Препаративный синтез бетулоновой кислоты и бетулонового альдегида высокоселективным окислением бетулина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БУРЛОВА ИРИНА ВИКТОРОВНА

ПРЕПАРАТИВНЫЙ СИНТЕЗ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ И БЕТУЛОНОВОГО АЛЬДЕГИДА ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫМ ОКИСЛЕНИЕМ БЕТУЛИНА

02.00.03 - органическая химия

химические науки

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

18 АПР 2013

Нижний Новгород 2013

005057778

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» и Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Нижегородская медицинская академия Минздрава России

Научный руководитель: Мельникова Нина Борисовна

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Черкасов Владимир Кузьмич

доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН, Федеральное бюджетное учреждение науки Институт металлоорганиче-ской химии им. Г.А. Разуваева Российской академии наук, г. Нижний Новгород

Климов Евгений Семенович

доктор химических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Ульяновский государственный технический университет, г. Ульяновск

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет, г. Москва

Защита диссертации состоится «17» апреля 2013 г. в 14°° часов на заседании диссертационного совета 212.166.05 по химическим наукам при ФГБОУ ВПО «Нижегородский государственный университет им. H.H. Лобачевского» по адресу: 603950, г. Нижний Новгород, ГСП-20, пр. Гагарина 23, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского

Автореферат разослан марта 2013 года

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

Замышляева Ольга Георгиевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Тритерпеноиды лупанового ряда, представителями которых является бетулин (Зр,28 - дигидрокси - 20(29) - лупен) и его оксо - производные, обладают ценными биологически активными свойствами (иммуностимулирующими, антиоксидантными, гепатопротекторными, противоспалительными и антивирусными) и представляют исключительный интерес для фармацевтической, косметической и пищевой промышленности.

Важным приёмом синтеза оксо - производных бетулина — бетулоновой (луп - 20(29) - ен - 3 - он - 28 - овой), бетулиновой кислот, их амидов, ок-симов, эфиров, альдегидов и др. является его окисление. Сложность окисления бетулина обусловлена наличием в молекуле трех реакционных центров: первичной гидроксильной группы при С-28, вторичной спиртовой группы при С-3 и кратной связи в положении С-20 - С-29, трудностью регулирования глубины протекания окисления и лабильностью структуры бетулина.

Наиболее часто используемыми окислителями являются соединения Сг(У1) в сильно кислой среде, например, реактив Джонса. Несмотря на многочисленные исследования окисления бетулина реактивом Джонса, получение оксо-производных является достаточно сложным и малорентабельным процессом, характеризующимся низким выходом целевых продуктов (50 - 65 %), низкой температурой (— 5 °С - +10 °С) и длительностью синтеза (до 24 ч), низкой селективностью окисления, приводящего к смеси продуктов: бетулону, бетулоновому альдегиду, бетулоновой кислоте, продуктам окисления по изопропенильному фрагменту, а также сложностью утилизации токсичного Сг(Ш). Соответственно, выделение чистого продукта — бетулоновой кислоты, требует сложной очистки (многочисленные перекристаллизации, экстракции, колоночная хроматография), использования большого количества разных видов органических растворителей и различных приемов для удаления Сг(1П). Примерами экологического синтеза оксо - производных являются получение бетулинового альдегида как прекурсора бетулиновой кислоты с использованием щелочного окисления бетулина в условиях меж-

3

фазного катализа1 или твердого носителя с импрегнированным окислителем2, которые являются неприемлемыми для получения бетулонового альдегида и бетулоновой кислоты.

По этим причинам оксо - производные бетулина до сих пор не имеют статус лекарственного вещества, а используются в виде биологически активных добавок к пище (например, «Cornelon», US Ph - смесь бетулина, бетуло-на, бетулонового альдегида и бетулоновой кислоты).

Цель работы. Изучение возможности высокоселективного окисления бетулина в присутствии кислот Льюиса для создания препаративной методики синтеза бетулоновой кислоты и бетулонового альдегида

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Исследование селективности окисления бетулина твердыми окислителями таким как пероксидом никеля в слабощелочной среде.

2. Выявление условий высокоселективного мягкого окисления бетулина системой Cr(VI) - H2SO4 до бетулоновой кислоты в присутствии кислот Льюиса, содержащих элемент в d°- конфигурации.

3. Разработка препаративного способа получения бетулоновой кислоты и бетулонового альдегида на твердой подложке окислением бетулина соединениями Cr(VI), приводящего к снижению токсичности промывных вод.

Научная новизна:

1) Впервые разработан препаративный синтез бетулонового альдегида с выходом 97 % окислением бетулина на силикагеле системой К2Сг207 - H2S04 в водно-ацетоновой среде при комнатной температуре.

2) Разработан высокоселективный синтез бетулоновой кислоты с выходом 93 - 98 % окислением бетулина К2Сг207 - H2S04 на влажном оксиде алюминия, позволяющий выделять сырец бетулоновой кислоты, который

1 Csuk, R. A practical synthesis of betulinic acid / R. Csuk, K. Schmuck, R. Schäfer // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 8769 - 8770.

2 Synthesis of betulin derivatives with solid supported reagents / S. Lavoie, A. Pichette, F.-X. Garneau, M. Girard, D. Gaudet // Synth. Commun. - 2001. - Vol. 31, N 10. - P.1565 -1571.

можно использовать без дополнительной очистки для получения бетулино-вой кислоты.

3) Впервые предложено использовать гетерополикислоты, такие как H3PW12O40, Н7[Р(Мо207)б], H4[SiMoi204o] и A12(S04)3, ZnS04 для высокоселективного окисления соединениями Cr(VI) спиртовых групп бетулина до бетулоновой кислоты.

4) Установлено, что взаимодействие бетулина с пероксидами никеля и кобальта в среде основного характера (щелочная водно-ацетоновая, пиридиновая) приводит к продуктам окисления по кратной связи.

Практическая значимость. Разработанные препаративные методики высокоселективных синтезов бетулонового альдегида и бетулоновой кислоты с количественными выходами могут быть использованы как для широкомасштабного получения этих веществ, так и для синтеза других производных на их основе.

