Трансформации производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса

Рыбина, Анна Владимировна

Трансформации производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Рыбина, Анна Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Трансформации производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса»

Автореферат диссертации на тему "Трансформации производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса"

На правах рукописи

003453071

РЫБИНА АННА ВЛАДИМИРОВНА

ТРАНСФОРМАЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА И НЕКОТОРЫХ ТРИТЕРПЕНОИДОВ ОЛЕАНАНОВОГО РЯДА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕАКЦИИ ПРИНСА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа 2008

003453071

Работа выполнена на кафедре биоорганической химии ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет».

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор

Талипов Р.Ф.

доктор химических наук,

профессор

Балтина Л.А.

кандидат химических наук, доцент

Вершинин С.С.

Ведущая организация: Институт нефтехимии и катализа

РАН, г. Уфа

Защита диссертации состоится «28» ноября 2008 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Республика Башкортостан, г.Уфа, проспект Октября, 71. Телефакс: (347)235-60-66.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат разослан «28» октября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, проф.

Ф. А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Неослабевающий на протяжении нескольких десятилетий интерес химиков к природным соединениям обусловлен их доступностью и высокой биологической активностью. Более того, синтетические производные природных соединений зачастую проявляют активность гораздо более высокую, чем их предшественники. К числу таких соединений относятся лупановые и олеанановые тритерпеноиды, трансформации которых по атомам СЗ и С28 с использованием известных химических реакций значительно расширили границы их возможного применения в медицине. Однако такому удобному методу введения кислородсодержащих фрагментов по двойной связи, как реакция Принса, витание не уделялось. Поэтому изучение трансформаций производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса представляется актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских совместных работ Башкирского государственного университета, Института органической химии Уфимского научного центра и Уфимского государственного нефтяного технического университета по теме «Научно-организационное, методическое и техническое обеспечение организации при финансовой поддержке научно-образовательных центров в области химии и осуществление на основе комплексного использования материально-технических и кадровых возможностей совместных исследований и разработок» в рамках федеральной целевой научно-технической программы «Исследование и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006 годы» (госконтракт № 02.438.11.7003).

Цель работы. Синтетические трансформации производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса. ------Научная новизна и практическая значимость.

Впервые проведена модификация производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса. Предложен способ введения гидроксиметильного и дигидропиранового фрагментов в молекулы тритерпеноидов лупанового ряда. Выявлены особенности протекания реакции Принса с участием тритерпеноидов лупанового ряда, приводящей к образованию производных олеанана с транс- сочленением цикла Е с тетрагидрофурановым циклом Р. Установлено, что вовлечение в реакцию Принса 2,3-дегидроаллобетулина приводит к образованию р-ненасыщенного спирта и 1,3-диола. Осуществлено компьютерное

прогнозирование биологической активности для синтезированных соединений. Показано, что полученные продукты могут быть эффективными ингибиторами фосфотазы, кардиососудистыми аналептиками и агонистами апоптоза, а также со значительной вероятностью прогнозируется гепатопротекторное, антисеборейное, дерматологическое и противовоспалительное действие.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на следующих конференциях: XVII Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты, и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2004 г); Всероссийский научный семинар и Молодежная научная школа «Химия и медицина» (Уфа, 2005 и 2007 гг); IV Международная конференция «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005 г); XVI Российская молодежная научная конференция, посвященной 85-летию со дня рождения профессора В.П.Кочергина «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2006 г); IV Всероссийская научная Internet - конференция «Интеграция науки и высшего образования в области Био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2006 г); IV Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006 г); Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г); Международная научная конференция «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, тезисы 16 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах и состоит из введения, трех глав — обзора литературы на тему «Реакции электрофильного присоединения с участием полициклических алкенов», обсуждения результатов и экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 110 наименований. Диссертация содержит 5 таблиц и 1 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Синтетические трансформации доступных и легко выделяемых в чистом виде природных соединений с целью поиска биологически активных веществ стали основой самостоятельного научного направления биоорганической и синтетической органической химии. Перспективными в этом плане являются тритерпеноиды одним из представителей, которых является бетулин - пентациклический

тритерпеновый спирт ряда лупана, являющийся основным компонентом внешней коры белоствольных берез вида Betula Pendula.

Важное место в химии тритерпеноидов занимают превращения, протекающие с участием двойной связи. Присутствие в молекуле лупановых тритерпеноидов изопропенильной группы и возможность введения в боковую цепь этих соединений кислородсодержащих фрагментов, таких как 1,3-диоксанов, гидрированных пиранов и фуранов, 1,3-диолов, ненасыщенных спиртов и их производных, открывает широкие перспективы для формирования новых подходов к конструированию сложных молекул на основе доступных тритерпеноидов лупанового ряда. Одним из наиболее удобных методов введения кислородсодержащих фрагментов в структуру тритерпеноидов является реакция Принса.

В качестве субстратов реакции Принса были выбраны эфиры бетулина, метиловый эфир бетулоновой кислоты и некоторые олефины, синтез которых был разработан нами или описан в литературе.

1. Модификация эфиров бетулина по реакции Принса

В реакцию Принса целесообразно вовлекать эфиры бетулина, а не сам бетулин, так как в исследованных условиях происходит изомеризация бетулина в аллобетулин.

Взаимодействие Зр,28-ди-0-ацетил-20(29)-лупена (1) с формальдегидом в различных условиях приводит к образованию двух основных продуктов реакции - 3р,28-ди-0-ацетил-30-гидроксиметил-20(29)-лупена (2) и Зр,28-ди-0-ацетокси-19-(5',6'-дигидро-2'Н-пиран-4'-ил)-20,29,30-тринорлупана (3).

он Схема 1

Г Q

СН2ОАС ■ ~ - * ~СН20Лс

_____ ■ , > 1

АсО ^^ 2 J

(а: 60%, Ь: 44%, (с! 30°/о-43%.

е: 63%) d:78%, 80%, 93%,

f: 70%, g: 68%).

а: СН20, H20, H2S04, CjfyCfe; Ь: СН20, СН3СООН; с: СН20, кислоты Льюиса (A1CI,, SnCI,), СН3СООН; d: СН20, кислоты Льюиса (AtCl,. SnCU, ZnCl2), СНСЬ, е: СК20, TF АА, С^ЦСЦ; f: СН20, Н20, HCl, С2Н4С12; g: СН20, Н20, L1CIO4, СгН+СЬ

Продукты реакции идентифицированы ЯМР-, ИК-спектроскопией, данными масс-спектрометрии и элементного анализа. Образование

•у-ненасыщенного спирта 2 в условиях а, Ь вполне объяснимо, тогда как образование его в трифторуксусной кислоте (ТБАА) представляется необычным, поскольку в этом случае должен был образовываться (3-ненасыщенный спирт. Такой результат реакции мы склонны объяснять влиянием объемистого тритерпенового фрагмента на тип стабилизации карбокатиона.

