Избирательное окисление и циклопропанирование бетулина и его производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

Беленкова Наталья Геннадьевна

УДК 547.914:58.4:547.512

Избирательное окисление и циклопропанирование бетулина и его производных

02.00.03 - Органическая химия

I

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

УФА- 2005

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Комиссарова Н. Г.

Официальные опнонеиты:

доктор химических наук, профессор Одинокое В. Н.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Байбулатова Н. 3.

Ведущая организация:

Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КЩ РАН (г. Казань)

Защита состоится «16» декабря 2005 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института органической химии УНЦ РАН.

Авюреферат разослан «16» ноября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф. А. Валесв

хоое-ц 11$ 71Ц

4 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Пентациклические тритерпеновые соединения ряда лупана относятся к группе вторичных метаболитов, широко распространенных в природе. Открытое уникальной биологической активности и механизмов действия бетулиновой кислоты, сделанное в последние годы, стимулировало получение большого числа модифицированных по функциональным группам синтетических производных этого класса - сложных эфиров, амидов, карбоматов, пептидов, уреидов, оксимов. Одним из перспективных способов модификации, практически не изученным в применении к высшим тритерпеноидам, является циклопропанирование ненасыщенных соединений, которые часто присутствуют в природных объектах или могут быть получены из доступных предшественников. В связи с этим актуальным представляется разработка методов введения ненасыщенности в различные положения молекулы и синтез биологически активных соединений, содержащих циклопропановый фрагмент, с использованием потенциала двойной связи лупановых тритерпеноидов.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме: «Растительные биорегуляторы - алкалоиды и липиды некоторых растений, произрастающих в РФ. Трансформации бетулина с целью получения синтонов стероидных препаратов и реактивов» (per. номер № 01.20.00 13599), при финансовой поддержке гранта Президента РФ (программа поддержки научных школ, грант НШ-139.2003.3), программы Президиума РАН: госконтракт № 36 (10002-251/П-09/118-141/010403-419). Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) (грант 99-03-33509 № 00-15-97325).

Цель работы. Синтетические модификации тритерпеноидов луианового ряда с использованием реакций окисления, окислительного декарбоксилирования и циклопропанирования галогенокарбенами в условиях межфазного катализа. Научная новизна и практическая значимость. Впервые обнаружено образование хлорангидридов в реакции бетулоновой кислоты с дихлоркарбеном, генерируемым по методу Макоши. Предложен способ введения с высокой стереоселективностью гемм-дихлорциклопропанового фрагмента в различные положения молекулы тритерпеноидов лупанового и олсаманового ■ рядов.—Выявлены особенности

РОС НАЦЯОНАЛЬН. ? БИБЛИОТЕКА j C.I 09

luinuiliut 1 19 ttof шкРд /-'

протекания реакции окислительного декарбокешгирования тритерпеновых лупан-28-овых кислот в зависимости от структуры субстрата, приводящее к 17-ацстокси-28-норлупанам и Д16-17 - и д'7,22- 28-норлупенам. Методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии найдены критерии стсреохимического отнесения конфигурации циклопропана, конденсированного с А- или Д-циклами и центра С-17 в 28-норлупенилацетатах. Обнаружено изменение типа сочленения Д- и Е- циклов (с транс- на цис-) в реакциях протекающих с участием атома С-17. Разработан способ селективного окисления первичной гидроксильной группы бетулина. Предложен метод выделения бетулина и лупеола (чистота 95%) из внешнего слоя коры березы с использованием в качестве экстрагента метил-трет-бутилового эфира. Установлена анти-ВИЧ-активность некоторых производных бетулина и бетулоновой кислоты с дихлорциклопронановым фрагментом в боковой цепи.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на Молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург 2002 г., 2004 г.), на II и Ш Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Казань 2002 г., Саратов 2004 г.), на II Международной конференции по природным продуктам и физиологически активным веществам (П International conference on Natural Products and Physiologocally Active Substances) JTCNPAS-2004) (Новосибирск 2004 г.), на V Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе «Химия и медицина» (Уфа 2005 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в центральных журналах, тезисы 9 докладов на конференциях, получено 2 патента РФ.

Структура и объем диссертаиии. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Объем работы составляет 145 страниц. Список цитируемой литературы включает 210 наименований.

Автор выражает глубокую признательность академику М.С. Юнусову за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Выделение бетулина и лупеола из коры березы

Методы извлечения бетулина (1) из внешнего слоя коры березы, описанные в патентной и научной литературе, позволяют получать, как правило, технический бетулин с содержанием основного вещества 85-92%.

По предложенному нами способу измельченную кору березы экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром, экстракт обрабатывали раствором щелочи. После удаления растворителя получали кристаллический продукт, представляющий смесь (1) и всегда сопутствующего ему лупеола (2), которые с высокой селективностью разделяли дробной экстракцией кипячением с гексаном. При этом (2), обладающий меньшей по сравнению с (1) полярностью, переходил в раствор гексана, а нерастворимый остаток представлял собой практически чистый бетулин. Однократной перекристаллизацией (1) и (2) из ЕЮАс получали соединения с выходом 18 и 2.5%, соответственно (в расчете на вес сухой бересты) и с чистотой

Альдегиды (3) и (4), получаемые в результате окислительных превращений (1), селективно ингибируют рост клеток лейкемии. Исследованиями по изучению соотношения структура-активность установлена определяющая роль С-17 карбонильной группы в проявлении этой активности. В связи с этим поиск селективных реагентов окисления представляется одной из наиболее актуальных задач в химии (1), являющегося их синтетическим предшественником. К началу наших исследований в литературе отсутствовали сведения о дифференцированном поведении гидроксильных групп (1) по отношению к окислителям.

но

95%.

2. Селективное окисление бетулина реагентами Сг(ГУ) до бетулинового альдегида

Нами опробован ряд мягких регентов, применяемых для окисления гидроксильной функции в карбонильную: ПДХ, ПХХ и К2Сг207-Н2804-ТБАЬ в присутствии тетрабутиламмонийбромида в различных растворителях.

А У

+1

+ 3+4

'(НИ

За

а: 2 экв ПДХ, бензол, б: 6 экв ПХХ, СН2С12; в: 1.1-1 5 экв К2Сг207 - 9М Н2504, бензол, г: Ш2ОН-НС1, МеОН/Ру

Хемосслективное окисление первичной ОН-группы проходило с помощью 1.5-2экв. ПДХ во всех выбранных растворителях, при конверсии (1) 37%-50%.

Окисление (1) реагентами Сг (VI).

Таблица 1

Реагент Растворитель Соотнош. реагентов, моль Время* Продукт (выход,%), конверсия, % (1)

ПДХ СбНб 1:2 Зч 3 (68), 50

СН2С12 1:1.5 45 мин. 3" (74), 50

СНСЬ 1: 1.5 1 ч 15 мин. 3(86), 4 (4), 37

ПХХ СбНй 1:2 Зч 3 (62), 4 (23), 58

СН2С12 1:6 45 мин. 4 (90), 100

К2Сг207-9М СбНб 1: 1.1 12 ч 3 (37), 4 (8), 5(12), 70

Н280*-ТБАБ СНС1з 1: 1.5 2.5 ч 3(60), 4 (13), 50

Наибольшая конверсия (1) без потери селективности наблюдалась в бензоле, в котором реакция протекала намного медленнее, чем в СНС1з или обычно

используемом СН2С12. Дальнейшее увеличение конверсии исходного (1) приводило к накоплению в продукте реакции кетоальдегида (4).

Окислением (1) под действием К2О2О7 - 9М Н2504-ТБАБ в бензоле наряду с альдегидами (3) и (4) получен продукт селективного окисления вторичного гидроксила - кетоснирт (5). Соединения (3)-(5) выделяли с помощью КХ на 8Ю2 или А1203. Альдегид (3) охарактеризован также в виде оксима (За). При кипячении (3) с МН2ОННС1 - Ру в ЕЮН наряду с оксимом (За) выделен нитрил (6) (выход 2%).

3. Окислительное декарбоксилирование тритерпеновых кислот ряда лупана

Окислительное декарбоксилирование тритерпеновых 28-карбоновых кислот является удобным способом получения соответствующих 28-норпроизводных, представляющих интерес в качестве интермедиатов для функционализации циклов Д и Е и трансформаций лупаиовых тритерпеноидов в соединения других структурных типов.

В качестве субстратов окислительного декарбоксилирования нами выбраны тритерпеновые кислоты лупанового ряда с различными заместителями при атоме С-20: бетулоновая (7а), 3,20-диоксолуп-28-еновая (76) и дигидробеслоновая (7в), в качестве реагентов - РЬ(ОАс)4 в присутствии различных каталитических добавок - 1лС1, Ру, СБзСООН, Си(ОАс)2, и иодозофенилдиацетат-^.

Кислоты (7а) и (7в) синтезировали окислением (1) или (1в) реагентом Джонса. Ди1 идробстулин (1в) получали гидрированием (1) над никелем Ренея в растворе ЕЮН (100 атм.). Кислота (76) синтезирована озонолизом кислоты (7а) (МеОН/Ме28, -30°С) с количественным выходом.

Изучено влияние реагента, температуры и времени реакции на выходы продуктов окислительного декарбоксилирования кислот (7а)-(7в).

Установлено, что окислительное декарбоксилирование кислот (7а) - (7в) под действием всех изученных реагентов при кипячении в бензоле (35-40 мин.) приводит к образованию смеси региоизомерных непредельных 28-норлупанов и/или 17-ацетокси-28-норлупанов. Соотношение региоизомерных с Л16,17- и Д17,22- олефинов определялось характером С-20-заместитсля в исходном субстрате и не зависело от условий реакции и типа реагента. Тогда как состав продуктов, как было показано на примере кислоты (7а), изменялся в зависимости от типа и количества добавки.

9а-в

8а-10а: к'+^-СНг, 86-96: к'+Н2=0 8в-10в: в'-СНз, и2=Н

10а,в

Н I ОАс

106

17а : 17Р 9:1 (10а:10б)

Так, проведение реакции в присутствии сгехиометрических количеств Си(ОАс)2 или введение в реакционную срсду СР3СООН, позволяло получать олефины (8а) и (9а) с выходом 94%. Присутствие в реакционной среде ПС1, Си(ОАс)2, СРзСООН и снижение температуры реакции увеличивало время, не оказывая существенного влияния на выходы продуктов.

