Топохимия процессов с участием молекулярных кристаллов и исследование транспорта реагентов при механохимическом ацилировании тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.21 ВАК РФ

На правах рукописи

Михайленко Михаил Александрович

Топохимия процессов с участием молекулярных кристаллов и исследование транспорта реагентов при механохимическом

ацилировании

02.00.21 - химия твёрдого тела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

¿¿у

Новосибирск - 2005

Работа выполнена на кафедре химии твёрдого тела Новосибирского государственного университета и в Институте химии твёрдого тела и механохимии СО РАН, Новосибирск

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор, академик РАН Болдырев Владимир Вячеславович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Исупов Виталий Петрович

доктор химических наук, старший научный сотрудник Романенко Галина Владиславовна

Ведущая организация:

Новосибирский институт органической химии СО РАН им. Н.И. Ворожцова

диссертационного совета Д 003.044.01 при Институте химии твёрдого тела и механохимии СО РАН по адресу: 630128, г. Новосибирск, ул. Кутателадзе, 18.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии твёрдого тела и механохимии СО РАН.

Защита состоится

года в 10.00 на заседании

Автореферат разослан »

2005 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

кандидат химических наук

Шахтшнейдер Т.П.

мое-г

17w с

т ъш

L' Общая характеристика работы

Актуальность работы

В связи с большим значением, которое приобрело изучение молекулярных кристаллов в науке, и перспективами их использования в практике исследование факторов, определяющих реакционную способность молекулярных кристаллов, представляется актуальным и важным.

Исследования реакционной способности молекулярных кристаллов как на микро (связь между свойствами отдельных молекул, образующих кристалл, и взаимодействиями между молекулами в кристалле), так и на макроуровне (характер развития реакционной зоны, механизм процесса переноса между частицами реагента), пока ещё недостаточно развиты. Вместе с тем данные работы необходимы хотя бы потому, что без их знания невозможно найти удельную скорость реакции и понять механизм автолокализации процесса. Исследование механизма транспорта реагентов и фазового состояния реагентов необходимо для выяснения факторов реакционной способности веществ и селективности реакций при механохимической активации.

Цель работы

Исследование связи пространственного распространения реакций молекулярных кристаллов с жидкими и газообразными реагентами со структурой кристаллов и физико-химическими свойствами реагентов. Исследование механизма транспорта реагентов в химических реакциях молекулярных кристаллов при механохимической активации.

Научная новизна

Выявлена связь формы реакционного фронта при растворении не только от структуры молекулярного кристалла и донорной силы реагента, но и от строения и относительного расположения молекул реагентов в смешанных кристаллах.

Разработан метод получения устойчивых кристаллов ромбической модификации парацешмола, метастабильной при нормальных условиях.

Синтезированы и определены структуры кристаллических адцуктов суль-фатиазола и пиридина. Исследован процесс их образования при взаимодействии кристаллов стабильной кристаллической модификации III сульфатиазола с газообразным пиридином. Показано, что вначале происходит образование метастабильной моноклинной кристаллической модификации аддукта сульфатиазола с пиридином, а затем её переход в стабильную тетрагональную модификацию.

Исследование реакции механохимического N-ацилирования сульфатиазола фталевым и малеиновым ангидридами позволило предположить наиболее

вероятный механизм транспорта реагентов - переход ацилирующего агента в жидкое или газообразное состояние.

Практическое значение работы

Полученные данные расширяют представления о пространственном развитии химических процессов с участием молекулярных кристаллов.

Исследование взаимодействия молекулярных кристаллов с газообразными реагентами может найти применение для направленного получения и хранения активных форм лекарственных препаратов.

Уточнение механизма реакции ацилирования сульфатиазола при механо-химической активации может быть полезным при решении проблемы повышения селективности твердофазного органического синтеза.

Защищаемые положения

Связь формы реакционного фронта при растворении фаней кристаллических модификаций парацетамола от молекулярного рельефа поверхности и строения аддуктов травящих реагентов с парацетамолом.

Образование кристаллических аддуктов сульфатиазола с пиридином и их структуры.

Исследование ацилирования сульфатиазола ангидридами при механохи-мической активации и образование механокомпозитов в реакционных смесях.

Апробация работы

Результаты, изложенные в работе, докладывались и обсуждались на следующих конференциях: II Международный симпозиум «Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур» и I Международная молодежная конференция- школа по синтезу и строению супрамолекулярных соединений (Казань, 27-31.08. 2002), Fourth International Conference on Mechanochem-istry and Mechanical Alloying, INCOME 2003 (Braunschweig, Germany, 711.09.2003), VIII International Conference on Sintering and II International Conference on Fundamental Bases of Mechanochemical Technologies "Mechanochemical Synthesis and Sintering"(14-18.07.2004, Novosibirsk, Russia), научно-практическая конференция «Серебро и висмут в медицине» (Новосибирск, 25-26 .02. 2005).

Работа выполнена при поддержке программы BRHE Американского фонда гражданских исследований (CRDF) и Министерства образования РФ (гранты REC-008, NO-008-X1), грантов Министерства образования и науки РФ (гранты НШ-522.2003.3, 40069 программы "Интеграция"; 1-67-01; ур.05.01.021 программы "Университеты России", 8156 программы " Развитие научного потенциала высшей школы") и Российского фонда фундаментальных исследований (N 03-03-06092, 02-03-33299), программы РАН «Фундаментальные науки - медицине» проект 11.2.

Личный вклад автора

Участие автора диссертационной работы состояло в проведении большей части экспериментальной работы, участии в обсуждении и обобщении полученных результатов.

Публикации

Основные результаты работы изложены в 5 статьях в российских и международных изданиях и в 7 тезисах докладов.

Объём и структура диссертации

Материал работы изложен на 140 страницах, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы и двух приложений. Материал работы содержит 70 рисунков, список использованных литературных источников включает 186 наименований.

Основное содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи диссертационной работы, показаны научная новизна и практическая ценность работы.

Первая глава представляет обзор литературных данных. Рассмотрены вопросы природы связей и полиморфизма молекулярных кристаллов, неравновесных состояний при кристаллизации и росте молекулярных кристаллов, превращения молекулярных кристаллов при взаимодействии с жидкими и газообразными реа1ентами, инициирование твердофазных реакций, типы механического воздействия, необходимого для инициирования твердофазных реакций, характер механического воздействия, который реализуется в современных активаторах планетарного типа.

Подводя итог обзору литературных источников по реакционной способности и строению молекулярных кристаллов, очевиден недостаток исследований, сочетающих рассмотрение твердофазных процессов с точки зрения пространственного распространения и кристаллической структуры молекулярных кристаллов. Существующие исследования взаимодействия молекулярных кристаллов с жидкими или газообразными реагентами обычно рассматривают взаимосвязь структуры исходного твёрдого реагента и продукта реакции, при этом не рассматриваются стадии взаимодействия и его пространственное распространение. Или рассматривается топохимическое взаимодействие на молекулярном уровне, подтверждающее высокую стереоспецифичность взаимодействия, показывается избирательность и высокий выход продукта при твёр-дофазном процессе, как, например, при образовании азометинов при этом упускается фазовое состояние продукта реакции и распространение процесса на макроуровне. Исследования превращений органических соединений при

механохимической активации чаще всего носят прикладной характер, селективность процесса рассматривается с позиций реакций между твёрдыми телами, и чаще всего не затрагивается вопрос о механизме транспорта реагентов.

Нами предприняты исследования, имевшие целью установить, как при различных видах химических превращений молекулярных кристаллов форма реакционного фронта, характеризующая анизотропию автолокализации процесса, связана со структурой, и могут ли быть особенности структуры молекулярных кристаллов и механизм процессов переноса при твердофазных реакциях быть причиной селективности процессов, происходящих в твёрдой фазе.

Выбор объектов для исследования пространственного распространения твердофазных процессов - формы реакционного фронта и механизма автолокализации - осуществлялся, исходя из наличия выраженной анизотропии свойств, обусловленных характером межмолекулярных связей. Наиболее удобными объектами с этой точки зрения представляются молекулярные кристаллы, имеющие донорно-акцепторные взаимодействия, которые существуют только в плоскости молекулярных слоев, а связь между слоями осуществляется с помощью сил Ван-дер-Ваальса.

Молекулярные кристаллы, использованные в опытах по исследованию пространственного распространения реакций при взаимодействии с жидкими и газообразными реагентами, - кристаллические модификации парацетамола и сульфатиазол III, широко используемые в фармакопее, которые имеют слоистое строение. Различный характер межмолекулярных связей внутри слоя позволяет установить их влияние на анизотропию автолокализации процессов.

Для исследования механизма транспорта регентов при механохимической активации и его влияния на скорость и селективность протекающей химической реакции была выбрана реакция N-ацилирования, для которой ранее была показана высокая специфичность взаимодействия амино и карбонильной групп.

Учитывая данные о наличии высоких температур на контактах мелющее тело - вещество при механохимической активации в аппаратах с высокой интенсивностью подвода механической энергии можно ожидать перехода одного из реагентов во флюидную фазу (плавление, сублимация). Во многих литературных источниках подчеркивается высокая избирательность химических реакций органических соединений, идущих при механохимической активации, что может быть следствием топохимического характера этих процессов.

Выбранные реакционные системы сульфатиазол - фталевый ангидрид и сульфатиазол - малеиновый ангидрид имеют в наличии компоненты, легко переходящие во флюидную фазу - сублимация для фталевого ангидрида при 80°С и плавление для малеинового ангидрида при 54°С. Сульфатиазол и его амиды, наоборот, имеют высокие температуры плавления и сублимации.

4

Вторая глава содержит сведения о кристаллической структуре, термодинамической стабильности исходных соединений и некоторых смешанных кристаллов исследуемых веществ.

В кристаллических структурах органических соединений, имеющих молекулярную кристаллическую решетку, выделяют 2 типа межмолекулярных взаимодействий: донорно—акцепторные, главным образом водородные связи, и силы Ван- дер-Ваальса. Значительные отличия в длинах и энергиях связей в кристаллической структуре приводят к появлению выраженной анизотропии свойств.

В кристаллическом состоянии молекулы парацетамола связаны водородными связями NH...0 и ОН...О в виде цепей. Цепи связаны в двумерную плоскость, образуют трёхмерную слоистую структуру с взаимодействиями Ван-дер-Ваальса между слоями. Топологически цепи одинаковы, но способ, каким цепи связаны в слои в модификациях парацетамоларазличен (рис.2).

Кристаллические модификации сульфатиазола описаны в работах 4 . Модификации I и V имеют трехмерную сетку водородных связей. Модификации II, III, IV имеют слоистое строение, слои состоят из димеров сульфатиазола, связанных между собой водородными связями.

il

А^Л

t^O-t f?4^

W-O "W'i ¿-«HC ^ W

X-t^t

^L -W (102)_

10101

/Т;/ /в^ /5/

Рис. 1 Проекции граней, перпендикулярных молекулярным слоям а) моноклинная модификация парацетамола - (001), б) ромбическая модификация парацетамола -(110) , в) сульфатиазол III - (102).

А й

[1001

а) N 1"и" . 6)

Рис. 2 Проекции структуры на грани параллельные молекулярным слоям парацетамола: а) моноклинной модификация -(010), б) ромбической модификация - (001).

В третьей главе описаны методики экспериментов и установки, использованные в данной работе. Проведенный анализ работ по кристаллизации и свойствам пересыщенных растворов парацетамола позволил разработать методику воспроизводимого получения кристаллов ромбической модификации парацетамола. Методика основана на использовании принципа Оствальда о последовательности образования зародышей кристаллических фаз7. Кристаллы получены медленным охлаждением водных пересыщенных растворов.

