Модификация пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда с использованием ацетилена в суперосновной среде КОН-ДМСО тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ОРЛОВ АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

МОДИФИКАЦИЯ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИХ ТРИТЕРПЕНОИДОВ ЛУПАНОВОГО РЯДА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЦЕТИЛЕНА В СУПЕРОСНОВНОЙ СРЕДЕ КОН-ДМСО

02.00.03 - Органическая химия

З о АВГ4Л2

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2012

005046785

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Комиссарова Наталия Григорьевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Ишмуратов Гумер Юсупович

кандидат химических наук, доцент Савченко Римма Гафуровна

Ведущая организация: Федеральное государственное

бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН (г. Казань)

Защита диссертации состоится «14» сентября 2012 г. в 16.00 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс (347) 2356066; e-mail: chemorg@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан «14» августа 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Интенсивное изучение биологической активности растительных пентациклических тритерпеноидов и их синтетических аналогов, проводимое в мире на протяжении последних двух десятилетий, свидетельствуют о перспективности использования этого класса природных соединений для создания лекарственных препаратов, применяемых в лечении вирусных инфекций, туберкулеза, диабета, онкологических и многих других заболеваний человека. Поиск соединений с необходимыми фармакологическими характеристиками, предполагает создание массивов библиотек модификантов и стимулирует применение новых методов и реагентов для направленного введения в соединение-лидер функциональных групп и структурных фрагментов других биологически активных веществ. К простым и эффективным методам модификации можно отнести реакции ацетилена в суперосновных средах основание-ДМСО. Реакция кетоксимов с ацетиленом в сверхосновных средах (реакция Трофимова) позволяет одностадийно вводить в молекулы тритерпеноидов пиррольный фрагмент, отвечающий за многие виды биологической активности. Прямое винилирование тритерпеновых спиртов или кетоксимов в суперосновных каталитических системах приводит к О-виниловым эфирам, представляющим интерес как в качестве новых биологически активных соединений, так и интермедиатов для дальнейших трансформаций. Основными преимуществами данных реакций являются доступность и дешевизна используемых реагентов, экологичность и выполнение принципов «экономии атомов» (реакции, в которых все атомы исходных соединений

входят в состав продукта).

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Алкалоиды, терпеноиды и липиды - источник биологически активных соединений» (регистрационный № 0120.0601535) и «Химия, и биологическая активность растительных веществ флоры РФ; их биогенез и функция» (регистрационный № 0120.0801441) при финансовой поддержке гранта Президента РФ «Поддержка ведущих научных школ (НШ-1725.2008.3, НШ-3756.2010.3), Программы фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН (№ 10 ОХНМ), Программы Президиума Российской академии наук № 8, № 18, № 7), Российского фонда фундаментальных исследований (грант 08-03-90265-Узб_а), гранта Президента РФ в поддержку молодых российских ученых (МК-7360.2010.3) и Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (гос. контракт 14.740.11.0367).

Цель работы: Синтез пиррольных и винилоксипроизводных пентациклических тритерпеноидов ряда лупана и олеанана - потенциально биологически активных соединений и интермедиатов для дальнейших трансформаций с использованием реакций ацетилена в суперосновной среде КОН-ДМСО.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

- разработка методов получения по реакции Трофимова производных пентациклических тритерпеноидов ряда лупана с различной локализацией пиррольного/Ы-винилпиррольного цикла на основе С-3- и С-20-кетоксимов;

- изучение поведения в условиях реакции Трофимова диоксимов пентациклических тритерпеновых дикетонов и кетоальдегидов;

изучение возможности получения О-винилкетоксимов в ряду пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда;

- разработка методов получения 0-виниловых эфиров пентациклических тритерпеновых спиртов и диолов прямым винилированием ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО;

- изучение поведения О-виниловых эфиров бетулина в реакциях циклопропанирования и 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые продемонстрированы возможности реакций нуклеофильного присоединения спиртов и кетоксимов к ацетилену в суперосновной среде — основание/ДМСО для модификации пентациклических тритерпеноидов лупанового и 18а(Н)-олеананового ряда. По реакции Трофимова получены новые представители гибридных структур тритерпеноид/пиррол(№ винилпиррол) - потенциальные биологически активные соединения и интермедиаты для последующих модификаций.

На основе реакции прямого О-винилирования ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО разработаны препаративные методы получения моно- и дивиниловых эфиров бетулина - перспективных мономеров в синтезе полимерных материалов медицинского назначения и реакционноспособные винильные соединения для трансформаций С-3-, С-28-положений пентациклических тритерпеноидов.

Прямым винилированием оксимов 29-нор-лупан-20-онов ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО получены первые представители О-винилкетоксимов в ряду пентациклических тритерпеноидов - новый тип стабильных О-винилкетоксимов - ключевых интермедиатов реакции Трофимова. На примере реакций 18а(#)-олеанан-3р,19р,28-триола и диоксима 28-ОТг-луп-20(29)-ен-2,3-диона обнаружен редкий случай внутримолекулярной циклизации с образованием тетрагидрофуранового или 1,2,5-оксадиазольного цикла в результате элиминирования винилового спирта, протекающей в условиях винилирования ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО. Изучено поведение О-виниловых эфиров бетулина в реакциях циклопропанирования дихлоркарбеном и 1,3-диполярного циклоприсоединения 4-метоксифенилнитрилоксида. Синтезированы новые производные пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда, содержащие в положениях С-3, С-28 гем-дихлорциклопропановый или 4,5-дигидроизоксазольный цикл.

Установлено, что некоторые из полученных пиррольных производных ингибируют антикарнозиновую активность S. Aureus, антилизоцимную или антикарнозиновую активность К, pneumoniae.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории строения органических соединении Бутлерова (Казань, 2011 г.); Международной научно-практической Интернет-конференции "Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития 2011." (Одесса, 2011 г.); Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании» (Уфа, 2011 г.); Международном симпозиуме ASOC-2010 (Мисхор, Крым, 2010 г.); V Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2008 г.); Международных конференциях «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент 2009, 2010 гг.); XV Всероссийской конференции по органической химии с молодежной научной школой (Уфа, 2012 г.); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010 г.); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009 г.); научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый свет, Крым, Украина, 2011 г.); VI и IX Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2009 г., 2012 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК и тезисы 14 докладов в сборниках докладов научных конференций и симпозиумов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы на тему "Ацетилен и его производные в полном синтезе и модификациях алкалоидов и пентациклических тритерпеноидов", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 142 страницах (в том числе 6 страниц приложения), содержит 2 таблицы и J рисунок. Список цитируемой литературы включает 191 наименование.

Автор выражает благодарность заведующему лабораторией биоорганической химии IIOX УНЦ РАН академику Марату Сабировичу Юнусову за постоянное внимание и консультации при выполнении данной работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Пентациклические тритерпеноиды лупанового и олеананового ряда содержат одну или несколько гидроксильных групп, легко трансформирующихся в оксимные функции, и являются перспективными субстратами реакций нуклеофильного присоединения спиртов и оксимов к ацетилену в суперосновных средах основание-ДМСО, открывающих подходы к новым функционализированным и гетероциклическим производным с потенциальной биологической активностью.

1. Реакция Трофимова в ряду пентациклических тритерпеноидов

Производные лупановых тритерпеноидов, содержащие конденсированный с кольцом А, В или Е пиразиновый, хиноксалиновый, пиразольный, пиримидиновый или индольный цикл обладают цитотоксической активностью в отношении различных клеточных линий в ряде случае во много раз превосходящей активность бетулиновой кислоты. К моменту начала наших исследований в литературе отсутствовали сведения о подобных соединениях, содержащих пиррольный фрагмент. Позднее появилось сообщение о синтезе К-Вп-4-фенилпнрроло[2,3-Ь]лупан-28-овой кислоты, полученной конденсацией бензиламина с дигидробетулоновой кислотой и последующим взаимодействием по Михаэлю образующегося имина с РЬСН=СНЖ)2. Интерес к пиррольному фрагменту связан с его присутствием в качестве ключевого структурного звена в молекулах основных жизнеобеспечивающих природных соединений и различных фармацевтических препаратов. Разработка методов синтеза гибридных молекул пентациклических тритерпеноидов с пиррольным циклом открывает подходы к биологически активным соединениям с новыми или улучшенными фармакологическими свойствами.

Эффективным способом формирования конденсированного пиррольного цикла является реакция Трофимова, сделавшая доступным большое число ранее неизвестных пиррольных и М-винилпиррольных соединений различного строения, но практически не изученная в приложении к высшим терпеноидам.

Оксимы 3-кетопроизводных пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда являются удобными объектами реакции Трофимова. Присутствие в а-положении к 3-кетогруппе гел I-д и м ети л ь н о го заместителя обеспечивает образование оксима в виде одного изомера и региоспецифичность гетероциклизации оксимов с ацетиленом.

Реакция Трофимова изучена нами на примере оксимов С-З-кетонов с различной функциональностью в положении С-28 и С-19.

Автор глубоко признателен сотрудникам Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН д.х.н. проф. А.И. Михалевой и д.х.н. А.М. Васильцову за консультации, оказанные при подготовке эксперимента.

1.1. Синтез пирроло[2гЗ-Ь]-лупанов из оксимов тритерпеновых 3-

кетонов

Для разработки метода нами использован оксим 28-ОТг-лупен-З-она (1), выбор которого обусловлен его доступностью и устойчивостью тритильной группы в суперосновных условиях реакции.

Схема 1

В большинстве случаев пирролизация кетоксимов ацетиленом в суперосновных средах протекает при 80-120°С, часто при давлении 14-23 атм. в широком временном интервале - от 5 мин до 8 ч. В качестве основания обычно используют доступный и наиболее эффективный в этих реакциях КОН, реже - ЫаОН, ПОН и ЬВиОК. Для оптимизации условий применяют добавки, повышающие основность среды, такие как СбР. Выходы пирролов в реакции Трофимова, в зависимости от природы субстрата, варьируются от 3% до 90%'.

Взаимодействие кетоксима (1) с ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО протекало при атмосферном давлении при температуре 65-80°С с образованием двух соединений - пиррола (2) и ТМ-винилпиррола (3), которые выделяли в индивидуальном виде методом КХ на А12Оэ.

Таблица 1. Влияние условий реакции оксима (1)* с ацетиленом на выходы соединений (2) и (3) (атм. давление, КОН-ДМСО)

N пп Соотношение, (1):КОН:ДМСО Т,°С Время, мин Выход, %

(2) (3)

1 1:10:330 65 15 41 15

7 1:5:330 80 50 46 13

1:5:100 80 25 60 14

4 1:5:100 80 240 - 13

5 1:5:100** 80 60 - следы

♦Во всех случаях конверсия (1) - 100%, ** Р = 16 атм

1 Тгойшоу В.А., Аёуап. Не1егсусПс СЬет. ЕЛ. АЛ. Ка(п1гку, Гге, Асааешс Ргезз.- 1пс. - 1990. - V. 177.

Было изучено влияние условий реакции на выходы пиррольных производных (2) и (3) (Табл. 1). Так, при одинаковом соотношении

(1):ДМСО=1:330 (Табл. 1, примеры 1, 2) увеличение количества щелочи позволяло снизить температуру и сократить время реакции, не влияя практически на выходы (2) и (3). При соотношении (1):КОН:ДМСО =1:5:100 через 25 мин выходы соединений (2) и (3) после хроматографической очистки составили 60% и 14% (Табл. 1, пример 3). Увеличение продолжительности реакции до полной конверсии образующегося пиррола

(2) с целью повышения выхода М-вииилпирролыюго производного (3) приводили к осмолению реакционной массы и повышению доли побочных неидентифицируемых продуктов.

Схема 2

Выход (3) в данном случае не превышал 13% (Табл. 1, пример 4). Проведение реакции при повышенном давлении в автоклаве (начальное давление ацетилена 16 атм., 1 ч) также сопровождалось сильным осмолением, затруднявшим выделение Ы-винилпиррола (3), образование которого в минорных количествах было зафиксировано по спектру ЯМР Н.

Соотношение оксим:КОН:ДМСО=1:5:ЮО выбрано нами в качестве базового для проведения реакции Трофимова с оксимами (6), (7), (18), (25).

Селективное образование пиррольных производных (8) (46%) и (9) (49%) наблюдалось при взаимодействии оксимов (4) и (5) с ацетиленом при соотношении (оксим):ДМСО = 1:330 при 100°С и 80°С соответственно. Оксим (5) получен гидролизом известного 3-гидроксииминолупен-20(29)-ен-28-ил ацетата действием Са(ОН)2 (МеОН-СНС13).