Непредельные соединения (в виде смеси региоизомеров) (8а-в) - (9а-в) и 17-ацетокси-28-норпроизводные (10а) и (10в) в индивидуальном виде выделяли колоночной хроматографией на 8102. Отнесение в протонных и углеродных спектрах проводили, используя спекгры смесей с учетом интенсивпостей сигналов.

Конфигурацию положения С-17 в ацетатах (10а) и (10в) определяли на основании сравнительного анализа ЯМР 'н и 13С спектров, записанных в различных

режимах (JOMD, НН COSY, СН CORR), большого набора тритерленоидов лупанового ряда с 17(}-заместителями (1), (3), (За), (4), (6), (7а-в) и ацетатов (10а), (10в).

Окислительное декарбоксилирование кислот (7а-в). Таблица 2

N Реагент Соотношение (I) (реагент), Раст- Условия Продукты, Выход,%

(моль) воритель реакции (8):(9)*** (Ю)

7а РЬ(ОАс)4 Ру 1: 1.3: 1.5 СбНв 40 мин., кип. 1: 1 (64) 20

Pb(OAc)4 : LiCl 1:2:3 СбН* 5 ч, кип. 1:1 (61) 13

Pb(OAc)4: Си(ОАс)2. Ру 1: 1.6: 0.04: 3.8 с6н6 6 ч, 30°С* 1: 1(52)* 15

РЬ(ОАс)4 : Cu(OAch Ру -"- СбНй 35 мин, кип. 1:1 (46) 30

РЪ(ОАс)4' CU(OAC)2 : 1:4.4:0.9 СбН6- Ру 4:1 2 ч, кип. 1:1 (93) -

РЬ(ОАС)4 1:2.4 СбНб :CF3C02H 4:1 10ч кип. 1:1 (94) -

PhJ(OAc)2: h** 1-2:2 С6Н6 30 мин., КИП. 1:1 (56) 35

76 РЬ(ОАс)4 : Ру 1: 1.3: 1.5 40 мин. кип. 2:1 (70) -

7в РЬ(ОАс)4 ■ Ру 1: 1.3: 1.5 С6Н6 35 мин. кип. 3:1 (51) 20

РЬ(ОАс)4 : Си(ОАс)2 : Ру 1:1.6: 0.04:3.8 СбНб 6 ч, 30°С 3:1 (52) 21

РЬ(ОАс)4 : Cu(OAcfe 1: 4.4: 0.9 СбНб-Ру 4:1 2 ч, кип. 3:1 (60) 17

РЫ(ОАс)2: i2** 1:2:2 СбНб 30 мин, кип. 3:1 (67) -

Примечание* конверсия (I) - 50%; ** облучение вольфрамовыми лампами 2x100 *** соотношение региоизомерных олефинов определено по данным спектров ЯМР 'Н

При установлении конфигурации центра С-17 диагностическими являются величина хим. сдвига углерода С-13 и КССВ протона Н-18. В углеродном спектре сигнал атома С-13 существенно смещался в слабое поле (5 44.95 м.д.) по сравнению с

соответствующим сигналом (8 36-39 м.д.) соединений (3) и (За), в протонном спектре 118 |9 уменьшалась с 12 Гц до 3 Гц, что обусловлено изменением торсионного угла, вследствие изомеризации транс-сочленения в цис-сочленение колец Д/Е.

Ацетат (10а-(!) с (î-ориентированной ОАс-группой в количестве 10-15% (по данным спектров ЯМР 13С) обнаружен в единственном случае среди продуктов окислительного декарбоксилирования кислоты (7а) под действием РЬ(ОАс)4-Ру.

Восстановлением 3-кетофункции олефинов (8а), (9а) и (8в), (9в) в гидроксильную действием LiAIH4 в Et20 или NaBRf/CeCh- 7Н20 в МеОН получены соответствующие спирты в виде смеси 30- и За-стереомеров (lia,в), (12а,в) и (13а,в), (14а,в) с общим выходом 90% (Р:а ~ 95:5).

11а-14а: иЧ^ СН2; 11в-14в: Я1= СН3, Я2= Н.

В каждом случае 3|3- и За-спирты разделяли методом КХ на 8Ю2. Диеновые 3(3-спирты (11а) и (12а) выделяли с помощью препаративной ТСХ на 8Ю2М£Ж)3 в индивидуальном виде, что позволило провести полное отнесение сигналов в протонных и углеродных спектрах.

Кислотной изомеризацией смеси олефинов (8в) и (9в) при кипячении с 20% НСООН в бензоле в течение 20 ч получен тетразамещенный олефин (15) (выход 80%).

л

о

16а,в

'ОН

10а, 16а: СН2; 10в, 16в: СН3> И2= Н.

Ацетаты (10а) и (10в) обработкой 5% КОН в МеОН превращали в соответствующие 17а-спирты (16а) (20%) и (16в) (98%).

Полициклическис субстраты с ангулярной гидроксильной фуппой часто используют для получения секо-продуктов. Мы попытались применить 17а-гидроксикетон (16в) для перехода к 17,18-секотритерпеноидам лупанового ряда. Однако, обработка спирта (16в) церий аммоний нитратом в МеСЫ привела к продуктам дегидратации - олефинам (8в) и (9в) в соотношении 3:1 (выход 40%).

Введение функциональнозамещенного циклопропанового фрагмента в различные положения скелета пентациклических лупановых тритерпеноидов, используя синтетический потенциал двойной связи, открывает новые возможности в дизайне тритерпеновых производных лупанового ряда. Одним из наиболее удобных

олефинов дигалогенкарбенами в условиях межфазного катализа по методу Макоши.

В качестве субстратов реакции циклопропанирования выбраны (1), кислота (7а), их эфиры и некоторые олефины и диены относительно доступные, синтез которых был разработан нами или описан в литературе.

4.1. Циклопропанирование бетулина и его диацетата дигалогенкарбенами

Взаимодействие (1) с дихлоркарбеном, генерированным из СНС13 под действием 50%-ного водного раствора N3011 в присутствии ТЭБАХ (20°С, 2 ч) приводило к образованию смеси гем-дихлорциклопропанированных диола (17), формиата (18) и хлорида (19).

4. Циклопропанирование тритерпеноидов ряда лупана и олеанана дихлоркарбеном

способов получения циклопропанпроизводных является циклопропанирование

Диол (17) (55%) выделяли методом КХ на 8Ю2. Формиат (18) получен в смеси с хлоридом (19) в соотношении 4:5 (ЯМР 'Н). Об образовании формиата (18) свидетельствовал характеристичный сигнал формильного протона при 8.5 м.д. (ЯМР 'Н) и синглет при 161.47 м.д. (НСОО, ЯМР 13С). Хлорид (19) выделен методом КХ на 8Ю2 после обработки смеси с формиатом 5% -ным КОН в МеОН.

а: СНС13, 50%ЫаОН, ТЭБАХ, 20"С; б: (Ас0)20, Ру, 20°С; в: 5%КОН, МеОН, 20°С; г: СНВгз, 5<)%№ОН, ТЭБАХ

Образование гем-дихлорциклопропанов подтверждалось отсутствием в спектрах ЯМР 'Н и 13С соединений (17) - (19) слабопольных сигналов атомов при двойной связи, и наличием в углеродном спектре синглета при 69.43 м.д., характерного для углерода, связанного с двумя атомами хлора в циклопропановом фрагменте.

Циклопропанирование диацетата (16) дихлоркарбеном, в описанных выше условиях, приводило с количественным выходом к аддукту (20), который представлял собой смесь 2(Ж-/208-диастереомеров в соотношении 95:5 (ЯМР 13С). Преобладающий диастереомер (20а) выделен перекристаллизацией в индивидуальном виде, а минорный - (206) получен в смеси с (20а) (1:1, ЯМР 13С).

Конфигурация центра С-20 определена в диастереомере (20а) методом РСА.

СП

Замена дихлоркарбеиа на дибромкарбен приводила к увеличению времени реакции. гам-Дибромциклопропан (21), выделенный КХ на ЗЮ2, содержал около 20% примесей. Дибромциклопропановое производное было охарактеризовано в виде соответствующего диола (22), полученного гидролизом диацетата (21).

Взаимодействие 17а-ацетокси-28-норлуп-20(29)-ен-3-она (10а) с дихлоркарбеном сопровождалось образованием побочных продуктов, аддукт (23) получен с выходом 30%. Углеродный и протонные спектры (23) полностью соответствовали предлагаемой структуре. В масс-спектре (23) основным являлся ион, образующийся при потере АсОН.

4.2. Циклопропанирование бетулоновой кислоты и ее метилового эфира дихлоркарбеном

Сочетание циклопропанового фрагмента и карбоксильной функции часто встречается в природных соединениях, обладающих выраженной биологической активностью. При изучении зависимости структура-активность тритерпеноидов лупанового ряда установлено, что свободная карбоксильная группа в положении С-17 обуславливает их высокую цитотоксичность и эффект избирательного ВИЧ-ингибирования.

Взаимодействие кислоты (7а) с дихлоркарбеном, (СНС1з/50%№С)Н/ ТЭБАХ/20°С, 5ч) протекало с образованием циклопропанированных дихлорметилового эфира (24) и хлорангидрида (25). Установлено, что выход продуктов зависит от условий реакции.

со2н

СОгСНСДа + 2,1

24

д

соа + I Г-соа 25 ! 26

.....

согспз _а_

СОзСНз

СОгП

28

27

а: СНС13, 50%ЫаОН, ТЭБАХ, 20°С, б: МеОН, 20°С, в: п-ТвОН/вЮг, С6Н6, 20°С

При сокращении времени реакции до 3 ч наряду с соединениями (24) и (25) замечено образование хлорангидрида бетулоновой кислоты (26), который выделяли методом КХ в смеси с хлорангидридом (25) и обнаружили по данным спектров ЯМР 'Н и 13С Взаимодействие дихлоркарбена с предварительно полученной Ка-солью кислоты (7а) приводило к преимущественному образованию хлорангидрида (25) (выход 73%). Аддукт метилбетулоната (7г) и дихлоркарбена циклопропановое производное (28) получен с количественным выходом.