В работе использованы методы оптической микроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрии (ДТГ), монокристальной и порошковой дифрактометрии на рентгеновском излучении, газовой хроматографии - масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии. Для механо-химической активации были использованы мельница - активатор планетарного типа АГО-2(ИХТТМ СО РАН), нагрузка на шар 20g и 40g и вибрационная мельница Spex-mill-8000 (Certi Prep Corp., USA), нагрузка на шар 8- 10g.

Для идентификации использованных реагентов и продуктов механохими-ческого синтеза использовались базы данных по кристаллическим структурам Органических соединений (The Cambridge Structural Database, England% порошковой дифрактометрии ¡CDD, спектральных характеристик и других физико-химических свойств (http.//www aist eo.ip/RIODB/SDBS/~National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST),Japan и http://webbook nist sov/-National ïnstitute of Standards and Technolosv (NIST). USA).

Четвёртая глава содержит результаты исследований пространственного развития реакций молекулярных кристаллов с жидкими и газообразными реагентами.

Исследование начальных стадий растворения и сублимации кристаллических модификаций парацетамола и сульфатиазола III.

Для сравнения с химическим травлением молекулярных кристаллов, имеющих слоистое строение, была выбрана сублимации, процесс, пространственное распространение которого будет определяться только кристаллической структурой.

Сублимация граней, перпендикулярных молекулярным слоям.

При термическом травлении граней (001) моноклинной и (011) ромбической модификации парацетамола, перпендикулярных к плоскостям слоев, наблюдается образование ямок травления четырехугольной формы с диагоналями в направл " эсти (рис 3).

Рис.3 Ямки травления при сублимации на гранях, перпендикулярных молекулярным слоям моноклинной (а) и ромбической (б) модификаций парацетамола и сульфатиазола III (в) (рисунки ориентированы аналогично рис. 1)

Удаление элемента структуры из слоя должно приводить к увеличению подвижности элементов соседних слоев и изменению длин водородных связей внутри слоя. Можно предположить, что величина активационного эффекта будет непосредственно зависеть от подвижности слоев.

Сходство ямок травления у кристаллических модификаций парацетамола свидетельствует о том, что величины активации систем водородных связей различных слоев (слоя, из которого удалён структурный элемент, и соседних слоёв) примерно одинаковы, несмотря на различное их внутреннее строение.

При сублимации грани (102) сульфатиазола III происходит образование ямок травления округлой формы, вытянутых вдоль направления [010]. Можно говорить о меньшей активации системы соседних с вырываемым структурным элементом слоев, состоящих из димеров сульфатиазола. Сублимация граней, параллельных молекулярным слоям

При сублимации на грани (010) моноклинной модификации парацетамола образуются ямки травления в виде параллелепипедов, вытянутых вдоль [001]. На грани (001) ромбической модификации ямки травления имеют изотропную форму (рис.4).

[001]

[100]

|001]

'^.■Гч г < ¥

Рис. 4. Ямки травления, образующиеся при сублимации на гранях, параллельных молекулярным слоям парацетамола: а) грань (010) моноклинной модификации, б) грань (001) ромбической модификации.

Рис.5. Проекция структуры моноклинной модификации парацетамола на грань (010) (1 - направление развития реакционного фронта при сублимации, 2 - при сорбции молекул растворителя, имеющих два реакционных центра).

Слои в моноклинной модификации парацетамола имеют рельефное строение (рис. 2 и 5). Наиболее слабо связанные молекулы расположены в вершинах вдоль [001], что обуславливает преимущественное распространение фронта сублимации в этом направлении. Связи между молекулами в слоях ромбической модификации парацетамола одинаковы, что приводит к образованию ямок изотропной формы.

Химическое травление

н ги,

"ТТ" 0 0 06 6 6

1 2 3 4 5 6 7

Для исследования начальных стадий растворения был взяты реагенты, как использовавшиеся в более ранних работах 8 - уксусный ангидрид(1) и пири-дин(2), так и на основании данных о наличии кристаллических адцуктов с парацетамолом 9 - 1,4-диоксан(3), морфолин(4), N - метилморфолин(5), 4,4' -дипиридин(б). 2,2' - дипиридин(7) был взят для сравнения с пиридином и 4,4' - дипиридином. Для травления использовались растворы в СС14, концентрации которых составляли для (1-5) - 10%, для (6-7) - 2%.

Химическое травление граней, перпендикулярных молекулярным слоям

При действии растворов уксусного ангидрида, пиридина, 1,4 - диоксана и 4,4' - дипиридина на грани (001) моноклинной модификации парацетамола происходит формирование ямок травления линейной формы, вытянутых в направлении водородных связей между молекулами парацетамола [100] (рис.6а) (рисунки б и 7 ориентированы аналогично рис.1).

При действии растворов морфолина и Г^-метилморфолина, имеющих два центра образования водородных связей, на грани (001) моноклинной модификации, перпендикулярной слоям парацетамола, наблюдалось не только в направлении водородных связей между молекулами парацетамола - [100], но и в направлении [010], где межмолекулярные взаимодействия осуществляются силами Ван-дер-Вальса (рис.66 и 1 а).

Рис.6 Ямки травления, образующиеся на грани (001) моноклинной модификации парацетамола при действии растворов, а) 1,4-диоксана (пиридина, уксусного ангидрида, 4,4' дипиридина), 6) морфолина (И-метилморфолина).

Рис. 7. Ямки травления, образующиеся грани (ПО) ромбической модификации парацетамола при действии растворов, а) пиридина (4,4'-дипиридина), б) уксусного ангидрида (1,4-диоксана, морфолина и М-метилморфолина).

На грани (110), перпендикулярной слоям ромбического парацетамола, в случае уксусного ангидрида, 1,4-диоксана, морфолина и Ы-метилморфолина образуются прямоугольные ямки травления вдоль направления спайности (рис.7б). Это может отражать как кристаллохимические особенности строения грани (рис. 1 б), где отсутствуют различия между слоями парацетамола, так и легкость активации и отрыва молекул из соседних слоев парацетамола. Возможно, особенностями сорбции реагентов на поверхности. Специфичность взаимодействия реагентов, имеющих два реакционных центра, с плоскостями, перпендикулярными слоям парацетамола, и распространения фронта реакции перпендикулярно направлению водородных связей может быть следствием вхождения молекул травящих агентов в межслоевое пространство.

При травлении растворами 4,4'-дипиридина, центры которого удалены друг от друга, образуются ямки линейной формы в направлении существования водородных связей, аналогично пиридину.

При действии растворов 2,2'-дипиридина, реакционные центры которого расположены близко, напротив, образуются ямки травления ромбической формы с диагональю, перпендикулярной направлению слоев.

Рис 8 Ямки травления, образующиеся при действии растворов 2,2-дипиридина на грани (001) моноклинной (а) и (110) ромбической модификации парацетамо-па (б) (рисунки ориентированы аналогично рис.1).

Специфичность взаимодействия 2,2'-дипиридина с парацетамолом проявляется также в образовании на грани (001) моноклинной модификации парацетамола упорядоченного осадка травителя в виде игл, ориентированных в направлениях [±1±10], аналогично сторонам ямок травления.

Химическое травление граней, параллельных молекулярным слоям

Ямки травления, образующиеся на грани (010) моноклинной модификации парацетамола представлены на рис.9.

|о»Ч

Рис 9. Ямки травления, образующиеся на грани (010) моноклинного парацетамоча при действии растворов' а) уксусного ангидрида, б) пиридина (4,4'-дипиридина), в) 1,4-диоксана, г) морфолина (И-метилморфолина), д) 2,2 '-дипиридина

Для процесса растворения можно выделить следующие основные стадии: сорбция реагента на поверхности, химическое взаимодействие, десорбция образовавшегося комплекса. В зависимости от лимитирующей стадии изменяется и влияние различных факторов на форму реакционного фронта

При травлении уксусным ангидридом на грани (010) образуются ямки в виде ромбов с диагональю по [100], при травлении пиридином ямки гексагональной формы с диагональю вдоль [100]. Возможно, процесс лимитируется собственно стадией химического взаимодействия, пространственное распространение зависит от межмолекулярных связей в кристаллической решетке и «донорной» способности растворителей. При удалении молекул из слоя происходит активация соседних молекул: четыре соседа рядом (1,2,4,5 на рис.2а) и еще два, расположенные на расстоянии (3 и 6 на рис.2а). Наиболее значительной активации подвергаются молекулы, расположенные рядом в цепи и в вершинах. При взаимодействии с уксусным ангидридом происходит удаление ближайших молекул, в результате образуются ямки травления квадратной формы. Пиридин, у которого энергия взаимодействия выше, взаимодействует со всеми окружающими молекулами, образуются ямки травления гексагональной формы.

При рассмотрении процесса растворения с реагентами, имеющими 2 центра образования водородных связей, имеют значение их относительные положения в структурах аддуктов и соответствие геометрических параметров кристаллической структуры реагентов, т.е. реализация известного принципа «ключ-замок».

В случае морфолина и Ы-метилморфолина, молекулы которых в аддуктах образуют слой с молекулами парацетамола фронт реакции направлен не по оси [001], а в направлении, перпендикулярном [001].

В аддуктах с парацетамолом молекулы 1,4-диоксана расположены между цепями парацетамола Ямки, образующиеся при травлении, ориентированы вдоль [100], направления цепей «голова-хвост» парацетамола (рис.9в и 2а).

На грани (001) ромбической модификации парацетамола, имеющей плоское строение, и где связи между молекулами парацетамола носят одинаковый характер, при действии указанных реагентов образуются ямки гексагональной и изотропной формы.

Взаимодействие твёрдое тело + газ (образование и разрушение аддуктов сульфатиазола)

Для подробного исследования была выбрана система сульфатиазол (тв) -пиридин (газ).

Структуры аддуктов сульфатиазола и пиридина

Из растворов сульфатиазола в смесях пропанол-1 - пиридин получены кристаллы и определена структура двух кристаллических модификаций ад-дукта сульфатиазола и пиридина состава 1:1. Расшифровка кристаллической структуры позволила провести индицирование рефлексов порошковых ди-фрактограмм.

Параметры элементарной ячейки кристаллических модификаций аддуктов сульфатиазола и пиридина: тетрагональная - а = 8.6691(11)А,Ь = 8.6691(11)А, с = 20.935(3)А 90.00 У=1573.3(3)А3, 2 = 4,К = 0.0423 , моноклинная - а = 8.386(2)А, Ь = 9.273(2) А, с = 20.707(6)А, р = 100.11(2)°, V = 1585.2(7)А\ 2 = 4, Я = 0.0440.

Рис 10 Проекции кристаллической структуры аддуктов сульфатиазола с пиридином на грани (001) и (100): а) тетрагональная модификация, б) моноклинная модификация

В обеих модификациях молекулы пиридина связаны с молекулами сульфатиазола водородной связью по N,hiazoi (Н) - Npy . Связи межу молекулами сульфатиазола различны. В тетрагональной модификации молекулы сульфатиазола образуют трехмерную сетку водородных связей: в направлении [001] d Namin(H) O(S) -3,037 (2,381) Айв направлениях [010] и [100] d Nam,„(H) O(S) -2,974 (2,104) А. В структуре моноклинной модификации [100] d Naram(H) O(S) - 3,061(2,254) А, в направлении [010] d Namm(H) O(S) - 3,272 (2,523) А, связи между молекулами сульфатиазола в направлении [001] отсутствуют.