Бетулоновый альдегид и бетулоновая кислота могут быть использованы как фармацевтические субстанции для изготовления лекарственных средств, и как компоненты биологически активных добавок к пище для профилактики и лечения заболеваний печени, желудочно-кишечного тракта, коррекции метаболических процессов.

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах.

Объекты исследования. Бетулин получен экстракцией из бересты березы Betula Pendula Roth. 3. Аллобетулин, эпоксид бетулина, бетулоновый и бе-тулиновый альдегиды, бетулоновая и бетулиновая кислоты получены в лаборатории кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии НижГМА по литературным методикам и использовались как стандартные вещества с чистотой не менее 99.5 % по данным ВЭЖХ.

3 Пат. 2270202 Российская Федерация, МПК С07.Г53/00, С07.Г63/00. Способ получения бетулина и лупеола / Институт органической химии Уфимского научного центра РАН

(1Ш); заявитель и патентообладатель. М.С. Юнусов, Н.Г. Комиссарова, Н.Г. Беленкова; авторы. - № 2004122279/04; заяв. 19.07.04; опубл. 20.02.06, Бюл. №25.-7 е.: ил.

5

Схема синтеза объектов исследования и стандартов для анализа со-

става реакционной смеси (для ТСХ - и ВЭЖХ - мониторинга)

Методы исследования и приборы. В работе использовались традиционные методы органического синтеза, физико - химические методы исследования, включая ИК, ЯМР спектроскопию и масс - спектрометрию, а также высокоэффективная жидкостная хроматография и тонкослойная хроматография на силикагеле, элементный анализ.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Межвузовской студенческой научно-практической конференции (Нижний Новгород, 2010), IX юбилейной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90 - летию Нижегородской медицинской академии (Нижний Новгород, 2010), XV Нижегородской сессии молодых ученых (естественнонаучные дисциплины) (Нижний Новгород, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи (Казань, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 патент, 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах и тезисы 4 докладов на всероссийских научных конференциях.

Личный вклад автора. Автор участвовал в поставке задач исследования; сборе и анализе литературных данных; выполнении эксперимента; анализе, обработке и интерпретации полученных данных; написании материалов для публикаций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав (литературный обзор, результаты работы и их обсуждение, экспериментальная часть). Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 26 рисунков, 6 схем. Список цитируемой литературы включает 141 работу отечественных и зарубежных авторов.

Соответствие диссертации паспорту специальности. Диссертационная работа по своим целям, задачам, содержанию, научной новизне и методам исследования соответствует п.З «Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул» паспорта специальности 02.00.03 - органическая химия и решает основную задачу органической химии — направленный синтез соединений с полезными свойствами, а именно лекарственных веществ.

7

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность научному руководителю, доктору химических наук Мельниковой Нине Борисовне и коллективу кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии НижГМА за поддержку и помощь при выполнении работы.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью поиска условий высокоэффективного селективного окисления бетулина с минимально токсическим воздействием окислителя на окружающую среду проведена серия исследований реакций окисления на различных твердых подложках, способных выступать в роли непосредственного окислителя, либо проявлять окислительную функцию в иммобилизованном состоянии в твердой матрице, а также изучена возможность контроля процесса окисления традиционными окислителями в присутствии кислот Льюиса.

1. Окисление бетулина твердыми пероксидами никеля и кобальта

В качестве окислителей использовали нестехиометрический пероксид никеля [NiOOH] (NixOy ' Ni(OH)2) в виде порошка, а также пероксид, полученный in situ при взаимодействии водных растворов гипохлорита натрия с солями никеля в слабощелочной среде. Выбор в качестве окислителя данного пероксида обусловлен, в первую очередь, его окисляющей способностью по отношению к первичным и вторичным спиртовым группам, а также кратной связи4. Во-вторых, применение этого реагента позволяет осуществить экологически безопасный синтез оксо - производных бетулина, поскольку продуктами разложение пероксида никеля и гипохлорита натрия являются преимущественно такие соединения, как кислород и хлораты.

Окисление бетулина пероксидом никеля в щелочной водно-ацетоновой среде проводили, изменяя время проведения реакции (1-3 часа), температуру процесса (20 - 40 °С), молярное соотношение субстрат/окислитель (1:2 до 1:6) и условия обработки реакционной смеси (вода, растворы кислот) после

4 Oxidation with nickel peroxide. I. Oxidation of alcohols / K. Nakagawa, R. Konaka, T. Nakata //J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. -N 5. - P. 1597 - 1601.

8

окончания реакции. Максимальный выход продукта реакции был достигнут при четырёхкратном мольном избытке окислителя при 20 ± 5 °С в щелочной водно-ацетоновой среде.

Продукты окисления бетулина порошкообразным пероксидом никеля или пероксидом, образующимися in situ, идентичны и принципиально отличаются от исходного бетулина. Основной продукт реакции (80 %, ВЭЖХ) выделен колоночной хроматографией и имел т.пл. 170 - 175 С. ВЭЖХ и ТСХ анализ показал, что сырец не содержит продуктов окисления по первичной и вторичной спиртовым группам (бетулинового и бетулонового альдегидов, бетулиновой и бетулоновой кислот, бетулона), а также эпоксида бетулина и аллобетулина.

В ,3С ЯМР — спектре продукта отмечалось отсутствие одного атома углерода в области 40 — 50 м.д., и наблюдались изменения в ПМР — спектре: пять сигналов метальных групп вместо шести в исходном бетулине, что характерно для производных норбетулина. Кроме того в ПМР спектре появляется новый мультиплет в области 2.97 м.д., который по литературным данным соответствует гидрокси - нор — бетулину по положению С-20 - С-29.

