Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами

Беликов, Михаил Юрьевич

Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Беликов, Михаил Юрьевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Чебоксары МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами»

Автореферат диссертации на тему "Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами"

БЕЛИКОВ МИХАИЛ ЮРЬЕВИЧ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 4-ОКСОАЛКАН-1,1,2,2-ТЕТРАКАРБОНИТРИЛОВ С АММИАКОМ И АМИНАМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань-2011

4840974

Работа выполнена на кафедре органической химии и химической технологии органических веществ ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Насакин Олег Евгеньевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Овчинников Виталий Витальевич

кандидат химических наук Татаринов Дмитрий Анатольевич

Ведущая организация:

Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, г. Москва

Защита состоится «31» марта 2011 г. в 14 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 при Казанском (Приволжском) федеральном университете по адресу: ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. А.М. Бутлерова КФУ, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КФУ, Химический институт им. A.M. Бутлерова.

Автореферат разослан «1S» февраля 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одной из характерных тенденций современной органической химии является поиск новых оригинальных подходов для использования простых и доступных реагентов в синтезе полифункциональных гетероциклических соединений. В этом аспекте, безусловно, актуальным является применение полшштрильных соединений, что связано с широкими синтетическими возможностями, обусловленными наличием нескольких циа-ногрупп в одной молекуле. В то же время известно, что цианогруппа придает органическим соединениям физиологически активное действие, о чем свидетельствует применение нитрилов, например, в качестве пестицидов. Присутствие в структуре полинитрилов конкурирующих с цианогруппами электро-фильных центров позволяет разнообразить пути превращений за счет управляемого задействования заданных функциональных групп. С этой точки зрения перспективными реагентами являются аддукты тетрацианоэтилена и ке-тонов - 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы (тетрацианоалканоны, ОТК), содержащие в своей структуре конкурирующие реакционные центры: карбонильную группу, две цианогруппы при |3-углеродном атоме относительно СО-группы, две терминальные цианогруппы, СН-кислотньш центр. Производные данных соединений известны в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов, а также координационных полимеров с редкой топологией.

Ключевой стадией в реакциях полннитрилов является процесс нуклео-фильного присоединения по цианогрупие, в результате которого образуется новый нуклеофильный центр. Генерация последнего в полиэлсктрофильных соединениях приводит к многостадийным каскадным превращениям, которые могут быть использованы в эффективных схемах направленного синтеза биологически активных гетероциклов. Исходя из структурных особенностей тет-рацианоалканонов, содержащих несколько электрофильных центров, можно ожидать, что процесс их взаимодействия с Ы-нуклеофилами будет протекать многовариантно. Имеющиеся в литературе данные о химических свойствах ОТК не раскрывают вопрос о предпочтительности и возможности варьирования направленности атак К-нуклеофилов по реакционным центрам 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов. Решение данного вопроса позволит предсказывать и при необходимости изменять направление взаимодействия, тем самым контролируя его результат.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 10-03-97013-р_поволжье_а «Направленный синтез и модификация гетероциклических соединений, происходящий через образование дигидро-2(3//)-фурашминно; о фрагмента» (2010 г.), а также в рамках государственных контрактов № 16.740.11.0160 «Разработка новых подходов к направленному синтезу гетероциклических систем в уникальном функциональном обрамлении» (2010-2012 г.), 14.740.11.0715 «Направленное изменение реакционной способности элек-

трофильных центров полинитрилов для синтеза заданных соединений» (20102011 г.) Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.

Цель работы. Изучение основных направлений превращений 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов под действием представителей 14-нуклеофилов - аммиака и аминов, демонстрирование возможности трансформации различных реакционных центров ОТК при изменении условий процессов, разработка препаративных методов синтеза полифункциональных производных пиридина, пиррола, спиросочлененных и конденсированных гетеро-циклов, ионных соединений, описание структуры и особенностей строения полученных веществ.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые:

- систематически изучено взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбо-нитрилов с аммиаком и аминами, показано влияние таких факторов, как строение исходных соединений, природа растворителя, температура на ход превращений ОТК;

- разработан способ получения аммонийных солей 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов на основе твердофазного превращения солей ОТК;

- продемонстрирован синтез 5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов и их солей, на основе которых выработан подход к синтезу 2-гидрокси-3,8,8-тринитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты;

- осуществлен регионаправленый синтез, позволяющий в зависимости от условий взаимодействия ОТК с водным аммиаком, получать 4-амино-З-имино-2,3-дигидро-1#-пирроло[3,4-е]пиридин-1-оны и представители малоизученных азагетероциклов - цианозамещенных 3//-пирродов;

- предложен оригинальный способ синтеза 5-амино-2-морфолин-4-ил-3-(2-оксоциклоалкил)-ЗЯ-пиррол-3,4-дикарбонитрилов из 12-имино-9-фенил-10,11-диоксатрицикло[5.3.2.011б]додекан-7,8,8-трикарбонитрилов;

- найдены условия одностадийного превращения ОТК под действием морфолина в представители редкой спиросочлененной гетероциклической системы - 8-амино-1 -имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилы, для которых при комнатной температуре методом ЯМР зафиксирована £У2-изомерия с участием протона иминогруппы.

онных полимеров. Подобраны условия для модификации биологически активных 12-имино-9-фенил-10,11 -диоксатрицикло[5.3.2.01 ,б]додекан-7,8,8-трикар-бонитрилов. В ходе проведения исследования осуществлены синтезы 88 новых соединений. Разработанные методики отличаются простотой в выполнении, высокими выходами конечных соединений, что позволяет использовать их как препаративные. Стоит отметить, что полифункциональность полученных соединений открывает возможность их легкой модификации с целью направленного синтеза биологически активных веществ.

Положения, выносимые на защиту:

- описание основных закономерностей взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами;

- использование дезактивации терминальных цианогрупп ОТК основными реагентами, за счет образования ионных соединений по СН-кислотному центру, в синтезе гетероциклических соединений;

- реализация изменения направленности взаимодействий ОТК с аммиаком и аминами для синтеза различных полифункциональных гетероциклов путем варьирования условий реакций.

Личный вклад автора заключается и анализе литературных данных, постановке проблемы исследования, планировании и осуществлении экспериментальной работы, интерпретации и обобщении полученных результатов.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, и 8 тезисов докладов Всероссийских и Международных научных конференций.

Апробация. Основные результаты работы представлены и обсуждены на следующих конференциях- 1) Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2010» (Москва, 12-15 апреля 2010 г.); 2) Всероссийская научно-практическая конференция «Современные проблемы в контексте естественно-научных исследований» (Чебоксары, 22 апреля 2010 г.); 3) Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 6-8 октября 2010 г.); 4) III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 1821 октября 2010 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах, содержит 45 таблиц и 19 рисунков. Работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы из 104 наименований.

Обзор литературы, приведенный в первой главе, посвящен анализу методов синтеза и реакционной способности 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбо-нитрилов. Вторая глава включает обсуждение полученных результатов. Третья глава содержит описание экспериментальной части работы.

Автор выражает благодарность научным консультантам Ершову Олегу Вячеславовичу (ЧГУ имени И.Н. Ульянова) и Липину Константину Владимировичу (ЧГУ имени И.Н. Ульянова).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Образование солей 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов и их превращение в 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-иды

Задачей начального этапа работы было получение солей 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, которые являются продуктами начального взаимодействия данных соединений с аммиаком и аминами. Для этого были подобраны оптимальные условия, при которых электрофильные центры ОТК в реакциях с аммиаком и аминами не задействуются, а превращению подвергается СН-кислотный центр.

Показано, что результатом взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракар-бонитрилов 1а-д на основе жирноароматических кетонов и кетонов со стери-чески затрудненной карбонильной группой, с аммиаком и аминами в безводной среде является образование 4-оксо-1Д,2,2-тетрацианобутан-1-идов аммония 2а-п - солей тетрацианоалканонов, с выходами 72-95%.

Схема 1

О NC CN О NC CN О CN

»VV^-Yr:. IS'VY"».