Взаимодействие паров пиридина с монокристаллами и порошками сульфатиазола III

C9H9N3S2O;, + C5H5N — C9H9N3S202 х C5H5N Заметное взаимодействие наблюдается после 0.5-1 часа пребывания монокристаллов в атмосфере, содержащей пары пиридина. На начальном этапе на грани (102) происходит образование ромбических зародышей, вытянутых в направлении [010], углы между сторонами которых составляли 84° и 96° (рис.11).

Рис.11. Зародыши на грани (102), возникающие на начальной стадии взаимодействия сульфатиазола 111 с парами пиридина, и проекция структуры на плоскость (102).

Далее происходило распространение реакции, сопровождающееся растрескиванием в направлениях [110] и [1-10] в проекции на грань (102) и формированием рельефа. После превращения образец представляет собой поликристалл с сохранением формы и огранки исходного монокристалла сульфатиазола.

Образование новых водородных связей между молекулами сульфатиазола с образованием моноклинного аддукта сульфатиазола и пиридина происходит в направлениях идентичных [110] и [1-10] кристаллической модификации III сульфатиазола, угол между ними составляет 61.4°(118.6°), в проекции на грань (102) - 84° (96°), и соответствуют углам между эквивалентными позициями N thiazoi ~ Н в проекции на грань (102).

Наименьшее изменение взаимного расположения и геометрии молекул сульфатиазола при внедрении пиридина в структуру наблюдается в случае моноклинной модификации аддукта сульфатиазола и пиридина. Исследование образцов кристаллов сульфатиазола III после воздействия паров пиридина показало образование одной модификации аддукта, чаще тетрагональной.

Было проведено дифрактометрическое исследование последовательности образования фаз в токе паров пиридина (рис. 11), которое показало образование на начальных стадиях взаимодействия моноклинной модификации, и её

Рис 12 Дифрактограммы образцов на различных стадиях взаимодействия порошков сульфатиазола III с парами пиридина: 1 - исходный сульфатиазол III, 2 - после 10 часов, 3 - после 22 часов, 4 после 26 часов (стрепками показаны рефчексы моноклинной модификации аддукта сульфатиазоча с пиридином)

Одной из причин перехода, вероятно, является наличие механических напряжений при внедрении пиридина в структуру, поскольку превращение сопровождается изменением параметров элементарной ячейки, изменением геометрии молекул сульфатиазола, увеличением плотности и достройкой сетки водородных связей.

дальнейший переход тетрагональную.

5 10 IS 20 25 30 2 0, l pa I

Деструкция тетрагональной модификации аддукта сульфатиазола и пиридина C9H9N3S202 х C5H5N C9H9N3S202 + C5H5Nt При разложении порошкообразных образцов на дифрактограммах присутствовали рефлексы модификации III сульфатиазола, могущей претерпевать при нагревании полиморфный переход III - I. Для получения более точных данных по теплоте разложения исследование разложения проводилось на монокристаллах. Распад протекает с высокой скоростью при 80°С-140°С, форма кривой типична для термически активированного превращения и свидетельствует о неравномерности процесса (рис.14). Теплота (энтальпия) распада 155 Дж/г и в значительной степени является теплотой испарения пиридина. Продуктом является модификация I сульфатиазола (ТПЛ-201.8°С, теплота 79 Дж/г).

[001]

(001]

[а) б)

Рис 13 Кристаллы тетрагонального модификации аддукта сульфатиазола и пиридина из различных смесей растворителей: а) пропанол-1 - пиридин, б) пропанол-2 - пиридин

/Ял

1« 1«0 20G

Рис 14. ДСК - кривая (6° С!мин) тетрагонального аддукта сульфатиазола и пиридина (монокристаллы).

Оптико—микроскопическое исследование деструкции проводили на монокристаллах, полученных из смеси пропанол-2 - пиридин (рис.13), при 20-70°С.

Рис 15 Форма зародышей на грани (110) при розничной температуре деструкции а) ЗГС, б) 4ГС, в) 52°С, г) 62"С

Деструкцию можно представить как процесс с чередованием взаимозависимых стадий разрушения водородных связей между молекулами сульфатиазола и выхода молекул пиридина из структуры. Лимитирующей стадией процесса могут являться диффузия пиридина и перестройка водородных связей между молекулами сульфатиазола после удаления пиридина из структуры.

При низких температурах процесс, возможно, является диффузионно -контролируемым, наблюдается изотропная форма реакционного фронта (рис.15аб).

Зародыши новой фазы длительное время не имеют погасаний в поляризованном свете, что может свидетельствовать о незначительной степени кристалличности. При повышении температуры лимитирующей стадией, возможно, является перестройка водородных связей между молекулами сульфа-тиазола, форма реакционного фронта приобретает вид прямоугольников вытянутых в направлении [001] (рис.15вг). Анализ зародышей методом порошковой дифрактометрии показал образование модификации сульфатиазола I при разложении тетрагональной модификации аддукта в интервале 20-70°С.

Центральная часть круглых зародышей при разложении имеет большее отражение, нежели окружающие участки, что может говорить о различных размерах частиц. При повышении температуры зародыши практически сразу теряют свою прозрачность и не имеют зон с различным зеркальным отражением. Это может свидетельствовать о протекании рекристаллизации, которая имеет малую скорость при невысоких температурах.

В пятой главе представлены результаты исследования механохимическо-го синтеза Ы-ацилпроизводных сульфатиазола.

Ацилирование сульфатиазола фталевым ангидридом

с'Н-о- 6о—снч>"и-р

1 "г з

Ацилирование сульфатиазола (1) фталевым ангидридом (2) при механохими-ческом воздействии в планетарной мельнице-активаторе АГО-2 и вибрационной мельнице Брех-тШ 8000 протекает селективно с образованием фталил-сульфатиазола (З)10. Данные по динамике накопления продукт в реакционных смесях представлены на рис. 16 (масса загрузки 2 г, масса мелющих тел -стальных шаров 60г, диаметр 0,6 см).

Рис.16 Динамика накопления продукта в реакционных смесях в мельницах АГО-2 и Spex-mill 8000. а) 1 - сульфатиазол III - фталевый ангидрид (Spex-mill 8000), 2 - суль-фатиазол I - фталевый ангидрид (Spex-mill 8000), 3 - супъфатиазол III - фталевый ангидрид (АГО-2, 20g), 4 - сульфатиазол I - фталевый ангидрид (АГО-2, 20g); б) сульфатиазол I - фталевый ангидрид при добавлении в реакционную смесь бензойной кислоты: 1-0,1 г (Spex-mill 8000), 2 0,2 г (Spex-mill 8000), 3-0,1 г (АГО-2, 40g), 4 - 0,2 г (АГО-2, 40g).

К ускорению процесса приводят увеличение силы и интенсивности механической обработки, добавление в смесь бензойной кислоты и использование в качестве исходного реагента модификации I сульфатиазола. После 25 минут механохимической активации степень превращения достигает 92-95%, а препаративный выход 80%. При увеличении силы и интенсивности механохимической активации происходило увеличение степени кристалличности продукта.

В более ранних публикациях указывалось возможное стимулирующее влияние фазовых переходов на механохимическое ацилирование сульфатиазола10. В работе11 было показано существование механоиндуцированного перехода III - I сульфатиазола. В ряде работ приводились данные о возможности плавления при нагревании модификации III сульфатиазола12.

Исследование условий протекания механоиндуцированного превращения показало, что в условиях проведения механохимического синтеза переход III — I сульфатиазола не фиксируется методами порошковой дифрактометрии и ДСК. Исследование превращения III- I сульфатиазола при термическом воздействии показало возможность полиморфного перехода при температурах 110-И5°С (рис. 17а) на кристаллах, подвергнутых механическому воздействию при их резке, и отсутствие промежуточной стадии плавления (отсутствие крупных кристаллитов в псевдоморфозе сульфатиазола I) (рис. 176):

Рис.17 Переход III- I сульфатиазола при термическом воздействии: а) ДСК-кривая (6°С/мин) монокристалла сульфатиазола, 6) дифрактограмма 2 в - / псевдоморфозы сульфатиазола I.

Рассматривая ацилирование сульфатиазола с точки зрения реакции между твёрдыми телами невозможно объяснить результаты по динамике накопления продукта реакции, ввиду малых площадей контакта между реагентами.

В пользу гипотезы о значительной роли флюидных состояний в реакциях органических соединений, в частности, механохимическом ацилировании сульфатиазола, свидетельствуют расчеты температуры на контактах1 и температур мелющих тел в механохимических реакторах14, низкая энергия кристаллической решетки реагентов и, соответственно, Тпл. Результаты экспериментов по нагреванию смесей сульфатиазола и фталевого ангидрида приведены на рис.18.

На кривой физической смеси наблюдается экзотермический эффект при 115-135°С, представляющий, по-видимому, сочетание эндотермических эффектов сублимации и плавления фталевого ангидрида и экзотермического эффекта реакции взаимодействия сульфатиазола и фталевого ангидрида. Наблюдаемые при более высоких температурах эндотермические эффекты представляют собой, вероятно, побочную реакцию с выделением жидких или газообразных продуктов (135-155°С), фазовый переход (160-170°С) и плавление (195-199°С)

Рис.18. ДСК - кривые (6°С/мин) смесей сульфатиазола и фталевого ангидрида: / -физическая смесь, смеси после механической активации (АГО-2): 2 - 0,5 мин, 3 - 3,5 мин, 4 - 7,5 мин (*-плавление фталевого ангидрида).

После 0,5 минут механической активации на термоаналитической кривой появляется экзотермический эффект в области 90-105°С, связанный, по-видимому, с рекристаллизацией смеси; происходит смещение экзотермического эффекта реакции в область более низких температур, и наблюдается слабый эндотермический эффект при 128-130°С, обусловленный плавлением остаточного фталевого ангидрида.

Таким образом, результаты термоаналитических исследований показывают, что взаимодействие реагентов начинается до точки плавления фталевого ангидрида, а температура процесса понижается в результате механической активации. Конечно, возможности плавления фталевого ангидрида при протекании данной реакции нельзя исключить, также как и наличия локальных эв-тектик, но в пользу отсутствия расплава реагентов говорит селективность химического процесса.

Ацилирование сульфатиазола малеиновым ангидридом

ОЧ-СН Ь—<но!-ч ! \ ,»/ 1 2 3

Ацилирование сульфатиазола (1) малеиновым ангидридом (2) при механохи-мическом воздействии протекает селективно с образованием малеилсульфа-тиазола (3) (Тпл =216-217 С (ЕЮН)). Синтез проводили в вибрационной мельнице Брех-тШ 8000 (масса загрузки 2 г, масса мелющих тел - стальных шаров 60г, диаметр 0,6 см). Скорость реакции выше по сравнению с аналогичным процессом с участием фталевого ангидрида.

После 5 минут механохимической активации степень превращения около 80 % (в случае фталевого ангидрида не превышает 40%), после 20 мин наличие исходных компонентов не фиксируется методами ИКС и ДСК, препаративный выход 65-70%.

Термоаналитические исследования поведения реакционных смесей показали протекание реакции после плавления малеинового ангидрида (54°С). Реакции твердое тело + жидкость соответствует экзотермически тепловой эффект в области 55-100°С (рис.19а1). Нестабильность базовой линии в области 120-180°С может быть связана с тепловыми эффектами разложения остаточного малеинового ангидрида и наличием перехода III - I сульфатиазола. Неполное протекание реакции при нагревании может быть связано с динамикой нагревания и большими размерами (0.1-0.3 мм) частиц сульфатиазола.

