Окислительное галогенирование и электрофильное ипсо-замещение в производных урацила

Черникова, Инна Борисовна

Окислительное галогенирование и электрофильное ипсо-замещение в производных урацила тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Черникова, Инна Борисовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2014 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Окислительное галогенирование и электрофильное ипсо-замещение в производных урацила»

Автореферат диссертации на тему "Окислительное галогенирование и электрофильное ипсо-замещение в производных урацила"

На правах рукописи

ЧЕРНИКОВА ИННА БОРИСОВНА

ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ И ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЯЯСО-ЗАМЕЩЕНИЕ В ПРОИЗВОДНЫХ

УРАЦИЛА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

13 ФЕВ 2014

Ли*^1

Уфа-2014

005545090

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты: Кунакова Райхана Валиулловна

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой специальной химической технологии факультета пищевых производств Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уфимский государственный университет экономики и сервиса»

Кузнецов Валерий Владимирович

доктор химических наук, профессор кафедры физики общенаучного факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уфимский государственный авиационный технический университет»

Ведущая организация: федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Защита диссертации состоится «28» февраля 2014 г. в 14 ш часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Тел./факс: +7(347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра Российской академии наук.

Автореферат разослан «28» января 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Касрадзе Вахтанг Гайозович

кандидат химических наук, доцент

Юнусов Марат Сабпрович

академик РАН

Валеев Ф. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Исследованию химических свойств и возможностей использования пиримидиновых оснований в синтезе лекарственных препаратов уделяется большое внимание. В настоящее время целый ряд синтетических аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит применение в медицине в качестве эффективных противораковых, противовирусных, противовоспалительных, иммуностимулирующих и антиоксидантных препаратов. Большинство биологически активных химически модифицированных пиримидиновых производных являются функционализированными по С5-С6-двойной связи. В связи с этим разработка удобных методов специфической модификации по 5 и 6-положениям является важной задачей в химии пиримидиновых оснований.

Настоящая работа выполнена в рамках приоритетного направления «Живые системы», в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по теме «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (№ гос. регистрации 0120.0 801444) при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2011-2013 годы» (гос. контракт № 14.740.11.0367), гранта президента РФ для ведущих научных школ № НШ-7014.2012.3 и программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН на 2013 год (ОХ-01).

Цель работы. Синтез и исследование реакционной способности 5-замещенных 6-метилурацилов и их N(1 ),М(3)-димети;п.пых аналогов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

- разработка препаративных методов синтеза 5-галоген- и 5,5-дигалогензамещенных 6-метилурацила и его производных;

- изучение механизма их превращений при электрофильной атаке.

Научная новизна и практическая значимость. Предложены новые эффективные и технологичные методы синтеза 5-галоген- и 5,5-

дигалогенпроизводных 6-метилурацила с применением недорогого и экологически чистого окислителя - перекиси водорода - при разной кислотности среды. Показана легкость протекания реакции иисо-замещения в производных урацила, предложен механизм этих превращений.

Получены 5-галоген-6-метилурацилы и 5,5-дигалоген-6-гидрокси-6-метил-5,б-дигидроурацилы, представляющие интерес в качестве исходных соединений для синтеза потенциальных биологически активных веществ.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на VI Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинация) для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых Научно-образовательных центров России (Ростов-на-Дону, 2011), VIII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2011), XV молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), III международной научной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии (Абзаково, 2013), XVI молодежной школы конференции по органической химии (Пятигорск, 2013).

Публикации. По результатам исследований опубликованы 2 статьи в рецензируемых научных журналах, 1 статья в сборнике, тезисы 5 докладов в

сборниках научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка использованной литературы (121 наименование). Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 6 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект нашего исследования - 6-метилурацил, проявляющий широкий спектр физиологической активности и являющийся компонентом ряда лекарственных средств. В работе показана возможность химической модификации 6-метилурацила для создания С5-замещенных соединений и изучение их химических свойств.

Галогенпроизводные служат удобными интермедиатами для перехода к соединениям с различными функциональными группами. С целью поиска эффективных методов введения различных галогенов в молекулу 6-метилурацнла, мы обратились к окислительному галогенированию. Данный метод основан на совместном действии молекулярного галогена или галогенида и сильного окислителя (НЖ)з, нитратов, КМп04, НСЮ4, Н2О2, СН3СО3Н, смеси ИКОз-ПгБОд и др.) и широко используется для галогенирования ароматических систем и непредельных соединений. Однако систематические исследования с урацильнымн производными в литературе отсутствуют.