Взаимодействие оксима лупенона (6) с ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО (разбавление 1:100, Р атм), протекало при 120°С в течение 25 мин с образованием в качестве основного продукта №винилпиррола (11) (38%) и минорного - пиррольного производного (10) (10%).

В ряду лупановых тритерпеноидов с 2,3-конденсированным индольным циклом наиболее активными цитостатиками являются соединения, содержащие С-28-амидную или карбоксильную функцию и незамещенный атом азота в гетероцикле. Синтез пиррольных производных на основе тритерпеновых С-28 карбоновых кислот по реакции Трофимова затрудняет выделение целевых продуктов из-за образования солей в суперосновной среде, тогда как использование С-28 амидов позволяет избежать этих осложнений.

На примере оксима З-кето-28-бензиламида бетулоновой кислоты нами показана возможность получения по реакции Трофимова пиррольных производных лупановых С-28-амидов. Реакция ацетилена с амидом (7) гладко протекала в стандартных условиях - при соотношении (оксим):КОН:ДМСО=1:5:ЮО, 80°С с образованием пиррола (12) (выход 65%) и Х-вннилппррола (13) (выход 21%).

Оксимы (4) и (7) получены соответственно из 28-ОТг-лупан-З-она (14) и бензиламида бетулоновой кислоты (15) оксимированием действием ЫН2ОН'НС1 (МеОН-Ру, кип. 4 ч). Кетон (14) синтезирован обработкой дигидробетулина (16) ТгС1 (4-ДМАП, ДМФА, кип. 8 ч) и окислением полученного 28-ОТг-лупан-Зр-ола (17) действием ПХХ в СН2С12. Бензиламид (15) синтезирован из бетулоновой кислоты и бензиламина хлорангидрвдным методом (1. (СОС1)2, СН2С12,2 ч; 2. Вп№12, СН2С12, 1,5 ч).

Структура соединений (2), (3) и (8)-(13), однозначно установлена методом ЯМР 'Н и 13С спектроскопии2. Спектры ЯМР 'Н пирролов (2), (8)-(10), (12) содержали набор характеристичных равноинтенсивных сигналов протонов пиррольного цикла в области 5.80-5.85 м.д. (Н-4') и 6.62м.д. (Н-5') и уш. синглет в области 7.7 м.д. (Ш). В спектре ЯМР ПС сигналы атомов

2 Автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам лаб. физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН: зав. лабораторией к.х.н. Спирихину Л.В., к.х.н. Шитиковой О.В. за помощь в интерпретации спектральных данных и к.х.н. Лобову А.Н. за проведение спектральных экспериментов.

углерода пиррольного цикла наблюдались в области 107.5 (С-4'), 113.7 (С-3'), 115.8 (С-5'), 133.5-133.9 м.д. (С-2'). Присутствие Ы-винильной группы в спектрах ЯМР 'Н подтверждали три однопротонных сигнала при 4.57 д (НА, J 8.6), 4.98 д (Нв, 1 15.5) и 7.17дд (Нх, I 15.5, 8.6), а в спектре ЯМР 13С -сигналы в области 97.8 м.д. (Ы-винил, С-|5) и 133.4 м.д. (Т\т-винил, С-а).

12. Синтез пирроло[2,3-Ь|-луп-20(29)-сн-28-карбопитрила

Альдоксимы в условиях реакции Трофимова претерпевают 1,2-дегидратацию с образованием нитрилов. Вовлечение в реакцию Трофимова кетоальдоксима бетулонового альдегида (18) позволяет в одну стадию вводить в молекулу тритерпеноида пиррольный цикл и нитрильную группу часто ответственных за биологическую активность соединений.

Взаимодействие кетоальдоксима (18) с ацетиленом ((18):КОН:ДМСО = 1:5:100, 80°С) протекало без осложнений, приводя через 40 мин к образованию пирроло[2,3-Ь]-луп-20(29)-ен-28-карбонитрила (19) и его М-винилпиррольного производного (20) с выходами 60% и 13% соответственно (Табл. 2, пример 1). Повышение температуры реакции до 100°С позволяло повысить выход

Схема 3

Ы-винилпиррола (20) до 36% (КХ, А1203). Пиррольное производное (19) в данном случае обнаружено не было. При уменьшении соотношения (18):ДМСО до 1: 50 пиррольные производные (19) и (20) были выделены с выходами 50% и 3% соответственно. Использование в реакции Трофимова гидроксида натрия часто позволяет остановить процесс на стадии пирролизации. В нашем случае замена КОН на ШОН приводила к образованию смеси (19) (36%) и (20) (9%) с преобладанием первого из них, увеличивало продолжительность реакции и снижало общий выход продуктов. Спектры ЯМР 'Н и 13С соединений (19) и (20), аналогично указанным выше пиррольным производным, содержали весь набор характеристичных сигналов пиррольного цикла и Ы-вишшьной группы.

Таблица 2. Влияние условий реакции диоксима (18)* с ацетиленом на выходы соединений (19) и (20) (Р атм.)

Соотношение, (18):МОН:ДМСО** Время, Выход, %

N пп Т, °С мин (19) (20)

1 " ~~ 1:5:100 80 40 60 13

2 1:5:100 100 50 - 36

3 1:5:100 80 120 36 9

4_1:5:50__80 60 50_3

*Во всех случаях конверсия (18) - 100%; **М = К (примеры 1,2,4); М=Ш (пример 3)

Рис. 1. Молекулярная структура соединения (19)

Сигнал атома С-28 в углеродном спектре наблюдался при 123.47 м.д. (СЫ). Структура луп-20(29)-ен-28-карбонитрила (19) подтверждена также методом РСА3 (Рис. 1).

3 Автор выражает благодарность с.н.с. лаб. рентгеноструктурных исследований ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН к.ф.-м.н. Супоницкому К.Ю. (зав. лаб. чл.-корр. РАН Антипин Ю.М.) за проведение рентгеноструктурных исследований.

Таким образом, на широком круге оксимов тритерпеновых 3-кетонов лупанового ряда, продемонстрирована возможность применения реакции Трофимова для синтеза тритерпеноидов, конденсированных с пиррольным или Ы-винилпиррольным циклом. Умеренные выходы получаемых соединений компенсируются уникальностью их структур и доступностью реагентов.

2. Синтез 1,2,5-оксодиазоло[2,3-с1-28-()Тг-луп-20(29)-ена из диоксима 2,3-дикетона

С целью расширения круга объектов вовлекаемых в реакции с ацетиленом изучено поведение 2-гидроксиимино-З-кетона (22) и 2,3-диоксима (23) в суперосновной среде КОН-ДМСО.

2-Гидроксиимино-З-кетон (22) получали оксимированием кетона (21) изоамилонитритом в присутствии ШиОК, а диоксим (23) - обработкой (22) НН2ОННС1 в растворе МеОН-Ру.

Взаимодействие ацетилена с 2-кетоксимом 2,3-дикетона (22) в суперосновной среде КОН-ДМСО (80°С, Р атм, 1 ч, (22):ДМСО=1:ЮО) приводило к сильному осмолению реакционной массы с образованием неидентифицируемой смеси продуктов.

Схема 4

Реагенты и условия: а: /-ВиОКЛ-ВиОН, ¿-AmN02, 2 ч; б: NH2OHHCl, Ру, МеОН, кип., 4.5 ч; в: ацетилен, КОН-ДМСО, 80°С, 1 ч

Взаимодействие диоксима 2,3-дикетона (23) с ацетиленом в тех же условиях давало 1,2,5-оксадиазол (24), выход которого составил 60% (КХ, А12Оз). Образование оксадиазола (24) возможно в результате О-винилирования наименее стерически затрудненной C-2-кетоксимной группы

и последующего внутримолекулярного нуклеофильного замещения винштиоксигруппы, образующимся в основной среде оксимат-анионом, с элиминированием винилового спирта из интермедиата А. При нагревании диоксима (23) (80°С, 7 ч) в растворе КОН-ДМСО в отсутствии ацетилена диоксим не претерпевает изменений, что подтверждает участие ацетилена в процессе циклизации. Ранее образование 1,2,5-оксадиазольного цикла наблюдали Трофимов Б.А. с сотр. в реакции ацетилена с дифенилглиоксимом в суперосновной системе КОН-ДМСО (100°С, 14 атм, 1ч, выход 22%).

Циклизация глиоксимов под действием ацетилена в суперосновной среде КОН-ДМСО вероятно, может служить способом формирования конденсированного 1,2,5-оксадиазольного цикла при условии толерантности соединений к суперосновным условиям реакции.

3. О-Винилированне кетоксимов в ряду пентациклических тритерпеноидов

Реакция ацетилена в суперосновной средах с кетоксимами, не содержащими метиленовой группы в а-положении, служит общим методом синтеза О-винилкетоксимов - ключевых интермедиатов в синтезе пирролов по Трофимову. К настоящему времени накоплен большой опыт использования данного метода в синтезе различных О-винилоксимов, выходы которых в одних случаях составляют несколько процентов, а в других приближаются к количественным.

3.1. Синтез 2О-0-шп1илокснкетокснмов и С-19-пирролов на основе Зр,28-днметоксн-29-нор-лупан-20-она

Нами описан первый пример синтеза О-винилкетоксимов в ряду пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда из кетоксимов 30,28-дигидрокси- и зр,28-дпметокси-29-/м/>лупаи-20-онов (25)-(Е) и (26)-(Е) . Винилирование оксима дигидрокси-29-//ор-лупан-20-она (25) ацетиленом в суперосновной среде КОН/ДМСО (разбавление 1:330, 80°С, 75 мин.) протекало с образованием дивинилоксипроизводного (30), наряду с минорным количеством тривинилоксипроизводного (31) и значительной доли продуктов осмоления. С выходом -20% выделена смесь О-винильных производных (30) и (31) в соотношении ~ 9:1 (ЯМР 'Н). В спектре ЯМР Н первому из них принадлежал двойной набор сигналов в области 3.97-4.55 (все дд, О-винил, О-винилоксим) и два дублета дублетов при 6.53 и 6.87 м.д. (Нх, О-винил и Овинилоксим). В углеродном спектре О-винилоксигруппам соответствовали сигналы 85.76, 87.11 м.д. (С-р, О-винил, О-винилоксим) и сигнал при 152.59 м.д. (С-а, О-винил, О-винилоксим). О присутствии в смеси соединения (31) свидетельствовал малоинтенсивный характеристический сигнал при 6.35 м.д. (Нх, С3-0-винил).

4 УуБМП А. е1 а!1. // СоИесГ, - 1986. - Уо1. 51. - N. 3. - Р. 581-592.

Схема 5

27, К = Ас 28, К = Ас 29 (Е), К = Ас

33,И = Ме 34,Н=Ме 26 (і:), И = Ме

нв

25(£),11 = Ас 30 31

9:1

Реагенты и условия: а: 03, СН2С12, -60°С, Ме28; б: ЫН2ОННС1, Ру,

МеОН, кип., 6 ч; в: Са(ОН)2, 70 ч, 50°С; г: ацетилен, КОН/ДМСО, 80°С,

75 мин.

Защита ОН-групп оксима (25)-(Е) позволяет свести к минимуму процессы полимеризации, протекающие с участием О-винильных двойных связей. Винилирование оксима (26)-(Е) в суперосновной среде КОН-ДМСО при 80°С (разбавление 1:100) через 15 мин приводило О-винилкетоксиму (32) с выходом 66% (КХ, А12Оз). Спектры ЯМР 'Н и 13С содержали сигналы протонов Овинилоксимной группы при 4.05, 4.52 и 6.85 (все дд, НА, Нв, Нх) и сигналы атомов углерода при 86.97 (С-0) и 152.54 м.д. (С-а). Оксим (25)-(Е) получен гидролизом оксима (29)-(Е). Оксимы (29)-(Е), (26)-(Е) получены озонолизом диацетокси- или диметоксибетулина (27), (33) и последующим оксимированием кетонов (28) и (34).

При повышении температуры реакции до 110°С реакция оксима (26)-(Е) с ацетиленом приводит к образованию производного (35) с М-винилпиррольным циклом в С-19-боковой цепи с выходом 4% (без оптимизации). В спектре ЯМР 'Н соединения (35) сигналы протонов пиррольного цикла наблюдались при 5.87 (Н-4'), 6.10 (Н-3') и 6.85 м.д. (Н-5'). В спектре ЯМР 13С пиррольному циклу соответствовали сигналы при 104.63 (С-4'). 108.97 (С-3'), 115.38 м.д. (С-5') и синглет при 140.02 м.д. (С-2').

