Процессы магнитостимулированной миграции анионов антибиотиков и нейротрофиков через биологические барьеры для офтальмомагнитотерапии

Иваненко, Алексей Викторович

Процессы магнитостимулированной миграции анионов антибиотиков и нейротрофиков через биологические барьеры для офтальмомагнитотерапии тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.05 ВАК РФ

Иваненко, Алексей Викторович АВТОР

кандидата технических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.05 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Процессы магнитостимулированной миграции анионов антибиотиков и нейротрофиков через биологические барьеры для офтальмомагнитотерапии»

Автореферат диссертации на тему "Процессы магнитостимулированной миграции анионов антибиотиков и нейротрофиков через биологические барьеры для офтальмомагнитотерапии"

08-4 5

На правах рукописи

ИВАНЕНКО АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ

ПРОЦЕССЫ МАГНИТОСТИМУЛИРОВАННОЙ МИГРАЦИИ АНИОНОВ АНТИБИОТИКОВ И НЕЙРОТРОФИКОВ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ ДЛЯ ОФТАЛЬМОМАГНИТОТЕРАПИИ

02.00.05 - Электрохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Саратов - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО

«Саратовский государственный технический университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Серянов Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор Фоменко Любовь Афанасьевна

кандидат технических наук Варакин Антон Игоревич

Ведущая организация

Саратовский государственный университет им. Н.Г.Чернышевского

Защита состоится «21 »ноября 2008 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.242.09 при ГОУ ВПО «Саратовский государственный технический университет» по адресу: 410054, г. Саратов, ул. Политехническая, 77, корпус 1, аудитория 319.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский государственный технический университет».

Автореферат разослан «21» октября 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета В.В. Ефанова

ГОСвУиД^о°вТЕКА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В современной медицине физические поля все чаще вытесняют химиотерапию и делают ее применение более ограниченным. Но при этом прослеживается четкая зависимость - чем выше уровень знаний о биофизических свойствах полей, тем шире они применяются в здравоохранении. Этому способствуют также неблагоприятная экологическая обстановка, повышенная аллергизация населения, не позволяющая подчас использовать имеющийся арсенал химиотерапии.

Проблема местной лекарственной терапии давно является приоритетной, однако успехи биофизики не всегда достаточно оперативно используются медициной. Например, форетические свойства такого повсеместно используемого в технике поля, как магнитное, обнаружены совсем недавно, в 1982 году.

В современной физиотерапии используется в основном 4 вида физических полей: электрическое, магнитное, электромагнитное и акустическое. Последнее существенно отличается от первых трех по своей природе, т.к. представляет собой механические колебания среды. Не все из названных полей и не в одинаковой степени способны обеспечить местную лекарственную терапию и реализовать свои собственные биологические воздействия. Мембранные структуры и перенос вещества в мембранах играют огромную роль в биологических процессах. Биологические мембраны являются ответственными за поддержание химического состава внутриклеточной среды (гомеостаза), преобразование энергии, регуляцию и рецепцию, проводимость нервного импульса, фотосинтез и т.д.

В любом из этих жизненно важных биологических процессов присутствует перенос заряженных ионов через белково-жировые (липидные) мембраны, происходящий в физиологической квазиэлектролитной среде (протоплазме и цитоплазме), представляющий собой слабоструктурированный белковый студень на основе разбавленных солевых растворов. Поэтому различные электрохимические факторы во многом определяют ки^ нетику трансмембранного переноса ионов и воздействия малоамплитудных физических полей, способны интенсифицировать перенос ионов в мембранах. Весьма часто это происходит потому, что при температурах 35-40°С липидная фаза мембран живого организма переходит из неориентированного спирального холестерического состояния', характеризуемого относительно малыми коэффициентами ионной диффузии, к единой ориентации витков спиралей по директивному вектору, определяемому полевым воздействием, например градиентом наведенного электрического поля. Важным практическим аспектом такого индуцированного переноса является медицинская физиотерапия, в которой используются такие физические факторы, как магнитное, электромагнитное, электрическое, акустическое поля и их комбинации. Особый интерес представляет синергизм сме-

шанных полевых воздействий иа трансмембранную проницаемость. Он вытекает из нелинейности всех биологических систем и, в частности, биологических мембран. Можно различать тепловое, силовое, форетическое, «информационное», сепараторное и санирующее действия физических полей на ткани организма, содержащего огромное количество мембранных структур разного уровня, причем основной механизм физиотерапевтического влияния связан, видимо, с интенсификацией трансмембранного ионного переноса за счет создания градиента потенциала, статического эффекта действия гиббсовой адсорбции ионов на поверхностное натяжение мембран или соответствующего динамического эффекта Марангони.

В ряде случаев сложно стимулированную ионную проницаемость естественных мембран организма, при достаточно большом числе биотроп-ных параметров, целесообразно сочетать с химиотерапией, проводимой с помощью антибиотиков, нейротрофиков, гормональных препаратов, адре-норецепториых блокаторов, редуктазоингибиторов и многих других веществ, поскольку довольно часто эти лекарства диссоциируют в физиологической среде с образованием различных ионных форм. Это способствует их ускоренному трансмембранному переносу и усиливает терапевтический эффект.

Конечно, терапевтическое влияние малоамплитудных физических полей не сводится только к стимулированию ионного трансмембранного переноса, в частности, эти поля могут, за счет термического воздействия или селективного фотовозбуждения молекул электромагнитным излучением, ускорять очень важные для функционирования организма фермента-тивно-каталитические реакции или процессы внутриклеточного синтеза белков. Однако трансмембранный ионный перенос при этом очень часто является лимитирующим фактором в очень сложной цепи биохимических реакций в клетках организма, поэтому разработка теоретических моделей этого переноса представляется очень важной.

Цель работы. Исследование процессов магнитостимулированного переноса анионов антибиотиков (левомицетина, бензилпенициллина, окса-циллина) и нейротрофиков (таурина, эмоксипина, милдроната) через модельный биологический барьер в виде препарированной плацентарной мембраны in vitro для модернизации аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС» при постоперационной реабилитации больных катарактой (антибиотики) и/или лечении частичной атрофии зрительного нерва (ней-ротрофики).

Для достижения поставленной цели в задачи исследований входило:

• рассмотреть влияние магнитных полей различных видов на ионную миграцию через биологический барьер в рамках модели «рыхлого квазикристалла»;

• определить закономерности миграции анионов антибиотиков и нейротрофиков через модельный биологический барьер при воздействии

синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей in vitro;

• сопоставить эффективность влияния синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей на трансбарьерную миграцию анионов антибиотиков и нейротрофиков in vitro;

• произвести расчеты магнитной системы, основных параметров блока питания, надежности работы модифицированного аппарата офталь-момагнитотерапии «AMO АТОС», оценить экономическую эффективность разработки.

Научная новизна работы заключается в том, что впервые:

• предложен новый способ математического моделирования возможных вариантов оптимизации фармакокинетики анионов антибиотиков и нейротрофиков в условиях воздействия синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей на биологический барьер в рамках модели «рыхлого квазикристалла»;

• установлено, что более высокой эффективностью воздействия на ускорение трансмембранного транспорта анионов антибиотиков и нейротрофиков обладает пульсирующее вращающееся магнитное поле с «северной» ориентацией на плацентарную мембрану;

• выяснено, что относительная выходная концентрация анионов антибиотиков и нейротрофиков увеличивается с амплитудой магнитной индукции по линейному закону, объясняемому малостью вклада потенциалов магнитодинамической индукции Фарадея и эффекта Холла в ускорение магнитостимулированного трансмембранного переноса;

• найдено, что зависимости относительных выходных концентраций от частоты вращения переменных магнитных полей немонотонны и имеют два локальных максимума трансмембранной проницаемости при 0,6 и 10 Гц, отвечающих резонансному пондеромоторному тензомагнитному эффекту, оказывающему влияние на специфическую адсорбцию анионов антибиотиков и нейротрофиков и изменяющему электрическое состояние межфазных границ плацентарных мембран;

• определено, что рост молекулярной массы анионов антибиотиков и нейротрофиков коррелирует с уменьшением коэффициентов интра-корпоральной диффузии и увеличением ее энергии активации, причем более массивные и крупные анионы антибиотиков обладают меньшими коэффициентами диффузии и большими энергиями активации по сравнению с анионами нейротрофиков, а также (кроме левомицетина) обеспечивают более низкую чувствительность плацентарных мембран к оптимальному магнитному воздействию.