1. Синтез галоген- и дигалогенпроизводных 6-метилурацила

5-Иод-6-метилурацил 2 с количественным выходом был получен при иодировании смесью К1-Н202 в среде АсОН или 20% Н2804. При действии данной смеси в метаноле или 1,4-диоксане наблюдалась низкая конверсии субстрата и выход аддукта составил в обоих случаях всего 10%. Иодирование системой 12-Н202 в АсОН протекает медленнее, чем при использовании К1-Н202, выход 2 - 75%. Применение в качестве окислителя нитрата натрия позволяет получить соединение 2 с выходом 40%. Использование Ь в Н20 или смеси ТНР:Н20=1:1 приводит к 2 с выходом 20%.

Схема 1

Таблица 1 - Иодирование 6-метилурацила 1"

Галогенирую-щая смесь Мольное соотношение реагентов к 1 молю субстрата Растворитель Время, ч Выход, %

К1-Н202 1.5:3 АсОН 4 100

К1-Н202 1.5:3 20% Н2304 4 100

кьн2о2 1.5:3 МеОН 10 10

К1-Н202 1.5:3 1.4-(1юхапе 10 10

12-Н202 1:4 АсОН 10 75

КШаТЧОз 4:4 АсОН 20 40

1г 1 ТНР:Н20=1:1 10 20

к 1 н2о 40 20

° Реакции проводились при комнатной температуре

Бромирование 6-метилурацила 1 смесью КВг-Н202 в АсОН приводит к 5-бром-6-метилурацилу 3 с выходом 90% (схема 2, таблица 2). Следует отметить, что в водной среде 1 с этим реагентом в реакцию не вступал. Бромирование смесью КВг-№ТЧ03 в уксусной кислоте протекает с образованием 3 с выходом 85%.

Таблица 2 - Бромирование 6-метилурацила 1"

Галогенирую-щая смесь Мольное соотношение реагентов к 1 молю субстрата Растворитель Время, ч Продукты (выход, %)

КВг-Н,02 2:4 АсОН 4 3(90)

КВг-Н202 2:4 20% Н2304 6 4(85)

КВг-Н202 2:4 Н20 6 —

КВг-МаКО, 4:4 АсОН 20 3(85)

Вг2-Н202 0.5:1.5 н2о 4 3(92)

Вг2-Н202 1.1:3 Н20 1 4 (63)+3 (31)

Вг2-Н202 1.1:3 АсОН 1 4(91)

1 АсОН/ Ас20" 1.5 3(87)

квв 1 Ас0Н/АС20 7 3(86)

20% НВг-Н202 4:4 — 3 4 (44)+3 (32)

" Реакции проводились при комнатной температуре й Реакция проводилась при 100 "С

Бромирование 6-метилурацила (1) осуществляли также N138 в АсОН как при комнатной температуре, так и при 100 °С. В обоих случаях выход 5-бром-6-метилурацила был высокий, однако при комнатной температуре реакция шла 7 часов, а при 100 "С - 1.5 часа.

Взаимодействие 6-метилурацила 1 с бромом в присутствии Н202 в воде при соотношении 1:Вг2:Н202=1:0.5:1.5 приводит к 5-бром-6-метилурацилу 3 с выходом 92%. Проведение реакции в пропорции 1:Вг2:Н202 =1:1:3 в водной среде приводит к смеси соединений 3 и 4, а в АсОН при таком же соотношении субстрата и реагентов образуется только дибромгидрин 4 с выходом 91 %.

При бромировании в 20% Н2304 смесью КВг-Н202 в соотношении 1:КВг:Н202=1:2:4 дибромгидрин 4 также был единственным продуктом. Бромирование 6-метилурацила 1 смесью 20% НВг-Н202 приводило к образованию смеси 3 и 4 с преобладанием последнего.

Бромирование 5-бром-6-метилурацила 3 в системе КВг-Н202-20% Н2504 дало 4 с выходом 60%, хотя, в тех же условиях 6-метилурацил 1 превращался в соединение 4 с выходом 85% (таблица 3).