R2 CN R2 CN R2 CN

1а-д 2а-п 3a-n

2a, 3a: R1=4-MeOC6H4l R^H, B=NH3; 26, 36: RM-МеОСеНь R2=Me, B=NH3; 2в, Зв:Д1=2-таенйл, R2=H, B=NH3;

2r, 3r: R,=3,4-(MeO)2C6H3, R^H, B=NH3; 2д, Зд: R1=Ad, R^H, B=NH3; 2e, 3e: R1=4-MeOC6H4, R2=H, B=Et2NH;

2ж, Зж: R1=4-MeOC6H4, R2=H, B=Et3N; 2з, Зз: R1=4-MeOC6H,, R^H, B=(CH2)eN4; 2и, Зи: R1=4-MeOC6H4, R2=Me, B=Et2NH;

2k, 3k: R1=4-MeOCeH4, R^Me, B^CH^N«; 2п, Зл: R1=2--raeHWl, R2=H, B=Et2NH; 2м, Зм: R1=3,44MeO)2C6H3l R^H, B=Et2NH;

2h, 3h: R1=3.4-(MeO)2CBH3, R2=H, B=Et3N; 2o, Jo: R1=Ad, R^=H, B=Et3N; 2п, 3n: R1=Ad, R2=H, B=(CH2)eN4.

Полученные 4-оксо-1,1,2,2-тетрацианобутан-1-иды 2а-п являются поли-цианосодержащими лигандами, аналоги которых известны как структурные составляющие редких координационных полимеров. Для известных солей ОТК с катионами металлов (Ag+, Cu+, К+, Na+) в литературе не имеется данных об их устойчивости. Оказалось, что аммонийные соли 2 являются нестабильными соединениями - они всегда содержат значительную примесь продукта дальнейшего превращения и при выдерживании на воздухе твердофазно и практически количественно претерпевают элиминирование циановодорода с формированием 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов аммония За-п.

Разработанный метод синтеза солей 3 был распространен на производное природного соединения - тетрацианоэтилированный стероидный кетон пре-гненолон. Соединение 1е было вовлечено во взаимодействие с аммиаком и аминами при пониженной температуре, в результате чего с выходами 83-91%

получены 3/?-гидрокси-20-оксо-23,24,24-трициано-21 -нор-17//-хол-5,21 -диен- 24-иды 5а-г.

Схема 2

5а-г

4а, 5а: B=NH3; 46, 56: B=Et2NH; 4в, 5в: B=Et3N; 4r, 5г: B=(CH2)6N4

Строение соединений 3,5 подтверждено с использованием методов ИК, ЯМР 'Н, ЯМР ,3С спектроскопии, масс-спектрометрии. По данным ЯМР 13С спектроскопии для представителей Зж,п, 5в в структурах полученных соединений присутствует карбонильная группа, а также кратная С=С связь, образующаяся при дегидроцианировании солей 2,4.

Отметим, что образование солей строения 2 на начальной стадии подразумевается во всех случаях взаимодействия ОТК с аммиаком и аминами, но в некоторых последующих разделах данная стадия опущена.

2. Синтез 5,6-диалкил-3,4-дицианопиридш1-2-олятов аммония и их взаимодействие с кислотами

Для синтеза солей 3,5 были использованы 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракар-бонитрилы 1а-е, полученные на основе жироноароматических кетонов и кето-нов со стерически затрудненной СО-группой. Было сделано предположение, что если в реакциях с аммиаком и аминами в безводной среде использовать ОТК на основе алифатических кетонов, в которых кетонная группа более активна по сравнению с карбонилом в тетрацианоалканонах 1а-е, то могут проходить дальнейшие превращения образующихся изначально солей ОТК.

Обнаружено, что взаимодействие тетранитрилов 1ж-м с аммиаком и аминами в безводном тетрагидрофуране или ацетонитриле при пониженной температуре приводит к 5,6-диалкил-3,4-дицианопиридин-2-олятам аммония ба-к с выходами 50-79%.

Схема 3

NC CN

Р.'Л0 сч

CN R3R4NH

-HCN -R3R4NH2+

CN CN

RlJ-^CN R3R*NH R!x1.CN_

R O

1ж-м

Rt-7\ CN d3-N OH * R4 Б

6а-к

|] К3К4Ш2+

6а: К1+н2=(СН2)5, 1*3=К4=а;; 6в: 81+Р?2=(СН2)6, К3=СН3, И4=н-Ви; 6д: К1=К2=СН3, К3=К4=Н; бж. я1+к2=(сн2)4, к^^Е!;

66: К1+К2=(СН2)6, Я3=Р!4=Е1;

6г: К1=Я2=СН3, Р!3^^

6э: Р!1=СН3, К2=и-Рг,'Р3=К4=Н;

6з: К1+К2=СН2СН2СН(СН3)СН2, 1Ч3=К4=Е(;

6и: Я1+Р2=СН2СН2СН(СН3)СН2, К3=СН3, К4=н-Ви; 6к: [Ч1+Р[2=сН2СН2СН(?-Ви)СН2, И3=Р{4=Е1

Строение соединений 6 подтверждено с использованием методов ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, данными рентгеност-руктурного анализа.

По-видимому, первоначально образуются соли А (схема 3), аналогичные по строению соединениям 3 на схеме 1. Так как, в случае ОТК 1ж-м карбонильная группа более активна, чем в представленных на схеме 1 тетрациано-алканонах, происходит присоединение нуклеофила по СО-группе, приводящее к аминоспиртам Б. Далее в результате внутримолекулярного взаимодействия по Пиннеру гидрокси- и цианогрупп формируются пираны В, которые рецик-лизуются в пиридины Г. Завершается процесс элиминированием и формированием конечных структур 6.

Нейтрализация полученных солей 6 минеральными кислотами приводит к 5,6-диалкил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилам типа 7. Однако при взаимодействии соли 6ж с азотной кислотой обнаружено более глубокое

Строение тринитропроизводного 8 однозначно доказано данными рентге-ноструктурного анализа монокристалла (рис. 1). На промежуточной стадии формирования кислоты 8 происходит образования пиридона 7, который при необходимости может быть выделен.

3. Взаимодействие тетрацианоэтилированных циклогексанонов с водным

аммиаком

Описанные выше реакции 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами проводили в безводной среде. Изучая влияние растворителя на ход взаимодействия между ОТК и аммиаком, продолжены исследования с использованием водных растворов аммиака различной концентрации.

Выяснено, что при взаимодействии тетрацианоэтилированных циклогексанонов 1к-о с 20-25% водным аммиаком происходит образование 9-амино-12-оксо-10,1 Ьдиазатрицикло^.З^.О^^додек-В-сн-Т^-дикарбонитрилов 9а-д с выходами 72-85%.

Схема 5

NN. СЫ

9а: Х=СН2, [Ч=Н; 96: Х=СНМе, Я=Н; 9в: Х=С№-Ви, К=Н;

9г: Х=СНн-Рг, Я=Н; 9д: Х=СН21 К=Ме

Строение диазатрициклов 9а-д установлено методами ИК, ЯМР 'н, ЯМР 13С спектроскопии, масс-спекрометрии.

Вероятно, аммиак на первой стадии выступает в качестве основания и взаимодействует с СН-кислотным центром ОТК. В дальнейшем происходит нуклеофильное присоединение аммиака по СО-группе, что приводит к ами-носпирту А. Очевидно, что в соли А происходит делокализация отрицательного заряда по дицианометиновому фрагменту, следствием чего является понижение электрофильных свойств терминальных цианогрупп. Далее за счет взаимодействия гидрокси- и (З-цианогруппы образуется иминофурановое производное Б, которое в результате последовательности процессов циклизации-дециклизации (схема 5) превращается в диазатрицикл 9.

4. Трансформации всех цианогрупп в 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилах под действием водного аммиака

Исходя из результатов предыдущих разделов, а также литературных данных известно, что на ход взаимодействия ОТК с различными реагентами значительное влияние оказывает структурный фактор. Продолжая исследования

влияния строения ОТК на процесс взаимодействия с водным аммиаком, были использованы тетрацианоэтилированные циклоалканоны 1ж,з с размером цикла больше шести (циклогептанон и циклооктанон), а также ОТК на основе диалкилкетонов 1и,п,р.

Обнаружено, что взаимодействие тетрацианоалканонов 1ж,з с водным аммиаком, в аналогичных для синтеза веществ 9а-д условиях, приводит к образованию 4-амшю-3-иминопирроло[3,4-оЛпиридин-1-онов 10а,б с выходами 71-77% (путь I, схема 6). ОТК 1и,п,р в этих же условиях образуют 5,6-диалкил-2-амино-3-[амино(имиш-ю)метил]-пиридин-4-карбоксилаты 11а-в с выходами 53-72% (путь II).

Схема 6

10а: Р1+К2=(СН2)5; Юб: Я1+Н2=(СН2)6;

11а: Р1=Р2=СН3; 116: К1=СН3, 1Ч2=Н; 11в: К1=СН(СН2)2, Я2=Н Строение соединений 10а,б и 11а-в установлено методами ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 1 С спектроскопии, масс-спекрометрии. Строение соединения 11а доказано рентгеноструктурным анализом (рис. 2).