Практическая значимость работы заключается в том, что:

На основании проведенных исследований можно рекомендовать в качестве оптимальной амплитуду магнитной индукции 100 мТл, подбирать частоту вращения пульсирующего магнитного поля с «северной» ориентацией по индивидуальным диагностическим показателям пациента и счи-

тать применение магнитофореза бензилпенициллина нецелесообразным из-за его низкой эффективности;

В связи с модернизацией аппарата «AMO АТОС» повысился уровень качества работы прибора, что отвечает усовершенствованию магнитной системы, блока питания и повышению надежности производства модернизированного аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС», что в свою очередь повлечет появление на рынке высококачественной медицинской техники;

Результаты диссертационной работы используются в практике постоперационной реабилитации больных катарактой и при лечении частичной атрофии зрительного нерва в клинике и на кафедре глазных болезней Саратовского государственного медицинского университета, а также внедрены в учебный процесс при чтении курсов лекций по дисциплинам «Научные основы создания специального технологического оборудования» и «Теория биотехнических систем» студентам специальности 190500 Саратовского государственного технического университета.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на III Всероссийской конференции «Актуальные проблемы электрохимической технологии» (г. Энгельс, 2008 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных трудов, из них 3 статьи в изданиях,рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, общих выводов, списка использованной литературы, включающего 113 источников, и приложений. Изложена на 182 страницах, содержит 44 рисунка и 9 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность, сформулированы цель и задачи исследований, научная новизна и практическая значимость полученных результатов, изложены основные положения, выносимые на защиту, описаны структура диссертации, апробация и реализация результатов работы.

1.Литературный обзор

В данной главе рассмотрено применение магнитотерапии в офтальмологии, приведены общие сведения о биологических мембранах, рассмотрено квантово-химическое моделирование антибиотика левомицети-на, а также приведены схемы анионов диссоциации некоторых антибиотиков и нейротрофиков. В завершении литературного обзора был проведен анализ патентов-аналогов и промышленных образцов офтальмологических аппаратов, были сформулированы цели и задачи исследования.

2.Теоретические исследования

В данной главе приведены результаты теоретических исследований:

• уравнения, описывающие ионный перенос через биологический барьер, согласно которым движущими силами этого переноса являются ионная диффузия и потенциал собственной электрической асимметрии барьера;

• уравнения, описывающие ионный перенос через биологический барьер под влиянием постоянного магнитного поля, согласно которым действие постоянного поля объясняется вкладом потенциала «омагничивания» барьера;

• уравнения, описывающие ионный перенос через биологический барьер под влиянием синусоидальных и пульсирующих переменных магнитных полей, согласно которым действие этих полей объясняется вкладом потенциалов «омагничивания» и магнитодинами-ческого потенциала фарадеевской индукции;

• уравнения, описывающие ионный перенос через биологический барьер под влиянием вращающихся синусоидальных и пульсирующих переменных магнитных полей, согласно которым действие этих полей объясняется вкладом потенциалов «омагничивания», магнитодинамических потенциалов фарадеевской индукции и потенциалов эффекта Холла;

• уравнения моделирования переноса анионов антибиотиков и ней-ротрофиков в биологических барьерах.

З.Методика эксперимента

Для получения экспериментального подтверждения уравнений ионного трансмембранного переноса использовали базальные части ювенильных (абортных) плацентарных мембран, тщательно очищенные и препарированные в формальдегиде, со средней толщиной Х=0,1 мм, определённой лазерным интерферометром. Электролитом служил 0,9%-ный раствор ЫаС1 с добавкой 0,2% левомицетина, оксациллина, бензилпенициллина, таурина (тауфона), милдроната, эмоксипина.

Мембрана разделяла объём раствора на две части, причем ниже мембранной перегородки находился чистый раствор №С1, а выше -раствор ЫаС1 с добавкой препарата (рис, 1,а). После истечения определённого промежутка времени из нижней части отбирались пробы и концентрация препарата в них измерялась фотометрически на приборе СФ- в диапазоне длин волн 265-300 нм со средней погрешностью 3,5%.

В качестве источников магнитного воздействия использовали постоянный цилиндрический магнит из сплава Ре-Иа-В или шестисекционную

магнитную головку прибора «AMO АТОС», подвергнутую нижеописанной модификации (рис. 1,6), позволяющей создавать вращающееся синусоидальное или пульсирующее магнитное поле с амплитудным значением индукции до 0,2 Тл.

Без полевого воздействия с нагнитныы лопвн

а б

Рис. 1. Схемы реализации экспериментов по исследованию плацентарной трансмембранной проницаемости по анионам А~ антибиотиков и нейротрофиков

Температура рабочих электролитов 36,7°С поддерживалась с помощью термостата MLW при погрешности ± 0,1°С.

В предварительных экспериментах (например, на рис. 2) нами были выяснены основные расчетные параметры математического моделирования работы модифицированного аппарата «AMO АТОС». Сх

Со-Сх

0 10 20 30 40 т, мин

Рис.2. Кинетика трансмембранной проницаемости анионов антибиотиков и нейротрофиков через модельный плацентарный биологический барьер в координатах С)/(Со-С>)-х (а) и 1п С/(Со-С^-т' (б): о - левомицетин, □ - бензилпенициплин, Д - оксациллин

Таблица 1

Экспериментальные данные по антибиотиковой проницаемости плацентарных мембран при индукции постоянного магнитного поля 30 мТл

Параметры Левомицетин Бензилпенициллин Оксациллин

Б, см2/с 3,6-10"8 2,8'10"8 2,6Т0"8

фа, мВ 22,2 -7,2 9,6

фаШ. мВ -36,6 -36,6 -36,6

ФМБ, мВ -16,2 -16,2 -16,2

Таблица 2

Экспериментальные данные по нейротрофиковой проницаемости плацентарных мембран при индукции постоянного магнитного поля 30 мТЛ

Параметры Таурин (тауфон) Милдронат Эмоксипин

П, см2/с 4,3-10"8 3,6-10"8 2,9'Ю'8

Ф„ мВ 26,3 23,2 21,6

фаМЫ. мВ -32,3 -32,3 -32,3

ФМБ, мВ -18,2 -18,2 -18,2

Как это следует из вышеприведенных данных предварительного эксперимента, постоянное магнитное поле с «северной» ориентацией при воздействии на плацентарную мембрану более эффективно ускоряет трансмембранный перенос антибиотиков и нейротрофиков по сравнению с постоянным магнитным полем «южной» ориентации. Природа такого явления неясна.

Величины коэффициентов трансмембранной диффузии анионов антибиотиков и нейротрофиков варьируются в пределах 0=(2,6-4,3)'Ю'8 см2/с при энергиях активации порядка Ао=12,6-13,4 кДж/моль, что отвечает проводимости по липидным каналам плацентарных мембран с «кинковым» механизмом.

Осталась также необъяснимой зависимость собственного потенциала электрической асимметрии препарированных плацентарных мембран Ф,=-7,2...26,3 мВ от химической природы анионов антибиотиков и нейротрофиков (табл. 1 и 2).