Таблица 3 - Бромирование 5-иод-6-метилурацила 2, 5-бром-6-метилурацила 3, 5-хлор-6-метилурацила 5"

Соединение Галогени-рующая смесь Мольное соотношение реагентов к 1 молю субстрата Растворитель Время, ч Продукты (выход, %)

3 КВг-Н202 2:4 20% Н2804 4 4(60)

2 Вг2 1 Н20 8 3(93)

2 КВг-Н202 2:4 20% Н2804 8 4 (12)+3 (67)

2 КВг-Н202 4:8 20% Н2Б04 8 4 (52)+3 (31)

5 КВг-Н202 2:4 20% Н2Б04 6 6(84)

5 КВг-Н202 2:4 АсОН 6 6(25)

" Реакции проводились при комнатной температуре

Взаимодействие 5-иод-6-метилурацила 2 с бромом в соотношении 2:Вг2=1:1 в воде протекало с образованием 5-бром-6-метилурацила 3 с выходом 93% (таблица 3). Использование в качестве бронирующего реагента смеси КВг-Н202 в 20% Н^О., в соотношении 2:КВг:Н202=1:2:4 приводило к образованию смеси соединений 3 (67%) и 4 (12%). При увеличении содержания бромирующего реагента в 2 раза наблюдалось повышение выхода дибромгидрина 4 до 52%.

Бромирование 5-хлор-6-метилурацила 5 смесью КВг-Н202 в среде 20% Н2804 в соотношении 5:КВг:Н202=1:2:4 протекало с образованием 5-бром-5-хлор-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацила 6 с выходом 84% (схема 3, таблица 3). В уксусной кислоте при таком же соотношении субстрата и реагентов наблюдалась частичная конверсия галогенпроизводного 5, а выход 6 составил 25%.

О N ОН,

-С1

й Ьн

Схема 3

Хлорирование 6-метилурацила 1 осуществляли смесью КС1-Н202 в соотношении 1:КС1:Н202=1:2:4 как в среде концентрированной уксусной кислоты, так и в серной кислоте разной концентрации. Реакция в 5% Н2804 протекала с низкой конверсией субстрата и образованием хлорида 5 с выходом 25%. Увеличение концентрации Н2804 до 10% приводило к смеси соединений 5 и 5,5-дихлор-6-гидрокси-6-метилдигидроурацила 7. Проведение реакции в 50% Н2804 дало единственный продукт -дихлоргидрин 7 с выходом 91 % (схема 4, таблица 4).

Следует отметить, что в среде уксусной кислоты 6-метилурацил (1) со смесью КС1-Н202 в реакцию не вступал. Применение в качестве окислителя №М03 также не привело к положительным результатам.

Изучено хлорирование 6-метилурацила 1 с применением в качестве хлорирующего реагента системы 36% НС1-Н202 в разных пропорциях. При взаимодействии субстрата с данной смесью в соотношении 1:НС1:Н202=1:2:4 реакция шла с получением хлорида 5 (81%) и соединения 7 (7%). В системе 1:НС1:Н202=1:6:8 дихлоргидрин 7 оказался единственным продуктом реакции (таблица 4).

Таблица 4 - Хлорирование 6-метилурацила 1"

Галогенирующая смесь Мольное соотношение реагентов к 1 молю субстрата Растворитель Время, ч Продукты (выход, %)

КС1-Н202 2:4 5% Н2304 8 5(25)

КС1-Н202 2:4 10% Н2304 8 7 (12)+5 (64)

КС1-Н202 2:4 50% Н2804 8 7(91)

КС1-Н202 2:4 АсОН 8 —

КО-ИаМОз 4:4 АсОН 8 —

НС1-Н202 2:4 — 8 7 (7)+5 (81)

НС1-Н202 6:8 — 8 7(93)

" Реакции проводились при комнатной температуре

Хлорирование 6-метилурацила 1 осуществляли также газообразным хлором. В воде и уксусной кислоте реакция шла с образованием дихлоргидрина 7, в метаноле - метилового эфира 8 (схема 5, таблица 5). Взаимодействие 6-метилурацила с высушенным над Р205 хлором в безводном хлороформе приводило к 5-хлор-6-метилурацилу 5 с выходом 75%, а проведение реакции в невысушенном над Р205 хлороформе влажным хлором дало дихлоргидрин 7 (85%).