По-видимому, начальные этапы взаимодействия ОТК 1ж-и,п,р с аммиаком аналогичны тем, что описаны для тетрацианоэтшшрованных циклогексано-нов 1к-о (схема 5). В случае формирования пирролопиридинов 10 ключевой промежуточной структурой, определяющей отличный от показанного на схеме 5 результат взаимодействия, является ин-термедиат Б. По сравнению с интерме-диатом Г схемы 5, в структуре Б схемы 6 не происходит циклизации амидной группы на С=Ы связь тетрагидропириди-нового цикла, а осуществляется дегидро-цианирование и гетероциклизация амид-

Рис. 2. Молекулярная структура соединения 11 а

ной группы на цианогруппу в положении 3 пиридинового кольца, в резугьтате чего формируются пирролопиридины 10а,б. Такое направление трансформации интермедиата Б можно объяснить особенностями конформаций семи- и восьмичленных циклов, а именно, склонностью средних циклов к снятию трансаннулярного напряжения за счет образования кратной связи, из-за чего создаются благоприятные условия для дегидроцишшрования. Кроме того, семи- и восьмичленные циклы могут вносить стерические затруднения для взаимодействия амидной группы с С=Х-связыо пиридинового цикла.

Формирование структур 11 (схема 6) можно объяснить отличной от вышеописанных случаев трансформацией промежуточного иминофурана А. Вероятно, он претерпевает превращения в результате атаки воды по иминогруппе, что приводит к аминоспирту В. Такой результат, возможно, связан с меньшими стерическими затруднениями для атаки воды по иминофрагменту по сравнению с реакциями ОТК на основе циклоалканонов. Далее, в аминоспирте В, в результате циклизации аминогруппы на цианогруппу, происходит образование структуры Г, в которой осуществляется раскрытие пиррольного фрагмента и формирование интермедиата Д. Завершается процесс элиминированием циановодорода, что приводит к производным изоникотиновых кислот 11а-в.

Описанное в данном разделе образование гетероциклов 10 и 11, примечательно одностадийным превращением всех цианогрупп исходных соединений в мягких условиях, что является редким случаем для достаточно широкого круга полицианосодержащих соединений.

5. Синтез 2,5-диамнно-3-(2-оксоциклоалкил)-ЗЯ-пиррол-3,4-дикарбонптрилов

Согласно результатам, описанным в разделах 3 и 4, из тетрацианоэтилиро-ванных циклоалканонов и водного аммиака могут быть получены 9-амино-12-оксо-10,11-диазатрицикло[5.3.2.01,б]додек-8-ен-7,8-дикарбонитриды 9 и 4-адшно-3-иминопирроло[3,4-(/]пиридин-1-оны 10. При этом на структуру образующегося соединения влияет только размер цикла в исходных тетрацианоал-канонах 1. В тоже время, из-за наличия в составе ОТК нескольких конкурирующих электрофильных центров могут реализовываться и иные направления взаимодействия ОТК с водным аммиаком.

В связи с этим предприняты попытки изменения условий процессов для осуществления иных направлений превращений тетрацианоэтилированных циклоалканонов под действием аммиака. При этом обнаружено, что в ходе синтеза пирролопиридинов 10 при изменении концентрации аммиака в сторону уменьшения наблюдалось образования, в качестве примеси, соединений иного строения.

Подбирая оптимальные условия для их синтеза найдено, что тетрациано-этилированные циклогептанон и циклооктанон 1ж,з в реакциях с водным ам-

миаком концентрации 10-15% при интенсивном перемешивании за 5-10 минут превращаются в представителей малоизученных азагетероциклов - 2,5-диамино-3-(2-оксоциклоалкил)-ЗЯ-пиррол-3,4-дикарбонитрилы 12а,б с выходами 55-61%.

Схема 7

12а: Х=(СН2)2; 126: (СН2)3

Строение ЗЯ-иирролов 12а,б доказано с использованием методом ЯМР ЯМР 1 С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурным анализом. В ЯМР 'н и ЯМР 13С спектрах сигналы протонов и углеродных атомов дублируются, что можно объяснить образованием смеси диастереомеров. Разделить диастереомеры не удалось из-за их взаимопревращения, которое вероятно происходит через енольную форму. По данным РСА для соединений 126 (рис. 3) в молекуле имеется внутримолекулярная водородная связь между кислородным атомом карбонильной группы и протоном М=СКНгфрагмента (расстояние ОН составляет 1.98 А).

В ходе образования ЗЯ-пирролов 12, вероятно, имеет место содействие карбонильной группы процессу превращения р-СИ-группы под действием 14-нуклеофила. Аммиак изначально выполняет каталитическую функцию, способствуя енолизации карбонильной группы. Дальнейшая реакция енольного

гидроксила с Р-СН-группой приводит к иминофурану А схемы 7. Взаимодействие енола именно с Р-СИ-группой происходит из-за пониженной электрофильности у-цианогрупп, обусловленной образованием солей на начальной стадии. Далее осуществляется нуклеофиль-ное присоединение аммиака к ими-нофурановому фрагменту, что приводит к производному Б. В последнем амино- и цианогруппы сближе-

Рис. 3. Молекулярная структура соединения 126

ны и их внутримолекулярная циклизация обуславливает образование пиррола В. Дальнейшее раскрытие фурановой составляющей в структуре В приводит к 3//-пирролам 12. Образование смеси диастереомеров соединений 12а,б обусловлено неселективным задействованием диастереотопных {З-цианогрупп на промежуточной стадии процесса.

6. Направленные методы синтеза 2,3-дизамещенных 5-амино-ЗЯ-ниррол-

3,4-дикарбонитрилов

В структурах, описанных в предыдущем разделе 2,5-диамино-3-(2-оксоциклоалкил)-3//-пиррол-3,4-дикарбонитрилов 12а,б, присутствуют две аминогруппы, поэтому нельзя однозначно утверждать в каком положении пиррольного цикла находится фрагмент аммиака. В связи с этим, была поставлена цель получить аналоги пирролов 12а,б, исходя из строения которых было бы понятно положение входящей группы. Это позволило бы однозначно судить о том, какая из цианогрупп ((3- или терминальная) подвергается начальному превращению. Для достижения поставленной цели были использованы амины.

Найдено, что тетрацианоалканоны 1к-м взаимодействуют с морфолином в водной среде с образованием ранее неизвестных 5-амино-2-морфолин-4-ил-3-(2-оксоциклоалкил)-ЗЯ-пиррол-3,4-дикарбонитрилов 13а-в - структурных аналогов пирролов 11а,б. Выходы соединений 13а-в составляют 81-90%.

Схема 8

сы . Г сы

N0 1 9 ^N4 ЫС Т

у^СУЧы - х^Л™

ССсм ^|00=т

1к-м А 13а-в \_

13а: Х=СН2; 136: Х=СН(СН3); 13в: Х=СН(Г-С4Н9)

Строение ЗЯ-пирролов 13а-в доказано методами ЯМР 'Н, ЯМР 13С, Ж спектроскопии, масс-спектрометрии. Согласно -ЯМР ГН спектрам, ЗЯ-пиррол-3,4-дикарбонитрилы 13а-в, так же как и соединения 12а,б, образуются в виде диастереомерных смесей. Последовательность образования пирролов 13а-в аналогична последовательности, представленной на схеме 7.

Для доказательства предложенных на схемах 7 и 8 путей формирования пирролов 12а,б и 13а-в через фурановое производное А были направленно использованы биологически активные 12-имино-9-фенил-10,11-диоксатрицик-ло[5.3.2.01гб]додекан-7,8,8-трикарбонитрилы 14а,б.

Как видно из строения веществ 14а,б (схема 9), в их структурах имеется 2-иминофурановый фрагмент, схожий с интермедиатами А схем 7 и 8 - в них

при а- и р-углеродных атомах относительно иминогруппы имеются одна и две цианогруппы соответственно. В результате взаимодействия соединений 14а,б с морфолином также были получены ЗЯ-пирролы 13а,б. Выход соединений 13а,б, при использовании данного метода синтеза, составил 74-79%.

Схема 9

J?1

А схем 7 и 8

13а,б

14а,б - аналоги Асхем7и8

13а, 14а: R1+R2=(CH2)4; 136,146: R1+R2=(CH2)2CHMeCH2 Таким образом, на основе реакций между диоксатрициклами 14а,б и морфолином был осуществлен встречный синтез соединений 13а,б. Данный результат частично подтверждает предложенную на схемах 7 и 8 последовательность превращений, включающую формирование иминофурана А на промежуточной стадии образования ЗЯ-пиррол-3,4-дикарбонитрилов 12а,б и 13а-в.