Бензилпенициллин и оксациллин, т.е. Р-лактамные антибиотики, обладают широким спектром действия на грамположительные бактерии по механизму лизиса их стенок. Поэтому полученные нами данные представ-

ляют некоторый интерес для гинекологической химиотерапии. Действительно, по имеющимся литературным данным, через плаценту проходит только 10% оксациллина от его содержания в сыворотке крови, бензилпе-нициллина - от 10 до 50% и левомицетина от 30 до 80%. По нашим же результатам (рис. 2,а) видно, что после 40 мин через плацентарную мембрану проходит примерно 60-70% оксациллина и левомицетина, а также порядка 100% бензилпенициллина.

В табл. 3 даны экспериментальные параметры трансмембранного переноса аниона левомицетина при различных режимах магнитного воздействия, а в табл. 4 представлено сопоставление этих же параметров для различных анионов антибиотиков в режиме пульсирующего магнитного поля с «северной» ориентацией.

Таблица 3

Параметры трансмембранного переноса аниона левомицетина

в плаценте при различных режимах магнитного воздействия

Параметры Без поля Постоянное Постоянное Пульси- Синусои-

(В=0) 8-поле Ы-поле рующее дальное бе-

(В=30 мТл) (В=30 мТл) бегущее гущее поле

И-поле (В=30 мТл,

(В=30 мТл, ^=100 Гц,

2^=100 Гц, Ъ=0,6 Гц)

?2=0,6 Гц)

Фам.мВ 22,2 6,0 -14,4 -5,4 -6,0

Бь см2/с 3,6-1 О* 4,2-10'8 3,6-10'8 3,0'10"8 3,2-10"8

Ас, 12,6 12,2 12,6 13,1 12,9

кДж/моль

Ку 1,0 1,5 2,0 1,5 1,6

Таблица 4

Параметры магнитостимулированного плацентарного переноса анионов различных антибиотиков__

Параметры Оксациллин Левомицетин Бензилпенициллин

В=0 В=30 мТл, 2^=100 Гц, ^=0,6 Гц В=0 В=30 мТл, 2^=100 Гц, {г=0,6 Гц В-0 В=30 мТл, 2^=100 Гц, 0,6 Гц

Фам,мВ 9,6 -3,0 22,2 -5,4 -7,2 31,2

см2/с 2,6 2,6 3,6 3,0 2,8 2,6

Ао, кДж/моль 13,4 13,4 12,6 13,1 13,1 13,3

Ку 1,0 1,24 1,0 1,5 1,0 1,5

Из этих данных следует, что коэффициент магнитного ускорения транспорта анионов антибиотиков через плацентарную мембрану не превышает величину Ку=2 (левомицетин при воздействии постоянного магнитного поля с «северной» ориентацией).

Из результатов теоретических исследований (параграф 2.3) можно заключить, что оптимизированный вариант модификации прибора «AMO АТОС» с целью повышения коэффициента магнитного ускорения трансбарьерной миграции анионов антибиотиков может быть реализован наиболее простым образом при повышении магнитной индукции головки-излучателя, поскольку при этом возрастет как влияние потенциала магнитодинамической индукции Фарадея, так и влияние эффекта Холла.

4.Полученные результаты и их обсуждение

В первой части данной главы обсуждаются полученные результаты экспериментов - влияние синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей на миграцию анионов антибиотиков (левомицетин, бензилпенициллин, оксациллин) через биологический барьер. Во второй части - влияние синусоидальных и пульсирующих магнитных полей на миграцию анионов нейротрофиков через биологический барьер (таурин (тауфон), милдронат, эмоксипин). Также рассмотрена корреляция с молекулярной массой и эффективным зарядом анионов антибиотиков и нейротрофиков.

Для целей математического моделирования трансмембранного переноса анионов антибиотика мы приняли величины (табл.5):

Таблица 5

Левомицетин Бензилпенициллин Оксациллин

Х.=10"4 м Т=309,7 К Го=2*10"2 м <ра=22,2ф10"3 В <PMN=-36,6*10-3B 9MS~ 16,2*10"3 В D=3,6*10*12 м2/с м Т=309,7 К г0=2*Ю'2 м фа=-7,2*10"3В Фмк=-36,6*10-3В (PMS=-16,2*10-3 В D=2,8*10'12 м2/с Х=10'4 м Т=309,7 К / го=2*10"2 м (ра=9,6+10"3В <PMN=-36,6*10'3 В <PMS=-16,2*10° В E^.ónO-'V/c

Из расчетов т*, КУ) КИО для антибиотика левомицетина следует, что пульсирующее вращающееся магнитное поле с более выгодной «северной» ориентацией более эффективно ускоряет трансмембранный перенос аниона левомицетина при Ку=11-14,5 по сравнению с синусоидальным вращающимся полем при Ку=5,2-7,9.

При оптимальной частоте вращения полей ^=10 Гц мы наблюдаем линейный рост Сх /(С0 - Сд) с амплитудой магнитной индукции В, что на основании теоретических исследований можно связать с малостью вклада потенциалов магнитодинамической индукции Фарадея и эффекта Холла в процесс анионного трансбарьерного переноса.

Из расчетов т*, Ку, КИО для антибиотика бензилпенициллина следует, что величины т* снижаются с ростом амплитуды магнитной индукции и сравнительно слабо зависят от частоты вращения поля. Как и в случае трансмембранной миграции анионов левомицетина, влияние пульсирующего вращающегося магнитного поля с «северной» ориентацией более эффективно, чем синусоидального вращающегося магнитного поля при Ку=2,1-2,4 и Ку=1,5-1,9. Здесь следует отметить значительно меньшую чувствительность плацентарного барьера к воздействию переменных магнитных полей в присутствии бензилпенициллина.

Также можно заключить, что превышение индукции Втпх=100 мТл нецелесообразно из-за снижения КИОтвх=1,5-1,9 для синусоидального вращающегося магнитного поля и КИОтах=0,8-0,85 для пульсирующего вращающегося магнитного поля с «северной» ориентацией.

Мы наблюдаем линейный рост Сд /(С0 - Сд) с В при £2=100 Гц и немонотонный ход зависимостей Сх /(С0 -Сд) при Втпх=100 мТл с «окнами» повышенной проницаемости плацентарной мембраны по аниону бензилпенициллина при £2=06 Гц и Г2=10 Гц.

Из результатов расчета т*, Ку, КИО для антибиотика оксациллина следует, что величины т* снижаются с ростом амплитуды магнитной индукции и сравнительно мало зависят от частоты вращения поля. Влияние пульсирующего вращающегося магнитного поля с «северной» ориентацией более эффективно, чем синусоидального вращающегося магнитного поля при Ку=3,2-3,8 и Ку=2,1-2,7. Здесь следует отметить несколько большую сенситивность плацентарного барьера к воздействию переменных магнитных полей в присутствии оксациллина, чем в присутствии бензилпенициллина, но значительно меньшую сенситивность, чем в присутствии левомицетина.

Также можно заключить, что превышение индукции Вт1Х=100 мТл нецелесообразно из-за снижения КИОти=07-,085 для синусоидального вращающегося магнитного поля и КИОтах=1,05-1,1 для пульсирующего вращающегося магнитного поля с «северной» ориентацией.

Из экспериментальных исследований следует, что величины Сд /(С0 - Сд ) для аниона оксациллина линейно увеличиваются с В как для синусоидальных, так и для пульсирующих вращающихся магнитных полей, а также наблюдается немонотонный ход зависимостей Сд /(С0 - Сд с «окнами» повышенной проницаемости плацентарной мембраны по аниону оксациллина при £2=0,6 Гц и Г2=10 Гц.

