Три и тетраметилолалканы в синтезе фосфолипидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

московский педагогически!! государственный университет пмепп в. П. ленина

Специализированный Совет К 053.01.15

Па правах рукописи

САВ1Ш Геннадий Анатольевич

ТРИ- И ТЕТРАМЕТИЛОЛАЛКАНЫ В СИНТЕЗЕ ФОСФОЛИПИДОВ

Специальность 02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степепи кандидата химических наук

Москва 1992

Работа выполпепа в Московском педагогическом государственном университете им. В. И. Ленина.

Научные руководители:

доктор химических паук, профессор ПРЕДВОДИТЕЛЕВ Д. А.

доктор химических наук, профессор НИФАНТЬЕВ Э. Е.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор МОЛОТКОВСКИЙ Юл. Г.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник КАЗАНКОВА М. А.

Ведущее учреждение: Московский институт тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова.

Защита состоится И мая 1992 г. в 15 ч. 30 мин. на заседании специализированного Совета К 053.01.15 по присуждению ученой степени кандидата химических паук в Московском педагогическом государственном университете имени В. И. Ленина (г. Москва, 119021, Несвижский пер., д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МП ГУ им. В. И. Ленина (Малая Пироговская ул., 1).

Автореферат разослан «

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат хнмлческпх наут ^ТУГАШОВА Н. М

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее десятилетке определился интерес к новым неприродным полиольным фосфолипидам, которые проявляют своеобразие в энзимологических реакциях. Интерес к нестандартным фосфолипидам определяется и перспективами их практического использования. Такие фосфолипиды, по нашему мнению, вследствие особой пространственной организации их молекул могут оказаться ценными инструментами в различных направлениях физико-химической биологии, обращенных к изучению функционирования биологических мембран и метаболизма фосфолипидов. Конечно, в этом случае должный эффект мояно достигнуть только тогда, когда для получения этих систем будут разработаны простые, но эффективные методы. С учетом сказанного представляется актуальным развитие оригинальных и продуктивных направлений синтеза неприродных фосфолипидов на основе доступных.многоатомных спиртов. Зту задачу целесообразно решать с использованием современных достижений химии фосфорор-ганическйх соединений и, в первую очередь, на основе богатого арсенала химии трехвалентного фосфора.

Цель работы. Целью настоящего исследования является разработка новых эффективных методов синтеза фосфолипидов на основе три- и тетраметилолалканов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны новые методы синтеза ноприродных фосфолипидов на основе три- и тетраметилолалканов, заключающиеся в использовании производных трехвалентного фосфора. На основе этриола, пентаэритрита, триме-тилоламинометана ( ацетальных и ортоэфирных производных и соответствующих оксазолинов ) предложены эффективные способы получения новых типов средних амидофосфитов и фосфитов. Разработаны различные способы перехода от средних амидофосфитов, фосфитов, а также каркасных бициклофосфитов полиолов к липидным системам и их Р-модифицированныы аналогам. Изучена неизвестная ранее реакция - ацилирование хлорангидридами карбоновых кислот ортоэфи-ров и оксазолинов, в том числе полученных на основе многоатомных спиртов. Впервые показана возможность О-.ацилирования каркасных бициклофосфитов. Эта реакция использована для получения ли-пидов нейтрального фосфоцикляческого типа.

Апробация работы. По результатам работы были сделаны доклады на семинаре "Ленгмюровские пленки и ансамоли амгифильных молекул" в Институте Кристаллографии АН СССР ( Москва, 1991 г. ),

на Ленинских чтениях по итогам научно-исследовательской работы (МПГУ им. В.И.Ленина, 1990, 1991 гг.). .

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 16 рисунков'и состоит из введения, литературного обзора "Получение неглицериновых ПФЛ", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и- списка цитируемой литературы, включающего 144 ссылки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ТРИ- И ТЕТРАМЕТИЯОЛАЛКАНЫ В СИНТЕЗЕ ФОСФОЛИПИДОВ

Синтезы новых типов фосфолипидов проведены по двум направлениям. В основу первого из них положено исследование частичного фосфорилирования полиольных систем реагентами трехвалентного фосфора и последующих процессов, приводящих к искомым липидам. Второе направление основано на использовании продукта полного фосфо-рилирования этриола - его бициклофосфита.