Для того чтобы избежать образования диастереомерных смесей пирролов типа 12 и 13, в реакциях с аминами были использованы тетрацианоэтилиро-ванные жирноароматические кетоны. Обнаружено, что взаимодействие тетра-цианоалканонов 1а,б,с,т с аминами приводит к образованию 5-амино-3-(2-арил-2-оксоэтил)-ЗЯ-пиррол-3,4-дикарбонитрилов 15а-д с выходами 74-93%.

Схема 10

CN NC I

•O^CN

Т CN R^O

R3'%4

1а,б,с,т

15а: К1=4-МеОС6Н4, R2=H, Р3=Н, В4=СН2РЬ; 156: R1-4-MeOC6H4, R2=CHз, R3+R4=(CH2CH2)20;

15в: Р2=Н, R3+R4=(CH2CH2)20; 15г: Я1=РЬ, R2=H, Р3=Н, R4=CH2Phl•

15д: R1=4-CIC6H4, R2=H, К3+Я4=(СН2СН2)20

Важно отметить, что для полученных соединений 15а-д, в отличие от описанных выше пирролов 12а,б и 13а-в, образование смеси диастереомеров не происходит. Это обусловлено наличием в их структурах, за исключением соединения 156, одного асимметрического атома углерода. В структуре 156, также как и в соединениях 12а,б и 13а-в, присутствуют два асимметрических атома углерода. Образование одного диастереомера для пиррола 156 объясняется особенностями пространственного строения его молекулы.

Строение синтезированных 3 Н-пирролов 15а-д предложено на основании данных ЯМР !Н, ЯМР 13С, ИК спектроскопии, двумерных методов NOESY и НМВС, масс-спектрометрии. Совокупность полученных спектральных данных, однако, не позволила однозначно определить положение амин-ного заместителя при пиррольном цикле. Окончательно вопрос о расположении ашшного фрагмента был разрешен при помощи рентгеноструктурного анализа монокристалла соединения 15в. На основании данных РСА можно утверждать, что в реакциях получения ЗЯ-пирролов 12а,б, 13а-в, 15а-д происходит начальное задействование 0-цианогруппы, о чем свидетельствует нахождение морфолинового фрагмента в структуре 15в в положешш 2 пиррольного кольца (рис. 4).

7. Синтез и особенности строения 8-амино-1-нмшю-6-морфолш1-4-ил-2-окса-7-азаспнро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов

Данные рентгеноструктурного анализа для соединения 15в показывают наличие несвязевого напряжения в молекуле, вызванного взаиморасположением протона ИСНг-звена морфолинового кольца и водородным атомом метиленового звена при карбонильной группе, расстояние между которыми меньше суммы их Ван-дер-Ваальсовых радиусов (рис. 5).

Исходя из этих данных, было сделано предположение, что при замене одного водорода в СН2СО-фрагменте на алкильный заместитель в гипотетических морфолинза-мещенных пирролах типа 12, 13 и 15, могут проходить дальнейшие превращения, так как в этом случае должно возрастать стери-ческое напряжение. При отсутствии морфолинового заместителя несвязевое напряжение должно быть менее значительным, что подтверждено данными РСА для 2,5-диаминозамещенного пиррола 126 (рис. 3).

Данное предположение подтверждается превращениями 2-морфолин-4-илзамещенных пирролов 13а, 156 в твердой фазе, тогда как для 2-аминозамещенных аналогов 12а,б этого не наблюдается (схема 11). •

Рис. 4. Молекулярная структура соединения 15в

Расстояние между H и H = 2.10 А Сумма Ван-дер-Ваальсовых радиусов = 2.40 А

Рис. 5. Несвязевое напряжение в ЗЯ-пирроле 15в

Н лм

13а, 156 16а,б 0

13а, 16а: Н1+К2=(СН2)4; 156,166: Н1=4-ОСН3С6Н4, Р?2=СН;

ЫН2

ЫС

сы

Г\1Н2

ын2

гмн2

|\1н2

12а,б

12а,б*

12а: Р1+Я2=(СН2)5; 126: Я1+к2=(СН2)6

В результате твердофазного превращения соединения 13а, 156 количественно трансформировались в 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилы 16а,б. Осуществление превращений соединений 13а, 156 в спираны 16а,б сопровождается енолизацией СО-группы, которая обусловлена частичным снятием напряжения, вызванного пространственной сближенностью морфолиного фрагмента с заместителем Я2. В свою очередь, для 2-морфолин-4-илзамещенных соединений 15в,д, в структурах которых заместитель 112=Н, такого рода превращения не обнаружены.

Из этих данных следует, что для осуществления процесса формирования структур типа 16 необходимо наличие СНА1к-звена при карбонильной группе, а также присутствие морфолинового фрагмента во 2-м положении 3Н-пиррольного кольца. В связи с этим продолжено исследование взаимодействий тетрацианоалканонов 1, соответствующих выявленному структурному фактору, с морфолином. Для этого ОТК были подобраны таким образом, что в их составе присутствовало бы СНА1к-звено между карбонильной группой и тетрацианоэтильным фрагментом.

Было обнаружено, что взаимодействие тетрацианоалканонов 1ж-и,у-ч с морфолином происходит с образованием изомерных смесей 3,4-дизамещенных 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]но-на-3,6,8-триен-9-карбонитрилов 17а-ж с выходами 71-86%, аналогичных по строению соединениям 16а,б.

сы

2 ¿^

и2

1ж-и,у-ч

СЫ ЫС

В О 17а.ж "-о'

17а: Р1+Н2=(СН2)5; 176: Р51+Я2=(СН2)6; 17в: 17г R1=C6H5I Р2=СН3;

17д: К1=4-С1С6Н4, Р2=СН3; 17е: Я1=4-МеС6Н4, Р2=СН3; 17ж: Р1+Ка=(СН2)ю

По-видимому, в ходе образования спиранов 17а-ж первоначально происходит енолизация карбонильной группы с дальнейшим взаимодействием ено-ла с Р-СК-группой, что приводит к иминофурану А. Далее он переходит в пиррол Б согласно описанной на схеме 7 последовательности превращений. Затем в пирроле Б в результате енолизации СО-группы происходит внутримолекулярное присоединение гидроксигрушты к цианогруппе с образованием спиранов 17а-ж. Твердофазное превращение ЗЯ-пирролов 13а и 156 в спира-ны 16а,б доказывает предложенную схему превращения Б-+17а-ж.

Строение спиранов 16а,б и 17а-ж было доказано с использованием методом ЯМР !Н, ЯМР 13С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии. По данным ЯМР '] I, ЯМР 13С в ДМСО-с16, сигналы протонов и углеродных атомов дублируются, что свидетельствует об образовании диастереомерных смесей (рис.

6а). Возможно, это обу-

6) | у ] сы

а)

словлено различной Е- и 2- конфигурацией С=ЫН связи имшшого фрагмента, в котором протон при атоме азота может принимать различные 13Г ГТТ" тяг ¡и 7~> ьГ положения.

ямр1н,т=26°с ямр1н, т=70°с Стоит отметить, что

Рис. 6. Фрагменты спектров ЯМР 'Н (500.13 МГц, ДМСО- геометрическую изоме-ёб) соединения 17в при 26 °С (а) и 70 °С (б) рию, обусловленную

различной конфигурацией незамещенной по атому азота иминогруппы, при нормальной температуре обычно фиксировать не удается, что связано с низким энергетическим барьером £/2-изомеризации. В связи с этим было проведено дополнительное изучение особенностей строения спиранов 16 и 17. Так,

изомерия по иминогруппе подтверждается данными ЯМР спектра соединения 17в при температуре 70°С, в котором сигналы протонов имино- и аминогрупп присутствуют в ввде единичных пиков. Вероятно, это связано с увеличением скорости ¿/^-изомеризации иминогруппы (рис. 66).

В ходе дальнейшего исследования строения спиранов 16 и 17 обнаружено, что если спектры ЯМР 'н для соединения 17в снимать в дейтерированном пиридине-с15, то спектральная картина меняется. В ЯМР 'Н спектре при 26°С, как и в спектре снятом в ДМСО-с16 при 26°С, наблюдаются сигналы протонов аминогруппы, морфолинового кольца, алкильных звеньев. Отличительной особенностью является то, что в пиридине-(15 отсутствуют сигналы протонов иминогруппы, а пики остальных протонов не дублируются (рис. 76). Эти данные свидетельствуют об осуществлении процесса депротонирования имино-. группы пиридином (схема 13) и, как следствие, пропадает £/£-изомерия.