Помимо у-ненасыщенного спирта 2 в ТБАА образуется продукт карбокатионной перегруппировки - 5а-[(ацетилокси)метил]-За,7а,7Ь, 10,10,13 а-гексаметилдокозагидропицено [ 1,2-Ь]фуран-11 (2Н)-ил ацетат (4) с выходом 25%.

Схема 2

Первоначально оксиметильный карбокатион атакует двойную связь, приводя к образованию карбокатиона 5, который претерпевает скелетную перегруппировку, характерную для тритерпенов, с образованием карбокатиона 6. Дальнейшая его стабилизация завершается атакой свободной электронной парой гидроксильной группы с образованием фуранового цикла.

Дигидропиран 3 образуется в условиях с, d, ^ g в результате конденсации ненасыщенного спирта 2 с одной молекулой формальдегида по схеме 3.

Схема 3

Я - тритерпеновый 4ратент

Это подтверждается зависимостью образования продуктов 2 и 3 от времени протекания реакции. Так, при обработке диацетата бетулина 1 формальдегидом в уксусной кислоте в присутствии А1С13 в течение 8 ч при комнатной температуре образуется у-ненасьпценный

спирт 2 и дигидропиран 3 с преобладанием последнего. Еще через час у-ненасыщенный спирт 2 полностью превращается в соединение 3 с выходом 30%.

Использование в качестве катализатора БпСЦ сокращает продолжительность реакции до 2 часов и увеличивает выход продукта 3 до 43%. Интересно отметить, что реакция не катализируется гпС12.

При замене уксусной кислоты на хлороформ в присутствии кислот Льюиса (БпСЦ, А1С13, гпС12) при комнатной температуре образуется только один продукт - дигидропиран 3 с выходами 80, 78 и 77% соответственно.

Дигидропиран 3 образуется, также в водной среде в присутствии соляной кислоты и при использовании концентрированного раствора перхлората лития. Следует отметить, что образование дигидропирана 3 в перхлорате лития является необычным: в этом случае должны образовываться гидрированные фураны или 1,3-диоксаны.

В реакцию Принса удается вовлечь не только формальдегид, но и его гомолог - ацетальдегид. Мы осуществили взаимодействие диацетата бетулина 1 с ацетальдегидом в 1ТАА. В качестве основного продукта реакции образуется Зр,28-ди-0-ацетокси-19-(2,6-диметил-5',6'-дигидро-2'Н-пиран-4'-ил)-20,29,30-тринорлупан (7) с выходом 80%. Следует отметить, что реакция с ацетальдегидом протекает в течение 2 дней в отличие от реакции с формальдегидом (1 ч).

В реакцию Принса нами вовлекались также гидроксипроизводные бетулина в виде 28-моноэфиров. В качестве последних были выбраны Зр-гидрокси-28-ацетил-(8), Зр-гидрокси-28-бутирил-(9), Зр-гидрокси-28-изобутирил-(10) и Зр-гидрокси-28-изовалерил-20(29)-лупен (11).

Эфиры 9, 10 и 11 синтезированы с выходами до 70% конденсацией бетулина с хлорангидридами масляной, изомасляной и изовалериановой кислот в мольном соотношении 1:3 в смеси пиридина и триэтиламина при 70 °С.

Об образовании 28-монозамещенных эфиров свидетельствуют слабопольные сдвиги сигналов С28 на 2-3 м.д. в отличие от исходного бетулина. В то же время атом СЗ резонирует при 78.9 м.д., так же как и

7(80%)

Схема 4

в исходном соединении. Появление сигналов С=0 сложноэфирных связей (173-177м.д.) в спектрах ЯМР 13С однозначно подтверждает структуру этих соединений.

он Схема 5

Я = 1-С3Н7 (14, а: 62%, Ь: 56%, с: 72%, й- 72%);

Я - ¡-С4Н9 (15, я: 58%, Ь: 28%, с: 63%, А 47%).

а: СН20, Н20, Н2504, С^СЬ; Ь: СН20, СН3СООН, с: СН20, БпСи, СН3СООН;

<1: СН20, БпСЦ, СНСЬ; е: СН20, ТТАД С2Н4С1г

Моноэфиры бетулина 8-11 вовлекались в реакцию с формальдегидом в различных условиях проведения реакции Принса. Основными продуктами реакции, как и в случае диацетата бетулина 1, оказались у-ненасыщенне спирты 12, 13 и образующиеся при их дальнейшем превращении дигидропиранильные производные 14,15.

Интересно отметить, что при использовании эфиров с алкильными радикалами линейного строения реакция завершается на стадии образования у-ненасыщенных спиртов, в то время как при использовании радикалов юо-строения реакция идет глубже с образованием дигидропиранильных производных.

Так, при проведении реакции Принса с 28-моноацетатом 8 и 28-монобутиратом бетулина 9 были получены Зр-гидрокси-28-ацетил-ЗО-гидроксиметил-20(29)-лупен (12) и Зр-гидрокси-28-бутирил-ЗО-гидроксиметил-20(29)-лупен (13). Их образование происходило в водной среде в присутствии каталитических количеств серной кислоты, в уксусной кислоте, в хлороформе в присутствии БпСЦ, а также в трифторуксусной кислоте.

Вовлечением в реакцию с формальдегидом 28-изобутирата 10 и 28-изовалериата бетулина 11 получены зр-гидрокси-28-изобутирил-

19-(5',6'-дигидро-2'Н-пиран-4'-ил)-20)29,30-тринорлупан (14) и ЗР-гидрокси-28-изовалерил-19-(5', 6'-дигидро-2'Н-пиран-4'-ил)-20,29,30-тринорлупан (15).

Образование 5,6-дигидро-2Н-пиранильных производных 14 и 15 происходило в водной среде в присутствии каталитических количеств серной кислоты, в уксусной кислоте, а также в хлороформе в присутствии БпСЦ.

Одним из направлений превращений моноэфиров бетулина является рассмотренная нами ранее карбокатионная перегруппировка с формированием терагидрофуранового фрагмента. Обращает на себя внимание то, что она характерна для моноэфиров с метальным и пропильным радикалами 8-9 и протекает только в среде ЧТАА .

Схема 6

В аналогичных условиях моноэфиры с разветвленными радикалами 10, 11 реагируют с образованием р-ненасыщенных спиртов: 3р-гидрокси-28-изобутирил-30-(гидроксиметил)-20(30)-лупен

(18) и Зр-гидрокси-28-изовалерил-30-(гидроксиметил)-20(30)-лупен

(19), что характерно для взаимодействия алкенов с формальдегидом в среде ТРАА.