Для целей математического моделирования трансмембранного переноса анионов антибиотика мы приняли величины (табл.6):

Таблица 6

Таурин (тауфон) Милдронат Эмоксипин

Х=10-4 м Т=309,7 К Г0=2-Ю"2М <р,=26,3-10"3 В (рш=-32,3-10"3В Фм$=-18,2-10-3В 0=4,3-Ю-12 м2/с Х.=10"4 м Т=309,7 К го=2'10"2 м фа=23,2-10'3 В Фмм=-З2,3-10"3В Фив—18,2-10"3 В 0=3,6-10"12м2/с к=1(У* м Т=309,7 К Го=2'10"2 м ф„=21,6'10"3 В фмм=-32,ЗЮ"3В фМ5=-18,210-3В Б=3,7'10"|2М2/С

Из результатов расчета т*, Ку, КИО для нейротрофика таурина следует, что пульсирующее вращающееся магнитное поле с «северной» ориентацией более эффективно ускоряет трансмембранный перенос аниона таурина при Ку=2,9-3,5 по сравнению с синусоидальным вращающимся магнитным полем при Ку= 1,7-2,3.

Превышение оптимальной амплитуды магнитной индукции Вт„=100 мТл нецелесообразно из-за снижения КИО вследствие уменьшения коэффициента сенситивности плацентарного барьера и бесполезных затрат электроэнергии на работу магнитотерапевтического аппарата. Здесь КИО варьируется в зависимости от роста частоты вращения поля в пределах КИОтю=07-,08 для синусоидального вращающегося магнитного поля до КИОт1Х= 1,9-1 для пульсирующего вращающегося магнитного поля с «северной» ориентацией.

При оптимальной частоте вращения Г2=10 Гц мы имеем линейный рост Ся /(С0 - Сл) с В, объясняемый, как и в случае транспорта анионов антибиотиков, малым ускоряющим вкладом потенциалов магнитодинами-ческой индукции Фарадея и эффекта Холла при линеаризации соответствующих экспонент в кинетических уравнениях.

При оптимальной индукции Втах=100 мТл зависимости Сх /(С0 - Сд) имеют немонотонный ход с максимумом тауриновой проницаемости при Г2=0,6 Гц и £2=10 Гц ,что объясняется, как и в случае экспериментов с антибиотиками, резонансными пондеромоторными взаимодействиями магнитного поля с натянутой плацентарной мембраной.

Из результатов расчета т*, Ку, КИО для нейротрофика милдроната следует, что пульсирующее вращающееся магнитное поле с «северной» ориентацией более эффективно ускоряет трансмембранный перенос, аниона милдроната при Ку=5,1-6,3 по сравнению с синусоидальным вращающимся магнитным полем при Ку=2,2-3,1.

Превышение оптимальной амплитуды магнитной индукции Вглах= 100 мТл нецелесообразно из-за снижения КИО при КИОтах=0,76-0 для синусоидального вращающегося магнитного поля до КИОтох=1,38-,167 для пульсирующего вращающегося магнитного поля с «северной» ориентацией.

При оптимальной частоте вращения Г2=10 Гц мы имеем почти линейный рост Ку с В для синусоидального вращающегося магнитного поля и для пульсирующего вращающегося магнитного поля.

При оптимальной индукции Втах=100 мТл зависимости Сд /(С0 - Сл) имеют два максимума, приходящиеся на частоту вращения полей £¡=0,6 Гц и 12—10 Гц, причем первый максимум является очень слабо выраженным.

Из результатов расчета т*, Ку, КИО для нейротрофика эмоксипина можно заключить, что пульсирующее вращающееся магнитное поле с «северной» ориентацией более эффективно ускоряет трансмембранный перенос аниона эмоксипина при Ку=5,3-6,4 по сравнению с синусоидальным вращающимся магнитным полем при Ку=4,6-6,3.

Превышение оптимальной амплитуды магнитной индукции Втах=100 мТл нецелесообразно при КИОтах=1,18-1,46 для синусоидального вращающегося магнитного поля и КИОтах= 1,23-1,46 для пульсирующего вращающегося магнитного поля с «северной» ориентацией.

Как и во всех предыдущих случаях, реализуется линейный ход прямых СД/(С0 -Ся)-В и немонотонный ход кривых Сл /(С0 -Сх)-{2 с максимумами £2=0,6 Гц и Г2=10 Гц, причем первый максимум выражен несколько слабей, чем второй.

Как и для переноса остальных анионов антибиотиков и нейротрофи-ков, эксперимент подтвердил преимущества стимуляции миграции анионов эмоксипина пульсирующим вращающимся магнитным полем с «северной» ориентацией над синусоидальным вращающимся магнитным полем.

5. Технико-экономические аспекты модификации аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС»

Результаты расчета индикатрисы распределения поля представлены на рис. 3. Из него следует, что максимальные амплитуды индукции реализуются в зонах центров катушек излучателей и поле должно быть минимальным как по краям головки, так и в ее центре.

•х, ст х, ст

Рис. 3. Пространственное распределение амплитуды индукции головки излучателя

«АМО-АТОС». Цифры на кривых — расстояние от головки г, мм Наличие дополнительного магнитопровода, впрочем, способствует смещению линий магнитного поля в центр головки, что было показано экспериментально с помощью датчика Холла (рис. 4).

Рис. 4. Излучатель вращающегося магнитного поля аппарата «АМО-АТОС»

с картиной магнитного поля одного из шести соленоидов Итогом произведенных расчетов можно считать, что модернизированный аппарат полностью оправдывает средства производства и является достаточно качественным продуктом на рынке медицинской техники.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основе анализа литературных данных и квантово-химического моделирования с расчетом геометрии молекулы, распределения ее электростатического потенциала, дипольного момента, сродства к протону и числа первичной гидратации выяснено, что типичный офтальмологический антибиотик - левомицетин переносится через защит-

ный биологический барьер глаза в виде однократно заряженного гидра-тированного аниона.

2. В рамках модели «рыхлого квазикристалла» получены адекватные эксперименту уравнения ионной миграции через защитные биологические барьеры в отсутствие полевых воздействий и при ускоряющем действии постоянного синусоидального или пульсирующего, переменного синусоидального или пульсирующего вращающегося магнитного поля.

3. Проведены математическое моделирование и экспериментальное исследование in vitro миграции анионов антибиотиков (левомицетина, бензил-пенициллина и оксациллина) и нейротрофиков (таурина, эмоксипина и милдроната) через плацентарную мембрану, стимулированную синусоидальными и пульсирующими магнитными полями.

4. Установлено, что более высокой эффективностью воздействия на ускорение трансмембранного транспорта анионов антибиотиков и нейротрофиков обладает пульсирующее вращающееся магнитное поле с «северной» ориентацией на плацентарную мембрану.

5. Выяснено, что относительная выходная концентрация анионов антибиотиков и нейротрофиков увеличивается с амплитудой магнитной индукции по линейному закону, объясняемому малостью вклада потенциалов магнитодинамической индукции Фарадея и эффекта Холла в ускорение магнитостимулированного трансмембранного переноса.

6. Зависимости относительных выходных концентраций от частоты вращения переменных магнитных полей немонотонны и имеют два локальных максимума трансмембранной проницаемости при 0,6 и 10 Гц, отвечающих резонансному пондеромоторному тензомагнитному эффекту, оказывающему влияние на специфическую адсорбцию анионов антибиотиков или нейротрофиков и изменяющему электрическое состояние межфазных границ плацентарной мембраны.

7. Определено, что рост молекулярной массы анионов антибиотиков и нейротрофиков коррелирует с уменьшением коэффициентов интракорпо-ральной диффузии и увеличением ее энергии активации, причем более массивные и крупные анионы антибиотиков обладают меньшими коэффициентами диффузии и большими энергиями активации по сравнению с анионами нейротрофиков, а также (кроме левомицетина) обеспечивают более низкую чувствительность плацентарных мембран к оптимальному магнитному воздействию.