После 5 минут механической активации (степень превращения ~ 80%) при нагревании происходит завершение реакции, о чем свидетельствует отсутствие на кривой ДСК термических эффектов исходных реагентов (рис.18а2). Экзотермический тепловой эффект при 90-95°С, по-видимому, связан с рекристаллизацией продукта. Столь незначительный температурный интервал рекристаллизации может являться следствием высокой степени гомогенизации смеси.

« 4 N N IN М (И Ш « _.

а) б)

Рис.19. ДСК - кривые (6°С/мин) реакционных смесей сульфатиазол - малеиновый ангидрид: а)смеси (1 : 1): 1 - физическая смесь, смеси после механической активации Брсх 8000: 2-5 мин, 3-20 мин.; б) смеси (1 : 1.1) после механической активации Зрех- 8000: 1-1 мин, 2-2мин, 3-8мин.

Отсутствие плавления остаточного малеинового ангидрида (54°С) может быть связано с формированием механокомпозита: существованием при меха-нохимическом воздействии расплава малеинового ангидрида и его распределением по реакционной смеси. Формирование расплава малеинового ангидрида и его распределение по матрице подтверждается экспериментами по механической активации сульфатиазола с избытком малеинового ангидрида: после 1 и 2 минут механической активации смеси при нагревании веду себя аналогично физическим смесям, после 8 минут механической активации отсутствуют пики плавления и рекристаллизации малеинового ангидрида. Данная картина типична для аморфного состояния вещества, равномерно распределенного по матрице15. Наблюдается смещение пика плавления продукта реакции (рис. 196).

Экзотермические эффекты после плавления продукта реакции, присутствующие у механически активированных реакционных смесей, после хранения образцов в течение 2-3 месяцев значительно уменьшаются, что может быть следствием кристаллизации смесей при хранении.

Взаимодействие сульфатиазола III с парами и расплавами ангидридов Исследование взаимодействия сульфатиазола парами фталевого (при 110-115°С) и малеинового (при 60-65°С) ангидридов, показало схожие картины топохимического течения реакции ацилирования сульфатиазола III. На грани (102) монокристаллов сульфатиазола III наблюдается образование и рост зародышей. Продукт твердофазного синтеза идентичен полученному при меха-нохимической активации.

Таким образом, исследование механохимического ацилирования сульфатиазола твёрдыми ангидридами показало протекание процесса по механизму твёрдое тело + газ, жидкость, где твёрдой фазой является сульфатиазол, и формирование твёрдого продукта - амида. Образования побочных продуктов, типичных для проведения реакции при сплавлении реагентов и в растворах, не происходит.

Вероятной причиной избирательности является твердофазный характер реакции при механохимической активации. Взаимодействие реакционных смесей с мелющими телами делает невозможным существование локальных перегревов, могущих приводить к плавлению сульфатиазола и его амидов.

Приложения диссертации содержат координаты атомов, длины и углы в независимой части элементарной ячейки кристаллических модификаций ад-дукта сульфатиазола с пиридином и индексы рефлексов их порошковых ди-фрактограмм.

Цитированная литература

1. Schmeyers J., Toda F., Boy J., Kaupp G. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. -1998. - N4. - P.989-993.

2. Haisa M., Kashino S., Kawai R., Maeda H. // Acta Crystallogr. - 1976. -Vol.B32, N4. - P.1283-1285.

3. Drebushchak T.N., Boldyreva E.V. // Z. Kristallogr. - 2004. - Vol.219, N8. -P.506.-511

4. Kruger G. J., Gafner G. // Acta Crystallogr. - 1972. - Vo!.B28, N1. - P.272-283.

5. Бабилев Ф.В., Вельский B.K., Симонов Ю.А., Арзамасцев А.П. // Хим.-фарм.журнал. - 1987. - вып.21. - С. 1275-1280.

6. Chan F.C., Anwar J., Cernik R., Barnes P., Wilson R.M. // J. Appl. Cryst. - 1999. -Vol.32, N3. - P.436-441.

7. Bernstein J. Polymorphism in Molecular Crystals // Oxford University Press. -2002. - 424p.

8. Васильченко M.A., Шахтшнейдер Т.П., Наумов Ю.Д., Болдырева Е.В., Болдырев В.В. //Докл. РАН. - 1996. - Т.350, N6. - С.777-780.

9. Oswald I.D.H. et all. // Acta Crystallogr. - 2002. - Vol.B58, N6. - P.1057-1066..

10. Чуев В.П., Лягина Л.А., Иванов Е.Ю., Болдырев B.B. //Докл. АН СССР. -1989. - Т.307, N 6. - С.1429-1432.

11. Shakhtshneider T.P., Boldyrev V.V. // Drug Dev. Ind.Pharm. - 1993. - Vol.19, N16. - P.2055-2067.

12. Marti E. //Netzsch Annual. - 2000. - P.38-40.

13. Уракаев Ф.Х. // Изв.СО АН СССР, Сер. хим. наук. - 1978. - вып.З, N7. -С.5-10.

14. Kwon Y.-S., Gerasimov К. В., Yoon S.-K. // J. Alloys Compd. - 2002. -Vol.346.Nl-2 - P.276-281.

15. Reactivity of molecular solids // Ed. by E.V. Boldyreva and V.V. Boldyrev. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd. - 1999. - 328p.

Основные результаты и выводы

1. Разработана методика воспроизводимого получения стабильных кристаллов ромбической модификации парацетамола из водных растворов.

2. Показано, что молекулярный рельеф поверхности и строение аддуктов с парацетамолом определяют характер сорбции и направление развития реакционного фронта при травлении моноклинной модификации парацетамола растворами реагентов, имеющих два реакционных центра.

3. Определены условия кристаллизации и структуры двух кристаллических модификаций аддукта сульфатиазола с пиридином: моноклинной и тетрагональной.

4. Установлено, что взаимодействие стабильной кристаллической модификации III сульфатиазола с парами пиридина протекает через образование зародышей аддукта сульфатиазола с пиридином. Реакция проходит через образование метастабильной моноклинной фазы аддукта, близкой по структуре к исходному реагенту, и дальнейшее её превращение в стабильную тетрагональную модификацию. Разложение монокристаллов тетрагональной модификации аддукта сульфатиазола и пиридина протекает в интервале температур 20 - 70°С с образованием модификации I сульфатиазола.

5. Выявлено определяющее влияние способности к образованию флюидных состояний ацилирующего агента на скорость механохимической реакции ацилирования сульфатиазола. Реакция имеет топохимический характер (твёрдое тело + газ, жидкость, где твёрдой фазой является сульфатиазол). Показано, что при механохимической активации в реакционной смеси образуется композит, протекание реакции в котором отличается от сплавления реагентов.

Публикации по теме диссертационной работы

Статьи:

1. Mikhailenko М.А. Growth of large single crystals of the orthorhombic paracetamol //J.Crys.Growth. - 2004. - Vol.265, N3-4. - P.616-618.

2. Mikhailenko M.A., Shakhtshneider T.P.; Boldyrev V.V. On the mechanism of mechanochemical synthesis of phthalylsulphathiazole // J.Mat.Sci. - 2004. -Vol.39, N16. - P.5435-5439.

3. Михайленко M.A., Шахтшнейдер Т.П., Болдырев B.B. К вопросу о механизме механохимического синтеза фталилсульфатиазола // Химия в интересах устойчивого развития. - 2004. - Т. 12, N3. - С.371-376.

4. Mikhailenko M.A., Drebushchak T.N., Drebushchak V.A., Boldyreva E.V., Boldyrev V.V. Synthesis and characterization of sulfathiazole -pyridine solvate polymorphs // J.Crys. Growth. - 2005. - Vol.274, N3-4. - P.569-572.

5. Mikhailenko M.A., Drebushchak T.N., Shakhtshneider T.P., Boldyrev V.V. Etching patterns on the monoclinic and orthorhombic paracetamol // ARKJVOC. -2004,- N12.-P. 157-169.

Тезисы докладов:

1. Mikhailenko M.A., Boldyreva E.V., Bazarnova N.G., Boldyrev V.V.. Investigation of the polymorphous modifications of sulphathiazole. Abstracts of the Second International Symposium "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures", Kazan, Russia, August 27-31, 2002. - P.88.

2. Drebushchak V. A., Mikhailenko M.A., Boldyreva E.V., Drebushchak T.N., Shakhtshneider T.P., Boldyrev V.V. Thermodynamic studies of the polymorphs of sulfathiazole. 7th International Conference on Pharmacy and Applied Physical < Chemistry (PhandTA 7), Innsbruck, September 7-11, 2003. - P. PO 17.

3. Болдырева E.B., Шахтшнейдер Т.П., Дребущак В.А., Дребущак Т.Н., Михайленко М.А., Ковалевская Ю.А., Пауков И.Е. Полиморфизм парацетамола -структурные и термодинамические аспекты. Тезисы докладов. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань, 21-26 сентября 2003. - Т. 4. - С.205.

4. Дребущак В.А., Михайленко М.А., Болдырева Е.В., Дребущак Т.Н., Шахтшнейдер Т.П., Болдырев В.В. Термодинамические исследования твердых лекарственных препаратов - проблемы, возможности (на примере суль-фатиазола). Тезисы докладов. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань, 21-26 сентября 2003. - Т. 4. - С.225.

5. Mikhailenko М.А., Shakhtshneider Т.Р., Boldyrev V.V. About the mechanism of mechanochemical synthesis of phthalylsulphathiazole. Book of Abstracts of the Fourth International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying, INCOME 2003, Braunschweig, Germany, September 7-11, 2003. - P. 117.

6. Михайленко M.A., Дребущак Т.Н., Болдырева Е.В., Болдырев В.В. Перекристаллизация сульфатиазола при воздействии паров пиридина. Материа- * лы научно-практической конференции «Серебро и висмут в медицине», Новосибирск, 25-26 февраля 2005г. - С. 199-205.

7. Mikhailenko М.А., Shakhtshneider Т.Р., Boldyreva E.V., Drebushchak V.A., Boldyrev V.V. Mechanochemical interaction of sulphathiazole with maleic anhydride. Book of Abstracts of the International Conference "Mechanochemical Synthesis and Sintering", Novosibirsk, June 14-18, 2004. - P.217.

Михайленко Михаил Александрович

Топохимия процессов с участием молекулярных кристаллов и исследование транспорта реагентов при механохимическом

ацилировании

02.00.21 - химия твёрдого тела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано к печати 27.10.2005 г.

Формат 60x84/16 Объем 1,25 п. л. 1 уч.-изд. л.