Таблица 5 - Хлорирование 6-метилурацшга 1, 5-иод-6-метилурацила 2, 5-бром-6-метилурацила 3, 5-хлор-6-метилурацила 5 и 5-нитро-6-метилурацила 9 молекулярным хлором

Соединение Растворитель Время, ч Продукты, (выход, %)

1 СНСЬ" 2 5(75)

1 СНС136 2 7(85)

1 98% АсОН 2 7(89)

1 н2о 2 7(84)

1 МеОН 2 8(85)

2 АсОН 2 7(83)

3 АсОН 2 7(83)

5 АсОН 2 7(89)

9 МеОН 2 10(83)

" Использовались безводный СНСЬ и сухой СЬ 6 Использовались влажные СНСЬ и СЬ

Соединение 7 было единственным продуктом при взаимодействии хлора с иодпроизводным 2, бромпроизводным 3 и хлорпроизводным 5 в АсОН.

Следует отметить, что в отличие от реакции бромирования 5-хлор-6-метилурацил 5, где, как говорилось выше, образуется 5-бром-5-хлор-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацил 6, в случае хлорирования соединения 3 происходит замещение атома брома на хлор, что связанно, вероятно, с различной ориентацией атома брома в ингермедиате (схема 6, А). Либо протекает синхронное взаимодействие поляризованной молекулы хлора по связи С-Вг(1) (схема 6, В).

/ ® е

о// 9 а—С1

кй/ А|_ I

Ы / НК Тг-Вг(1) С12

_и-ат I -- 5 —-*- 7

„ / Вг О ы СН3

нзс (С!) Н

А В

Схема 6

Нитропроизводное 9 также подвергли хлорированию газообразным хлором в метаноле, при этом был выделен аддукт 10 с выходом 83% (схема 7, таблица 6).

о 9

Л А N0;

НМ03/Н2504 НК

040 °С о'" ^

1 9 (38%)

Схема 7

Следует отметить, что хлорирование в метаноле 5-нитро-1,3,6-триметилурацила 11, в отличие от 9, приводит к изомерной смеси 5-нитро-5-

хлор-6-гадрокси-1,3,6-триметил-5,6-дигидроурацилов 12а,b (схема 8). Квантово-химические расчеты показали, что возможно наличие 3 термодинамически устойчивых изомеров 12а-с. Однако в спектрах ЯМР 13С видны сигналы только двух соединений, вероятно, соответствующие

изомерам 12а и 12Ь.

Конформационный анализ возможных изомеров 12a-d с учетом квантово-химических расчетов1, показывает, что несмотря на меньшую длину связи C-NOj (-1.5 А) по сравнению с С-С1 (~1.7А) и обусловленный этим больший вклад в конформационный эффект Ы02-группы, последняя имеет аксиальную, а С1 - экваториальную ориентацию. Такая ситуация связана, скорее всего, с более сильным отталкивающим эффектом диполей С=0 и C-NOz по сравнению с С=0 и С-С1 групп. Аксиальному положению ТЧОг-группы способствует и отсутствие 1,3-диаксиальных взаимодействий, так как метальные группы при N(1)- и Ы(3)-атомах имеют экваториальную ориентацию. Заместители у С(6) (СН3 н ОН) имеют наибольшее стерическое напряжение в изомере 12с из-за взаимодействия С(6)-СН3-фрагмента с N(1)-СН3 и C(5)-N02 группами.

1 Квантово-химические расчеты выполнены заведующим лабораторией химической физии! ИОХ УНЦ д.х.н., проф. Хурсаиом С.Л.

12а, 40% 12Ь, 37% 12с, 0%

Схема 8

Таким образом, окислительное галогенирование, при использовании перекиси водорода в качестве окислителя, является эффективным методом получения 5-галоген-6-метилурацилов и 5,5-дигалоген-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацилов. Иодирование приводит к единственному продукту реакции - 5-иод-6-метилурацилу - независимо от применяемого окислителя и кислотности среды. Окислительное бромирование не идет в водной среде, в уксуснокислой приводит к 5-бром-6-метилурацилу, а в сернокислой к 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацилу. Для окислительного хлорирования требуется более сильный окислитель, что в случае перекиси водорода связано с повышением кислотности среды, так как в водной и уксуснокислой средах реакции не идут.