8. На основании проведенных исследований можно рекомендовать в качестве оптимальной амплитуду магнитной индукции 100 мТл, подбирать частоту вращения пульсирующего магнитного поля с «северной» ориентацией по индивидуальным диагностическим показаниям пациентов и считать применение магнитофореза бензилпенициллина нецелесообразным из-за его низкой эффективности.

9. Следствием модернизации является повышение уровня качества работы и исполнения аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС», который будет являться достаточно качественным продуктом на рынке медицинской техники.

Основные положения и результаты диссертационной работы изложены в следующих публикациях: В изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Иваненко А.В.Магнитофоретический перенос анионов левомицетина

через плацентарные мембраны/ Ю.В.Серянов , A.B. Иваненко // Известия вузов. Химия и химическая технология. - 2007. - Т.50. - №8. - С. 111-114.

2. Иваненко А.В.Магнитостимулированный трансмембранный перенос

антибиотика бензилпенициллина / Т.Е.Сорокина, Ю.В.Серянов, А.В.Иваненко II Известия вузов. Химия и химическая технология. -2008. -Т.51.-№5.-С. 110-111.

3. Иваненко A.B. Магнитостимулированный трансмембранный перенос

нейро-фофика милдроната / Ю.В.Серянов, А.В.Иваненко // Известия вузов. Химия и химическая технология. - 2008. -Т.51. -№6. - С. 101-104. В других изданиях

4. Иваненко А.В.Магнитостимулированный трансмембранный перенос

нейротрофика таурина (тауфона)/ Т.Е.Сорокина, Т.Г.Каменских, Ю.В.Серянов, А.В.Иваненко// Актуальные проблемы электрохимической технологии: доклады III Всерос. конф. -Саратов: СГТУ,2008. - С. 15-19.

5. Иваненко A.B. Магнитостимулированный трансмембранный перенос

антибиотика оксациллина /Т.Е.Сорокина, Ю.В.Серянов, А.В.Иваненко// Человек иВселенная-2007. -№4,- С. 16-28.

ИВАНЕНКО Алексей Викторович

Автореферат

Корректор О.А.Панина

Подписано в печать 29.09.08 Формат 60x84 '/16.

Бум. офсет. Усл.печ.л. 1,0 • Уч.-изд.л. 1,0

Тираж 100 экз. Заказ 240 Бесплатно

Саратовский государственный технический университет

410054,Саратов,Политехническая ул. ,77 Отпечатано в РИЦ СГТУ.410054,Саратов,Политехническая ул.,77

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата технических наук, Иваненко, Алексей Викторович

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Применение магнитотерапии в офтальмологии.

1.2. Биологические мембраны.

1.3. Квантово-химическое моделирование антибиотика левомицетина. Схемы анионнов диссоциации некоторых антибиотиков и нейротрофиковЗЗ

1.4. Анализ патентов-аналогов и промышленных образцов.

1.5. Постановка цели и задач исследования.

2. Теоретические исследования.

2.1. Нестимулированная ионная миграция через биологический барьер в рамках модели «рыхлого квазикристалла».

2.2. Влияние магнитных полей на ионную миграцию через биологический барьер.

2.2.1. Постоянное магнитное поле.

2.2.2. Синусоидальное и пульсирующее магнитное поле.

2.2.3. Синусоидальное и пульсирующее вращающееся магнитное поле

2.3. Математическое моделирование возможных вариантов оптимизированной модификации аппаратов офтальмомагнитотерапии типа «AMO АТОС».

2.4. Выводы.

3. Методика эксперимента.

4. Полученные результаты и их обсуждение.

4.1 Влияние синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей на миграцию анионов антибиотиков через биологический барьер.

4.1.1. Левомицетин.У.

4.1.2. Бензилпенициллин.

4.1.3. Оксациллин.

4.1.4. Корреляции с молекулярной массой и эффективным зарядом анионов антибиотиков.

4.2. Влияние синусоидальных и пульсирующих магнитных полей на миграцию анионов нейротрофиков через биологический барьер.

4.2.1 Таурин (тауфон).

4.2.2 Милдронат.

4.2.3. Эмоксипин.

4.2.4. Корреляции с молекулярной массой анионов нейротрофиков.

4.3. Сопоставление эффективности влияния пульсирующих вращающихся магнитных полей на миграцию анионов антибиотиков и нейротрофиков через биологический барьер.

4.4. Выводы.

5. Технико-экономические аспекты модификации аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС».

5.1. Расчет магнитной системы.

5.2. Расчет блока питания.

5.3. Определение основных параметров бизнес-плана производства аппарата «AMO АТОС».

5.4. Оценка экономической эффективности модернизации аппарата «AMO АТОС».

5.5. Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Процессы магнитостимулированной миграции анионов антибиотиков и нейротрофиков через биологические барьеры для офтальмомагнитотерапии"

В современной медицине физические поля все чаще вытесняют химиотерапию и делают ее применение более ограниченным. Но при этом прослеживается четкая зависимость - чем выше уровень знаний о биофизических свойствах полей, тем шире они применяются в здравоохранении. Этому способствуют также неблагоприятная экологическая обстановка, повышенная аллергизация населения, не позволяющая подчас использовать имеющийся арсенал химиотерапии.

Проблема местной лекарственной терапии давно является приоритетной, однако успехи биофизики не всегда достаточно оперативно используется медициной. Например, форетические свойства такого повсеместно используемого в технике поля, как магнитное, обнаружены совсем недавно в ,1982 году [1].

В любом из этих жизненно важных биологических процессов присутствует перепое заряженных ионов через белково-жировые (липидные) мембраны, происходящий в физиологической квазиэлектролитной среде (протоплазме и цитоплазме), представляющий собой слабоструктурированный белковый студень на основе разбавленных солевых растворов. Поэтому различные электрохимические факторы во многом определяют кинетику трансмембранного переноса ионов и воздействия малоамплитудных физических полей, способны интенсифицировать перенос ионов в мембранах. Весьма часто это происходит потому, что при температурах 35-40°С липидная фаза мембран живого организма переходит из неориентированного спирального холестерического состояния, характеризуемого относительно малыми коэффициентами ионной диффузии, к единой ориентации витков спиралей по директивному вектору, определяемому полевым воздействием, например градиентом наведенного электрического поля. Важным практическим аспектом такого индуцированного переноса является медицинская физиотерапия, в которой используются такие физические факторы, как магнитное, электромагнитное, электрическое, акустическое поля и их комбинации. Особый интерес представляют синергизм смешанных полевых воздействий на трансмембранную проницаемость. Он вытекает из нелинейности всех биологических систем и, в частности, биологических мембран. Согласно [1] можно различать тепловое, силовое, форетическое, «информационное», сепарирующее и санирующее действия физических полей на ткани организма, содержащего огромное количество мембранных структур разного уровня, причем основной механизм физиотерапевтического влияния связан, видимо, с интенсификацией трансмембранного ионного переноса за счет создания градиента потенциала, статического эффекта действия гиббсовой адсорбции ионов на поверхностное натяжение мембран или соответствующего динамического эффекта Марангони.

В ряде случаев сложно стимулированную ионную проницаемость естественных мембран организма, при достаточно большом числе биотропных параметров, целесообразно сочетать с химиотерапией, проводимой с помощью антибиотиков, нейротрофиков, гормональных препаратов, адренорецепторных блокаторов, редуктазоингибиторов и многих других веществ, поскольку довольно часто эти лекарства диссоциируют в физиологической среде с образованием различных ионных форм. Это способствует их ускоренному трансмембранному переносу и усиливает терапевтический эффект.

Конечно, терапевтическое влияние малоамплитудных физических полей не сводится только к стимулированию ионного трансмембранного переноса, в частности, эти поля могут, за счет термического воздействия или селективного фотовозбуждения молекул электромагнитным излучением, ускорять очень важные для функционирования организма ферментативно-каталитические реакции или процессы внутриклеточного синтеза белков. Однако трансмембрапный ионный перенос при этом очень часто является лимитирующим фактором в очень сложной цепи биохимических реакций в клетках организма, поэтому разработка теоретических моделей этого переноса представляется очень важной.