Тираж 100 экз. Заказ № 135

ООО « Омега Принт», Новосибирск-90, пр. Лаврентьева, 6

РНБ Русский фонд

2006-4 18724

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Строение органических твёрдых тел

1.1.1. Влияние функциональных групп на упаковку и характер межмолекулярных связей в кристаллической решетке

1.1.2. Понятие полиморфизма для молекулярных кристаллов

1.1.3. Влияние конформации и конфигурации на структуру молекулярных кристаллов

1.1.4. Дислокации в молекулярных кристаллах

1.2. Кристаллизация органических соединений

1.2.1. Образование зародышей и рост кристаллов

1.2.2. Влияние растворителей

1.2.3. Неравновесные состояния

1.2.4. Влияние примесей

1.3. Реакции молекулярных кристаллов

1.3.1. Реакции твёрдое тело —> твёрдое тело

1.3.2. Реакции твёрдое тело + жидкость, газ —> твёрдое тело

1.4. Травление

1.5. Превращения органических соединений при интенсивной механической активации

1.6. Механическая активация

1.7. Механохимические аппараты

1.8. Постановка задачи

Глава 2. Сведения о структуре, физико-химических свойствах исследуемых молекулярных кристаллов

2.1. Парацетамол

2.2. Смешанные кристаллы парацетамола

2.3. Сульфатиазол

2.4. Смешанные кристаллы сульфатиазола

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Получение кристаллических модификаций парацетамола, сульфатиазола и его аддуктов с пиридином

3.2. Методы исследования 72 3.2.1. Рентгеновская дифракция

3.2.3. Спектроскопические методы

3.2.4. Методы термического анализа

3.3. Исследование пространственного распространения процессов сублимации и химического травления

3.4. Исследование образования и разрушения аддуктов сульфатиазола с пиридином

3.5. Исследование реакции ацилирования сульфатиазола при механохимической активации

3.5.1. Условия механохимической активации

3.5.2. Определение степени превращения

3.5.3. Определение состава реакционных смесей сульфатиазол - малеиновый ангидрид

3.5.4. Твердофазный синтез ацилпрозводных сульфатиазола

Глава 4. Пространственное распространение процессов при взаимодействии молекулярных кристаллов с жидкими и газообразными реагентами

4.1. Образование ямок травления при сублимации и химическом травлении

4.1.1. Термическое травление (сублимация)

4.1.2. Сравнение пространственного распространения процесса сублимации модификаций парацетамола и сульфатиазола III

4.1.3. Химическое травление

4.1.4. Сравнение ямок химического травления на гранях

• модификаций парацетамола и сульфатиазола III

4.2. Взаимодействие молекулярных кристаллов с парами органических соединений

4.2.1. Структуры аддуктов сульфатиазола с пиридином

4.2.2. Взаимодействие паров пиридина с монокристаллами сульфатиазола III

4.2.3. Исследование стадий взаимодействия порошков сульфатиазола III с парами пиридина

4.2.4. Связь пространственного распространения реакции сульфатиазола и пиридина с кристаллическими структурами модификации III и его аддуктов с пиридином

4.3. Деструкция тетрагональной модификации аддукта сульфатиазола и пиридина

4.3.1. Калориметрическое исследование деструкции

4.3.2. Оптико-микроскопическое исследование деструкции

Глава 5. Механохимический синтез ацилпроизводных сульфатиазола

5.1. Ацилирование сульфатиазола фталевым ангидридом

5.2. Ацилирование сульфатиазола малеиновым ангидридом

5.3. Взаимодействие сульфатиазола с парами и расплавами ангидридов

5.4. Исследование перехода III -1 сульфатиазола при термическом и механическом воздействии

5.5. О способе транспорта реагентов и избирательности ацилирования сульфатиазола при механической активации

Актуальность работы

В связи с большим значением, которое приобрело изучение молекулярных кристаллов в науке, и перспективами их использования в практике исследование факторов, определяющих реакционную способность молекулярных кристаллов, представляется актуальным и важным.

Исследования реакционной способности молекулярных кристаллов как на микро (связь между свойствами отдельных молекул, образующих кристалл, и взаимодействиями между молекулами в кристалле), так и на макроуровне (характер развития реакционной зоны, механизм процесса переноса между частицами реагента), пока ещё недостаточно развиты. Вместе с тем данные работы необходимы хотя бы потому, что без их знания невозможно найти удельную скорость реакции и понять механизм автолокализации процесса. Исследование механизма транспорта реагентов и фазового состояния реагентов необходимо для выяснения факторов реакционной способности веществ и селективности реакций при механохимической активации

Цель работы

Исследование связи пространственного распространения реакций молекулярных кристаллов с жидкими и газообразными реагентами со структурой кристаллов и физико-химическими свойствами реагентов. Исследование механизма транспорта реагентов в химических реакциях молекулярных кристаллов при механохимической активации.

Научная новизна

Выявлена связь формы реакционного фронта при растворении не только от структуры молекулярного кристалла и донорной силы реагента, но и от строения и относительного расположения молекул реагентов в смешанных кристаллах.

Разработан метод получения устойчивых кристаллов ромбической модификации парацетамола, метастабильной при нормальных условиях.

Синтезированы и определены структуры кристаллических аддуктов сульфатиазола и пиридина. Исследован процесс их образования при взаимодействии кристаллов стабильной кристаллической модификации III сульфа тиазола с газообразным пиридином. Показано, что вначале происходит образование метастабильной моноклинной кристаллической модификации аддук-та сульфатиазола с пиридином, а затем её переход в стабильную тетрагональную модификацию.

Исследование реакции механохимического N-ацилирования сульфатиазола фталевым и малеиновым ангидридами позволило предположить наибо-^ лее вероятный механизм транспорта реагентов - переход ацилирующего агента в жидкое или газообразное состояние.

Практическое значение работы

Полученные данные расширяют представления о пространственном развитии химических процессов с участием молекулярных кристаллов.

Исследование взаимодействия молекулярных кристаллов с газообразными реагентами может найти применение для направленного получения и хранения активных форм лекарственных препаратов.

Уточнение механизма реакции ацилирования сульфатиазола при меха-нохимической активации может быть полезным при решении проблемы повышения селективности твердофазного органического синтеза.

Защищаемые положения

Связь формы реакционного фронта при растворении граней кристалли-• ческих модификаций парацетамола от молекулярного рельефа поверхности и строения аддуктов травящих реагентов с парацетамолом.

Образование кристаллических аддуктов сульфатиазола с пиридином и их структуры.

Исследование ацилирования сульфатиазола ангидридами при механо-% химической активации и образование механокомпозитов в реакционных смесях.

Личный вклад автора

Участие автора диссертационной работы состояло в проведении большей части экспериментальной работы, обобщении и участии в обсуждении полученных результатов. \

Значительная часть работы выполнена при поддержке программы ВЫНЕ Американского фонда фундаментальных исследований (СКОБ) и Министерства образования РФ (гранты КЕС-ООБ, МО-008-Х1), грантов Министерства образования и науки РФ (гранты НШ-522.2003.3, 40069 программы "Интеграция"; 1-67-01; ур.05.01.021 программы "Университеты России", 8156 программы " Развитие научного потенциала высшей школы") и Российского фонда фундаментальных исследований (14 03-03-06092, 02-03-33299), программы РАН «Фундаментальные науки - медицине» проект 11.2.

В работе принимали участие сотрудники ИХХТМ СО РАН - к.х.н. Шахтшнейдер Т.П., к.х.н. Дребущак Т.Н., д.х.н. Болдырева Е.В., ИМП СО РАН - к.х.н. Дребущак В.А., НГУ - вед. инж. Ачкасов А.Ф.

Основные результаты и выводы

1. Разработана методика воспроизводимого получения стабильных кристаллов ромбической модификации парацетамола из водных растворов.

2. Показано, что молекулярный рельеф поверхности и строение аддуктов с парацетамолом определяют характер сорбции и направление развития реакционного фронта при травлении моноклинной модификации парацетамола растворами реагентов, имеющих два реакционных центра.

3. Определены условия кристаллизации и структуры двух кристаллических модификаций аддукта сульфатиазола с пиридином: моноклинной и тетрагональной.

4. Установлено, что взаимодействие стабильной кристаллической модификации III сульфатиазола с парами пиридина протекает через образование зародышей аддукта сульфатиазола с пиридином. Реакция проходит через образование метастабильной моноклинной фазы аддукта, близкой по структуре к исходному реагенту, и дальнейшее её превращение в стабильную тетрагональную модификацию. Разложение монокристаллов тетрагональной модификации аддукта сульфатиазола и пиридина протекает в интервале температур 20 - 70°С с образованием модификации I сульфатиазола.

5. Выявлено определяющее влияние способности к образованию флюидных состояний ацилирующего агента на скорость механохимической реакции ацилирования сульфатиазола. Реакция имеет топохимический характер (твёрдое тело + газ, жидкость, где твёрдой фазой является сульфатиазол). Показано, что при механохимической активации в реакционной смеси образуется композит, протекание реакции в котором отличается от сплавления реагентов.

Список работ опубликованных по теме диссертации

Статьи:

1. Mikhailenko М.A. Growth of large single crystals of the orthorhombic paracetamol // J.Ciys.Growth. - 2004. - Vol.265, N3-4. - P.616-618.

2. Mikhailenko M.A., Shakhtshneider T.P.; Boldyrev V.V. On the mechanism of mechanochemical synthesis of phthalylsulphathiazole // J.Mat.Sci. - 2004. -Vol.39, N16. - P.5435-5439.

3. Михайленко M.A., Шахтшнейдер Т.П., Болдырев В.В. К вопросу о механизме механохимического синтеза фталилсульфатиазола // Химия в интересах устойчивого развития. - 2004. - Т. 12, N3. - С.371-376.

4. Mikhailenko М.A., Drebushchak T.N., Drebushchak V.A., Boldyreva E.V., Boldyrev V.V. Synthesis and characterization of sulfathiazole -pyridine solvate polymorphs // J.Crys. Growth. - 2005. - Vol.274, N3-4. - P.569-572.

5. Mikhailenko M.A., Drebushchak T.N., Shakhtshneider T.P., Boldyrev V.V. Etching patterns on the monoclinic and orthorhombic paracetamol // ARKIVOC. -2004.- N12. - P.157-169.

Тезисы докладов:

1. Mikhailenko M.A., Boldyreva E.V., Bazarnova N.G., Boldyrev V.V. Investigation of the polymorphous modifications of sulphathiazole. Abstracts of the Second International Symposium "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures", Kazan, Russia, August 27-31, 2002. - P.88.

2. Drebushchak V. A., Mikhailenko M.A., Boldyreva E.V., Drebushchak T.N., Shakhtshneider T.P., Boldyrev V.V. Thermodynamic studies of the polymorphs of sulfathiazole. 7th International Conference on Pharmacy and Applied Physical Chemistry (PhandTA 7), Innsbruck, September 7-11, 2003. - P. PO 17.

3. Болдырева E.B., Шахтшнейдер Т.П., Дребущак В.А., Дребущак Т.Н., Михайленко М.А., Ковалевская Ю.А., Пауков И.Е. Полиморфизм парацетамола -структурные и термодинамические аспекты. Тезисы докладов. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань, 21-26 сентября 2003. - Т. 4. - С.205.

4. Дребущак В.А., Михайленко М.А., Болдырева Е.В., Дребущак Т.Н., Шахтшнейдер Т.П., Болдырев В.В. Термодинамические исследования твердых лекарственных препаратов - проблемы, возможности (на примере суль-фатиазола). Тезисы докладов. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань, 21-26 сентября 2003. - Т. 4. - G.225.

5. Mikhailenko М.A., Shakhtshneider Т.Р., Boldyrev V.V. About the mechanism of mechanochemical synthesis of phthalylsulphathiazole. Book of Abstracts of the Fourth International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying, INCOME 2003, Braunschweig, Germany, September 7-11, 2003. - P. 117.

6. Михайленко M.A., Дребущак Т.Н., Болдырева E.B., Болдырев В.В. Перекристаллизация сульфатиазола при воздействии паров пиридина. Материалы научно-практической конференции «Серебро и висмут в медицине», Новосибирск, 25-26 февраля 2005г. - С. 199-205.

7. Mikhailenko М.A., Shakhtshneider Т.Р., Boldyreva E.V., Drebushchak V.A., Boldyrev V.V. Mechanochemical interaction of sulphathiazole with maleic anhydride. Book of Abstracts of the International Conference "Mechanochemical Synthesis and Sintering", Novosibirsk, June 14-18, 2004. - P.217.