Схема 7

В заключении отметим, что моноацетат бетулина 8 реагирует с формальдегидом в среде уксусной кислоты с образованием, наряду с описанным выше у-ненасыщенным спиртом 12, 3р,28-диацетил-30-ацетоксиметил-20(29)-лупена (20) с выходом 42%.

Схема 8

ОАс

2. Модификация производных бетулоновой кислоты по реакции Принса

■ Бетулоновая кислота (21) не вступает в реакцию с формальдегидом в использованных нами условиях реакции Принса и лишь изомеризуется в ТРАА в 28-оксо-аллобетулон (22).

В реакцию Принса удается вовлечь метиловый эфир бетулоновой кислоты (23). Он реагирует с формальдегидом с образованием ненасыщенных спиртов и их производных. Так, в уксусной кислоте или хлороформе удается получить метиловый эфир 19-(5',6'-дигидро-2'Н-пиран-4'-ил) бетулоновой кислоты (24) с выходами до 63%.

Схема 9

а: СН20, СНзСООН; Ь: СН20, БпС'ц, СН3СООН; с: СН20, БпС!,, СНСЬ

Очевидно, что дигидропиранильное производное 24 является продуктом реакции с формальдегидом у-ненасыщенного спирта 25,

однако последний не был обнаружен в реакционной смеси. В то же время, при проведении реакции в хлороформе наряду с соединением 24 идентифицирован продукт изомеризации 22.

В трифторуксусной кислоте эфир 23 реагирует с формальдегидом с образованием ожидаемого р-ненасыщенного спирта 26 с выходом 40%.

Схема 10

По данным ЯМР *Н и ЯМР |3С установлено, что Р-ненасыщенный спирт 26 представляет собой смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 1:3. В спектре ЯМР !Н соединения 26 наблюдается триплетный сигнал протона при двойной связи для /иранс-изомера - в области 5.45 м.д. (J = 6.6 Гц), а для г/мс-изомера - в области 5.3 м.д. (J = 6.6 Гц). В связи с наличием смеси цис- и трансизомеров сигналы протонов гидроксиметильного фрагмента наблюдаются в виде мулътиплета в области 4.10 м.д. В спектре ЯМР 13С сигналы атомов углеродов двойной связи С20 и С30 транс-изомера обнаруживаются в области 123.3 и 143.9 м.д. Сигнал НОСН2-группы проявляется в области 59.5 м.д. Сигналы атомов углерода двойной связи г/ис-изомера наблюдаются в области 124.00 и 143.4 м.д., а сигнал НОСН2-группы - в области 58.4 м.д.

К сожалению, не обнаружен возможный продукт дальнейшего взаимодействия спирта 26 с формальдегидом - тетрагидрофурановое производное. Вместо этого спирт 26 изомеризуется с образованием 19Р-эпокси-28-оксо-30-гидроксиметил-18а-олеанан-ЗР-она (27) с

которых получены производные с анти-ВИЧ и антимеланомной

активностью. Одним из таких альдегидов является бетулоновый альдегид 28.

Вовлечение бетулонового альдегида 28 в реакцию Принса привело к образованию 3-оксо-19-(5',6'-дигидро-2'Н-пиран-4'-ил)-20,29,30-тринор-28-лупаналя (29).

Схема 12

сно

(а: 61%, Ь: 76%, с: 64%) а: СНА НА Н25С>4, С2Н4С12; Ь: СНА, ЭпСЦ, СНС1з; с: СНА йпСЦ, СН3СООН

В продолжение работ по исследованию трансформаций тритерпеноидов лупановой группы мы провели окисление 28-моноацетата бетулина 8 оксидом хрома (VI) в ацетоне с образованием 3-оксо-28-ацетил-луп-20(29)-ена (30).

Вовлечение соединения 30 в реакцию с формальдегидом привело к образованию 3-оксо-28-0-ацетил-30-(гидроксиметил)-луп-20(30)-ена

(31)

(32).

и 3-оксо-28-0-ацетил-20-гидрокси-30-(гидроксиметил)-лупана

Схема 13

ЧгОАс

31 (80%) (13, цис.траке)

Н2ОАс РН

НО

а: СНА НА Н2504, С2Н4С12; Ь: СНА 5ПС14, СНЗСООН; с: СНА 5пСЦ СНС13; <1: СНА ТРАА, С2Н|С12

НгОАс

(ж: 57%, Ь: 55%, с: 81%)

Р-Ненасыщенный спирт 31 образовывался в ТРАА с выходом 80%. По данным ЯМР 'Н и ЯМР 13С установлено, что Р-ненасыщенный спирт 31 представляет собой смесь г/мс- и транс-изомеров в соотношении 1:3. В спектре ЯМР соединения 31

характерным является сигнал протона при СЗО, проявляющийся для шранс-изомера в виде триплета в области 5.4 м.д. (У = 6.5 Гц), а для г/ис-изомера в области 5.3 м.д. (7 = 6.5 Гц). В связи с наличием смеси цис- и т/закс-изомеров сигналы протонов гидроксиметильного фрагмента наблюдаются в виде мультиплета в области 4.05 м.д. В спектре ЯМР 13С сигналы атома углерода С Г проявляются в области 59.37 м.д. В спектре ЯМР 13С сигналы атомов углерода при двойной связи СЗО и С20 обнаруживаются в области 123.3 и 143.4 м.д. Сигналы атомов углерода двойной связи 1/нс-изомера наблюдаются в области 123.7 и 143 м.д., а сигнал НОСН2-группы - в области 58.71 м.д.

В реакцию Принса вовлекался также лупеол (33), не содержащий функциональной группы при С28. Получены два продукта -3 Р-гидроксо-19-(5',6'-дигидро-2'Н-пиран-4'-ил)-20,29,3 0-тринорлупан (34) и 3а,5а,7а,7ь,10,10,13а-гептаметилтетракозагидропицено

(я: 35%, Ь: 52%, с: 70%)

а: СНА НА НгБО* С2Н4а2, Ь: СНА ЯпСк СН3СООН; с: СНА ЭпСЦ, СНС)3, Л: СНА ТКАА, С2Н4СЬ

Дигидропиран 34, являющийся основным продуктом реакции Принса, образовывался в водно-органической среде в присутствии каталитических количеств серной кислоты, в хлороформе и в уксусной -------кислоте. - - - ____________

Продукт карбокатионной перегруппировки 35 образовывался при вовлечении лупеола (33) в реакцию с формальдегидом в ТРАА.

В спектре ЯМР 'Н и 13С соединения 35 сигналы протонов и углеродных атомов колец А-0 близки по значениям к таковым в исходном соединении 33. Положение и характер сигналов кольца Е претерпевает более существенные изменения. В соответствии с картой

[1,2-Ь]фуран-11-ол (35).