В углеродных спектрах соединений (24), (25) и (28) мультиплетность и количество сигналов соответствовали предлагаемым структурам. Во всех спектрах отсутствовали сигналы атомов углерода при двойной связи и имелись синглеты, характерные для атома СС12 циклопропанового фрагмента: 5с(31) 69.27-69.57 м.д. Сигналы карбонильных атомов дихлорметилового эфира (24), хлорангидрида (25) и метилового эфира (28) наблюдались при 8С(28> 171.51, 171.77, 176.40 м.д., соответственно. В спектре эфира (24) присутствовал дублетный сигнал углерода ОС1 Юг-группы при 6С 89.31 м.д. Молекулярные ионы соединений, определенные методом масс-спектрометрии высокого разрешения, соответствовали расчетным.

Структуру хлорангидридов (25) и (26) подтверждали некоторыми химическими трансформациями. Ацилированием метанола хлорангидридом (25) в условиях межфазного катализа получен соответствующий эфир. Гидролиз хлорангидрида (25), катализируемого ц-ТвОН/вЮг (СбН6, 20ч) приводил к кислоте (27) с количественным выходом. При обрабоже в тех же условиях смеси (25) и (26) получена смесь кислоты (27) и лактона (29).

Следует отметить, что образование соединений (25) и (26) является первым ранее не известным в литературе примером получения хлорангидридов карбоновых кислот под действием дихлоркарбена.

Образование соединений (24), (25) и (26), вероятно, протекает по следующей схеме. Первоначальная атака дихлоркарбена на карбоксилат анион I, приводит к

карбаниону И, стабилизация которого, в результате проюнирования или потери СО и хлорид-иона, приводит к дихлорметоксилыюму производному или к хлорангидриду, соответственно. Выходы продуктов реакции определяются соотношением скоростей превращения карбаниона II по направлениям А и Б.

о

ОСНС12

А

4.3. Конденсированные с гемм-дихлорциклопропаном производные тритерпеноидов ряда лупана и олеанана

Реакция циклопропанироваиия была распространена на олефиновые тритерпеноиды лупанового и олеананового рядов, содержащие одну или две двойные связи, одна из которых находится в боковой цепи, а другая - в А- или Д-цикле. Выбор субстратов обусловлен возможностью введения двух циклопропановых фрагментов и получения пентациклических тритерпеноидов, конденсированных с циклопропаном, локализованном в различных положениях молекулы.

В качестве субстратов реакции выбраны наиболее синтетически доступные представители этих групп тритерценоидов - 19р,28-эпокси-18а-олеан-2-ен (32) и лунано-2,20(29)-дисн-28-ил ацетат (34), получаемые из бетулина.

Олефин (32) и ранее неописанный диен (34) получали тозилированием Зр-ОН-группы и последующим 1,2-элиминированием по известной схеме, с модифицированием отдельных стадий. Применение п-ТйОН/ЗЮ? для перегруппировки бетулин-аллобетулин и замена ТвС1 на МбСИ при получении диена (34) позволили существенно сократить время реакций.

но

1а

К: а: Мв, б: Те

а: р-ТкОН, СН2С12, кип , 25ч или р-Т<ЮН/8Ю2, СН2С12> кип, 10ч; б: р-ТвС!, Ру, кип, 30ч, в: Ас20, Ру, 20°С, 18ч, г: МвС!, Ру, 20°С, 1ч, д: ДБУ, толуол, кип., 5ч

Взаимодействие олефина (32) с дихлоркарбеном, (СНС1з/50% NaOH/ТЭБАХ, 20ч) приводило с высоким выходом к продукту a-атаки дихлоркарбена на Д2,3связь -

Реакция диена (34) с дихлоркарбеном, в условиях, аналогичных олефину (33), через 1.5 ч приводила к образованию гем дихлорциклопропанового производного по двойной связи в боковой цепи (36). Увеличение времени реакции до 20 ч позволило получить продукт исчерпывающего циклоиропанирования диаддукт (37). Оба соединения выделены методом КХ на БЮ2 с выходами 90% и 88%, соответственно.

a: ClICb, 50%NaQH, ТЭБАХ 20°С, 1 5ч; б: СНСЬ, 50%NaQH, ТЭБАХ 20°С, 20ч.

В углеродных спектрах ЯМР 13С моно- (35), (36) и дициклопропановых (37) производных присутствовали один (67.72 и 69.51м.д. соответственно) или два (69.46, 67.53м.д.) синглетных сигнала С-атома циклопропанового кольца, связанных с двумя атомами хлора. Общее количество сигналов в каждом из спектров и мультиплстность соответствовали предлагаемым структурам. Масса молекулярного иона, определенная методом масс-спектрометрии высокого разрешения во всех случаях соответствовала расчетному значению.

Конфигурация гемм-дихлорциклопропанового кольца, конденсированного с А-циклом в соединениях (35) и (36) установлена на основании данных, полученных комбинированием методов 2D С-Н CORR и 1D ЯМР 'Н. Критерием С1ереохимичеекой оценки являлась вицинальная Jt^- 10.7Гц, свидетельствующая о

транс расположении протона Н lax по отношению к протону Н-2 [Н-1ах: дд, S 2.20, hux,wq =14.4Гц; Н-2: 1.78дт, J2,i=W2= Ю.7Гц, 4,3 Гц для (35)]. Поскольку

прогон Н-2ах имеет (3-ориентацию, то циклонропановый фрагмент а-ориентирован.

обусловлена, вероятно, контролем со стороны метальной фуппы при атоме С-10.

4.3.2. Д-конденсированные гемм-дихлорциклопропановые производные ряда лупана

Олефин (15) и диен (11а), полученные нами в реакции окислительного декарбокислирования кислот (7а), (7в) были выбраны для синтеза производных с пропеллановой структурой и Д-конденсированных циклопропанов.

Соединения с нропеллановой структурой распространенны среди растительных стероидов, пентациклических тритерпеноидов урсанового ряда. В синтетической органической химии интермедиаты подобной структуры используются для перехода

Реакция олефина (15) с дихлоркарбеном заканчивалась через 45 ч с образованием алдукта (38) (выход 43%, после КХ). При взаимодействии диена (11а) с дихлоркарбеном, в тех же условиях, через 18 ч образовывался диадцукт (39) (выход 50%, после КХ).

-I - К

НО'

11а

39а

396

Аддукт (39), представлял смесь 2(Ж-/208-диастереомеров (39а) и (396) (9:1, ЯМР ПС) с а-ориентированным конденсированным циклопропаном. В углеродном спектре характеристичные сигналы циклопропановых фрагментов имели следующие хим. сдвиги: (39а) - 5 72.75 м.д. (С-28) и 68.51 м.д (С-31)м.д.; минорный (396) - 73.10 м.д. (С-28)и 68.25 м.д (С-31). Критерии отнесения Д-конденсированного циклопропана аналогичны определенным для 17а-ацетата (10а), а именно слабопольный сигнал атома С-13 (Д6 2.5-3 м.д.) и сильнопольный - протона Н-13 (Д5 0.6 м.д). по сравнению с соединениями с природной конфигурацией центра С-17. Об одинаковой стереохимии циклопронанового фрагмента в диастереомерах (39а) и (396) свидетельствовали близкие значения хим. сдвигов стереодиагностических атомов С-13 (Дб 0.4 м.д.) и С-15 (Д5 0.8 м.д.).

Образование аддукта (39а) с а-ориентированным циклопропаном обусловлено термодинамической предпочтительностью изомера с цис-сочленением О и Е- циклов, по сравнению с природным транс-сочленением.

Проведен первичный скрининг* активности соединений (17), (19), (20а) и (28) в отношении ВИЧ инфицированных лимфоидных клеток МТ-4 (штамм ВИЧ-1.ЭВС). Установлено, что все соединения обладают анти-ВИЧ-активностью. Наиболее эффективным из них оказался 20,29-гем-дихлорметано-3р,28-диол, он имел следующие количественные характеристики ингибирования репродукции ВИЧ - ГО50 0.2 мкг/мл, СБзо 72мкг/мл, 1Б 100 (при введении одновременно с вирусом).

5. Противовирусная активность гемм-дихлорциклопропановых тритерпеновых производных лупанового и олеананового рядов

20

Выводы

1. Установлено, что присоединение дигалогенокарбснов к Л2,3-, Д16'17-, Д20,29-олефинам лупанового и олеананового рядов протекает с высокой стереоселективностью, приводя к производным, содержащим циклопропановый фрагмент в боковой цепи и конденсированный с А- или Д- циклом. Определена стереохимия циклопропанового фрагмента и конфигурация С-20 центра 20,29-дихлорметаноциклопропанов.

2. Обнаружена реакция бетулоновой кислоты с дихлоркарбеном, приводящая к образованию хлорангидридов в условиях межфазного катализа.

3. Выявлены факторы, влияющие на выходы продуктов окислительного декарбоксилирования - 28-норлупенов, 17-ацетокси-28-норлупенов и на соотношение

1 й 1 *7 1 "VI

региоизомерных Д - и Д -олефинов. Установлено, что образование 28-норлупен-17-ил ацетатов сопровождается эпимеризацией центра С-17.

4. Разработан метод хемоселсктивного окисления пиридинийдихроматом первичной гидроксильной группы бетулина, приводящий к бетулиновому альдегиду -минорному компоненту экстрактов коры березы.

5. Разработан эффективный способ выделения из коры березы бетулина и лупеола, с использованием в качестве экстрагента метил-трет-бутилового эфира, позволяющий получать названные соединения с высокими выходами и чистотой 95%, исключая хроматографическую очистку и многократную перекристаллизацию.

6. Выявлена умеренная анти-ВИЧ активность некоторых производных бетулина и бетулоновой кислоты, содержащих гемм-дихлорциклопропановый фрагмент в боковой цепи.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Комиссарова Н.Г., Беленкова Н.Г., Шитикова О.В., Спирихин Л.В., Юнусов, М.С. Селективное окисление бетулина реагентами Сг(У1). // ХПС. - 2002. - Т. 38. - №1. -С. 58-61.

2. Комиссарова Н.Г., Беленкова П.Г., Шитикова О.В., Спирихин Л.В., Юнусов, М.С. Циклонропанирование бетулина и е( о диацетата дигалокарбенами. // ЖОрХ. - 2004. -Т. 40,-Вып 10.-С. 1511-1516.

3. Юнусов М.С., Комиссарова Н.Г., Беленкова Н.Г. Способ получения бетулина. // Патент. РФ. 2004122278/04.

4. Юнусов М.С.. Комиссарова Н.Г., Беленкова Н.Г. Способ получения бетулина и лупсола. //Патент. РФ. 2004122279/04.

5. Беленкова Н. 1'., Комиссарова Н. Г., Шитикова О.В., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. Получение бетулинового альдегида селективным окислением бетулина реагентами Cr(Vl). // Гез. докл. Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. - 2002 г. - С. 247.