1. Reactivity of molecular solids // Ed. by E.V. Boldyreva and V.V. Boldyrev. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd. 1999. 328p.

2. Шаскольская М.П. Кристаллография. M.: Высшая школа, 1986.391 с.

3. Steiner Т., Desiraju G.R. Distinction between the weak hydrogen bond and the van der Waals Interaction // Chem. Commun. 1998. - N8. - P.891-892.

4. Bernstein J. Polymorphism in Molecular Crystals. Oxford University Press. 2002. - 424p.

5. Oswald I.D.H., Motherwell W.D.S., Parsons S. Formation of quinol co-crystals with hydrogen-bond acceptors // Acta Crystallogr. 2002. - V0I.B6I, N1. - P.46-57.

6. Barnes J. C., Paton J.D., Blyth C.S. Hydroquinone-l,4-dioxane (1 / 1)7/ Acta Crystallogr. 1990. - Vol.C46, N6. - P.l 183-1184.

7. Dey A., Jetti R.K.R., Boese R., Desiraju G.R. Supramolecular equivalence of halogen, ethynyl and hydroxy groups. A comparison of the crystal structures of some 4-substituted a anilines // Cryst. Eng. Commun. 2003. - Vol.43, N5;.-P.248-252.

8. Bar I., Bernstein J. Molecular conformation and electronic structure. VII. The structure of the isomorphic system p-chloro-N-(p-methylbenzylidene)aniline and p-methyl-N-(p-chlorobenzylidene)aniline // Acta Crystallogr. 1983. -Vol.B39, N2. - P.266-272.

9. Jo iris E., Di Martino P., Berneron C., Guyot-Hermann A.-M., Guyot J.-C. Compression behavior of orthorhombic paracetamol // Pharm. Res. 1998. Vol.15,N7.-P. 1122-1130.

10. Senthil Kumar V.S., Kuduva S.S., Desiraju G.R. Pseudopolymorphs of 3,5-dinitrosalicylic acid // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2. 1999. - N6.- P. 10691073.

11. Chiang C.C., DeCamp W.H., Curtin D.Y., Paul I.C., Shifrin S., Weiss U. Color dimorphism of 14-hydroxymorphinone. X-ray analysis of two different crystalline modifications // J. Am. Chem. Soc. 1978. - Vol.100, N19. - P.6195-6201.

12. Hagler A.T., Lifson S. A procedure for obtaining energy parameters from crystal packing // Acta Crystallogr. 1974. - Vol.B30, N5. - P.1336-1341.

13. Bar I., Bernstein J. Molecular conformation and electronic structure. VI. The structure of p-methyl-N-(p-methylbenzylidene) aniline (form I) // Acta Crystallogr. 1982. - Vol.B38, N1. - P.121-125.

14. Bar I., Bernstein J. Molecular conformation and electronic structure. V. The crystal and molecular structure of N-(p-methylbenzylidine)-p-methylaniline (form II) // Acta Crystallogr. 1977. - Vol.B33, N6. - P.1738-1744.

15. Bernstein J., Bar I., Christensen A. Molecular conformation and electronic structure. IV. p-(N-Methylbenzylidene)-p-methylaniline (form III) // Acta Crystallogr. 1976. - Vol.B32, N5. - P.1609-1611.

16. Bernstein J. Conformational polymorphism. III. The crystal and molecular structures of form II and form III of iminodiacetic acid // Acta Crystallogr. -1979. Vol.B35, N2. - P.360-366.

17. Tipton A.K., Lightner D.A. Crystal Structure and Conformation of a Dipyrrylmethane. The gem-dimethyl effect. // Monatsh.Chem. 2000. - Vol.131, N5. - P.451-461.

18. Morales-Rios M.S., Suarez-Castillo O.R., Joseph-Nathan P. Configuration, stereodynamics and crystal structure of 3-substituted-2-oxofuro2,3-indoles. // J.Chem Soc., Perkin Trans.2. 2000. - N4. - P.769-775.

19. Dunitz J.D. Are crystal structures predictable? // Chem. Comm. 2003. -N5. - P.546-548.

20. Filip L.A., Caira M.R., Farcas S.L, Bojita M.T. Triclinic polymorph of sulfasalazine // Acta Crystallogr. 2001. - Vol.C57, N4. - P.435-436.

21. Blake A.J., Lin X., Schroder M., Wilson C., Yuan R.-X. The imide • tautomer of sulfasalazine // Acta Crystallogr. 2004. V0I.C6O, N4.- P.226-228.

22. Williams J.O., Adams I., Thomas J.M. The relationship between dislocations and molecular structure in aromatic crystals // J. Mat.Sci. 1969. - Vol.4. -P. 1064-1068.

23. Malkin A.J., Plomp M., McPherson A. Application of atomic force microscopy to studies of surface processes in virus crystallization and structural biology // Acta Crystallogr. 2002. - Vol.D58, N10 (1). - P. 1617-1621.

24. McPherson A., Malkin A.J., Kuznetsov Y.G., Plomp M. Atomic force microscopy applications in macromolecular crystallography // Acta Crystallogr. -2001. Vol.D57, N8. - P.1053-1060.

25. Wang S., Li G., Xiang Y., Huang R.-H., Zhang Y., Wang D.-C. Surface morphology and kinetic properties in rapid growth of EAFP protein crystals investigated by atomic force microscopy // Acta Crystallogr. 2005. - V0I.D6I, N6. -P.826-831.

26. Stojanoff V., Siddons D.P., Monaco L.A., Vekilov P., Rosenberger F. X-ray topography of tetragonal lysozyme grown by the temperature-controlled technique // Acta Crystallogr. 1997. - Vol.D53, N4. - P.588-595.

27. Gallagher H.G., Halfpenny P.J., Miller J.C., Sherwood J.N. Dislocation slip systems in pentaerythritol tetranitrate (PETN) and cyclotrimethylene trinitra-mine (RDX). // Philos. Trans. R. Soc. London, Ser. A. 1992. - Vol.339(1682). -P.293-303.

28. Hull D., Bacon D.J. Introduction to Dislocations, 3rd Ed., Pergamon Press, New York, 1984, pp. 47.

29. Shah B.S., Sherwood. J.N. Lattice defects in Plastic Organic Crystals. 6. V Dislocation Etching in Adamantane // J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1971.

30. Vol.67, N9.- P. 1200-1202.

31. Ogilvie G.J., Robinson P.M. Lattice defects in Plastic Organic Solids. Comments. // Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1971. - Vol.12. - P.379-383.

32. Zikic A.M., Ristic R.I., Sherwood J.N. An instrument for in-situ growth characterisation of mechanically strained crystals. // Rev. Sci. Instr. 1998. -Vol.69, N7. - P.2713-2719.

33. Finnie S., Prasad K.V.R., Sheen D.B., Sherwood J.N. Microhardness and dislocation identification studies on paracetamol single crystals // Pharm. Res. -2001. Vol.18, N5. - P.674-681.

34. Фольмер M. Кинетика образования новой фазы // пер. с нем. М.: Наука.Физматлит, 1980.- 205с

35. Сангвал К. Травление кристаллов. Теория, эксперимент, применение // пер. с англ. М.: Мир. 1990. 492с.

36. Bernstiein J, Davey R.J., Henck J.-O. Concomitant polymorphs // Angew. Chem. Int. Ed. 1999. Vol.38, N23. - P.3440 - 3461.

37. Bisker-Leib V., Doherty M.F. Modeling crystal shape of polar organic materials: applications to amino acids // Cryst. Growth Des. 2003. - Vol.3, N2. -P.221-237.

38. Shimon L.J.W., Vaida M., Addadi L., Leizerowitz L. Molecular recognition at solid-solution Interface: A "Relay" Mechanism for the effect of solvent on crystal growth and dissolution // J. Am. Chem Soc. 1990. - Vol.112, N 17. -P.6215-6220.

39. Subha Nandhini M., Krishnakumar R.V., Natarajan S. DL-Alanine // Acta Crystallogr. 2001. - Vol.C57, N5. - P.614-615.

40. Blagden N. et all. Crystal chemistry and solvent effects in polymorphic systems Sulfathiazole // J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1998. - Vol.94, N8. -P.1035-1044.

41. Fujiwara M., Chow P.S., Ma D.L., Braatz R.D. Paracetamol Crystallization Using Laser Backscattering and ATR-FTIR Spectroscopy: Metastability, Agglomeration, and Control // Cryst. Growth Des. 2002. - Vol.2, N 5. - P.363-370.

42. Plomp M., McPherson A., Malkin A.J. Crystal growth of macromolecu-lar crystals: correlation between crystal symmetry and growth mechanisms // J. Cryst. Growth. 2002. - Vol.237-239, N1. - P.306-311.

43. Ristic R.I., Finnie S., Sheen D.B., and Sherwood J.N. Macro- and Mi-cromorphology of Monoclinic Paracetamol Grown from Pure Aqueous Solution // J. Phys. Chem. B. 2001. - Vol.105, N38. - P.9057-9066.

44. Boerrigter S. et all. Explanation for the Supersaturation-Dependent Morphology of Monoclinic Paracetamol // Crys. Growth Des. 2002. - Vol.2, N 12. -P.5357-5361.

45. Kordikowski A., Shekunov T., York P. Polymorph Control of Sulfathia-zole in Supercritical C02 // Pharm. Res. 2001. - Vol.18, N5. - P.682-688.

46. Kitamura M., Yamamoto M., Yoshnaga Y., Masuoka H. Crystal size kontrol of sulfathiazole using high pressure carbon dioxide // J. Crys. Growth. — 1997. Vol.178, N 2. - P.378-386.

47. Kuznetsov Yu.G., Malkin A.J., McPherson A. The influence of precipitant concentration on macromolecular crystal growth mechanisms // J. Cryst. Growth. 2001. - Vol.232 , N1.- P.114-118.

48. Kitamura M., Ishizu T. Kinetic effect of L-phenylalanine on growth process of L-glutamic acid polymorph // J. Cryst. Growth. 1998. - Vol.192, N2. -P.225-235.

49. Hendricksen B.A., Grant D.J.W. The effect of structurally related substances on the nucleation kinetics of paracetamol(acetaminophen) // J. Cryst. Growth. 1995. - Vol.156, N2. - P.252-260.

50. Gidalevitz D., Feidenhans'l R., Leizerowitz L. Surface X-ray scattering study of stereoscopic adsorption of additives onto the surface of a molecular crystal grown from solution // Angjw. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. - Vol.36, N9. -P.959-962.

51. Хюккель В. Теоретические основы органической химии //, М.: Изд ИЛ 1955, 638с.

52. Kohlschiitter V. I oer Disperses Aluminiumhydroxyd. I. // Z. Anorg.Allgem.Chem. 1919. - Vol.105, N1. - P.l-25. цитируется по 1.

53. Cohen M.D., Sclimidi G. M. J. Topochemistry. I. A survey. // J. Chem. Soc. 1964. -P. 1996-2000.

54. Cohen M.D. Solid-sta:j photochemical reactions //Tetrahedron. 1987. -Vol.43, N7. -P.l 197-1745.

55. Cohen M.D. Structural factors in some solid state photodimerisation // Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1986. - Vol.9. - P.287-295.

56. Ito Y., Hosomi H., Oh>a S. Compelled orientational control of the solidstate photodimerization of trans-cinnamamides: dicarboxylic acid as a non-covalent linker// Tetrahedron. 2000. - Vol.56, N36. - P.6833-6844.