Схема 13

РуН+оЛ

26°С

. О

17в"РуН

В ЯМР 'Н спектре соединения 17в, записанном в пиридине-(15 при -40°С, имеются сигналы протона иминогруппы, причем эти сигналы, как и в спектре

17в в ДМСО-ёб (26°С), представлены в виде двух пиков (рис. 7а). Дублирование сигналов имеет место и для остальных протонов молекулы 17в, что свидетельствует о наличии смеси диастерео-меров при -40°С. Исходя из этих данных можно сделать вывод, что процесс депротонирования иминогруппы

ЯМР1Н,Т=26°С

ЯМР 1Н, Т=-40 °С

Рис. 7. Фрагменты спектров ЯМР 'Н (500.13 МГц, пири-дин-с!5) соединения 17в при -40°С (а) и 26°С (б)

пиридином является термообратимым.

Выдвинутое предположение об образовании смгси изомеров из-за различной конфигурации С~М1-связи было подтвержденс также химическими превращениями иминогруппы. При проведении кисложо-катализируемого гидролиза соединений 16а, 17а,в-д в водной сред«, были получены 3,4-

дизамещенные 8-амино-6-морфолин-4-ил-1-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]пона-3,6,8-триен-9-карбонитрилы 18а-д с выходами 78-94%.

Схема 14

16а, 18а: К'+рЧСН^; 17а, 186: Я1+К2=(СН2)5; 17в, 18в: Н'=К2=СН3;

17г, 18г: Я1=СбН5, Р!2=СН3; 17д, 18д: ^=4-С!С6Н4, К2=СН3

Строение спиранов 18а-д доказано с использованием методов ЯМР !Н, ЯМР С, И К спектроскопии, масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР 'П и ЯМР 13С (рисунок 9) соединения 18в в сравнении с ЯМР !Н и ЯМР 13С (рисунок 8) для имина 17в сигналы водородных и углеродных атомов не дублируются, что свидетельствует об исчезновении ¿/^-изомерии в результате превращения С=ЫН-+С=0 путем гидролиза.

Рис. 8. Фрагмент спектра ЯМР 13С (ДМСО-ёб, 125.67 МГц) соединения 17в

Так как химические сдвиги углеродных атомов исходного имина 17в и продукта его гидролиза 18в схожи, то можно утверждать о сохранении спира-нового углеродного скелета в ходе данной реакции.

Возможность фиксирования при комнатной температуре методом ЯМР ЖГ-изомеров по М-незамещенной иминогруппе для соединений 16 и 17 может быть обусловлена влиянием азадиенового ЗЯ-пиррольного кольца на кислый протон иминогруппы, в результате чего повышается энергетический барьер Ей-изомеризащш.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Выявлены основные пути превращения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракар-бонитрилов под действием аммиака и аминов, которые реализованы путем варьирования строения тетрацианоалканонов, природы растворителя, температурного режима.

2. Предложен метод синтеза солей тетрацианоалканонов - 4-оксо-1,1,2,2-тетрацианобутан-1-идов, базирующийся на взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, полученных на основе жирноароматических и пространственно затрудненных кетонов, с аммиаком и аминами. Продемонстрирована нестабильность солей тетрацианоалканонов, которые твердофазно превращаются в 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-иды.

3. Показано образование 5,6-диалкил-3,4-дицианопиридин-2-олятов аммония из 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов на основе алифатических кетонов в неводной среде. Для 3,4-дициано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-олята диэтиламмония обнаружен необычный процесс взаимодействия с азотной кислотой с образованием 2-гидрокси-3,8,8-тринитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты.

4. Выявлено влияние структурного фактора исходных 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов на ход их взаимодействия с водным аммиаком. В зависимости от строения тетрацианоалканонов образуются 9-амино-12-оксо-10,11-диазатрицикло[5.3.2.01, ]додек-8-ен-7,8-дикарбонитрилы, 4-амино-З-имино-2,3-дигвдро-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-1-оны и 5,6-диалкил-2-амино-3-[шино(иминио)метил]пиридин-4-карбоксилаты.

5. Показано, что образование 5-амино-ЗЯ-пиррол-3,4-дикарбонитрилов при взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами осуществляется путем начального задействования р-цианогрупп. Ход данного превращения, протекающего через промежуточное образование 2-иминофуранов, подтвержден встречным синтезом 5-амино-ЗЯ-пиррол-3,4-дикарбонитрилов из 12-имино-9-фенил-10,11-диоксатрицикло[5.3.2.0 'б]доде-кан-7,8,8-трикарбонитрилов.

6. Разработан подход к синтезу изомерных смесей 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитршюв, за-

ключающийся во взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитридов, содержащих фрагмент С(0)СНА1к, с морфолином. Показано, что изомерия для данных соединений обусловлена ^/^-конфигурацией N-незамещенной иминогруппы, что доказано ее гидролизом, а также данными ЯМР при различной температуре в различных растворителях.

Основное содержание работы изложепо в следующих публикациях

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций:

1. Беликов, М.Ю. Получение нового органического аниона взаимодействием 4-арил(гетерил)-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, A.B. Еремкин, Я.С. Каюков, O.E. Наса-кин // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46. - № 4. - С. 604-605.

2. Беликов, М.Ю. Получение 3,4-дициано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-олятов диэтиламмония [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, A.B. Еремкин, Я.С. Каюков, O.E. Насакин // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46. - № 4. - С. 621-622.

3. Беликов, М.Ю. Прегненолон и ацетат 16-дегидропрегненолона в реакциях с тетрацианоэтиленом [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, A.B. Еремкин, Я.С. Каюков, O.E. Насакин // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46. - № 7. -С. 1090-1091.

4. Беликов, М.Ю. Синтез и биологаческая активность продуктов взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аминами [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, O.E. Насакин, Б.П. Струнин, В.А. Антипов, Л.Ф. Сатарова, П.А. Гуревич // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2010. - № 8. - С. 2327.

5. Беликов, М.Ю. Синтез пирроло[3,4-е]пирролов и хинолин-3,4-дикарбонитрилов на основе 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, И.В. Липовская, O.E. Насакин, Б.П. Струнин, В.А. Антипов, Л.Ф. Саттарова, П.А. Гуревич // Вестник Казанского технол. ун-та. -2010. -№ 9. -С. 112-115.

Материалы конференций:

6. Беликов, М.Ю. Синтез 2-гидрокси-3,8,8-тринитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Кисловодск. - 2009. - С. 266..

7. Беликов, М.Ю. Новые направления превращений 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов под действием аммиака [Электронный ресурс] / М.Ю. Беликов // Материалы XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов 2010». - М.: МАКС Пресс. -2010.-1 электрон, опт. диск (CD-ROM); 12 см. ISBN 978-5-317-03197-8.

8. Беликов, М.Ю. Тетрацианоэтилированные кетоны в реакциях с третичными аминами [Текст] / М.Ю. Беликов // Межвузовский сборник научных трудов VII Всероссийской интерактивной конференции молодых; ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов. - 2010. - С. 149-150.

9. Беликов, М.Ю. Синтез 4-арил-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов [Текст] / М.Ю. Беликов // Сборник тезисов XIII Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». - Новосибирск. -2010.-С. 89.

10. Беликов, М.Ю. Направленные превращения электрофильных центров в 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилах [Текст] / М.Ю. Беликов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы в контексте естественно-научных исследований». - Чебоксары. - 2010. - С. 127.

11. Беликов, М.Ю. Синтез ЗЯ-пирролов на основе 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов // Сборник тезисов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста. - Москва. — 2010. -У 7.

12. Беликов, М.Ю. Превращения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов под действием аминов [Текст] / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, A.B. Еремкин // Сборник материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». - Казань. -2010.-С. 84.

13. Беликов, М.Ю. Синтез ионных производных пиридина на основе 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов [Текст] / М.Ю. Беликов // Сборник тезисов докладов IV Молодежной конференции ИОХ РАН. - Москва. — 2010. — С. 44.

Подписано в печать "2.'2.. С 2.. ¿о/,/Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № £ & Чувашский государственный университет

Типография университета 428015 Чебоксары, Московский просп., 15

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Беликов, Михаил Юрьевич

Введение.

ГЛАВА 1. Синтез и свойства 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (литературный обзор).

1.1. Пути образования 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов.

1.2. Синтез 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов на основе жирноароматических и алифатических кетонов.

1.3. Синтез гетерилзамещенных и непредельных 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов.

1.4. Синтез диоксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов.

1.5. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с кислотными реагентами.

1.6. 4-Оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы в реакциях с непредельными соединениями.

1.7. Превращения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов под действием оснований и нуклеофилов.