6. Беленкова Н. Г., Комиссарова Н. Г., Шитикова О.В., Спирихин JI.B., Юнусов М.С. Использование ЯМР спектроскопии 'Н и 13С для установления структуры и конформациоиного состояния C-17-трансформированных тритерпеноидов лупанового ряда // Тез. докл. Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. - 2002 г. - С. 86.

7. Беленкова Н. Г., Комиссарова Н. Г., Шитикова О.В., Спирихин JI.B., Юнусов М.С. Окислительное декарбоксилирование тритерпеновых кислот. // П Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Казань. - 2002г. - С. 40.

8. Беленкова Н. Г., Комиссарова Н. Г., Шитикова О.В., Спирихин JI.B., Юнусов М.С. Синтез циклопропановых производных бетулина и бетулоновой кислоты. // Тез. докл. Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. -2004 г. - С. 293.

9. Беленкова Н. Г., Комиссарова Н. Г., Шитикова О.В., Спирихин JI.B., Юнусов М.С. Синтез конденсированных с гем-дихлорциклопропаном производных ряда лупана. // Тез. докл III Всероссийской конф. "Химия и технология растительных веществ". Саратов 5-11 сентября. - 2004г.-С. 100.

10. Belenkova N.G., Komissarova N.G., Shitikova O.V., Spirikhin L.V., Yunusov M.S. Lupane and oleanane derivatives with A-fused dichlorocyclopropane. // Abstracts 2nd International conference on Natural Products and Physiologocally Active Substances. Novosibirsk. Russia. September 12-17. - 2004. - P. 79.

11. Belenkova N.G., Komissarova N.G., Shitikova O.V., Spirikhin L.V., Yunusov M.S. Reaction of betulonic acid with dichlorocarbene. II Abstracts 2nd International conferencc on

Natural Products and Physiologocally Active Substances. Novosibirsk. Russia. September 12-17.-2004 - P. 80.

12. Шишкова O.B., Комиссарова Н.Г., Беленкова Н.Г., Спирихин JI.B., Юнусов M.С. Спектроскопия ЯМР *Н и |3С 28-нор-производных тритерпеноидов лупанового ряда. // Новые лекарственные средства: успехи и перспективы. Уфа: «Гилем». - 2005. - С. 99.

13. Шитикова О.В., Комиссарова Н.Г., Беленкова Н.Г., Спирихин JI.B., Юнусов М.С. Спектроскопия ЯМР 'il и 13С дигалогеноциклопропановых производных лупанового и олеаианового рядов. // Новые лекарственные средства: успехи и перспективы. Уфа: «Гилем». - 2005. - С. 100.

Автор выражает глубокую благодарность зав. лаборатории спектральных методов анализа ИОХ УПЦ РАН к.х.н. Л.В. Спирихину и к.х.н. О.В. Шитиковой за помощь в интерпретации спектров ЯМР 'II и |3С.

Первичный скрининг антиВИЧ-активности проведен в лаборатории ретровирусов Института молекулярной биологии ГНЦ ВБ "Вектор" под рук. д.м.н., проф. А.Г. Покровского. Рентгеноструктурный анализ выполнен в лаборатории рентгсиоструктурных исследований ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН под руководством чл-корр. РАН М.Ю. Антипина, к.х.н. К.А. Лысенко и к.х.н. З.А. Стариковой.

Беленкова Наталья Геннадьевна

Избирательное окисление и циклопропапирование бету л и на и его производных

02.00.03 - Ор1"аническая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой (лепени кандидата химических наук

Лицензия на издательскую деятельность № Б848184 от 21.04 99 г. Подписано в печагь 15.11.2005 г Формат 60x84'/]$ Услпечл 1,27 Бумэд а офсетная Гарнитура Times Тираж 110 экз. Заказ № 05-15. Печагь методом ризо!рафии

Типография 1УП НИИБЖД РБ 450005, Уфа, ул 8 Марта, 12/1

№22 158

РНБ Русский фонд

2006-4 17186

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

Некоторые трансформации бетулина и его производных

1.1. Распространение бетулина и его производных в природных источниках.

1.2. Способы выделения бетулина.

1.3. Синтетические трансформации бетулина и его производных.

1.3.1. Модификации С-З/С-28 гидроксильных и карбоксильных групп.

1.3.1.1. О-алкилирование, Оацилирование, синтез азотсодержащих производных.

1.3.1.2. Окисление.

1.3.1.3. Перегруппировки.

1.3.1.4. Дегидратация 3-ОН-группы.

1.3.1.5. С-28-Элиминирование.

1.3.2. Функционализация с участием Д20'29 - связи.

1.3.2.1. Аллильное бромирование, аллильное окисление.

1.3.2.2. Окисление, реакции присоединения.

1.3.3. Функционализация А-цикла.

1.3.3.1. С-2 - функционализация.

1.3.3.2. Превращения 3-кетогруппы.

1.3.3.3. Расширение А-цикла.

1.3.3.4. А-Конденсированные производные.

1.3.3.5. Реакции с участием А ' -связи.

1.3.3.6. А-секо-производные.

1.3.3.7. А-нор-производные.

1.3.4. Функционализация Е-цикла.

1.3.4.1. Аллильное окисление.

1.3.4.2. Е-секо-производные.

1.3.5. Функционализация С и Д-циклов.

1.3.5.1. Окисление.

1.3.6. Миграция двойной связи.

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов * 2.1. Выделение бетулина и лупеола из коры березы.

2.2. Селективное окисление бетулина реагентами Cr (VI) до бетулинового альдегида.

2.3. Окислительное декарбоксилирование тритерпеновых кислот ряда лупана.

2.4. Циклопропанирование непредельных тритерпеноидов ряда лупана и олеанана дигалогенокарбенами в условиях межфазного катализа

2.4.1. Циклопропанирование бетулина и его диацетата дигалогенокарбенами.

2.4.2. Циклопропанирование бетулоновой кислоты и ее метилового эфира дихлоркарбеном.

2.4.3. Конденсированные с гемм-дихлорциклопропаном производные тритерпеноидов ряда лупана и олеанана

2.4.3.1. А-конденсированные с дихлорциклопропаном производные ряда лупана и олеанана. ф 2.4.3.2. Д-конденсированные гемм-дихлорциклопропановые производные ряда лупана.

2.5. Анти-ВИЧ активность гем-дихлорцйклопропановых производных лупанового ряда.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

3.1. Выделение бетулина и лупеола из коры березы.

3.2. Селективное окисление бетулина реагентами Cr (VI) до бетулинового альдегида.

3.3. Окислительное декарбоксилирование тритерпеновых кислот ряда лупана.

3.4. Циклопропанирование бетулина и его диадетата дигалогенокарбенами.

3.5. Циклопропанирование бетулоновой кислоты и ее метилового эфира дихлоркарбеном.

3.6. Конденсированные с гем-дихлорциклопропаном производные тритерпеноидов ряда лупана и олеанана.

Выводы.

Пентациклические тритерпеновые соединения ряда лупана относятся к группе вторичных метаболитов, широко распространенных в растительном мире. Роль вторичных метаболитов в жизнедеятельности животных и человека до сих пор остается не выясненной. Однако присутствие этих низкомолекулярных биорегуляторов во многом определяет биологическую активность растительных экстрактов.

Наиболее ярким представителем группы пентациклических тритерпеноидов ряда лупана является бетулин, который относится к одному из самых распространенных соединений в природе. Содержание бетулина во внешнем слое коры белоствольной березы, являющейся основным его источником, достигает 40%. Два века, прошедшие со времени открытия академиком Ловицом этого соединения (1788г.), не погасили интерес к бетулину и его производным специалистов, работающих в различных областях науки. Последние пятнадцать лет стали новой страницей в их истории.

Изучение противоопухолевой активности почти трех тысяч растительных экстрактов выявили высокую активность бетулиновой кислоты, биосинтетическим предшественником, которой является бетулин. Оказалось, что бетулиновая кислота является селективным ингибитором роста клеток меланомы, а также других раковых клеток нейроэктодермального происхождения включая нейробластому, глиобластому, медуллобластому и саркому Эвинга, путем включения механизма апоптоза как in vitro, так и in vivo, действует в наномолярных концентрациях и не оказывает побочного эффекта на здоровые клетки. Было обнаружено также, что бетулиновая кислота ингибирует репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток Н9-лимфоцитов. Эти открытия стимулировали синтез различных производных бетулиновой кислоты и соответственно вызвали новый интерес к бетулину.

Одним из перспективных способов модификации, практически не изученным в применении к тритерпеноидам, является циклопропанирование ненасыщенных соединений. Последние часто присутствуют в природных объектах или могут быть получены из доступных предшественников. В связи с этим актуальным представлялась разработка методов введения ненасыщенности в различные положения молекулы и синтез биологически активных соединений, содержащих циклопропановый фрагмент, с использованием потенциала двойной связи лупановых тритерпеноидов.

Цель настоящего исследования состояла в проведении синтетических модификаций тритерпеноидов лупанового ряда с использованием реакций окисления, окислительного декарбоксилирования и циклопропанирования галогенокарбенами в условиях межфазного катализа.

Впервые обнаружено образование хлорангидридов в реакции бетулоновой кислоты с дихлоркарбеном, генерируемым по методу Макоши. Предложен способ введения с высокой стереоселективностью гемм-дихлорциклопропанового фрагмента в различные положения молекулы тритерпеноидов лупанового и олеананового рядов. Выявлены особенности протекания реакции окислительного декарбоксилирования тритерпеновых лупан-28-овых кислот в зависимости от структуры субстрата, приводящее к 17-ацетокси-28-норлупанам и Д16'17- и Д17'22- 28-норлупенам. Методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии найдены критерии стереохимического отнесения конфигурации циклопропана, конденсированного с А- или Д-циклами и центра С-17 в 28-норлупенилацетатах. Обнаружено изменение типа сочленения Д- и Е- циклов (с транс- на цис-) в реакциях протекающих с » участием атома С-17. Разработан способ селективного окисления первичной гидроксильной группы бетулина. Предложен метод выделения бетулина и лупеола (чистота 95%) из внешнего слоя коры березы с использованием в качестве экстрагента метил-трет-бутилового эфира. Установлена анти-ВИЧ-активность некоторых производных бетулина и бетулоновой кислоты с дихлорциклопропановым фрагментом в боковой цепи.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме: «Растительные биорегуляторы - алкалоиды и липиды некоторых растений, произрастающих в РФ. Трансформации бетулина с целью получения синтонов стероидных препаратов и реактивов» (per. номер № 01.20.00 13599), при финансовой поддержке гранта Президента РФ (программа поддержки научных школ, грант НШ-139.2003.3), программы Президиума РАН: госконтракт № 36 (10002-251/П-09/118-141/010403-419). Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) (грант 99-0333509 №00-15-97325).