Схема 6

N0-^55

Таким образом, на основе реакции 20-кетоксимов с ацетиленом получены первые представители нового типа функционализированных производных пентациклических тритерпеноидов - О-винилкетоксимы, представляющие интерес в качестве мономеров и интермедиатов для дальнейших модификаций.

4. О-Винилированпе тритерпеновых спиртов ряда лупана и 18а(//)-

олеанана

Трансформация гидроксильной функции тритерпеновых спиртов в оксивинильную переводит их в разряд высокореакционноспособных а,0-иенасыщенных соединений, способных вступать в реакции циклоприсоединения, гетеродиенового синтеза, гомо- и сополимеризации, открывая тем самым подходы к новым гетероциклическим производным и полимерным соединениям медицинского назначения.

Винилирование спиртов ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО изучено нами на примере бетулина (36) и других доступных гидроксилсодержащих пентациклических тритерпеноидов лупанового и 18а(//)-олеананового ряда - дигидробетулина (16), 28-трифенил-метилоксилуп-20(29)-ен-ЗР-ола (39), аллобетулина (43) и 18а(Я)-олеанантри-Зр,19р,28-ола (45). Рассмотрено также поведение О-виииловых эфиров бетулина в реакциях циютопропанирования дихлоркарбеном по Макоши и 1,3-диполярного циклоприсоединения ароматических нитрилоксидов.

4.1. Синтез О-виниловых эфиров тритерпеновых спиртов ряда

лупана

Основываясь на литературных данных и используя свой опыт, нами разработаны способы получения ди- и моновиниловых эфиров (37) и (38) О-винилированием бетулина (36) ацетиленом в суперосновной среде КОН-

ДМСО. Так, диэфир (37) получен винилированием (36) в стальном автоклаве при давлении ацетилена 19 атм, 80°С (1 ч) и соотношении (36):КОН:ДМСО=1:3:15. Моновиниловый эфир (38) синтезирован винилированием (36) при атмосферном давлении (80°С, 2.5 ч) и соотношении (36):КОН:ДМСО=1:5:100. Эфиры (37) и (38) выделены с выходами 58% и 78% (КХ, 8Ю2/Е13М). Вторичная винилоксигруппа эфира (37) легко подвергается гидролизу в процессе хроматографирования на силикагеле, не обработанном Е1з1Ч. Полный гидролиз с образованием (36) происходит при продолжительном контакте эфира (37) с сорбентом или при обработке раствора эфира в ЕЮАс или МТБЭ в присутствии следов кислоты (НС1, Н2804, АсОН).

Схема 7

Реагенты и условия: а: ацетилен, КОН-ДМСО, 16 атм., 80°С, 1 ч; б: ацетилен, КОН-ДМСО, 80°С, 2,5 ч; в: ацетилен, КОН-ДМСО, 130°С, 2 ч;

Винилирование других спиртов ряда лупана - дигидробетулина (16) и 28-трифенилметилоксибетулина (39) при прочих равных условиях протекало с полной конверсией исходных спиртов при 80°С (1 ч 45 мин) и при 130°С (2 ч). Моно- и дивиниловый эфиры дигидробетулина (41) и (42) получены с выходами 22% и 16% (КХ, Si02/Et3N) соответственно. Преобладающими в данном случае являются продукты дальнейшего взаимодействия образующихся винилоксипроизводных с ацетиленом. ЗР-О-Виниловый эфир (40) получен с выходом 52% (Si02/Et3N). Следует отметить, что винилирование вторичной ЗР-ОН-группы в бетулине (36) и в дигидробетулине (16) протекает при более низкой температуре, чем в 28-ОТг-защищенном спирте (39). Более легкое винилирование, по сравнению с

винилированием спиртов, описано для моновиниловых эфиров 1,2- и 1,3-диолов простого строения, что объясняют их способностью участвовать в реакциях, активируемых щелочами .

Дивиниловый эфир (37) устойчив при хранении в течение длительного времени (более двух лет), тогда как моновиниловые эфиры (38), (41) и 3-винилоксипроизводное (40) с течением времени переходят в исходные спирты.

В спектре ЯМР 'н дивинилового эфира (37) присутствовали шесть однопротонных дублетов дублетов при 6.35 м.д. (С-З-0-винил, Нх, 1 14.4, 6.8 Гц) и 6.55 м.д. (С-28-0-винил, Нх, } 14.4, 6.8 Гц), 3.94 м.д. (С-28-О-винил, НА, I 6.8, 1.8 Гц), 3.97 м.д.(С-3-0-винил, НА, I 6.8, 1.3 Гц), 4.17 (28-Овинил, Нв, I 14.4, 1.8 Гц) и 4.27 (С-3-0-винил, Нв, 1 14.4,1.3 Гц). ЯМР 'Н моновинилового эфира (37) содержал один набор аналогичных сигналов при 6.55, 3.95 и 4.17 м.д. Спектры ЯМР ,3С эфиров (37) и (38) полностью соответствовали предлагаемым структурам.

Схема 8

С использованием импульсной последовательности INADEQUATE измерены значения КССВ 13С-13С между ядрами углерода Са-Ср обеих О-винильных групп дивинилового эфира (37), которые являются критерием их конформационного состояния6. Так, величина КССВ Ja,p(c-28) = 78-35 Гц свидетельствуют о предпочтительной s-г/г/с-конформация для Ст -винилоксигруппы (лит. 'U = 78.5-79.3; %транс = 80.9-84 Гц). Тогда как, С3-винилоксигруппа эфира (37) существует в растворе в виде равновесной смеси s-ifuc- и s-отракс-конформеров - ;Jo,p(c-3) = 80.08 Гц (лит. Jap-79.6-80.2 Гц).

4.2. Винилирование тритерпеновых спиртов ряда 18а(Я)-олеанана ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО

Пентациклические тритерпеноиды ряда олеанана наряду с лупановыми тритерпеноидами рассматриваются в качестве перспективных соединений природного происхождения для создания лекарственных препаратов нового

5 Паршина Л.Н. Дис. ...докт. хим. наук. - Иркутск, 2005. - 341 с.

6 Кривдин Л.Б. и соав. ЖОрХ. - 1986. - Т. 22. - N. 5. - С. 972-977.

поколения различного фармакологического действия. Аллобетулин (43) один из наиболее доступных тритерпеноидов ряда 18а(Н)-олеанана, легко получаемый кислотно-катализируемой перегруппировкой бетулина (36). Триол (45) был синтезирован недавно благодаря разработанным простым способам получения из (36).

Винилирование аллобетулина (43) ацетиленом в суперосновной системе КОН/ДМСО протекало гладко при атмосферном давлении при 110°С с образованием винилового эфира (44) с выходом 77% (флэш-хроматография на ¿Ю2/Е1зМ). Так же, как и в случае виниловых эфиров бетулина С3-винилоксигруппа в эфире (44) легко подвергается гидролизу в процессе хроматографирования на сштикагеле, необработанном Е^Х, с образованием исходного аллобетулина (43).

Схема 9

нс=сн кон-дмсо

110°С,2 ч

НО'

44 (77%)

В результате виннлирования триола (45) можно было ожидать образование нескольких региоизомерных винилоксипроизводных и продукта исчерпывающего винилирования.

Схема 10

но'

но

.он

(43) +(44)

22% 64%

45

45а

Реагенты и условия: а: ацетилен, КОН-ДМСО, соотношение (45):ДМСО = 1:40,110°С, 1,5 ч

Однако взаимодействие (45) с ацетиленом в присутствии каталитической системы КОН-ДМСО при 110°С в течение 1,5 ч приводило к образованию аллобетулина (43) и эфира (44) в соотношении —1:3. Превращение (45) в (43), протекает, по-видимому через селективное винилирование первичного С-28-гидроксила с образованием промежуточного эфира (45а) и последующую внутримолекулярную циклизацию в результате элиминирования винилового спирта.

Винилирование стерически затрудненной Зр-ОН-группы, как видно на примере бетулина (36) и аллобетулина (43), требует более жестких условий и замыкает последовательность указанных превращений. Участие винилоксигруппы в образовании тетрагидрофуранового цикла подтверждается инертностью триола (45) при нагревании (80°С-110°С) в растворе ДМСО-КОН в отсутствии ацетилена. Данное превращение является примером внутримолекулярной циклизации г/ггс-диолов, характеризующим винилоксигруппу, как хорошую уходящую группу. В литературе описана подобная циклизация с образованием винилового эфира морфолина протекающая при нагревании дивинилового эфира триэтаноламина (170 С) в присутствии щелочи.

5. Реакции циклизации на основе виниловых эфиров бетулина

Реакции циклизации с участием электронодонорной двойной связи виниловых эфиров спиртов являются одним из способом синтеза биологически активных соединений, содержащих карбо- или гетероциклические фрагменты. Многие из этих реакций протекают в присутствии кислотных катализаторов. Виниловые эфиры бетулина (37) и (38) относятся к кислоточувствительным соединениям, поэтому круг реакций, протекающих с их участием, достаточно ограничен. В связи с этим нами выбраны два типа реакций, простых в исполнении и не требующих кислых условий: 1,3-диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов с образованием дигидроизоксазолов и цикло-пропанирование дихлоркарбеном, генерируемым по методу Макоши.

5.1. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрнлоксида анисового

альдегида

Сообщения о реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения виниловых эфиров и арилнитрилоксидов носят в литературе единичный характер и содержат, как правило скудные сведения о регио- и стереоселективности процесса. В качестве источника нитрилоксидов нами были опробованы оксимы бензальдегида, анисового альдегида (46), ванилина и 2,3-диметоксибензальдегида, варьировался порядок прибавления реагентов, степень разбавления, природа растворителя (СНС13, ДМФА). Для генерирования нитрилоксидов использована система Ы-хлорсукцинимид-Ру в СНС13. В большинстве изученных реакций образовывались трудноидентифицируемьте смеси соединений. Результаты, поддающиеся интерпретации, получены нами в реакции эфиров (37), (38) с альдегидом (46) (соотношение эфир : альдегид 1:2).

Так, взаимодействие эфиров (37) или (38) с нитрилоксидом, генерируемым из (46), приводило к образованию многокомпонентных смесей

соединений. В первом случае нами идентифицированы региоизомерные гомо-4,5-дигидроизоксазолы (47а,б) (5'й/5'5) и (48а,б) (4'/?/4'5) (выход 24%, КХ), во втором - один из региоизомеров - бис-4,5-дигидроизоксазол (49а-г) (5'Л/5'5,5 "Л/5 "5; (выход 26%, КХ, БЮ2). Образование продукта регаоспецифичного присоединения нитрилоксида по обеим двойным связям обусловлено, по-видимому, взаимным стерическим влиянием двух винилоксигрупп.

Схема 11

Идентификация полученных изоксазолов проведена на основании данных 1D- и 20-спектров ЯМР *Н и 13С смесей (47а,б) и (48а,б) и (49а-г). В углеродных спектрах указанных соединений каждый из атомов углерода тритерпенового скелета представлен группой из четырех или двух (при совпадении хим. сдвигов) сигналов. В спектре ЯМР 'Н региоизомерной смеси соединений (47а,б) (5'RI5'S) и (48а,б) (4'Л/4'5) первому из них соответствуют сигналы ацетальных Н-5'-протонов в области 5.6 м.д. и сигналы протонов На-4' и Нб-4' в области 3.2-3.4 м.д. В спектре ЯМР 13С ацетальным С-5'-атомам углерода соответствуют сигналы с близкими хим. сдвигами в области 103 м.д. Сигналы протонов изоксазольного цикла в (48а,б) перекрываются сигналами других протонов оксасодержащих групп и идентифицированы из двумерных спектров. В спектре COSY НН для атомов Н-4', На-5' и Нб-5' диастереомеров (48а,б) наблюдаются кросс-пики (3. м.д.1-3.6 м.д.), (3.4 м.д.-3.6 м.д.) и (3.8 м.д.-З.З м.д.), которым по данным спектра HSQC соответствуют сигналы углеродных атомов в области 70 м.д. Сигналы диастереотопных атомов На-28 и Нб-28 в одних стереомерах магнитно эквивалентны и имеют вид синглета (3.60 м.д.), а в других - наблюдаются в виде двух дублетов при 3.2 м.д. и 3.9 м.д. (J 9 Гц). В спектре ЯМР 'Н бис-4,5-

дигидроизоксазолов (49а-г) характеристичными являются четыре равноинтенсивных дублета ацетальных Н-5'- и Н-5"-протонов в области 5.65.8 м.д., которым в углеродном спектре соответствуют сигналы в области 99.0 и 105.43 м.д. (С3-изоксазол, С-5') и в области 103 м.д. (С28-изоксазол, С-5"). Сигналы протонов На-4' и Нб-4' находятся в области 3.2 и 3.4 м.д.