1.8. Внутримолекулярные превращения 4-оксоалкан-1Д,2,2-тетракарбонитрилов.

ГЛАВА 2. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами (обсуждение результатов).

2.1. Теоретически возможные направления взаимодействия 4-оксоалкан

1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами.

2.2. Синтез 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов.

2.3. Образование солей 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов и их превращение в 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-иды.

2.4. Синтез 5,6-диалкил-3,4-дицианопиридин-2-олятов аммония и их взаимодействие с кислотами.

2.5. Взаимодействие тетрацианоэтилированных циклогексанонов с водным аммиаком. Синтез 9-амино-12-оксо-10,1Д -диазатрицикло[5.3.2.0!'6] додек-8-ен-7,8-дикарбонитрилов.

2.6. Взаимодействие тетрацианоэтилированных циклогептанона и циклооктанона с водным аммиаком. Синтез 4-амино-З-иминопирроло[3,4-£/]пиридин-1 -онов.

2.7. Синтез 2,5-диамино-3-(2-оксоциклоалкил)-3Я-пиррол-3,4-дикарбонитрилов взаимодействием 4-оксоалкан-1Д,2,2-тетракарбонитрилов с водным аммиаком.

2.8. Направленные методы синтеза 2,3-дизамещенных 5-амино-3//-пиррол

3,4-дикарбонитрилов.

2.9. Синтез и особенности строения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов.

2.10. Синтез 5,6-диалкил-2-амино-3-[амино(иминио)метил]-пиридин-4-карбоксилатов.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами"

Актуальность работы. Одной из характерных тенденций современной органической химии является поиск новых оригинальных подходов для использования простых и доступных реагентов в синтезе полифункциональных гетероциклических соединений. В этом аспекте, безусловно, актуальным является применение полинитрильных соединений, что связано с широкими синтетическими возможностями, обусловленными наличием нескольких цианогрупп в одной молекуле. В то же время известно, что цианогруппа придает органическим соединениям физиологически активное действие, о чем свидетельствует применение нитрилов, например, в качестве пестицидов. Присутствие в структуре полинитрилов конкурирующих с цианогруппами электрофильных центров позволяет разнообразить пути превращений за счет управляемого задействования заданных функциональных групп. С этой точки зрения перспективными реагентами являются аддукты тетрацианоэтилена и кетонов - 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы (тетрацианоалканоны, ОТК), содержащие в своей структуре конкурирующие реакционные центры: карбонильную группу, две цианогруппы при Р-углеродном атоме относительно СО-группы, две терминальные цианогруппы, СН-кислотный центр. Производные данных соединений известны в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов, а также координационных полимеров с редкой топологией.

Ключевой стадией в реакциях полинитрилов является процесс нуклеофильного присоединения по цианогруппе, в результате которого образуется новый нуклеофильный центр. Генерация последнего в полиэлектрофильных соединениях приводит к многостадийным каскадным превращениям, которые могут быть использованы в эффективных схемах направленного синтеза биологически активных гетероциклов. Исходя из структурных особенностей тетрацианоалканонов, содержащих несколько электрофильных центров, можно ожидать, что процесс их взаимодействия с ]Мнуклеофилами будет протекать многовариантно. Имеющиеся в литературе данные о химических свойствах ОТК не раскрывают вопрос о предпочтительности и возможности варьирования направленности атак 14-нуклеофилов по реакционным центрам 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов. Решение данного вопроса позволит предсказывать и при необходимости изменять направление взаимодействия, тем самым контролируя его результат.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 10-03-97013-рповолжьеа «Направленный синтез и модификация гетероциклических соединений, происходящий через образование дигидро-2(ЗЯ)-фураниминного фрагмента» (2010 г.), а также в рамках государственных контрактов № 16.740.11.0160 «Разработка новых подходов к направленному синтезу гетероциклических систем в уникальном функциональном обрамлении» (20102012 г.), 14.740.11.0715 «Направленное изменение реакционной способности электрофильных центров полинитрилов для синтеза заданных соединений» (2010-2011 г.) Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.

Цель работы. Изучение основных направлений превращений 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов под действием представителей 14-нуклеофилов - аммиака и аминов, демонстрирование возможности трансформации различных реакционных центров ОТК при изменении условий процессов, разработка препаративных методов синтеза полифункциональных производных пиридина, пиррола, спиросочлененных и конденсированных гетероциклов, ионных соединений, описание структуры и особенностей строения полученных веществ.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые: — систематически изучено взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетра-карбонитрилов с аммиаком и аминами, показано влияние таких факторов, как строение исходных соединений, природа растворителя, температура на ход превращений ОТК; разработан способ получения аммонийных солей 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов на основе твердофазного превращения солей ОТК; продемонстрирован синтез 5,б-диалкил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов и их солей, на основе которых выработан подход к синтезу 2-гидрокси-3,8,8-тринитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты; осуществлен регионаправленый синтез, позволяющий в зависимости от условий взаимодействия ОТК с водным аммиаком, получать 4-амино-З-имино-2,3-дигидро- 1Л-пирроло[3,4-с]пиридин-1 -оны и представители малоизученных азагетероциклов - цианозамещенных ЗЯ-пирролов; предложен оригинальный способ синтеза 5-амино-2-морфолин-4-ил-3-(2-оксоциклоалкил)-3//-пиррол-3,4-дикарбонитрилов из 12-имино-9-фенил-10,11-диоксатрицикло[5.3.2.01,6]додекан-7,8,8-трикарбонитрилов; найдены условия одностадийного превращения ОТК под действием морфолина в представители редкой спиросочлененной гетероциклической системы - 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилы, для которых при комнатной температуре методом ЯМР зафиксирована £/7-изомерия с участием протона иминогруппы.

Практическая значимость. Синтез значительного количества соединений осуществлен в водной среде, что весьма важно в связи с бурным развитием «зеленой химии». Среди полученных 5,6-диалкил-3,4-дицианопиридин-2-олятов и 4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов аммония, обладающих значительной растворимостью в воде, имеются потенциально биологически активные производные природного стероида - прегненолона. Синтезирован ряд 4-оксо-1,1,2,2-тетрацианобутан-1-идов полицианосодержащих лигандов, аналоги которых известны как структурные составляющие редких координационных полимеров. Подобраны условия для модификации биологически активных 12-имино-9-фенил-10,11-диоксатрицикло[5.3.2.01,6]додекан-7,8,8-трикарбонитрилов. В ходе проведения исследования осуществлены синтезы 88 новых соединений. Разработанные методики отличаются простотой в выполнении, высокими выходами конечных соединений, что позволяет использовать их как препаративные. Стоит отметить, что полифункциональность полученных соединений открывает возможность их легкой модификации с целью направленного синтеза биологически активных веществ.

Положения, выносимые на защиту; описание основных закономерностей взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами; использование дезактивации терминальных цианогрупп ОТК основными реагентами, за счет образования ионных соединений по СН-кислотному центру, в синтезе гетероциклических соединений; реализация изменения направленности взаимодействий ОТК с аммиаком и аминами для синтеза различных полифункциональных гетероциклов путем варьирования условий реакций.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано"5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, и 8 тезисов докладов Всероссийских и Международных научных конференций.

Апробация. Основные результаты работы были представлены и обсуждены на следующих конференциях: 1) Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2010» (Москва, 12-15 апреля 2010 г.); 2) Всероссийская научно-практическая конференция «Современные проблемы в контексте естественно-научных исследований» (Чебоксары, 22 апреля 2010 г.); 3) Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 6-8 октября 2010 г.); 4) III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 18-21 октября 2010 г.).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

155 Выводы

4. Выявлено влияние структурного фактора исходных 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов на ход их взаимодействия с водным аммиаком. В зависимости от строения тетрацианоалканонов образуются 9-амино-12-оксо-10,11-диазатрицикло[5.3.2.01,6]додек-8-ен-7,8-дикарбонитрилы, 4-амино-3-имино-2,3-дигидро-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-1-оны и 5,6-диалкил-2-амино-3-[амино(иминио)метил]пиридин-4-карбоксилаты.

5. Показано, что образование 5-амино-37/-пиррол-3,4-дикарбонитрилов при взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком и аминами осуществляется путем первоначального задействования p-цианогрупп. Ход данного превращения, протекающего через промежуточное образование 2-иминофуранов, подтвержден встречным синтезом 5-амино-3//-пиррол-3,4дикарбонитрилов из 12-имино-9-фенил-10,11 -диоксатрицикло-[5.3.2.01,6]додекан-7,8,8-трикарбонитрилов. 6. Разработан подход к синтезу изомерных смесей 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов, заключающийся во взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, содержащих фрагмент С(0)СНА1к, с морфолином. Показано, что изомерия для данных соединений обусловлена Е!2-конфигурацией ^незамещенной иминогруппы, что доказано ее гидролизом, а также данными ЯМР при различной температуре в различных растворителях.