Схема ¡4

Рис. Спектр ЯМР Н8<ЗС За,5а,7а, 7Ь, 10,10,13а-гептаметилтетракозагидропицено[1, 2-Ь]фуран-11-ола (35)

взаимодействия двумерного СН-корреляционного спектра (рис.) сигнал протона Н15с (6 3.03 м.д.), наблюдающийся в виде дублета в ЯМР 'Н спектре, соответствует атому С15с с химическим сдвигом 8 84.50 м.д. Величина вицинальной константы спин-спинового взаимодействия протона при С15с 3J = 11.2 Гц указывает на его транс-ортнтаито с протоном при С15Ь. В протонной части спектра имеются сигналы в области 1.06 и 1.48 м.д., соответствующие протонам при СЗ с химическим сдвигом 8 37.77 м.д. в углеродной части спектра. Мультиплеты в области 3.70 и 3.77 м.д. протонного спектра принадлежат протонам при С2, проявляющим себя в ЯМР 13С спектре в области 64.79 м.д. В спектре ЯМР 13С синглетный сигнал атома углерода СЗа наблюдается в области 37.11 м.д. Таким образом, на основании характерных сигналов: синглетного сигнала при 37.11 м.д. (СЗа), дублетного сигнала при 84.50 м.д. (С 15с), а также двух триплетных сигналов при 37.77 м.д. (СЗ) и 64.79 м.д. (С2) нами сделан вывод об аннелировании тетрагидрофуранового кольца Р с циклом Е исследованного тритерпеноида 35.

3. Функционализация кольца А 2,3-дегидроаллобетулина по

реакции Принса

Функционализация кольца А тритерпеноидов, также представляет значительный интерес. В качестве исходного соединения нами был выбран 19р,28-эпокси-18а-олеан-2-ен 36 - тритерпеноид олеананового ряда, содержащий двойную связь в кольце А. Тритерпеноид 36 вовлекали во взаимодействие с формальдегидом в водно-органической среде (1,2-дихлорэтан) в присутствии серной кислоты. С выходами 60% и 10% соответственно получены 2-гидроксиметил-19р,28-эпокси-18а-олеан-2-ен (37) и 2-гидроксиметил-3-гидрокси-19|3,28-эпокси-18а-олеанан (38).

Схема 15

4. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности синтезированных тритерпеноидов

Известно, что создание нового лекарственного препарата сопряжено не только с большими материальными затратами, но и с риском получения отрицательных результатов из-за возможного выявления побочных эффектов и токсичности исследуемых соединений. В связи с этим требуется всесторонняя оценка вероятного спектра биологической активности на ранних стадиях исследований. Такая оценка может быть получена с использованием компьютерной

----- программы . PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances,

http://www.ibmk.msk.su/PASS') с помощью которой нами было осуществлено компьютерное прогнозирование спектра биологической активности для соединений, полученных из тритерпеноидов лупанового и олеананового ряда по реакции Принса. При анализе полученных данных рассматривались виды биологической активности с Ра > 0.7, так как известно, что соединения, для которых рассчитанная вероятность превышает значение 0.7, в реальных условиях проявляют данный вид биологической активности.

На основании результатов проведенного исследования были сделаны выводы, что полученные продукты, по реакции Принса, могут

быть эффективными ингибиторами фосфатазы, кардиососудистыми аналептиками и агонистами апоптоза. Также для всех продуктов со значительной вероятностью прогнозируется гепатопротекторное, антисеборейное, дерматологическое и противовоспалительное действие. Для 3р,28-диацетил-30-ацетоксиметил-20(29)-лупена (20) и Зр-гидрокси-28-ацетил-30-гидроксиметил-20(29)-лупена (12)

прогнозируется с наибольшей вероятностью противоопухолевая активность. Противовоспалительная активность предсказывается с наибольшей вероятностью для 19р-эпокси-28-оксо-30-гидроксиметил-18а-олеанан-Зр-она (27).

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведена модификация производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса.

2. Обнаружено, что присоединение протонированной молекулы формальдегида к Д20'29- олефинам лупанового ряда приводит к образованию производных, содержащих гидроксиметильный и дигидропирановый фрагменты в боковой цепи.

3. Установлено, что образование у-ненасыщенных спиртов сопровождается скелетной перегруппировкой приводящей к образованию производных олеанана с транс-сочленением цикла Е с тетрагидрофурановым циклом F.

4. Показано, что модификация эндоциклической двойной связи кольца А 2,3-дегидроаллобетулина с использованием реакции Принса приводит к образованию гидроксиметильных производных.

5. Компьютерное прогнозирование биологической активности с использованием программы PASS показало, что синтезированные продукты могут быть эффективными ингибиторами фосфатазы, кардиососудистыми аналептиками и агонистами апоптоза. Для всех продуктов со значительной вероятностью прогнозируется гепатопротекторное, антисеборейное, дерматологическое и противовоспалительное действие.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З., Спирихин JI.B. Трансформация бетулонового альдегида по реакции Принса. // Химия природ, соед. - 2006. - № 5. - С. 529.

2) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З., Спирихин JT.B. Трансформация 19р,28-эпокси-18а-олеан-2-ена по реакции Принса. // Химия природ, соед. - 2006. - № 6. - С. 601.

3) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З., Спирихин JI.B. Взаимодействие диацетата бетулина и бетулонового альдегида с формальдегидом в присутствии кислот Льюиса. // Башкирский хим. журн. - 2007. - № 1. - С. 129-131.

4) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З., Спирихин Л.В. Трансформация диацетата бетулина по реакции Принса. // Биоорганическая химия. - 2008. - Т.34. - № 4. - С.536-539.

5) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Вакулин И.В., Китайкина О.В. Трансформация диацетата бетулина по реакции Принса. // Тез. докл. V Всероссийского научного семинара и Молодежной научной школы «Химия и Медицина». - Уфа, 2005. -С. 24.

6) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З., Зайнуллина Л.Ф., Вакулин И.В. Взаимодействие 2,3-дегидроаллобетулина с формальдегидом. // Тез. докл. XVII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». - Уфа, 2004. -С. 39.

7) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З. Трансформация диацетата бетулина по реакции Принса в присутствии кислот Льюиса. // Тез. докл. XVI Российской молодежной научной конференции, посвященной 85-летию со дня рождения профессора В.П.Кочергина «Проблема теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург, 2006. - С. 325

8) Рыбина A.B., Флехтер О.Б, Галин Ф.З., Вакулин И.В., Р.Ф.Талипов. Трансформация 2,3-дегидроаллобетулина по реакции Принса. // Тез. докл. IV Международной конференции «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». - Санкт-Петербург, 2005. - С. 320.

9) Рыбина A.B., Гадзовский Д.И., Шепелевич И.С., Галин Ф.З. Трансформация бетулонового альдегида по реакции Принса в присутствии хлорида олова. // Тез. докл. Международной научной конференции—«Фундаментальные и - прикладные - - проблемы.. современной химии в исследованиях молодых ученых». - Астрахань, 2006.-С. 90.

10) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З. Трансформация бетулонового альдегида по реакции Принса. // Тез. докл. VI Региональной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых по математике, физике и химии. - Уфа, 2006.-С. 214.

11) Рыбина A.B., Шепелевич И.С. Реакция диацетата бетулина с формальдегидом в различных средах. // Тез. докл. IV Всероссийской

научной конференции «Химия и технология растительных веществ». -Сыктывкар, 2006. - С. 168.

12) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З. Компьютерный прогноз спектра биологической активности производных моноэфиров бетулина. // Тез. докл. VI Всероссийского научного семинара и Молодежной научной школы «Химия и Медицина». - Уфа, 2007. - С. 211-212

13) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З., Спирихин JI.B., Кашипов Р.Н. Трансформация моноэфиров бетулина по реакции Принса в различных средах. // Тез. докл. X Молодежной конференции по органической химии. - Уфа, 2007 - С. 255-256

14) Шепелевич И.С., Рыбина A.B., Галин Ф.З., Талипов Р.Ф. Трансформация диацетата бетулина по реакции Принса. // Тез. докл. Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». - Санкт-Петербург, 2006. - С. 453.

15) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З., Зайнуллина Л.Ф., Вакулин И.В. Реакция 2,3-дегидроаллобетулина с формальдегидом. // Тез. докл. научно-практической конференции, посвященной 95-летию основания Башкирского государственного университета «Университетская наука - Республике Башкортостан». -Уфа, 2004.-Т.1.-С. 40-41

16) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З., Китайкина О.В. Трансформация диацетата бетулина по реакции Принса. // Новые лекарственные средства: успехи и перспективы. -Уфа, 2005.-С.56.

17) Рыбина A.B., Спирихин Л.В., Шепелевич И.С. Идентификация продукта гидроксиметилирования диацетата бетулина ЯМР-спекторскопией. // Тез. докл IV Всероссийской научной Internet -конференции «Интеграция науки и высшего образования в области Био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа, 2006. - С. 34-35

18) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З. Трансформация диацетата бетулина по реакции Принса. // Тез. докл. Республиканской научной конференции «Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям». -Уфа, 2006. - С. 56-59.

19) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Галин Ф.З. Реакция диацетата бетулина с формальдегидом в уксусной кислоте. // Тез. докл. IV Всероссийской научной Internet - конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и ор ганической химии и биотехнологии». - Уфа, 2006. - С. 35-36.

20) Рыбина A.B., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З. Трансформация лупеола по реакции Принса. // Тез. докл. V

Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». -Сыктывкар, 2008. - С. 251.

Р1/1 Нт+ Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», ------у заказ № 172, тираж 115, печать л. 2,0, 450054, пр. Октября, 71.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Рыбина, Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР «Реакции электрофильного 4 присоединения с участием полициклических алкенов»

1. Реакции галогенирования

2. Гидроборирование

3. Циклоприсоединение

3.1. Присоединение карбенов

3.2. Диеновый синтез

4. Присоединение серосодержащих соединений

5. Реакции окисления

5.1. Гидроксилирование и эпоксидирование

5.2. Озонирование

6. Реакции с формальдегидом и карбонильными соединениями 33 (реакция Принса)

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Модификация эфиров бетулина по реакции Принса

2.2. Модификация производных бетулоновой кислоты по реакции 53 Принса

2.3. Функционализация кольца А 2,3-дегидроаллобетулина по реакции 60 Принса

2.4. Компьютерное прогнозирование спектра биологической 62 активности синтезированных тритерпеноидов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "Трансформации производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса"

Неослабевающий на протяжении нескольких десятилетий интерес химиков к природным соединениям обусловлен их доступностью и высокой биологической активностью. Более того, синтетические производные природных соединений зачастую проявляют активность гораздо более высокую, чем их предшественники. К числу таких соединений относятся лупановые и олеанановые тритерпеноиды, трансформации которых по атомам СЗ и С28 с использованием известных химических реакций значительно расширили границы их возможного применения в медицине. Однако такому удобному методу введения кислородсодержащих фрагментов по двойной связи как реакция Принса внимание не уделялось. Поэтому исследование трансформации тритерпеноидов лупанового и олеананового рядов по реакции Принса представляется актуальным.

Целью работы является синтетические трансформации производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда с использованием реакции Принса.

Исходя, из поставленной цели в диссертации решались следующие задачи: изучение особенностей протекания реакции Принса с участием производных бетулина и некоторых тритерпеноидов олеананового ряда; синтез новой группы биологически активных веществ, содержащих фрагменты терпеноидов, кислородсодержащих гетероциклов, 1,3-диолов и ненасыщенных спиртов с использованием реакции Принса; проведение компьютерного прогнозирования спектра биологической активности на основе структурной формулы синтезированных соединений.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

2. Обнаружено, что присоединение протонированной молекулы

20 29 формальдегида к А ' - олефинам лупанового ряда приводит к образованию производных, содержащих гидроксиметильный и дигидропирановый фрагменты в боковой цепи.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Рыбина, Анна Владимировна, Уфа

1. Чернов С.В., Шульц Э.Э., Гатилов Ю.В., Багрянская И.Ю., Толстиков Г.А. Синтез аналогов природных биологически активных 1,2-хинонов на основе левопимаровой кислоты. // Ж. орг. химии. -1997. Т.ЗЗ, № 5. - С. 678-689.

2. Hazarika Saroj, Chowdhury Р.К. Trimethyl chlorosilane/acetylchloride induced metal mediated chemoselective chlorination of 16-dehydro-20-oxopregnanes. // Indian J. Chem. B. 2001. - V.40, № 2. - P. 145-147.

3. Hanson James R., Hitchcock Peter., Al-Joyousisuha N. The stereochemistry of reactions of 5(3-androst-3-enes. // J. Chem. Res. Synop. 1998. — № 8. - C.420-421.

4. Jaime Arelis, Reyes Mayra, Ruiz Jose A., Velez Herman, Mendez Jose M., Suarez Margarita. Bromination of steroidal 3-keto-4,6-diene. // J. Chem. Res. Synop. 2001.-№ 10.-P.442-443.

5. Mukherjel R., Jaggi M., Siddigui M.J.A., Srivastava S.K., Vardhan A., Burman A.C. Synthesis of 3-O-acyl /3-benzylidiene/3-hydrazine/2-bromo/20,29-dibromo betulinic acid derivatives. // J. Med. Chem. Lett. -2004. V.14. - P.4087-4091.

6. Lezheva M.Y., Polyakov V.V., Shinova T.A., Shults E.E., Rudova V.A., Naumenko T.V. Oxidizing bromination of betulin. // Int. Conf. on Nat. Prod, and physical, active Substances. Novosibirsk. Russia. 2004. -P.88.

