Взаимодействие 5-аминоурацила с молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(II)

Закирьянова, Оксана Владиковна

Взаимодействие 5-аминоурацила с молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(II) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Закирьянова, Оксана Владиковна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Взаимодействие 5-аминоурацила с молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(II)»

Автореферат диссертации на тему "Взаимодействие 5-аминоурацила с молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(II)"

На правах рукописи 4844а* I

ЗАКИРЬЯНОВА ОКСАНА ВЛАДИКОВНА

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5- АМИНОУРАЦИЛА С МОЛЕКУЛЯРНЫМ КИСЛОРОДОМ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ В ПРИСУТСТВИИ ХЛОРИДА МЕДИ(Н)

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 О АПР 2011

Уфа-2011

4844841

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Муринов Юрий Ильич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Зимин Юрий Степанович

кандидат химических наук Чайникова Екатерина Михайловна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (г. Екатеринбург)

Защита диссертации состоится «13» мая 2011 г. в 14— часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Факс: (347) 2356066, e-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат диссертации разослан «13» апреля 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Производные 5-аминоурацила широко используются как лекарственные средства. Они проявляют антидепрессантную, ан-ксиолитическую и ноотропную активность. Производные 6-аминоурацила применяются как канцеростатики. Аминоурацилы проявляют про- и антиок-сидантные свойства, так 5,6-диаминоурацилы являются не только эффективными ингибиторами перекисного окисления липидов, но также могут способствовать образованию активных форм кислорода. В то же время, комплексы аминоурацилов с металлами переменной валентности играют важную роль в процессах жизнедеятельности организма. Несмотря на это, литературные данные, касающиеся взаимодействия аминоурацилов с биогенными металлами, немногочисленны. Перспективность использования аминоурацилов в качестве лигандов обусловлена наличием аминогруппы, которая обеспечивает дополнительный центр координации иона-комплексообразователя. Согласно литературным данным, на комплексах металлов переменной валентности с урацилами возможна фиксация и активация молекулярного кислорода. Генерирующиеся в таких системах активные формы кислорода способны окислять лиганд. Поэтому изучение взаимодействия аминоурацилов с молекулярным кислородом в присутствии иона меди(П) является актуальным.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме: «Реакционная способность низкомолекулярных биорегуляторов при комплексообразовании и сольватации с с!- и металлами и фармаконами» (номер государственной регистрации 0120.0500676), при финансовой поддержке Программы №6 ОХНМ РАН «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров» проект «Синтез и закономерности нековалентной самоорганизации производных нуклеиновых оснований, тритерпеновых гликозидов, олигосахаридов в супрамолекулярные ансамбли» и Программы Президиума РАН (8-П) «Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами» проект «Разработка метода окислительной транс-

формации кислород и азотсодержащих функциональных групп углеводов и нуклеиновых оснований».

Цель работы. Изучение взаимодействия 5- и 6-аминоурацилов с молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(П).

Научная новизна и практическая ценность. Методами спектрофо-тометрии, 13С ЯМР-спектроскопии и квантово-химическими расчетами установлено, что 5- и 6- аминоурацилы в водных растворах в диапазоне рН=4.5-5.5 находятся в дикетоформе, рассчитана константа протонирования 5-аминоурацила. Впервые показано, что 5-аминоурацил в водных растворах образует комплекс с ионом меди(Н) состава 4:1. Определены донорные центры лиганда, участвующие в комплексообразовании и константа комплексо-образования.

Установлены закономерности взаимодействия 5-аминоурацила с молекулярным кислородом в водном растворе в присутствии хлорида меди(Н) в зависимости от условий проведения реакции (температура, соотношение реагентов, влияние ЭДТА) и стехиометрия реакции взаимодействия 5-аминоурацила с молекулярным кислородом равная 2:1.

Методом 'Н и 13С ЯМР-спектроскопии идентифицирован продукт окисления 5-аминоурацила молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(П) - 5,5,6-тригидроксипиримидин-2,4(/ДЗ#)-дион.

Проведена сравнительная оценка реакционной способности 5- и 6-замещенных аминоурацилов в реакции окисления молекулярным кислородом в присутствии хлорида меди(П) в водных растворах.

Предложена схема реакции окисления 5-аминоурацила с фиксацией и активацией молекулярного кислорода на аквакомплексе иона меди(Н) и 5-аминоурацила с образованием активных форм кислорода.

XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007» (Москва, 2007), на X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), на Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), на IX Международном семинаре по магнитному резонансу (Ростов-на-Дону, 2008), на Всероссийской конференции молодых ученых и III школе им. академика Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» (Москва, 2008), на XI Молодежной конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского (Екатеринбург, 2008), на Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехнологии» (Самара, 2009).

Публикации. По результатам исследований опубликовано 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК и тезисы 9 докладов.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 98 страницах, содержит 10 схем, 37 рисунков, 11 таблиц, библиографию из 90 наименований. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка литературы.

Автор выражает глубокую благодарность доктору химических наук, профессору Муринову Юрию Ильичу и доктору химических наук, профессору Кабалъновой Наталье Нурумовне за научные консультации, помощь и поддержку, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Изучение кислотно-основного равновесия 5- и 6-аминоурацилов в водных растворах

Для 5-аминоурацила (1) рассчитано 13 конформеров (рис. 1).

н \А

¿с" А"'

Ег И!

Рис. 1. Конформеры 5-аминоурацила.

Установлено, что наиболее устойчивой формой в газовой фазе и с учетом неспецифической гидратации является дикетотаутомер А. В газовой фазе ряд устойчивости таутомеров 1 выглядит следующим образом: А>В>Р>0>С>Е. При учете неспецифической гидратации наблюдаются следующие закономерности: по сравнению с расчетами для газовой фазы, уменьшается относительная устойчивость таутомеров В, Е и увеличивается таутомеров С, Р и Е (рис. 2).

Рнс. 2. Сравнительная диаграмма относительной устойчивости конформеров 5-аминоурацила в газовой фазе (G3MP2B3) и с учетом неспецифической гидратации (PBEO/cc-pVDZ, COSMO).

В УФ-спектре водного раствора 1 (рН=4.5) наблюдается полоса поглощения в области 290 нм с молярным коэффициентом поглощения е=5.4-103 л-моль'-см"1 (рис. 3). А

Рис. 3. УФ-спектр водного раствора 1 (25°С, [1]о=5-10 4 М, 1= 0.2 см).

200 220 240 260 280 300 320 340

А,, НМ

Из рис. 3 видно, что при уменьшении рН водного раствора 1 уменьшается интенсивность полосы поглощения в области 290 нм и появляется новая полоса поглощения при 260 нм, интенсивность которой увеличивается. Мы предположили, что гипсохромный сдвиг полосы поглощения при 290 нм обусловлен протонированием 1. Гиперхромный эффект полосы поглощения при 260 нм наблюдается до значения рН=2.2. Изобестическая точка при 278

нм свидетельствует о равновесии в растворе двух форм - нейтральной и протонированной. Спектрофотометрическим методом определено значение константы кислотной диссоциации 5-аминоурацила рК, = 3.1±0.1.

Донорные центры 1, участвующие в присоединении иона Н+, установлены методом 13С ЯМР-спектроскопии (табл. 1).

Таблица 1

Теоретические и экспериментальные значения химических сдвигов 5-аминоурацила и его протонированной формы (растворитель ДМСО-40

Соединение Метод 5С(2) 8С(4) 5 С(5) 6С(6)

1 н Экспер. 149.94 161.81 122.00 116.81

Теор. 148.38 161.28 124.94 115.05

оАк 1 н Экспер. 150.76 160.97 106.99 136.43

Теор. 144.31 160.46 101.86 140.17

Д6 А^экспер +0.23 -0.84 -15.01 +19.62

Д5к(теор) -4.07 -0.82 -23.08 +25.12

Как видно из табл. 1, наибольшие изменения химических сдвигов наблюдаются для сигналов атомов углерода С(5) и С(6), что обусловлено присоединением иона Н+ к первичной аминогруппе при С(5) атоме углерода. Рассчитанные значения химических сдвигов протонированной формы 1 методом МР\¥1Р\У91/6-311+С(2с1Г, 2рс1) хорошо согласуются с полученными экспериментальными значениями.

На основании данных УФ- и 13С ЯМР-спектроскопии нами установлено следующее равновесие 1 в водных растворах в интервале рН=2.2 - 4.5:

МН2 +н+

-нт

При увеличении рН раствора 1 наблюдается батохромный сдвиг полосы поглощения при 290 нм на 1-2 нм и уменьшение её интенсивности (рис. 4).

Рис. 4. УФ-спектр водного раствора 1 (25°С, [1]о=5-10"4 М, /=0.2 см)

1-рН = 4.5,

2-рН = 8.8,

3-рН = 10.7.

Наблюдаемые изменения в УФ-спектре водного раствора 1 вызваны, по нашему мнению, превращением дикетоформы в одну из возможных еноль-ных форм. Для определения таутомерной формы был записан спектр 13С ЯМР щелочного раствора 1 (табл. 2).

В щелочном растворе 1 наблюдается смещение сигналов атомов углерода С(2), С(4) и С(6) в слабое поле, а С(5) в сильное. На основании сравнения экспериментальных и рассчитанных значений химических сдвигов тау-томеров 1, мы предполагаем, что в интервале рН=4.5-10.7 наблюдается суперпозиция таутомеров В, С и Б.

Таблица 2

Теоретические и экспериментальные значения химических сдвигов

5-аминоурацила и его енольной формы (растворитель ДМСО-<^)

Соединение Метод 6С(2) 6С(4) 8 С(5) 5 С(6)

л 4 V"' 1 н Экспер. 149.94 161.81 122.00 116.81

Теор. 148.38 161.28 124.94 115.05

Енольная форма 1 Экспер. 151.95 162.96 119.28 121.57

Д^экспер +2.01 +1.15 -2.72 +4.76

■ УГ НО N Теор. 152.48 165.30 132.68 106.19

А5к(теор) +4.10 +4.02 +7.74 -8.86

0 с л I 1 н Теор. 147.83 158.00 131.83 129.03

А5к(-теор) -0.55 -3.28 +6.89 +13.98

он о^к^ 1 н Теор. 152.16 162.97 115.90 124.83

Л8к(теор) +3.78 +1.69 -9.04 +9.78

он Теор. 152.30 146.86 109.34 162.66

Д§к(теор) +3.92 -14.42 -15.60 +47.61

он г IV Теор. 159.35 158.76 122.75 144.04

Л5К(теор) +10.97 -2.52 -2.19 +28.99

В УФ-спектре водного раствора 6-аминоурацила (рН=5.5) наблюдается максимум полосы поглощения в области 264 нм с молярным коэффициентом

Рис. 5. УФ-спектр водного раствора 6-аминоурацила (25°С, [6-амино-урацил]0=5-10"4 М, /=0.2 см)

/-рН = 5.5, 2-рН = 8.8, 5-рН = 10.3.

Из рис. 5 видно, что при увеличении рН в водном растворе 6-аминоурацила происходят изменения, аналогичные для 1: незначительный батохромный сдвиг полосы поглощения при 264 нм и уменьшение ее интенсивности. Мы предположили, что это связано с увеличением содержания енольной формы. Для определения таутомерной формы методом 13С ЯМР-спектроскопии был записан спектр щелочного раствора 6-аминоурацила (табл. 3). В щелочном растворе 6-аминоурацила (рН=5.5-10.3) наибольшие изменения химических сдвигов претерпевают сигналы атомов углерода С(2) и С(6), что свидетельствует о равновесии в растворе двух таутомерных форм 6-аминоурацила Н и Ь.

При уменьшении рН водного раствора 6-аминоурацила до значения 2.0 изменения в УФ-спектре и спектре 13С ЯМР отсутствуют, то есть протониро-вание 6-аминоурацила по первичной аминогруппе при атоме углерода С(6) в условиях эксперимента не происходит.

поглощения е=1.7-104 л-моль"'-см"' (рис. 5). А

Таблица 3

Теоретические и экспериментальные значения химических сдвигов 6-аминоурацила и его енольной формы (растворитель ДМС0-с/б+020)

Соединение Метод 6С(2) 6С(4) 5 С(5) 8 С(6)

о с 1 [ н Экспер. 151.28 164.91 74.39 155.62

Теор. 149.88 162.15 80.67 152.59

Енольная форма 6-аминоурацила Экспер. 161.35 169.18 77.39 167.80

Д^экспер +10.07 +4.27 +3.00 +12.18

-"А НСГ МН2 Теор. 157.08 160.90 81.75 163.13

Д5к(1еор) +7.20 -1.25 +1.08 +10.54

О 1 х"х н Теор. 154.27 168.51 90.25 148.78

Д^к(те0р) +4.39 +6.36 +9.58 -3.81

он ' л. н Теор. 153.49 172.88 70.79 156.39

Д5к(теор) +3.61 +10.73 -9.88 +3.80

он к "х\ Теор. 153.17 161.09 71.16 166.48

ДЗк(теор) +3.29 -1.06 -9.51 +13.89

он ь л ШУ Ш2 Теор. 166.51 173.01 77.59 166.65

ДЗ^теор) +16.63 +10.86 -3.08 +14.06

Таким образом, анализ экспериментальных данных показывает, что 5-и 6- аминоурацилы в водных растворах (рН = 4.5 - 5.5) находятся в дикето-форме.

2. Окисление 5-аминоурацила молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(П)

При взаимодействии 1 в водных растворах с молекулярным кислородом в присутствии хлорида меди(Н) по данным УФ спектроскопии происходит его расходование (рис. 6). За изменением концентрации 1 и накоплением продуктов реакции следили методом ВЭЖХ.

Рис. 6. Изменение УФ-спектра водного раствора 1 при взаимодействии с молекулярным кис-слородом в присутствии СиСЬ ([1]о=МО"3М, [СиС12]о=МО"3М, /=0.1 см, 70°С, 0-0 мин, 1-4 мин, 2200 220 240 260 280 300 320 340 X, ем Ю МИН, 5-30 МИН).

В отсутствие хлорида меди(П) и при продувке реакционной массы аргоном окисление 1 не происходит. При постоянной продувке реакционной массы кислородом наблюдается ускорение реакции (рис. 7). Ион Cu(II) не является окислителем, так как во время реакции не обнаружено образование иона Cu(I). Поэтому мы предположили, что окислителем является растворенный в воде молекулярный кислород.

Рис. 7.

Расходование 1 в атмосфере аргона (/), воздуха (2), кислорода (5), ([Ц^-КИМ, [СиС12]о=3.3-10-3 М, /=0.2 см, вода, 40°С).

0,0 0,2 0,4 0,6 03 1,0 1Д Мт-10"3, С

Кинетические кривые расходования 1 в интервале температуры 30-70°С удовлетворительно спрямляются в координатах реакции первого порядка (рис. 8).

Рис. 8. Полулогарифмические анаморфозы кинетических кривых расходования 1 при различных температурах ([1]о=5,10"4 М, [СиС12]о=3-10"3 М, /=0.2 см, вода, 7-30°, 2-40°, 3-50°, 4-6 0°, 5-70°С).

Из полулогарифмических анаморфоз для каждой температуры были рассчитаны эффективные константы скорости реакции первого порядка (табл. 4).

Таблица 4

Температурная зависимость эффективной константы кэф скорости расходования 1 ([1]0=5-Ю"4 М, [СиС12]о=3-10'3 М, вода)

30 40 50 60 70

с1 0.25±0.02 0.61±0.04 1.5±0.2 3.4±0.1 6.7±0.2

Из зависимости эффективной константы скорости реакции от температуры рассчитаны акгивационные параметры:

'й Аэф = (8.6±0.8) - (71±4) /0, где 8 = 2.3 ЯГкДж-моль1 (г=0.998) Для определения количества поглощенного кислорода при окислении 1 в присутствии СиСЬ использовали универсальную манометрическую установку. Момент прекращения расходования кислорода соответствует времени исчезновения в УФ-спектре полосы поглощения 1, наблюдаемого в параллельном опыте. Кинетические кривые расходования кислорода удовлетворительно спрямляются в координатах уравнения реакции первого порядка. Данные о количестве поглощенного кислорода и константы скорости поглощения кислорода приведены в табл. 5.

Таблица 5

Температурная зависимость количества израсходованного кислорода

и константы скорости поглощения кислорода при окислении 1 в присутствии СиСЬ ([1]о=4-10"3 М, [СиС12]о=4-10"3 М, вода)

Т, °С п(02)-106, моль п(1)-105, моль п(02)/п(1) к(02)-103,с-1

40 9.9±0.1 2 0.49±0.01 0.87±0.05

50 10±0.1 2 0.50±0.01 1.1±0.1

60 9.9±0.2 2 0.49±0.03 1.3±0.2

70 9.1±0.3 2 0.45±0.02 1.6±0.1

Из температурной зависимости константы скорости поглощения кислорода рассчитаны активационные параметры:

ЧОг) = (0.10±0.06) - (17.6±1.7)/6, где 9 = 2.3 ДГкДж-моль"1 (г=0.994)

Вычисленные значения количества поглощенного кислорода показывают, что на 2 моля 5-аминоурацила расходуется 1 моль кислорода.

Влияние ионов Си(И) на окисление 1 молекулярным кислородом мы связываем с образованием комплекса иона меди(Н) с 1. При добавлении в реакционную массу Трилона Б, который образует с Си(Н) прочный комплекс, 1 не расходуется.

На рис. 9 приведена зависимость начальной скорости расходования 5-аминоурацила от концентрации хлорида меди(П), которая имеет предельный характер.

5 -

4 -

3 •

2 -

Рис. 9. Зависимость начальной скорости расходования 1 от концентрации СиС12 ([Ц^-КГ'М, 70° С, вода).

1СиС1,]0-1О , М

С повышением концентрации хлорида меди(П) скорость окисления увеличивается, что связано со смещением равновесия реакции в сторону образования комплекса 1 с ионом меди(П).

3. Комплексообразование СиСЬ с 5-аминоурацнлом в водных растворах

Комплексообразование 1 с ионом меди(Н) изучено спектрофотометри-чески методом мольных отношений при постоянной концентрации иона ме-ди(Н). Из зависимости оптической плотности от соотношения концентраций иона меди(И) и 1 (рис. 10) видно, что комплекс иона меди(Н) с 1 имеет состав 1:4.

ч800

Рис.10.

Зависимость оптической плотности растворов при 800 нм от соотношения концентраций 1 и СиС12 ([СиСЩо =5-10"4 М, вода, /=5см.)

[ЩСиСЩ

Отметим, что в видимой области спектра наблюдается полоса поглощения низкой интенсивности при 430 нм, характерная для четырехкоордина-ционного плоского комплекса иона меди(Н), концентрация которого незначительна по сравнению с шестикоординационным октаэдрическим комплексом иона меди(П), поглощающим в области 800 нм. Обнаруженные нами комплексы находятся в равновесии:

Донорные центры лиганда, участвующие в образовании донорно-акцепторных связей с ионом меди(Н), установлены методом 13С ЯМР-спектроскопии (табл. 6).

Таблица 6

Значения химических сдвигов атомов углерода (м.д.) в спектрах 13С ЯМР 5-аминоурацила и его комплекса с СиС12 (растворитель ДМСО-й^)

Соединение 8С(2) 5С(4) 8 С(5) 8 С(6)

1 149.94 161.81 122.00 116.81

4(1)-СиС12 150.17 161.68 118.87 121.06

А5 +0.23 -0.13 -3.13 +4.25

Наибольшие изменения химических сдвигов наблюдаются для сигналов атомов углерода С(5) и С(6), что связано с участием аминогруппы в образовании донорно-акцепторной связи с ионом меди(П).

Значение константы комплексообразования К ионов меди(Н) с 1, рассчитанное с использованием спектрофотометрического метода для растворов с различным соотношением [1]/[Си2+], составило (1.8+0.6)-Ю10 (моль/л)"4:

к= [Си(1)4] [1]4[С«2+]

При изучении комплексообразования 1 с ионом меди(П) в неводном апротонном растворителе (осушенный ДМСО) в видимой области спектра наблюдается одна полоса поглощения с максимумом при 430 нм, свидетельствующая о плоскоквадратном окружении иона меди(П). При добавлении даже небольших количеств воды наблюдается появление полосы поглощения при 790 нм, свидетельствующей об образовании шестикоординационного комплекса иона меди(П), и происходит окисление 1, зафиксированное методами ВЭЖХ и УФ спектроскопии. В связи с этим, в реакции окисления 5-аминоурацила участвует комплекс 1 с ионом меди(П), обладающий октаэд-рической структурой.

Отметим, что комплексообразование 6-аминоурацила с ионом меди(П) в водном растворе при рН=5.5 не происходит.

4. Идентификация продуктов окисления 5-аминоурацила

Продукт окисления 5-аминоурацила - 5,5,6-тригидроксипиримидин-2,4(7#, 5Я)-дион был идентифицирован по данным 'Н и 13С ЯМР-спектроскопии на основании сравнения спектров эталонного соединения в присутствии хлорида меди(Н) и продукта, полученного при окислении 1 в изучаемой системе. Отметим, что ион меди(П), являясь шифт-реагентом, смещает шкалу на 2 м.д, в слабое поле.

5,5,6-тригидроксипиримидин-2,4(7#,5Я)-дион. 13С ЯМР (ДМСО-ds, 5, м.д.): 150.38 (С2); 168.23 (С4); 86.44 (С5); 75.21 (С6). 'Н ЯМР (ДМСО-с16, 5, м.д.): 4.3 (s, 6-Н); 6.8, 7.1, 7.3 (s, 3-ОН); 8.06 (s, 1-Н); 10.0 (s, 3-Н).

В реакции окисления 1 наряду с 5,5,6-тригидроксипиримидин-2,4(7Я,5Я)-дионом мы обнаружили незначительное количество пероксида водорода ([Н202] max l,5-10"s М).

5. Обсуждение механизма реакции

При обсуждении возможного механизма реакции окисления 5-аминоурацила молекулярным кислородом в присутствии хлорида меди(П) в водных растворах рассматривали следующие экспериментальные факты:

- окисление 5-аминоурацила протекает только при совместном присутствии кислорода, иона меди(П) и воды;

- окислителем является молекулярный кислород, стехиометрия реакции 5-аминоурацил: 02 = 2 :1;

- наблюдается образование комплекса иона меди(И) с 5-аминоурацилом состава 1:4;

- при добавлении Трилона Б окисление 5-аминоурацила не происходит;

Учитывая известные литературные данные по моделированию ферментативных систем с фиксацией и активацией кислорода на комплексах металлов переменной валентности, мы предполагаем, что на образующемся комплексе иона меди(П) с 1 фиксируется и активируется молекулярный кислород с последующим образованием активных форм кислорода (АФК), которые

Схема 1

окисляют субстрат (схема 1). На первой стадии реакции 1 с ионом меди(П) образуется комплексное соединение. В результате лигандного обмена молекула воды в координационной сфере иона меди(И) замещается на кислород. Молекулярный кислород, принимая от субстрата электрон, превращается в супероксид-анион радикал, а 1 в катион-радикал. Супероксид-анион радикал в исследуемых условиях (рН = 4.5) преимущественно находится в протони-рованной форме (соотношение 02" / Н02'= 0.047). Роль иона меди(П) сводится к переносу электрона от субстрата на кислород. Молекула воды присоединяется к катион-радикалу 1 с образованием радикала А и Н02' радикала. Последующая отдача электрона от субстрата приводит к образованию катиона В и гидропероксид-аниона. Отрыв протона от аминогруппы катиона В приводит в координационной сфере комплекса к 5-имино-6-гидроксипиримидин-2,4(7Д 5//)-диону (2) и пероксиду водорода. В результате лигандного обмена пероксид водорода может замещаться на молекулу воды. Образовавшийся таким способом свободный пероксид водорода был нами зафиксирован. Отметим, что его концентрация в реакционной массе незначительна, что говорит о расходовании Н202 во внутренней координационной сфере комплекса, поскольку прямая реакция с субстратом очень медленная (А=1-10"8 моль-л"1-с" '). Далее, пероксид водорода, находящийся во внутренней координационной сфере комплекса, принимает электрон от второй молекулы 1 и превращается в ОН' радикал, а 1 в радикал А. Гидроксильный радикал, принимая электрон от радикала А, превращается в гидроксид анион, а радикал А в катион В, который отдает протон и превращается в 2. Гидролиз 2 приводит к образованию 5-амино-5,6-дигидроксипиримидин-2,4(УД5//)-диона (4). Образование 5,5,6-тригидроксипиримидин-2,4(7ДЗЛ)-диона (3) происходит через деами-нирование 4 и гидратацию 6-гидроксипиримидин-2,4,5(Щ5Я)-триона (5) по следующей схеме:

0 0 О О

2 4 5 3

Из полученных данных о количестве поглощенного кислорода следует, что на 2 моля 5-аминоурацила расходуется 1 моль кислорода. По всей видимости, такое небольшое количество поглощенного кислорода связано с образованием АФК из воды (в осушенном ДМСО окисление 1 не происходит). Таким образом, с учетом экспериментальных и литературных данных, мы полагаем, что при окислении 1 в присутствии иона меди(Н) в водной среде происходит фиксация и активация молекулярного кислорода на образующемся комплексе иона меди(П) с 1, перенос электрона от субстрата через ион меди(Н) на кислород, присоединение воды и образование 5,5,6-тригидроксипиримидин-2,4(Щ 3#)-диона через 5-имино-6-гидроксипири-мидин-2,4(7Я,5#)-дион.

6. Сравнительная реакционная способность 5-аминоурацила, 6-аминоурацила и 5,6-диамино-1,3-диметилурацила в реакции окисления молекулярным кислородом в присутствии СиС12 в водных растворах

Известно, что положение заместителей при двойной связи в молекуле аминоурацилов влияет на их реакционную способность. В связи с этим нами было изучено окисление 6-аминоурацила и 5,6-диамино-1,3-диметилурацила молекулярным кислородом в присутствии хлорида меди(П) в водных растворах при температуре 40СС. Показано, что введение второй аминогруппы приводит к значительному увеличению реакционной способности: расходование 5,6-диамино-1,3-диметилурацила на 60% происходит за 1 минуту, а 5-аминоурацила за 12. Окисление 6-аминоурацила в данных условиях не наблюдается.

Мы полагаем, что наблюдаемая разница в реакционной способности исследованных аминоурацилов зависит от комплексообразующих свойств лиганда по отношению к иону меди(П). Нами показано, что в водных растворах 5-аминоурацил образует с ионом меди(П) комплексное соединение, а 6-аминоурацил нет. Согласно литературным данным предположено, что 5,6-диамино-1,3-диметилурацил также способен образовывать координационные соединения с ионами металлов переменной валентности. Поэтому стадия комплексообразования аминоурацилов с металлами переменной валентности в реакции окисления молекулярным кислородом в водных растворах является определяющей.

ВЫВОДЫ

1. На основании данных УФ спектроскопии и квантово-химических расчетов установлено, что в водных растворах 5- и 6-аминоурацилы при рН=4.5 - 5.5 находятся в дикетоформе. Найдено, что в кислых растворах (рН=2.2 -4.5) происходит протонирование 5-аминоурацила по первичной аминогруппе рКа= (3.1±0.1).

2. Впервые в водном растворе при рН= 4.5 определен состав комплекса иона меди(П) с 5-аминоурацилом как 1:4. Рассчитана константа комплексообразования равная К=(1.8±0.6)-10ш (моль/л)"4. Методом 13С ЯМР-спектроскопии установлено, что донорным центром лиганда, участвующим в комплексообразовании, является атом азота аминогруппы при атоме углерода С(5).

3. Изучены закономерности взаимодействия 5-аминоурацила с молекулярным кислородом в водном растворе хлорида меди(П) в зависимости от условий проведения реакции (температура, соотношение реагентов, влияние ЭДТА). Рассчитаны активационные параметры расходования 5 -аминоурацила:

кзф = (8.6±0.8) - (71±4)/2.3 ДГкДж-моль1

Идентифицирован продукт реакции — 5,5,6-тригидроксипиримидин-2,4(1 Н, ЗН)-атн.

4. Установлена стехиометрия реакции взаимодействия 5-аминоурацила с молекулярным кислородом равная 2:1. Рассчитаны активационные параметры расходования кислорода:

lg к(Ог) = (0.10±0.06) - (17.6±1.7)/2.3 ДГкДж-моль"1

5. Предложена схема реакции окисления 5-аминоурацила с фиксацией и активацией молекулярного кислорода на аквакомплексе иона меди(П) и 5-аминоурацила с образованием активных форм кислорода, окисляющих двойную связь урацила.

6. Впервые показано, что реакционная способность аминоурацилов в реакции окисления молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(П) уменьшается в ряду 5,6-диамино-1,3-диметилурацил > 5-аминоурацил > 6-аминоурацил и зависит от ком-плексообразующей способности лиганда.

Основное содержание работы изложено в публикациях

1. Закирьянова О.В., Мишинкин В.Ю., Иванов С.П., Байкова И.П., Спи-рихин JI.B., Муринов Ю.И. Изучение комплексообразования 5-аминоурацила с хлоридом меди(П) в водных растворах // Вестник Башкирского университета-2009. -Т. 14. - №2. С. 361-363.

2. Иванов С.П., Лукманов Т.И., Хамитов Э.М., Закирьянова О.В., Хурсан СЛ. Теоретическое исследование относительной устойчивости кето-енольных таутомеров 5-аминоурацила // БХЖ - 2010. - Т. 17. - №1. С.95-99.

3. Закирьянова О.В., Иванов С.П., Спирихин JI.B., Муринов Ю.И. Изучение окисления 5,6-диамино-1,3-диметилурацила молекулярным кислородом в водных растворах // VIII Всероссийская научно-практическая конференция студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» - Томск. - 2007. - С.122.

4. Закирьянова О.В., Иванов С.П., Мурннов Ю.И. Изучение окисления 5,6-аминозамещенных урацилов молекулярным кислородом в водных растворах // Материалы XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2007» - Москва. - 2007. - С.356.

5. Закирьянова О.В., Иванов С.П., Муринов Ю.И. Изучение окисления 5-аминоурацила молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(П) // Тезисы докладов X молодежной конференции по органической химии. - Уфа. - 2007. - С. 163.

6. Закирьянова О.В., Мишинкин В.Ю., Иванов С.П., Спирихин Л.В., Муринов Ю.И. Изучение комплексообразования 5-аминоурацила с хлоридом меди(П) // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке». - Томск. - 2008. - С.114.

7. Иванов С.П., Нугуманов Т.Р., Закирьянова О.В., Муринов Ю.И. Изучение окисления 5,6-замещенных урацилов молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии солей 3с1 металлов // Материалы международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями». - Санкт - Петербург. -2008.-С.19.

8. Муринов Ю.И., Закирьянова О.В., Иванов С.П., Мишинкин В.Ю., Спирихин Л.В. Окислительное превращение 5-аминоурацила в присутствии солей меди в водных и органических средах // Материалы IX международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология). - Ростов- на-Дону. - 2008. - С.12.

9. Закирьянова О.В., Мишинкин В.Ю., Иванов С.П., Грабовский С.А., Ка-бальнова Н.Н., Муринов Ю.И. Взаимодействие 5-аминоурацила с пе-роксильными радикалами // Всероссийская конференция молодых ученых и III школа им. академика Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты». - Москва. - 2008. - С. 187-188.

10. Закирьянова О.В., Мишинкин В.Ю., Иванов С.П., Спирихин Л.В., Му-ринов Ю.И. Исследование взаимодействия 5-аминоурацила с хлоридом меди(П) методами 13С ЯМР и электронной спектроскопии // XI молодежная конференция по органической химии, посвященная 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского. - Екатеринбург. - 2008. - С.345-346.

11. Иванов С.П., Закирьянова О.В., Муринов Ю.И. Использование метода ВЭЖХ для изучения механизма окисления 5-аминоурацила молекулярным кислородом в водных растворах // Всероссийская конференция «Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехноло-гии». - Самара. - 2009. - С. 122.

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 10. 04. 2011 г. Тираж 120 экз. Заказ №123. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Закирьянова, Оксана Владиковна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Кислотно-основное равновесие аминоурацилов.

1.1.1. Таутомерия аминоурацилов.

1.1.2. Кислотно-основные свойства аминоурацилов.

1.2. Комплексообразование аминоурацилов с металлами переменной валентности.

1.2.1. Комплексообразование аминоурацилов с водой.

1.2.2. Комплексообразование 5-аминоурацила с металлами переменной валентности.

1.2.3. Комплексообразование производных 6-аминоурацила с металлами переменной валентности.

1.2.4. Комплексообразование 5,6-диаминозамещенных урацилов с металлами переменной валентности.

1.3. Окисление аминоурацилов.

ГЛАВА II. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Используемые реагенты.

2.2. Методы анализа.

2.2.1. Электронная спектроскопия.

2.2.2. ЯМР-спектроскопия.

2.2.3. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

2.2.4. Квантово-химические расчеты кето-енольных таутомеров 5-аминоурацила.

2.2.5. Квантово-химические расчеты химических сдвигов 5- и 6аминоурацилов.

2.3. Методы проведения эксперимента.

2.3.1. Изучение комплексообразования 5-аминоурацила с ионом меди(П).

2.3.2. Окисление 5-аминоурацила кислородом воздуха в присутствии хлорида меди(П).

2.3.3. Манометрическое определение количества поглощенного кислорода.

2.3.4. Определение концентрации пероксида водорода.

ГЛАВА III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Изучение кислотно-основного равновесия 5- и 6-аминоурацилов в водных растворах.

3.1.1. Квантово-химические расчеты кето-енольных таутомеров 5-аминоурацила.

3.1.2. Кислотно-основное равновесие 5- и 6-аминоурацилов в водных растворах.

3.2. Окисление 5-аминоурацила кислородом в присутствии хлорида меди(П).

3.2.1. Влияние кислорода на скорость окисления 5-аминоурацила.

3.2.2. Температурная зависимость эффективной константы скорости расходования 5-аминоурацила.

3.2.3. Влияние воды на окисление 5-аминоурацила.

3.2.4. Манометрическое определение количества поглощенного кислорода.

3.2.5. Зависимость начальной скорости окисления 5-аминоурацила от концентрации [СиС12]о.

3.3. Комплексообразование СиСЬ с 5-аминоурацилом в водных растворах.

3.4. Идентификация продуктов окисления 5-аминоурацила.

3.5. Обсуждение механизма реакции.

3.6. Сравнительная реакционная способность 5-аминоурацила, 6-амино-урацила и 5,6-диамино-1,3-диметилурацила в реакции окисления молекулярным кислородом в присутствии хлорида меди(П).

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Взаимодействие 5-аминоурацила с молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(II)"

Актуальность работы. Производные 5-аминоурацила широко используются как лекарственные средства. Они проявляют антидепрессантную, анксиолитическую и ноотропную активность. Производные 6-аминоурацила применяются как канцеростатики. Аминоурацилы проявляют про- и антиоксидантные свойства, так 5,6-диаминоурацилы являются не только эффективными ингибиторами перекисного окисления липидов, но также могут способствовать образованию активных форм кислорода. В то же время, комплексы аминоурацилов с металлами переменной валентности играют важную роль в процессах жизнедеятельности организма. Несмотря на это, литературные данные, касающиеся взаимодействия аминоурацилов с биогенными металлами, немногочисленны. Перспективность использования аминоурацилов в качестве лигандов обусловлена наличием аминогруппы, которая обеспечивает дополнительный центр координации иона-комплексообразователя. Согласно литературным данным, на комплексах металлов переменной валентности с урацилами возможна фиксация и активация молекулярного кислорода. Генерирующиеся в таких системах активные формы кислорода способны окислять лиганд. Поэтому изучение взаимодействия аминоурацилов с молекулярным кислородом в присутствии иона меди(П) является актуальным.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме: «Реакционная способность низкомолекулярных биорегуляторов при комплексообразовании и сольватации с с1- и Г-металлами и фармаконами» (номер государственной регистрации 0120.0500676), при финансовой поддержке Программы №6 ОХНМ РАН «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров» проект «Синтез и закономерности нековалентной самоорганизации производных нуклеиновых оснований, тритерпеновых гликозидов, олигосахаридов в супрамолекулярные ансамбли» и Программы

Президиума РАН (8-П) «Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами» проект «Разработка метода окислительной трансформации кислород и азотсодержащих функциональных групп углеводов и нуклеиновых оснований».

Научная новизна и практическая ценность. Методами

13 спектрофотометрии, С ЯМР-спектроскопии и квантово-химическими расчетами установлено, что 5- и 6- аминоурацилы в водных растворах в диапазоне рН=4.5-5.5 находятся в дикетоформе, рассчитана константа протонирования 5-аминоурацила. Впервые показано, что 5-аминоурацил в водных растворах образует комплекс с ионом меди(Н) состава 4:1. Определены донорные центры лиганда, участвующие в комплексообразовании и константа комплексообразования.

Установлены закономерности взаимодействия 5-аминоурацила с молекулярным кислородом в водном растворе в присутствии хлорида меди(П) в зависимости от условий проведения реакции (температура, соотношение реагентов, влияние ЭДТА) и стехиометрия реакции взаимодействия 5-аминоурацила с молекулярным кислородом равная 2:1. 1

Методом Ни С ЯМР-спектроскопии идентифицирован продукт окисления 5-аминоурацила молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(Н) - 5,5,6-тригидроксипиримидин-2,4(7Д5Я)-дион.

Предложена схема реакции окисления 5-аминоурацила с фиксацией и активацией молекулярного кислорода на аквакомплексе иона меди(П) и 5-аминоурацила с образованием активных форм кислорода.

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007), на XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007» (Москва,

2007), на X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), на Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург,

2008), на IX Международном семинаре по магнитному резонансу (Ростов-на-Дону, 2008), на Всероссийской конференции молодых ученых и III школе им. академика Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» (Москва, 2008), на XI Молодежной конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского (Екатеринбург, 2008), на Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехнологии» (Самара,

2009).

Заключение диссертации по теме "Физическая химия"

выводы

2. Впервые в водном растворе при рН= 4.5 определен состав комплекса иона меди(П) с 5-аминоурацилом как 1:4. Рассчитана константа комплексообразования равная К=(1.8±0.6)-Ю10 (моль/л)"4. Методом 13С ЯМР-спектроскопии установлено, что донорным центром лиганда, участвующим в комплексообразовании, является атом азота аминогруппы при атоме углерода С(5).

1.% к(02) = (0.10±0.06) - (17.6±1.7)/2.3 ЯГ кДж-моль"1

6. Впервые показано, что реакционная способность аминоурацилов в реакции окисления молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди(П) уменьшается в ряду 5,6-диамино-1,3-диметилурацил > 5-аминоурацил > 6-аминоурацил и зависит от комплексообразующей способности лиганда.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Закирьянова, Оксана Владиковна, Уфа

1. Topal M.D., Fresco J.R. Complementary base pairing and the origin of substitution mutations //Nature. - 1976-V. 263, №5575. - P. 285-289.

2. Watson J.D., Crick F.H.C. Genetical implication of the structure of deoxyribonucleic acid //Nature. 1953 - V. 171, №4361. - P. 964-966.

3. Singh J.S. FTIR and Raman spectra compared with ab initio calculated frequency modes for 5-aminouracil // J.Biol. Phys. 2008. - V. 34, №6. - P. 569-576.

4. Singh J.S. Laser Raman and Infra-Red spectra of biomolecule: 5-aminouracil // J. Phys. 2008. - V. 70, №3. - P. 479-486.

5. Shishkin O.V., Kolos N.N., Orlov V.D. Molecular and crystal structure of N,N'-dimethyl-5,6-diaminouracil // Crystallography Reports. 1997. - V. 42, №2.-P. 253-255.

6. Toth A., Billes F. Dissociation constants of heterocyclic compounds // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1968. - V. 56, №2. - P. 229-250.

7. Draminski M., Fiszer B. Dissociation constants of some uracil derivatives // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1970. - V. 6, №6. - P. 799-800.

8. Barlin G.B., Pfleiderer W. Ionization constants of heterocyclic substances. Part IX. Protonation of aminopyridones and aminopyrimidones // J. Chem. Soc. B. 1971. - V. 7, №8. - P. 1425-1432.

9. Visinski B.M., Dryhurst G. Mechanism of electrochemical oxidation of 5,6-diaminouracil at the pyrolitic graphite electrode // J. Electroanal. Chem. — 1976. -V. 70, №2. P. 199-212.

10. Shishkin O.V., Sukhanov O.S., Leszczynski J. Interactions of water with mono- and diamino derivatives of N,N'- dimethyluracil // J. Phys. Chem. A.- 2002. V. 106, №34 - P. 7828-7833.

11. Masoud M.S., Khalil E.A., Hindawy A.M., Ramadan A.M. Structural chemistry of some pyrimidine transition metal complexes // CJASS. -2005. -V. 50, №6. - P. 297-310.

12. Rastogi V.K., Palafox M.A., Kumar V., Mital H.P., Sharma R. Laser raman and IR spectra of complexes of lanthanide (III) with 5-aminouracil // Proceedings of the XIX International Conference on Raman Spectroscopy. -2004.-P. 150-151.

13. Cappuccino J.G., Banks S., Brown G., George M., Tarnowski G.S. The effect of copper and other metal ions on the antitumor activity of pyruvaldehyde bis (thiosemicarbazone) // Cancer Research. 1967. -V. 27, №5.-P. 968-973.

14. Urena F.H., Illan-Cabeza N.A., Moreno-Carretero M.N., Penas-Chamorro A.L.P. Ni(II), Cu(II), Zn(II) and Cd(II) complexes with dinegative N,N,0-tridentate uracil-derived hydrazones // Acta. Chim. Slov. 2000. - V. 47, №4.-P. 481-488.

15. Booysen I., Gerber T.I.A., Mayer P., Schalekamp H.J. Imido, amino and amido coordination of diaminouracil to rhenium (V) // J. Coord. Chemistry. — 2007. — V. 60, №16.-P. 1755-1761.

16. Mostafa S.I., Kabil M.A., Saad E.M., El-Asmy A.A. Ligational and analytical applications of a uracil derivative toward some transition metal ions // J. Coord. Chem. 2006. - V. 59, №3. - P.279-293.

17. Behrend.R., Roosen O. Synthese der Harnsäure // Justus Liebigs Ann. Chem. 1889. - V. 251, №1-2. - P. 235-256.35.0ffe.G. Oxidation some uracil derivatives // Ann Chem. — 1907. V. 65, №3. - P.278-280.

18. Baudisch.O., Davidson D. The oxidation of 5-aminouracil // J. Biol. Chem. -1927. V. 71, №2. - P. 497-499.

19. Patterson L.K., Bansal K.M. Pulse radiolysis studies of 5-halouracils in aqueous solutions //J.Phys. Chem. 1972. -V. 76, №17. -P.2392-2399.

20. Neta P. Electron spin resonance study of radical produced in irradiated aqueous solutions of 5-halouracils // J. Phys. Chem. 1972. - V. 76, №17. -P. 2399-2402.

21. Bansal K.M., Patterson L.K., Schuler R.H. The production of halide ion in the radiolysis of aqueous solutions of the 5-halouracils // J. Phys. Chem. -1972. V. 76, №17. - P. 2386-2392.

22. A1-Arab M.M., Hamilton G. Possible model reaction for some amine oxidases. Kinetics and mechanism of the copper (Il)-catalyzed autooxidation of some diaminouracils // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108, №19. - P. 5972-5978.

23. Wilmot C.M. Oxygen activation in a copper-containing amine oxidase // Biochemical society transactions. 2003. - V. 31, part 3. - P. 493-496.

24. Lobenstein-Verbeek C.L., Jongejan J.A., Frank J., Duine J.A. Bovine serum amine oxidase: a mammalian enzyme having covalently bound PQQ as prosthetic group // FEBS Letters. 1984. - V. 170, №2. - P. 305-309.

25. Owens J.L. Dryhust G. Electrochemical oxidation of 5,6-diaminouracil an investigation by thin-layer spectroelectrochemistry // J.Electroanal. Chem. — 1977.-V. 80, №1.-P. 171-180.

26. Нугуманов T.P. Окислительные превращения 5-гидрокси-6-метилурацила под действием молекулярного кислорода в присутствии хлорида меди (II), гидроксильных и пероксильных радикалов: Автореферат дисс. канд. хим. наук. Уфа; 2009. 22 с.

27. Matsuura I., Ueda Т., Nagai S., Nagatsu A., Sakakibara J., Kurono Y., Hatano K. Oxidative transformation of 5-aminouracil into imidazolone by thallium (III) nitrate thrihydrate in methanol // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992. - №19. - P. 1474-1475.

28. Matsuura I., Ueda Т., Murkami N., Nagai S., Nagatsu A., Sakakibara J. Synthesis of imidazoles by the oxidative transformation of 5-aminopyrimidinones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1993. - №8. - P. 965-968.

29. Neese, F. ORCA an ab initio, Density Functional and Semiempirical program package, Version 2.6. University of Bonn, 2008.

30. Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P.M.W., Johnson В., Chen W., Wong M.W., Gonzalez C., Pople J.A., Gaussian, Inc., Pittsburgh P.A. -Gaussian 03.-2003.

31. Baboul A.G., Curtiss L.A., Redfern P.C., Raghavachari K. Gaussian-3 theory using density functional geometries and zero-point energies // J. Chem. Phys. 1999. -V. 110, №16. - P. 7650-7657.

32. Perdew J.P., Burke K., Ernzerhof M. Generalized gradient aproximation made simple // Phys. Rev. Lett.- 1997.- V. 78, №7. P. 1396.

33. Woon D.E., Dunning Т.Н. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. III. The atoms aluminum through argon // J. Chem. Phys 1993. - V.98, №2. - P. 1358-1371.

34. Eckert F., Klamt A. Fast solvent screening via quantum chemistry: COSMO RS approach // AIChE J - 2002. - V. 48, №2 - P. 369-385.58.http://www.chemcraftprog.org

35. Parr R.G., Yang W. Density Functional theory of atoms and molecules // N.Y.: Oxford university press. - 1989. - P. 342.

36. Keith T.A., Bader R.F.W. // Chem. Phys. Lett. 1993. - V. 210. - P.223-231.

37. Иванов С.П. Изучение кето-енольного равновесия некоторых производных урацила в водных растворах: Автореферат дисс. канд. хим. наук. Уфа; 2003. 22 с.

38. Kwiatkowski J.S., Pullman В. Tautomerism and electronic structure of biological pyrimidines // Adv. Heterocycl. Chem. 1975. - V. 18. - P. 199335.

39. Katrizky A.R., Lagowski J.M. Prototropic tautomerism of heteroaromatic compounds //Adv. Heterocycl. Chem. 1963. -V. 2. - P. 1-81.

40. Elguero J., Marzin C., Katritzky A.R., Linda P. The tautomerism of heterocycles //. Eds. Katrizky A.R. and Boulton A.J. London: Academic Press.-1976.-P. 486.

41. Даутова И.Ф., Иванов С.П., Хурсан СЛ. Влияние гидратации на стабильность кето-енольных таутомеров 5-гидрокси-6-метилурацила // ЖСХ. 2009. - Т.50, №6. - С. 1155-1165.

42. Иванов С.П., Хурсан СЛ. Относительная стабильность кето-енольных таутомеров 5-гидрокси-6-метилурацила: неэмперический расчет // ЖФХ. 2004. - Т. 78, №7 - С. 1283-1288.

43. Иванов С.П., Лукманов Т.И., Хамитов Э.М., Закирьянова О.В., Хурсан СЛ. Теоретическое исследование относительной устойчивости кето-енольных таутомеров 5-аминоурацила // Башкирский химический журнал. -2010. Т. 17, №2. - С. 95-99.

44. Kryachko E.S., Nguen М.Т., Zeegers-Huysken Т. Theoretical study of tautomeric forms of uracil. 1. Relative order of stabilities and their relation to proton affinities and deprotonation entalphies // J. Phys. Chem. A. -2001 V. 105, №8. - P. 1288-1295.

45. Markova N., Enchev V., Timtcheva I. Oxo hydroxy tautomerism of 5-fluorouracil: water — assisted proton transfer // J. Phys. Chem. A. - 2005. -V. 109, №9-P. 1981-1988.

46. Хмельницкий Р.А., Клюев Н.А., Кунина Е.А., Кропачева А.А. Масс-спектры и строение 4-аминоурацилов // ХГС. 1974. - №5. - С. 697701.

47. Скибида И.П., Сахаров A.M. Каталитические системы на основе комплексов Си1 и Си11 как модели оксидаз и оксигеназ в реакциях оксиления молекулярным кислородом // Российский химический журнал. 1995. - Т.34, №1. - С. 14-31.

48. Сахаров A.M., Скибида И.П. Новые химические модели ферментативного окисления. I. Окисление спиртов до альдегидов, катализируемое комплексами Cu(I) // Кинетика и катализ. — 1988. -Т.29, №1. С. 110-117.

49. Сахаров A.M., Скибида И.П. Новые химические модели ферментативного окисления. II. Окисление спиртов до кислот, катализируемое комплексами Cu(II) // Кинетика и катализ. 1988. -Т.29, №1.-С.118-123.

50. Bonchio M., Carraro M., Conte V., Scorrano G. Aerobic photooxidation in water by polyoxotungstates: the case of uracil // Eur. J. Org. Chem. 2005. -№22.-P. 4897-4903.

51. Nelson V.C. Synthesis of isotopieally labelled DNA degradation products for use in mass spectrometric studies of cellular DNA damage // Journal of Labelled compounds and radiopharmaceuticals. — 1996. V. 38, №8. - P. 713-723.

52. Riviere J., Bergeron F., Tremblay S., Gasparutto D., Cadet J., Wagner J.R. Oxidation of 5-hydroxy-2'-deoxyuridine into isodialuric acid, dialuric acid, and hydantoin products // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126, №21. - P. 6548-6549.

53. Riviere J., Klarskov K., Wagner J.R. Oxidation of 5-hydroxypyrimidine nucleosides to 5-hydroxyhydantoin and its a-hydroxy-ketone isomer // Chem. Res. Toxicol. -2005. -V. 18, №8. P. 1332-1338.

54. Peuzin M.C., Cadet J., Polverelli M., Teoule R. Parabanic acid and 5-hydroxy hydantoin upon y-irradiation of aerated aqueous solutions of uracil. Biochim. Biophys. Acta. 1970. - Y. 209, №2, - P. 573-574.

55. Yu T.J., Sutherland R.G., Verrall R.E. The sonolysis of uracil // Can. J. Chem.- 1980.-V. 58, №18.-P. 1909-1915.

56. Perez-Benito J.F. Copper(II)-catalyzed decomposition of hydrogen peroxide: catalyst activation by halide ions // Monatshefte fur Chemie. 2001. - V. 132, №12. - P.1477-1492.

57. Eberhardt M.K., Colina R., Soto K. The reaction Cu1+ 02 and Cu2+ -ascorbic acid - 02 with dimethyl sulfoxide. The effect of solvent // J. Org. Chem. - 1988. -V. 53, №5. - P. 1074-1077.

58. Bielski B.H.J., Cabelli D.E., Arudi R.L., Ross A.B. Reactivity of H02/02 radicals in aqueous solution // J. Phys. Chem. Ref. Data. 1985. - V. 14. -P.1041-1100.