2. Синтез 1,3,6-трнметилурацила и его производных

Взаимодействием 6-мепшурацила 1 с четырехкратным избытком диметилсульфата в водном растворе гидроксида натрия получен 1,3,6-триметилурацил 13 с выходом 90% (схема 9). Опираясь на полученные результаты по синтезу галогенпроизводных 6-метилурацила 1, мы подобрали оптимальные условия галогенирования 13. 5-Иод-1,3,6-триметилурацил 14

был получен путем окислительного галогенирования при использовании смеси К1-Н202 в 20% Н2804, 5-бром-1,3,6-триметилурацил 15 - при взаимодействии 1,3,6-триметилурацила 13 со смесью КВг-Н202 в АсОН. 5-Хлор-1,3,6-триметилурацил 16 синтезировали хлорированием соединения 13 с помощью (схема 9, таблица 6).

СНз 16(76%)

Схема 9

Таблица 6 - Галогенирование 1,3,6-триметилурацила 13

Реагенты Мольное соотношение реагентов к 1 молю субстрата Растворитель Время, ч Продукт (выход, %)

К1-Н202 2:4 20% H2S04 8 14 (94)

КВг-Н202 2:4 АсОН 8 15 (83)

NCS 1.25 АсОН 5 16 (76)

" Реакцию проводили при 50 °С, в остальных случаях при 25 °С

Мы также попытались синтезировать дигалогенгидрины 1,3,6-триметилурацила 13. Реакцию проводили с использованием смеси КВг-Н202-20% H2S04. Однако единственным продуктом реакции и в этом случае был 5-бром-1,3,6-триметилурацил 15. Вероятно, наличие метальных групп у N(1)- и

М(3)-атомов делает образование карбокатиона термодинамически не выгодным из-за стерического напряжения.

3. //ясо-замещенне в производных 6-метилурацила и его 1^(1),14(3)-димстилзамеще1шых аналогов

Нагревание 5-иод-1,3,6-триметилурацила 14 в 50% Н2304 при 80 °С приводит к 1,3,6-триметилурадилу 13 с выходом 68%. Образование 13, по-видимому, связанно с первоначальным протонированием по двойной связи (А) и последующим отрывом галоген-катиона анионом (схема 10). Проведение реакции в 30% И2504 при 80 °С приводит к смеси продуктов 13 и 17 (схема 10). Использование 98% Н2304 при 80 °С позволяет получить смесь, в которой основным продуктом реакции является 13 (выход 78%), минорный продукт, согласно данным ЯМР 13С, 5-сульфопроизводное 18 (14%).

н3сы

сАк

+ 13(47%)

сн.

СН21 17 (23%)

30% Н2БО4 И1СМ 80 °С, 5 Ь

98% Н2504 80 °С, 5 "ъ

+ 13(78%)

СГ сн3 сн3

18 (14%)

50% Н2804

I "С, 5 Ь

О' "СН

СН3 14

X Н

н3ск' У1

X А©

° СИ,

Ки:е0503Н

.1© 13 (68%)

Схема 10

N11

При использовании в качестве субстрата 5-бром-1,3,6-триметнлурацила 15 получили смесь соединений 13 (40%) и 19 (41%). Соединение 19 может образоваться через промежуточную структуру (В) с последующей аллильной перегруппировкой. Полученную смесь разделили методом ВЭЖХ. В качестве элюента использовали систему МеСМ:Н20=1:1. Упаривание фракции, содержащей соединение 19 и Н20, при температуре 50-60 °С, привело к замене атома брома на шдрокси-группу, о чем свидетельствуют спектры ЯМР "С (схема 11).

13 (40%)

-н® Н3ск

А..А, Ал

от N сн,

СН3

М' сн,он сн, 3 20

При использовании в качестве субстрата 5-галогенпроизводных 6-метилурацила 2, 3, 5 и Ы(1),К(3)-диметил-5-хлор-6-метилурацила 16 в аналогичных условиях реакция не идет, и возвращаются исходные урацилы.

Для объяснения наблюдаемых результатов и выявления механизма реакции было проведено теоретическое моделирование с помощью теории функционала плотности в приближениях ВЗЬУР/б-З11 +С(с1,р)//ВЗЬУР/6-31Ш(с1,р) - для урацилов 3, 15, 16, а также ВЗЬУР/СЕР-12Ю - для всех соединений, включая 14. При построении теоретической модели исходили из того, что ключевым интермедиатом в наших экспериментальных условиях являются карбокатионы За, 14а-16а, образующиеся в результате протонирования 3, 14-16 по пятому атому углерода. На следующем этапе реакции карбокатион атакуется нуклеофильным агентом (в наших расчетах -

Н08020"). Трансформация карбокатионов 14а-16а в молекулярные продукты возможна по трем различным направлениям (I - III) (схема 12).

ipso

-xoso2oh

^JSO/JH reverse

- HOSOjOH

side

- hoso2oh

Х=1 X=Br

СН2Х

Схема 12

Продукт реакции (III) может претерпевать аллильную перегруппировку с переносом атома Н, либо галогена.