157

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Беликов, Михаил Юрьевич, Чебоксары

1. Винклер, Р. Химия тетрацианоэтилена / Р. Винклер // Успехи химии. -1963.-Т. 31.-№ 12. С. 1525-1536.

2. Fatiadi, A.J. New applications of the tetracyanoethylene in organic chemistry / A J. Fatiadi // Synthesis. 1986. - № 4. - P. 249-284.

3. Fatiadi, A.J. Addition and cycloaddition reaction of tetracyanoethylene in organic chemistry / A.J. Fatiadi // Synthesis. 1987. - № 9. - P. 749-789.

4. Шаранин, Ю.А. Взаимодействие карбонильных соединений с a,ß-непредельными нитрилами удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов / Ю.А. Шаранин, М.П. Гончаренко, В.П. Литвинов // Успехи химии. -1998. -Т. 67 -№ 5. - С. 442-472.

5. Насакин, O.E. Противоопухолевая активность производных полинитрилов / O.E. Насакин, А.Н. Лыщиков, Я.С. Каюков, В.П. Шевердов // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - Т.34. - № 4. -С.11-23.

6. Junek, Н. Synthesen mit Nitrilen. Phenylhydrazone des Dicyanmethylenindandions: Struktur und Farbe / H. Junek, H. Fischer-Colbrie, H. Anigner, А. M. Braun // Helv. Chem. Acta 1972. - Vol. 55 - P. 14591466.

7. Tafeenko, V.A. N-methylpyridinium 3-cyano-4-(dicyanomethylene)-5-oxo-4,5-dihydro-l#-pyrrol-2-olate / V.A.Tafeenko, A.N. Nikolaev, R. Peschar, O.Y. Kaukova, H. Schenk, L.A. Aslanov // Acta Cryst. 2004. - C60. - o297 -o299.

8. Tafeenko, V.A. Ammonium 3-cyano-4-(dicyanomethylene)-5-oxo-4,5-dihydro-l//-pyrrol-2-olate monohydrate / V.A.Tafeenko, R. Peschar, Ya.S. Kajukov, K.N. Kornilov, L.A. Aslanov // Acta Cryst. 2005. - C61. - 0З66-0З68.

9. Tafeenko, V.A. Luminescent properties of three structures built from3-cyano-4-dicyanomethylene-5-oxo-4,5-dihydro-liIi-pyrrol-2-olate and cadmium / G.N.

10. Panin, A.N. Baranov, I.N. Bardasov L.A. Aslanov // Acta Cryst. 2007. - C63. — m541-m547.

11. Middleton, W.I. Cyanocarbon chemistry. III. Addition reactions of tetracyanoethylene / W.I. Middleton, R.E. Heckert, E.L. Little, C.G. Krespas // Journal of the American Chemical Society. 1958. - Vol. 80. - № 11 - P. 2783-2788.

12. Middleton, W.I. Alpha-(l,l,2,2-tetracyanoetyl)-ketones and their preparation / W.I. Middleton // U.S. Patent 2762837 1956.

13. Николаев, Е.Г. Синтез, реакционная способность и биологическая активность тетрацианэтилированных кетонов и их производных / Е.Г. Николаев // Автореф. дис. канд. хим. наук. Москва. — 1985. - 23с.

14. Николаев, Е.Г. Взаимодействие тетрацианоэтилена с метил(алкил) кетонами / Е.Г. Николаев, О.Е. Насакин, П.Б. Терентьев, Б.А. Хаскин, В.Г. Петров // Журн. орг. химии. 1984. - Т. 20. -№ 1. - С. 205-206.

15. Williams, J.K. Cyanocarbon chemistry. 19. Tetracyanocyclobutanes from tetracyanoethylene and electron-rich alkenes / J.K. Williams, D.W. Wiley, B.C. McKusick // J. Am. Chem. Soc. -1962. Vol. 84. № 11. - p. 2210-2215.

16. Bartlett, P.D. Mechanisms of cycloaddition / P.D Bartlett // Q. Rev. Chem. Soc. 1970. - Vol. 24. - P. 473-497.

17. Steiner, G. Tetracyanoethylene and enol ethers. Rates of 2+2 => 4 cycloadditions and structural variation of the enol ether / G. Steiner, R. Huisgen // Tetrahedron Lett. 1973. -Vol. 13. - № 39. - P. 3763-3768.

18. Steiner, G. 2+2 => 4 Cycloadditions of tetracyanoethylene to enol ethers; activation parameters as mechanistic criteria / G. Steiner, R. Huisgen // Tetrahedron Lett. 1973. - Vol. 13. -№ 39. - P. 3769-3772.

19. Steiner, G. Tetracyanoethylene and enol ethers. Dependence of cycloaddition rate on solvent polarity / G. Steiner, R. Huisgen // J. Am. Chem. Soc. 1973.- Vol. 95. -№ 11. P. 5056-5058.

20. Huisgen, R. Tetracyanoethylene and enol ethers. A model for 2+2 cycloadditions via zwitterionic intermediates / R. Huisgen // Acc. Chem. Res. -1977.-Vol. 10. -№4. -P. 117-124.

21. Huisgen, R. Can tetramethylene intermediates be intercepted / R. Huisgen // Acc. Chem. Res. 1977. - Vol. 10. - P. 199-206.

22. Clennan, E.L. The unexpected regioselectivity in the singlet oxygen cycloadditions to electron-rich 1,3-butadienes / E.L. Clennan, K.K. Lewis // J. Am. Chem. Soc. 1987. - Vol. 109. - № 8. - P. 2475-2478.

23. Huisgen, R. Nonstereospeciflty in 2+2. cycloadditions of tetracyanoethylene to enol ethers / R. Huisgen, G. Steiner // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. -№ 15.-P. 5054-5055.

24. Huisgen, R. Reversibility of zwitterion formation in the 2+2. cycloaddition of tetracyanoethylene to enol ethers / R. Huisgen, G.Steiner // J. Am. Chem. Soc.- 1973. Vol. 95. - № 15. - P. 5055-5056.

25. Karle, J. 2+2. Cycloaddition of tetracyanoethylene to enol ethers. Structure of the product of interception with alcohol / J. Karle, J. Flippen, R. Huisgen, R. Schug // J. Am. Chem. Soc. 1975. -Vol. 97. № 18. - P. 5285-5287.

26. Huisgen, R. Trapping of the 1,4-dipole formed in the 2 + 2-cycloaddition of tetracyanoethylene to enol ethers / R. Huisgen, R. Schug, G. Steiner // Angew. Chem. Int. Ed. Engl.-1974.-Vol. 13.-№ l.-P. 80-81.

27. Schug, R. 1,4-Dipolar cycloadditions as trapping reactions for zwitterionic intermediates of 2+2 cycloadditions / R. Schug, R. Huisgen // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975. - P. 60-61.

28. Mcgarrity, J.F. (Z)-2-Methoxy-1,2-diphenylvinylalkohol, ein bemerkenswert stabiles enol / J.F. Mcgarrity, A. Cretton, A.A. Pinkerton, D. Schwarzenbach, H.D. Flack // Angew. Chem. 1983. - Vol. 95. - № 5. - P. 426-427.

29. Haines, R.M. Electron spin resonance of transient negative ions in the formation of donor-acceptor charge-transfer complexes of solvent-tetracyanoethylene systems / R.M. Haines, A. Pryce, L. Shields // J. Chem. Soc. (B). 1970. - P. 820-822.

30. Bergens, S.H. Homogeneous Catalysis. Catalytic Production of Simple Enols / S.H. Bergens, B. Bosnich // J. Am. Chem. Soc. 1991. - Vol. 113. - № 3 - P. 958-967.

31. Шевердов, В.П. Взаимодействие тетрацианоэтилена с 2-замещенными циклогексанонами / В.П. Шевердов, О.В. Ершов, O.E. Насакин, А.Н. Чернушкин, В.А. Тафеенко // Журн. орг. химии. — 2002. Т. 38. — № 7. -С. 1043-1046.

32. Насакин, O.E. Способ получения Р,Р,у,у-тетрацианокетонов / O.E. Насакин, В.А. Кухтин, В.Г. Петров, Е.Г. Николаев, В.В. Алексеев, Сильвестрова С.Ю. // A.C. СССР № 759507 1979.