■ ' I. Синтезы фосфолипидов, основанные на частичном фосфорили-ровании три--и тетраольных систем.

1.1. Фосфорилирование амидами и хлорангидридами фосфористой кислоты.

1.1.1. Фосфорилирование изопропшшденовых производных этриола и пентаэритрита гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты.

Наш изучены закономерности фосфорилирования.защищенных по-лиолов производными фосфористой кислоты. Показано, что при взаимодействии изопропклиденэтриола (I) с гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты (10) образуются амидофосфиты, Ш,12)(легко разделяющиеся вакуумной перегонкой.

♦ (Хрф

и и.

1

Характер фосфорных продуктов (II) и (12) определяется мольным

... - 3 -

соотношением реагентов.

Строение и индивидуальность соединений (11,12) доказывали с помощь^ ТСХ, ЯМР ^Р и спектроскопии, а такие данными элементного анализа34.

Ери фоейорилировании изопропилиденпентаэритрита (2) триами-дом (10) также наблюдали образование ди-(13) и монофосфитов (14):

Соединения (13,14) использовались в липидных синтезах без специальной очистки. Амидофосфиты (11-14) являются устойчивыми при хранении и удобны ¡.та в работе веществами.

1.1.2. Фосфорилирование ацетальных, сложнозфирных и окса-золиновых производных полиолов амидами и хлорангид-ридами алкиленфосфористых кислот.

Первые представители несимметричных циклофосфитов (18,19) .были синтезированы реакцией ацеталыюго производного этриола (I) с хлорангидрвдами этилен-(15) и пропиленфосфористых кислот (16):

Циклофосфиты выделяли перегонкой в вакууме с выходом 59-76%. . Было изучено и фосфорилирование другого ацетельного производного - иьопропилиденпентаэритрнта (2). В качестве фосцорили-^угацего реагента использовали уже циклический амидофосфи т (17):

2

п.

I

20

кЭти же методы использовались и для подтверждения индивидуальности и строения других полученных соединений, о чем в ряде случаев не будет специального упоминания.

Выбор для фосфоршшрования амидофосфита (17) связан с тем, что диол (II) нерастворим в обычных органических растворителях (эфир, бензол, гексан и др.), которые используются при проведении реакций с хлорангидридами кислот. Однако, главное преимущество предложенного решения заключается в другом: фосфорилирова-ние с использованием амидофосфита протекало очень гладко и не сопровождалось образованием агрессивных продуктов.

Аналогичные реакции в случае применения амида (17) были использованы для фосфорилировзния бициклических ортоэфиров пен-таэритрита (3,4):

вж$1> о-д о_

ЯС^0Асснг0Н --1-^ КЧОАС<%ОР<0_/

ы, иг

ц=н (з,21), Ме 1ч, гг.).

Циклические фосфиты (21,22) имели большую хроматографическую подвижность на ТСХ по сравнению с исходными ортоэфирами (3,4), что позволило легко осуществить контроль за ходом реакций.

Кроме фосиюрилирования ацетальных производных пентаэритрита (2-4) в настоящем исследовании определенное внимание было уделено фоаТорилированию ранее неизвестных сложноэйирных производных тетраола (5,6). Эти исходные соединения (5,6) были получены обработкой пентаэритрита (23) тремя молями хлорангидридов миристино-вой или пальмитиновой кислот в сухом пиридине:

яс(о)ег

с(снаон)ч —р—» (Цеооснг)31йн2он гз

Я = с 1ЬНа (5), С1ВН„ (е).