В реакции дивинилового эфира (37) с 2 экв. нитрилоксида наряду с 4,5-дигидроизоксазолами (49а-г) (выход 24%) были выделены Зр-гидрокси-28-гомо-4,5-дигидроизоксазолы (47а,б) (6%). Образование последних происходит, вероятно, в результате гидролиза при хроматографировании 28-гол/о-аддуктов дивинилового эфира (37) и нитрилоксида. Отсутствие второго региоизомера существенно упрощало интерпретацию спектра ЯМР Н и подтверждало правильность отнесений, сделанных ранее. В спектре соединения (47а,б) присутствовшш только сигналы характеристичных ацетальных Н-5'-протонов в области 5.6 м.д. и сигналы протонов На-4' и Н6-4'

- в области 3.2 м.д.

5.2. Циклопропанирование дихлоркарбеном по Макоши

Реакция дивинилового эфира бетулина (37) с дихлоркарбеном, генерируемым из СНС13 (50% ЫаОН, ТЭБАХ), приводит к продукту исчерпывающего циклопропанирования с образованием всех возможных диастереомеров (50) (60%, КХ, 8Ю2). Ранее на примере диацетата бетулина (27) нами показана высокая стереоселективность циклопропанирования С-20-двойной связи дихлоркарбеном (2011/208 ~ 95:5), которая сохраняется и в данном случае. На основании данных ЯМР спектров аддукта (50) установлено, что циклопропанирование С-З-О-винильный связи (37) протекает стереоселективно (32/^/32^; ~ 3:1), а С-28-О-винильной связи

- с потерей стереоселективности (ЗЗR/ЗЗS ~ 1:1).

Схема 12

50% \nOII

СНС13 (37) Г)',ЛЧ-3>"

50 (60%)

Соотношение диастереомеров установлено по интенсивности сигнала протона Н-3 (3.05 и 3.34 м.д.) в спектре ЯМР 'Н. Полное отнесение сигналов в спектре ЯМР 13С позволило установить, что в С-32-диастереомерах магнитно неэквивалентными являются атомы углерода соответствующего циклопропанового цикла (С-а, 60.65 и 63.55 м.д.) и колец А, В, а в С-33 диастереомерах - атомы углерода С-28 (66.25 и 69.66 м.д.),

циклопропанового цикла (С-а, 62.84 и 63.73 м.д.) и колец D и Е. Диагностическими сигналами 205-стереомеров являются сигналы четвертичных атомов углерода тритерпенового остова и циклопропанового фрагмента (С-31,70.61, 70.51, 70.90,71.00 м.д.).

6. Биологическая активность соединений (2) и (19)

Получены первичные сведения о влиянии пиррольных производных (2), (19) на факторы персистентности микроорганизмов7 - антилизоцимную (АЛА) и антикарнозиновую (АКрА) активность. Материалом для исследования служили штаммы S. aureus и К. pneumoniae.

В экспериментах in vitro установлено, что изученные соединения оказывают разноплановое действие на АЛА и АКрА указанных микроорганизмов. Так, пиррол (2) в концентрации 15 мг/мл стимулирует АЛА и АКрА S. aureus и умерено подавляет АЛА и АКрА К. pneumoniae. Пирролокарбонитрил (19) в концентрации 5 мг/мл повышает уровень антилизоцимного признака S. aureus и антикарнозинового признака К pneumoniae и эффективно (на 96%) подавляет антикарнозиновый признак S. aureus. В отличии от пиррольных производных бетулин (36) (с 40 мг/мл) не оказывает влияния на АЛА и АКрА S. aureus, но ингибирует АЛА и АКрА К. pneumoniae на 64 и 50% соответственно.

Определена острая токсичность соединения (19)8. Установлено, что по степени воздействия на организм соединение (19) относится к четвертому классу опасности.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные способы получения производных пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда, содержащих пиррольный/К-винилпиррольный фрагменты, основанные на реакции Трофимова.

2. Разработаны препаративные способы селективного и исчерпывающего О-винилирования ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО тритерпеновых спиртов ряда лупана и 18а(#)-олеанана.

3. Прямым винилированием кетоксима ЗР,28-диметокси-29-нор-луп-20(29)-ен-20-она ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО получен первый представитель новой группы (9-винилкетоксимов.

4. Обнаружена внутримолекулярная циклизация с образованием тетрагидрофуранового или 1,2,5-оксадиазольного циклов, протекающая в результате элиминирования винилового спирта при взаимодействии 18а(Н)-

7 Испытания проведены в Институте клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН (г. Оренбург) д б.н., проф. О. Л. Карташовой и к.б.н. Т. М. Уткиной.

Острая токсичность определена в группе фармакологических исследований при лаб. биоорганической химии ИОХ УНЦ РАН под рук. к.б.н. Н. Ж, Басченко

олеанан-Зр,19Р,28-триола или диоксима луп-20(29)-ен-2,3-диона с ацетиленом в суперосновной системе КОН-ДМСО.

5. На основе О-виниловых эфиров бетулина 1,3-диполярным циклоприсоединением «-метоксифенилнитрилоксида и циклопропани-рованием дихлоркарбеном по реакции Макоши получены 28-гомо- и 3ß,28-бг<с-4,5-дигидроизоксазольные и три-(гелі-дихлорциклопропановьіе) производные бетулина.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Орлов A.B., Хазипова Г.Р., Комиссарова Н.Г., Шишкова О.В., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. Синтез 2,3-аннелированных с пирролом производных бетулина по реакции Трофимова // Химия природных соединений. - 2010. -№6.-С. 771-774.

2. Орлов A.B., Комиссарова Н.Г., Шитикова О.В. Синтез виниловых эфиров бетулина прямым винилированием ацетиленом в суперосновной среде ДМСО/КОН // Химия в интересах устойчивого развития. - 2011. - №19. - С. 223-226.

3. Орлов A.B., Комиссарова Н.Г., Шитикова О.В., Юнусов М.С. Синтез N-винилпирроло[2,3-Ь]луп-20(29)-ена из оксима лупенона по реакции Трофимова // Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития 2011: Материалы Международной научно-практической конференции. 4-15 октября 2011 г. Т. 28. Одесса: Внешрекламсервис. -2011,- С. 32-35.

4. Орлов A.B., Комиссарова Н.Г., Янборисов В.М., Юнусов М.С. О-виниловые эфиры бетулина. Синтез и превращения. // Инновации и перспективы сервиса: сборник научных статей V Международной научно-технической конференции. 23 декабря 2008 г. Уфа: РИО УГАЭС. - 2008. - С. 185-187.

5. Орлов A.B., Галеева Л.У., Комиссарова Н.Г., Юнусов М.С. Синтез О-виниловых эфиров тритерпенових спиртов ряда лупана и германикана винилированием ацетиленом в суперосновной среде // Abs. Int. Symposium ASOC, Miskhor, Crimea. 2010. - June 21-25. - P. 165.

6. Orlov A.V., Khazipova G.R., Komissarova N.G., Yunusov M.S. The first synthesis of O-vinylketoxymes in the pentacyclic triterpenoids series. // Abs. Int. Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds. Kazan. 2011. -September 18-23.-P. 379.

7. Орлов A.B., Комиссарова Н.Г., Шитикова O.B., Юнусов М.С. Винилирование тритерпеновых спиртов и кетоксимов ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО // Тезисы докладов Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании». - Уфа -2011.-С. 197.

8. Орлов A.B., Комиссарова Н.Г., Янборисов В.М., Юнусов М.С. Синтез пиррольных и N-винилпиррольных производных тритерпеноидов лупанового ряда по реакции Трофимова // Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений». - Ташкент - 2009. - С. 318.

9. Орлов A.B., Комиссарова Н.Г., Янборисов В.М., Юнусов М.С. Синтез А-конденсированных пиррольных производных тритерпеноидов лупанового ряда по реакции Трофимова // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН. - Москва - 2009. - С. 330.

10. Орлов A.B., Комиссарова Н.Г., Юнусов М.С. Винилирование олеанан-Зр,19р,28-триола ацетиленом в суперосновной каталитической системе t-ВиОК/ДМСО // Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений». - Ташкент - 2010. - С. 183.

11. Орлов A.B., Дубовицкий С.Н., Уткина Т.М., Карташова O.JL Антиперсистентные и антиоксидантные свойства бетулина и его пиррольных производных // Тезисы докладов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». -Казань-2010.-С. 179.

12. Хисамутдинова Р.Ю., Басченко Н.Ж., Макара Н.С., Орлов A.B., Комиссарова Н.Г., Юнусов М.С. Гепатозащитное действие нового гетероциклического производного бетулина // Тезисы докладов научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения». -Новый свет - 2011. - С. 617-618.

13. Валеева A.A., Шитикова О.В., Орлов A.B., Комиссарова Н.Г. Спектроскопия ЯМР 13С в определении стереохимии гем-дихлорциклопропановых производных бетулин // Тезисы докладов VI Республиканской студенческой научно-практической конференции «Научное и экологическое обеспечение современных технологий». - Уфа - 2009. - С. 38.

14. Орлов A.B., Третьякова Э.В., Шитикова О.В., Комиссарова Н.Г., Юнусов М.С. 1,3-диполярное циклоприсоединение 4-метоксифенилнитрилоксида к О-виниловым эфирам бетулина // Тезисы докладов XV Всероссийской конференции по органической химии с молодежной научной школой. - Уфа -2012- С. 208.

15. Третьякова Э.В., Орлов A.B., Туйгильдина Г.Р. Внутримолекулярная циклизация 18а(Н)-олеанан-Зр,19р,28-триола и диоксима 28-ОТг-луп-20(29)-ен-2,3-диона под действием ацетилена в суперосновной среде КОН-ДМСО // Тезисы докладов IX Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий». - Уфа -2012.-С. 124.

16. Орлов A.B., Туйгильдина Г.Р. Синтез пирроло[2,3-Ь]луп-20(29)-ен-17-карбоксамидов // Тезисы докладов IX Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий». - Уфа - 2012. - С. 119.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 10.08.2012. Бумага офсетная. Формат 60x84'/16 Гарнитура «Тайме». Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 230. Заказ 460. Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес издательства и типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР "Ацетилены в полном синтезе и модификациях пентациклических тритерпеноидов и алкалоидов"

1.1. Реакции с участием элементоорганических соединений

1.2. Реакции, катализируемые комплексами металлов (Рс1, Яи, N1, Ре,

Со, Аи, Си)

1.2.1. Реакции катализируемые комплексами Рс

1.2.1.1. Сочетание Соногаширы

1.2.1.2. Циклизация и аннелирование в присутствии комплексов Рс

1.2.2. Циклоприсоединение, циклотримеризация (№, Бе, Аи)

1.2.3. Реакция Посона-Кханда

1.2.4. Ениновый и диениновый метатезис

1.2.5. [2+3]-Диполярное циклоприсоединение, катализируемое Си (I) (азид-алкиновая циклизация)

1.3. Реакции Дильса-Альдера и Поварова

1.4. 1,3-Диполярное циклоприсоединение

1.5. Перегруппировка Кляйзена

1.6. Реакции ацетилена в суперосновной среде

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Реакция Трофимова в ряду пентациклических тритерпеноидов

2.1.1. Синтез пирроло[2,3-Ь]-лупанов из оксимов тритерпеновых 3-кетонов

2.1.2. Синтез пирроло[2,3-Ь]-луп-20(29)-ен-28-карбонитрила

2.2. Синтез 1,2,5-оксадиазоло[2,3-с]-28-ОТг-луп-20(29)-ена из диоксима 2,3-дикетона

2.3. О-Винилирование кетоксимов в ряду пентациклических тритерпеноидов

2.3.1. Синтез 20-0-винилкетоксимов и С-19-пирролов на основе 3(3,28-диметокси-29-яор-лупан-20-она