7. Klinot J., Kliment M., Vystrei A. Preparation and stereochemistry of 1,2 and 2,3-bromohydrins, bromoketones, epoxides and diols of triterpenes. // Collect. Chem. Commun. 1974. - V.39. - P.3357-3373.

8. Лерман Б.М. Каркасные и полициклические пространственно-затрудненные алкены. // Успехи химии. 1995. - Т.64, № 1. - С.3-27.

9. Strating J., Wieringa J.H., Wynberg H. The isolation of a stabilized bromonium ion. //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969. -P.907-908.

10. Chiappl Cinzia, De Rubertis Antonietta, Lemman Peter. Steric strain and reactivity: electrophilic bromination of trans-(l-methyl-2-adamantylidene)-l-methyladamantane. // J. Org. Chem. 2000. - V65, № 5. — C.1273-1279.

11. Wieringa J.H., Strating J., Wynberg H. The reaction of chlorine with adamantylidene-adamantane. // Tetrahedron Lett. 1970. - № 52. -C.4579-4582.

12. Матюхина JI.Г., Салтыков И.А. Синтез триоксилупана. // Ж. орг. химии. 1976. - Т.46, № 12. - С.2759-2760.

13. А.С. № 505621 СССР (1976). Способ получения триоксилупана / Матюхина Л.Г., Салтыкова И.А. // БИ. № 9. - С. 61.

14. Виноградова В.М., Рябинин А.А., Коновалова Н.Е. Химия в естественных науках. // Л.: Изд. ЛГУ. 1965. С.40.

15. Гусев Г.П., Ложкина Т.К., Матюхина Л.Г., Салтыкова И.А., Соколова М.М. Бюлл.экспер.биол., 1975. № 3. - С.63.

16. Brown Herbet С., Randad Ramnarayans., Bhat Krishnas., Zaidlewicz Marek. Synthesis and hydroboration of 2-ethyl apopine. // J. Org. Chem. -1988. V.53, № 23. - P.5513-5518.

17. Dinda В., Hajra A.K., Das S.K. et al. Reactions on naturally occurring triterpene: Part 1. // Indian J. Chem. 1995. - Vol. 34B. - P. 624-628.

18. Klinotova E., Bosak S., Vystrcil A. The preparation of 19aH-lupeol acetate and its derivatives. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1987. - Vol. 43, №8.-P. 2204-2216.

19. Бобылева А.А., Хорошутин А.А., Бровко М.И., Анфилогова C.H., Беликова H.A. Гидроборирование брекса-4,8-диена и 1-экзо, эндо-9-диметилбрекс-4-енов. // Вестник МГУ. 1999. - Т.40, № 4. - С.262-263.

20. Wang Hui-Ying, Jiang Tian-Yi, Li Zhen-Su. Гидроборирование-окисле ние 9(11 )-эстратетраенов. // Chin. J. Org. Chem. 1992. - V.12, № 2. -P.190-193.

21. Wang Hui-Ying, Li Zhen-Su. Гидроборирование-окисление 9(11)-эстратетраенов. // Chin. J. Org. Chem. 1991. - V. 11, № 4. - P.408-410.

22. Общая органическая химия. Том 1. Стереохимия, углеводороды, галогенсодержащие соединения. // М.: Изд. Химия. 1981 — 735с.

23. Fedoiynski М. Synthesis of gem-Dihalocyclopropanes and their use in organic synthesis. // Chem.Rev. 2003. - V.103, № 4 - P.1099-1132.

24. Salaum J. Синтетический потенциал и биоактивность циклопропанов. // Ж. орг. химии. 1997. - Т.ЗЗ, № 6. - С.806-848.

25. Cousins G.S, Hoberg J.O. Synthesis and chemistry of ciclopropanated carbohydrates. // Chem. Soc. Rev. 2000. - V.29. - P. 165-174.

26. Perry Rosen, Robert Karasiewicz. The addition of dihalocarbenes to 3(3-acetoxy-B-norandrost-5-en-17-one. // J. Org. Chem. 1973. - V.38, № 2. -P.289-292.

27. Pierre Grabbe, Cervantes A., Cruz A., Galazzi E., Iriarte J., Velarde E. Chemistry of difluorocyclopropyl acetates application of difluorocarbene chemistry to homologation reactions. // J. Am. Chem. Soc. 1973. -V.95, № 20. -P.6655-6663.

28. Makosza M., Wawrzyniewicz M. Reactions of organic anions. XXIV. Catalitic method for preparation of dichlorocyclopropane derivatives in aqueous medium. // Tetrahedron. Lett. 1969. - № 55. p.4659-4662.

29. Комиссарова Н.Г., Беленкова Н.Г., Шитикова O.B., Спирихин JI.B., Юнусов М.С. Циклопропанирование бетулина и его диацетата дигалогенкарбенами. // Ж. орг. химии. 2004. - Т.40, № 10. - С. 15111516.

30. Беленкова Н.Г., Комиссарова Н.Г., Шитикова О.В., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. Синтез конденсированных с гем-дихлорциклопропаном производных ряда лупана. // III Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Саратов. 2004 г. С. 100.

31. Онищенко А.С. Диеновый синтез. // М.: Изд-во Академии Наук СССР. 1963.-650с.

32. Кузаков Е.В., Шмидт Э.Н., Корчагина Д.В., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В., Бархаш В.А. Взаимодействие метилового эфира абиетиновой кислоты с различными диенофилами на цеолитах. // Ж. орг. химии. 1993. - Т.29, № 11. - С.2198-2210.

33. Kondracki M.-L., Guyot М. Smenospongine: acytotoxic and antimicrobial aminoquinone isolated from Smenospongia sp. // Tetrahedron Lett. 1987. - V.28, № 47. -P.5815-5818.

34. Capon R.J., Macleod J.K. A revision of the absolute stereochemistry of ilimaquinone. // J.Org.Chem. 1987. - V.52, № 22. - P.5059-5062.

35. Kondracki M.-L., Guyot M. Biologically active quinone and hydroquinone segquiterpenoids from the sponge Smenospongia sp. // Tetrahedron. 1989. - V.45, № 7. - P.1995-2004.

36. Шульц Э.Э., Ралдугин B.A., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков Г.А. Растительные метаболиты флоры Сибири. Химические превращения и возможности практического использования. // Успехи химии. 2007. - Т.76, № 6. - С.707-723.

37. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Толстиков Т.Г., Шульц Э.Э. Синтетические трансформации высших терпеноидов и алкалоидов. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровское сообщение. 2002. - № 7. - С.9-20.