33. Насакин, О.Е. Химия полициансодержащих соединений / О.Е. Насакин, П.М. Лукин, Е.Г. Николаев // Чебоксары: ЧТУ. 1985. - 44 с.

34. Sasaki, Т. Molecular design by cycloaddition reactions. XXV. High peri- and regiospecificity of phencyclone / T. Sasaki, K. Kanematsu, K. Lizuka // J. Org. Chem. -1976. Vol. 41. - № 7. - P. 1105-1112.

35. Клемон, Д.П. Синтез и реакции производных 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндола / Д.П. Клемон // Автореф. дис. канд. хим. наук. — М. -1984.-24 с.

36. Дагер, К. Реакция тетрацианоэтилирования и перегруппировка Фишера в ряду 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндолов / К. Дагер, П.Б. Терентьев, Н.С. Куликов // Химия гетероциклических соединений. — 1986. — № 2. — С. 217221.

37. Ершов, О. В. Взаимодействие тетрацианоэтилена с а,Р-непредельными, {3-гидрокси- и а-хлоркетонами / О. В. Ершов // Автореф. дис. канд. хим. наук.-Чебоксары. 2000.— 21с.

38. Булкин, В.В. Синтез, реакционная способность и биологическая активность тетрацианоциклоалканов / В.В. Булкин // Автореф. дис. канд. хим. наук. — Чебоксары. 2004. -21 с.

39. Ершов, О.В. Взаимодействие тетрацианоэтилена с а,р-непредельными кетонами / О.В. Ершов, В.П. Шевердов, О.Е. Насакин, Е.В. Селюнина,

40. И.Г. Тихонова, Д.В. Григорьев, В.А. Тафеенко // Журн. орг. химии. -2000.-Т. 36.-№4.- С. 617-618.

41. Sheverdov, V.P. Reaction of a,(3-unsaturated ketones with tetracyanoethylene / V.P. Sheverdov, O.V. Ershov, O.E. Nasakin, A.N. Chernushkin, V.A. Tafeenko, S.I. Firgang // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. - № 17. - P. 58155824.

42. Buckle, R.N. Differences in Rates of Diels-Alder Reactions as Experimental Indicators of Synchronous or Asynchronous Transition States / R.N. Buckle, P.-Y. Liu, E.W. Roberts, D.J. Burnell // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - № 38.-P. 11455-11464.

43. Ducker, J.M. The reaction of ethentetracarbonitrile with acyclic (3-dicarbonyl compounds and related studies / J.M. Ducker, M.J. Gunter // Australian Journal Chemistry. 1973. - Vol. 26. - № 7. - P. 1551-1569.

44. Braunstein, P. Regioselective Carbon-Carbon Bond Formation Reactions between TCNE or TCNQ and a Quinonoid Ring / P. Braunstein, O. Siri, J. Taquet, Q.-Z. Yang // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - Vol. 45. - P. 13931397.

45. Junek, Н. Synthesen mit Nitrilen. 10 Mitt.: Addition von Tetracyanoathylen an 4-Hydroxycumarine / H. Junek // Monatshefte fur Chemie. 1965. - Bd. 96. -S. 1421-1426.

46. Липин, К.В. Взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с галогеноводородными кислотами / К.В. Липин // Автореф. дис. канд. хим. наук. Казань. - 2009. - 20 с.

47. Липин, К.В. Трехкомпонентный синтез 2-хлорпиридин-3,4,-дикарбонитрилов / К.В. Липин, В.Н. Максимова, О.В. Ершов, А.В. Еремкин, Я.С. Каюков, О.Е. Насакин // Журн. орг. химии. 2010. - Т. 46. - № 4. - С. 623-624.

48. Ершов, О.В. Взаимодействие 4-арил-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с хлороводородной кислотой / О.В. Ершов, К.В. Липин, В.Н. Максимова, А.В. Еремкин, Я.С. Каюков, О.Е. Насакин // Журн. орг. химии. 2009. - Т. 45. - № 3. - С. 484-485.

49. Насакин, O.E. О взаимодействии 0,0-диалкилдитиокислот фосфора с тетрацианалканонами / O.E. Насакин, Е.Г. Николаев, П.Б. Терентьев, А.Х. Булай, Б.А. Хаскин // Журнал общей химии. 1984. - Т. 54. - С. 484-485.

50. Насакин, O.E. Способ получения 5,6-замещенных 3,4-дициано-2-(1#)пиридонов / O.E. Насакин, Е.Г. Николаев // А.С СССР № 1168554 -1985.

51. Dickinson, C.L. Cyanocarbon chemistry. XV. A new synthesis of 3,4-dicyano-2(l//)pyridones / C.L. Dickinson // Journal of the American Chemical Society. 1960.-Vol. 82.-№ 16-P. 4367-4369.

52. Григорьев, Д.В. Синтез 3,4,4-трициано-1-формил-2-амино-1-циклопентенов / Д.В. Григорьев, О.В. Ершов, В.П. Шевердов, O.E. Насакин // Тезисы докладов молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2000. - С. 305.

53. Шевердов, В.П. Синтез 4-формил-3-циклопентен-1,1,2-трикарбонитрилов / В.П. Шевердов, О.В. Ершов, A.B. Еремкин, O.E. Насакин, И.Н.,

54. Бардасов, В.А. Тафеенко // Журн. орг. химии. 2005. - Т. 41. - № 12. - С. 1795-1801.

55. Yokozawa, T. Spontaneous Addition of Active Methine Compounds to Enol Ethers and a,p-Unsaturated Ketones in Aprotic Polar Solvent / T. Yokozawa, M. Oishi, T. Yasukazu // Journal of Organic Chemistry. 2000. - Vol. 65. - № 6.-P. 1895-1897.

56. Насакин, O.E. Способ получения 2-амино-2,4-дициано-2,3-дигидрофуранов / O.E. Насакин // A.C. СССР № 1214671 1986.

57. Nasakin, O.E. The Synthesis of 3-Amidinio-2-amino-pyridine-4-Carboxylates / O.E. Nasakin, V.P. Sheverdov, I.V. Moiseeva, A.N. Lyshchikov, O.V. Ershov, V.N. Nesterov // Tetrahedron Letters. 1997. - Vol. 38. - № 25. - P. 44554456.

58. Van Dyke, J.W. Retrograde Michael Reaction in Additions of Active Methylene Compounds to Tetracyanoethylene / Van J.W. Dyke, H.R. Snyder // Journal of Organic Chemistry. 1962. - Vol. 27. - № 11. - P. 3888-3890.

59. Junek, H. Synthesen mit Nitrilen XXXI. Chromene und Chinoline durch Tetracyanoalkirung von cyclischen 1,3-Diketonen / H. Junek, H. Aigner // Zeitschrift für Naturforschung В. 1970. -№ 25. - P. 1423-1426.

60. Junek, H. Synthesen mit nitrilen, 30. Mitt. Die direkte tetracyan-alkylierung von chinisatin mitt malonsouredinitril / H. Junek, H. Aigner // Monatshefte fur Chemie. 1971. - Bd. 102. - S. 622-626.

61. Mason, J.I. The suppressive effect of the catatoxic steroid, pregnenolone-16a-carbonitrile, on liver microsomal cholesterol-7a-hydroxylase / J.I. Mason, G.S. Boyd //Steroids. 1978. - Vol. 31. - № 6. - P. 849-854.

62. Беликов, М.Ю. Прегненолон и ацетат 16-дегидропрегненолона в реакциях с тетрацианоэтиленом / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, A.B. Еремкин, Я.С.

63. Каюков, О.Е. Насакин // Журн. орг. химии. 2010. - Т. 46. № 7. - С. 10901091.

64. Беликов, М.Ю. Синтез 4-арил-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идов / М.Ю. Беликов // Сборник тезисов XIII Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». — Новосибирск. 2010. - С. 89.

65. Беликов, М.Ю. Получение 3,4-дициано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-олятов диэтиламмония / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, A.B. Еремкин, Я.С. Каюков, O.E. Насакин // Журн. орг. химии. 2010. - Т. 46. № 4. - С. 621622.

66. Беликов, М.Ю. Синтез 2-гидрокси-3,8,8-тринитро-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». — Кисловодск. — 2009. — С. 266.

67. Altman, J.E. Propellanes-1: Tricyclic compounds conjoined in a carbon-carbon single bond / J.E. Altman, E. Babad, J. Itzchaki, D. Ginsburg // Tetrahedron. -1966. Vol. 22. - № 8. - P. 279-304.

68. Беликов, М.Ю. Синтез ионных производных пиридина на основе 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов / М.Ю. Беликов // Сборник тезисов докладов IV Молодежной конференции ИОХ РАН. Москва. - 2010. - С. 44.