2.4. О-Винилирование тритерпеновых спиртов ряда лупана и 18а{Н)~ олеанана

2.4.1. Синтез О-виниловых эфиров тритерпеновых спиртов ряда лупана

2.4.2. Винилирование тритерпеновых спиртов ряда 18а(//)-олеанана ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО

2.5. Реакции циклизации на основе виниловых эфиров бетулина

2.5.1. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксида анисового альдегида

2.5.2. Циклопропанирование дихлоркарбеном по Макоши

2.6. Биологическая активность соединений (2) и (19)

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 К разделу 2.1. Реакция Трофимова в ряду пентациклических тритерпеноидов

3.1.1. К разделу 2.1.1. Синтез пирроло[2,3-Ь]-лупанов из оксимов тритерпеновых 3-кетонов

3.1.2. К разделу 2.1.2. Синтез пирроло[2,3-Ь]-луп-20(29)-ен-28-карбонитрила

3.2. К разделу 2.2. Синтез 1,2,5-оксадиазоло[2,3-с]-28-ОТг-луп-20(29)-ена из диоксима 2,3-дикетона

3.3. К разделу 2.3. О-Винилирование кетоксимов и ряду пентациклических тритерпеноидов

3.3.1. К разделу 2.3.1. Синтез 20-0-винилкетоксимов и С-19-пирролов на основе Зр,28-диметокси-29-«ор-лупан-20-она

3.4. К разделу 2.4. Винилирование тритерпеновых спиртов ряда лупана и олеанана

3.4.1. К разделу 2.4.1. Синтез О-виниловых эфиров тритерпеновых спиртов ряда лупана

3.4.2. К разделу 2.4.2. Винилирование тритерпеновых спиртов ряда 18а(#)- олеанана ацетиленом в суперосновной среде

КОН-ДМСО 106 3.5. К разделу 2.5. Реакции циклизации на основе виниловых эфиров бетулина

3.5.1. К разделу 2.5.1. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксида анисового альдегида

3.5.2. К разделу 2.5.2. Циклопропанирование дихлоркарбеном по Макоши

ВЫВОДЫ

Интенсивное изучение биологической активности растительных пентациклических тритерпеноидов и их синтетических аналогов, проводимое в мире на протяжении последних двух десятилетий, свидетельствуют о перспективности использования этого класса природных соединений для создания лекарственных препаратов, применяемых в лечении вирусных инфекций, туберкулеза, диабета, онкологических и многих других заболеваний человека. Поиск соединений с необходимыми фармакологическими характеристиками, предполагает создание массивов библиотек модификантов и стимулирует применение новых методов и реагентов для направленного введения в соединение-лидер функциональных групп и структурных фрагментов других биологически активных веществ. К простым и эффективным методам модификации можно отнести реакции ацетилена в суперосновных средах. Реакция кетоксимов с ацетиленом в сверхосновных средах (реакция Трофимова) позволяет одностадийно вводить в молекулы тритерпеноидов пиррольный фрагмент, отвечающий за многие виды биологической активности. Прямое винилирование тритерпеновых спиртов или кетоксимов в суперосновных каталитических системах приводит к О-виниловым эфирам, представляющим интерес как в качестве новых биологически активных соединений, так и синтонов для дальнейших трансформаций. Основными преимуществами данных реакций являются доступность и дешевизна используемых реагентов, простота аппаратурного оформления, экологичность и выполнение принципов «экономии атомов».

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Алкалоиды, терпеноиды и липиды - источник биологически активных соединений» (регистрационный № 0120.0601535) и «Химия, и биологическая активность растительных веществ флоры РФ; их биогенез и функция» (регистрационный № 0120.0801441), при финансовой поддержке гранта Президента РФ «Поддержка ведущих научных школ (НШ-1725.2008.3, НШ-3756.2010.3), Программы фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН (№ 10 ОХНМ, ОХНМ-09), Программы Президиума Российской академии наук № 8, № 18, № 7), Российского фонда фундаментальных исследований (грант 08-03-90265-Узба), гранта Президента РФ в поддержку молодых российских ученых (МК-7360.2010.3) и Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (гос. контракт 14.740.11.0367).

Цель работы Синтез пиррольных и винилоксипроизводных пентациклических тритерпеноидов ряда лупана и олеанана с использованием реакций ацетилена в суперосновной среде КОН-ДМСО -потенциально биологически активных соединений и интермедиатов для дальнейших трансформаций.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

- разработка методов получения по реакции Трофимова производных пентациклических тритерпеноидов ряда лупана с различной локализацией пиррольного/И-винилпиррольного цикла на основе 3-кетоксимов и 20-кетоксимов;

- изучение поведения в условиях реакции Трофимова диоксимов пентациклических тритерпеновых дикетонов и кетоальдегидов; изучение возможности получения О-винилкетоксимов в ряду пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда;

- разработка методов получения О-виниловых эфиров пентациклических тритерпеновых спиртов и диолов прямым винилированием ацетиленом в суперосновной среде;

- изучение поведения О-виниловых эфиров бетулина в реакциях циклопропанирования и [3+2]циклоприсоединения нитрилоксидов;

В результате проведенного исследования впервые продемонстрированы возможности реакций нуклеофильного присоединения спиртов и кетоксимов к ацетилену в суперосновной среде -основание/ДМСО для модификации пентациклических тритерпеноидов лупанового и 18а(Я)-олеананового ряда. По реакции Трофимова получены новые представители гибридных структур тритерпеноид/пиррол(1Ч-винилпиррол) - потенциальные биологически активные соединения и интермедиаты для последующих модификаций.

На основе реакции прямого О-винилирования ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО разработаны препаративные методы получения моно- и дивиниловых эфиров бетулина - перспективных мономеров в синтезе полимерных материалов медицинского назначения и реакционноспособные винильные соединения для трансформаций С-3-, С-28-положений пентациклических тритерпеноидов.

Прямым винилированием оксимов 29-//ор-лупан-20-онов ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО получены первые представители О-винилкетоксимов в ряду пентациклических тритерпеноидов - новый тип стабильных О-винилкетоксимов - ключевых интермедиатов реакции Трофимова. На примере реакций 18а(//)-олеанан-ЗР,19(3,28-триола и диоксима 28-ОТг-луп-20(29)-ен-2,3-диона обнаружен редкий случай внутримолекулярной циклизации с образованием тетрагидрофуранового или 1,2,5-оксадиазольного цикла в результате элиминирования винилового спирта, протекающей в условиях винилирования ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО. Изучено поведение О-виниловых эфиров бетулина в реакциях циклопропанирования дихлоркарбеном и 1,3-диполярного циклоприсоединения 4-метоксифенилнитрилоксида. Синтезированы новые производные пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда, содержащие в положениях С-3, С-28 гем-дихлорциклопропановый или 4,5-дигидроизоксазольный цикл.

Установлено, что некоторые из полученных пиррольных производных ингибируют антикарнозиновую активность S. Aureus, антилизоцимную или антикарнозиновую активность К. pneumoniae.

Автор выражает благодарность заведующему лабораторией биоорганической химии ИОХ УНЦ РАН академику Марату Сабировичу Юнусову за постоянное внимание и консультации при выполнении данной работы.

Автор выражает искреннюю благодарность зав. лаб. физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН к.х.н. Спирихину JI.B. и к.х.н. Шитиковой О.В. за помощь в интерпретации спектральных данных, к.х.н. Лобову А.Н. за проведение спектральных экспериментов по определению КССВ 13С-|3С.

Автор искренне признателен сотрудникам Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН д.х.н. проф. А.И. Михалевой и д.х.н. A.M. Васильцову за консультации, оказанные при подготовке эксперимента.

выводы

1. Разработаны эффективные способы получения производных пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда, содержащих пиррольный/М-винилпиррольный, фрагменты основанные на реакции Трофимова.

2. Разработаны препаративные способы селективного и исчерпывающего О-винилирования ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО тритерпеновых спиртов ряда лупана и 18а(//)-олеанана.

3. Прямым винилированием кетоксима 3[3,28-диметокси-29-но/?-луп-20(29)-ен-20-она ацетиленом в суперосновной среде КОН-ДМСО получен первый представитель новой группы О-винилкетоксимов.

4. Обнаружена внутримолекулярная циклизация с образованием тетрагидрофуранового и 1,2,5-оксадиазольного циклов, протекающая в результате элиминирования винилового спирта при взаимодействии 18а(#)-олеанан-3(3,19р,28-триола или диоксима лупен-20(29)-2,3-диона с ацетиленом в суперосновной системе КОН-ДМСО.

5. На основе О-виниловых эфиров бетулина 1,3-диполярным циклоприсоединением л-метоксифенилнитрилоксида и циклопропаниро-ванием дихлоркарбеном по реакции Макоши получены 28-гомо- и 3(3,28-бмс-4,5-дигидроизоксазольные и три-(гам-дихлорциклопропановые) производные бетулина.

1. Pearson W.H., Suga Н. Total Synthesis of (±)-Quinolizidine 217A // J. Org. Chem.- 1998.-V. 63. -N26. -P. 9910-9918.

2. Huang H., Spande T.F., Panek J.S. Highly Enantioenriched Tetrahydropyridines from Chiral Organosilanes: Application to the Synthesis of Quinolizidine Alkaloid (-)-217A // J. Am. Chem. Soc. -2003. V. 125. - N 3. - P. 626-627.

3. Caldwell J.J., Craig D. Sulfone-Mediated Total Synthesis of (±)-Lepadiformine // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46. - N 15. - P. 2631 -2634.

4. Itoh Т., Yamazaki N., Kibayashi C. Asymmetric Synthesis of (-)-Adaline // Org. Lett. 2002. - V. 4. - N 15. - P. 2469-2472.

5. Koseki Y., Kusano S., Sakata H., Nagasaka T. A new approach to isoindolobenzazepines via a ring-expansion of isoindoloisoquinoline: Synthesis of lennoxamine and chilenine // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. -N 11.-P. 2169-2172.

6. Jones K., Fiumana A., Escudero-Hernández M.L. Pyridine Radicals in Synthesis. Part 3: Cyclopentannulation of Pyridine via the 3-Pyridyl Radical and a Formal Synthesis of (±)-Oxerine // Tetrahedron. 2000. -V. 56. —N 3. - P. 397-406.

7. Banwel M.G., Lupton D.W. Tandem radical cyclization reactions, initiated at an approach to the CDE-tricyclic cores of certain post-secodine alkaloids //Heterocycles. 2006. - V. 68.-N l.-P. 71-92.

8. Ishizaki M., Kai Y., Hoshino O. Synthesis of optically active 2-acetoxy-3-alkylidene-a-lycoranes for a synthetic approach toward (+)-lycorine by radical reaction // Heterocycles. 2002. - V. 57. - N 12. - P. 2279-2297.

9. Muratake H., Natsumea M., Nakai H. Synthetic study of hetisine-type aconite alkaloids. Part 3: Total synthesis of (±)-nominine // Tetrahedron. -2006.-V. 62.-N29.-P. 7093-7112.

10. Ni Y., Zhao G., Ding Y. A novel approach to the enantioselective formal synthesis of pumiliotoxin 25ID // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. -N 19.-P. 3264-3266.

11. Song Y., Okamoto S., Sato F. A concise asymmetric synthesis of 5,8-disubstituted indolizidine alkaloids. Total synthesis of (-)-indolizidine 209B // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - N 48. - P. 8635-8637.

12. Tong S.T.A., Barker D. A concise synthesis of (±) and a total synthesis of (+)-epiquinamide // Tetrahedron Lett. 2006. - V. 47. - N 29. - P. 50175020.

13. Passarella D., Angoli M., Giardini A., Lesma G., Silvani A., Danieli B. Concise Total Synthesis of (±)-Aloperine and 6-epi-Aloperine // Org. Lett.- 2002. V. 4. - N 17. - P. 2925-2928.

14. Dai W., Petersen J.L., Wang K.K. Synthesis of the Parent and Substituted Tetracyclic ABCD Ring Cores of Camptothecins via l-(3-Aryl-2-propynyl)-l,6-dihydro-6-oxo-2-pyridinecarbonitriles // Org. Lett. 2006.- V. 8. N 20. - P. 4665-4667.

15. Williams G.M., Roughley S.D., Davies J.E., Holmes A.B. Synthesis of (-)-Histrionicotoxin by a Tandem Process // J. Am. Chem. Soc. 1999. -V. 121.-N20.-P. 4900-4901.