Эфиры (5,6) выделяли колоночной хроматографией с выходами до Ь2%. Триацилпроизводные фосфорклировали пропиленхлорфосфитом (16) в присутствии триэтиламина:

*о ■ о ■■

(ясоосн^зссн^он —-—»- (яаоосиг)3ссн2оР<;оУ К3,

n

- 5 -

Наряду с фосфорилированием ацеталышх (2-4) и слохшоэфир-них производных пентаэритрита (5,6) ш изучили фосфорилирова-ние и соответствущих оксазолинов (7,8), легко образующихся из триметилоламинометана (26) при конденсации его с ортоэфирами муравьиной и уксусной кислот (27,28):

и к, U 7J

к*« (?,&), Me(8,Z8).

Эта конденсация впервые использована нами для получения оксазолинов (7,8), которые, выделяли перегонкой в вакууме с выходом 65 %. Строение и индивидуальность соединений (7,8) подтверждено методами ЯМР спектроскопии на ядрах и ^С.

Полученные оксазолины (7,8) из-за наличия двух метилольных групп способны к двойному фосфорилированию, которое лучше всего осуществлять с помощью амида пропилекфосфористой кислоты (17):

п—j ^K°0z>

' —22—

g Х ьэ, 30

R.-H аз) j Me CSjso). , ,

Циклические фосфиты (29,30) являлись индивидуальными соединениями, что-следовало из спектров BIP 3*Р и результатов ТСХ.

Завершая описание синтезов кольчатых производных соединений Р (III) замещенных полиолов, отметим, что циклофосфиты полиолов (18-22, 24, 25, 29, 30), также как и амидофосфкты (11-14) являются устойчивыми при хранении соединениями. Они легко выделяются в чистом виде. Между тем эту процедуру в ряде случаев мокно и не проводить, а использовать в фосфолипидных синтезах технические продукты, как это делали в случае работы с цикйофосФитами (2022, 24, 25, 29,'30).

1.2. Синтез фосфолипидов на основе средних амидофосфитов и циююфосфитов полиолов.

В большинстве липидных синтедов в качестве стартовых фосфорных соединений использовали предварительно защищенные фосфополио-лы (изопропилиденовые, ортоэфирные, оксазолиновые производные). Поэтому важной задачей нашего исследования явилась разработка методов перевода этих соединений в липидные системы - в сложноэфир-ные производные фосфополиолов. В связи с этим нами предложены новые реакции прямого ацилирования ацилгалогенидами ортоэфирных и оксазолиновых производных фосфополиолов.

1.2.1. Синтез фосфолипидов на основе средних амидофосфитов производных полиолов.

Рассмотрение липидных синтезов начнем с проблемы получения амидофосфатшх аналогов полиольных фосфолипидов из изопропилиде-новых производных этриола и пентаэритрита.

Амидофосфиты (II). путем окисления иодозобензолом, присоединения серы и селена легко превращались в соответствуицие соединения пятивалентного фосфора (31-33):

Н X

3<-33

М, э (за), £е. (м).

Фосфат (31) и селенонфосфат (33) выделяли с помощью колоночной хроматографии с выходом 65-80 % , а тионфосфат (32) - перегонкой в вакууме (выход 82 %).

Для введения остатков высших эфирных'кислот в молекулы соединений (31-33) использовали прямое ацилирование ацеталей,.хлор-ангидридами кислот. Эта реакция является оригинальной. Первона- • чально сна была изучена на модельных соединениях - 2,2,5.5-тетра-метилдиоксане-1,3 (34) и диизопропилиденпентаэритрите (35):

Хо^

ън

Яй(о)се

-у

С

(Моосн^сме^ з 6

МО» ее

К.».

Реакции протекали в мягких условиях, и соединения (36,37) получали с выходом 62-66 %. Далее мы использовали такое ацилирова-ние для получения ацеталей фосфорных производных этриола.(31-33):

у0-/- ,

У*-

М-33 м-ко

в (ЩЪд)} & (ъъ}40).

Неизвестные ранее амидные аналоги фосфолипидов (38-40) выделяли хроматографпчески на колонке с силикагелем с выходами до 67 %.

Аналогично методу, указанному выше, были получены ранее неизвестные амидные аналоги пентаэритритофосфолипидов (43,44);

-/3 + лк

I--^_I

5

н.