В ИК — спектрах полоса 3363 см"1 (валентные колебания гидроксила спиртовых групп) трансформируется до четырёх полос— 3446, 3423, 3385, 3242 см-1, вместо узкой интенсивной полосы 1028 см"1 (валентные колебания спиртовой С - О связи при С-28) появляются три полосы средней интенсивности 1035, 1008, 983 см"1. Контрольный опыт с гипохлоритом натрия в отсутствие твердых пероксидов приводил к продукту, имеющему близкий ИК — и ЯМР - спектры. Полученные данные согласуются со схемой окисления тритерпеноидов лупанового ряда с кратной связью в циклопентановом кольце, в соответствии с которой окисление бетулина происходит через первичное эпоксидирование кратной связи с дальнейшим раскрытием эпоксидного цикла в щелочной среде до диолов и образованием нор - продуктов5.

5 Mayo, P.de Terpenoids: I. The constitution and stereochemistry of ceanothic acid / P.de Mayo, A.N. Starratt // Canadian Journal of Chemistry. - 1962. - Vol. 40, N 4. - P. 788 - 795.

9

В ИК — спектре продукта реакции бетулина с пероксидом никеля в щелочной водно-ацетоновой среде в присутствие гетерополикислот (ГПК) H3PW12O40 и Н7[Р(Мо207)6] сохраняются полосы валентных колебаний гид-роксильных групп бетулина (3370 см"1) и полоса, присущая валентным колебаниям С - О - спиртовой группы (vc - о = Ю2В см"1). Полоса колебаний терминальной метиленовой группы (5сн2-= 881 см'1) практически полностью исчезает, но появляются интенсивные полосы в области 1697— 1720 см"1. В 13С ЯМР спектре появляется сигнал 216.0 м.д., при этом сигналы 109.4 м.д. (С-29) и 150.4 м.д. (С-20) практически исчезают, что характерно для нор-кетона при С-20.

Импрегнирование пероксида никеля в твердую подложку оксида алюминия или цеолитов приводило к образованию не только нор - кетона при С-20, но и нескольким (ВЭЖХ) неидентифицированным карбонилсодержа-щим продуктам по данным ИК (1720, 1705, 1697 см"1) ,13С ЯМР (206, 216, 218 м.д.).

Таким образом, окисление бетулина порошкообразным пероксидом никеля приводит к неселективному окислению кратной связи в положении С-20 - С-29, не позволяя осуществить препаративный синтез 3 — кето - производных бетулина.

2. Влияние кислот Льюиса на окисление бетулина системой К2Сг207 — H2S04 в водно-ацетоновой среде

Нами показано, что конверсия бетулина при окислении системой K2Cr2Oi - H2S04 в водно-ацетоновой среде при комнатной температуре не превышала 50 %, продуктами реакции в основном являлись бетулоновый (до 20 %) и бетулиновый (до 1 - 5 %) альдегиды, а также продукты окисления по кратной связи в положении С-20 - С-29 (до 30 %) (таблица 1).

Таблица 1. Окисление бетулина К2Сг207 - Н2804 в отсутствие кислот Льюиса в водно - ацетоновой среде при комнатной температуре

Время, мин Конверсия бетулина, % Продукты реакционной смеси, % (контроль методами ВЭЖХ, ИК и ЯМР — спектроскопии)

Бетулиновый альдегид 15 Бетулоновый альдегид Бетулоновая кислота Другие продукты окисления

5 ' 7 50-60 20-25

10 12 5 60 10 25

20 65 17 - 60 10 20 30

25 - 50 30

80 30 - 40 30 30

160 37 - 35 35 30

3 00 400 40 - 20 50 30

50 - 70 30

С целью повышения эффективности синтеза бетулоновой кислоты и его альдегида изучалось окисление бетулина системой К2Сг207 — Н2804 в водно-ацетоновом растворе в присутствии кислот Льюиса (ГПК, А13+, 2п2+), которые, как известно, повышают селективность и играют каталитическую роль при окислении простых спиртов.

Показано, что основным продуктом реакции в присутствии ГПК — HзPW1204o, Н7[Р(Мо207)6], Н4[51Мо12О40] в интервале концентраций 5 10"9-5 10"8 моль/л и в присутствии солей А12(804)3 и 2п504 в интервале концентраций Ю-6 - Ю-4 моль/л, проводящейся в течение 3 ч при комнатной температуре является, бетулоновая кислота (чистота по ВЭЖХ 95 %).

Структура бетулоновой кислоты подтверждена ИК - (интенсивная полоса валентных колебаний С = О группы 1705 см"1) и ЯМР - спектрами (таблица 2).

Таблица 2. Фрагменты 'н и |3С ЯМР - спектров продуктов окисления бетулина смесью К2Сг207 - Н2804 в водно-ацетоновой среде в присутствии гетерополикислот

А. 'НЯМР-спектры

Кислота Льюиса Химический сдвиг 5, м.д. избранных протонов в бетулине и продукте его окисления (бетулоновой кислоте)

30-Н 19-Н 3-Н 28-Н 29-Н

Бетулин 1.67 (с) 2.48 (м) 3.18 (дд) 3.33 (д), 3.79 (д) 4.58(с), 4.70 (с)

Н3Р\У12О40 1.64 (с) 2.97 (м) - - 4.57 (с), 4.70 (с)

ЪГРСМогСШ

К.^МопСЫ

А12(804)3

2П804

Б. 13С ЯМР-спектры

Кислота Льюиса Химический сдвиг <5, М.Д.

С-3 С-28 С-20 С-29

Бетулин 79.1 60.6 150.4 109.4

НэРТУ^Оад 216.5 177.,3 150.3 109.8

Н7ГР(Мо207)61

Н4[8!МО12О40]

А12(804)з

гп804

В мягких условиях (О °С, ГПК, бетулин : окислитель =1 : 1.5) и при ма-

лом времени синтеза (30 мин) реакционная смесь содержит бетулиновый (6) и бетулоновый (4) альдегиды (20 - 30 %), бетулиновую (7) (30 %) и бетуло-новую (5) кислоты (50 %). Продукты окисления по кратной связи в положении С-20 — С-29 бетулина отсутствуют. В процессе дальнейшего окисления (1.5-2 ч) реакционная смесь преимущественно содержит бетулоновую кислоту с примесью бетулиновой (ВЭЖХ - мониторинг).