Автор выражает глубокую признательность академику М.С. Юнусову за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь при выполнении работы.

Автор выражает благодарность зав. лаборатории спектральных методов анализа ИОХ УНЦ РАН к.х.н. Л.В.Спирихину и к.х.н. О.В.Шитиковой за помощь при обсуждении спектров ЯМР 'Н и С.Изучение анти-ВИЧ-активности проведено в лаборатории ретровирусов Института молекулярной биологии ГНЦ ВБ "Вектор" под рук. д.м.н. проф. А.Г.Покровского. Рентгеноструктурный анализ выполнен в лаборатории рентгеноструктурных исследований ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН к.х.н. К.А. Лысенко и к.х.н. З.А. Стариковой под руководством чл-корр. РАН М.Ю. Антипина.

ВЫВОДЫ

-у 3 1 6 I ** OQ *)0

1. Установлено, что присоединение дигалогенокарбенов к Д" А ' '-, Д" " -олефинам лупанового и олеананового рядов протекает с высокой стереоселективностью, приводя к производным, содержащим циклопропановый фрагмент в боковой цепи и конденсированный с А- или Д-циклом. Определена стереохимия циклопропанового фрагмента и конфигурация С-20 центра 20,29-дихлорметаноциклопропанов.

2. Обнаружена реакция бетулоновой кислоты с дихлоркарбеном, приводящая к образованию хлорангидридов в условиях межфазного катализа.

3. Выявлены факторы, влияющие на выходы продуктов окислительного декарбоксилирования - 28-норлупенов, 17-ацетокси-28-норлупенов и на соотношение региоизомерных Д ' - и Д " -олефинов. Установлено, что образование 28-норлупен-17-ил ацетатов сопровождается эпимеризацией центра С-17.

4. Разработан метод хемоселективного окисления пиридинийдихроматом первичной гидроксильной группы бетулина, приводящий к бетулиновому альдегиду - минорному компоненту экстрактов коры березы.

5. Разработан эффективный способ выделения из коры березы бетулина и лупеола, с использованием в качестве экстрагента метил-трет-бутилового эфира, позволяющий получать названные соединения с высокими выходами и чистотой 95%, исключая хроматографическую очистку и многократную перекристаллизацию.

6. Выявлена умеренная анти-ВИЧ активность некоторых производных бетулина и бетулоновой кислоты, содержащих гемм-дихлорциклопропановый фрагмент в боковой цепи.

1. Simonsen J.L., Ross W.C.J. The Triterpenes. // Univ. Press Cambridge. 1957. -V. 4. - P.287-367.

2. Кислицин А.И. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение.// Химия древесины. 1994. - №3 - С. 3 - 28.

3. Tomaszkiewicz-Potepa A., Piekos М. Betulinic alcohol and its derivatives. // Wiadomosci Chem. 2002. - V. - 56. - № 11-12. - P. 983-1001.

4. Achrem-Achremowicz J., Janeczko Z. Betulin a pentacyclic triterpene. // Wiadomosci Chem. - 2003. - V. 57. - № 3-4. - P. 223-246.

5. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина JI.A., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. - № 1. - С. 1-30.

6. Yogeeswari P., Sriram D. Betulinic Acid and its derivatives: a review on their properties. // Cur. Med. Chem. 2005. - № 12. - P. 657-666.

7. Похилло Н.Д., Махнев A.K., Уварова Н.И. Состав тритерпеновой фракции экстрактов внешней коры берез Betula pendula и Betula pubescens. // Тез. докл. «Лесохимия и органический синтез». 3-6 октября 1994 г. Сыктывкар - С. 36.

8. Похилло Н.Д., Махнев А.К., Деменкова Л.И., Уварова Н.И. Состав тритерпеноидной фракции экстрактов внешней коры Betula pendula и Betula pubescens. // Химия древесины. 1990. - №6 - С. 74 - 77.

9. Hayek E.W., Jordis U., Moche W., Sauter F. A bicentennial of betulin. // Phytochem. 1989. - V. 28. - №9. - P. 2229 - 2242.

10. Похилло Н.Д., Малиновская Г.В., Кочергина Т.Ю., Одинокова Л.Э., Уварова Н.И. Изопреноиды внешней коры дальневосточных берез. // Тез. докл. «Лесохимия и органический синтез». 3-6 октября 1994 г. Сыктывкар -С. 11.

11. Melek F.R., Ranwan A.S., Ahmed А.А., Hamman A.A., Abualabi E.A. Triterpenes from Atractylis cardials L. II Farmazie. 1989. - V. 44. - №10. - P. 735.

12. Maurya S.K., Devi S., Pandey V.B., Khosa R.I. Content of betulin and betulinic acid, antitumor agents of Ziziphus species. II Fitoterapia. 1989. - V. 28. -№5. - P. 468-469.

13. Kundu A.B., Barik B.R., Mondal D.N., Dey A.K., Baneryi A. Zizebarinic acid a pentacyclic triterpenoid of Ziziphus jujuba. I I Phytochem. — 1989. V. 28. -№11. - P. 3155 - 3158.

14. Singh P., Sharma S. Triterpenoid constituents of the seeds D. melanoxylon Tecomella undulate and Terminalia bellirica. II J. Ind. Chem. Soc. 1997. - V. 74. - №6. - P. 504-505.

15. Bomshteyn A.L., Ratham P., Saxena B.B. Derivatives of betulin. // Pat. US. 089894. 1998.

16. Семенов A.A. Очерк химии природных соединений. // Под ред. Толстикова Г.А. Новосибирск.: Наука. - 2000. - С. 241.

17. Матюхина Л.Г., Шмуклер B.C., Рябинин А.А. Тритерпеноды коры Alnus subcordata С.А.М. // ЖОрХ. 1965. - Т. 35. - Вып. 3. - С. 579-580.

18. Sheth К., Bianchi Е., Wiedhopf R., Cole J.R. Противоопухолевые вещества из ольхи орегонской {Alnus Oregona) семейство березовых (betulaceae). // J. Theor. Pharm. 1998. - P. 245.

19. Ahsan M., Gray A.I., Waterman P.G., Armstrong J.A. Terpenoids, alkaloids and coumarins from Boronia Inomata and Boronia Gracilipes. II Phitochem. -1995. T. 38. - №5. C. 1275-1278.

20. Goswami U., Fernandes N. Method for extraction and purification of biologically useful molecules from a mangrove plant Salvadora persica L. // Пат. US 6586021.2002.

21. Толстиков Г.А., Горяев М.И., Ким X.O., Хегай Р.А. О случае аномально высокого содержания лупеола в коре березы. // ЖПХ. 1967. - Т. 40. — Вып. -С. 920-921.

22. Guidoin M.F., Yang J., Pichette A., Roy C. Betulin isolation from birch bark by vacuum and atmospheric sublimation. A thermogravimetric study. // Thermochimica Acta. 2003 - V. 398. - P. 153-166.

23. Sauter M. Process for obtaining betulin. // Пат. US. 20030153776. 2003.

24. Кислицын A.H., Сластников И.И., Трофимов A.H. Способ выделения бетулинола. // Пат. РФ. 2138508. 1999.

25. Федорищев Т.И., Калайков В.Г. Способ выделения бетулина и суберина. // А.с. 382657 СССР // БИ. 1973.- №23. - С. 241-248.

26. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Шилкина Т.А., Репях С.М. Способ получения бетулина. // Пат. РФ. 2074867. 1997.

27. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.П., Полежаева Н.И. Выделение бетулина и суберина из коры березы в условиях взрывного автогидролиза. // Химия раст. сырья. 1998. - №1. - С. 5-6.

28. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Полежаева Н.И., Еськин А.П., Винк В.А. Способ получения бетулина. // Пат. РФ. 2131882. 1999.

29. Carlson R. М., Krasutsky P. A., Karim М. Use of betulin and analogs thereof to treat herpesvirus infection. // Пат. US. 5750578. 1998.

30. Сироткин Г.В., Стернин Ю.И. Способ получения бетулина. // Пат. РФ. 2172178.2001.

31. Стернин Ю.И. Способ получения бетулина. // Пат РФ. 2192879, 2002.

32. Рощин В.И., Шабанова Н.Ю., Ведерникова Д.Н. Способ получения бетулина. // Пат. РФ. 2184120. 2002.

33. Zhang Y.-H., Yu Т., Wang Y. Extraction of betulin from bark of Betula platyphylla by supercritical carbon dioxide extraction. // J. Forest. Res. 2003 V. 14 —№3 - P. 202-204.

34. Krasutsky P.A., Carlson R.M., Nesterenko V.V., Kolomitsyn I.V., Edwardson C.F. Birch bark processing and the isolation of natural products from birch bark. // Пат. WO 01/10885. 2001.

35. Krasutsky P.A., R.M. Carlson, Nesterenko V.V., Kolomitsyn I.V., Edwardson C.F. Birch bark processing and the isolation of natural products from birch bark. // Пат. US 6634575. 2003.

36. Бромштейн А.Л., Лобанова Л.В., Векслер Т.Б. Разработка отечественных противоопухолевых препаратов на основе биологически активных веществсульфатного мыла. // Тез. докл. «Лесохимия и органический синтез». 3-6 октября 1994 г. Сыктывкар - С. 52.

37. Kim D.S.H.L., Chen Z., Nguyen Т., Pezzuto J.M., Lu Z-Z. A concise semisynthetic approach to betulinic acid from betulin. // Synth. Commun. 1997. - V. 27.-P. 1607-1612.

38. Jin T.S., Li Y.W., Sun G., Li T.S. Phosphomolybdic acid, an efficient catalyst for the trimethylsilation of alcohols. // J. Chem. Res. 2002. - №3 - P. 456-458.

39. Hiroya K., Takahashi Т., Miura N., Naganuma A., Sakamoto T. Synthesis of betulin derivatives and their protective effects against the cytotoxicity of cadmium. // Bioorg. Med. Chem. 2002. - V. 10. - P. 3229-3236.