16. Smith C.J., Holmes A.B., Press N.J. The total synthesis of alkaloids (-)-histrionicotoxin 259A, 285C and 285E // Chem. Commun. 2002. - N. 11.-P. 1214-1215.

17. Sheng H., Sun H. Synthesis, biology and clinical significance of pentacyclic triterpenes: a multi-target approach to prevention and treatment of metabolic and vascular diseases // Nat. Prod. Rep. — 2011.— V. 28.-N3.-P. 543-593.

18. Fish P.V., Johnson W.S. The Tetramethylallyl Cation as a Surrogate for the Epoxide Function as an Initiator of Biomimetic Polyene Pentacyclizations. Total Synthesis of Sophoradiol // Tetrahedron Lett. -1994.-V. 35.-N 10.-P. 1469-1472.

19. Fish P.V., Johnson W.S. The First Examples of Nonenzymic, Biomimetic Polyene Pentacyclizations. Total Synthesis of the Pentacyclic Triterpenoid Sophoradiol // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - N 9. - P. 2324-2335.

20. Fish P.V., Johnson W.S., Jones G.S., Tham F.S., Kullnig R.K. Chiral Acetal-Initiated Asymmetric Pentacyclization. Enantioselective Synthesisof 18a(#)-oleananes 11 J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - N 21. - P. 61506152.

21. Duvold T., Rohmer M. Synthesis o ribosylhopane, the putative biosynthetic precursor of bacterial triterpenoids of the hopane series // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - N 32. - P. 9847-9858.

22. Csuk R., Barthel A., Schwarz S., Kommera H., Paschke R. Synthesis and biological evaluation of antitumor-active y-butyrolactone substituted betulin derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2010. - V. 18. - N 7. - P. 2549-2558.

23. Csuk R., Barthel A., Kluge R., Stroehl D. Synthesis, cytotoxicity and liposome preparation of 28-acetylenic betulin derivatives // Bioorg. Med. Chem.-2010.-V. 18.-N20.-P. 7252-7259.

24. Nakamura I., Yamamoto Y. Transition-Metal-Catalyzed Reactions in Heterocyclic Synthesis // Chem. Rev. 2004. - V. 104. - N 5. - P. 21272198.

25. Alonso F., Beletskaya LP., Yus M. Transition-Metal-Catalyzed Addition of Heteroatom-Hydrogen Bonds to Alkynes // Chem. Rev. 2004. - V. 104.-N6.-P. 3079-3159.

26. Beller M., Seayad J., Tillack A., Jiao H. Catalytic Markovnikov and anti-Markovnikov Functionalization of Alkenes and Alkynes: Recent Developments and Trends // Angew. Chem. Int. Ed. 2004. - V. 43. - N 26.-P. 3368-3398.

27. Zhou G.-J., Wong W.-Y. Organometallic acetylides of PtII, Aul and Hgll as new generation optical power limiting materials // Chem. Soc. Rev. -2011. V. 40. - N 5. - P. 2541-2566.

28. Chinchilla R., Najera C. Recent advances in Sonogashira reactions // Chem. Soc. Rev. 2011. - V. 40. - N 10. - P. 5084-5121.

29. Severin R., Reimer J., Doye S. One-Pot Procedure for the Synthesis of Unsymmetrical Diarylalkynes // J. Org. Chem. 2010. - V. 75 - N 10. -P. 3518-3521.

30. Kiewel K., Luo Z., Sulikowski G.A. Stereocontrolled Synthesis of the DE Ring System of the Marine Alkaloid Upenamide // Org. Lett. 2005. - V. 7.-N23.-P. 5163-5165.

31. Giese M.W., Moser W.H. Construction of the Benzindenoazepine Skeleton via Cyclopentannulation of Fischer Aminocarbene Complexes: Total Synthesis of Bulgaramine // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - N 16. -P. 6222-6229.

32. Yao Т., Larock R.C. Regio- and Stereoselective Synthesis of Isoindolin-1-ones via Electrophilic Cyclization // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - N 4. -P. 1432-1437.

33. Kim J.Т., Gevorgyan V. Double Cycloisomerization as a Novel and Expeditious Route to Tricyclic Heteroaromatic Compounds: Short and Highly Diastereoselective Synthesis of (±)-Tetraponerine T6 // Org. Lett. -2002. V. 4. - N 26. - P. 4697-4699.

34. Осадчий C.A., Шульц Э.Э., Василевский С.Ф., Полухина Е.В., Степанов А.А., Толстиков Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 13. Синтез алкиниллаппаконитинов // Изв. АН. Серия химическая. 2007. - N 2. - Р. 344-348.

35. Василевский С.Ф., Осадчий С.А., Шульц Э.Э., Полухина Е.В., Степанов А.А., Толстиков Г.А. Синтез ацетиленовых производных лаппаконитина// Докл. АН. -2007. V. 415. -N 4. -Р. 491-496.

36. Бауман В.Т., Шулыд Э.Э., Толстиков Г. А. Синтез 1-алкинилзамещенных производных дигидротебаингидрохинона // Тез. докл. IX Научной школы-конференции по органической химии. 2006. -Москва.-С. 71.

37. Бауман В.Т., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез ацетиленовых производных дигидро- и тетрагидротебаина // Тез. докл. II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». 2007. Алматы, Казахстан - С. 169.

38. Василевский С.Ф., Говди А.И., Шульц E.E., Шакиров М.М., Алабугин И.В., Толстиков Г.А. Синтез первых представителей ацетиленовых производных бетулоновой кислоты. // Докл. АН. -2009. V. 424. - N 5. - Р. 631 -634.

39. Говди А.И., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Василевский С.Ф., Толстиков Г.А. Синтез и биологическая активность новых ацетиленовых производных бетулоновой кислоты // Химия в интересах устойчивого развития. 2010. - V. 18. -N 5. - Р. 477-482.

40. Zeni G., Larock R.C. Synthesis of Heterocycles via Palladium-Catalyzed Oxidative Addition // Chem. Rev. 2006. - V. 106. - N 11. - P. 46444680.

41. Zeni G., Larock R.C. Synthesis of Heterocycles via Palladium 7t-01efin and Tt-Alkyne Chemistry // Chem. Rev. 2004. - V. 104. - N 5. - P. 2285-2309.

42. Patil N.T., Wu H., Yamamoto Y.A. Route to 2-Substituted Tetrahydroquinolines via Palladium-Catalyzed Intramolecular Hydroamination of Anilino-alkynes // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. - N17.-P. 6577-6579.

43. Ishikura M., Takahashi N., Yamada K., Abe T. A concise approach to (±)-tubioline based on the palladium-catalyzed cross-coupling reaction of indolylborate // Heterocycles. 2008. - V. 75. - N 1. - P. 107-118.

44. Ishikura M., Hino A., Yaginuma T., Agata I., Katagiri N. A Novel Entry to Pyrido4,3-b.carbazoles: An Efficient Synthesis of Ellipticine // Tetrahedron. 2000. - V. 56. -N 2. - P. 193-207.

45. Roesch K.R., Larock R.C. Synthesis of Isoquinolines and Pyridines via Palladium-Catalyzed Iminoannulation of Internal Acetylenes // J. Org. Chem. 1998.-V. 63.-N 16.-P. 5306-5307.

46. Zhang H., Larock R.C. Synthesis of Annulated y-Carbolines by Palladium-Catalyzed Intramolecular Iminoannulation // Org. Lett. 2002. - V. 4. - N18.-P. 3035-3038.

47. Ma J., Yin W., Zhou H., Cook J.M. Total Synthesis of the Opioid Agonistic Indole Alkaloid Mitragynine and the First Total Syntheses of 9-Methoxygeissoschizol and 9-Methoxy-Nb-methylgeissoschizol // Org. Lett. 2007. - V. 9. - N 18. - P. 3491 -3494.

48. Dommguez G., Perez-Castells J. Recent advances in 2+2+2. cycloaddition reactions // Chem. Soc. Rev. 2011. - V. 40. - N 7. - P. 3430-3444.

49. Teske J.A., Deiters A. Microwave-Mediated Nickel-Catalyzed Cyclotrimerization Reactions: Total Synthesis of Illudinine // J. Org. Chem. 2008. - V. 73. - N 1. - P. 342-345.

50. Shaaban M.R., El-Sayed R., Elwahy A.H.M. Construction of fused heterocycles by metal-mediated 2.2.2.cyclotrimerization of alkynes and/or nitriles // Tetrahedron. 2011. - V. 67. - N 34. - P. 6095-6130.

51. Tang X.-Q., Montgomery J. Nickel Catalysis in the Stereoselective Preparation of Quinolizidine, Pyrrolizidine, and Indolizidine Alkaloids: Total Synthesis of (+)-Allopumiliotoxin 267A // J. Am. Chem. Soc. -1999. V. 121. - N 25. - P. 6098-6099.

52. Furstner A., Kennedy W.J. Total Syntheses of the Tylophora Alkaloids Cryptopleurine, (-)-Antofine, (-)-Tylophorine, and (-)-Ficuseptine C // Chem. Eur. J. 2006. - V. 12. - N 28. - P. 7398-7410.

53. Bandini M. Gold-catalyzed decorations of arenes and heteroarenes with C-C multiple bonds // Chem. Soc. Rev. 2011. - V. 40. - N 3. - P. 13581367.

54. Jung H.H., Floreancig P.E. Gold-Catalyzed Synthesis of Oxygen- and Nitrogen-Containing Heterocycles from Alkynyl Ethers: Application to the Total Synthesis of Andrachcinidine // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. -N 19.-P. 7359-7366.

55. Zhang L. Tandem Au-Catalyzed 3,3-Rearrangement-2 + 2. Cycloadditions of Propargylic Esters: Expeditious Access to Highly Functionalized 2,3-Indoline-Fused Cyclobutanes // J. Am. Chem. Soc. -2005.-V. 127.-N48.-P. 16804-16805.

56. Volz F., Krause N. Golden opportunities in natural product synthesis: first total synthesis of (-)-isocyclocapitelline and (-)-isochrysotricine by gold-catalyzed allene cycloisomerization // Org. Biomol. Chem. 2007. - V. 5. -N 10.-P. 1519-1521.

57. Honda T., Kaneda K. Diastereoselective Formal Synthesis of a Monoterpene Alkaloid, (-)-Incarvilline // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. -N17.-P. 6541-6547.

58. Moser M., Sun X., Hudlicky T. Cyclotrimerization Strategy toward Analogues of Amaryllidaceae Constituents. Synthesis of Deoxygenated Pancratistatin Core // Org. Lett. 2005. - V. 7. - N 25. - P. 5669-5672.

59. Miller K.A., Martin S.F. Concise, Enantioselective Total Synthesis of (-)-Alstonerine // Org. Lett. 2007. - V. 9. - N 6. - P. 1113-1116.

60. Mukai C., Yoshida T., Sorimachi M., Odani A. Co2(CO)8-Catalyzed Intramolecular Hetero-Pauson-Khand Reaction of Alkynecarbodiimide:

61. Synthesis of (i)-Physostigmine // Org. Lett. 2006. - V. 8. - N 1. - P. 8386.

62. Aburano D., Yoshida T., Miyakoshi N., Mukai C. Synthesis of Hexahydropyrrolo2,3-b.indole Alkaloids Based on the Aza-Pauson-Khand-Type Reaction of Alkynecarbodiimides // J. Org. Chem. 2007. -V. 72.-N18.-P. 6878-6884.

63. Diver S.T., Giessert A.J. Enyne Metathesis (Enyne Bond Reorganization) //Chem. Rev. 2004. - V. 104.-N3.-P. 1317-1382.

64. Maifeld S.V., Lee D. Group-Selective Ring-Closing Enyne Metathesis // Chem. Eur. J. 2005. - V. 11. - N 21. - P. 6118-6126.

65. Poulsen C.S., Madsen R. Enyne Metathesis Catalyzed by Ruthenium Carbene Complexes//Synthesis.-2003.-N 1.-P. 1-18.

66. Donohoe T.J., Fishlock L.P., Procopiou P.A. Ring-Closing Metathesis: Novel Routes to Aromatic Heterocycles // Chem. Eur. J. 2008. - V. 14. -N 19.-P. 5716-5726.

67. Groaz E., Banti D., North M. Synthesis of N-heterocyclic compounds via eneeyne metathesis reactions // Tetrahedron. 2008. - V. 64. - N 1. - P. 204-218.