Особенностью окисления бетулина системой К2Сг207 - Н2804 в присутствии используемых кислот Льюиса является моментальная гомогенизация молочно-белой суспензии бетулина в ацетоне и полное растворение бетулина до образования прозрачных растворов с усилением окраски раствора, которые не зависят от порядка добавления окислителя.

Растворение бетулина в ацетоне в присутствии ГПК и солей А12(504)з и 7п804 сопровождается появлением новой интенсивной полосы в области 300 - 330 нм, в отличие от бетулина и его оксо - производных, поглощающих

в области 190 - 220 нм (этанол). Характер растворения, форма и положение полосы поглощения раствора бетулина в присутствии ГПК в УФ - спектре практически не зависит от природы ГПК, а также от добавления в раствор небольших количеств Н2804. В качестве примера на рисунке 1 представлен спектр раствора бетулина с Н7[Р(Мо207)6].

А

1.6; 0.60.50.40.3-

320

340

360 380

X, нм

Рисунок 1. УФ - спектры растворов 4.4' 10"5 М бетулина в ацетоне:

№ кривой h2so4 ai2(so4), Н7[Р(Мо207)6]

1 1.0-10"' М - —

2 - 7.0-10"6 М —

3 - - 3.3-10"6 м

20 40 60 80 г, мин

Рисунок 2. Изменение оптической ПЛОТНОСТИ Аззо в течение времени А=Г (т) 4,4-10"5 М растворов бетулина в ацетоне:

№ кривой h2so4 ai2(so4)3 Н7[Р(Мо20,)6]

1 1.0-10"3М - -

2 - 7.0-10"6 М -

3 I.O-io'M 7.0-10"6 М -

4 - - 3.3-10"6М

Оптическая плотность растворов бетулина с H2S04 и A12(S04)3 существенно ниже (кривые 1 и 2, рисунок 1) и значительно увеличивается во времени (рисунок 2).

Появление новой интенсивной полосы в области 300-330 нм в спектрах растворов бетулина в присутствии изучаемых кислот Льюиса, вероятно, свидетельствует об образовании комплексных соединений в растворе. В отличие от этого, бетулин в ацетоновых растворах в присутствии H2S04 способен не только образовывать комплексы, но и дополнительно окисляться. Данные ИК-спектров твердого продукта рыжего цвета, выделенного из ацетонового раствора бетулина с H2S04, демонстрируют изменение структуры бетулина: полоса 883 см 1 преобразуется в две полосы 881 см~' pi 832 см ', исчезает ха-

рактерная для спиртовых групп полоса при 1028 см4, появляются полосы в области 1740 - 1640 см4 (vc=o, vc=c). По данным ВЭЖХ анализа раствор содержит аллобетулин (2), эпоксид бетулина (3) и несколько неидентифициро-ванных соединений, вероятно, карбонильных.

ИК-спектр твердого продукта, выделенного из раствора бетулина с A12(S04)3 отличался от спектра исходного бетулина в области деформационных колебаний терминальной метиленовой группы. Влияние A12(S04)3 в присутствии H2S04 проявляется в существенном уменьшении доли окисленных продуктов (уменьшение интенсивности полос в области 1700 см'1, незначительном изменении интенсивности полос в области 881 см"1 и 1640 см 1 ИК-спектра), что должно обеспечивать протекторное действие ионов А Г по отношению к кратной связи за счет образования комплексов в процессе окисления К2Сг207 (рисунок 3).

Рисунок 3. Иллюстрация взаимодействия АГ+ с реакционными центрами бетулина: а) со спиртовыми группами, б) с кратной связью

Сопоставление УФ - спектров реакционных смесей «бетулин - окислитель (К2Сг207 - Н2Я04) - Н3Р\¥12О40» (рисунок 4) и «бетулин - окислитель (К2Сг207-Н2804) - А12(804)3» (рисунок 5) в начальный период времени показало изменение соотношения оптической плотности при 250 и 280 нм: КГПк = А250/А280 = 1.95 ± 0.05, Каь(ко4), = А250/А280 = 1-35 ± 0.05. В конце реакции окисления при достижении конверсии бетулина 100 % КГ1Ж возрастает до 3.30 ± 0.05 (рисунок 4), а Клирсиь изменяется не значительно.

а)

чо*

По мере протекания окисления в реакционной смеси появляются хорошо растворимые в воде хлопья неорганической природы, состав которых соответствует общей формуле Сг2(804)з • хН2804 • уН20. Примеси элементов Р, Мо, W или 81 в хлопьевидном осадке не обнаружено (атомная абсорбционная спектрометрия).

Гетерополикислоты после добавления воды образуют «вольфрамовую» или «молибденовую» кислоты, способные регенерироваться под действием Н3Р04 (УФ - мониторинг) в соответствие со схемой 1.

Повышение селективности окисления в присутствии А12(804)з и гп804, также как и в присутствии ГПК, вероятно, обусловлено увеличением гомогенности реакционной зоны.

Таю™ образом, использование ГПК и солей А12(804)3 и 7п804 в окислении бетулина реагентом К2Сг207 - Н2804 в водно-ацетоновой среде позволяет обеспечить высокую селективность процесса (97 %). Главным преимуществом этого синтеза бетулоновой кислоты в водно-ацетоновой среде в присутствии Н2804 является проведение процесса при комнатной температуре, в отличие от реакции с реактивом Джонса, протекающей при низких температурах, и возможность получения последней с высоким выходом.

3. Окисление бетулина К2Сг207 - Н2804 в водно-ацетоновой среде на твердых сорбентах кислотного характера

Окисление бетулина К2Сг207 в водно-ацетоновой среде на силикагеле в течение 30 мин при комнатной температуре приводит к единственному продукту - бетулоновому альдегиду (т.пл., ВЭЖХ, ТСХ, ИК - и ЯМР - спектры) - при высокой конверсии бетулина.