40. Allaway C., Graham P. Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof. // Pat. US. 20050020548. 2005.

41. Tietze L.F., Heinzen H., Moyna P., Rischer M., Neunaber H. Synthesis of 13 C.- and [2H] betulin for biological transformations. // Liebigs Ann. Chem. 1991. -P. 1245-1249.

42. Ishihara K., Nakayama M., Ohara S., Yamamoto H. Direct ester condensation from a 1:1 mixture of carboxylic acids and alcohols catalyzed by hafnium (IV) or zirconium (IV) salts. // Tetrahedron. 2002. - V. 58. - №41. - P. 8179 - 8188.

43. Breton G.W. Selective monoacetylation of unsymmetrical diols catalyzed by silica gel-supported sodium hydrogen sulfate. // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. -P. 8952-8954.

44. Кислицын A.H., Трофимов A.H., Патласов В.П., Чупрова В.А. Способ получения диацетата бетулинола. // Пат. РФ. 2150473. 2000.

45. Krasutsky Р.А., Carlson R.M., Nesterenko V.V. Method for manufacturing betulinic acid. // Пат. РФ. 0007908. 2001.

46. Xu Y.C., Bizuneh A., Walker C. A reagent for selective deprotection of alkyl acetates. //J. Org. Chem. 1996. - V. 61. - P. 9086-9089.

47. Sun I.C., Shen J.K., Wang H.K., Cosentino L.M., Lee K.H. Anti aids agents. 32. Synthesis and anti-HIV activity of betulin derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - P. 1267-1272.

48. Sun I.C., Wang H.K., Kashiwada Y., Shen J.K., Cosentino L.M., Chen C.H., Yang L.M., Lee K.H. Anti AIDS agents. 34. Synthesis and structure activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents. // J. Med. Chem. - 1998. -V.41.-P. 4648-4657.

49. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина. // Хим.- фарм. журнал. 2002. -Т. 36.-С. 29-32.

50. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Плясунова О.А., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А. 3,28-ди-О-никотинат бетулина, проявляющий гепатопротекторную и анти-ВИЧ активность. // Пат. РФ. 2174982. 2001.

51. Kweifio-Okai G., Field В., Rumble В.А., Macrides Т.А., Mink F. Esterification improves the antiarthritic effectiveness of lupeol. // Drug Dev. Res. -1995.-V. 35.-P. 137-141.

52. Hodges L.D., Kweifio-Okai G., Macrides T.A. Antiprotease effect of anti-flammatory lupeol esters. // Molec. Cell. Biochem. 2003. - V. 252. - P. 97-101.

53. Siddiqui B.S., Begum F., Begum S. A new reagent for the methylation of carboxyl groups. // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 9059-9060.

54. You Y.J., Kim Y., Nam N.H., Ahn B.Z. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13.-P. 3137-3140.

55. Urban M., Sarek J., Korinkova G., Hajduch M. Synthesis of A-seco derivatives of betulinic acid with cytotoxic activity. // J. Nat. Prod. 2004. - V. 67. - P. 11001105.

56. Evers M., Poujade C., Soler F., Ribeill Y., James C., Lelievre Y., Gueguen

57. J.C., Reisdorf D., Mrize I., Pauwels R., Clercq E., Henin Y., Bousseau A., Mayauxr

58. J.F., Pecq J.B., Dereu N. Betulinic acid derivatives: a new class of human immunodeficiency virus type 1 specific inhibitors with a new mode of action. // J. Med. Chem. 1996.-V. 39.-P. 1056-1068.

59. Sun I.C., Chen C.H., Kashiwada Y., Wu J.H., Wang H.K., Lee K.H. Anti AIDS agents 49. Synthesis, anti-HIV and anti-fusion activities of IC9564 analogues based on betulinic acid. // J. Med. Chem. 2002. - V. 45. - P. 42714275.

60. Kogay T.I., Kuznetsov B.N. Synthesis of N-substituted amides of betulonic acids. // Abstracts of 2nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances. Russia. Novosibirsk. 12-17 September. 2004. -P. 77.

61. Baltina L.A., Flekhter O.B., Nigmatullina L.R., Boreko E.I., Pavlova N.I., Nikolaeva S.N., Savinova O.V., Tolstikov G.A. Lupane triterpenes and derivatives with antiviral activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13. - P. 35493552.

62. Нигматуллина' JI.P., Флехтер О.Б., Балтина JI.A., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез гидразидо-гидразонов бетулиновой кислоты. // Тез. докл. Молодежной научной школы-конференции по органической химии. -Новосибирск, 2-6 апреля 2001 г. С. 192.

63. Hiroya К., Takahashi Т., Miura N., Naganuma A., Sakamoto Т. Synthesis of betulin derivatives and their protective effects against the cytotoxicity of cadmium. // Bioorg. Med. Chem. 2002. - V. 10. - 3229-3236.

64. Pezzuto J.M., Kim D.S.H.L. Method of manufacturing betulinic acid. // Pat. US. 5804575. 1998.

65. Pichette A., Liu H., Roy C., Tanguay S., Simard F., Lavoie S. Selective oxidation of betulin for the preparation of betulinik acid, an antitumoral compound. // Synth. Commun. 2004. - V. 34. - №21. - P. 3925-37.

66. Митрофанов Д.В., Петухова Н.И., Флехтер О.Б., Галин Ф.З., Зорин В.В. Скрининг микроорганизмов окислителей бетулина. // Баш. хим. журнал. -2003.-Т. 10. -№1. - С. 53-55.

67. Ashavina O.Y., Kabalnova N.N., Flekhter О.В., Spirikhin L.V., Galin F.Z., Baltina L.A., Starikova Z.A., Antipin M.Y., Tolstikov G.A. Oxidation of betulinand its acetates with dimethyldioxirane. // Mendeleev Commun. 2004. - V. 14. -№5.-P. 221-223.

68. Флехтер О.Б., Ашавина О.Ю., Смирнова И.Е., Балтина JT.A., Галин Ф.З., Кабальнова Н.Н., Толстиков Г.А. Селективное окисление тритерпеновых спиртов гипохлоридом натрия. // ХПС. 2004. - №2. - С. 121-122.

69. Ashavina O.Y., Flekhter О.В., Galin F.Z., Kabalnova N.N., Baltina L.A., Tolstikov G.A. Oxidation of betulin and its monoacetates by "Activated" DMSO. //

70. Chem. Nat. Сотр. 2003. - V. - 39. - №2. - p. 207-211.

71. Шонг Л.Б., Каплун А.П., Шпилевский А.А., Андия-Правдивый Ю.Э., Алексеева С.Г., Григорьев В.Б., Швец В.И. Синтез бетулиновой кислоты из бетулина и исследование ее солюбилизации с помощью липосом. // Биоорг. химия. 1998.-Т. 24.-№10.-С. 787-793.

72. Рощин В.И., Шабанова Н.Ю., Ведерников Д.Н. Способ получения бетулиновой кислоты. // Пат. РФ. 2190622. 2002.

73. Денисенко М.В., Одинокова Л.Э., Денисенко В.А., Уварова И.И. Окисление бетулина, дигидробетулина и ЗР,28-дигидрокси-18-лупена тетраоксидом рутения. // ХПС. 1991. - №3. - С. 128-129.

74. Калимуллина Л.Я., Петухова Н.И., Флехтер О.Б., Галин Ф.З., Зорин В.В.

75. Окисление бетулина микроорганизмами в хлороформе и двухфазной системе буфер: хлороформ. // Баш. хим. журнал. - 2004. - Т. 11. - №1. - С. 42-45.

76. Калимуллина Л.Я., Петухова Н.И., Флехтер О.Б., Галин Ф.З., Зорин В.В. Скрининг микроорганизмов для политрансформации бетулина. // Баш. хим. журнал. 2004. - Т. 11. - № 1. - С. 48-50.

77. Schulse Н, Pieroh Н. // Chem. Вег. 1922. - D55. - S. 2322.

78. Patra A., Chaudhuri S.K. // Ind. J. Chem. 1988. - V. 27В. - P. 170.

79. Disehendorfen О. // Monatsh. Chem. 1923. В. 44. S. 23.

80. Linkowska E. Triterpenoids. Part XI. 1. Isomerization of betulin and its derivatives. // Polish J. Chem. 1994. - V. 68. - P. 875-876.

81. Li T.S., Wang J.X., Zheng X.J. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxyallobetullin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed by solid acids. // J. Chem. Soc., Perkin Trans I. 1998. -№23. - P. 3957-3966.

82. Lavoie S., Pichette A., Garneau F.-X., Girard M., Gauder D. Synthesis of betulin derivatives with solid supported reagents. // Synth. Commun. 2001. - V. 31.-№10.-P. 1565-1571.

83. Кислицын A.H., Трофимов A.H. Способ получения аллобетулина. // Пат. РФ. 2174126. 2001.

84. Pradham B.P., Chakraborty S., Ray Т., Weyerstahl P. Action of Lithium/Ethylenedyamine reagent on triterpenoid conjugated dienes. // Ind. J. Chem. 1988. - V. 27B. - P. 105-108.

85. Fuchino H., Nozawa O., Tanaka N. Double bond migration on the 22( 17—>28)abeo-lupane skeleton. // Chem. Pharm. Bull. 1994. - V. 42. - №9. -P. 1745-1749.

86. Sejbal J., Klinot J., Budesinsky M. Photolyses and pyrolyses of triterpenoid nitrites. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1991. - V. 56. - P. 1732-1743.

87. Wahhab A., Ottosen M., Bachelor F.W. The synthesis of nor- and bisnorlupanes // Can. J. Chem. 1991. - V. 69. - P. 570-577.

88. Tonshaing L., Huizhang L., Jitai L. A re-investigation of the oxidation of 28 lupanol and 24-nor-28-lupanol with lead tetra autate. // Ind. J. Chem. 1996. - V. 35B. -№9. - P. 900-903.

89. Reddy K.D., Raj S.K.R., Ramaiah T.S., Rao V.V., Nath A.R. Oxidative decarboxylation of acetyl betulinic acid. // Oxidation Commun. 1987. - №3-4.1. P. 305-312.

90. Dinda В., Hajra A.K., Das S.K., Chel G., Chakraborty R., Ranu B.S. Reaction on naturally triterpene: Part I. // Ind. J. Chem. 1995. - V. 34B. - P. 624-628.

91. Sejbal J., Klinot J., Budesinsky M., Protiva J. Functionalization of lupane-3p,28-diol diacetate with chromium (VI) oxide. Part 2. // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1997.-V. 62.-P. 1905-1917.