о 5

ъ ъ ■ ЧЧ

- 8

'• I

Липиды (43,44) выделены с помощью колоночной хроматографии с выходами до 70 %.

1.2.2. Синтез фосфолипидов на основе средних циклофосфитов

Основная идея синтеза фосфолипидов- на основе алкиленфоофитов полиолов заключалась в.следующем: после окисления указанных фосфитов оксо-(тио, селено)(1осфолановый (фосфоринановыи) цикл раскрывался нуклеофилоы - триметиламином.или ацилоксианионом, . который в процессе реакции входил в выбранное место алкоксильной части молекулы липида как важный.структурный фрагмент. Синхронно создавался диэфирофосфатный узел, причем отпадала необходимость использования Р-О-защитных групп.

1.2.2.1. Синтез фосфолипидов и их моделей на основе алкилен-фосфитов изопропшшденэтриола.

Перчим этапом синтеза фосфолипидов было окисление алкилен-фосфитов (18,19) иодозобензолом, серой или селеном:

п.* и*ъ0з), х-о(Чб)} ве(И).

Выход Соединений (45-48) составлял 59-87 %.

Фосфаты к тион'осфаты, как известно, являются хорошими вл-килирующими средствами,-способными реагировать с азотистыми основаниями, напрмер, с триыетиламином, Соответственно этому ни осуществили взаимодействие пятичленного-тионфосфата (45) с три-метшхаминои и получили с 69 % выходом фосфохолин (49),- являющийся моделью фосфслишща:

производных полиолов.

т

<9

№

№

' При получении тиоаналога фосфохолина (49) ми найсюдаги' частичную тион-тиольную.изомеризацию*, которую удобно контролировать методом ЯМР

разработанный ранее метод пр.л.того ацилировзния шестичлен-ных ацеталей хлорангидридами кислот был использован для введения в.структуру пропиленфосфатсв (46-48) остатков высших жирных кислот: '

КОС °)<£ К.С.004Н». ,Е1

ке-нь -......

Фосфаты (50-53) выделяли хроматографнчоскк с выходом 60-70 %. .

Соединения (50-53), такие как и пятячлешшй тионфосфат 45), проявляли высокую алкилирующута способность по отношению к три- ' ' метиламину, и они с успехом.использовались нами в синтезе неизвестных ранее этриолфосфогоыохолинов (54-58): .

^ ~ т*3 , МООЩ.^ ,Вк •

5Т)-5Ъ -„ о' +

1со-мос асоосНъ'

/во

' х-0,у=0,ЬСсгК* (я);(&); Г-0, * =С&Нз<ЫУ,

Фосфогомохолины (54,55) выделяли перекристаллизацией из органических растворителей, при этой их выход достигал 69-73 $. В'случаэ'взаимодействия трпметиясмяна с проптиентионфосфатом

* Такой тип изомеризации "был ранее описан в литературе на примерз? аЛкилирования аминов глицероалюыентаокТхзсфатага:.

(52), как и при алкилировапии его этилентионфосфатом (45) (см. выше), мы обнаружили тион-тиольную изомеризацию, которая при 110 С привела к образованию значительного количества тиолыюй формы фосфолипида. Благодаря'различию в растворимости тиол- и тионфосфогомохолинов нам удалось их выделить в индивидуальном виде с выходом 37 % и 42 % соответственно.

1.2.2.2. Синтез фосфолипидов на основе -алкиленфосфитов ацетальных и слокноэфирных производных пента-эрйтрита.

Большие возможности 'для фосфолипидного синтеза заложены в. использовании в качестве исходных веществ средних циклофосфитов производных пентазритрита. Ото связано с тем, что молекулы этих соединений могут содержать в своем составе различное количество фосфорных и кирнокислотннх остатков,- поэтому с их применением возможен синтез фосфолипидов, различающихся содераанием гидро- . фобных и гидрофильных частей в молекуле.