Проведение окисления в аналогичных условиях, но при 0 °С приводило к резкому ускорению процесса: через 2 — 3 мин конверсия бетулина достигала 100 %, а продуктами реакции являлись бетулиновый и бетулоновый альдегиды при массовом соотношении 5 : 95 (схема 2).

А1203 соединений хрома обусловлена высоким сродством их к кристаллической решётке оксида алюминия.

Таблица 5. Окисление бетулина соединениями Сг (VI) на оксиде алюминия в водно-ацетоновой среде при 15 - 25 °С в течение 1.5 — 3 ч

Пример Окислитель Конверсия бетулина, % Соотношение бетулоновая кислота : бетулоновый альдегид

Cr6* VCr6+ ^бетулин ^твердая Шбетулин

1 K2Cr207* 3 : 1 - 40 1 : 1

2a K2Cr207 3 : 1 6 : 1 100 100 : 1

2b K2Cr04

2c Cr03

3 K2Cr207 1,5 : 1 6 : 1 100 3 : 1

4 K2Cr207 1,5 : 1 3 : 1 80 1 : 1

* - в отсутствие А1203

Можно предположить, что высокая селективность реакции окисления бетулина обусловлена, главным образом, природой твердой подложки, в том числе ионизованным состоянием частиц алюминия в изучаемой среде. На поверхности гранул А1203 в среде ацетона при малом содержании воды, наряду с А13+, существуют сольватированньте и гидратированные ионы, главным образом [АКОН^]46.

На поверхности влажного оксида алюминия возможно существование различных типов ионов алюминия, способных выступать не только в качестве адсорбционных и реакционных центров, но и переходить в раствор в виде А13+, который способен защищать кратную связь при С-20 — С-29 от окисления за счёт образования я - комплекса (рисунок 3).

Таким образом, окисление бетулина в водно-ацетоновой среде системой К2Сг207 — H2S04 на твердой подложке влажного оксида алюминия, также, как и в присутствии A12(S04)3, при 15-25 °С позволяет получить бетулоновую кислоту с выходом 93 - 98 %. Сорбция соединений Cr (П1) гранулированным оксидом алюминия в процессе синтеза бетулоновой кислоты позволяет рационально удалять из реакционной смеси токсичные соединения Cr (III).

6 Greenwood, N.N. Chemistry of Elements. Vol. 1 / N.N. Greenwood, A. Ernshaw. - Binom : Moscow. Russia, 2008. - 601 p.

В реальных условиях синтеза при отборе проб интенсивность поглощения этой полосы уменьшается вдвое за 1.5 — 2 ч (рисунок 7). При этом конверсия бетулина составляла 100 %, а образующийся осадок представлял собой бетулоновую кислоту.

Концентрационную зависимость А = (С6ету„ин) изучали при постоянной концентрации окислительной системы (К2Сг207 - Н2804) и А12(804)3. Оптическая плотность при Хтах = 350 нм линейно уменьшается при увеличении концентрации бетулина (рисунок 8) в течение 1 — 2 минут после добавления бетулина, тогда как продукты реакции еще не образуются (ВЭЖХ контроль).

Рисунок 8. УФ — спектр реакционной смеси: Ск2&2о7 — const — 6.05 ммоль/л; CAia(so4)3 = const = 0.27 ммоль/л. Исходной концентрации бетулина соответствуют кривые (ммоль/л) /-0,2-0.40, 5-0.80, 4- 1.21, 5- 1.61, 6 - 2.01, 7 — 2.82, 8 - 4.03, 9 — 6.01. На врезке изображено увеличение оптической плотности (А): А = f (С6е,7ЛИ„)

Уменьшение оптической плотности, означающее снижение концентрации бихромат - ионов в системе в условиях отсутствия продуктов реакции, можно объяснить быстрым первоначальным образованием эфиров дихромо-

вой кислоты с бетулином (а, б) и затем диспропорционированием эфиров с образованием промежуточных соединений, содержащих Сг и Сг5*8'9:

о о 9 9

-Сг-О-Ст-О- н .O-Cr-O-Cr-O-

н

--------

О О (б)

^vX-O-Cr-O

W II II js^c'

V о О (а)

2Сг6+ н » Сг4+ + Сг54 Беггулин + Сг5"1"-Бетулоновая кислота

[А1(0Н)2(Н20)4]+ +

Схема 3. Схема удаления ионов Сг^

Сорбция токсичных соединений Сг(Ш) на поверхности гранул оксида алюминия, позволяет использовать сырец бетулоновой кислоты без дополнительной очистки для получения бетулиновой кислоты.

выводы

1. Разработан препаративный синтез бетулоновой кислоты селективным окислением бетулина системой К2Сг207 - Н2804 (трёхкратный мольный избыток окислителя к субстрату) в водно-ацетоновой среде (соотношение ацетона и воды 6 : 1) в присутствии кислот Льюиса: А13+и 7п2+или Н3Р\\^204о, Н7[Р(Мо207)б], Нд^МопОдо] (5 10~9 - 5 10 я моль/л) при температуре 15-25 °С. Выход бетулоновой кислоты 93 - 98 % в течение 1.5 - 3 ч.

8 Oxidation of aliphatic primary alcohols by tetrakis(pyridine) silver dichromate - a kinetic and mechanistic approach / A. Daiya, D. Sharma, M. Baghmar, P. Mishra, S. Sharma, V. Sharma // Eur. Chem. Bull. - 2012. - 1(3-4). P.75 - 80.

9 Kinetic and mechanistic study of oxidation of ester by KiCr207 / S. Hussaina, B.R. Agrawalb, S.B. Pakharec, M. Farooquic // International Journal of Chemistry Research. - 2011. — Vol 2. — Issue2.-P. 810.

2. Выявлены условия высокоселективного (100 %) окисления бетулина К2Сг207 - H2S04 до бетулонового альдегида на силикагеле: молярный избыток окислителя по отношению к субстрату не должен превышать 1.5; процесс необходимо проводить на влажном силикагеле в водно-ацетоновой (1:2) среде при комнатной температуре в течение 10-30 мин.