68. Aggarwal V.K., Astle C.J., Rogers-Evans M. A Concise Asymmetric Route to the Bridged Bicyclic Tropane Alkaloid Ferruginine Using Enyne Ring-Closing Metathesis // Org. Lett. 2004. - V. 6. - N 9. - P. 14691471.

69. Satcharoen V., McLean N.J., Kemp S.C., Camp N.P., Brown R.C.D. Stereocontrolled Synthesis of (-)-Galanthamine // Org. Lett 2007 - V. 9.-N 10.-P. 1867-1869.

70. Fukumoto H., Takahashi K., Ishihara J., Susumi H. Total Synthesis of (+)-P-Erythroidine // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - V. 45. - N 17. - P. 2731-2734.

71. Ma S., Ni B., Liang Z. Highly Selective Synthesis of Bicyclic Quinolizidine Alkaloids and Their Analogues via Double RCM Reaction of N-Alkynyl-N-(l,co)-alkadienyl Acrylamides // J. Org. Chem. 2004. -V. 69.-N 19. - P. 6305-6309.

72. Honda T., Namiki H., Kaneda K., Mizutani H. First Diastereoselective Chiral Synthesis of (-)-Securinine // Org. Lett. 2004. - V. 6. - N 1. - P. 87-89.

73. Kolb H.C., Finn M.G., Sharpless K.B. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. -V.40.-N ll.-P. 2004-2021.

74. Moses J.E., Moorhouse A.D. The growing applications of click chemistry //Chem. Soc. Rev. -2007. V. 36,-N8.-P. 1249-1262.

75. Meldal M., Tornoe C.W. Cu-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition // Chem. Rev. 2008. - V. 108. - N 8. - P. 2952-3015.

76. Hein J.E., Fokin V.V. Copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) and beyond: new reactivity of copper(I) acetylides // Chem. Soc. Rev. 2010. - V. 39. -N 4. - P. 1302-1315.

77. Cheng K., Liu J., Liu X., Li H., Sun H., Xie J. Synthesis of glucoconjugates of oleanolic acid as inhibitors of glycogen phosphorylase // Carbohydrate Research. 2009. - V. 344. - P. 841-850.

78. Cheng K., Liu J., Sun H., Xie J. Synthesis of Nucleoside Conjugates as Potential Inhibitors of Glycogen Phosphorylase // Synthesis. 2010. - N 6.-P. 1046-1052.

79. Hu J., Lu J.R., Ju Y. Steroid/Triterpenoid Functional Molecules based on "Click Chemistry" 11 Chem. Asian J. 2011. - V. 6. - N 10. - P. 26362647.

80. Cheng K.G., Liu J., Sun H.B., Xie J. Synthesis of oleanolic acid dimmers as inhibitors of glycogen phosporylase // Chem. Biodiversity. 2010. - V. 7.-N3.-P. 690-697.

81. Ни J., Zhang M., Yu L.B., Ju Y. Synthesis and binding ability of 1,2,3-triazole-based triterpenoid receptors for recognition of Hg2+ ion // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. - V. 20. - N 15. - P. 4342-4345.

82. Lu J.R., Ни J., Song Y., Ju Y. A New Dual-Responsive Organogel Based on Uracil-Appended Glycyrrhetinic Acid // Org. Lett. 2011. - V. 13. - N 13.-P. 3372-3375.

83. Ни J., Li R.F., Lu J.R., Ju Y. Synthesis and anion recognition of a novel oleanolic acid-based cyclic dimmer // Tetrahedron Lett. 2011. - V. 52. -N32.-P. 4211-4214.

84. Vasilevsky, S.F., Govdi A.I., Sorokina I.V., Tolstikova T.G., Baev D.S., Tolstikov G.A., Mamatuyk V.I., Alabugin I.V. Rapid access to new bioconjugates of betulonic acid via click chemistry // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2011.- V. 21.-N l.-P. 62-65.

85. Говди А.И., Василевский С.Ф., Ненайденко В.Г., Соколова Н.В., Толстиков Г.А. Синтез 1,2,3-триазольных конъюгатов бетулоновой кислоты с пептидами на основе 1,3-циклоприсоединения // Изв. АН. Серия химическая. -2011.-N 11. -Р. 2354-2358.

86. Buonora P., Olsenb J.-C., Oh Т. Recent developments in imino Diels-Alder reactions // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - N P. 6099-6138.

87. Takao K., Munakata R., Tadano K. Recent Advances in Natural Product Synthesis by Using Intramolecular Diels-Alder Reactions // Chem. Rev. -2005. V. 105. - N 12. - P. 4779-4807.

88. Kouznetsov V.V. Recent synthetic developments in a powerful imino Diels-Alder reaction (Povarov reaction): application to the synthesis of N-polyheterocycles and related alkaloids // Tetrahedron. 2009. - V. 65. - N P. 2721-2750.

89. Глушков B.A., Толстиков Г.А. Синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов с использованием реакции Поварова. Новые возможности классической реакции // Успехи химии. 2008. - V. 77. -N2.-P. 138-160.

90. Jacobi P.A., Lee К. Total Syntheses of (±)- and (-)-Stemoamide // J. Am. Chem. Soc.-2000.-V. 122.-N 18.-P. 4295-4303.

91. Boger D.L., Wolkenberg S.E. Total Synthesis of Amaryllidaceae Alkaloids Utilizing Sequential Intramolecular Heterocyclic Azadiene Diels-Alder Reactions of an Unsymmetrical 1,2,4,5-Tetrazine // J. Org. Chem.-2000.-V. 65.-N26.-P. 9120-9124.

92. Twin H., Batey R.A. Intramolecular Hetero Diels-Alder (Povarov) Approach to the Synthesis of the Alkaloids Luotonin A and Camptothecin // Org. Lett. 2004. - V. 6. - N 26. - P. 4913-4916.

93. Angle S.R., Qian X.L., Pletnev A.A., Chinn, J. General Synthesis of Pyrroloquinolizidines: Synthesis of an Unnatural Homologue of the Pyrroloindolizidine Myrmicarin Alkaloid 215B // J. Org. Chem. 2007. -V. 72.-N6.-P. 2015-2020.

94. Su S., Porco J.A.J. Synthesis of Pyrrolo-isoquinolines Related to the Lamellarins Using Silver-Catalyzed Cycloisomerization/Dipolar Cycloaddition // J. Am. Chem. Soc. 2007. - V. 129. - N 25. - P. 77447745.

95. Baran P.S., Guerrero C.A., Ambhaikar N.B., Hafensteiner B.D. Short, Enantioselective Total Synthesis of Stephacidin A // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - V. 44. - N 4. - P. 606-609.

96. Cox R.J., Williams R.M. Synthetic studies towards paraherquamide F: synthesis of the l,7-dihydropyrano2,3-g.indole ring system // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - N 12. - P. 2149-2152.

97. Трофимов Б.А. Некоторые аспекты химии ацетилена // Журн. орг. химии.- 1995.-V. 31.-N9.-Р. 1368-1387.

98. Трофимов Б.А., Гусарова Н.К. Ацетилен: новые возможности классических реакций // Успехи химии. 2007. - V. 76. - N 6. - Р. 550-570.

99. Kommera Н., Kaluperovic G.N., Kalbitz J., Paschke R. Synthesis and Anticancer Activity of Novel Betulinic acid and Betulin Derivatives // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. -2010. V. 343.-P. 449-457.

100. Krasutsky P.A. Birch bark research and development // Nat. Prod. Rep. -2006. V. 23. - N 6. - P. 919-942.

101. Laszczyk M.N. Pentacyclic Triterpenes of the Lupane, Oleanane and Ursane Group as Tools in Cancer Therapy // Planta Med. 2009. - V. 75. -N 15.-P. 1549-1560.

102. Sporn M.B., Liby K., Yore M.M., Suh N., Albini A., Honda Т., Sundararajan C., Gribble G.W. Platforms and Networks in Triterpenoid Pharmacology // Drug Dev. Res. 2007. - V. 68. - N 4. - P. 174-182.

103. Sun I., Wang H., Kashiwada Y., Shen J., Cosentino L., Chen C., Yang L., Lee K. Anti-AIDS Agents. 34. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Betulin Derivatives as Anti-HIV Agents // J. Med. Chem. 1998. - V. 41. - N 23. - P. 4648-4657.

104. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана биологическая активность и фармакологические перспективы. I. Природные производные лупана //Биоорган, химия. -2006. - V. 32.-N 1.-Р. 42-55.

105. Казакова О.Б., Толстиков Г.А. Медицинские перспективы использования тритерпеноидов лупанового ряда // Химия в интересах устойчивого развития. 2008. - V. 16. - N 6. - С. 727-730.

106. Butler M.S. Natural products to drugs: natural product-derived compounds in clinical trials // Nat. Prod. Rep. 2008. - V. 25. - N 3. - P. 475-516.

107. Li Y., He K., Huang Y., Zheng D., Gao C., Cui L., Jin Y. Betulin Induces Mitochondrial Cytochrome с Release Associated Apoptosis in Human Cancer Cells // Molecular Carcinogenesis. 2010. - V. 49. - N 7. - P. 630-640.

108. Alakurtti S., Makela Т., Koskimies S., Yli-Kauhaluoma J. Pharmacological properties of the ubiquitous natural product betulin // Eur. J. Pharm. Sci. -2006. V. 29.-N 1.-P. 1-13.

109. Dang Z., Lai W., Qian К., Ho P., Lee K., Chen C., Huang L. Betulinic Acid Derivatives as Human Immunodeficiency Virus Type 2 (HIV-2) Inhibitors // J. Med. Chem. 2009. - V. 52. - N 23. - P. 7887-7891.

110. Lee K. Discovery and Development of Natural Product-Derived Chemotherapeutic Agents Based on a Medicinal Chemistry Approach // J. Nat. Prod.-2010.-V. 73.-N3.-P. 500-516.

111. Pohjala L., Alakurtti S., Ahola Т., Yli-Kauhaluoma J., Tammela P. Betulin-Derived Compounds as Inhibitors of Alphavirus Replication // J. Nat. Prod. 2009. - V. 72. - N 11. - P. 1917-1926.

112. Dzubak P., Hajduch M., Vydra D., Hustova A., Kvasnica M., Biedermann D., Markova L., Urban M., Sarek J. Pharmacological activities of naturaltriterpenoids and their therapeutic implications // Nat. Prod. Rep. 2006. -V. 23.-N3.-P. 394-411.

113. Fulda S. Betulinic acid: A natural product with anticancer activity // Mol. Nutr. Food Res. 2009. - V. 53. - N 1. - P. 140-146.

114. Urban M., Sarek J., Kvasnica M., Tislerova I., Hajduch M. Triterpenoid pirazines and benzopirazines with cytotoxic activity // J. Nat. Prod. -2007. V. 70. - N 4. - P. 526-532.

115. Коровин A.B., Ткачев A.B. Синтез хиноксалинов, конденсированных с тритерпенами, производных урсоловой кислоты и бетулина // Изв. АН. Серия химическая. 2001. - N 2. - С. 202-297.

116. Ким Х.О., Толстиков Г.А., Горяев М.И. Тритерпеноиды. XXIV. Об изомеризации тритерпеновых азолов // Изв. АН Каз. ССР. Серия химическая. 1970. - N 6. - С. 49-54.

117. Ким Х.О., Толстиков Г.А., Базилицкая B.C. Тритерпеноиды. XXI. Конденсация 3-кетотритерпенов со сложными эфирами и синтез С-замещенных тритерпеноидных азолов // Журн. общей химии. 1970. -V. 40.-N2.-С. 492-497.

118. Pradhan В.Р., Ghosh P. Studies on the reactions of 2-bromo-3-ketotriterpenoids. Part III. Reaction of Li/EDA on 2a-bromo and 2,2-dibromoderivatives of lupanone and methyl dihydrobetulonate // Indian. J. Chem. В. 1993.-V. 32.-N5.-P. 1068-1069.

119. Alakurtti S., Heiska Т., Kiriazis A., Sacerdoti-Sierra N., Jaffe C.L., Yli-Kauhaiuoma J. Synthesis and anti-leishmanial activity of heterocyclic betulin derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. - V. 18. - N 5. -P. 1573-1582.

120. Fan H., Peng J., Hamann M.T., Hu J. Lamellarins and Related Pyrrole-Derived Alkaloids from Marine Organisms // Chem. Rev. 2008. - V. 108.-N 1.-P. 264-287.

121. Farhanullah Ram V.J. An Efficient and Concise Synthesis of Heteroaryldipyrromethanes, Tetrapyrazolylporphyrins and Metalloporphyrins // Open Org. Chem. J. 2009. - V. 3. - P. 42-48.