92. Avijit В., Kumar R.-S. Reaction of lupenyl acetate with m-chloroperbenzoic acid: transformation of lupeol to naturally occurring triterpenenoids. // Ind. J. Chem. 1995. - V. 34B. - P. 338-341.

93. Srinivasan Т., Srivastava G.K., Pathak A., Batra S., Raj K., Singh K., Puri, B. Kundu S.K. Solid phase synthesis and bioevaluation of lupeol - based libraries as antimalarial agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - V. 12. - P. 28032806.

94. Kim J.Y., Koo H.M., Kim D.S.H.L. Development of C-20 modified betulinic acid derivatives as antitumor agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - V. 11. -P. 2405-2408.

95. Еланцева H.B., Петренко Н.И., Шульц Э.Э., Толстяков Г.А. Синтез 30-аминопроизводных диацетата бетулина. // Тез докл. конф. молодых ученых. Екатеринбург. 2004. - С. 80.

96. Шелепенькина JI.H., Крохалева А.А., Толмачева И.А., Толстиков А.Г. Синтез серосодержащих производных бетулина. // Тез докл. конф. молодых ученых. Екатеринбург. 2004. - С. 92.

97. Dutta G., Bose S.N. Preparation and circular dichroism studies of triterpene lactones of lupane series. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - №45. - P. 58075810.

98. Pradhan B.P., Ghosh P., Chakraborty S. Oxidation of triterpenoids : Part X-Oxidation of lupenyl acetate and methyl acetylbetulenate with selenium dioxide and hydrogen peroxide in f-butanol. // Ind. J. Chem. 1991. - V. ЗОВ. - P. 549553.

99. Macias F.A., Simonet A.M., Galindo J.C.G., Pacheco P.C., Sanchez J.A. Bioactive polar triterpenoids from Melilotus messariensis. // Phytochem. 1998. -V. 49. -№3.-P. 709-712.

100. Okamoto I., Takeya Т., Kagawa Y., Kotani E. Iron(III)Picolinate-induced oxygenation and subsequent rearrangement of triterpenoid derivatives with hydrogen peroxide. // Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48. -№1. - P. 120-125.

101. Mukherjee R., Jaggi M., Siddiqui M.J.A., Srivastava S.K., Vardhan A., Burman A.C. Synthesis of 3-0-acyl/3-benzylidiene/3-hydrazine/2-bromo/20,29-dibromo betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - V. 14. -P. 4087-4091.

102. Mukherjee R., Jaggi М., Rajendran P., Siddiqui M.J.A., Srivastava S.K., Vardhan A., Burman A.C. Betulinic acid and its derivatives as anti-angiogenic agents.//Bioorg. Medic. Chem. Lett.-2004.- V. 14. P. 2181-2184.

103. Коровин A.B., Ткачев A.B. Синтез хиноксалинов, конденсированных с тритерпенами, производных урсоловой кислоты и бетулина. // Изв. АН Сер. хим. 2001. - №2. - С. 202-297.

104. Некрасов Д.Д., Рубцов А.Е., Толстиков А.Г. Особенности гетерореакции Дильса Альдера на примере взаимодействия ароилкетена с аллобетулоном. // ХГС. - 2004. - №2. - С. 286-287.

105. Lugemwa F.N., Huang F.Y., Bentley M.D., Mendel M.J., Alford A.R. A heliothis zea antifeedant from the abundant birch bark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem. 1990. - V. 38. - P. 493-496.

106. Sejbal J., Klinot J., Budesinsky M. Functionalization of lupane with chromium (VI) oxide. A remark on the structure of clerodone. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1996. - V. 61. - P. 1371-1379.

107. Klinotova E., Endova M., Maca В., Sejbal J. Preparation of 2,3-secodiacids of the lupane series. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1994. - V. 59. - P. 14201429.

108. Pradham P., Pranab G. Studies on the reactions of 2-bromo-3-ketotriterpenoids. Part III. Reaction of Li/EDA on 2a-bromo and 2,2-dibromo derivatives of lupanone and methyl dihydrobetulonate. // Ind. J. Chem. 1993. -V. 32.-№10.-P. 1068-1069.

109. О.Б. Флехтер, E.B. Третьякова, Н.И. Медведева, Л.Р. Балтина, Г.А. Толстиков, Ф.З. Галин, В.А. Бакулев. Синтез терпеновых 1,2,3-тиадиазолов на основе циклопентанонпимаровой и бетулоновой кислот. // ЖорХ. 2004. -Т. 40.-№1.-С. 99-101.

110. Klinot J., Sejbal J., Vystrcil A. Triterpenoid 2,3-ketols, diols and their acetates: preparation and conformation of the ring A. // Collect. Czech. Chem. Comm. 1989. - V. 54. - P. 400-412.

111. Klinot J., Kliment M., Vystrci A. Preparation and stereochemistry of 1,2 and 2,3-bromohydrins, bromo ketones, epoxides and diols of triterpenes. // Collect. Czech. Chem. Commum. 1974. - V. 39. - P.3357-3373.

112. Deng Y., Snyder J.K. Preparation of a 24-nor-l,4-dien-3-one triterpene derivative from betulin: a new route to 24-nortriterpene analogues. // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - P. 2864-2873.

113. Tori M., Maisuda R., Sono M., Kohama Y., Asakawa Y. The reaction of lupane and friedo-oleanane type triterpenes with m-chloroperbenzoic acid. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1988. - V. 61. - №6. - P. 2103-2108.

114. Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез норпроизводных метилбетулината.// Тез. докл. V Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 22-26 апреля 2002 г.-С. 293.

115. Sejbal J., Klinot J., Budesinsky M., Protiva J. Functionalization of 3(3,28-lupanediol diacetate with chromium (VI) oxide. // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1991.-V. 56.-P. 2937-2949.

116. Денисенко М.В., Одинокова Л.Э., Уварова Н.И. Окисление тритерпеноидов производных 18 - лупена и 18,19-секолупана тетраоксидом рутения по улучшеной методике. // ХПС. - 1989. - №5. - С. 655-664.

117. Klinotova Е., Rejzek М., Zunova Н., Sejbal J. Oxidation of 3(3,28-diacetoxy-18-lupen-21-one with peroxy acids: a way to des-E-lupane derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1993. - V. 58. - P. 2505-2516.

118. Tislerova I., Klinotova E., Klinot J., Sijbal J., Rejzek M., Hilgard S. Preparation of E-secolupane acids and lactones. // Collect. Czech. Chem. Commun. 2003. - V. 68. - P. 751-777.

119. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Казиев Г.З. Способ выделения дигидрокверцетина. // Пат. RU 2180566. 2002.

120. Gaudet D., Pichette A. Process for preparing natural product derivatives from plants in a single step. // Пат. US 6280778. 2001.

121. Ruzicka L., Larnberton A., Christie C.W. Zur Kenntnis der Triterpene. 41. Mitteilung. Oxydation des Betulin-mono-acetats mit Chromtrioxyd zu sauren Produkten. // Helv. Chim. Acta. 1938. - V. 21. - P. 1706-1717.

122. Corey E.J., Schmidt G. Useful procedures for the oxidation of alcohols involving pyridinium dichromate in aprotic media. // Tetrahedron Lett. 1979. -V. 20.-№5.-P. 399-402.W

123. Landini D., Montanari F., Rolla F. Selective oxidation of primary alcohols to aldehydes under phase-transfer conditions. // Synthesis. 1979. - V. 2. - P. 134.

124. Ruzicka L., Brungger H., Egli R., Ehrnann L., Furter M., Hosli H. Polyterpene und Polyterpenoide LXV. Uber die Dehydrierung einiger Triterpene, Sapogenine und damit verwandter Korper. // Helv. Chim. Acta. 1932. - V. 15. — P. 431-457.

125. Suokas E., Hase T. The stereochemistry at C-17 of baccharis oxide. Thesynthesis of bacharan-3|3-ol and bacharan-3p~on. // Acta Chem. Scand. 1971. -V. 25.-№6.-P. 2359-2360.

126. Tori M., Tsuyuki Т., Takahashi T. The reaction of dammarane derivatives: reaction involving C-20 carbonium ions. // J. Bull. Chem. Soc. 1977. - V. 50. -№12.-P. 3349-3359.

127. Onta S., Tori M., Tsuyuki Т., Takahashi T. Conversion of lupeol intodammarane derivatives. //J. Chem. Soc. 1983. - V. 56. - P. 2187-2188.

128. Vystrcil A., Protiva J. Photo oxidation of 28-lupanol and its derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1974.- V. 39.-P. 1382-1390.

129. Bacha J.D., Kochi J.K. Alkenes from acids by oxidative decarboxylation. // Tetrahedron. -1968. V. 24. - P. 2215-2226.

130. Sundararamaiaki Т., Vishwanath R.V. Oxidative decarboxylation: Partial syntesis of algiceradienol (nor echinocystadicnol). // J. Ind. Chem. Soc. 1982. -V. LIX. - № 1. — P. 74-76.

131. Pradhan B.P, De S. Preparation of triterpenoid diosphenol via oximinoketonestructure of baccatin. // Ind. J. Chem. 1982. - V. 2IB. - P. 823-828.

132. Concepcion J.P., Francisco C.G., Freire R., Hernandez R., Salazar J.A., Suarez E. Iodosobenzene diacetate, an efficient reagent for the oxidative decarboxylation of carboxylic acids. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - P. 402404.

133. Camps P., Lukach A.E., Pujol X., Vazquez S. Hunsdiecker type bromodecarboxylation of carboxylic acid with iodosobenzene diacetate -bromine.// Tetrahedron. - 2000. - V. 56. - P. 2703-2707.

134. Fischer F., Hertel R. Dunnschichtchromatographie isomerer triterpene an Anasil В und kieselgel/AgNo3. Thin-layer chromatography of isomeric triterpenes on Anasil В and silica gel/AgN03. // J. Cromatography A. 1968. - V. 38. - P. 274.

135. Li T.S., Li J.T., Li H.Z. Modified and convenient preparation of silica impregnated with silver nitrate and its application to the separation of steroids and triterpenes. // J. Cromatography A. 1995. - V. 715. - P. 372-375.

136. Shiojima K., Suzuki H., Kodera N., Kubota K.I., Tsushima S., Ageta H., Chang H.C., Chen Y.-P. Thirty-nine triterpenoids including two novel compounds from Ixeris chinensis. // Chem. Pharm. Bull. 1996. - V. 44. - №3. - P. 509-514.