Целью работы явилось исследование процесса магнитостимули-рованного переноса анионов антибиотиков (левомицетина, бензилпенициллина, оксациллина) и нейротрофиков (таурина, эмоксипина, милдроната) через модельный биологический барьер в виде препарированной плацентарной мембраны in vitro для модернизации аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС» при послеоперационной реабилитации больных катарактой (антибиотики) и/или лечении частичной атрофии зрительного нерва (нейротрофики).

Задачи исследования

• рассмотрение влияния магнитных полей различных видов на ионную миграцию через биологический барьер в рамках модели «рыхлого квазикристалла»;

• определение закономерностей миграции анионов антибиотиков и нейротрофиков через модельный биологический барьер при воздействии синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей in vitro;

• сопоставление эффективности влияния синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей на трансбарьерную миграцию анионов антибиотиков и нейротрофиков in vitro;

• выполнение расчетов магнитной системы, основных параметров блока питания, надежности работы модифицированного аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС», оценить экономическую эффективность разработки.

Научная новизиа

В результате проведенных теоретических и экспериментальных исследований впервые:

• предложен новый способ математического моделирования возможных вариантов оптимизации фармакокипетики анионов антибиотиков и нейротрофиков в условиях воздействия синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей на биологический барьер в рамках модели «рыхлого квазикристалла»;

• установлено, что более высокой эффективностью воздействия на ускорение трапемембраппого транспорта анионов антибиотиков и нейротрофиков обладает пульсирующее вращающееся магнитное поле с «северной» ориентацией на плацентарную мембрану;

• найдено, что зависимости относительных выходных концентраций препаратов от частоты вращения переменных магнитных полей немонотонны и имеют два локальных максимума трансмембранной проницаемости при 0,6 и 10 Гц, отвечающих резонансному пондеромоторному тензомагнитному эффекту, оказывающему влияние на специфическую адсорбцию анионов антибиотиков и нейротрофиков и изменяющему электрическое состояние межфазных границ плацентарных мембран;

• определено, что рост молекулярной массы анионов антибиотиков и нейротрофиков коррелирует с уменьшением коэффициентов интракорпоральной диффузии и увеличением ее энергии активации, причем более массивные и крупные анионы антибиотиков обладают меньшими коэффициентами диффузии и большими энергиями активации по сравнению с анионами нейротрофиков, а также (кроме левомицетина) обеспечивают более низкую чувствительность плацентарных мембран к оптимальному магнитному воздействию.

Практическая значимость исследования

Апробация работы . Результаты работы докладывались на III Всероссийской конференции «Актуальные проблемы электрохимической технологии» (г. Энгельс, 2008 г.)

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, общих выводов, списка использованной литературы, включающего 113 источников. Изложена на 182 страницах машинописного текста, содержит 44 рисунка и 9 таблиц.

Заключение диссертации по теме "Электрохимия"

На основе анализа литературных данных и квантово-химического моделирования с расчетом геометрии молекулы, распределения ее электростатического потенциала, дипольного момента, сродства к протону и числа первичной гидратации выяснено, что типичный офтальмологический антибиотик - левомицетин переносится через защитный биологический барьер глаза в виде однократно заряженного гидратированного аниона.1. В рамках модели «рыхлого квази кристалла» получены адекватные эксперименту уравнения ионной миграции через защитные биологические барьеры в отсутствие полевых воздействий и при ускоряющем действии постоянного синусоидального или пульсирующего, переменного синусоидального или пульсирующего вращающегося магнитного поля.2. Проведены математическое моделирование и экспериментальное исследование in vitro миграции анионов антибиотиков (левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина) и нейротрофиков (таурина, эмоксипина и милдроната) через плацентарную мембрану, стимулированной синусоидальными и пульсирующими магнитными полями.3. Установлено, что более высокой эффективностью воздействия на ускорение трансмембранного транспорта анионов антибиотиков и нейротрофиков обладает пульсирующее вращающееся магнитное поле с «северной» ориентацией на плацентарную мембрану.4. Выяснено, что относительная выходная концентрация анионов антибиотиков и, нейротрофиков увеличивается с амплитудой магнитной индукции по линейному закону, объясняемому малостью вклада потенциалов магнитодинамической индукции Фарадея и эффекта Холла в ускорение магнитостимулированного трансмембранного переноса.5. Зависимости значений относительных выходных концентраций от частоты вращения переменных магнитных полей немонотонны и имеют два локальных максимума трансмембранной проницаемости при 0,6 и 10 Гц, отвечающих резонансному пондеромоторному тензомагнитному эффекту, оказывающему влияние' на специфическую адсорбцию анионов антибиотиков или нейротрофиков и изменяющему электрическое состояние межфазных границ плацентарной мембраны.6. Определено, что увеличение молекулярной массы анионов антибиотиков и нейротрофиков коррелирует с уменьшением коэффициентов интракорпоральной диффузии и увеличением ее энергии активации, причем более массивные и крупные анионы антибиотиков обладают меньшими коэффициентами диффузии и большими энергиями активации по сравнению с анионами нейротрофиков, а также (кроме левомицетина) обеспечивают более низкую чувствительность плацентарных мембран к оптимальному магнитному воздействию.7. На основании проведенных исследований можно рекомендовать в качестве оптимальной амплитуду магнитной индукции 100 мТл, подбирать частоту вращения пульсирующего магнитного поля с «северной» ориентацией по индивидуальным диагностическим показаниям пациентов и считать применение магнитофореза бензилпенициллина нецелесообразным из-за его низкой эффективности.8. Следствием модернизации является повышение качества работы и исполнения аппарата офтальмомагнитотерапии «АМО АТОС», который будет являться достаточно качественным продуктом на рынке медицинской техники.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата технических наук, Иваненко, Алексей Викторович, Саратов

1. Райгородский Ю.М. Применение искусственных магнитных полей в экспериментальной и клинической медицине. 4. II Лечебное применение магнитных полей/ Ю.М.Райгородский и др.// Обзоры по электронной технике. Сер.1. Электроника СВЧ. М.: 1987.- 65

2. Скрипка В.К. Применение магнитной терапии при глаукоме/ В.К.Скрипка// Проблемы офтальмологии: материалы науч. конф.- Одесса, 1975.-С. 124-125

3. Скрипка В.К.Лечение некомпенсированной глаукомы электромагнитом/ В.К.Скрипка// Офтальмологический журнал.- 1978.- №5.- 337-339

4. Скрипка В.К. Действие электромагнитного поля на уровень внутриглазного давления здоровых глаз/ В.К.Скрипка, О.П.Кошевая// Вестник офтальмологии.- 1979.- № 4.- 10-13

5. Верзин А.А. Изменение гидродинамических показателей глаза при воздействии постоянного магнитного поля/ А.А.Верзин, А.Н.Колесникова//Вестник офтальмологии.- 1981.-№1.-С. 13-15

6. Вайнштейн Е.С. Результаты применения переменного магнитного поля в лечении ран и ожогов глаза/ Е.С.Вайнштейн, Л.В.Зобина// Применение магнитных полей в клинической медицине и эксперименте: тез. докл. II Поволжской конф.- Куйбышев, 1979.- 28-30.

7. Вайнштейн Е.С. Применение переменного магнитного поля при лечении генетической болезни глаз / Е.С.Вайнштейн, Л.В.Зобина// Офтальмологический журнал.- 1980.- №5.- 278-280

8. Вайнштейн Е.С. Опыт применения переменного магнитного поля в лечении больных отечным экзофтальмом/ Е.С.Вайнштейн, Л.В.Зобина// Вестник офтальмологии.- 1983.- №5.- 63-65.