122. Battersby A.R. Tetrapyrroles: the pigments of life // Nat. Prod. Rep. -2000. V. 17.- N 6. - P. 507-526.

123. Brotherhood P.R., Davis A.P. Steroid-based anion receptors and transporters//Chem. Soc. Rev. 2010. - V. 39.-N 10.-P. 3633-3647.

124. Al-Mourabit A., Zancanella M.A., Tilvic S., Romo D. Biosynthesis, asymmetric synthesis, and pharmacology, including cellular targets, of the pyrrole-2-aminoimidazole marine alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2011. - V. 28.-N7.-P. 1229-1260.

125. Snyder S.A., ElSohly A.M., Kontes F. Synthetic approaches to oligomeric natural products // Nat. Prod. Rep. 2011. - V. 28. - N 5. - P. 897-924.

126. Da C., Telang N., Barelli P., Jia X., Gupton J.T., Mooberry S.L., Kellogg G.E. Pyrrole-Based Antitubulin Agents: Two Distinct Binding Modalities Are Predicted for C-2 Analogues in the Colchicine Site // Med. Chem. Lett.-2012.-V. 3.-N l.-P. 53-57.

127. Boogaard J., Kibiki G.S., Kisanga E.R., Boeree M.J., Aarnoutse R.E. New Drugs against Tuberculosis: Problems, Progress, and Evaluation of Agents in Clinical Development // Antimicrob. Agents Chemother. 2009. - V. 53. -N 3. -P. 849-862.

128. Walsh C.T., Garneau-Tsodikova S., Howard-Jones A.R. Biological formation of pyrroles: Nature's logic and enzymatic machinery // Nat. Prod. Rep. 2006. - V. 23. - N 4. - P. 517-531.

129. Spigelman M.K. New Tuberculosis Therapeutics: A Growing Pipeline // J. Infect. Dis. 2007. - V. 196. - N 1. - P. 28-34.

130. Hopp D.C., Rhea J., Jacobsen D., Romari K., Smith C., Rabenstein J., Irigoyen M., Clarke M., Francis L., Luche M., Carr G.J., Mocek U. Neopyrrolomycins with Broad Spectrum Antibacterial Activity // J. Nat. Prod. 2009. - V. 72. - N 2. - P. 276-279.

131. Трофимов Б.А., Михалева А.И. Реакции кетоксимов с ацетиленом: новый общий метод синтеза пирролов // Химия гетероцикл. соед. -1980. -N 10.-С. 1299-1312.

132. Трофимов Б.А. Реакции ацетилена в суперосновных средах // Успехи химии. 1981,-V. 1.-N2.-C. 248-272.

133. Трофимов Б.А., Васильцов A.M., Амосов С.В. Основность насыщенных растворов гидроксидов щелочных металлов в диметилсульфоксиде // Изв. АН СССР. Серия химическая. 1986. - N 4.-С. 751-756.

134. Trofimov В.A. Preparation of Pyrroles from ketoximes and acetylenes // Adv. in Hetercyclic Chem. Ed. A.R. Katritzky, Frs, Academic Press. -Inc. 1990.-V. 51.-P. 177-301.

135. Трофимов Б.А. От химии ацетилена к химии пиррола // Химия в интересах устойчивого развития. - 2008. - V. 16. - N 1. - С. 105-118.

136. Васильцов A.M., Шмидт Е.Ю., Михалева А.И., Афонин А.В., Зайцев А.Б. Первый пример построения по реакции Трофимова пиррольного кольца, связанного со стероидной системой // Химия гетероцикл. соединений.-2001.-N 12 (414).-С. 1641-1645.

137. Васильцов A.M., Зайцев А.Б., Михалева А.И., Шмидт Е.Ю., Афонин А.В. Аннелирование пиррольного цикла к стероидному остову по реакции Трофимова // Химия гетероцикл. соединений. 2002. - N 1(415).-С. 66-70.

138. Зайцев А.Б., Васильцов A.M., Шмидт Е.Ю., Михалева А.И., Афонин А.В., Ильичева JI.H. Оксимы кетостероидов в реакции Трофимова.

139. Стероидо-пиррольные структуры // Журн. орг. химии. 2003 - V. 39. -N 10.-С. 1479-1483.

140. Trofimov В.A., Mikhaleva A.I., Schmidt E.Y., Sobenina L.N. Pyrroles and N-Vinylpyrroles from Ketones and Acetylenes: Recent Strides // Adv. in Heterocyclic Chem. Ed. A.R. Katritzky. Frs. Academic Press. Inc. -2010.-V. 99.-P. 209-254.

141. Антимонова A.H., Узенкова H.B., Петренко Н.И., Шакиров М.М., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез амидов бетулоновой кислоты // Химия природных соединений. 2008. - N 3. - Р. 259-264.

142. Fleming F.F., Yao L., Ravikumar P.C., Funk L., Shook B.C. Nitrile-Containing Pharmaceuticals: Efficacious Roles of the Nitrile Pharmacophore // J. Med. Chem. 2010. - V. 53. - N 22. - P. 7902-7917.

143. Miljkovic D., Petrovie J. Beckmann Fragmentation Reaction of 3-Methoxy-17(3hydroxyestra-l,3,5(10)-trien-16-one oxime // J.Org.Chem. -2001.-V. 42.-N 12.-P. 2101-2102.

144. Якубов Р.Д., Петрова И.В., Азербаев И.Н., Атавин А.С. Химия ацетилена и технология карбида кальция. // Алма-Ата: Казахстан, 1972.-218 с.

145. Зайцев А.Б., Шмидт Е.Ю., Васильцов A.M., Михалева А.И., Петрова О.В., Афонин А.В., Зорина Н.В. 1,2-Диоксимы в реакции Трофимова // Химия гетероцикл. соединений. 2006. -N 1(463). - С. 39-46.

146. Vystrcil A., Krecek V., Budesinsky М., Protiva J. Isomeric oximes of 30-Norlupan-20-on and its derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun. -1986. V. 51.-N3.-P. 581-592.

147. Котяткина А.И., Жабинский B.H., Хрипам В.А. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов в синтезе природных соединений и их аналогов // Успехи химии. 2001. - V. 70.-N8.-С. 730-744.

148. Литвиновская Р.П., Хрипач В.А. Регио- и стереохимия 1,3-диполярногоциклоприсоединения нитрилоксидов к алкенам // Успехи химии. 2001. - V. 70. - N 5. - С. 464-485.

149. Шостаковский М.Ф. Простые виниловые эфиры // М.: Изд. Академии наук СССР. 1952.-280 с.

150. Шостаковский М.Ф., Трофимов Б.А., Атавин А.С., Лавров В.И. Методы синтеза простых виниловых эфиров, содержащих функциональные группы и гетероатомы // Успехи химии. 1968. - V. 37.-N 11-С. 2070-2093.

151. Жубанов Б.А., Шайхутдинов Е.М., Осадчая Э.Ф. Простые виниловые эфиры в радикальной полимеризации // Алма-Ата: Наука, 1985. 158 с.

152. Волков А.Н., Волкова К.А. Реакции циклизации на основе простых виниловых эфиров и тиоэфиров. // Иркутск: Издательство ООО "Издательство "Аспринт". 2009. - 252 с.

153. Маркова М.В., Морозова Л.В., Монаков Ю.Б., Воробьева А.И., Муслухов P.P., Михалева А.И., Трофимов Б.А. Виниловый эфир холестерина в реакциях радикальной гомо- и сополимеризации // Высокомолек. соединения, Серия Б. 2007. - V. 49. - N 3 - С. 553558.

154. Trofimov В.А., Vasil'tsov A.M., Schmidt E.Y., Zaitsev A.B., Mikhaleva A.I., Afonin A.V. Direct vinilation of cholesteron with acetylene // Synthesis. 2000. - N 11. - P. 1521 -1522.

155. Trofimov B.A., Parshina L.N., Oparina L.A., Tantsyrev A.P., Khil'ko M.Y., Vysotskaya O.V., Stepanov A.V., Gusarova N.K., Henkelmann J. Direct vinylation of glucose derivatives with acetylene // Tetrahedron. -2007.-V. 63.-N47.-P. 11661-11665.

156. Trofimov B.A., Oparina L.A., Krivdin L.V., Gusarova N.K., Chernyshev K.A., Sinegovskaya L.M., Klyba L.V., Parshina L.N., Tantsyrev A.P.,

157. Kazheva O.P., Alexandrov G.G., D'yachenko O.A. Structurel study of 2,3,4,6-tetra(0-vinyl)methyl-a-D-glucopyranoside // J. molecular structure. 2006. - V. 791. - N 1 -3. - P. 1 -9.

158. Паршина JI.H. Виниловые эфиры диолов, их серо- и азотсодержащих аналогов. Новые аспекты синтеза и реакционной способности.,

159. Дис. .докт. хим. наук. Иркутск. - 2005. - С. 341.

160. Кривдин Л.Б., Щербаков В.В., Бжезовский В.М., Калабин Г.А. Константы спин-спинового взаимодействия 13С-13С в структурных исследованиях. II. Конформационное строение виниловых эфиров // Журн. орг. химии, 1986.-V. 22.-N 5.-С. 972-978.

161. Thibeault D., Legault J., Bouchard J., Pichette A. Useful approach to access germanicanes rom betulin // Tetrahedron Lett. 2007. - V. 48. - N 48.-P. 8416-8419.

162. Boa A.N., Dawkins D.A., Hergueta A.R., Jenkins P.R. Cycloaddition of Nitrile Oxides to Homochiral Vinyl Ethers // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-1994.-N. 8.-P. 953-960.

163. Desroses M., Chery F., Tatiboue A., De Lucchib O., Rollin P. Sugar-based ethenyl ethers: stereoselective dipolar cycloadditions of nitrile oxides // Tetrahedron: Asymmetry.- 2002,-V. 13.-N. 23.- P. 2535-2539.

164. Desroses M., Chery F., Tatiboue A., De Lucchib O., Rollin P. Sugar-based ethenyl ethers: stereoselective dipolar cycloadditions of nitrile oxides // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V. 13. -N 23. - P. 2535-2539.

165. Комиссарова Н.Г., Беленкова Н.Г., Шитикова O.B., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. Циклопропанирование бетулина и его диацетата дигалогенкарбенами // Журн. орг. химии. 2004. - V. 40. - N 10. - Р. 1511-1516.

166. Kumar S., Misra N., Raj К., Srivastava К., Puri S.K. Novel class of hybrid natural products derived from lupeol as antimalarial agents // Nat. Prod. Res. 2008. - V. 22. - N 4. - P. 305-319.

167. Юнусов М.С., Комиссарова Н.Г., Беленкова Н.Г. Способ получения бетулина и лупеола // РФ Пат. 2006. - N 2270202. -Бюл. изобр. -2006.-N5.-C. 1.

168. Беленкова, Н.Г. Избирательное окисление и циклопропанирование бетулина и его производных // Дисс. кандидата хим. наук. Уфа. -2005. - 145 с.

169. Hata К., Hori К., Takahashi S. Differentiation- and apoptosis-inducing activities by pentacyclic triterpenes on a mouse melanoma cell line // J. Nat. Prod.- 2002.- V. 65.- N. 5.- P. 645-648.

170. Hiroya K., Takahashi,Т., Miura N., Naganuma A., Sakamoto T. Synthesis of Betulin Derivatives and Their Protective Effects against the Cytotoxicity of Cadmium // Bioorg. Med. Chem. 2002. - V. 10 -N 10. -P. 3229-3236.

171. Юнусов M.C., Комиссарова Н.Г., Беленкова Н.Г. Способ получения бетулина // РФ Пат. 2006. - N 2270201. - Бюл. изобр. - 2006. - N 5. -С. 1.

172. Pouzar V., Vystrcil A. Reduction and steric interaction of 12-lupanone derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun. 1976. - V. 41. - N 11.-P. 3452-3466.

173. Li Т., Wang J., Zheng X. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxyallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed by solid acids // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. - N 23-P. 3957-3965.

174. Vogel A.I. Practical organic chemistry. Longman. London. 1956. 1188 p.

175. Гордон А., Форд P. Спутник химика // Москва. Изд. "Мир" 1976. 541 с.

176. Barthel A., Stark S., Csuk R. Oxidative transformations of betulinol // Tetrahedron.-2008.-V. 64.-N. 39.-P. 9225-9229.