57. Ito Y. Control of The solid-state photodimerization of some derivatives and analoges of trans cinnaiux acid by Ethylendiamine // Tetrahedron Lett. -1995. - Vol.36, N34. - P.6087-6W90.

58. Vishnumurthy K., Guru Row T.N., Venkatesan K. Unusual photodimeri-zation of 7-fluoro-4-methylcoumarin and 6-fluoro-4-methylcoumarin in the solid state // Tetrahedron. 1998. - Vol.54, N2,'-?.l1235-11246.

59. Duddu S.P., Das N.G., Kelly T.P., Sokoloski T.D. Microcalorimetric investigation of phase transitions: I. Is water desorption from theophylline HOH a single-step process? // Int. J. Pharm. 1995. - Vol.114, N2. - P.247-256.

60. Boldyreva E.V. et all. Polymorphism of glycine. Thermodynamic aspects. Part II. Polymorphic transitions // J. Therm. Anal. Calorim. 2003. - Vol.73. -P.419-428.

61. Mallet F. et all. Solvent exchanges among molecular. Two extreme cases of pharmaceutical interest // J. Therm. Anal. Calorim. 2003. - Vol.73. - P.459-471.

62. Bachet S., Brassy C., Mornon J.-P. 0-(Dioxa-2,5 hexyl) oxime.-9 de l'érythromycine A hydratée // Acta Crystallogr. 1988. - Vol.C44, N1. - P. 112114.

63. Chen X., Morris K.R., Griesser U.G, Byrn S.R., Stowell J.G.Reactivity Differences of Indomethacin Solid Forms with Ammonia Gas // Am.Chem.Soc. -2002. Vol. 124(50). - P.15012 -15019.

64. Buergi H.B., Dunitz J.D., Lehn J. M., Wipff G. Stereochemistry of reaction paths at carbonyl centres // Tetrahedron. 1972. - Vol.30, N12. - P. 15631572.

65. Kaupp G. Solid-state molecular syntheses: complete reactions withoutauxiliaries based on the new solid-state mechanism // Cryst.Eng.Commun. -2003. -N5 (23).-P. 117-133.

66. Kaupp G., Naimi-Jamal M.R., Schmeyers J. Solvent-free Knoevenagel condensations and Michael additions in the solid state and in the melt with quantitative yield // Tetrahedron. 2003. - Vol.59, N21. - P.3753-3760.

67. Schmeyers J., Toda F., Boy J., Kaupp G. Quantitative solid-solid synthesis of azomethines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1998. - N4. - P.989-993.

68. Kaupp G., Schmeyers J., Boy J. Quantitative Solid-State Reactions of Amines with Carbonyl Compounds and Isothiocyanates // Tetrahedron. 2000. -Vol.56, N36. - P.6899-6911.

69. Byrn S.R., Pfeiffer R.R., Stowell J.G. Solid-state chemistry of drugs. -West Lafayette, Ind.: SSCI, Inc., 1999. 390p.

70. Kaupp G., Herrmann A., Schmeyers J., Boy J: SNOM: a new photo-physical tool //J. Photochem. Photobiol., A . 2001. - N139. - P.93-96.

71. Stevens F., Beebe T.P. Computer modeling of graphite oxidation: differences between monolayer and multilayer etching // Comput. Chem. (Oxford); -1999. N23. - P.175-183.

72. Roscoe C., Thomas J.M. The relevation of small angle boundaries and forest dislocations in graphite monocrystals // Carbon. - 1966. - N4. - P.383-390.

73. Herley P.J., Jacobs P.W.M., Lewy P.W. Dislocations in Ammonium Perchlorate // J. Chem. Soc., Sect. A. 1971. - P.434-440.

74. Sato K. et all. Characterization of orientation-dependent etching properties of single-crystal silicon: Effects of KOH concentration // Sens. Actuators, A . -1998.- Vol.64, N1.-P.87-93.

75. Kamlera G., Weyhera J.L., Grzegorya I., Jezierskac E., Wosinskij T. Defect-selective etching of GaN in a modifed molten bases system // J. Cryst. Growth. 2002. - Vol.246, N1. - P.21-24.

76. Eberl K., Lipinski M., Schuler H. Atomic layer in situ etching and MBE regrowth // J. Cryst. Growth. 1999. - Vol.201-202. - P.568-573.

77. Mukerji S., Kar T. Etch pit study of dilerent crystallographic faces of L-arginine hydrobromide monohydrate (LAHBr) in some organic acids // J. Cryst. Growth. 1999. - Vol.204, N2. - P.341-347.

78. Gidalevitz D. et all. Monitoring in situ growth and dissolution of molecular crystals: towards determination of growth units // Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1997. - Vol.36, N9. - P.955-959.

79. Boldyreva E.V. Etch pits morphology on p-hydroxyacetanilide single crystals // Solid State Ionics. 1997. - Vol.101-103. - P.869-874.

80. Васильченко M.А., Шахтшнейдер Т.П., Наумов Д.Ю., Болдырев В.В. Топохимия начальных стадий процессов растворения и термического травления монокристаллов п-этоксиацетанилида // Докл. РАН. 1999. - Т.366, N2. - С.210-212.т

81. Ломовский О.И. Прикладная механохимия : фармацевтика и медицинская промышленность // Обработка дисперсных материалов и сред. Межд. периодический сб. научн. трудов, Вып.11, Одесса, 2001. С.81-100.

82. Глузман М.Х., Левитская И.Б., Твердофазный органический синтез // Мед.пром. СССР. 1957. -N12. - С. 17-45.

83. Чуев В.П., Лягина Л.А., Иванов Е.Ю., Болдырев В.В. Механохими-ческий синтез фталазола // ДАН СССР. 1989. - Т.307, N 8 , С.1429 - 1432.

84. Чуев В.П., Лягина Л.А., Болдырев В.В. Реакция ацилирования первичных ароматических аминов в условиях механохимического синтеза // ДАН СССР, Физ.хим. 1990. - Т.315, N 8. - С.916 - 920.

85. Чуев В.П., Бузов A.A., Никитченко В.М. Применение статистической модели механической активации для оценки кинетических характеристик реакции ацилирования 4-аминоацетофенона в твердой фазе // Докл. РАН 1993. Т.329, N6. - С.761-763.

86. Чуев В.П., Лягина Л.А., Иванов Е.Ю, Болдырев В.В. Механохими-ческий синтез фталазола //ДАН СССР, Хим.технология. 1989. - Т.307, N6. -С.1429-1432.

87. Халиков С.С., Авдеева A.B., Арипов Х.Н. Механохимические реакции N-ацилирования п-толуидина карбоновыми кислотами. II. Влияние природы кислоты на процесс ацилирования // Узб. Хим. Журн. 1995. - N3, С.56-58.

88. Базарнова Н.Г. Химические превращения древесины в реакциях о-ацилирования и этерификации. Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.х.н., Красноярск, 1999.

89. Душкин A.B., Карнатовская Л.М., Чабуева E.H., Павлов C.B., Кобрин B.C., Стариченко В.Ф., Болдырев В.В. Твердофазный механохимический синтез фторароматических соединений // Докл.РАН. 2000. - Т.371, N5. - С. 632 - 635.

90. Чуев В.П., Белова В.М., Иванов Е.Ю. Механохимический синтез солей аскорбиновой кислоты. В кн. Механохимический синтез: Докл. Всесоюз. науч.-техн. конф. Владивосток: Изд-во Дальневост. ун-та, 1990. - С. 172175.

91. Третьяков Ю.Д. Твердофазные реакции. М., "Химия". 1978. 360с.

92. Шахтшнейдер Т.П., Болдырев В.В. Фазовые превращения в норсульфазоле при механической активации // Сиб.хим.журнал. 1993. - вып.1. -С.136-141.

93. Шахтшнейдер Т.П., Хан Е.А., Болдырев В.В. Фазовые превращения в норсульфазоле при механической активации.// Всес.симп. по механо-химии и механоэмиссии, Чернигов, Тез.докладов ч.1-Черноголовка-1990. -С.82-84.

94. Milosovich G. Determination of solubility of a metastable polymorph // J. Pharm Sei. 1964. - Vol.53, N5. - P.484-487.

95. Crowley K.J., Zografi G. Cryogenic grinding of indomethacin polymorphs and solvates: Assessment of amorphous phase formation and amorphous phase physical stability // J. Pharm. Sei. 2002. - Vol.91, N2. - P.492 - 507.

96. Shakhtshneider T.P., Vasiltchenko M.A., Politov A.A., Boldyrev V.V The mechanochemical preparation of solid disperse systems of ibuprofen-polyethylene glycol //Int. J. Pharm. 1996. - Vol:l30. - P.25-32.

97. Shakhtshneider T.P., Vasilshenco M.A., Politov A.A., Boldyrev V.V. Mechanochemical preparation of drug-carrier solid dispersions // J. Therm. Anal. -1997.-Vol.48, N3.- P.491-501.

98. Merrill L., Basset W.A. Miniature diamond anvill pressure cell for single crystal X ray diffraction studies // Rev. Sei. Instrum. - 1974. - N45. - P.290-294.

99. Ahsbahs H. Infarotspektroskopische und Roentgenographische Hochdruck Untersuchnungen an Complexen und Binaren Cyaniden von Zink, Cadmium und Quecksilber // Ph. D. Thesis, Marburg University, Marburg / Lahn (Germany). - 1976.

100. Ahsbahs A. 20 X ray diffraction on single crystals at night pressure // Prog. Cryst. Growth Charact. Mater. - 1987. - N14. - P.263-302.

101. Kozinski J.A., Fang Z. Phase changes of benzo(a)pyrene in supercritical water combustion// Combust. Flame. 2001. - Vol.124, N1-2. - P. 255-267.

102. Капустин B.M., Жаров A.A., Ениколопян Н.С. Полимеризация мономеров в твёрдой фазе в условиях высокого давления и напряжений сдвига// ДАН СССР. 1968. - Т. 179, N3. - С.627-628,

103. Абрамов B.C., Жаров A.A., Жулин В.М. Реакция Дильса Альдера при деформации твёрдых циклопентадиена и бутадиена под высоким давлением // Изв.АН СССР, Сер.хим. - 1977. - N4 - С. 965-966.

104. Казакевич А.Г., Жаров A.A., Ямпольский П.А., Ениколопян Н.С., Гольданский В.И. Полимеризация акриламида в условиях сверхвысоких давлений и деформации сдвига//ДАН СССР. 1969. - Т. 186, N6 - С.1348-1350.

105. Чистотина Н.П.,. Жаров А.А, Ениколопян Н.С. Полимеризация ме-тилметакрилата при высоких давлениях в сочетании с деформацией сдвига // ДАН СССР. 1973. - Т.209, N4. - С.900-902.

106. Дзамукашвили В.Г., Жаров A.A., Олейник Э.Ф., Ениколопян Н.С. Полимеризация некоторых моно- и бисмальимидов при высоких давлениях в сочетании с деформацией сдвига // ДАН СССР. 1972. - Т.203, N3. - С.620-623.

107. Чистотина Н.П., Жаров A.A., Морозова И.С., Ениколопян Н.С. Влияние высоких давлений на характер стереорегулярности полимера при жидкофазной полимеризации метилметакрилата // ДАН СССР. 1973. - Т. 209, N2. - С.408-410.

108. Жаров A.A. Реакции полимеризации твёрдых мономеров под высоким давлением // Успехи химии 1984. Т.53, N3. - С.236-251.

109. Александров А.И и др. Переход электрона и атома водорода в смесях органических соединений под воздействием звуковых упругих волн // ЖФХ. 1995. - Т.69, N4. - С.739-741.