38. Marchand Alan P., Wang Yanjun, Eckrich Ralf, Botf Simon G. Elektrophilic addition of pfenylsulfenylchloride to carbon-carbon double bonds in pentacyclic and tetraciclic cage enones. // Synth. Commun. -1997. V.27, № 18. -C.3191-3196.

39. И.В. Коваль. Сульфенилхлориды в органическом синтезе. // Успехи химии. 1995. - Т.64, № 8. - С.781-802.

40. Bolster J., Kelogg R.M., Meijer E.W., Wynberg H. A convenient synthesis of 4e-chloroadamantylidene adamantine by means of the reaction of phenylsulfenyl chloride with adamantilidene adamantine. // Tetrahedron Lett. 1979. - V.3 - P.285-286.

41. Tolstikov G.A., Lerman B.M., Umanskaya L.I. New Reactions of sulphur dichloride with olefins. // Tetrahedron Lett. 1980. - V.43. - P.4189-4192.

42. Толстиков Г.А, Лерман Б.М., Уманская JI.И., Стручков Ю.Т. №3. Исследование взаимодействия галогенидов серы с непредельными соединениями. Сообщение 16. Новый тип реакции двухлористой серы с олефинами. // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1982. С.661.

43. Толстиков Г.А., Лерман Б.М., Белогаева Т.А. №3. Исследование взаимодействия галогенидов серы с непредельными соединениями. Сообщение 24. Реакция однохлористой серы с адамантилиденадамамнтаном. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. -С.617.

44. Органикум. Практикум по органической химии. Том 1. // М.: Мир. 1979.-453с.

45. Реутов О.А., Курц A.JL, Бутин К.П. Органическая химия. Часть 1. // Изд-во Московского университета. 1999. 555с.

46. Zalkov L.H., Brannon D.R. Oxidation of the Fumaric acid-methyl abietate Diels-Alder adduct with alkaline permanganate. Terpenes. VIII. // J. Org. Chem. 1964. - V.29, № 6. -P.1296-1298.

47. Hofner D., Haslinger E. Synthesis Transformation of Abietic Acid. II. Oxidation of Diene Adducts. // Mon.Chem. 1998. - V. 129. - P.393-407.

48. Halbrook N.J., Lawrence R.V., Dressier R.L., Blackstone R.C., Herz W. Structure and stereochemistry of Diels-Alder adducts of Levopimaric acid. //J. Org. Chem. 1964. - V.29, № 5. - P.1017-1021.

49. Kim J.Y., Ко H.-M., Kim D.S.H.L. Development of C-20 mjdified betulinic acid derivatives as antitumor agents. // Bioorg.Med.Chem.Lett. -2001.-№ 11. -P.2405-2408.

50. Денисенко M.B., Одинокова Л.Э., Денисенко B.A., Уварова Н.И. Окисление бетулина, дегидробетулина и 3(3,28-дигидрокси-18-лупена тетраоксидом рутения. // Химия природ, соед. 1991. - №3. - С.112-129.

51. Литвиновская Р.П., Аведькова М.А., Барановский А.В., Хрипач В.А. Синтез 6-дезоксо-24-эпитеастерона и его аналогов. // Ж. орг. химии. 2006. - Т.42, № 9. - С.1344-1351.

52. Masato Koree da, Naoyuki Koizumi, Beverly A. Teicher stereochemically controlled synthesis of 20,22-epoxy-cholesterols. // Tetrahedron Lett. 1976. - № 50. - P.4565-4568.

53. Notaro Giacomo, Piccialli Vincezo, Sica Donato, Smaldone Dina. Studies forwards synthesis of poly oxygenated steroids. Reaction of 7, 9(ll)-diene steroids with Ru04. // Tetrahedron. 1994. - V.50, №16. -P.4835-4852.

54. Klinot J., Hovorkova N., Vystrcil A. Oxidation of the isopropenyl group with peracids. I I Collect. Czech. Chem. Commun. 1970. - Vol. 35, № 4. -P. 1105-1109.

55. Huang F.-Y., Chung B.Y., Bentley M.D., Alford A.R. Colorado potato beetle antifeendants by simple modification of the birchbark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem. 1995. - V.43. - P. 2513-2516.

56. Banerji A., Sur K.R. Reaction of lupenyl acetate with m-chloroperbenzoic acid. Transformarion of lupenyl to naturally occurring triterpenoids. 11 Indian J. Chem. 1995. - V.34B, № 4. - C.338.

57. Pradhan B.P., Chakraborty S., Sinha R.P. Oxidation of triterpenoids: Part XVII Oxidation of isopropenyl double bond of lupine skeleton with m-chloroperbenzoic acid in a molor proportion. // Indian J. Chem. - 1995. -V.34B, № 6. - C.540-542.

58. Roy K., Bhaduri A.P. Side chain oxidation of lupeol: A reinvestigation. // Indian J. Chem. 1995. - V.34B, № 9 - C.823.

59. Sunil K. Talapatra, Durga S. Bhar & Bani Talapatra. Terpenoids & Related Compounds: Part XIII Epoxylupeol, a New Triterpenoid from Eupatorium odoratum. // Indian J. Chem. B. - 1977. - Vol. 15B. - P. 806-807.

60. Pradhan B.P., Roy A., Patra A. Oxidation of triterpenoids:Part XIII -Oxidation of acetyl methyl betulinate with m-chloroperbenzoic acid. // Indian J. Chem. 1992. - V.3 IB, № 9. - C.633.

61. Ковчанко H.B., Дроздов Д.В., Ананич O.K. Взаимодействие Зр-хлор-Д5-стероидов с трифторнадуксусной кислотой. // Химия природ, соед. 1999. - № 1. - С.94-99.

62. Konoike Toshiro, Araki Yoshitaka, Kanda Yasuhiko. A novel allylic hydroxylation of sterically hindered olefins by Fe-porphyrin-catalyzed m-CPBA oxidation. I I Tetrahedron Lett. 1999. - V.40, № 38. - P.6971-6974.

63. Kosovsky Pavel. Stereochemistry of epoxidation and homoallylic cyclohexene alcohols. // J. Chem. Soc. Dalton Trans. — 1994. № 13. — P. 1759-1763.

64. Hezz W., Blackstone R.C. Resn acids. XV. Oxidative Transformations of the Levopimaric Acid — Acetylenedicarboxylic Ester Adduct. // J. Org. Chem. 1969. - V.34, № 5. -P.1257-1265.

65. Macias F.A., Simonet A.M., Esteban M.D. // Phytochemistry. 1994. -V.36. - № 6. - C.1369.

66. Aplin R.T., Rosalind P.K.C., Halsall T.G. The chemistry of triterpenes and related Compounds. Part XLVI. Some novel products from the ozonolysis of methyl acetylbetulinate. // J. Chem. Soc. 1969. - № 17. -P. 2322-2327.