Используемая теоретическая модель процесса позволяет объяснить отсутствие продуктов гшсо-замещения в урацилах 2, 3, S. Наличие в этих соединениях связи N-H дает дополнительную возможность стабилизации карбокатиона (схема 13). На примере 5-бром-6-метилурацила (3) показано, что, кроме отмеченных выше реакций (I - III), гадросульфат-анион легко отщепляет протон N(l)-H связи- реакция (IV), а образующийся имин претерпевает термодинамически выгодную перегруппировку с регенерацией исходного урацила — реакция (V).

Схема 13

Можно заключить, что термодинамическая легкость протекания превращений, показанных на схеме 13, полностью подавляет другие направления трансформации карбокатиона За. По-видимому, аналогичная ситуация имеет место для урацилов 2 и 5. Таким образом, согласно теоретической модели урацилы 2, 3, 5 инертны в используемых экспериментальных условиях.

В соответствии со схемой 12, проведено моделирование атаки HOS020" на атом водорода С(5)-Н связи (reverse), на атом галогена (ipso) и отрыв Н-атома от метальной группы при С(6)-атоме пиримидинового цикла (side). Первое превращение (реакция II) - депротонирование 15а с образованием исходного урацила 15. Второе взаимодействие (реакция I) моделирует собственно ипсо-замещение в 15. Третьей возможной трансформацией 15 является «побочная» реакция с промежуточным образованием 5-бром-1,3-диметил-6-метилен-дигидропиримидин-2,4(/Я,5Я)-диона 15Ь, ведущая, в конечном счете, к урацилу 19. Для реакций (II) и (III) локализованы соответствующие переходные состояния, тогда как при сканировании поверхности потенциальной энергии реакции нисо-замещения обнаружено монотонное (по типу кривой Морзе) возрастание энергии системы при удалении атома Вг от 15а и образовании пары молекулярных продуктов - урацила 13 и HOSC^OBr.

Вероятность реализации конкурирующих каналов превращения 14а-16а оценивали по соотношению величин свободных энергий активации AG*,

анализ которых свидетельствует о прекрасном соответствии результатов расчета и экспериментальных фактов.

При взаимодействии 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидро-урацила 4 с 50% Н2504 получили соединение 21 (схема 14).

Схема 14

Строение 21 установлено по результатам ЯМР-спектров 'Н, |3С и 151ч\ проведения Н-Н, Н-С и Н-Ы корреляций2, масс-спектров и элементного анализа. На основании полученных данных можно полагать, что атомы Вг и Н у N(1) и N(3) имеют быстрый обмен в шкале времени ЯМР и поочередно меняются местами.

В аналогичных условиях 5-бром-5-хлор-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацил 6 реагирует с образованием 5-хлор-б-бромметилурацила 22 с выходом 52%. Кипячение 22 в водном ацетонитриле в течение 2 ч приводит к соединению 23, где атом Вг заменен на ОН-группу (схема 15).

- Зг о о

-С1 50%Н2804 нг-г^уа МеС1*Н20=1:1

НИ

80 "С, 511 о^к СН2Вг 'кип.'211 СГ^Г СН2ОН

и Я ОН й н

6 22 (52%) 23 (95%)

Схема 15

2 Расшифровка ЯМР-спектров Н-Ы-корреляции выполнена при участии заведующего лабораторией физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН к.х.н. Спирихина Л.В.

Другими примерами протекания ипео-замещения в 5-замещенных-6-мегилурацилах является галогенирование 5-гидроксиметил-6-метилурацила 24 и 5-формил-6-метилурацила 25.

Бромирование соединения 24 осуществляли смесью КВг-Н202 в АсОН или 20% Н2804. Реакции протекали с неполной конверсией субстрата и приводили к образованию 3 в АсОН и 4 в 20% Н2804. При анализе предполагаемого механизма реакции рассматривали альтернативные возможности реализации ыисо-замещения: после образования ключевого карбокатиона (А) (схема 16), его стабилизация возможна посредством отщепления СН2ОНт (г) или образования и последующего распада четырехчленного оксиранового цикла (//').