3. Впервые предложен экологичный высокоселективный синтез бетуло-новой кислоты с выходом 93 - 98 % окислением бетулина К2Сг207 - H2S04 на влажном оксиде алюминия, позволяющий утилизировать токсичный Сг(1П).

4. Окисление бетулина порошкообразным пероксидом никеля в щелочной среде протекает преимущественно по кратной связи в положении С-20 -С-29 с последующим гидролизом продуктов окисления.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Контролируемый синтез бетулонового альдегида окислением бетулина на силикагеле / И.В. Бурлова, Н.Б. Мельникова, И.Н. Клабукова, А.Н. Кислицын // Известия вузов. Химия и Химическая технология. — 2011. — Т. 54,№ 11.-С. 46-49.

2. A Practical Synthesis of Betulonic Acid Using Selective Oxidation of Betu-lin on Aluminium Solid Support / N. Melnikova, I. Burlova, T. Kiseleva, I. Klabu-kova, M. Gulenova, A. Kislitsin, V. Vasin, B. Tanaseichuk // Molecules. - 2012. — Vol. 17.-P. 11849-11863.

3. Роль кислот Льюиса в регулировании селективности окисления бетулина в кислой и щелочной водно-ацетоновой среде / И.В. Бурлова, Т.М. Киселева, И.Н. Клабукова, М.В. Гуленова, Н.Б. Мельникова // Известия вузов. Химия и Химическая технология — 2012. - Т. 55, № 12. - С. 28-32.

4. Способ получения бетулиновой кислоты: пат. 2428426 Рос. Федерация: МГТК51 С 07 J 53/00 / С 07 J 63/00 / Н.Б. Мельникова, И.В. Бурлова, А.Н. Кислицын, И.Н. Клабукова; заявитель и патентообладатель Н.Б. Мельнико-

ва, И.В. Бурлова, А.Н. Кислицын, И.Н. Клабукова. - № 2010109112/04; заявл. 11.03.2010; опубл. 10.09.2011, Бюл. № 25. - 9 с.

5. Бурлова, И.В. Особенности синтеза новых эффективных БАД пищевого назначения на основе бетулина и его производных / И.В. Бурлова, Н.Б. Мельникова // Труды IV Межвузовской студенческой научно-практической конференции «Актуальные проблемы инновационного развития промышленности: перспективы, стратегии, задачи». — Нижний Новгород. — 2010. — 272 с.

6. Жильцова, O.E. Синтез и оценка проницаемости через липидную мембраны гиполипидемического и гепатопротекторного вещества — бетуло-новой кислоты / O.E. Жильцова, И.В. Бурлова // Тезисы докладов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине. IX Юбилейная сессия молодых ученых и студентов, посвященная 90 — летию Нижегородской медицинской академии». — Нижний Новгород. — 2010. — 284 с.

7. Бурлова, И.В. Синтез производных бетулина на твердой подложке и прогнозирование их биодоступности / И.В. Бурлова, O.E. Жильцова // Труды молодых ученых по естественнонаучным дисциплинам «Нижегородская сессия молодых ученых». — Нижний Новгород. - 2010. - 153 с.

8. Бурлова, И.В. Синтез производных бетулина гетерогенным окислением на оксиде алюминия / И.В. Бурлова // Сборник материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». — Казань. — 2010. — 276 с.

Подписано в печать 12.03.2013 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.1,0. Заказ № 98. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Нижегородская медицинская академия Минздрава России

На правах рукописи

04201357887

БУРЛОВА ИРИНА ВИКТОРОВНА

ПРЕПАРАТИВНЫЙ СИНТЕЗ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ И БЕТУЛОНОВОГО АЛЬДЕГИДА ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫМ ОКИСЛЕНИЕМ БЕТУЛИНА

02.00.03 - органическая химия химические науки

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Мельникова Н.Б.

Нижний Новгород - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений.................................................................. 6

Введение................................................................................ 7

ГЛАВА 1 Литературный обзор. Окисление бетулина как путь препаративного синтеза его производных....................................... 11

1.1 Особенности химического строения и физико-химических свойств

тритерпеноидов лупанового ряда........................................... 11

1.1.1 Структура и конформационная лабильность структуры бетулина.................................................................. 13

1.1.2 Растворимость и комплексообразование бетулина и его производных............................................................. 17

1.1.3 Биологическая активность бетулина и его окисленных производных............................................................. 21

1.2 Реакционная способность бетулина по изопропенильному фрагменту................................................................................ 24

1.2.1 Изомеризация бетулина................................................ 24

1.2.2 Реакции окисления по кратной связи с сохранением углеродного скелета................................................... 26

1.2.3 Реакции окисления бетулина и его производных по изопропенильному фрагменту......................................... 28

1.3 Окисление вторичных и первичных спиртов.............................. 32

1.3.1 Общие подходы и теория окисления первичных спиртовых гидроксилов.................................................................... 32

1.3.2 Влияние кислот Льюиса на окисление спиртовых групп....... 36

1.3.3 Окислительные превращения в присутствии твердой подложки - «носителя»................................................ 37

1.3.4 Окислительные превращения в присутствии гетерополикислот......................................................... 38

1.4 Приемы окисления первичной и вторичной спиртовой группы в

молекуле бетулина................................................................... 40

ГЛАВА 2 Результаты работы и их обсуждение................................. 45

2.1 Окисление бетулина твердыми пероксидами никеля и кобальта...... 45

2.2 Влияние кислот Льюиса на окисление бетулина системой К2Сг207 -Н2804 в водно-ацетоновой среде.................................................. 52

2.2.1 Селективное окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 в водно-ацетоновой среде в присутствии кислот Льюиса (гетерополикислоты, А13+, Zn2+).................................................. 53

2.2.2 Особенности окисления бетулина в присутствии кислот Льюиса до бетулоновой кислоты............................................ 57

2.3 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 в водно-ацетоновой

среде на твердых сорбентах кислотного

характера.......................................................................... 67

2.3.1 Особенности окисления бетулина на гранулах силикагеля, цеолитов и оксида алюминия до бетулонового альдегида.................................................................. 68