Удобными исходными соединениями в фосфолипидных синтезах оказались производные изопропилиденпентаэритрита (59,60)«которые содержали в своем составе два фосфоалкиленовых цикла. Они . получены из технического фосфита (20) путем его окисления и суль-фуризация, .......

Фосфат (59).тиофосфат <60). выделяли колоночной.хроматогра- . фией с выходом 45-60 % на исходный изопропилиденпентаэритрит (2). Дифосфоизопропилиденовые производные (59,60) подобно.другим ■ шестичленным ацеталям этриола (см.выше).ацилировались стеароил-хлоридом с образованием производных (61,62); выход 58-66 %:

- - - .. X

, .. ..

Дистеароилдифосфаты (61,62) переводили в фосфохолшш (63,64) алкилированием триметиламина.: . ■

. Г-'-О 6Ъ} ьц

Липиды.(63,64) выделяли перекристаллизацией из органических'растворителей с выходом 60-66 %. ■

На основе, дистеароилтионфосфата (62) был осуществлен такке синтез фосфолипида," содержащего в своем составе две кислые тио-фосфатные функции (65):

0 ток

а 9 ^ок" *

Выход калиевой соли (65) после перекристаллизации из ацетона составлял 60 %.

.. Следующий этап работы по получению пентпэритритных фосфоли-' пидов заключался в синтезе липидов, содержащих в своем составе . три ацильных радикала. Такие липиды были получены с использованием в качестве исходных соединений как циклофосфитов на основе триацилпроизводных пентаэритрита, так и ортоэфиров тетраола.

Фосфиты триацилпроизводных пентаэритрита (24,25) стандартна- • ш способами переводили в фосфаты (66) и тионфосфаты (67), которые при аякшшрованяи триметиламина превращала в неизвестные ра- ' нее фосфохолиновые пентаэритритофосфолипиды (68,69):

СУ] 0 +

Соединения (66-69) выделяли в индивидуальном вида с выходом до 60 %. . .. .... .

Большой препаративный интерес представляет альтернативный способ синтеза трнацилфосфолкпидов, основанный на ацилировании легкодоступных ортоэфиров пентаэритриАа. Ацшшровакие ортоэфиров ацилгалогенидами в литературе ранее не было описано. В связи с этим одной из задач создания целесообразного метода получения липидов явился поиск новых-возможностей в ацилировании ортоэфиров.

Исследование начато с изучения модельного процесса - неизвестной ранее•реакции простейших алифатических ортоэфиров с ацил-хлоридами.' Оказалось, что ортоэфиры (27,28)реагируют с хлоран-

гидридами кислот с образованием сложных эфиров по следующей схе-

.е„н35еоо& +ясоое4 + то я гн)) Ш (яб, п). .....

. .Новая реакция, была использована для исследования ацилирова-

ния усложненной модели - ортоэфиров этриола (73,74):

.............

В отличие от.ациклических ортоэфиров.(27,28)бициклоортоэфиры.не реагировали со стеароилхлоридом при температуре 20-70 С без специальных катализаторов. В то же время при катализе безводными .' кислотами Льюиса ( Сс( С?х) реакция результативно проходит

ухе при комнатной температуре» •

Положительные результаты, полученные в описанных выше модельных экспериментах, позволили- использовать новую реакцию в синтезе фосфолипидов (68,81,82):

X ^

К'П . 66,79,80''

Технические фосфиты (21,22) окислением и сульфуризацкей переводили в соответствующие фосфаты (76-78), которые. .очищали перекристаллизацией из бензола с выходами 48-60 %. С помощью открытой нами реакции ацшшрования ортоэф1фов ацилгалогешщаыи фосфобициклоорто-■эфиры (76-78) прямым ацшшрованием пальмитоил-.и стеароилхлорвда-ми были переведены в триацилфосфаты (66,79,80). Последние (66,79, 80) выделяли колоночной хроматографией п выходом 56 %. Триацилфосфаты (66, .79,80) в реакции' о триметиламином превращались в искомые ' фосфолипиды (68, 81, 82);' которые очищали.хроматографическм либо перекристаллизацией из_ органических растворителей о выходом 65-70$.