110. Типикин Д.С., Лазарев Г.Г., Лебедев Я.С. Механохимическая генерация стабильных радикальных пар // ЖФХ. 1993. - Т.67, N1. - С.176-179.

111. Барамбойм H.K. Механохимия высокомолекулярных соединений. -М. Химия, 1971. -502с.

112. Симионеску К., Опреа К. Механохимия высокомолекулярных соединений // Пер. с румын. М. Мир, 1970.- 358с.

113. Савицкая Л.К., Савицкий А.П. Термодинамика контактного плавления в кн. Поверхностные явления в расплавах и возникающих в них твёрдых фазах. - Нальчик, 1985 - 454с.

114. Уракаев Ф.Х. Оценка импульсов давления и температуры на контакте обрабатываемых частиц в планетарной мельнице.// Изв.СО АН СССР, Сер. хим. наук. 1978. - вып.З, N7. - С.5-10.

115. Уракаев Ф.Х., Аввакумов Е.Г. О механизме механохимических реакций в диспергирующих аппаратах// Изв.СО АН СССР, Сер. хим. наук. -1978.-вып.З N7.-С. 10-26.

116. Pabi S. К., Das D., Mahapatra Т. К., Manna I. Mathematical modèlling of the mechanical alloying kinetics // Acta Mater. 1998. - Vol.46, N10. - P.3501 -3510.

117. Das D., Chatterjee P.P., Manna I., Pabi S.K. A measure of enhanced diffusion kinetics in mechanical alloying of Cu-18at.%Al by planetary ball milling // Scripta Mater. 1999. - Vol.41, N8. - P. 861-866.

118. Каракозов Э.С. Соединение металлов в твёрдой фазе. М.: Металлургия, 1976. - 527с.

119. Красулин Ю.А. Дислокации как активные центры в топохимиче-ских реакциях // Теор. и эксп. химия. 1967. - Т.З, N.1. - С.58-62.

120. Гольдберг E.JL, Рыков А.И., Еремин А.Ф. Механическая активация фторида натрия. И. Дислокационная структура активированного NaF // Изв. СО АН, Сер.хим. — 1985. вып.6, N17. - С.7-12.

121. Еремин А.Ф., Гольдберг E.JT., Павлов С.В; Механическая активация фторида натрия. Ш.Особенности растворения активированного NaF // Изв. СО АН, Сер.хим. 1985. - вып.6, N17. - С. 12-16.

122. Аввакумов Е.Г. Механические методы активации химических процессов. Новосибирск, "Наука", 1979- 254 с.

123. Butyagin P.Yu. Mechanochemical reactions of solids with gases // Reactivity of Solids. 1986. - Vol.1, N4. - P.345-359.

124. Boldyrev V.V. Hydrothermal reactions under mechanochemical action // Powder TechnoL 2002. - Vol.122. - P.247-254.

125. Kosova N.V., Khabibullin A.Kh., Boldyrev V.V. Hydrothermal reaction under mechanochemical treating // Sold State Ionics. 1997. - Vol.101-103. -P.53-58.

126. Suryanarayana C., Yoo S.H., Groza J.R. Consolidation of mechanically alloyed Cu-In-Ga-Se powders // J. Mater. Sci. Lett. 2001. - Vol.20, N24. -P.2179-2181.

127. Boldyrev V.V., Tkacova K. Mechanochemistry of Solids: Past, Present, and Prospects //J. Mater. Synth. Process. 2000. - Vol.8, N 3-4. - P.121-132.

128. A.c. СССР N433714, 1975, В В. Болдырев, С.И. Голосов, Е.Г. Ава-кумов и др.

129. Boldyrev V.V. Mechanochemistry of inorganic solids // Thermochim Acta. 1987. - Vol.110, N2. - P.303-317.

130. Жирнов E.H. Современные измельчающие аппараты, основанные на принципе планетарного движения и их классификация, Физико химические исследования механически активированных веществ - ИГиГ СО АН СССР, Новосибирск, 1975 - с.3-12.

131. Молчанов В.И. Активация минералов в процессе измельчения. -М.: Недра, 1998.

132. Kwon Y.-S., Gerasimov К. В., Yoon S.-К. Ball temperatures during mechanical alloying in planetary mills // J. Alloys Compd. 2002. - Vol.346.Nl-2 - P.276-281.

133. A.c. СССР N975068, 1989, Авакумов Е.Г., Поткин А.Р., Самарин1. О.И.

134. Suryanarayana С. Mechanical alloying and milling // Progress Materials Sci. 2001. - Vol.46, N1-2. - P.l-184.

135. Haisa Mi, Kashino S., Kawai R., Maeda H; The monoclinic form of p-hydroxyacetanilide //Acta Crystallogr. 1976. - Vol.B32, N4. - P.1283-1285.

136. Drebushchak T.N., Boldyreva E.V. Variable temperature (100-360 K) single-crystal X-ray diffraction study of the orthorhombic polymorph of paracetamol // Z. Kristallogr. 2004. - Vol.219, N8. - P.506-512.

137. Peterson M.L. et all. Iterative high-throughput polymorphism studies on acetaminophen and an experimentally derived structure for form III // J. Am. Chem.Soc. 2002. - Vol.124, N37. - P.10958-10959.

138. Nichols G., Frampton C.S. Physicochemical characterization of the orthorhombic polymorph of paracetamol crystallized from solution // J. Pharm. Sci. -1998. Vol.87, N6. - P.684-693.

139. Beyer Т., Day G.M., Price S.L. The Prediction, Morphology, and mechanical properties of the polymorphs of paracetamol // J. Am. Chem. Soc. 2001. -Vol.123, N21.- P.5086-5094.

140. Boldyreva E.V., Shakhtshneider T.P., Vasilchenko M.A., Ahsbahs H., Uchtmann H. Anisotropic crystal structure distortion of the monoclinic polymorph of acetaminophen at high hydrostatic pressures // Acta Crystallogr. 2000. -Vol.B56, N2. - P.299-309.

141. Бургина Е.Б., Балтахинов В.П., Болдырева E.B., ШахтшнейдерТ.П. ИК спектры парацетамола n фенацетина. I. Теоретический расчет и экспериментальное исследование // ЖСХ, 2004. Т. 45, N 1. - С. 67-76.

142. Ivashenko V.E. et all. The effect of magnetic field on the shape of etch pits of paracetamol crystals.// Mater. Res. Innovations. 2002. - Vol.5, N5. - P. 214-218.

143. Espeau Ph. et all. Polymorphism of Paracetamol: Relative Stabilities of the Monoclinic and Orthorhombic Phases Inferred from Topological Pressure-Temperature and Temperature-Volume Phases Diagrams // J. Pharm. Sci. 2005. -Vol.94, N3.- P.524-539.

144. Szelagiewicz M. et all. In situ characterization of polymorphic forms. The potential of Raman techniques // J. Therm. Anal. Calorim. 1999. - Vol.57, N1. - P.23-43.

145. Boldyreva E.V. et all. DSC and adiabatic calorimetry study of the poli-morphs of paracetamol. An old problem revisited // J. Therm. Anal. Calorim. -2004. Vol.77, N3. - P.607-623.

146. McGregor P.A., Allan D.R., Parsons S., Pulham C.R. Preparation and crystal structure of a trihydrate of paracetamol // J. Pharm. Sci. 1998. - Vol.91, N5. - P.1308-1311.

147. Oswald I.D.H. et all. The formation of paracetamol (acetaminophen) adducts with hydrogen-bond acceptors // Acta Crystallogr. 2002. - Vol.B58, N6. -P. 1057-1066.

148. Kruger G. J., Gafner G. The crystal structures of polymorphs I and III of sulphathiazole // Acta Crystallogr. 1972. - Vol.B28, N1. - P.272-283.

149. Бабилев Ф.В., Вельский В.К., Симонов Ю.А., Арзамасцев А.П. Полиморфизм норсульфазола.// Хим.-фарм.журнал. 1987. - вып.21. - С. 12751280.

150. Chan F.C., Anwar J., Cernik R., Barnes P., Wilson R.M. Ab initio structure determination of sulfathiazole polymorph V from synchrotron X-ray powder diffraction data // J. Appl. Cryst. 1999. - Vol.32, N3. - P.436-441.

151. Hughes D.S., Hursthouse M.B., Threlfall T., Tavener S. A new polymorph of sulfathiazole // Acta Crystallogr. 1999. - Vol.C55, N11. - P.1831-1833

152. Marti E. Thermoanalytical characterization of pharmaceuticals. Sulfathiazole. //Netzsch Annual. 2000,- P.38-40.

153. Bingham A.L. et all. Over one hundred solvates of sulfathiazole // Chem. Commun. 2001. - N7. - P.603-604.166. http://www.icdd.com/ The International Centre for Diffraction Data.

154. Sheldrick, G.M. Phase-annealing in SHELX -90 direct methods for larger structures. // Acta Crystallogr. - 1990. - Vol.A46, N6. - P.467-476.

155. Sheldrick G.M. Computer program for crystal structure solution, University of Gottingen: Gottingen, Germany, 1997.

156. Sheldrick G.M. Computer Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen: Gottingen, Germany, 1997.

157. Дельмон Б. Кинетика гетерогенных реакций // пер. с франц, М.: "Мир", 1972-554с.

158. Reeves V.B. Confirmation of multiple sulfonamide residues in bovine milk by gas chromatography-positive chemical ionization mass spectrometry // J. Chromatogr. В . 1999. - N723(1-2). - P.127-137.

159. Venkatesan C., Singh A.P. Condensation of acetophenone to a,b-unsaturated ketone (dypnone) over solid acid catalysts // J. Mol. Catal. A: Chem. -2002.-N181.- P. 179-187.

160. Карнаухов А.П. Адсорбция. Текстура дисперсных и пористых материалов. — Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1999.

161. Naik S., Bhattacharjya G., Kavala V.R., Patel B.K. Mild and eco-friendly chemoselective acylation of amines in aqueous medium // ARKIVOC. -2004. NT. - P.55-63.

162. Merritt L. L., Schroeder E. The crystal structure of 2,2'-bipyridine // Acta Crystollogr. 1956. - Vol.9, N12. - P.801-804.

163. Pihero G., Quiroz R.G.W., Ronco J.J. Kinetics of solid-state reaction between sulfathiazole and succinic anhydride // Ind. Eng. Chem. Process. Des. Develop. 1971. - Vol.10, N 4. - P.478-482.

164. Thomas J., Pereira E., Ronco J. Kinetic study of solid-state reaction between phthalic anhydride and sulfathiazole // I n. Eng. Proc. Des. Dev. 1969, Vol.8, N1.- P. 120-124.

165. Arrowsmith R. J., Smith J: M. Diffusion and reaction in solids // Ind. Eng. Chem. Fundam. 1966. - Voli5, N3. - P.327-335.

166. Perry C.J., Parveen Z. The cyclisation of substituted phthalanilic acids in acetic acid solution. A kinetic study of substituted N-phenylphthalimide formation//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2001. - N4. - P.512-521.m

167. Fernandez-Bertran J., Alvarez J.C., Reguera E. Proton transfer in the solid state: reactions of organic acids and amines // Solid State Ionics. 1998. -Vol.106, N1.-P.129-135.

168. Fernandez-Bertran J., Reguera E. Proton Proton transfer in the solid state: mechanochemical reactions of fluorides with acidic substances Solid State Ionics. 1998. - Vol.112, N3-4. - P.351-354.

169. W* 186. http://www.ccdc.cam.ac.uk/ The Cambridge Structural Database, England