2.3.2 Селективное окисление бетулина до бетулоновой кислоты на гранулах оксида алюминия............................................ 79

2.3.3 Изучение механизма окисления бетулина К2Сг207 - Н2804 до бетулоновой кислоты....................................................... 83

2.4 Препаративные возможности синтеза производных бетулина его

окислением на твердой подложке................................................. 88

ГЛАВА 3 Экспериментальная часть............................................. 93

3.1 Объекты и реактивы............................................................ 93

3.2 Очистка растворителей и реагентов.......................................... 94

3.3 Спектрофотометрические измерения........................................ 94

3.4 Выделение бетулина из бересты.............................................. 96

3.5 Синтез стандартов для ВЭЖХ и ТСХ анализа............................. 98

3.5.1 Синтез ал л обетулина................................................... 98

3.5.2 Синтез бетулонового альдегида..................................... 99

3.5.3 Синтез бетулоновой кислоты.......................................... 100

3.5.4 Синтез бетулинового альдегида...................................... 101

3.5.5 Синтез бетулиновой кислоты........................................ 102

3.5.6 Синтез эпоксида бетулина............................................. 103

3.6 Окисление бетулина смесью гипохлорита натрия и хлорида никеля

(II) в присутствии твердой подложки (А120з, цеолит)........................ 104

3.7 Окисление бетулина пероксидом никеля в отсутствие твердой подложки............................................................................... 105

3.8 Окисление бетулина пероксидом никеля в присутствии гетерополикислот..................................................................... 105

3.9 Окисление бетулина дихроматом калия К2Сг207 на А1203. Общая методика препаративного синтеза бетулоновой кислоты................................................................................. 106

3.10 Окисление бетулина оксидом хрома (VI) СЮ3 на оксиде алюминия............................................................................... 107

3.11 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 на силикагеле. Общая методика препаративного синтеза бетулонового альдегида...... 108

3.12 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 на цеолите.......... 109

3.13 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 в присутствии сульфата алюминия А12(804)з..................................................... 109

3.14 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 в присутствии гетерополикислот..................................................................... 110

3.15 Восстановление бетулоновой кислоты борогидридом натрия в щелочной среде........................................................................ 112

3.16 Определение карбонильного числа.......................................... 112

ВЫВОДЫ............................................................................... 114

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................................................115

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ..................................................................................................132

Приложение 1....................................................................................................................................................134

Приложение 2....................................................................................................................................................136

Приложение 3....................................................................................................................................................137

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДМДО - диметилдиоксиран ПХХ - пиридиний хлорхромат ПДХ - пиридиний дихромат ГПК - гетерополикислота ТБАБ - тетрабутиламмонийбромид УЗ - ультразвук

МТБЭ - метил - трет - бутиловый эфир

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Тритерпеноиды лупанового ряда, представителями которых является бетулин (3(3,28 - дигидрокси - 20(29) - лупен) и его оксо - производные, обладают ценными биологически активными свойствами (иммуностимулирующими, антиоксидантными, гепатопротекторными, противоспалительными и антивирусными) и представляют исключительный интерес для фармацевтической, косметической и пищевой промышленности.

Важным приёмом синтеза оксо - производных бетулина - бетулоновой (луп - 20(29) - ен - 3 - он - 28 - овой), бетулиновой кислот, их амидов, оксимов, эфиров, альдегидов и др. является его окисление. Сложность окисления бетулина обусловлена наличием в молекуле трех реакционных центров: первичной гидроксильной группы при С-28, вторичной спиртовой группы при С-3 и кратной связи в положении С-20 - С-29, трудностью регулирования глубины протекания окисления и лабильностью структуры бетулина.

Наиболее часто используемыми окислителями являются соединения

Сг(У1) в сильно кислой среде, например, реактив Джонса. Несмотря на

многочисленные исследования окисления бетулина реактивом Джонса,

получение оксо - производных является достаточно сложным и

малорентабельным процессом, характеризующимся низким выходом

целевых продуктов (50 - 65 %), низкой температурой (-5 °С - +10 °С) и

длительностью синтеза (до 24 ч), низкой селективностью окисления,

приводящего к смеси продуктов: бетулону, бетулоновому альдегиду,

бетулоновой кислоте, продуктам окисления по изопропенильному

фрагменту, а также сложностью утилизации токсичного Сг(Ш).

Соответственно, выделение чистого продукта - бетулоновой кислоты,

требует сложной очистки (многочисленные перекристаллизации, экстракции,

колоночная хроматография), использования большого количества разных

/

видов органических растворителей и различных приемов для удаления Сг(Ш). Примерами экологического синтеза оксо-производных являются получение бетулинового альдегида как прекурсора бетулиновой кислоты с использованием щелочного окисления бетулина в условиях межфазного катализа (Сзик Я., 2006) или твердого носителя с импрегнированным окислителем (Р1сЬеи1 А., 2001), которые являются неприемлемыми для получения бетулонового альдегида и бетулоновой кислоты.

По этим причинам оксо - производные бетулина до сих пор не имеют статус лекарственного вещества, а используются в виде биологически активных добавок к пище (например, «Согпе1оп», Ш РЬ - смесь бетулина, бетулона, бетулонового альдегида и бетулоновой кислоты).

Цель работы. Изучение возможности высокоселективного окисления бетулина в присутствии кислот Льюиса для создания препаративной методики синтеза бетулоновой кислоты и бетулонового альдегида.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Исследование селективности окисления бетулина твердым окислителем таким как пероксидом никеля в слабощелочной среде.

2. Выявление условий высокоселективного мягкого окисления бетулина системой Сг (VI) - Н2804 до бетулоновой кислоты в присутствии кислот Льюиса, содержащих элемент в конфигурации.

3. Разработка препаративного способа получения бетулоновой кислоты и бетулонового альдегида на твердой подложке окислением бетулина соединениями Сг (VI), приводящего к снижению токсичности промывных вод.

Научная новизна:

1) Впервые разработан препаративный синтез бетулонового альдегида с выходом 97 % окислением бетулина на силикагеле системой К2Сг207 -Н2804 в водно-ацетоновой среде при комнатной температуре.