... - 13 -

1.2.2.3. Синтез ациламидных аналогов тиофосфолипидов из шклофосфорилированных оксазолинов.

Следующий этап работы по использованию циклических фосфитов в фосфолипидных синтезах посвящен получению ациламидных аналогов тиофосфолипидов из циклофюсфорилированных оксазолинов. Центральной стадией в этих синтезах явилась открытая нами реакция исчерпывающего ацилирования О, N -циклоаминоспиртовых систем.. Важным . моментом предложенной новой реакции является одновременное зведе-ние в гидрофобную часть липидной молекулы трехацильных остатков, один из которых является сложноэфирным, а два других ациламидны-ми. Так, технические оксазолинфосфиты (28,29) сульфуризацией пе- ■ реводили в тяощюсфаты (83,84) с выходом 62 %.

. Нам удалось провести прелое ацилирование оксазодинфосфатов . (83,84) хлорангидридом стеариновой кислоты:

Триацилфосфат.(85) выделяли колоночной хроматографией с выходом 47 %. Существенно, что в ПМР спектре соединешш (85) протоны при сИ-углеродном атоме в кирнокислотном остатке сложноэфирного фрагмента резонировали в более слабом поле по сравнению с аналогичными атомами ациламидного фрагмента, что позволило их легко, отличить.

. Триацилфосфат (85) успешно бнл применен в синтезе фосфобе-таиновых соединений при реакции его с триыетиламином:

ЙС е^ СлНзеОООАНэч +. , х

^ (1С);Х= б,У-о (&). '

Тионфосфогомохолин (87) был получен при 90 С за 18 часов (выход 64 %). При увеличении температуры проходит тион-тиольиая изомеризация, которая при ПО5С за.24 часа приводит к образованию значительного количества'тяолфосфата (86).

•■•' 2. Синтезы :фосфолипидов на основе бицикло-

, фосфита зтриола. Для синтеза фосфолипидов тркольного типа мы использовали и схему, начинающуюся с полного бициклофосфорилирозания этркола.

- 14 -

Особенностью нового подхода является и то, что в нем бициклофос-фитный фрагмент изучен и с позиции новой защитной группы полио-лов при прямом введении в фосфополиолы остатков высших жирных . кислот подобно тому, как это было выполнено в случае ацетальных, ортоэфирных и оксазолиновых группировок. . . .

В ходе исследования нами впервые показана возможность 0-аци-лирования средних фосфитов. .Установлено,, .что бициклофосфит этри-. ала (9) при взаимодействии с хлорангидридами уксусной, пальмитиновой и стеариновой кислот превращается без изменения валентности фосфора - в спектре ЯМР фиксировали сигналы 148.8-149.0 ы.д., характерные для 2-хлор-1,3,2-диоксафосфоринанов:

3 89-91 - (91).

Отметим, что на выборе оптимальных условий а'цилирования

сильно сказывается природа используемых хлорангидридов. Хлористый ацетил .дает композицию, содержащую 90 % хлорфосфита.. (89) в случае 24 часового выдерживания эквимолярных количеств реагентов при 20 С, но при использовании хлористого цинка'как .катализатора. Высшие хлорангидриды обеспечивают, выход хлорфосфитов .(90, 91) 50 % при нагревании эквимолярных-смесей реагентов уже до . . 130-150-С; при атом использование хлористого цинка не дает положительного эффекта. ...

Полученные хлорфосфиты (89-91). в условиях перегонки разла-, галйсь, поэтому их переводили в средние фосфиты:

гоШе ,ш НЛОСШе ,0Ме К ,оИе.