137. Lee C.-K. A new norlupene from the leaves of Melaleuca leacadendron. II J. Nat. Prod. 1998. - V. 61. - P. 375-376.

138. Петров А.А. Стереохимия насыщенных углеводоров. // Под редакцией А.А. Петрова. М.: Наука. 1991. - С. 215.

139. Сергучев Ю.А., Белецкая И.П. Окислительное декарбоксилирование карбоновых кислот. // Успехи химии АН СССР. 1980. - Т. XLIX. - Вып. 12. -С. 2257-2285.

140. Tkachev A.V., Denisov A.Y. Oxidative Decarboxylation by Hydrogen Peroxide and a mercury (II) salt: a simple route to яог-derivatives of acetyloleanolic, acetylursolic and dehydroabietic acids. // Tetrahedron. 1994. -V. 50.-№8.-P. 2591-2598.

141. C.R. Bennett, R.C. Cambie. Chemistry of podocarpaceae. XII. Oxidation of o-methylpodocarpic acid with lead tetraacetate. // Tetrahedron. 1967. - V. 23. - P. 927-941.

142. Balasubramanian V., Robinson C.H. Oxidative cyclization and fragmentation of steroidal alcochols. // Tetrahedron. Lett. 1981. - V. 22. - P. 501-504.

143. Donaldson W.A. Synthesis of cyclopropane containing natural products. // Tetrahedron. 2001. - №57. - P. 8589-8627.

144. Salaun J. Синтетический потенциал и биоактивность циклопропанов. // ЖОрХ. 1997. - Т. 33. - Вып. 6. - С. 806-848.

145. Connoly J.D., Hill R.A. Triterpenoids. // Nat. Prod. Rep. 1999. - V. 16. - P. 221-240.

146. Connoly J.D., Hill R.A. Triterpenoids. // Nat. Prod. Rep. 2001. - V. 18. - P. 131-147.

147. Faulkner D.J. Marine natural products. // Nat. Prod. Rep. 1998. - V. 15 - P. 113-156.

148. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products. // Nat. Prod. Rep. 2003. - V. 20. - P. 1-48.m 166. Copp B.R. Antimycobacterial natural products. 11 Nat. Prod. Rep. 2003. - V.20.-P. 535-557.

149. Chiang Y.-M., Su J.-K., Liu Y.-H., Kuo Y.-H. New cyclopropyl -triterpenoids from the aerial roots of Ficus Microcapra. II Chem. Pharm. Bull. -2001.-V. 49.-P. 581.

150. Lin H.-C., Ding H.-Y., Wu Y.-C. Two novel compounds from Paeonia suffruticosa. II J. Nat. Prod. 1998. - V. 61. - №3. - P. 343-346.

151. Connolly J.D., Hill R.A. Triterpenoids. // Nat. Prod. Rep. 2003. - V. 20. -P. 640-659.

152. Fedorynski M. Syntheses of gem-dihalocyclopropanes and their use in organic synthesis. // Chem. Rev. 2003. - V. 103. - №4. - P. 1099-1132.

153. Болесов И.Г., Бэрд M.C. Синтетический потенциал галогеноциклопропанов. // Тезисы " докладов Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия". Звенигород, 4-7 марта 1999 г.-С. 3.

154. Cousins G.S., Hoberg J.O. Synthesis and chemistry of cyclopropanated carbohydrates. // Chem. Soc. Rev. 2000. - V. 29. - P. 165-174.

155. Knox L.H., Velarde E.V., Berger S.M., Cuadriello D.H. Reactions of dihalocarbenes with unsaturated steroids. // Chem. and Industry. 1962. - V. 12. -№5.-P. 860-861.

156. Knox L.H., Velarde E.V., Berger S.M., Cuadriello D.H., Landis P.W., Cross. Steroids A.D. CCXXVII.1"3 Steroidal dihalocyclopropanes. //J. Amer. Chem. Soc. 1963.-V. 85.-P. 1851-1858.

157. Cook C.E., Wall M.E. The reaction of dichlorocarbene with enol acetates -novel 2,2-dichloro-l-steroidalcyclopropyl acetates. // Chem. and Industry. 1963. -V. 7.-№12.-P. 1927-1928.

158. Ikan R., Markus A., Goldschmidt Z. Synthesis of steroidal cyclopropanes. // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1972. - P. 2423-2425.

159. Sheikh Y.M., Leclercq J., Djerassi C. Addition of dichlorocarbene to steroidal olefins. Preparation of a stereoisomer of demethylgorgosterol, a cyclopropane -containing marine sterol. // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1974. - P. 909-914.

160. Martinez-Perez J.A., Sarandeses L., Ganja J., Palenzuela J.A., Mourino A. Design and synthesis of la, 25-dihydroxyvitamin D3 analogues with fixed torsion angle C( 16-17-20-22). // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 4725-4728.

161. Doering W.E., Hoffmann A.K. J. Amer. The addition of Dichlororarbene to olefins. //J. Chem. Soc. 1954. - V. 76. - P. 6162-6165.

162. Starks C.M. Phase transfer catalisis I. Heterogenous reactins infolving anion tranfer by Q-naternaru ammonium and phosphonicem salts. // J. Amer. Chem. Soc. - 1971.-V. 93.-P. 195-199.

163. Parham W.E., Schweizer E.E. An Improved Synthesis of Dichlorocarbene from Ethyl Trichloroacetate 1. // J. Org. Chem. 1959. - V. 24. - №11 - P. 17331735.

164. Seyferth D. Phenyl(trihalomethyl)mercury compounds. Exceptionally versatile dihalocarbene precursors. // Accounts Chem. Res. 1972. - V. 5. - №2 -P. 65-78.

165. Makosza M., Wawrzyniewicz M. Reactions of organic anions.XXIV. catalitic method for preparation of dichlorocyclopropane derivatives in aqueous medium. // Tetrahedron Lett. 1969. - V. 10. - №55. - P. 4659-4662.

166. Seyferth D., Mai V.A., Mui Y.-P., Darragh K.V. Halomethyl Metal Compounds. IX. 1 The Reaction of Phenyl(bromodichloromethyl)mercury with Alcohols. // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. - №12. - P. 4079-4081.

167. Молчанов А.П., Костиков P.P. О взаимодействии дихлоркарбена с аллиловым и коричным спиртами. // ЖОрХ. 1987 - Т. XXIII. - Вып. 1. - С. 69-71.

168. Tabushi I., Yoshida Z., Takahashi N. Dichlorocarbene chlorination of alcohols in an alkaline micelle. // J. Amer. Chem. Soc. 1971. - V. 93. - №7. - P. 1820.

169. Sirovski F., Gorokhova M., Ruban S. Phase transfer catalysis: kinetics and mechanism of dichlorocyclopropane formation in liquid/liquid and solid/liquid systems. // J. Molecular Catalysis A: Chem. - 2003. - V. 197. - P. 213-222.

170. Jayachandran J.P., Wang M.-L. Selective dichlorocyclopropanation of dicyclopentadiene under controlled phase transfer catalysis condition. // Applied Catalysis A: General. 2001. - V. 206. - P. 19-28.

171. Hayashi K., Nishizawa M., Sakan T. Studies on the sesquiterpenoids of hypolepis punctata mett.—II : The total synthesis of hypacrone. // Tetrahedron. -1971.-V. 33.-№19.-P. 2513-2519.

172. Hofman K., Saz S.M. The chemical nature of the fatty acids of lactobacillus casei. // J. Biol. Chem. 1953. - V. 205. - №1. - P. 55-63.

173. Hofman K., Tausing F. On the identity of phytomonic and lactobacillus acids. A reinvestigation of the fatty acid spectrum of agrobacterium (phytomonas) tumefaciens. // J. Biol. Chem. 1955. - V. 213. - №1. - P. 425-432.

174. Duvold Т., Jorgensen A., Andersen N.R., Henriksen A.S., Sorensen M.D., Bjorkling F. 17S,20S-Methanofusidic acid, a new potent semi synthetic fusidane antibiotic. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - V. 12. - P. 3569-3572.

175. Tsutomu F., Shoji W., Kyoichi S., Kotoji S. The reaction of 3-alkenoic acids with dichlorocarbene. // Synthesis. 1981. -V. 4. -№12. - P. 1004-1005.

176. Seyferth D., Mui J.Y.-P. Dihaomethylenation of protonic acids with £ phenil(trihalomethyl)mercury compounds. // J .Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86.1. P. 2961-2963.

177. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР спектроскопия в органической химии. // Под редакцией Б.И. Ионина. - Ленинград: Химия. 1983.-С. 181.

178. D'Onofrio F., Scettri A. p-Toluenesulfonic acid adsorbed on silica gel: an efficient dehydrating agent of alcohols. // Synth. Commun. 1985. - №12. - P. 1159-1161.

179. Mander L.N., Sherburn M., Camp D., King R.W., Evans L.T., Pharis R.P. Effects of D-ring modified gibberellins on flowering and growth in Lolium temulentum. II Phytochem. 1998. - V. 49. - №8. - P. 2195-2206.

180. Титце Л., Аихер Т. Препаративная органическая химия. // М.: Мир. -1999.-С. 267.

181. Органикум. //Изд. Мир. Москва. 1979. - Т. 2. - С.370.

182. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. // М.: Химия. 1974.-С. 239.

183. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. // М.: Химия. 1968. - С. 468.

184. Sharefkin J.G., Saltzman Н. // Organic syntheses. 1963. - V. 43. - P. 62.

185. Kircher H.W. Triterpenes in organ pipe cactus. // Phitochemistry. 1980. - V. 19.-P. 2707-2712.

186. Mochammad S., Kazuo Y., Ryoji K., Osamu T. I3C nuclear magnetic resonance of lupane-type triterpenes, lupeol, betulin and betulinic acid. // Chem. Pharm. Bull. 1980. - V. 28. -№3. - P. 1006-1008.

187. Aplin R.T., Halsall N.G., Norin T. // J. Chem. Soc. 1963. - №3. - P. 32693273.

188. Zakaria M., Jeffreys J.A.D., Waterman P.G., Zhong S.M. Naphthoquinones and triterpenes from some asian Diospyros species. // Phytochem. 1984. - V. 23. -P. 1481-1484.

189. Lehn J.M., Ourisson G. Synthesis daus la seria du lupane. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1962. - V. 6.-P. 1133-1136.