9. Вайнштейн Е.С. Применение переменного магнитного поля в лечении острого ператоконуса/ Е.С.Вайнштейн, А.А.Киваев, Г.А.Бабин// Вестник офтальмологии.- 1984.- №5.- 44-46

10. Вайнштейн Е.С. Переменное магнитное поле в лечении некоторых глазных заболеваний сосудистого генеза/ Е.С.Вайнштейн, Л.В.Зобина, Е.Е.Гуртовая// Офтальмологический журнал.- 1981,- №6.- 325-328

11. Верзин А.А. Клинические аспекты воздействия переменного магнитного поля на послеоперационные осложнения/ А.А.Верзин, Л.Н.Колесникова// Вестник офтальмологии.- 1982.- №3.- 56-58

12. Мармур Р.К. Экспериментальное обоснование возможности магнифореза и магнитофонофореза в офтальмологии/ Р.К.Мармур, А.В.Скрипник// Офтальмологический журнал.- 1981.- №4,-С.231-234

13. Каменских Т.Г. Частичная атрофия зрительного нерва и ее рациональная терапия/Т.Г.Каменских.- Саратов: Сарат.гос.мед.ун-т, 2006.- 183с.

14. Холодов Ю.А. Влияние магнитных и электромагнитных полей на центральную нервную систему/ Ю.А.Холодов.- М.: Наука, 1966.- 283с.

15. Холодов Ю.А. Магнетизм в биологии/ Ю.А.Холодов.- М.: Наука, 1970.- 97с.

16. Холодов Ю.А. Сенсорные реакции человека при воздействии магнитным полем/Ю.А.Холодов, Ю.В.Берлин// Электромагнитные поля в биосфере.-Т. 2 Биологическое действие электромагнитных полей.- М.: Наука, 1984.-С.83-89

17. Холодов Ю.А. Магнитные поля биологических объектов/ Ю.А.Холодов, А.Н.Козлов, А.М.Горбач.- М.: Наука, 1987.- 145с.

18. Холодов Ю.А. Реакции нервной системы человека на электромагнитные поля/Ю.А.Холодов, Н.Н.Лебедева.- М.: Наука, 1992.- 135с.

19. Демецкий A.M. Введение в медицинскую магнитологию/ А.М.Демецкий, В.Н.Чернов, Л.Н.Попова ..- Ростов на Дону: Феникс, 1991.- 210с.

20. Пирузян Л.А. Действие постоянных и низкочастотных магнитных полей на биологические системы/ Л.А.Пирузян, А.Н.Кузнецов// Известия АН СССР.- Сер. Биологическая.- 1982.- №6.- 805-821

21. Сумарокова Е.С. Лазеромагнитотерапия в лечении атрофии зрительного нерва/Е.С.Сумарокова, П.И.Сапрыкин// Материалы междун. симпозиума по рефракционной хирургии, имплантации ИОЛ и комплексному лечению атрофии зрительного нерва.- М., 1991.- 200

22. Райгородский Ю.М. Бегущие магнитные поля и приборы для оптимальной физиотерапии/ Ю.М.Райгородский, Ю.В.Серянов// Биомедицинские технологии. -2002.- №1.- 57-67

23. Хьюбел Д. Глаз, мозг, зрение/ Д.Хьюбел.- М.: Мир, 1990.- 239с. 39.0ковитов В.В. Методы физиотерапии в офтальмологии/ В.В.Оковитов.-М.: Медицина, 1999.- 158с.

24. Улащик B.C. Теоретические и практические аспекты магнитотерапии/ В.С.Улащик// Вопросы физиотерапии.- 2—1.- №5.- 3-8

25. Marvin L.S. Farmacology of the eye.1985

26. Сорокина Т.Е. Магнитостимулированная проницаемость плацентарных мембран по анионам-антибиотикам/ Т.Е.Сорокина и др..// Химические науки: сб.науч.тр.- Вып 1.- Саратов: изд-во ГУНЦ «Колледж», 1999.-С.118-121

27. Серянов Ю.В. Биофизические принципы построения аппаратов физиотерапии для дентальной имплантологии/ Ю.В.Серянов и др..// Современные проблемы имплантологии: материалы 6-й междун. конф.-Саратов: Сарат.гос.техн.ун-т, 2000.- 21-25

28. Варакин А.И. Исследование проницаемости срезов мышечных тканей по отношению к анионам оксациллина и левомицетина в переменном магнитном поле/ А.И.Варакин, Ю.В.Серянов// Известия ВУЗов. Химия и химическая технология.- Т. 47.- Вып.1. - 2004.- 150-154

29. Варакин А.И. Оптимизация приборов антибиотической физиотерапии на основе двухбарьерной модели диффузионной и диффузионно-осмотической миграции анионов антибиотиков/ А.И.Варакин, В.В.Мазур, Ю.В.Серянов//Медиципская техника.- 2006.- №1.- 8-12

30. Варакин А.И. Новое научное направление в биофизической фармакокинетике/ А.И.Варакин и др...// Медицинская техника.- 2007.-№3.-С.11-14

31. Варакин А.И. Перенос макроанионов антибиотиков в липидно-белковых и вышечных барьерах под действием постоянных и переменных электрических и магнитных полей// А.И.Варакин, В.В.Мазур, Ю.В.Серянов// Материалы Междун. науч.конф.- Тольятти, 2007.- 74-76

32. Варакин А.И. Диффузионные и диффузионно-осмотические модели переноса макроионов в биологических барьерах// А.И.Варакин, В.В.Мазур, Ю.В.Серянов// Биофизика.- 2007.- №6.- 22-27

33. Алексеев И.Б. Нейропротекторная терапия больных с нормализованным внутриглазным давлением после антиглаукоматозных операций/ И.Б.Алексеев, А.В.Ивашина// 5-я Всероссийская школа офтальмолога: сб.науч.тр.- М.: 2006.- 15-20

34. Ставицкая Т.В. Изучение фармакокинетики прямых нейропротекторов, применяемых у больных глаукомой/ Т.В.Ставицкая// Клиническая офтальмология.- 2003.- Т.4.- №2.- 61-63

35. Ставицкая А.В. Сравнение возможности применения бета- адреноблокаторов для нейропротекторной терапии глаукомы/ Т.В.Сгавицкая, Е.А.Егоров, О.Ю.Сугоняева// Клиническая офтальмология.- 2004.- Т.5.- №2.- 59-60

36. Ставицкая А.В. Сравнение нейропротекторных свойств ретиноламина и эмоксипииа/ Т.В.Ставицкая, Е.А.Егоров, Г.В.Топчиева// Клиническая офтальмология.- 2004.- Т.5.- №3.- 108-112

37. Сугоняева О.Ю Нейропротекторная терапия в офтальмологии/ О.Ю.Сугоянева, Е.А.Егоров// Тезисы докл. VII Съезда офтальмологов России: сб.науч.тр.- М., 2006.- 243-255

38. Егоров Е.А. Результаты исследования антиоксиданта эмоксипина в клинике глазных болезней/ Е.А.Егоров, А.А.Шведова, И.С.Образцова// Вестник офтальмологии.- 1989.- №5.- 25-55

39. Химическая энциклопедия: под ред. И.Л.Кнунянца.- Т. 1-5.- М.: 1992.- 3639с.

40. Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки/ Л.Д.Бергельсон.- М., 1982.- 183с.

41. Болдырев А.А. Введение в биохимию мембран/ А.А.Болдырев.- М., 1986.- 112с.

42. Финдлей Дж.Б.С. Биологические мембраны/ Дж.Б.С.Финдлей, В.Х.Эванс- м., 1990.-411с. бЗ.Берестовский Г.Н. Динамическая структура липидного бислоя/ Г.Н.Берестовский.-М., 1981.- 187с.