При этом получали смесь.изомеров (92 а, б), которую выделяли перегонкой с выходом 69 %. Строение соединений доказано методом . . ■ ТСХ, ЯМР ^Р, ПМР спектроскопии. Важнейшими пунктами доказательства строения соединений (92 а, б)являйтся нахождение метоксила у атома трехвалентного фосфора и наличие ацетоксиметильной груп- . пы в положении 5 1',3,2-диоксафосфоринанового кольца.. Исходя, из структуры 92 а,б) можно понять структуру'исходного хлорангидри-да (89) н сделать вывод, что образовался, он за счет ацилирова-* ния атриолфосфита (9) По атому кислорода, а не фосфора, как это

было во всех, других случаях ацилирования средних.Фосфитов, ¿тот Феномен мц объясняем тем, что, вероятно, одной из причин этого является достижение некоего порога пирсоновской жесткости атомов кислорода этриолфосфита (9) из-за его специфической поляризуемости в симметричной каркасной системе.

Полученные фосфиты (92-94) были использованы в синтезе новых типов фосфолипидов: ' • •

Я'он 3 /-0С0Ц.

83-31 —>

, , 31-34 б£ в

Ацетальфосфат (97) при ацилировании стеароилхлоридом превращался . в липид с тремя жирнокислотными радикалами (98):

3?

... 38 ■ ....■• Фосфоциклические липиды (95-98) выделяли колоночной хроматографией с выходом до 40$ в расчете на исходный бициклофосфит (9).

. Ряд синтезированных фосфолипидов (39,58) был использован при исследовании электрических свойств бислойных мембран. Оказалось,, что липиды (29,58) склонны к формированию бислойных мембран в интервале температур 29-53 С, а амидный аналог ,(39) кроме того обладал способностью "снимать" фазовый переход природных липидов, например, лецитина, что может быть использовано для стабилизации липосом из природных липидов.

. Выводы:

1. Предложены новые методы синтеза неглицериновых фосфолипидов на основе три- и тетраметилолалканов,.основанные на использовании производных трехвалентного фосфора. С применением этих методов получены сяожноэфирные. и А/-ацшгамиднце. фосйгали-пидо, содержащие в своем составе фосфатные, амидофосфатше .

. и фосфохолиновые .фрагменты, а также их .тио- и селеноаналоги.

2. Исследовано, фосфорилирование изопропилиденовых соединений этриола и пентаэритрита, ортоэфирных и сложноэфиршх производных пентаэритрита, оксазолинов на основе триметилоламино-метана алифатическим! и циклическими амидами и хлорангидри-

дами фосфористой кислоты.

3. Изучены свойства средних фосфитов и амидофосфитов защищенных полиолов, установлены их химичеокие и спектральные особенности. Предложены простые методы перехода от этих соединений к полиольным фосфолипидам и их Р-аналогам.

4. На основе изопропилиденовых соединений этриола и пентаэритри-та получены неизвестные ранее фосфамидные и фосфохолиновые липиды. С использованием в качестве базовых соединений орто-эфирных и сложноэфирных производных пентаэритрита синтезированы фосфолипиды, обогащенные гидрофобными жирнокислотными остатками. На основе оксазолиновых производных триметилолами-нометана получены ^-ациламидные аналоги фосфолипидов.

5. Предложены новые реакции ацилирования ацилгалогенидами ортоэфиров и оксазолинов на основе многоатомных спиртов.. Эти реакции использованы для синтезов полиольных фосфолипидов.

6. Впервые показана возможность О-ацилирования каркасных бицик-лофосфитов (на примере ацилирования этриолфосфита), приводящая к липидам нейтрального фосфоциклического типа.

1. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А., Савин Г.А. Фосфолипиды на основе 1,1,1-триметилолалканов. I. Синтез этриолофосфо-липидов. // Биоорган, химия. 1991. Т. 17. № I. С. 126-135^

2. Савин Г.А,, Предводителев Д.А., Нифантьев Э.Е. Пентаэритрит в синтезе новых типов фосфолипидов. // Биоорган, химия.

.. 1991. Т. 17. Я 2. С. 280-282.'

3. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А., Савин Г.А. Ацилированиё этриолфосфита. Первый случай.О-ацилирования средних фосфитов. // Докл. АН СССР. 1991. Т. 320. » 4. С. 905-908.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В СЛЕДШДИХ РАБОТАХ: