Влияние малоамплитудных электрических, магнитных, виброакустических и СВЧ полей на миграционно-осмотический перенос анионов антибиотиков через биологические барьеры мышечных тканей in vitro тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.05 ВАК РФ

На правах рукописи

Мазур Вадим Владимирович

ВЛИЯНИЕ МАЛОАМПЛИТУДНЫХ ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ, МАГНИТНЫХ, ВИБРОАКУСТИЧЕСКИХ И СВЧ ПОЛЕЙ НА МИГРАЦИОННО-ОСМОТИЧЕСКИЙ ПЕРЕНОС АНИОНОВ АНТИБИОТИКОВ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ МЫШЕЧНЫХ ТКАНЕЙ Ш УГТЯО

Специальность 02.00.05 - Электрохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный технический

университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук, доцент

Серянов Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Ольшанская Любовь Николаевна кандидат химических наук

Варакин Игорь Николаевич

Ведущая организация:

Саратовский государственный аграрный университет им. Н.И. Вавилова

Защита состоится « / » толя 2004 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.242.09 при ГОУ ВПО «Саратовский государственный технический университет» по адресу: 410054, г. Саратов, ул. Политехническая, 77, Саратовский государственный технический университет, ауд. 237.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский государственный технический университет».

Автореферат разослан 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

ОБЩАЯХАРАКТЕРИСТИКАРАБОТЫ

Актуальность работы. Современная физиотерапия как вид комплексного лечения использует в своем арсенале весь спектр физических полей и большое количество лекарственных препаратов, вводимых через кожные покровы с помощью внутримышечных и подкожных инъекций. Роль физических полей, участвующих в процессе лечения, сводится не только к их непосредственному лечебному воздействию на биологические ткани, но и к ускорению проникновения лекарственного препарата в зону воспалительного процесса с уменьшением терапевтической дозы и без существенного снижения иммунитета. Многие антибиотики, вводимые пациентам, являются либо хорошо диссоциирующими солями, либо слабыми кислотами, также способными давать сложные органические анионы, поэтому рассматриваемая задача сводится к исследованию их физиофоретической миграции через биологические тканевые барьеры организма с учетом влияния структуры транспортных каналов и распределения ионного заряда в них. Барьер мышечных тканей очень часто лимитирует транспорт анионов антибиотиков вследствие своей толщины, которая может достигать нескольких сантиметров. Его фибриллярная структура позволяет предполагать возможность миграционно-осмотического переноса и этот механизм стимулированной малоамплитудными физическими полями фармакокинетики представляет большой интерес как биоэлектрохимический подход к проблеме оптимизации конструкций аппаратов физиотерапии и тактики лечения.

Цель диссертационной работы заключалась в исследовании влияния малоамплитудных физических полей (электрического, магнитного, виброакустического, СВЧ) и температуры на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через барьеры мышечных тканей in vitro с разработкой рекомендаций по оптимизации конструкции аппаратов физиотерапии на смешанных полевых эффектах.

Научная новизна. Нами впервые были получены следующие научные результаты:

• выявлены эффекты магнитоосмотического, виброакустического и СВЧ-осмотического ускорения переноса анионов антибиотиков (левомицети-на, бензилпенициллина, оксациллина) через биологические барьеры мышечных мембран;

• предложена адекватная эксперименту математическая модель стимулированной осмотической миграции, основанная на интерпретации классического уравнения Гельмгольца-Смолуховского с помощью ВАХ Гольд-мана при малых временах или приближения модифицированной модели «рыхлого квазикристалла» с расчетом собственного потенциала асимметрии мышечной мембраны по Гольдману-Ходжкин-Катцу с учетом потенциалов Доннана;

• показано, что проницаемость мышечных тканей по анионам антибиотиков обусловлена их осмотической миграцией через межфибриллярные каналы проводимости, причем диффузия анионов антибиотиков идет посредством замещения дефектов Френкеля в хлоридной анионной подре-шетке «рыхлого квазикристалла» при сосредоточении калиевой катион-ной подрешетки на внутриканальных «толстых» нитях миозина;

• выяснено, что режимы работы №1 и №3 аппарата виброакустической физиотерапии «ВИТАФОН» обеспечивают наиболее эффективную стимуляцию осмотической миграции анионов антибиотиков через барьеры мышечных тканей, что объясняется действием потока низкочастотных вибрационных фононов на поток анионов антибиотиков при амплитудах вибрации 2,8-5,4 мкм;

• обнаружено ускоряющее действие СВЧ излучения на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через барьеры мышечных тканей, имеющее не термическую природу, обусловленную переориентацией диполь-ных молекул и анионов антибиотиков, создающей в мышечном барьере центры сильного связывания анионов хлора и вызывающей, тем самым, ускоряющий отрицательный сдвиг потенциала асимметрии барьера;

• построена двухбарьерная математическая модель ускорения миграции анионов антибиотиков, вызванного стимулированием смешанными си-нергетическими воздействиями малоамплитудных физических полей, показано, что оптимальное число сочетания полей близко к двум как для осумкованных липидно-белковыми тканями органов-мишеней, так и для промежуточных мышечных барьеров, причем, если толщина мышечного барьера на порядок и более превышает толщину липидно-белкового защитного барьера, то именно мышечный барьер лимитирует транспорт антибиотика в осумкованный инфицированный орган-мишень.

Практическая значимость. Результаты работы внедрены в конструкцию аппаратов антибиотической физиотерапии серии «Интрамаг», «Ин-тратерм», «Ласт», «Атос», выпускаемых ООО «ТРИМА» (г. Саратов), представляют интерес для разработчиков приборов серии «ВИТАФОН» (г. Санкт-Петербург), аппаратов «Вера», «Фея», «Маг», «Магафон», «Ал-маг», ПГТ-01 Елатомского приборного завода, установок СВЧ, КВЧ, УВЧ терапии, практикующих антибиотическую физиотерапию врачей-урологов, стоматологов, имплантологов, офтальмологов. Материалы диссертации используются при чтении лекций по биофизике студентам III курса специальностей БМА и БМС СГТУ.

Апробация работы. Результаты диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 75-летию химического факультета СГУ (Саратов, СГУ, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Экология человека: концепция факторов

риска, экологической безопасности и управления рисками» (Пенза, 2004), Всероссийском конкурсе среди учащейся молодежи высших учебных заведений РФ на лучшие научные работы по естественным наукам 2004 г. (Москва МИЭМ, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы электрохимической технологии» (Саратов, СГТУ, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 статьи в центральной печати, 6 статей в сборниках работ молодых ученых и материалах международных и Всероссийских конференций, 2 статьи депонированы в ВИНИТИ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, списка использованной литературы, включающего 117 источников, изложена на 156 страницах машинописного текста, содержит 54 рисунка и 26 таблиц.

На защиту выносятся:

• математическая модель стимулированной осмотической миграции анионов антибиотиков через барьеры мышечных тканей, уравнения Гельм-гольца-Смолуховского-Гольдмана (ГСГ) и Гельмгольца-Смолуховского-Гольдмана-Ходжкин-Катца (ГСГХК);

• результаты исследования кинетики осмотической миграции анионов антибиотиков в мышечных тканях:

- в постоянном электрическом поле;

- в переменном магнитном поле;

- в переменном виброакустическом поле;

- под воздействием температуры;

- в СВЧ поле;

• математическая модель ускорения осмотической миграции анионов антибиотиков, стимулированной смешанными синергетическими воздействиями малоамплитудных физических полей;

• обсуждение клинических результатов испытаний синергетической физиотерапевтической аппаратуры, корреляции между компромиссным индексом оптимизации (КИО) и относительной терапевтической эффективностью (ОТЭ).

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость выполненной работы, а также основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе (аналитический обзор литературы) рассмотрены механизмы влияния физических полей на перенос молекул и ионов в биологических тканевых структурах, дана общая характеристика биологических мембран с описанием их транспортных свойств при учете процессов диффузии

и миграции, доннановских потенциалов и биоэлектрохимического потенциала покоя в рамках приближения модели «рыхлого квазикристалла».

Во второй главе (теоретические исследования) описана модификация модели «рыхлого квазикристалла» применительно к барьеру мышечной ткани, приведен вывод уравнения Гельмгольца-Смолуховского и рассмотрено электроосмотическое приближение для переноса анионов антибиотиков через поперечные срезы мышц. Далее, отступая от порядка изложения текста диссертации, представлена обобщенная математическая модель осмотического переноса анионов антибиотиков через барьер мышечной ткани в виде уравнений ГСГ

С, _ ее0МС0{Ц^ +исг).<ра£0т С —С -£5|8н.

° Л ч-х-пьЯ-ИТв-е хт )

С^(0)-Со.(0)-[С№ДА) + Ссг(Я)]-^|, О)

и ГСГХК, которое в логарифмической форме имеет вид

где Со и Сх - исходная и текущая во временйПредбарьерная и забарьерная концентрации анионов антибиотиков, г, =8,85-КГ12 Ф/м - абсолютная диэлектрическая проницаемость вакуума, - относительная диэлектрическая проницаемость мышечного барьера, ц И вязкость и удельная электропроводность изотонического электролита (0,15 М ШО), М Я то - молекулярная масса и масса антибиотика, растворенного в электролите, потенциалы плоскости скольжения в диффузной части ДЭС в каналах межфибриллярной проводимости мышечного барьера при малых и больших временах физиостимулированной осмотической миграции, - под-

вижности и Иа* и СГ в барьере, Сца+{0), Сст"(0), Ск+ф) - предбарьерные (исходные) концентрации ионов Иа*, СГ, К*, С^в+(Л), Са'(Л), - за-

барьерные концентрации СГ, К/е=Р14 кДж/моль, Р=96487 Кл/моль, Г - абсолютная температура барьера, (рап и А<ра„ - потенциал асимметрии барьера с толщиной и его сдвиг под воздействием «-го малоамплитудного физического поля, . - изменение энтальпии связывания аниона хлора в барьере.

В третьей главе представлены объекты исследования и экспериментальные методики. В качестве образцов биологических тканей в работе использованы продольные срезы поперечно-полосатых скелетных мышц коровы (70x40x0,5-1мм). Их закрепляли с помощью специальной рамки в

плексигласовых электрохимических ячейках пяти типов, позволяющих реализовать исследование трансмембранного переноса антибиотиков в постоянном электрическом, синусоидальном переменном магнитном, виброакустическом и СВЧ полях, а также под воздействием температуры. Изменение концентраций антибиотиков в растворах фиксировалось методом спектро-фотометрического анализа на однолучевом спектрофотометре Genesis 2 (Gamry Instruments, USA). В качестве рабочих электролитов использовались 0,2% растворы очищенных перекристаллизацией антибиотиков левомице-тина, бензилпенициллина и оксациллина в изотоническом растворе NaCl (0,9 %). В эксперименте использовались: термостат MLW-5(GDR), источник постоянного тока Б5-47, вольтамперметр комбинированный Щ 300, аппарат виброакустической терапии «ВИТАФОН», СВЧ микроволновая электропечь фирмы «Samsung» с рабочей частотой 2450 Гц и диапазоном выходной мощности 100-800 Вт (прерывистый режим облучения). Проведено более 2000 измерений с построением 600 кинетических кривых со средней относительной погрешностью 2,6%.

В четвертой главе приведены результаты исследования кинетики переноса анионов антибиотиков через мышечные биомембраны при влиянии малоамплитудных физических полей. Как это видно из рис. 1, в полном соответствии с предложенной выше теорией, при малых временах величины относительной забарьерной концентрации анионов антибиотиков нарастают линейно со временем в согласии с уравнением ГСГ (1), а при больших временах они подчиняются закономерностям логарифмической анаморфозы по уравнению ГСГХК (2). Кроме приведенных на рис. 1 результатов по электрическим и магнитным полям такие же характерные кривые получены в виброакустических и СВЧ полях.

Расчет коэффициентов диффузии дал величины D=(l,2-27,5)-10'6 см2/с, что и свидетельствует в пользу осмотического механизма переноса анионов антибиотиков в мышечных тканях. Изменение энтальпии при внутрибарь-ерном связывании анионов хлора во всех малоамплитудных физических полях, кроме СВЧ, варьировалось в пределах Д#а- =5,95-12,9 кДж/моль, а

при СВЧ воздействии она не только изменила знак, но и достигла величины ДЯ(Г=-59,3 кДж/моль.

Коэффициенты ускорения переноса анионов антибиотиков через мышечный тканевый барьер изменялись в достаточно широких пределах от Ку=\,Ъ (синусоидальное переменное магнитное поле с индукцией 34 мТл) до Ку—5,46 (СВЧ поле с суммарной дозой воздействия 216 Дж/см3).

Наибольший интерес представляет интерпретация СВЧ воздействия. Из данных рис. 2 и 3 видно, что эффект СВЧ влияния имеет нетермическую природу, поскольку эксперименты с термостатированием мышечных барьеров (рис. 3) дали отрицательную энергию активации, что вероятнее всего связано с набуханием миофибрилл и затратами тепловой энергии на вытес-

нение анионов хлора из мышечного барьера в соответствии с уравнением ГСГХК (2).

Рис. 1. Кинетика электро- (а-г) и магнито- (д-з) стимулированной проницаемости мышечных барьеров по анионам левомицетина (а,в,е,з), бензилпенициллина (б,г) и ок-сациллина (д,з) в линейной (а,б,д,е) и логарифмической (в,г,ж,з) анаморфозах

Особенно наглядно это видно по данным рис. 4, где приведены результаты сопоставления коэффициентов ускорения Ку для термостатического и СВЧ нагрева.

Рис. 4. Зависимость Ку - Тдля осмотической миграции анионов антибиотиков через барьер при термостатическом нагреве: 1 - левомицетин; 2 - бензилпени-циллин; 3 - оксациллин; при воздействии СВЧ: 4 -левомицетин; 5 - бензилпенициллин; 6 - оксациллин. Пунктирные линии - средние уровни коэффициентов СВЧ ускорения

Ранее проведенные квантово-механичес-кие расчеты по методу РМЗ показали, что ди-польиые моменты молекул и анионов исследуемых антибиотиков четко коррелируют с параметрами переноса -та£л. ^.

По-видимому, переориентация дипольных молекул левомицетина и анионов бензилпенициллина и оксациллина электрическим вектором СВЧ поля создает в мышечном барьере центры связывания анионов СГ, что и является нетепловой причиной отрицательного сдвига потенциала электрической асимметрии и СВЧ ускорения осмотической миграции.

Таблица 1

Корреляция СВЧ ускорения осмотической миграции антибиотиков через мышечные барьеры

Параметр корреляции левомицетин бензилпеницилли н оксациллин

левомицетин левомицетин левомицетин

Относительный сдвиг потенциала асимметрии 1 1,89 1,99

Относительный прирост энтальпии связывания СГ 1 1,89 1,99

Относительный коэффициент ускорения 1 1,98 2,16

Относительный дипольный момент 1 (по молекуле) 2 (по аниону) 2,16 (по аниону)

Таким образом, нетепловое СВЧ воздействие весьма перспективно для применения в приборах антибиотической физиотерапии с целью повышения проницаемости мышечных барьеров по отношению к анионам антибиотиков.

В пятой главе изложены основы двухбарьерной модели миграции анионов антибиотиков, стимулированной малоамплитудными физическими полями. Первым барьером следует считать мышечный барьер с толщиной Хы, а вторым - липидно-белковый барьер с толщиной Х„, окружающий осумкованный инфицированный орган-мишень. Для одновременного соче-танного воздействия N малоамплитудных физических полей в рамках вышеизложенных теоретических представлений имеются следующие выражения для синергетических коэффициентов ускорения миграции анионов антибиотиков в этих двух барьерах:

где и - коэффициенты ускорения осмотической и диффузионной миграции в мышечном (М) и защитном (П) барьерах, Дд>"„ и А<р" - сдвиги потенциалов барьерной асимметрии, вызванные и-м полевым воздействием.

Результаты экспериментов для мышечных и плацентарных мембран дали простую зависимость среднего Ку от К-

(5)

где - эмпирический параметр, значения которого приведены

в табл. 2.

Таблица 2

Значения эмпирического безразмерного параметра а

Биологический тканевый барьер Антибиотик

Левомицетин Бензилпенициллин Оксациллин

Плацентарный 0,79 0,80 0,88

Мышечный 0,78 0,79 0,68

Как видно из табл. 2, основное различие в величине а отвечает нетермическому влиянию СВЧ на осмотическую миграцию аниона оксацил-лина и его наибольшему дипольному моменту (табл. 1).

Определяя энергетическую сенситивность барьерных тканей в виде

коэффициент сенситивности как

к$=к-;=ё

-аМ

суммарный фактор системных реакций организма как и компромиссный индекс оптимизации (КИО) как

_ рм

КИО = -

(7)

(8)

(9)

+ *■* + £ е^+е-^+рИ'

можно определить КИО в функции а,р,И. Результаты расчета КИО представлены на рис. 5, из данных которых можно заключить, что при значениях коэффициента биопараметричности Р=2-8 максимальные значения КИО наблюдаются при числе сочетания полей, близком к N = 2.

Рис. 5. Зависимость КИО( р, Ы) для переноса анионов антибиотиков в мышечном (а) и плацентарном (б) барьере: 1-левомицетин, 2-бензилпенициллин, 3-оксациллин

Поскольку коэффициенты осмотической диффузии анионов антибиотиков через мышечный тканевый барьер примерно на два порядка превышают коэффициенты липидной диффузии через защитный слой осумкован-иого органа-мишени, то на основании анализа соотношений (3) и (4) можно заключить, что при Хи/Хп> 10 сдерживающим фактором переноса является осмотическая миграция, а при Хи/Хп<Ю фармакокинетика лимитируется липидной диффузией через защитный слой.

Отношение Хи !ХП определяется скрытностью дислокации инфицированного органа-мишени и определяет тактику антибиотической физиотерапии с применением приборов с оптимальным числом сочетания полей, близким к 2.

Приведены некоторые клинические примеры практической реализации выработанных нами рекомендаций, для чего введено понятие относительной терапевтической эффективности:

ОТЭ=Кт(1)1Кт(11). (10)

где Щ(1) и К](11) - коэффициенты тяжести заболевания в контрольной (I) и экспериментальной (II) группах пациентов, определяемые по диагностическим показателям.

В мужской урологии наиболее распространенными являются простатиты, которые из-за скрытой дислокации предстательной железы при »с большим трудом поддаются обычной противовоспалительной ан-тибиотиковой химиотерапии. Поэтому комплекс аппаратов «Интрамаг», «Интратерм», «Поток» (ООО «ТРИМА», директор к.т.н. Райгородский Ю.М., г. Саратов) реализует принципы магнитоэлектрической гипертермии и магнитоэлектрического вибромассажа для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического уретропростатита, повышая ОТЭ в 1,65 раза при увеличении N от 1 до 3.

В стоматологии и дентальной имплантологии достаточно частыми являются воспалительные процессы в шарпеевых волокнах, пропитанных десневой жидкостью и связывающих зуб с костной тканью альвеолярного отростка (периодонтиты) или воспаления аналогичных тканевых структур, окружающих вживляемый имплантат (периимплантиты) при Аппарат

«Атос» (000 «ТРИМА») позволяет реализовать антибиотическую тензо-магнитотерапию в вариантах вращающегося переменного магнитного поля для обработки одной стороны челюсти и возвратно-поступательного бегущего переменного магнитного поля с двумя параллельным источниками -для двухсторонней обработки челюстей, что позволяет повысить ОТЭ в 1,51,8 раза при увеличении N от 1 до 2.

В офтальмологии одним из часто встречающихся заболеваний являются воспаления пораженных роговичных оболочек глаз (кератиты), которые могут возникать вследствие химических и термохимических ожогов или механических травм при Аппараты антибиотической магнито-

лазерной и ультразвуковой сономагнитотерапии «Атос-А» и «Ласт-1» (ООО «ТРИМА») повышают ОТЭ в 1,5-1,88 раза при увеличении N от 1 до 2.

Таким образом, построенная автором обобщенная модель двухбарь-ерной миграции анионов антибиотиков, стимулированной синергетически сочетанными малоамплитудными физическими полями, имеет доказанную лабораторными и клиническими испытаниями предсказательную силу, позволяющую оптимизировать конструкцию приборов антибиотиковой физиотерапии применительно к лечению инфекционных заболеваний органов-мишеней с различной глубиной дислокации и проницаемостью защитных барьеров.

ВЫВОДЫ

1. Впервые выявлены новые эффекты магнитоосмотического, виброакустического и СВЧ-осмотического ускорения переноса анионов антибиотиков (левомицетина, бензилпенициллина, оксациллина) через биологические барьеры мышечных мембран.

2. Предложена адекватная эксперименту математическая модель стимулированной осмотической миграции, основанная на интерпретации классического уравнения Гельмгольца-Смолуховского с помощью ВАХ Гольд-мана при малых временах или в приближении модифицированной модели «рыхлого квазикристалла» с расчетом собственного потенциала асимметрии мышечной мембраны по Гольдману-Ходжкин-Катцу с учетом потенциалов Доннана при больших временах.

3. Впервые показано, что проницаемость мышечных тканей по анионам антибиотиков обусловлена их осмотической миграцией через заряженные межфибриллярные каналы проводимости, причем диффузия анионов антибиотиков идет посредством замещения дефектов Френкеля в хлорид-ной анионной подрешетке «рыхлого квазикристалла» при сосредоточении калиевой катионной подрешетки на внутриканальных «толстых» нитях миозина.

4. Определено, что выпукло-вогнутые ВАХ биобарьеров мышечных тканей в изотоническом ИаС1 электролите с добавками левомицетина, бензилпе-нициллина и оксациллина отвечают не модифицированному приближению Гольдмана при коэффициентах электроускорения миграции анионов антибиотиков, линейно нарастающих с модулем приложенного электрического напряжения.

5. Установлено, что коэффициент магнитного ускорения миграции анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина линейно увеличивается с ростом амплитуды магнитной индукции синусоидального переменного магнитного поля частотой 50 Гц, причем стимулирующий эффект «омагничивания» рабочих электролитов мышечного барьера составляет примерно 30 %, а остальные 70 % обеспечивает эффект магнитодинами-ческой фарадеевской индукции.

6. Исследовано ускоряющее влияние виброакустических режимов работы аппарата «ВИТАФОН» на миграцию анионов левомицетина, бензилпе-нициллина и оксациллина через барьеры мышечных тканей и выяснено, что режимы № 1 и 3 обеспечивают наиболее эффективную стимуляцию переноса, что объясняется действием потока низкочастотных вибрационных фононов на поток анионов антибиотиков. В этих режимах работы аппарат «ВИТАФОН», наряду с микромассажем кровеносных сосудов, капилляров и лимфатических узлов, может применяться и для направленного фонофореза антибиотиков при вибрационных амплитудах 2,8-5,4 мкм.

7. Исследовано влияние температуры на осмотическую миграцию анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина через барьеры мышечных тканей и установлено снижение коэффициента ускорения с ростом температуры и отрицательное значение энергии активации диффузии, что объясняется набуханием миофибрилл и затратами тепловой энергии на вытеснение анионов хлора с поверхности межфибриллярных капиллярных каналов проводимости при флуктуационном характере термического сдвига потенциала асимметрии.

8. Впервые исследовано действие прерывистого СВЧ излучения на осмотическую миграцию анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксацил-лина через барьеры мышечных тканей и при корреляции роста их относительной забарьерной концентрации с суммарной дозой поглощенной СВЧ энергии. Обнаружен значительный нетермический ускоряющий эффект, обусловленный переориентацией дипольных молекул и анионов антибиотиков, создающей в мышечном барьере центры сильного связывания ионов хлора и вызывающей ускоряющий отрицательный сдвиг потенциала асимметрии барьера.

9. На основе проведенных теоретических и экспериментальных исследований впервые построена двухбарьерная математическая модель ускорения миграции антибиотиков, стимулированной смешанными синергетиче-скими воздействиями малоамплитудных физических полей и показано, что значения оптимального числа сбчетания полей близки к 2 как для осумкованных липидно-белковыми тканями органов-мишеней, так и для промежуточных мышечных барьеров, причем при часто встречающейся скрытой дислокации этих органов лимитирующим фармакокинетическим фактором становится протяженный мышечный барьер. Модель имеет доказанную лабораторными и клиническими испытаниями предсказательную силу, позволяющую оптимизировать конструкции приборов антибиотической физиотерапии применительно к лечению инфекционных патологий органов-мишеней с различной глубиной дислокации и проницаемостью защитных барьеров.

10. Полученные результаты воплощены в конструкциях аппаратов антибио-тиковой физиотерапии «Интрамаг», «Интратерм», «Ласт», «Атос», вы-

пускаемых ООО «ТРИМА» (г. Саратов) и представляют интерес для разработчиков виброакустических приборов серии «ВИТАФОН» (г. Санкт-Петербург), аппаратов «Вера», «Фея», «Маг», «Магафон», 1111-01, «Ал-маг» и т.д. Елатомского приборного завода (г. Елатьма), установок СВЧ, КВЧ, УВЧ терапии. Они учитываются при определении тактики лечения урологических, стоматологических, офтальмологических заболеваний в клиниках ряда городов РФ (г. Саратов, Ставрополь, Воронеж, Пенза, Волгоград, Самара и т.д.). Материалы диссертации используются при чтении лекций по биофизике студентам III курса специальностей БМА и БМС СГТУ.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:

1. Мазур В.В. Исследование проницаемости срезов мышечных тканей по отношению к анионам оксациллина, бензилпенициллина и левомицетина в переменном акустическом поле, создаваемом прибором для виброакустической терапии «ВИТАФОН» / А.И. Варакин, В.В. Мазур, Ю.В. Серя-нов // Изв. вузов. Сер. Химия и химическая технология. 2004. Т. 47. Вып. 1.С. 77-81. (0,33 п.л., авт. 0,11 п.л.)

2. Мазур В.В. Термоосмотическая миграция анионов антибиотиков через мышцы in vitro /В.В. Мазур, А.И. Варакин, Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов; Сарат. гос. техн. ун-т. - Саратов, 2004. - 9 с: Деп. в ВИНИТИ 05.10.04, № 1566-В 2004. (0,56 п.л., авт. 0,14 п.л.)

3. Мазур В.В. Акустоосмотическая миграция анионов антибиотиков через мышцы под воздействием аппарата «Витафон» / В.В. Мазур; Сарат. гос. техн. ун-т. - Саратов, 2004. - 8 с: Деп. в ВИНИТИ 05.10.04, № 1567-В 2004. (0,5 п.л., авт. 0,5 п.л.)

4. Мазур В.В. Влияние переменного магнитного поля на магнитоосмотиче-скую миграцию анионов антибиотиков через мышечные барьеры in vitro / В.В. Мазур, Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов // Экология человека: концепция факторов риска, экологической безопасности и управления рисками: Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции. - Пенза, 2004. С. 86-88. (0,12 п.л., авт. 0,04 п.л.)

5. Мазур В.В. Влияние СВЧ излучения на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через барьер мышечной ткани in vitro /В.В. Мазур, А.И. Варакин, Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Сборник научных статей молодых ученых, посвященный 75-летию химического факультета СГУ. - Саратов: Науч. книга, 2004. С. 238-243. (0,4 п.л., авт. 0,1 п.л.)

6. Мазур В.В. Влияние СВЧ излучения на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через барьер мышечной ткани / А.В. Андрущенко, В.В. Мазур // Всероссийский конкурс среди учащейся молодежи высших учебных заведений РФ на лучшие научные работы по естественным нау-

кам: Сборник научных работ. - Москва: МИЭМ, 2004. С. 157. (0,06 п.л., авт. 0,03 п.л.)

7. Мазур В.В. Влияние температуры на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через мембраны мышечных тканей / В.В. Мазур, А.И. Ва-ракин, Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов // Актуальные проблемы электрохимической технологии: Сборник статей молодых ученых СГТУ, посвященный 75-летию СГТУ, 50-летию Энгельсского технологического института, 35-летию специальности «Технология электрохимических производств». - Саратов: СГТУ, 2005. С. 255-259. (0,3 п.л., авт. 0,08 п.л.)

8. Мазур В.В. Влияние постоянного электрического поля на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через мембраны мышечных тканей / В.В. Мазур, А.И. Варакин, Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов // Актуальные проблемы электрохимической технологии: Сборник статей молодых ученых СГТУ. - Саратов: СГТУ, 2005. С. 260-264. (0,25 п.л., авт. 0,06 п.л.)

9. Мазур В.В. Влияние переменного магнитного поля на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через мембраны мышечных тканей /В.В. Мазур, А.И. Варакин, Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов // Актуальные проблемы электрохимической технологии: Сборник статей молодых ученых СГТУ. - Саратов: СГТУ, 2005. С. 265-270. (0,38 п.л., авт. 0,09 п.л.)

10. Мазур В.В. Влияние СВЧ излучения на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через мембраны мышечных тканей / В.В. Мазур, А.И. Варакин, Т.Е. Сорокина, Ю.В. Серянов // Актуальные проблемы электрохимической технологии: Сборник статей молодых ученых СГТУ. - Саратов: СГТУ, 2005. С. 271-274. (0,25 п.л., авт. 0,06 п.л.)'

1А ИЮП 2005

Лицензия ИД № 06268 от 14.11.01

Подписано в печать 30.05.05

Бум. тип. Тираж 100

экз.

Усл. печ.л. 0,93 (1,6) Заказ 224

Формат 60x84 1/16 Уч.-изд.л. 0,9 Бесплатно

Саратовский государственный технический университет

410054 г. Саратов, ул. Политехническая, 77

Копипринтер СГТУ, 410054 г. Саратов, ул. Политехническая, 77

Введение 8

1. Аналитический обзор литературы 14

1.1. Механизмы влияния физических полей на живые организмы и перенос молекул и ионов в биологических тканевых структурах 14

1.2. Общая характеристика мембран 27

1.2.1. Классификация мембран и мембранных процессов 28

1.2.2. Диффузия и миграция 33

1.2.3. Жидкостные потенциалы 34

1.2.4. Доннановский потенциал 36

1.2.5. Потенциалы мембраны с ограниченной избирательностью 39

1.2.6. Биоэлектрохимический потенциал покоя 40

1.2.7. Модель «рыхлого квазикристалла» 44

1.3. Методы исследования переноса молекул и ионов в биологических мембранах 49-52 Заключение 53

2. Теоретические исследования 55

2.1. Модификация модели «рыхлого квазикристалла» применительно к барьеру из мышечной ткани 55

2.2. Электроосмотические явления в мышечном барьере 57

2.2.1. Вывод уравнения Гельмгольца-Смолуховского 59

2.2.2. Электроосмотическое приближение для переноса анионов антибиотиков через поперечные срезы мышц 61

3. Объекты исследования, экспериментальные методики 66-81 3.1. Предварительные исследования - оптимизация эксперимента 66

3.1.1. Оборудование и реактивы 66

3.1.2. Оптимизация условий проведения измерений концентраций антибиотиков для изучения их диффузионно-осмотической активности 68

3.1.3. Методика исследования мешающего влияния биологических жидкостей и частиц ткани на величину измеряемой оптической плотности растворов исследуемых антибиотиков ^

4 3.2. Техника проведения эксперимента по изучению диффузионноосмотической миграции анионов антибиотиков через биологичеrv ские тканевые барьеры 70

3.2.1. Ячейка для исследования диффузионно-осмотической миграции антибиотиков через срезы мышечной ткани 70

3.2.2. Методика количественного определения антибиотиков в водном и модельном физиологическом растворах 72

3.2.3. Техника эксперимента 74-75 3.3. Методика и аппаратура для исследования влияния физических полей на перенос антибиотиков в мышечных тканях 75

3.3.1. Влияние постоянного электрического поля 75

3.3.2. Влияние переменного магнитного поля 76-77 U 3.3.3. Влияние переменного виброакустического поля 77

3.3.4. Влияние температуры

3.3.5. Влияние СВЧ поля 80-81 4. Влияние малоамплитудных физических полей на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через биологические мембраны мышечных тканей 82

4.1. Влияние постоянного электрического поля 82

4.2. Влияние переменного магнитного поля 91

4.3. Влияние переменного виброакустического поля 98-108 v 4.4. Влияние температуры 109-115 \ 4.5. Влияние СВЧ поля 116-126 ч \ 5. Оптимизация приборов антибиотиковой физиотерапии на основе двухбарьерной модели миграции анионов антибиотиков, стимулированной малоамплитудными физическими полями 127

5.1. Синергетический ускоряющий эффект и компромиссный индекс оптимизации 127

5.2. Двухбарьерная модель антибиотической миграции и результаты клинических испытаний оптимизированных аппаратов физиотерапии на смешанных полевых эффектах 132-140 Выводы 141-143 Список литературных источников 144

Список обозначений и аббревиатур е=1,602-10"19 Кл - элементарный заряд F=96487 Кл/моль - число Фарадея Агв=1,38-10 Дж/К

- постоянная Больцмана R=8,313 Дж/(моль-К) - универсальная газовая постоянная А и А'ад - антибиотик и его гидратированный анион Ad - энергия активации диффузии, кДж/моль а - активность, моль/л В - индукция магнитного поля, Тл С - концентрация, моль/л Ср - удельная теплоемкость, Дж/(моль-К) с — скорость звука, м/с

D - коэффициент диффузии, м /с d - толщина мембраны, м Е — напряженность электрического поля, В/м /- частота колебаний, Гц Я-энтальпия, кДж/моль J - сила тока, А j - ионный поток, моль/(с-м ) Ку - коэффициент ускорения константа параболического закона, м /с Кт — коэффициент тяжести заболевания I — толщина мембраны, эффективная длина пор, м М— молекулярная масса, г/моль m — масса, кг п - молярная концентрация, моль/л N— число сочетаний физических полей Р - мощность, Вт

Pi — проницаемость по иону, м/(В-с)

Q - объемная скорость течения электролита, л/с Qz - суммарная доза поглощенного излучения, Дж/м3 q - заряд, Кл

Ru — радиус кругового акустического излучателя, м го - радиус источника вращающегося магнитного поля, м

S - сенситивность, м /Дж

-эффективная площадь сечения капиллярных пор, м

Т- абсолютная температура, К t - время, с или температура, °С t± - число переноса иона

Ui - подвижность иона, м /(В-с)

V— электрическое напряжение, В

W- интенсивность, Вт/м - координата, м

Yi - ионный поток, моль/(с-м ) z - заряд иона а,р - безразмерные параметры 8 - угол диэлектрических потерь, рад е - относительная диэлектрическая проницаемость s0 = 8,854-10' Ф/м - абсолютная диэлектрическая проницаемость £ - потенциал плоскости скольжения в диффузной части двойного электрического слоя, В г] — вязкость электролита, Па-с

Я - толщина мембраны (биологического барьера), м ц — химический потенциал, Дж/моль

7 - электрохимический потенциал, Дж/моль р - плотность, кг/м а - электропроводность, См/м

X - суммарная биопараметричность г - время, с р — электрический потенциал, В X - удельная электропроводность, См/м ¥ - безразмерный потенциал у/ — потенциал диффузной части двойного электрического слоя, В

QM — сопротивление мембранного барьера, Ом

АТФ - аденозинтрифосфат

БЛМ - бислойная липидная мембрана

ВАХ — вольтамперная характеристика

ГСГ - уравнение Гельмгольца-Смолуховского-Гольдмана

ГСГХК - уравнение Гельмгольца-Смолуховского-Гольдмана-Ходжкин-Катца

ДГГТЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДЭС - двойной электрический слой

КВЧ - крайне высокая частота

КИО - компромиссный индекс оптимизации

МФ - миофибриллы

ММК - межмитохондриальный контакт

ОТЭ - относительная терапевтическая эффективность

III 1Э - поверхностный поток энергии (интенсивность)

СВЧ - сверхвысокая частота

УВЧ - ультравысокая частота

ХУП - хронический уретропростатит

ЦНС - центральная нервная система

ЭМИ - электромагнитное излучение

ЭМП - электромагнитное поле

Э.Д.С. - электродвижущая сила

Автор выражает глубокую признательность за помощь в выполнении работы и моральную поддержку Серянову Юрию Владимировичу, Архиповой Наталии Викторовне, Варакину Антону Игоревичу, сотрудникам лаборатории аналитической химии Троицкого филиала ОКБ ФЙАН, а также Архиповой Татьяне Викторовне ген. директору ООО «А TV-capacitors».

Современная физиотерапия, как вид комплексного лечения использует в своем арсенале весь спектр физических полей и большое количество лекарственных препаратов, вводимых через кожные покровы, слизистые оболочки, с помощью внутримышечных и подкожных инъекций. Роль физических полей, участвующих в процессе лечения сводится не только к их непосредственному лечебному воздействию на биологические ткани, но и к ускорению проникновения лекарственного препарата в зону воспалительного процесса. Такой вариант медикаментозного лечения позволяет эффективно воздействовать на локальный очаг инфекции без снижения общего иммунитета организма [1]. Кроме этого, появляется возможность использования несинтетических и полусинтетических антибиотиков, например, пенициллинового ряда, более мягко переносимых организмом. Создание необходимой терапевтической концентрации антибиотика пенициллинового ряда путем перорального введения является очень сложной задачей, так как антибиотик быстро разрушается под действием имеющихся в организме человека Р-лактамаз широкого спектра. Инъекция антибиотика подобного типа вместе с ингибитором Р-лактамаз типа клавулиновой кислоты или сулбактама позволяет существенным образом снизить скорость разложения антибиотика [2]. К сожалению, например, клавулиновая кислота может вводиться в организм только внутривенно, что исключает возможность ее локального применения. Таким образом, наиболее эффективным оказывается лечение пациента путем одновременного воздействия антибиотика и физических полей, позволяющих ускорить его проникновение в пораженные ткани до потери его антимикробных свойств.

Для ускорения переноса антибиотиков в лекарственной физиотерапии применяют в основном четыре вида полей: электрическое, магнитное, электромагнитное и акустическое. Согласно [3, 4], можно различать тепловое, силовое, «информационное», сепараторное и санирующее действие физических полей на ткани организма. В нашей работе мы будем затрагивать проблемы воздействия этих полей на транспорт антибиотиков в мышечных тканях, т.е. их форетиче-ские свойства.

Ранее, в период с 1993 по 1999 год, проводились комплексные исследования воздействия различных малоамплитудных физических полей и их комбинаций на процесс диффузии антибиотиков через препарированные плацентарные мембраны [5]. Результатом исследований, кроме практического применения, выраженного в оптимизации процессов лекарственного физиофореза, явилось построение теории трансмембранной диффузии анионов антибиотиков через липидно-белковые барьеры на основании модели «рыхлого квазикристалла» [5]. Также в работе была проведена количественная оценка воздействия физических полей на перенос антибиотиков в модифицированных плацентарных мембранах.

Плацентарные мембраны, используемые в данной работе, способны моделировать лишь часть возможных биологических барьеров [6], встречающихся на пути лекарственных препаратов. На практике физиотерапевт часто сталкивается с глубоко локализованными органами, защищенными протяженными мышечными барьерами, толщина которых может достигать нескольких сантиметров. Таким образом, исследование воздействия физических полей на транспорт антибиотиков в мышечных тканях является весьма важной задачей. Ранее проведенные в работах [7-10] исследования воздействия электрического, переменного магнитного, и акустического поля требуют проверки и дополнительного уточнения построенных математических моделей.

Полученные ускоряющие эффекты переменного магнитного поля [9] создают прецедент для дальнейшего исследования форетических свойств электромагнитных полей СВЧ диапазона.

Все сказанное выше определяет актуальность темы диссертации.

Научная новизна. Нами впервые были получены следующие новые научные результаты:

• выявлены неизвестные ранее эффекты магнитоосмотического, виброакустического и СВЧ - осмотического ускорения переноса анионов антибиотиков (левомицетина, бензилпенициллина, оксациллина) через биологические барьеры мышечных мембран;

• предложена адекватная эксперименту математическая модель физически стимулированной осмотической миграции, основанная на интерпретации классического уравнения Гельмгольца-Смолуховского с помощью ВАХ Гольдмана при малых временах или приближения модифицированной модели «рыхлого квазикристалла» с расчетом собственного потенциала асимметрии мышечной мембраны по Гольдману-Ходжкин-Катцу с учетом потенциалов Доннана;

• показано, что проницаемость мышечных тканей по анионам антибиотиков обусловлена их осмотической миграцией через межфибриллярные каналы проводимости, причем диффузия анионов антибиотиков идет посредством замещения дефектов Френкеля в хлоридной анионной подрешетке «рыхлого квазикристалла» при сосредоточении калиевой катионной подрешетки на внутриканальных «толстых» нитях миозина;

• выяснено, что режимы работы №1 и №3 аппарата виброакустической физиотерапии «ВИТАФОН» обеспечивают наиболее эффективную стимуляцию осмотической миграции анионов антибиотиков через барьеры мышечных тканей, что объясняется действием потока низкочастотных вибрационных фононов на поток анионов антибиотиков при амплитудах вибрации 2,8-5,4 мкм;

• обнаружено ускоряющее действие СВЧ излучения на осмотическую миграцию анионов антибиотиков через барьеры мышечных тканей, имеющее нетермическую природу, обусловленную переориентацией дипольных молекул и анионов антибиотиков электрическим вектором поля, создающее в мышечном барьере центры сильного связывания анионов хлора, которые вызывают ускоряющий отрицательный сдвиг потенциала асимметрии барьера; • построена двухбарьерная математическая модель ускорения миграции анионов антибиотиков, вызванного стимулированием смешанными синергетиче-скими воздействиями малоамплитудных физических полей, показано, что оптимальное число сочетания полей близко к двум, как для осумкованных липидно-белковыми тканями органов-мишеней, так и для промежуточных мышечных барьеров, причем, если толщина мышечного барьера на порядок и более превышает толщину липидно-белкового защитного барьера, то именно мышечный барьер лимитирует транспорт антибиотика в осумкован-ный инфицированный орган-мишень.

Практическая значимость. Результаты работы внедрены в конструкции аппаратов антибиотической физиотерапии серии «Интрамаг», «Интратерм», «Ласт», «Атос», выпускаемых ООО «ТРИМА» (г. Саратов), представляют интерес для разработчиков приборов серии «ВИТАФОН» (г. Санкт-Петербург), аппаратов «Вера», «Фея», «Маг», «Магафон», «Алмаг», ПГТ-01 Елатомского приборного завода, установок СВЧ, КВЧ, УВЧ терапии, практикующих антибиотическую физиотерапию врачей урологов, стоматологов, имплантологов, офтальмологов. Материалы диссертации используются при чтении лекций по биофизике студентам III курса специальностей БМА и БМС СГТУ.

Цель работы заключалась в нахождении закономерностей влияния малоамплитудных физических полей (постоянного электрического, переменного магнитного, переменного виброакустического, СВЧ) и температуры на осмотическую миграцию анионов антибиотиков in vitro.

Для реализации целей работы были поставлены следующие задачи:

• разработка методик и изготовление ячеек и установок специальной конструкции для исследования влияния физических полей на перенос антибиотиков в мышечных тканях;

• исследование кинетики и механизма переноса антибиотиков в мышечных тканях при воздействии различной температуры, электрического, переменного магнитного и переменного виброакустического поля и СВЧ;

• построение математической модели осмотической миграции антибиотиков в мышечных тканях под действием индивидуальных физических полей и двухбарьерной модели антибиотического транспорта, стимулированного смешанными малоамплитудными полями с определением оптимального числа сочетания полей и лимитирующего барьера;

• анализ результатов клинических испытаний аппаратов антибиотической физиотерапии с выяснением корреляции между величинами компромиссного индекса оптимизации и относительной терапевтической эффективностью.

Апробация работы. Результаты диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 75-летию химического факультета СГУ (Саратов, СГУ, 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Экология человека: концепция факторов риска, экологической безопасности и управления рисками» (Пенза 10-11 июня 2004 г.), Всероссийском конкурсе среди учащейся молодежи высших учебных заведений РФ на лучшие научные работы по естественным наукам 2004 (Москва МИЭМ, 2004 г), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы электрохимической технологии» (Саратов, СГТУ, 2005 г.). Материалы диссертации используются при чтении лекций по биофизике студентам III курса специальностей БМА и БМС СГТУ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 статьи в центральной печати, 6 статей в сборниках работ молодых ученых и материалах международных и российских конференций, 2 статьи депо- • нированы в ВИНИТИ.

Основные положения, выносимые на защиту:

• математическая модель стимулированной осмотической миграции анионов антибиотиков через барьеры мышечных тканей, уравнения Гельмгольца-Смолуховского-Гольдмана и Гельмгольца-Смолуховского-Гольдмана-Ходжкин-Катца;

• результаты исследования кинетики осмотической миграции анионов антибиотиков в мышечных тканях:

- в постоянном электрическом поле;

- в переменном магнитном поле;

- в переменном виброакустическом поле;

- под воздействием температуры;

- в СВЧ поле;

• математическая модель ускорения осмотической миграции анионов антибиотиков, стимулированной смешанными синергетическими воздействиями малоамплитудных физических полей;

• обсуждение клинических результатов испытаний синергетической физиотерапевтической аппаратуры, корреляции между КИО и ОТЭ.

выводы

1. Выявлены новые эффекты магнитоосмотического, виброакустического и СВЧ-осмотического ускорения переноса анионов антибиотиков (левомицетина, бензилпенициллина, оксациллина) через биологические барьеры мышечных мембран.

2. Предложена адекватная эксперименту математическая модель стимулированной осмотической миграции, основанная на интерпретации классического уравнения Гельмгольца-Смолуховского с помощью ВАХ Гольдмана при малых временах или в приближении модифицированной модели «рыхлого квазикристалла» с расчетом собственного потенциала асимметрии мышечной мембраны по Гольдману-Ходжкин-Катцу с учетом потенциалов Доннана при больших временах.

3. Показано, что проницаемость мышечных тканей по анионам антибиотиков, обусловлена их осмотической миграцией через заряженные межфибриллярные каналы проводимости, причем диффузия анионов антибиотиков идет посредством замещения дефектов Френкеля в хлоридной анионной подрешетке «рыхлого квазикристалла» при сосредоточением калиевой катионной подре-шетки на внутриканальных «толстых» нитях миозина.

4. Определено, что выпукло-вогнутые ВАХ биобарьеров мышечных тканей в изотоническом NaCl электролите с добавками левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина отвечают не модифицированному приближению Гольдмана при коэффициентах электроускорения миграции анионов антибиотиков линейно нарастающих с модулем приложенного электрического напряжения. 1

5. Установлено, что коэффициент магнитного ускорения миграции анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина линейно увеличивается с ростом амплитуды магнитной индукции синусоидального переменного магнитного поля частотой 50 Гц, причем стимулирующий эффект «омагничиваl ния» рабочих электролитов мышечном барьере составляет примерно 30 %, а остальные 70 % обеспечивает эффект магнитодинамической фарадеевской индукции.

6. Исследовано ускоряющее влияние виброакустических режимов работы аппарата «ВИТАФОН» на миграцию анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина через барьеры мышечных тканей и выяснено, что режимы № 1 и 3 обеспечивают наиболее эффективную стимуляцию переноса, что объясняется действием потока низкочастотных вибрационных фонов на поток анионов антибиотиков. В этих режимах работы аппарата «ВИТАФОН», наряду с микромассажем кровеносных сосудов, капилляров и лимфатических узлов, может применяться и для направленного фонофореза антибиотиков при вибрационных амплитудах 2,8-5,4 мкм.

7. Исследовано влияние температуры на осмотическую миграцию анионов левомицетина , бензилпенициллина и оксациллина через барьеры мышечных тканей и установлено снижение коэффициента ускорения с ростом температуры и отрицательное значение энергии активации диффузии, что объясняется набуханием миофибрилл и затратами тепловой энергии на вытеснение анионов хлора с, поверхности межфибриллярных капиллярных каналов проводимости при флуктуационном характере термического сдвига потенциала асимметрии.

8. Впервые исследовано действие прерывистого СВЧ излучения на осмотическую миграцию анионов левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина через барьеры мышечных тканей и при корреляции роста их относительной забарьерной концентрации с суммарной дозой поглощенной СВЧ энергии. Обнаружен значительный нетермический ускоряющий эффект, обусловленный переориентацией дипольных молекул и анионов антибиотиков, создающей в мышечном барьере центры сильного связывания ионов хлора и вызывающей тем самым ускоряющий отрицательный сдвиг потенциала асимметрии барьера.

9. На основе проведенных теоретических и экспериментальных исследований впервые построена двухбарьерная математическая модель ускорения миграции антибиотикЬв, стимулированной смешанными синергетическими воздействиями малоамплитудных физических полей и показано, что значения оптимального числа сочетания полей близко к 2 для осумкованных липидно-белковыми тканями органов-мишеней и может достигать 4-5 для промежуточных мышечных барьеров, причем при часто встречающейся скрытой дислокации этих органов лимитирующим фармакокинетическим фактором становится протяженный мышечный барьер. Модель имеет доказательную лабораторными и клиническими испытаниями предсказательную силу, позволяющую оптимизировать конструкции приборов антибиотической физиотерапии применительно к лечению инфекционных патологий органов-мишеней с различной глубиной дислокации и проницаемостью защитных барьеров.

10. Полученные результаты воплощены в конструкциях аппаратов антибиоти-ковой физиотерапии «Интрамаг», «Интратерм», «Ласт», «Атос», выпускаемых ООО «ТРИМА» (г. Саратов) и представляют интерес для разработчиков виброакустических приборов серии «ВИТАФОН» (г. Санкт-Петербург), аппаратов «Вера», «Фея», «Маг», «Магафон», ПГГ-01, «Алмаг» и т.д. Елатом-ского приборного завода(г. Елатьма), установок СВЧ, КВЧ, УВЧ терапии. Они учитываются при определении тактики лечения урологических, стоматологических и 'офтальмологических заболеваний в клиниках ряда городов РФ (г.г. Саратов, Ставрополь, Воронеж, Пенза, Волгоград, Самара и т.д.). Материалы диссертации используются при чтении лекций по биофизике студентам III курса специальностей БМА и БМС СГТУ.

1. Воробьев А.А. Дисбактериозы и эубиотики / А.А. Воробьев, Н.А. Абрамов, В.М. Бондаренко, Шендеров Б.А. // Тезисы докл. Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского. М., 1996. - С. 42.

2. Сидоренко С.В. Бета-лактамазы расширенного спектра: клиническое значение и методы детекции / С.В. Сидоренко // Consilium-medicum. 2002. Т.4. №6.

3. Шило М.А. О биотропных параметрах магнитных полей / М.А. Шило // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 1981. №3. - С. 61-63.

4. Райгородский Ю.М. Комплексный подход к разработке магнитотерапевтиче-ской техники на примере аппарата «Атос» / Ю.М. Райгородский, Г.П. Семяч-кин, Д.А. Татаренко // Медицинская техника. 1995. № 4. - С. 32-35.

5. Райгородский Ю.М. Форетические свойства физических полей и приборы для оптимальной физиотерапии в урологии, стоматологии и офтальмологии / Ю.М. Райгородский, Ю.В. Серянов, А.В. Лепилин. Саратов: Изд-во саратовского университета, 2000. - С. 11-103.

6. Федорова Е.П. Плацента и ее роль при беременности / Е.П.Федорова. М.: Медицина, 1986. - 252 с.

7. Варакин А.И. Исследование проницаемости срезов мышечных тканей по отношению к анионам оксациллина и левомицетина в переменном магнитномполе / А.И. Варакин, Ю.В. Серянов // Изв. ВУЗов. Сер. Химия и химическая технология. 2004. Т.47. Вып.1. - С. 150-154.

8. Улащик B.C. Теория и практика лекарственного электрофореза / B.C. Ула-щик. Минск: - 1976. - 137 с.

9. Улащик B.C. Внутритканевый лекарственный электрофорез: обоснование, особенности и опыт клинического применения / B.C. Улащик // Здравоохранение. 1996. № 7. - С. 54-56.

10. Пересада О.А. Метод лекарственного электрофореза милдроната / О.А. Пересада, И.А. Верес // Сб. Достижения медицинской науки Беларуси, 2002. вып.7. MED.by.

11. Binhi V.N. An analytical survey of theoretical studies in the area of magnetore-ception / V.N. Binhi // Electromagnetic Fields: Biological Effects and Hygienic Standardizatio, Geneva: World Health Organization, - 1999. - P. 155-170.

12. Lerchl K. Pineal gland "magnetosensitivity" is a consequence of induced electric eddy currents / K. Lerchl, O. Nonaka, R.J. Reiter // J. Pineal Res. 1990. № 10. -P. 109-116,

13. Schimmelpfeng J. H. Dertinger Action of a 50 Hz magnetic field on proliferation of cells in culture / Schimmelpfeng J. H. Dertinger // Bioelectromagnetics. 1997. - № 18.-P. 177-183.

14. Frohlich H. Coherent Excitations in Biological Systems / H. Frohlich, F. Kremer // Biological Coherence and Response to External Stimuli. New York: Springer-Verlag, - 1983.

15. Frohlich H. Theoretical Physics and Biology / H. Frohlich // Biological Coherence and Response to External Stimuli / Ed. by Fruhlich H. New York: Springer-Verlag, - 1988.

16. Синицин Н.И. Специфическая роль системы "ММ-волны вода" в природе / Н.И. Синицин, В.И. Петросян, В.А. Елкин и др. // Биомедицинская радиоэлектроника. - 1998. Т. 1, - С. 5-23.

17. Хургин Ю.И. Чернавский Д.С., Хургин Ю.И. Физические механизмы взаимодействия белковых макромолекул с КВЧ излучением // Миллиметровые волны в медицине и биологии/ Под реакцией акад, Девяткова Н.Д. М.: Издательство ИРЭ АН СССР, - 1989.

18. Хургин Ю.И. Миллиметровые волны нетепловой интенсивности в медицине / Ю.И. Хургин. М., 1991. Ч. 3. - С. 545-547.

