Антиокислительная эффективность производных урацила

Ахатова, Гузель Рашитовна

Антиокислительная эффективность производных урацила тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Ахатова, Гузель Рашитовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Антиокислительная эффективность производных урацила»

Автореферат диссертации на тему "Антиокислительная эффективность производных урацила"

На правах рукописи

АХАТОВА ГУЗЕЛЬ РАШИТОВНА

АНТИОКИСЛИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА

02.00.04 - Физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 2012

005055682

Работа выполнена на кафедре физической химии и химической экологии

Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный

университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Герчиков Анатолий Яковлевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор,

заведующая лабораторией окислительных процессов ИОХ УНЦ РАН Кабальнова Наталья Нурулловна

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии ФГБОУ ВПО «БГПУ им. М. Акмуллы» Борисов Иван Михайлович

Ведущая организация: Федеральное государственное

бюджетное учреждение науки Институт химической физики им.Н.Н.Семенова РАН (г. Москва)

Защита диссертации состоится 20 сентября 2012 года в 1400 ч. на заседании диссертационного совета Д 212.013.10 при Башкирском государственном университете по адресу: 450074, Уфа, ул. Заки Валиди, 32, химический факультет, аудитория 311.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного университета.

Автореферат диссертации разослан « 15"» августа 2012 г. и размещен на сайте Башкирского государственного университета www.bashedu.ru.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессо

Прочухан Ю. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Некоторые производные урацила известны в качестве лекарственных препаратов широкого спектра действия. В то же время, одной из важнейших характеристик их биологической активности является способность замедлять процесс радикально-цепного окисления, приводящий к образованию радикалов и пероксидных соединений. Накопление этих активных частиц в живых организмах может являться причиной патологических явлений. Таким образом, антиокислительная активность (АОА) урацилов представляет собой важную составляющую их лечебного действия.

АОА представляет собой комплекс количественной кинетической информации, характеризующей реакционную способность производных урацила при взаимодействии с различными радикалами и пероксидными соединениями, простейшим представителем которых является пероксид водорода, образующийся, в том числе, в живых организмах как продукт пере-кисного окисления липидов клеточных мембран. В этой связи изучение реакционной способности известных лекарственных препаратов на основе урацила и других производных этого класса соединений является актуальным.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного университета по теме «Окислительные процессы в решении химико-экологических задач» (номер государственной регистрации 01.99.0003103).

Цель работы

Исследование кинетики и механизмов реакций производных-урацила с радикалами и пероксидными соединениями. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучение кинетических закономерностей ингибированного добавками урацилов реакций радикально-цепного окисления изопропилового спирта и 1,4-диоксана, выявление влияния заместителя в молекуле урацила на его АОА.

2. Изучение кинетики и механизма взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода.

Научная новизна и практическая ценность работы

Изучена реакционная способность 9 ранее не изученных производных урацила в качестве ингибиторов радикально-цепного окисления изопро-панола и 1,4-диоксана. Получены количественные кинетические характеристики, включающие константу скорости обрыва цепи окисления на ингиби-

торе и константу скорости реакции антиоксиданта с первичным лабильным продуктом окисления - пероксидом водорода в водных растворах. Найдены активационные параметры исследованных реакций. Изучено влияние заместителей в структуре урацилов на их эффективность в качестве антиоксидан-тов. Исследованы кинетика и механизм реакции 8 урацилов с пероксидом водорода. Выявлена роль ионов железа в реакции производных урацила с пероксидом водорода; установлено, что расходование урацилов осуществляется по двум каналам - радикальному и нерадикальному.

Полученные значения эффективных констант скорости и активаци-онных параметров могут служить в качестве справочного материала. Полученные результаты также могут быть использованы при прогнозировании структур новых лекарственных препаратов, обладающих высокой антиокнс-лительной активностью, на основе урацила.

На защиту выносятся

1. Кинетические характеристики в виде констант скорости ингибирования и аррениусовских параметров для реакции ингибированного урацилами окисления изопропилового спирта и 1,4-диоксана.

2. Результаты изучения кинетических закономерностей и механизма реакции ряда производных урацила с пероксидом водорода в водных растворах.

3. Роль минорных примесей ионов железа в воде в механизме взаимодействия урацилов с пероксидом водорода.

Личный вклад автора состоит в подготовке реагентов, проведении опытов по измерению скорости окислительных процессов в присутствии добавок изученных урацилов с помощью двух методов: кинетической фотометрии и высокочувствительной манометрии. Автору принадлежит также обработка экспериментальных результатов с применением ПК, участие в их обсуждении, подготовка результатов исследования к опубликованию в научной печати.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на Научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию основания БашГУ (Уфа, 2009); Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийской научной конференции «Химическая кинетика окислительных процессов. Окисление и антиокислительная стабилизация» (Уфа, 2009); студенческой научной конференций «Студент и наука» (Уфа, 2010); VIII Международной конференции «Биоантиок-

сидант» (Москва, 2010); международных школах-конференциях для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2010) и (Уфа, 2011); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии «Фундаментальные проблемы химической науки» (Волгоград, 2011).

Публикации

По результатам исследований опубликованы 6 статей в журналах, рекомендуемых ВАК и тезисы 9 докладов.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, с изложением результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы (88 ссылок). Работа изложена на 107 страницах, содержит 18 таблиц, 11 схем и 54 рисунка.

1. Изучение антиокислительной активности урацилов в реакциях обрыва цепи на пероксильных и гидронероксильныхрадикалах

Антиокислительную активность ряда урацилов изучали на примере модельной реакции инициированного окисления изопропилового спирта (ИПС) и 1,4-диоксана по скорости поглощения кислорода в стандартных условиях: Т=348 К, скорость инициирования У|==4-10"7 М/с (субстрат окисления - ИПС) или У^МО"7 М/с (субстрат окисления - 1,4-диоксан), инициатор - азодиизобутиронитрил (АИБН). В качестве антиоксидантов изучены соединения общей формулы:

К,=ОН, Я2=СН3, Я3=Я4=Н - 5-гидрокси-6-метилурацил (1); Я2=СН3, 111=11з=114=Н - 5-метилурацил (II); 111=И2=К3=114=Н - урацил (III); К,=Вг, 112=СН3, Я3=Ц,=Н - 5-бром-6-метилурацил (IV); Я2=СН3, К3=Ц,=Н -

5-амино-6-метилурацил (V); Я,=N02, Я2=СМ,, Я3=Я4=Н - 5-нитро-6-метилурацил (VI); И,=С6Н121Ч, Я2=СН3, К3=Я4=Н - 5-СМ-метилпиперидин)-6-метилурацила (VII); К,=С5Н|0НО, Я2=СН3, К3=114=Н - 5-(Ы-метилморфолин)-

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

6-метилурацила (VIII); R,=Br, R2=R3=R.,=H - 5-бромурацил (IX); R,=F, R2=R3=R4=H 5-фторурацил (X), R2=NH2, R1=R3=R4=H - 6-аминоурацил (XI); R2=R3=R4=CH3, R|= H - 1,3-диметил-6-метилурацил(ХП); R1=R3=R4=CH3, R2=H - 1,3-диметил-5-метилурацил(ХШ).