67. Aplin R.T., Halsall T.G., Norin T. The chemistry of triterpenes and related compouds. Part XLIII. The constituents of the bark of Platanus x hybrida Brot. and the structure of platanic acid. // J. Chem. Soc. — 1963. -P. 3269.

68. Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Балтина JI.A., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез норпроизводных метилбетулината. // Тезисы докладов конференции молодых ученых. Екатеринбург. 2002. - С.293.

69. Medvedeva N.I., Flechter О.В., Galin F.S., Tolstikov G.A. Synthesis of new triterpenoid — steroid hybrid molecule from betulin. // Int. Conf. on Nat. Prod, and physiol. Activ. Substances. 2004. - P.90.

70. Krstic Natalija M., Lorenc Ljubinka В., Pavlovic Vladimir D., Kalvoda Jaroslav. // An unusual ozonolysis of the A8(14)-unsaturated steroids. // J. Chem. Res. Synop. - 2002. - № 8. - C.392-394.

71. Талипов P.O., Сафаров М.Г. Получение замещенных ди- и тетрагидрофуранов по реакции Принса. // Башкирский хим. журн. -1996. Т.З, № 1-2. - С.119-123.

72. Кузаков Е.В., Шмидт Э.Н, Корчагина Д.В., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В., Бархаш В.А. Взаимодействие метилизопимарата с параформом на глине асканит-бентонит. // Ж. орг. химии. 1996. -Т.32, № 1. - С.136-137.

73. Талипов Р.Ф., Сафаров И.М., Вакулин И.В., Сафаров М.Г. Синтез и превращения ненасыщенных спиртов в условиях реакции Принса. // Башкирский хим. журн. 1994. - Т.1, № 1. — С.57-59.

74. Талипов Р.Ф., Стариков А.С., Горин А.В., Сафаров М.Г. Одностадийный синтез 2,3,5-триалкил-2,5-дигидрофуранов с использованием реакции Принса. // Ж. орг. химии. 1993. - Т.29, № 4. - С.748-750.

75. Кример М.З., Смит В.А., Семеновский А.В., Богданов B.C., Кучеров В.Ф. Циклизация изопреноидных соединений. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 4. - С.866-874.

76. Кример М.З., Смит В.А., Семеновский А.В. Новый метод инициирования циклизации изопреноидов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967. -№ 7. - С.1573-1580.

77. Кример М.З., Смит В.А., Семеновский А.В., Кучеров В.Ф. Циклизация эфиров фарнезиловой кислоты под действием катионоидных инициаторов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 6. - С.1352-1357.

78. Кузаков Е.В., Шмидт Э.Н., Багрянская И.Ю., Рыбалова Т.В., Гатилов Ю.В., Бархаш В. А. Конденсация метилового эфираизопимаровой кислоты с а,(3-ненасыщенными альдегидами на цеолитах. // Ж. орг. химии. 1995. - Т.З, № 2. - С.196-203.

79. Osipowicz В. The Prins reaction of steroidal 4-en-3-ones as a means to the extension of the ring system of steroids. // Polish J. Chem. 1988. -V.62, № 13. — P.269-274.

80. Dalavoy V.S., Deodhar V.B., Nayak U.R. Alloisolongifolene. Part 3. Prins reaction on aaloisolongifolene: formation of a unique 4-substituted 3,6-dihidro-2H-pyran. // Indian J. Chem. 1987. - № 26B(1). - P.8-10.

81. Талипов P.O., Файзрахманов И.С., Рахманкулов Э.Д., Сафаров В.Г.

82. Реакция Принса с участием аллилацетата. // Ж. орг. химии. 1989. —1. Т.25, № 3. С.488-491.

83. Исагулянц В.И., Степанянц А.У., Меликян В.Р., Хомко С.В., Покровская В.В. О взаимодействии дициклопентадиена с формальдегидом на катионите КУ-2. // Журнал прикл. химии. 1973. -№ 10. — С.2362-2364.

84. Parkin В. A., Hedrick G.W. Chemistry of Resin Acids. I. The reaction of Levopimaric Acid with Formaldehide. // J. Org. Chem. 1965. - V.30, № 7. -P.2356-2358.

85. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина JI.A., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. - №13. - С. 1-30

86. Талипов Р.Ф., Мустафин A.M., Талипова Г.Р., Сафаров М.Г. О механизме образования 1,3-диоксанов по модифицированной реакции Принса. // Журн. общ. химии. 1996. - Т.66, № 8. - С. 13821383.

87. Талипов Р.Ф., Муслухов P.P., Сафаров И.М., Ямантаев Ф.А., Сафаров М.Г. Синтез Р-замещенных тетрагидрофуранов по реакции Принса. // Химия гетероцикл. соед. 1995. -№ 5. - С.605-608.

88. Талипов Р.Ф., Стариков А.С., Горина И.А., Акманова Н.А., Сафаров М.Г. Синтез ди- и тетрагидрофуранов по реакции Принса в среде трифторуксусной кислоты. // Ж. орг. химии. 1993. — Т.29. — С. 1024.

89. Талипов Р.Ф. Новые подходы к синтезу Р-замещенных гидрированных фуранов и роль олигомеров формальдегида в схеме образования продуктов реакции Принса. Автореф. дисс. . докт. хим. наук. 02.00.03. Уфа. - 1998.

90. Нигматуллина JI.P. Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда. Автореф. дисс. . канд. хим. наук. 02.00.03. Уфа. - 2002.

91. Li T.S., Wang J.X., Zheng X.J. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxyallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed by solid acids. // Chem. Soc., Perkin Trans. 1998. - № 1. -C.3957-3965.

92. Nair M.R., Hilgard S., Klinot J., Waisser K., Vystrcil A. Oxidation rates of triterpenoid sekondary alcohols with chromic acid. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1976. - Vol. 41, № 3. - P. 770-790.

93. Флехтер О.Б., Балтина JT.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Толстиков Г.А. Гликозилирование ацетатов бетулина гликалями. / Изв. РАН. Сер. хим. 1998. - Т.47. - С.531-534.

94. Lugemwa N., Huang F.-Yu., Bentley M.D., Mendel M.J., Alford A.R. A heliothiszea antiedant from the abundant birchbark tritrpene betulin. // J. Agric. Food. Chem. 1990. - P.493-496.

95. Платонов В.Г., Зорина А.Д., Гордон М.А., Чижов Н.И., Балыкина JI.B., Михайлов Ю.Д., Иванен Д.Р., Тран Ким Кви, Шавва

96. A.Г. Исследование противогриппозной активности тритерпеноидов. // Хим.-фарм. журн. 1995. - № 2. - С.42.

97. Глориозова Г.А., Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Поройков

98. B.В. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений. // Хим.-фарм. журн. 1998. - № 12. - С.33-39.

99. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. // М.: Мир. 1976. С.437-444.

100. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. // М.: Мир. 1999.-С.128