19. Bresler S.E. The influence of the magnetic fild on the active transport of organic acids in the choroid plexus of the rabbit / S.E. Bresler, V.M. Bresler, E.N. Kazbe-kov // Biophys. Biochem. Acta. 1979. - Vol. 550. - P. 10.

20. Бобрешова O.B. Влияние неоднородного магнтного поля на интенсивность электромиграционного транспорта / О.В. Бобрешова, В.Ю. Голицин, С.Ф. Тимашев // Электрохимия. 1990. Т. 26, № 1. - С. 58-61.

21. Бреслер С.Е. Влияние сильных магнитных полей на жидкокристаллическую структуру бислойных липидных мембран / С.Е. Бреслер, Э.Н. Казбеков, И.О. Сумбаев // В сб. «Биологическое действие электромагнитных полей». -Пущино,- 1982.-С. 187.

22. Дубров А.П. Влияние природных электрических и магнитных полей на проницаемость биологических мембран // Материалы II Всесоюзного симпозиума по изучению влияния магнитных полей на биологические объекты. -М.: Наука, 1969.-С. 79-81.

23. Данилов В.И. О возможном механизме влияния электромагнитного поля Земли на биологические объекты мира / В.И. Данилов // Конференция "Экология и геофизика", посвященная памяти члена-корреспондента РАН Кару-са Е.В. Тезисы докладов. Дубна, 1995. - С. 125.

24. Дернов А.И. О биологическом действии магнитных полей / А.И. Дернов и др. // Военно-медицинский журнал. 1968. № 3. - С. 43-48.

25. Дорфман Я.Г. Физические явления, происходящие в живых объектах под действием постоянных магнитных полей / Я.Г. Дорфман // Влияние магнитных полей на биологические объекты. М.: Наука, 1971. - С. 15-23.

26. Друзь В.А. Общие закономерности реакции живой системы на магнитное поле как фактор внешней среды / В.А. Друзь // Реакции биологических систем на слабые магнитные поля. М.: Наука, 1971. - С. 26-29.

27. Девятков Н.Д. Особенности взаимодействия миллиметрового излучения низкой интенсивности с биологическими объектами / Н.Д. Девятков, О.В. Бецкий // Применение миллиметрового излучения низкой интенсивности в биологии и медицине. М.: ИРЭ, 1985. - С. 6-20.

28. Девятков .Н.Д. Роль синхронизации в воздействии слабых электромагнитных сигналов миллиметрового диапазона волн на живые организмы / Н.Д.

29. Девятков, М.Б. Голант, А.С. Тагер // Биофизика. 1983. Т.28. Вып.5. - С. 895-896.

30. Тамбиев А.Х. Некоторые новые представления о причинах формирования стимулирующих эффектов КВЧ-излучения / А.Х. Тамбиев, Н.Н. Кирикова // Биомедицинская радиоэлектроника 2000. № 1, С. 23-34.

31. Бессонов А.Б., Балакирев М.В. Миллиметровые волны в информационной медицине: Препринт НЦИМ "ЛИДО". М., 1996. - 62 с.

32. Нетепловые механизмы действия СВЧ и КВЧ электромагнитных волн на биологические объекты: Труды семинара-конференции // Изв. вузов. Сер. Радиофизика. 1994. Спец. вып. - Т.37. № 1.

33. Alekseev S.I. Millimeter microwave effect оп ion transport across lipid bilayer membranes / S.I; Alekseev, M.C. Ziskin, // Bioelectromagnetics .1995. V. 16; ISSUE: 2; P. 124-131.

34. Применение ультразвука в медицине. Физические основы / Под ред. К. Хил-ла; Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 567 с.

35. Gotovski Y.V. et al Electropunctural diagnostics and therapy with vegetative resonance test "IMEDIS-TEST". M.: "IMEDIS", 2000. - 350 c.

36. Adair R.K. Constraints on biological effects of weak extremely-low-frequency electromagnetic fields / R.K. Adair // Phys. Rev. 1991. №43. - P. 1039-1048.

37. Самохин В., Готовский Ю.В. Электропунктурная диагностика и терапия по методу Р. Фолля. М.: «ИМЕДИС», 1995. - 447 с.

38. Готовский Ю.В., Косарева Л.Б., Блинков И.Л., Самохин А.В. Экзогенная биорезонансная терапия фиксированными частотами. Методические рекомендации. М.: «ИМЕДИС», 2000. - 96 с.

39. Schwan Н.Р. Cyclotron resonance in membrane transport in Interactions Between Electromagnetic Fields and Cells / H.P. Schwan, A. Chiabrera, C. Nicolini // Eds. Plenum, 1985. New York. - P. 281-295.

40. Schwan P. Electrostatic Field Induced Forces and their Biological Implication, In Dielectrophoretic and Electrophoretic Deposition / P. Schwan, L. D. Sher // The Electrochem. Soc, Inc., 1969, - P. 107.

41. Foster K.R. Mechanisms of Interaction of ELF Fields and Biological Systems / K.R. Foster // Radiat. Prot. Dosim. 2003. - Vol.106. № 4. - P. 301-310.

42. Foster K.R. Thermal modeling of millimeter wave damage to the primate cornea at 35 GHz and 94 GHz / K.R. Foster, J.A. D'Andrea, S. Chalfm, D.J. Hatcher // Health Physics. 2003. - Vol. 84. № 6. - P. 764-769.

43. Виброакустика в медицине // Материалы I Всероссийской научно-практической конференции. СПб, Россия, 2000. - 250 с.

44. Федоров В.А. Витафон. Лечение и профилактика заболеваний / В.А. Федоров-СПб: Вита Нова, 2001. -256 с.

45. Якубке Х.Д., Ешкайт X. Аминокслоты, пептиды, белки / Пер. с нем.; Под. ред. Ю.В. Митина. М., 1985. 455 с.

46. Агеев Е.П. Мембранные процессы разделения / Е.П. Агеев // Крит, технол. мембраны. 2001. № 9. - С. 42-5 6.

47. Гусев Н.Б. Молекулярные механизмы мышечного сокращения / Н.Б. Гусев // Сорос, образ, ж. 2000. Т.6, №8. - С. 24-29.

48. Бакеева J1.E. Митохондриальный ретикулум: Строение и некоторые функции / Л.Е. Бакеева, Ю.С. Ченцов // Итоги науки. Общие проблемы биологии.1989.-60 с.

49. Феттер К. Электрохимическая кинетика / Пер. с нем.; Под. Ред. Я.М. Коло-тыркина. М., 1967. 856 с.

50. Ротинян А.Я. Теоретическая электрохимия / А.Я. Ротинян, К.И. Тихонов, И.А. Шошина. Л., 1981. - 423 с.

51. Корыта И. Электрохимия / И. Корыта, И. Дворжак, В. Богачкова М.: Мир, 1977.-472 с.

52. Ходжкин А. Нервный импульс / Пер.с англ. Л.М. Цофиной; Под ред. и с предисл. д-ра биол. наук. Е.А. Либермана. М., 1965. 125 с.

53. Катц Б. Нерв, мышца и синапс / Пер. с англ. Ю.И. Лашкевича; Под ред. И с предис. Д-ра биол. Наук B.C. Гурфинкеля. М., 1968. 220 с.

54. Биологические мембраны. Двенадцать очерков о структуре, свойствах и функциях мембран /Под ред. Д. Парсона/ М.: Атомиздат, 1978.

55. Антонов В.Ф. Липидные поры: Стабильность и проницаемость мембран / В.Ф. Антонов//Сорос, образ, ж. 1998. №10,- С. 10-17.

56. Фидлей Дж. С. Биологические мебраны / Дж. С. Фидлей, В.Х. Эванс. М.,1990.- 560 с.

57. Берестовский Г.Н. Динамическая структура липидного бислоя / Г.Н. Бере-стовский. М., 1981.- 187 с.

58. Берестовский Г.Н. Липидный бислой биологических мембран / Г.Н. Берестовский. М., 1982. - 252 с.

59. Регистрация одиночных каналов / Под ред. Б. Сакмана, Э. Неера. М.: Мир, 1987.-448 с.

60. LiebovitcH L.S. Krekora P. The physical basis of channel kinetics: the importance of dynamics, Proceedings of the Institute for Mathematics and its Applications (IMA) at the University of Minnesota, in press, 2002.

61. Чизмаджев Ю.А. Мембранная биология: от липидных бислоев до молекуIлярных машин / Ю.А. Чизмаджев // Сорос, образ, ж., 2000. Т.6, №8. С. 1217.

62. Бирке Н., Майер Дж. Введение в высокотемературное окисление металлов / Пер. с англ.; под ред. Е.А. Ульянина. М., 1987. 187 с.71. http://www.hyper.com

63. Negendank W. Simultaneous net accumulation of both K+ and Na+ by lymphocytes at 0° С / W. Negendank, C. Shaller // Bioc. Biop. Acta. 1981. Vol. 640. -P. 368-373.

64. Elliott G.F. Donnan and osmotic effects in muscle fibres without membranes / G.F. Elliott // J. Mechanochem. Cell Motil. 1973. - №2. - P. 83-89.