2) Разработан высокоселективный синтез бетулоновой кислоты с выходом 93 - 98 % окислением бетулина К2Сг207 - Н2804 на влажном оксиде алюминия, позволяющий выделять сырец бетулоновой кислоты, который можно использовать без дополнительной очистки для получения бетулиновой кислоты.

3) Впервые предложено использовать гетерополикислоты, такие как Н3Р\¥1204о, Н7[Р(Мо207)6], Н4[81Мо12О40] и А12(804)3, гп804 для высокоселективного окисления соединениями Сг (VI) спиртовых групп бетулина до бетулоновой кислоты.

4) Установлено, что взаимодействие бетулина с пероксидом никеля в среде основного характера (щелочная водно-ацетоновая, пиридиновая) приводит к продуктам окисления по кратной связи.

Практическая значимость

Разработанные препаративные методики высокоселективных синтезов бетулонового альдегида и бетулоновой кислоты с количественными выходами могут быть использованы как для широкомасштабного получения этих веществ, так и для синтеза других производных на их основе.

Бетулоновый альдегид и бетулоновая кислота могут быть использованы как фармацевтические субстанции для изготовления лекарственных средств и как компоненты биологически активных добавок к пище для профилактики и лечения заболеваний печени, желудочно-кишечного тракта, коррекции метаболических процессов.

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на Межвузовской студенческой научно-практической конференции» (Нижний Новгород, 2010), IX юбилейной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской медицинской академии (Нижний Новгород, 2010), XV Нижегородской сессии молодых ученых (естественнонаучные дисциплины)

(Нижний Новгород, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи (Казань, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 1 патент, 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах и тезисы 4 докладов на всероссийских научных конференциях.

Личный вклад автора

Автор участвовал в постановке задач исследования; сборе и анализе литературных данных; выполнении эксперимента; анализе, обработке и интерпретации полученных данных; написании материалов для публикаций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав (литературный обзор, результаты работы и их обсуждение, экспериментальная часть). Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 26 рисунков, 6 схем. Список цитируемой литературы включает 141 работу отечественных и зарубежных авторов.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Диссертационная работа по своим целям, задачам, содержанию, научной новизне и методам исследования соответствует п.З «Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул» паспорта специальности 02.00.03 - органическая химия и решает основную задачу органической химии - направленный синтез соединений с полезными свойствами, а именно лекарственных веществ.

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность научному руководителю, доктору химических наук Мельниковой Нине Борисовне и коллективу кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии Нижегородской медицинской академии за поддержку и помощь при выполнении работы.

ю

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Окисление бетулина как путь препаративного синтеза его производных

Селективность окисления тритерпеноидов лупанового ряда, в частности, бетулина, определяется его структурой, физико-химическими свойствами и природой окислительного реагента. Несмотря на то, что в литературе имеется подробное описание реакций бетулина с различными окислителями, сведений о характере и механизме протекания этих процессов, а также о практическом высокопроизводительном синтезе таких производных бетулина, как бетулоновый альдегид и бетулоновая кислота очень мало. Это обусловлено следующими причинами: 1) сложностью анализа межмолекулярных взаимодействий в природных биологически активных соединениях с большим количеством хиральных центров; 2) склонностью лабильных тритерпеновых соединений к различным перегруппировкам; 3) способностью гидрофобных тритерпенов к самоорганизации, например, к образованию димеров, клатратов, либо комплексов включения.

Кроме того, необходимо учитывать современные тенденции в химии окисления основных функциональных групп, имеющихся в бетулине.

В связи с вышеизложенным, чрезвычайно важным является рассмотрение общих закономерностей окисления первичных и вторичных спиртовых групп, кратной связи и влияние особенностей структуры тритерпенового цикла бетулина на его свойства в реакциях окисления.

1.1 Особенности химического строения и физико-химических свойств тритерпеноидов лупанового ряда

В основе структуры тритерпеноидов лупанового ряда лежит сложная

полициклическая система с циклопентанпергидрофенантреновым

11

(етерановым) ядром, состоящим из конденсированных между собой четырех циклогексановых и одного насыщенного циклопентанового колец. В соответствии с принятой нумерацией атомов углеродного скелета и возрастанием номеров углеродных атомов кольца имеют обозначения: А, В,

Структурная формула основного представителя тритерпеноидов лупанового ряда, а именно бетулина представлена на рисунке 1.1.

Рисунок 1.1. Структура молекулы бетулина - представителя тритерпеноидов лупанового ряда

Структурно тритерпеноиды отличаются друг от друга количеством и взаимным расположением функциональных групп, степенью насыщенности углеводородных связей, длиной боковой цепи, прикрепленной к циклопентанпергидрофенантреновыму ядру, и другими химическими характеристиками [1].

В отличие от многих других циклических соединений, имеющих плоскостное строение, тритерпеноиды характеризуются трехмерной пространственной конфигурацией, особенности которой оказывают существенное влияние на их реакционную способность и биологическую активность.

С, В и Е.

29

23 24

1.1.1 Структура и конформационная лабильность структуры бетулина

Геометрическая форма молекулы бетулина определяется конформацией колец (циклогексановые кольца имеют «форму кресла», а циклопентановое - полукресла), характером их соединения, а также расположением атомов водорода и функциональных групп, присоединенных к основному ядру (а - или [3 - ориентация в пространстве) [1]. Свободные пятичленные циклы имеют неплоское строение благодаря наличию «питцеровского» напряжения. Пятичленное кольцо Е в молекуле бетулина также обладает неплоской конформацией, о чем свидетельствуют некоторые специфические реакции, протекающие с участием функциональных групп кольца Е [2].

Содержание асимметрических углеродных атомов в молекуле бетулина обусловливает существование большого количества теоретически возможных оптических изомеров, однако в природных соединениях встречаются лишь некоторые из стереоизомерных форм, поэтому необходимо более подробно проанализировать конфигурацию молекулы бетулина.

Молекула пе