43. Берестовский Г.Н. Липидный бислой биологических мембран/ Г.Н.Берестовский.-'М, 1982.- 252с.

44. Несмеянов А.Н. Начала органической химии/ А.Н.Несмеянов, Н.А.Несмеянов.- М., 1970.- Т.2.- 400с. бб.Якубке Х.Д. Аминокислоты, пептиды, белки/ Х.Д.Якубке, Х.Ешкайт; пер. с нем.; под ред. Ю.В.Митина.- М., 1985.- 455с.

45. Рэкер Э. Биоэнергетические механизмы: новые взгляды/ Э.Рэкер; пер. с англ.; под ред. М.И.Гольдштейн.- М, 1979.- 216с.

46. Васильев В.Ю. Циклический аденозинмонофосфат - биологическая роль и механизм действия/ Ю.В.Васильев, Н.Н.Гуляев, Е.С.Северин// Журнал всесоюзного химического общества.- 1975.- Т.20.- №3.- 306-322

47. Сим Э. Биохимия мембран/ Э.Сим; пер. с англ Н.П.Лисовской; под ред. И.Б.Збарского.- М., 1985.- 1 Юс.

48. Никольский Н.Н. Транспорт Сахаров через клеточные мембраны/ Н.Н.Никольский, А.С.Трошин.- Л., 1973.- 222с.

49. Котык А. Мембранный транспорт/ А.Котык, К.Яначек; пер. с англ.; под ред. Ю.А.Ермакова, А.М.Юркевича, Ю.А.Чизмаджева.- М., 1980.- 341с.

50. Овчинников Ю.А. Мембраноактивные комплексоны/ Ю.А.Овчинников, В.Т.Иванов, А.М.Шкроб.- М, 1974.- 462с.

51. Корыта И. Ионы, электроды, мембраны/ И.Корыта.- М., 1983.- 264с.

52. Маркин B.C. Теория возбудимых сред/ В.С.Маркин, В.Ф.Пастушенко, Ю.А.Чизмаджев.-М., 1981.-275с.

53. Пиментел Дж. Водородная связь/ Дж.Пиментел, О.Мак-Клепан; пер. с англ.; под ред. В.М.Чулановского.- М., 1964.- 462с.

54. Дерягин Б.В. Теории устойчивости коллоидов и тонких пленок/ Б.В.Дерягин.-М., 1986.-204с.

55. Юдаев Н.А. Биохимия громонов и гормональной регуляции/ Н.А.Юдаев.- М., 1976.-322с.

56. Франк-Каменецкий Н.А. Диффузия и теплопередача в химической кинетике/ Д.А.Франк-Каменецкий,- М., 1967.- 220с.

57. Бокштейн Б.С.Диффузия в металлах/ Б.С.Бокштейн.- М., 1969.- 182с.

58. Николаев Н.И. Диффузия в мембранах/ Н.И.Николаев.- М., 1980.- 232с.

59. Ротинян А.Я. Теоретическая электрохимия/ А.Я.Ротинян, К.И.Тихонов, И.А.Шошина.-Л., 1981.-423с.

60. Stephen Н. The Structure of Amphiphathie Heliges in Rluid Bilayers.Med.Sci.2001

61. Федорова M.B. Плацента и ее роль при беременности/ М.В.Федорова, Е.П.Калашникова.- М.: Медицина, 1986.- 258с.

62. Бирке И. Введение в высокотемпературное окисление металлов/ И.Биркс, Дж.Майер; пер. с англ.; под ред. Е.А.Ульянина.- М., 1987.- 183с.

63. Феттер К. Электрохимическая кинетика/ К.Феттер; пер. с нем.; под ред. Я.М.Колотыркина.- М., 1967.- 856с.

64. Холодов Ю.А. Человек в магнитной паутине/ Ю.А.Холодов.- М., 1972.- 143с.

65. Соловьева Г.Р. Магнитотерапевтическая аппаратура/ Г.Р.Соловьева.- М., 1991.- 176с.

66. Бобрешова О.В. Влияние неоднородного магнитного поля па интенсивность электромиграционного транспорта/ О.В.Бобрешова, В.Ю.Голицин, Ф.Тимашев// Электрохимия.- 1990.- Т.26.- №1.- 58-61

67. Вонсовский СВ. Магнетизм/ В.Вонсовский.- М., 1984.- 208с.

68. Сокольский Ю.М. О механизме воздействия магнитного поля на растворы электролитов/ Ю.М.Сокольский// Электронная обработка материалов.-1984.-№4 (148).-С. 48-50

69. Влияние внешнего магнитного поля на скорость кристаллизации воды и структуру образующегося льда/ Л.А.Бантыш и др. .// Электронная обработка материалов.- 1972ю- №2.- 54-58

70. Джанколи Д. Физика/ Д.Джанколи; пер. с англ.; под ред. Е.М.Лейкина.- М.: Мир, 1989.- 667с.

71. Кульский Л.А. Магнитное поле и процессы водообработки/ Л.А.Кульский, С.Душкин.- Киев: Наукова думка, 1988.- 222с.

72. Шишло М.А. О биотропных параметрах магнитных полей/ М.А.Шишло// Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры.- 1981.-№3.-С.61-63

73. Райгородский Ю.М. Комплексный подход к разработке магнитотерапевтической техники на примере аппарата «АТОС»/ Ю.М.Райгородский, Г.П.Семячкин, Д.А.Татаренко// Медицинская техника.- 1995.- №4.- 32-35

74. Серянов Ю.В. Биофизика: учеб.пособие/ Ю.В.Серянов и др. ..- Саратов: Сарат.гос.техн.ун-т, 2007.- 163с.

75. Холодов Л.Я. Клиническая фармакокинетика/ Л.Я.Холодов, В.П.Яковлев.- М.: Медицина, 1985.- 263с.

76. Синежук Б.Д. Об эффекте Холла при магнитной обработке электролитов/ Б.Д.Синежук//Журнал физической химии.- 1987.- Т.61.- №8.- 2057-2060

77. Кугушев A.M. Основы радиоэлектроники/ А.М.Кугушев, Н.С.Голубева.- М.: Энергия, 1969.-534с.

78. Фрумкин А.Н. Кинетика электродных процессов/ А.Н.Фрумкин и др...- М.: Изд-во МГУ, 1952.- 211с.

79. Фрумкин А.Н. Потенциалы нулевого заряда/ А.Н.Фрумкин.- М.: Наука, 1980.-236с.

80. Делахей П. Двойной слой и кинетика электродных процессов/ П.Делахей.- М.: Мир, 1967.- 204с.

81. Методы измерения в электрохимии: в 2-х т./ Под ред. Э.Егера, А.Залкинда.- М.: Мир, 1977

82. Дамаскин Б.Б. Введение в электрохимическую кинетику/ Б.Б.Дамаскин, О.А.Петрий.- М.: Высш.школа, 1983.- 400с.

83. Маркин B.C. Индуцированный ионный транспорт/ В.С.Маркин, Ю.А.Чизмаджев.- М.: Наука, 1974.- 251с.

84. Дашевский В.Г. Конформационный анализ органических молекул/ В.Г.Дашевский.- М.: Химия, 1982.- 272с.

85. Розенфельд Г.С. Антибиотики и биомедицинская технология/ Г.С.Розенфельд.- М.: Медицина, 1986.- 301с. ПО. Аракелян В.Б. Флуктуация заряда и потенциала на мембранных фрагментах/ В.Б.Аракелян// Биологические мембраны.- 1996.- Т. 13.- №4.-С.438-444

86. Аракелян В.Б. Спектральная плотность флуктуации потенциала на мембранных фрагментах/ В.Б.Аракелян// Биологические мембраны.- 1997.-Т.14.-№3.-С.332-335

87. Marvin L.S. Farmacology of the Eye/ L.S.Marvin.- London: Medical Sciences, 1985.-41 lp.