65. Феттер К. Электрохимическая кинетика / К. Феттер. Пер. с нем.; Под. Ред. Я.М. Колотыркина. М., 1967. 856 с.

66. Фролов Ю.Г. Курс коллоидной химии (Поверхностные явления и дисперсные системы) / Ю.Г. Фролов.- М.: Химия, 1982. 400 с.

67. Яворский Б.М. Справочник по физике / Б.М. Яворский, А.А. Детлаф. М., Наука, 1990.-626 с.

68. Применение искусственных магнитных полей в экспериментальной и клинической медицине. Ч. II. Лечебное применение магнитных полей: Обзоры по ЭТ. Сер. 1. Электроника СВЧ. / Ю.М. Райгородский, Ю.А. Курдин, Ю.В. Филиппов и др. М., 1987. - 65 с.

69. Химия антибиотиков / М.М. Шемякин и др., М., Т. 1. 3 изд. 1961, - 950 с.

70. Фридрихсберг Д.А. Курс коллоидной химии / Д.А. Фридрихсберг. Л.: Химия, Ленинградское отд-ние, 1974. - 351 с.

71. Ультразвук. Маленькая энциклопедия / Под. ред. И.П. Голяминой,- М.: Наука, 1979. 400 с.

72. Perrin D.D. рКа Prediction for Organic Acids and Bases / D.D. Perrin, Boyd Dempsey, E.P. Serjeant // Chapman and Hall Publishers, 1981.

73. Паспорт и инструкция по применению аппарата «Интрамаг». КСТЯ. 941519.004 ТУ / О.Б. Лоран, Л.М. Гумин, А.П. Суворов и др. Саратов, 1998.-32 с.

74. Паспорт и инструкция по применению приставки «Интратерм» к аппарату «Интрамаг»: Техническое описание и инструкция по эксплуатации / О.Б. Лоран, Л.М. Гумин, Е.Б. Гольбрайх и др. Саратов, 1997. - 15 с.

75. Райгородский Ю.М. Аппарат для лазеротерпии в урологии гинекологии «Ласт-2»: Техническое описание и инструкция по эксплуатации / Ю.М. Райгородский. Саратов, 1997. - 15 с.

76. Паспорт и инструкция по применению аппарата «Атос» / А.П. Нестеров, П.И. Сапрыкин, А.В. Лепилин и др. Саратов, 1998. 12 с.

77. Патогенетическая электролазерная терапия хронического простатитана аппарате «Ярило» / С.Н. Калинина, О.Л. Тиктинский, Е.А. Мишанин и др. // Материалы IX Всероссийского съезда урологов. М., 1997. - С. 227-228.

78. Электролазерная терапия на аппарате «Ярило» у больных хроническим хламидийным простатитом / С.Н. Калинина, О.Л. Тиктинский, Л.И. Новикова и др. // Урология и нефрология. 1997. №4. С. 25-27. 88.

79. Аппарат для лазеростимуляции в офтальмологии «Ласт-1» / А.П. Нестеров, В.В. Бакуткин, Ю.М. Райгородский и др. Паспорт, техническое описание и инструкция по эксплуатации. Саратов, 1998. - 12 с.

80. Шильман А.И. Аппарат «Интрамаг» в терапия урогенитального микоплаз-моза / А.И. Шильман, Б.И. Блюмберг, Ю.М. Райгородский // Андрология и генитальная хирургия. 2000. №1. С. 29.

81. А.с. 1362482 СССР VRB А 61№1/30. Устройство для фонофореза / Ю.М. Райгородский, С.Н, Мангушев. М.Ю. Максимов и др. (СССР) №3793067/28-14; Заявл. 21.09.84. Опубл. 30. 12. 87 // Открытия. Изобретения. 1987. №48. С. 92.

82. Чеботарев В.В. Лечение больных осложненными формами заболеваний мочеполовых органов с использованием аппарата «Интрамаг» с приставкой «Интратерм». Метод. Указ. / В.В. Чеботарев, Н.В. Беляева, Н.Л. Гоннова -Ставрополь. 12 с.

83. Суворов А.И. Использование аппарата «Интрамаг» при лечении больных хроническим уретритом / А.П. Суворов, Е.Б. Гольбрах, Ю.М. Райгородский // Вестн. Дерматовенерологии. 1994. №3. С.45.

84. Патент РФ № 204592 СССР, МКИ 23К 20/10. Способ лечения уретритов и устройства для его осуществления / Райгородский Ю.М., Гольбрайх Е.Б., Суворов А.П. и др.; Заявл. 17.09.86; Опубл. 10.10.95 //Открытия, изобретения. 1995. №28. С. 10.

85. Есин А.Д. Разработка методов, моделей и алгоритмов магнитотерапии доброкачественной гипертензии предстательной железы и хронических уретро-простатитов: Дис.канд. мед. наук. Саратов, 1998. 174 с.

86. Райгородский Ю. М. Новая методика и комплект аппаратуры для лечения уретритов и простатитов / Ю. М. Райгородский, А.Д. Есин // Internetional Journal on'Immunorehabilitation, орган международного общества по имму-нореабилитации, №12, 1999, с. 110.

87. Неймарк А.И. Эфферентные методы в лечении урологических заболеваний / А.И. Неймарк. М., 2000. 168 с.

88. Райгородский Ю.М. Новая методика и аппарат «Интрамаг» для лечения простатитов и уретритов / Ю.М. Райгородский, Е.Б. Гольбрайх, А.Д. Есин //

89. Низкоэнергетическая магнитотерапия: опыт клинического применения и перспективы развития: Материалы науч.-практ. конф. М., 1997. С. 38-45.

90. Магнитофорез в комплексной терапии заболеваний пародонта / Р.И. Михайлова, А.И. Грудянов, А.Г. Колесник и др. // Стоматология. 1986. №1 С. 17-18.

91. Применение бегущего магнитного поля при использовании титановых им-плантатов / А.В. Лепилин,, В.А. Булкин,.В.Б. Рыжков и др. // Тезисы док-в конф. «Новые концепции и технологии в производстве и применении имIплантатов». Саратов., 1993. С. 17-19.

92. Применение электромагнитного поля для лечения парадонтоза / Л.Н. Челидзе, Т.Г. Шгенти, Э.С. Девдариани и др. // Стоматология. 1986. №2 С. 9192.

93. Магнитотерапия при переломах нижней челюсти / Р.И. Михайлова, З.А. Комарова, В.А. Семкин и др. // Стоматология. 1982. №2 С. 41-42.

94. Шулькина Л. Применение аппарата «Изель» для прорезывания ретинированных зубов / Л. Шулькина, А. Максимова, К. Пономарев // Клиническая имплантология и стоматолдогия. 1997. № 2. С. 71-72.

95. Магнитофорез в комплексной терапии заболеваний пародонта / Р.И. Михайлова, А.И. Грудянов, А.Г. Колесник и др. // Стоматология. 1986. №1. С. 17-18.

96. Лепилов В.А. Магнитное поле в имплантологии поможет решить проблему номер один. / В.А. Лепилов, Н.М. Обычев // Тез. докл. 4-й Междунар. конф. «современные проблемы имплантологии». Саратов, 1998. С. 123124.

97. Некоторые клинические аспекты в лечении периимплантита / В. Самсонов, А. Иванов, М. Васильев и др. // Клиническая имплантология и стоматология. 1998. №4(7). С. 26-28.

98. Использование бегущего реверсивного магнитного поля для лечения переломов нижней челюсти / А.В. Лепилин, Ю.М. Райгородский, А.А. Рябов и др. // Тезисы докладов 28 науч. практ. конф. врачей Ульяновской области. Ульяновск, 1993. 156 с.

99. Лазерная стимуляция и магнитотерапия переменным бегущим магнитным полем в лечении внутриглазных кровоизлияний при афакции и артифакции / П.И. Сапрыкин, Е.С. Сумарокова, Д.Л. Басков и др. // Офтальмологический журн. 1991. №6. С. 332-334.

100. Бисвас Ш. К.; Возможности магнитотерапии в стабилизации зрительных функций у больных глоукомой / Бисвас Шуманто Кумар, Н.А. Листопадова // Вестн. офтальмологии. 1996. №1. С. 6-8.

101. Магнитотерапия бегущим магнитным полем в лечении тромбозов рети-нальных вен / Е.С. Сумарокова, П.П. Сапрыкин, О.В. Шляпникова и др. // Офтольмологический журн. 1991. №5. С. 271-273.

102. Лазерная стимуляция и магнитотерапия переменным бегущим магнитным полем в лечении внутриглазных кровоизлияний при афакции и артифакции / П.П. Сапрыкин, Е.С. Сумарокова, Д.Л Басков и др. // Офтальмологический журн. 1991. №6. С. 332-334

103. Мармур Р.К. Экспериментальное обоснование возможности магнитофоре-за и магнитофонофореза в офтальмологии / Р.К. Мармур, А.В. Скринник // Офтальмологичекий журнал. 1981. №4. С. 231-234.

104. Каменских Т.Г. Магнитотерапия и ее сочетание с другими физическими факторами / Т.;Г. Каменских, Ю.М. Райгородский // Профессиональная газета «Окулист». 2004, №12, с. 10-12.