Эффективность антиокислительного действия соединений I, IV-VIII, XI-XIII оценивали с помощью двух методов: по измерению скорости поглощения кислорода воздуха в присутствии изученных объектов, для чего использовали высокочувствительную манометрическую установку, и методом кинетической фотометрии.

Установлено, что изучаемые соединения (кроме XII и XIII) проявляют выраженное антиокислительное действие.

В реакции с гидропероксильными радикалами изопропанола были изучены соединения IV, V, VII, VIII и XI—XIII. Установлено, что введение в окисляющийся изопропанол добавок урацилов IV, V, VII, VIII и XI приводит к снижению скорости поглощения кислорода (рис.1).

В случае протекания окислительного процесса в цепном режиме в присутствии ингибирующих добавок между скоростью окисления и концентрацией ингибитора должно выполняться соотношение:

F = (Vo/V) - (V/V0) = ík7[lnH]/(2k6-V,)"2 (1),

где Vo, V и V¡ - скорость поглощения кислорода в отсутствие и в присутствии производных урацила и скорость инициирования соответственно, f -емкость ингибитора, к7- константа скорости обрыва цепи окисления на ингибиторе, [1пН]-концентрация введенных добавок ингибитора, 2кб - константа скорости квадратичного обрыва цепи на гидропероксирадикалах (окисление в условиях наших экспериментов ведут гидропероксильные радикалы) окисляющегося изопропанола. Действительно, для изученных соединений эта зависимость удовлетворительно выполняется (коэффициент корреляции Л=0,97-0,99). Принимая 2к6=3,5-107 М"'с"', а также используя заданное в эксперименте значение V,=4-10"7 М/с, получены значения эффективных констант скорости ингибирования (табл. 1).

Ранее было показано, что при замене атома водорода в положении N, другими заместителями происходит резкое снижение реакционной способности урацилов как ингибиторов. Установлено, что наиболее слабыми связями в молекуле урацила и его производных являются связи N-H, которые участвуют в реакциях гибели пероксильных радикалов. Наименьшей прочностью обладает при этом связь N,-H. Действительно, при введении в окисляющийся изопропиловый спирт соединений XII и XIII, у которых атом водорода в положениях Ni-H и N3-H заменен радикалами, начальная скорость окисления остается практически неизменной (рис. 1), что свидетельст-

вует об отсутствии антиокислительных свойств у этих соединений в условиях экспериментов.

Va*10f>, м/с

Рис. 1. Зависимость начальной скорости окисления изопропило-вого спирта от начальной концентрации введенных добавок некоторых урацилов. У|=4 10"7 М/с, 348 К.

[УР]*104, М

Таким образом, полученные экспериментальные и теоретические результаты исследований свидетельствуют о том, что первичным актом ин-гибирования в изучаемой реакции является взаимодействие гидроперок-сильного радикала с N-H-связями молекулы урацила, причем преимущественно атака осуществляется на Т^-Н-связь.

В реакциях обрыва цепи на пероксильных радикалах 1,4-диоксана были изучены соеднинения í, IV-VIII. Известно, что инициированное окисление 1,4-диоксана в стандартных условиях эксперимента протекает "в кинетическом режиме по радикально-цепному механизму с квадратичным обрывом цепи по реакции (6) и включает общий для большинства органических соединений ряд элементарных стадий:

/-> 2r V + ДЯгЯ +/Г (i)

R'+O2->RO; (i)

ROI + RH ROOH + R' (2)

RO¡ + RO; Pr2 (6)

В присутствии ингибитора обрыв цепи на радикалах R02" протекает по реакциям:

R0¡ + InH -> ROOH + In RO; + In -> Pr

(8)

где I - инициатор, RH - субстрат окисления, InH - ингибитор, Pr - молекулярный продукт, R' и RO¡ - алкильные и пероксильные радикалы 1,4-

диоксана соответственно, R' =С4Н702.

Введение в модельную систему соединений I, IV - VIH приводит к уменьшению скорости поглощения кислорода и длины цепей, что свидетельствует об ингибирующем действии изучаемых соединений.

Для изученных соединений характерны два вида зависимостей начальной скорости окисления 1,4-диоксана от концентрации:

а) для 5-гидрокси-6-метилурацила данная зависимость имеет предельный характер (рис. 2).

Va*106, М/с

2.5"

2,0

1,5 -

1,0 -

0,5 -

0,0

Рис. 2. Зависимость начальной скорости окисления 1,4-диоксана от начальной концентрации соединения I.

О"7 М/с, 348 К.

[УР]*104,М

б) для соединений IV—VIII зависимости начальной скорости окисления 1,4-диоксана имеют экстремальный характер (рис. 3). При увеличении концентрации ингибитора начальная скорость окисления 1,4 - диоксана уменьшается, что говорит о том, что обрыв цепи идет по реакции:

InH + ROI ROOH + In

Уо*І06,М/с

з,о

Рис. 3. Зависимость начальной скорости окисления 1,4-диоксана от начальной концентрации производных урацила. У,= Н0"7 М/с, 348 К.

0,0

[УР]*10\ М

При увеличении концентрации урацнлов [У-УШ больше экстремальной начальная скорость окисления 1,4-диоксана увеличивается, что, вероятно, говорит об инверсии свойств ингибитора и протекании конкурирующей реакции:

При концентрациях ингибиторов больше 410"4 М начальная скорость окисления 1,4-диоксана становится постоянной и близкой к скорости неингибированного окисления, что, вероятно, свидетельствует об образовании соединения, не обладающего свойствами ингибитора.

Скорость окисления 1,4-диоксана в присутствии изученных соединений описывается уравнением (1), которое справедливо в случае малых концентраций добавок, когда сохраняется цепной режим окисления. В наших экспериментах это требование выполняется. Действительно, для изученных соединений эта зависимость удовлетворительно выполняется в интервале концентраций [1пН]<[1пН]™п (Я=0,98-0,99). В качестве примера на рис. 4 приведены такие зависимости для некоторых изученных соединений. Найденные эффективные константы скорости ингибирования при 2*6=6,73-107 М"'с"' и У,= 1 • Ю"7 М/с приведены табл. 1.

1п + ЯН >1пН + К

Рис. 4. Зависимость параметра эффективности ингибирования И от концентрации урацила. У;=1-10"7 М/с, 348 К.

[УР]*10\ М

Анализ полученных результатов и сравнение с литературными данными свидетельствует о том, что производные урацила проявляют по отношению к радикалам различной структуры близкую реакционную способность. Сами урацилы следует отнести к числу ингибиторов средней активности, к которым, в частности, принадлежит ионол.

Для соединений I, 1У-У1 зависимость эффективной константы скорости ингибирования от строения урацила удовлетворительно описывается уравнением Тафта: ^ку^ко+ро* (рис. 5,11=0,98).

Отрицательное значение параметра р свидетельствует о том, что при переходе от электроноакцепторных заместителей к электронодонорным антиокислительная способность соединения возрастает.

4,4

4,3 4,2 4,1 4,0

Рис. 5. Зависимость логарифма эффективной константы скорости ингибирования от индукционной постоянной Тафта.

0 1

Таблица 1

Ингибирующая эффективность производных урацила_

Соединение 1,4-Диоксан &г1(Г4, М-'с"', 348 К Изопропанол Яс7-10"4, М"1с"', 348 К Этилбензол МО^М^'с', 323 К

1 1,7±0,3 6,4±0,8* (2,6±0,8)*

II 0,40±0,06* _

III - 3,0+0,4*

IV 1,5±0,2 3,0±0,5

V 2,2±0,2 1,0±0,2

VI 1,2±0,1 0,6±0,1*

VII 1,9±0,2 4,3±0,6

VIII 2,7±0,3 3,3±0,5

IX - 1,8±0,3*

X 1,0±0,1*

XI - 1,8+0,3

5-Аминоурацил _ _ (2,0±0,6)*

6-Метап-тиоурацил - - (9±3)* -

5-Метилурацил - 0,24±0,02* (250±70)*

Ионол 1,о±о,Г - (2,3±0,6)*

"■-литературные данные

Для определения стехиометрического коэффициента ингибирования была изучена зависимость скорости расходования 5-гидрокси-6-метилурацила, от его концентрации. Фиксируя изменение концентрации соединения I, мы установили, что в интервале 1,7-10"5-8,3-10"5 М начальная скорость расходования 5-гидрокси-6-метилурацила возрастает линейно, что свидетельствует о первом порядке реакции по концентрации ингибитора. Поскольку в изученном интервале концентраций соединения I происходит преимущественно квадратичный обрыв цепи, скорость расходования I, из-

меренная методом кинетической фотометрии, связана с его концентрацией уравнением:

V =-

d t

Из уравнения (2) следует, что tga = _д/г",

где - константа скорости реакции пероксильных радикалов с 5-гидрокси-6-метилурацилом. Исходя из зависимости начальной скорости расходования соединения I от его начальной концентрации в интервале 1,7-10'5—8,3-10"5 М была рассчитана константа скорости ингибирования, которая оказалась равной Аг=(8,6±0,5)-103 М"'с'.

Используя найденное значение fk-, (табл. 1), была найдена величина стехиометрического коэффициента ингибирования _/=2. Принимая во внимание факт сохранения механизма ингибирования для других изученных производных урацила, можно полагать для них то же значение величины/

Для соединений I, IV, VII, VIII была изучена температурная зависимость на примере модельной реакции инициированного окисления 1,4-диоксан в присутствии ингибиторов в интервале температур 343-363 К. Полученные активационные параметры приведены в табл. 2.

Таблица 2

Температурная зависимость константы скорости обрыва цепей

__________гг-------\т—I . 1 Л'7 \Л1п

Соединение Е, кДж/моль IgA

I 23±2 6,8±0,6

IV 51 ±6 12±1

VII 59±7 13±1

VIII 66±9 14±2

Для изученных соединений обнаружен компенсационный эффект, при котором увеличение энергии активации Е сопровождается ростом пре-дэкспоненциального множителя (рис. 6). Отметим, что наличие компенсационного эффекта свидетельствует о сохранении механизма действия урацилов в качестве антиоксидантов в изученном гомологическом ряду соединений.

Рис. 6. Зависимость предэкспоненциального множителя от энергии активации для реакции производных урацила с пероксильными радикалами 1,4-диоксана.

2. Изучение кинетики взаимодействия производных урацила с игроке идом водорода в водной среде

Первичными лабильными промежуточными продуктами радикально-цепного окисления органических соединений являются радикалы и гид-ропероксиды. Радикалы выступают в качестве активных центров элементарных стадий продолжения цепи, а гидропероксиды обеспечивают вырожденное разветвление цепи. Поэтому эффективность ингибирующего действия любого антиоксиданта следует количественно характеризовать не только величинами скорости или константами скорости обрыва цепи на ингибиторе, но и кинетическими параметрами их взаимодействия с гидропероксидами. С точки зрения потенциальных фармакологических свойств исследуемых ура-цилов наибольший интерес представляет изучение последней реакции в водной среде. В связи с этим нами была изучена кинетика взаимодействия пе-роксида водорода с рядом урацилов в воде.

Кинетические характеристики взаимодействия соединений I—VI, IX и X с пероксидом водорода изучали в воде методом кинетической фотометрии. С помощью слежения за концентрацией исследуемых урацилов было установлено, что с увеличением начальной концентрации соединения начальная скорость его расходования возрастает линейно (коэффициент корреляции /?=0,97-0,99), что говорит о первом концентрационном порядке реакции по урацилу (рис. 7-8).

Е, кДж/моль

Рис. 7-8. Зависимость начальной скорости расходования урацилов от их начальных концентраций в воде. [Н202]о=0,01 М, 348 К.

В этом случае скорость расходования урацила описывается кинетическим уравнением псевдопервого порядка по урацилу:

V = Аг'-[У/>],

где к - константа скорости реакции псевдопервого порядка: к = к ■ \Нг02 ].

На примере реакции взаимодействия 5-гидрокси-6-метилурацила и урацила с пероксидом водорода было установлено, что порядок реакции по пероксиду водорода является первым. Исходя из этого, были рассчитаны эффективные константы скорости реакции взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода второго порядка по уравнению (табл. 3):

[НгОг]

Таким образом, на основании изучения формально-кинетических закономерностей реакции урацилов с пероксидом водорода скорость реакции можно описать кинетическим уравнением второго порядка:

у = к[ур\н2о2]

В интервале температур 333 - 358 К изучена температурная зависимость и рассчитаны активационные параметры реакции взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода (табл. 3).

Таблица 3

Эффективные константы скорости реакции второго порядка (348 К) и акти-вационные параметры взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода([Н202]0=0,01 М, [1]0=11,1-Ю"5 М, [Н]0=11,1-КГ5 М, [Ш]0=5,5-Ю-5 М, [1У]0=9,7-10"5 М, [У]0= 13,8-10"5 М, [У1]о=8,3-10-5 М, [1Х]0=5,5-10 5 М, _[Х1о=8,3 10"5 М)__

Соединение к-103, М-'с1 Е, кДж/моль

I 28±1 95±10 12±1

И 27+1 123±8 17±1

III 9,6±0,8 102±6 13,5±0,8

IV 13±1 80±10 9±1

V 5,0±0,5 100±10 13±1

VI 1,7±0,2 83±7 9,4±0,8

IX 6,4±0,4 3б±3 3,0±0,3

X 3,7±0,2 150±10 20±1

Для найденных активационных параметров обнаружен компенсационный эффект (рис. 9), свидетельствующий о сохранении механизма взаимодействия урацилов с пероксидом водорода в изученном гомологическом ряду соединений.

18 •

15 Н .... Рис. 9. Зависимость

предэкспоненциально-го множителя от энергии активации для реакции производных

6 / урацила с пероксидом

3 ^ водорода.

20 40 60 80 100 120 140 160

Е, кДж/моль

3. Механизм реакции урацилов с пероксидом водорода

В качестве трудноудаляемой примеси в воде всегда присутствуют ионы металлов переменной валентности, среди которых основное количество составляют ионы железа, являющиеся катализаторами распада пероксида водорода. В качестве продуктов распада преимущественно образуются активные радикалы НО*, Н02\ Поскольку урацилы взаимодействуют с радикалами, присутствие ионов железа в воде должно повлиять на механизм и скорость расходования урацилов. Действительно, в опытах, в которых в реакционную систему, состоящую из смеси урацила и Н202, вводили известное количество солей Ре2', наблюдалось увеличение скорости расходования урацила (рис. 10)

Из полученных результатов следует, что роль ионов железа в реакции существенна, а, следовательно, в механизме реакции урацилов с пероксидом водорода важную роль играют радикалы, образующиеся при взаимодействии Ре2+ с Н202.

Также для проверки влияния ионов двухвалентного железа в реакционный раствор вводили трилон Б (этилендиаминтетрауксусная кислота), который является комплексоном, образующим с Ре2+ устойчивый комплекс (КнеС1=3,5-10"15 л/моль), который практически не реагирует с пероксидом водорода.

У*108, М/с

Рис. 10. Зависимость начальной скорости расходования урацилов от начальной концентрации

Ре2+. [Н202]0=0,01 М, [1]о=[11]о=8,3-10'5 М, 348 К.

0 2 4 6

10 12 14 16

|Те2+]*108, М

2+-

Было установлено, что с увеличением концентрации добавок трило-на Б скорость расходования урацилов уменьшается, достигая определенного предела (рис. 11-12). Принимая во внимание тот факт, что трилон Б образует

с железом комплекс 1:1 и что содержание ионов железа в воде ~ 9-10"7 М, можно допустить, что трилон Б при концентрации -5-10"6 М «связывает» практически все свободные ионы железа. Кроме того, поскольку на пределе этой зависимости свободные радикалы по реакции Ре2+ с Н202 не образуются, эту предельную скорость расходования урацилов можно отнести к нерадикальной составляющей изучаемой реакции.

У*109, М/с

У*1(Г, М/с

8 10 12 [ТрБ]*106, М

! 10 , 12 [ТрБ]*10 , М

Рис. 11-12. Зависимость начальной скорости расходования урацила от концентрации трилона Б. [1]0= [Н]о=8,3105 М, 348 К.

На основании комплекса полученных результатов было предположено, что механизм реакции включает два канала: радикальный и нерадикальный. Отметим, что в условиях наших экспериментов начальная концентрация пероксида водорода намного больше, чем концентрация ионов двухвалентного железа в воде. Используя литературные значения к2=3-107 М"'с''

и к5= 3-Ю8 М"'с"' получаем, что г] а 200, в связи с чем можно пола-

гать, что в радикальной реакции с урацилами участвуют преимущественно радикалы Н02\ Таким образом, механизм обсуждаемой реакции можно представить в следующем виде:

НООН +

продукт

НООН + ¥е2+ -» НО* +Ре + НО"

(0) (1)

НО' + Н202 — Н02' + Н20 (2)

Н02* + (Г — продукт (3)

Н02* + Ре2+ -> Ре3+ + Н02- (4)

Ре2" + НО* — Ре3+ + НО" (5)

где Х= -ОН и -Н для 5-гидрокси-6-метилурацила и 6-метилурацила, соответственно.

Исходя из механизма, скорость расходования урацилов равна: ш

где [УР] - концентрация урацила.

Принимая для концентрации радикалов Н02* и НО" условия стационарности, для скорости реакции можно получить следующее уравнение:

кхфе^\нгр2\УР]

где У0= ко [Н202][УР] - скорость молекулярной реакции. Поскольку молекулярная реакция протекает на порядок медленнее радикальной, можно допустить:

к.к^е^Хн.О^УР] После преобразования этого уравнения получаем:

у-\ = 1 | К

фе2+\7Г&\ кхкъ[н2о2\ур] [н2о2\ур\ \УР] к4

V \ КК

КФ Фп

, V

где к . = г-¥-п

[н2о2\ур]

Спрямление экспериментальных данных в координатах последнего уравнения позволяет получить величину константы кь а также отношение констант к^кз (рис. 13).

1/к

эф

Рис. 13. Зависимость обратной эффективной константы от обратной концентрации ионов железа (II). [Н202]о=0,01 М, [Г]о= [П]0=8,3-10"5 М, 348 К.

[Fe2+]"'*107, М"'

Принимая для к4 известное из литературы значенне 7,2-105 М"'с"' можно найти константу скорости реакции взаимодействия гидропероксильного радикала с молекулой урацила. Найденные значения констант скорости равны: к,=(110±10) М"'с"' и к3=(250±20) М"'с"' для 5-гидрокси-6-метилурацила и k|=(190±20) М"'с"' и k3=(3Ó0±40) M"V для 6-метилурацила. Отметим, что значения к| находятся в удовлетворительном согласии с константами скорости, найденными разными авторами. Значение константы взаимодействия урацнлов с гидропероксильным радикалом к3 было найдено впервые.

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакционная способность 9 производных урацила в качестве ингибиторов окисления модельных субстратов: изопропилового спирта и 1,4-диоксана. Получены количественные кинетические характеристики, включающие эффективную константу скорости ингибирования добавками урацилов радикально-цепного окисления изопропанола при 348 К fk7(M-1c')-10-4 = (3,0±0,5), (1,0±0,2), (4,3±0,6), (3,3±0,5), (1,8±0,3) для соединений (IV), (V), (VII), (VIII) и (XI), соответственно; 1,4-диоксана при 348 К fk7(M-V'НО-4 = (1,7±0,3), (1,5±0,2), (2,2±0,2), (1,2±0,1), (1,9±0,2), (2,7±0,3) для соединений (I), (IV) - (VIII), соответственно.

2. Найдены активационные параметры реакции взаимодействия производных урацила с пероксильным радикалом 1,4-диоксана:

Igk7=(6,8±0,6) - (23±2)/0 (I)

lgfk7=( 12± 1) - (51±6)/0 (IV)

lgfk7=( 13± 1) — (59±7)/0 (VII)

lgfk7=(; 14±2) - (66±9)/0 (VIH),

где 0= 19,1 • 10"3 -T, Дж/моль

3. Исследовано влияние строения молекулы урацила на величину эффективной константы скорости ингибирования радикально-цепного окисления 1,4-диоксана и установлено, что при переходе от электроноакцептор-ных заместителей к электронодонорным антиокислительная способность соединения возрастает.

4. Изучена формальная кинетика реакции 8 урацилов с пероксидом водорода в водных растворах. Найдены эффективные константы скорости-реакции второго порядка при 348 К, которые равны k-103, М''с*' = (28±1), (27± 1), (9,6±0,8), (13±1), (5,0±0,5), (1,7±0,2), (6,4±0,4), (3,7±0,2) для соединений (I) - (VI), (IX) и (X), соответственно. Определены активационные параметры этой реакции:

Igk=( 12± 1) - (95± 10)/© (I)

!gk=(17±l) - (123±8)/0 00

igk=(13,5±0,8) - (1О2±6)/0 (111)

lgk=(9±l) - (8О±1О)/0 (IV)

lgk=( 13± 1) - (100± 10)/0 (V)

Igk=(9,4±0,8) - (83±7)/0 (VI)

lgk=(3,0±0,3) - (36±3)/0 (IX)

lgk=(20± 1) — (150± 10)/© (X),

19,1-10"3 -Т, Дж/моль

5. Найдено, что наличие микропримесей ионов металлов в воде при-

водит к двум каналам реакции - радикальному и нерадикальному - при взаимодействии пероксида водорода с урацилами. Установлен механизм этой реакции, удовлетворительно описывающий экспериментальные результаты. Определены константы скорости реакции взаимодействия гидроперок-сильного радикала с молекулой урацила, равные к3=(250±20) и (300±40) М* 'с"1 при 348К для 5-гидрокси-б-метилурацила и 6-метилурацила соответственно.

Основные содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Даутова И.Ф., Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я., Хурсан С.Л. Взаимодействие пероксильных радикалов с урацилами в акте ингибирования окисления изопропилового спирта // ДАН. - 2010. - Т.431 - №4. -С. 487-489.

2. Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Антирадикальные свойства производных урацила // Бутлеровские сообщения. - 2010. - Т.20 - №5. -С. 11-15.

3. Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Антиокислительная активность производных урацила // Кинетика и катализ. - 2011. - Т.52 - №1. -С. 3-7.

4. Герчиков А.Я., Ахатова Г.Р., Сафарова И.В. Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления органических соединений // Бутлеровские сообщения. - 2011. - Т.25 - №6. - С. 22-28

5. Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я., Еникеев A.A. Кинетика и механизм реакции урацилов с пероксидом водорода в водных растворах // Кинетика и катализ. - 2012. - Т.53 - №3. - С. 309-312

6. Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я., Еникеев A.A. Кинетика взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода // Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2012. — Т.55 — №3. - С. 40-43

7. Ахатова Г.Р., Кадырова А.Р., Сафарова И.В. , Герчиков А.Я. Реакционная способность производных урацила в качестве ингибиторов окисления 1,4-диоксана// Материалы международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». - Санкт-Петербург,

2009.-С.241.

8. Ахатова Г.Р., Кадырова А.Р., Сафарова И.В. , Герчиков А.Я. Реакционная способность производных урацила в качестве ингибиторов окисления 1,4-диоксана // Материалы научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию основания БашГУ. - Уфа, 2009. - С.5.

9. Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Антиокислительные свойства производных урацила // Материалы студенческих научных конференций «Студент и наука». - Уфа, 2010. - С. 63.

10. Ахатова Г.Р., Еникеев A.A., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Кинетика взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода // Тезисы докладов VIII Международной конференции «Биоантиоксидант». - Москва,

2010.-С. 30-31.

11. Ахатова Г.Р., Еникеев A.A., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Кинетические характеристики реакции взаимодействия урацилов с пероксидом водорода // Тезисы докладов международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании». - Уфа, 2010. — С. 195.

12. Еникеев A.A., Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Кинетика взаимодействия 5-гидрокси-6-метилурацила с пероксидом водорода // Тезисы докладов Всероссийского конкурса научно-исследовательских работ бакалавров в области химии. - Уфа, 2010. — С. 127.

13. Еникеев A.A., Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я., Ахмет-чина Л.А. Изучение влияния ионов железа (II) на реакцию взаимодействия 5-

гидрокси-6-метилурацила с пероксидом водорода // Тезисы докладов международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании». -Уфа, 2011.-С. 116.

14. Ахатова Г.Р., Еникеев A.A., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Кинетика взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Том 1 Пленарные доклады. Фундаментальные проблемы химической науки. - Волгоград, 2011.-С. 106.

15. Еникеев A.A., Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Связь строения и реакционной способности при взаимодействии урацилов с пероксидом водорода // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Том 1 Пленарные доклады. Фундаментальные проблемы химической науки. - Волгоград, 2011. - С. 198.

АХАТОВА Гузель Рашнтовна

АНТИОКИСЛИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Лицензия на издательскую деятельность ЛР№ 021319 от 05.01.99 г.

Подписано в печать 16.07.2012 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,30. Уч.-изд. л. 1,44. Тираж 100 экз. Заказ 445.

Редакционно-издательский центр Башкирского государственного университета 450074, РБ, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Отпечатано на множительном участке Башкирского государственного университета 450074, РБ, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Ахатова, Гузель Рашитовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Применение урацила и его производных в медицине.

1.2 Кето-енольная таутомерия урацила и его производных.

1.3 Реакции производных урацила с некоторыми молекулами и радикалами

1.3.1 Окисление урацилов молекулярным кислородом в присутствии ионов меди.

1.3.2 Взаимодействие пиримидиновых оснований с перекисными соединениями.

1.3.3 Окисление производных урацила гидроксильными радикалами

1.3.4 Производные урацила как ингибиторы радикально-цепного окисления органических соединений.

1.3.5 Окисление производных урацила пероксильными радикалами.

ГЛАВА II. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Исходные вещества и методы очистки.

2.2 Методика кинетического эксперимента.

2.2.1 Манометрический метод.

2.2.2 Кинетическая фотометрия (КФ).

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Изучение антиокислительной активности урацилов в реакциях обрыва цепи на пероксильных и гидропероксильных радикалах.

3.1.1 Влияние заместителей в молекуле урацила на реакционную способность в качестве ингибитора радикально-цепного окисления изопропанола.

3.1.2 Влияние заместителей в молекуле урацила на реакционную способность в качестве ингибитора радикально-цепного окисления 1,4-диоксана.

3.1.3 Определение стехиометрического коэффициента ингибирования в реакции окисления 1,4-диоксана в присутствии 5-гидрокси-6метилурацила.

3.1.4 Влияние температуры на эффективность антиокислительного действия урацилов.

3.2 Изучение кинетики и механизма реакции взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода в водной среде.

3.2.1 Определение эффективных констант скорости взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода.

3.2.2 Влияние температуры на скорость взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода.

3.2.3 Механизм реакции урацилов с пероксидом водорода.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Антиокислительная эффективность производных урацила"

Актуальность работы. Некоторые производные урацила известны в качестве лекарственных препаратов широкого спектра действия. В то же время, одной из важнейших характеристик их биологической активности является способность замедлять процесс радикально-цепного окисления, приводящий к образованию радикалов и пероксидных соединений [1-4]. Накопление этих активных частиц в живых организмах может являться причиной патологических явлений. Таким образом, антиокислительная активность (АОА) урацилов представляет собой важную составляющую их лечебного действия.

АОА представляет собой комплекс количественной кинетической информации, характеризующей реакционную способность производных урацила при взаимодействии с различными радикалами и пероксидными соединениями, простейшим представителем которых является пероксид водорода, образующийся, в том числе, в живых организмах как продукт перекисного окисления липидов клеточных мембран. В этой связи изучение реакционной способности известных лекарственных препаратов на основе урацила и других производных этого класса соединений является актуальным.

Цель работы. Исследование кинетики и механизмов реакций производных урацила с радикалами и пероксидными соединениями. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

2. Изучение кинетики и механизма взаимодействия производных урацила с пероксидом водорода.

Научная новизна и практическая значимость. Изучена реакционная способность 9 ранее не изученных производных урацила в качестве ингибиторов радикально-цепного окисления изопропанола и 1,4-диоксана. Получены количественные кинетические характеристики, включающие константу скорости обрыва цепи окисления на ингибиторе и константу скорости реакции антиоксиданта с первичным лабильным продуктом окисления - пероксидом водорода в водных растворах. Найдены активационные параметры исследованных реакций. Изучено влияние заместителей в структуре урацилов на их эффективность в качестве антиоксидантов. Исследованы кинетика и механизм реакции 8 урацилов с пероксидом водорода. Выявлена роль ионов железа в реакции производных урацила с пероксидом водорода; установлено, что расходование урацилов осуществляется по двум каналам - радикальному и нерадикальному.

Полученные значения эффективных констант скорости и активацион-ных параметров могут служить в качестве справочного материала. Полученные результаты также могут быть использованы при прогнозировании структур новых лекарственных препаратов, обладающих высокой антиокислительной активностью, на основе урацила.

На защиту выносятся:

3. Роль минорных примесей ионов железа в воде в механизме взаимодействия урацилов с пероксидом водорода.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на Научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию основания БашГУ (Уфа, 2009); Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийской научной конференции «Химическая кинетика окислительных процессов. Окисление и антиокислительная стабилизация» (Уфа, 2009); студенческой научной конференций «Студент и наука» (Уфа, 2010); VIII Международной конференции «Био-антиоксидант» (Москва, 2010); международных школах-конференциях для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2010) и (Уфа, 2011); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии «Фундаментальные проблемы химической науки» (Волгоград, 2011).

Публикации. По результатам исследований опубликованы 6 статей в журналах, рекомендуемых ВАК и тезисы 9 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, с изложением результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы (88 ссылок). Работа изложена на 107 страницах, содержит 18 таблиц, 11 схем и 54 рисунка.

Заключение диссертации по теме "Физическая химия"

выводы

1. Изучена реакционная способность 9 производных урацила в качестве ингибиторов окисления модельных субстратов: изопропилового спирта и 1,4-диоксана. Получены количественные кинетические характеристики, включающие эффективную константу скорости ингибирования добавками ураци-лов радикально-цепного окисления изопропанола при 348 К fk7(M"'c"1)-10"4 = (3,0±0,5), (1,0±0,2), (4,3±0,6), (3,3±0,5), (1,8±0,3) для соединений (IV), (V), (VII), (VIII) и (XI), соответственно; 1,4-диоксана при 348 К fk7(M"'c"')-10"4 = (1,7±0,3), (1,5±0,2), (2,2±0,2), (1,2±0,1), (1,9±0,2), (2,7±0,3) для соединений (I), (IV) - (VIII), соответственно.

2. Найдены активационные параметры реакции взаимодействия производных урацила с пероксильным радикалом 1,4-диоксана: где 0=19,1 • 10"3 Т, Дж/моль

3. Исследовано влияние строения молекулы урацила на величину эффективной константы скорости ингибирования радикально-цепного окисления 1,4-диоксана и установлено, что при переходе от электроноакцепторных заместителей к электронодонорным антиокислительная способность соединения возрастает.

4. Изучена формальная кинетика реакции 8 урацилов с пероксидом водорода в водных растворах. Найдены эффективные константы скоростиреак-ции второго порядка при 348 К, которые равны к-103, М^с"1 = (28±1), (27±1),

9,6±0,8), (13±1), (5,0±0,5), (1,7±0,2), (6,4±0,4), (3,7±0,2) для соединений (I)

VI), (IX) и (X), соответственно. Определены активационные параметры этой lgk7=(6,8±0,6) - (23±2)/0 lgfk7=(12±l)-(51±6)/0 lgfk7=(13±l)-(59±7)/0 lgfk7=(14±2) - (66±9)/0

IV)

VII)

VIII), реакции: lgk=(12±l)-(95±lO)/0

I) к=(17±1)-(123±8)/0 (И) к=(13,5±0,8) - (1О2±6)/0 (III)

1§к=(9±1) - (8О±1О)/0 (IV) к=( 13±1)- (100± 10)/0 (V)

1§к=(9,4±0,8) - (83±7)/0 (VI)

1§к=(3,0±0,3) - (36±3)/0 (IX) к=(20±1) - (15О±1О)/0 (X), где 0=19,1 • 10"3 Т, Дж/моль

5. Найдено, что наличие микропримесей ионов металлов в воде приводит к двум каналам реакции - радикальному и нерадикальному - при взаимодействии пероксида водорода с урацилами. Установлен механизм этой реакции, удовлетворительно описывающий экспериментальные результаты. Определены константы скорости реакции взаимодействия гидропероксильного радикала с молекулой урацила, равные к3=(250±20) и (300±40) М"'с"' при 348К для 5-гидрокси-6-метилурацила и 6-метилурацила соответственно.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Ахатова, Гузель Рашитовна, Уфа

1. Мышкин В.А., Срубилин Д.В., Вакарица А.Ф. и др. Пиримидиновые производные как антиоксиданты. // Ученые Баш.мед.института. - 1992. - С. 73-77.

2. Мышкин В.А., Хайбуллина З.Г., Башкатов С.А. и др. Механизмы антиокислительного действия пиримидинов. Эффекты производных урацила и изотоцина. // Здр. Башкортостана. 1994. - №4. - С. 26-30.

3. Левин А.И. О лечебном действии пиримидиновых производных при язвенной болезни // Сов. Мед. 1969. - №11. - С. 81-84.

4. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиокси-дантов.// Фармакология и токсикология. 1990. Т.53. - №6. - С. 3-10.

5. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия, 2001. - 189 с.

6. Мышкин P.A., Башкатов С.А., Вакорица А.Ф. Влияние оксиметилу-рацила и атропина на свободнорадикальное окисление липидов и состояние мембран у крыс при отравлении карбофосом // Патологическая физиология. -1993.-№2.-С. 47-49.

7. Мышкин В.А., Хайбуллина З.Г., Башкатов С.А. Влияние метилура-цила и оксиметилурацила на свободнорадикальное окисление в модельной системе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. -№8.-С. 142-144.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2000. -Т.1 -540 с.

9. Еникеева З.Х., Алехин Е.К., Кривоногов В.П., Куватов Ю.Г., Ба-тыршин P.A. Фармакокинетика метилурацила и оксиметилурацила при использовании в виде глазной мази // Башкирский химический журнал. 2000. - Т.7. - №6. - С. 76-78.

10. Мышкин В.А., Волкова Е.С. Коррекция алкогольных повреждений печени оксиметилурацилом // Здравоохранение Башкортостана. 1997. - № 1-3.-С. 18-21.

11. Мышкин В.А., Срубилин Д.В., Алехин Е.К. Вакарица А.Ф. Эффективность и механизм действия оксиметилурацила при экспериментальной нитритной интоксикации // Здравоохранение Башкортостана. 1997. - №3. -С. 3-7.

12. Вартанян P.C. Синтез основных лекарственных средств. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 845 с.

13. Зидермане A.A. Фторпиримидины в химиотерапии опухолей. Рига: Зинатне, 1982. - 174 с.

14. Софьина З.П., Лесная H.A., Бабушкина H.A. Влияние режима применения 5-фторурацила и его лечебный и токсический эффект // Экспериментальная онкология. 1982. № 4. С. 22 26.

15. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И. и др. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина. // Химико фармацевтический журнал. — 1993. — №11. — С. 41 - 44.

16. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И. и др. Синтез, иммунотропная и противовоспалительная активность некоторых производных пиримидина. // Химико фармацевтический журнал. — 1997. — №7. — С. 24 -27.

17. Кривоногов В.П., Мышкин В.А., Сивкова Г.А. и др. Синтез и анти-оксидантная активность пиримидиновых ациклонуклеозидов. // Химико -фармацевтический журнал. — 2001. — №8. — С. 8 10.

18. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. С.-Пб.: Специальная литература, 1997. - С. 261.

19. Иванов С.П. Изучение кето-енольного равновесия некоторых производных урацила в водных растворах: Дисс. . канд. хим. наук. — Уфа, 2003. — 102 с.

20. Иванов С.П., Хурсан СЛ. Относительная стабильность кето-енольных таутомеров 5-гидрокси-6-метилурацила: неэмпирический расчет // ЖФХ, 2004. Т. 78. - № 7. - С. 1283-1288.

21. Иванов С.П., Муринов Ю.И. Изучение взаимодействия водных растворов урацила, тимина, 6-метилурацила и 5-гидрокси-6 метилурацила с гид-роксидом натрия УФ-спектороскопии и РН-метрии. // Башкирский химический журнал. -2006 — Т.13. -№1 С. 22 — 25.

22. Нугуманов Т.Р., Иванов С.П., Насыров A.A., Гайфутдинова Р.К., Муринов Ю.И. Гомогенное окисление 5-гидрокси-6-метилурацила молекулярным кислородом в водных растворах // Баш. хим. журнал 2007. - Т. 14. -№1.- С. 48 -50.

23. Nugumanov T.R., Ivanov S.P., Starikova Z.A., Murinov Yu.I. Oxidation of 5-hydroxy-6-methyluracil to 5,5,6-trihydroxy-6-methylpyrimidine-2,4-dione with molecular oxygen // Mend. Commun. 2008. - V.18. - №4. - P. 223 - 224.

24. Закирьянова O.B., Мишинкин В.Ю., Иванов С.П., Байкова И.П., Спирихин Л.В., Муринов Ю.И. Изучение комплексообразования 5-аминоурацила с хлоридом меди(И) в водных растворах // Вестник Башкирского университета 2009. - Т. 14. - №2. - С. 361-363.

25. Subbaraman L.R., Subbaraman J., Behrman E.J. The reactions of hydrogen peroxide and some of its derivatives with uracil, thymine, and thymidine 5' -phosphate//J. Org. Chem.- 1971. V.36. - №9. - P. 1256 - 1259.

26. Priess H., Zillig W. Reactionen von Wasser-stoffperoxyd mit nuclein-saubausteinen und s-RNA // Z. Physiol. Chem. 1965. - V.73. - P.342.

27. Tagliatesta P., Bernini R., Crestini C., Monti D., Boschi Т., Mincione E., Saladino R. Manganese tetraphenylporphyrin-catalyzed stereoselective epoxidation of thymidine nucleosides. // J. Org. Chem. 1999. - V.64. - P. 5361-5365.

28. Saladino R., Bernini R., Mincione E., Tagliatesta P., Boschi T. Dimethyldioxirane-Mn(C116)TDMPPCl Porphyrin as efficient and chemoselective epoxidizing reagent of uracil derivatives // Tetrahedron Letters. 1996. - V.37. -№15.-P. 2647-2650.

29. Totter J. R. Spontaneous cancer and its possible relationship to oxygen metabolism // Proc. Nail. Acad. Sci. USA 1980. - V.77. - P. 1763-1767.

30. Ames B. N. Endogenous oxidative DNA damage, aging, and cancer // Free Radical Res. Commun. 1989. - V.7. - C. 121-128

31. Oshima H., Bartsch H. Chronic infections and infl ammatory processes as cancer risk factors: possible role of nitric oxide in carcinogenesis // Mutat. Res. 1994. - V.305. - P. 253-264.

32. Cerutti P. Oxy-radicals and cancer // Lancet 1994. - V.344. - P. 862863.

33. Feig D.L., Reid T.M., Loeb L.A. Reactive oxygen species in tumori-genesis // Cancer Res. 1994. - V.54. - №7. - P. 1890-1894.

34. Routledge M. N., Wink D. A., Keefer L K., Dipple A. DNA sequence changes induced by two nitric oxide donor drugs in the supF assay // Chem. Res. Toxicol. 1994. - V.7. - P. 628-632.

35. Byers Т., Perry G. Dietary carotenes, vitamin C, and vitamin E as protective antioxidants in human cancers // Annu. Rev. Nutr. 1992. - V.12. - P.139-159.

36. Diplock A. Antioxidants and disease prevention // Mol. Aspects Med. -1994. V.15. - №4. - P. 293-376.

37. Сычев А.Я., Исак В.Г. Соединения железа и механизмы гомогенного катализа активации 02, Н202 и окисления органических субстратов // Успехи химии 1995.-Т.64,-№12. -С. 1183-1208.

38. Theruvathu J.A., Aravindakumar С.Т., Flyunt R., von Sonntag J., von Sonntag C. Fenton chemistry of 1,3-dimethyluracil // J. Am. Chem. Soc. 2001. -V.123. -№13. - C. 9007-9014.

39. Кнорре Д.Г., Федорова О.С., Фролова Е.И. Окислительная деградация нуклеиновых кислот // Успехи химии -1993. Т. 62. -№1. - С.70 - 91.

40. Hazra D.K., Steenken S. Pattern of hydroxyl radical addition to cytosine and 1-, 3-, 5-, and 6-substituted cytosines. Electron transfer and dehydration reactions of the hydroxyl adducts // J. Am. Chem. Soc. 1983. - V.105, №13. - P. 4380-4386.

41. Денисов E.T., Соляников B.M. Изучение кинетики окисления изо-пропилового спирта. // Нефтехимия. —1963. —Т.З. №3. —С.360 - 366.

42. Мышкин В.А., Срубилин Д.В., Вакарица А.Ф. и др. Пиримидино-вые производные как антиоксиданты. // Ученые Баш.мед.института. — 1992. — С. 73-77.

43. Силаева С.Б., Гуляева Н.В., Хацернова В.Я. и др. Влияние 4 мети-лурацила и карнозина на заживление кожных ран у крыс. // Бюл. эксп. биологии и медицины. — 1990. — №2. — С. 180 - 181.

44. Мышкин В.А., Хайбуллина З.Г., Башкатов С.А. и др. Механизмы антиокислительного действия пиримидинов. Эффекты производных урацила и изотоцина. // Здр. Башкортостана. — 1994. —№4. — С. 26 30.

45. Шишкина Л.Н., Таран Ю.П., Елисеева C.B., Булгаков В.Г. Влияние 6-метилурацила на окислительные реакции в модельных системах различной сложности. // Изв. АН СССР. Сер. биологическая. 1992. -№3. - С.350-357.

46. Мышкин В.А., Хайбуллина З.Г., Башкатов С.А. и др. Влияние ме-тилурацила и оксиметацила на свободнорадикальное окисление в модельных системах. // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1995. - №8. -С. 142-144.

47. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил. // Уфа, 2001. — 218с.

48. Самойлов М.О., Софронов Г.А., Алексеев М.Г., Толстиков Г.А. Влияние оксиметацила на содержание мембраносвязанного кальция в структурах коры головного мозга при воздействии коразолом. // ДАН СССР. -1989. -Т.5. -№304. С.1269-1271.

49. Мышкин В.А., Вакарица А.Ф., Софронов Г.А. и др. Влияние окси-метилурацила и антропина на свободнорадикальное окисление липидов и состояние мембраны у крыс при отравлении карбофосом. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1993. - №2. — С.47-49.

50. Сафарова И.В.Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта: Дисс. . канд. хим. наук. — Уфа, 2007. — 98 с.

51. Герчиков А.Я., Гарифуллина Г.Г., Сафарова И.В., Кривоногов В.П. Антиокислительные свойства ряда производных урацила // Вестник Башкирского университета. 2004. - №3. - С. 73 - 76.

52. Мартемьянов B.C., Денисов Е.Т., Самойлова JI.A. Реакция фенолов с гидроперекисью кумола // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. - №5. - С. 1039-1044.

53. Мартемьянов B.C., Денисов Е.Т. Эффективность инициирования в реакции гидроперекиси кумола с параметоксифенолом // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972.-№10.-С. 2101-2104.

54. Мартемьянов B.C., Денисов Е.Т., Федорова В. В. Катализ основа-нимями реакции окисления и-метоксифенола гидроперекисью кумила// Кинетика и катализ. 1972. - Т. 13. - №2. - С. 303-307.

55. Золотова Н.В., Гервиц Л.Л., Денисов Е.Т. Реакции гидроперекиси кумола и кумилпероксирадикалов с некоторыми сульфидами. // Нефтехимия. 1975.-№1(15).-С. 146-150.

56. Simandan T., Sun J., Dix Т.А. Oxidation of DNA bases, deoxyribonu-cleosides and homopolymers by peroxyl radicals // Biochem. J. 1998. - V.335. -P. 233-240.

57. Martini M., Termini J. Peroxy radical oxidation of thymidine // Chem. Res. Toxicol. -1997. V.10. - P. 234-241.

58. Кабальнова Н.Н., Грабовский С.А., Нугуманов Т.Р., Иванов С.П., Муринов Ю.И. 5-Гидрокси-6-метилурацил эффективная ловушка перок-сильных радикалов // Известия АН, сер. хим. - 2008. - №11. - С. 2223 - 2227.

59. Grabovskiy S.A., Abdrakhmanova A.R., Murinov Y.I., Kabal'nova N.N. 5-Hydroxy-6-methyluracil, an efficient scavenger of peroxyl radical in water // Curr. Org. Chem. 2009. V. 13.-N17.-P. 1733-1736.

60. Grabovskiy S.A., Konkina I.G., Murinov Y.I., Kabal'nova N.N. 5-Aminouracil as effective inhibitor of peroxyl radicals, experimental and theoretical studies // Current Organic Chemistry. 2012. - V. 16 - P. 1447-1452.

61. Денисов E.T., Соляников B.M. Механизм жидкофазного окисления изопропилового спирта. // Нефтехимия. —1964. —Т.4 №3. — С.458 - 465.

62. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки // М., 1958. 500с.

63. Эмануэль Н. М., Денисов Е. Т., Майзус 3. К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука, 1965.—375 с.

64. Эмануэль Н. М., Галл Д. Окисление этилбензола М.: Наука, 1984. -376 с.

65. Денисов Е. Т. Константы скорости гомолитических жидкофазных реакций. М.: Наука, 1971.—712 с.

66. Денисов Е.Т. Нелинейные корреляции в кинетике радикальных реакций // Препринт. Черноголовка: ИХФЧ, 1990.—18 с.

67. Денисов Е.Т., Денисова Т.Г. Окисление спиртов как цепная реакция с участием двух пероксильных радикалов. // Нефтехимия. —2006. —Т.46. -№5. — С.305-313.

68. Dobis Otto, Benson Sidney. Reactions of the ethyl radical with oxygen at millitor pressures at 243-3688 К and study of the C1+H02", ethyl + H02', and H02'+ H02' reactions // J. Amer. Chem. Soc. 1993. - V.l 15. - №19. - P. 87988809.

69. Cavaliery L.F., Bendich A. The ultraviolet absorption spektra of pyrimidines and purines// J.Am.Chem.Soc. 1950. - V.72. - №6. - P. 2587-2594.

70. Iza N., Gil M., Marcillo J. Identification and tautomeric species of uracil by second derivative UV absorption spectroscopic J. Mol. Struct. 1988. - V.l75. -№1.-P. 31-36.

71. Рогинский B.A. Фенольные антиоксиданты. Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. — 248 с

72. Денисов Е.Т., Азатян В.В. Ингибирование цепных реакций Черноголовка: ИФХЧ РАН, 1997. - 268 с.

73. Денисов Е.Т., Мицкевич Н.И., Агабеков В.Е., Механизм жидкофаз-ного окисления кислородсодержащих соединений. Минск: Наука и техника, 1975.-335 с.

74. Denisov Е.Т., Afanasev I.B. Oxidation and antioxidants in organic chemistry and biology. Boca Raton: Taylor and Francis, 2005. 982 P.

75. Якупова JI.P., Хайруллина B.P., Герчиков А.Я., Сафиуллин Р.Л., Баймуратова Г.Р. Кинетические закономерности жидкофазного окисления 1, 4-диоксана в присутствии ингибиторов // Кинетика и катализ. 2008. - Т.49. -С. 387-391.

76. Верещагин А.Н. Индуктивный эффект. Константы заместителей для корреляционного анализа. М.: Наука, 1988. 110 с.

77. Долгоплоск Б.А., Тинякова Е.И. Окислительно-восстановительные системы как источники свободных радикалов. М.: Наука, 1972. 240 с.

78. Дятлова Н.М. Комплексоны и комплексонаты металлов. М.: Химия, 1988.-544 с.

79. Пикаев А.К., Кабакчи С.А. Реакционная способность первичных продуктов радиолиза воды. Справочник. М.: Энергоатомиздат, 1982. 201 с.