ОРТ-моделирование предполагаемых вариантов механизма ипсо-замещения в 24 свидетельствует в пользу наиболее простого варианта (г).

При взаимодействии 5-формилпроизводного 25 с молекулярными галогенами также происходит млсо-замещение. В случае хлорирования высушенным С12 в безводном СНС13 образуется 5-хлор-6-метилурацил 5, а при использовании влажного С12 в невысушенном над Р205 СНС13 - 5,5-дихлор-б-гидрокси-б-метилдигидроурацил 7 (схема 17).

4 (65%)

3 (55%)

Схема 16

Хлорирование молекулярным хлором в обезвоженной среде, вероятно, отличается по механизму от реакции в присутствии воды, где поляризация атомов хлора заметно выражена за счет сольватации, а также образования НОС1. Квантово-химические расчеты в данном случае не проводились. Однако можно предположить, что в безводной среде образование промежуточного комплекса молекулы хлора происходит по атому С5 и углероду альдегидной группы. Образовавшийся комплекс далее может распадаться с образованием 5-хлор-6-метилурацила 5 и удалением хлорангидрида муравьиной кислоты или через оксирановый цикл. В присутствии воды возможно образование промежуточного 5-хлор-6-гидроксипроизводпого и далее оксиранового цикла с последующим распадом до 5-хлор-6-метилурацила 5 и удаления муравьиной кислоты.

9 сьа

НЫ^^)—СЕЮ

-Ан5

сно

СНз

С12(сух.) СНС1-, (безводн.)

-НСОС1

С1 С1

■|-сн ; I

Н СНз

-НСОС1

5 (65%)

25"

С12(влажн.)

СНС13 (невысуш.)

Схема 17

Бромирование 25 в АсОН эквимольным количеством Вг2 протекает с неполной конверсией субстрата и выход 5-бром-6-метилурацила 3 составил 54%. При окислительном бромировании в 20% Н2304 образуется 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацил 4 с выходом 88% (схема 18).

? Вг„

о^нНз н

4 (88%)

22 О

КВг/Н202 ны

сно

20%Н2504 О^м^СП

Вг2

АсОН

О" ^ Н

¿С

Вг СН3

3 (54%)

Схема 18

Проведенные исследования показывают, что для 5-замещенных урацилов реакция электрофильного ылсо-замещения достаточно характерна. Во всех случаях иисо-замещение галогена на водород, галогена на другой галоид или с разрывом углерод-углеродной связи, протекает при электрофильной атаке (Н+, НаГ) и стабилизации образующегося карбокатиона путем отрыва галоген-катиона (Вг+ или 1+) под действием нуклеофильного агента (НаГ, Н20, "ОБОзН), либо удаления углеродного фрагмента.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные методы получения 5-галоген-6-метилурацилов и 5,5-дигалоген-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацилов на основе окислительного галогенирования 6-метилурацила. Показано, что легкость протекания окислительного галогенирования 6-метилурацила при использовании перекиси водорода повышается с увеличением кислотности среды.

2. Выявлено, что хлорирование 5-нитро-1,3,6-триметилурацила молекулярным хлором приводит к смеси двух стереоизомеров 5-нитро-5-хлор-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацилов с аксиальным расположением ЪЮг-группы, для которых предложены наиболее вероятные структуры на основе квантово-химических расчетов.

3. Обнаружено, что взаимодействие 5-иод- и 5-бром-1,3,6-триметилурацилов с 50% Нг504 протекает как илсо-замещение атома галогена на водород с образованием 1,3,6-триметилурацила наряду с 6-бром-и 6-иодметилпроизводными 1,3-Д1шетилурацила.

4. Установлено, что взаимодействие 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацила с 50% Нг804 протекает с образованием продукта Ы-галогенирования - 5-бром-Ш(Ю)-бром-6-п1дроксиметилурацила, а 5-бром-5-хлор-6-гвдрокси-6-метил-5,6-дигидроурацил образует 6-бромметил-5-хлорпроизводное урадила.

5. Выявлено, что реакция 5-гидроксиметил- и 5-формил-6-метилурацила с молекулярными галогенами или смесью КВг/Н;02/20%Н2804 приводит к продуктам илсо-замещения оксиметильной и формильной групп на галоген с образованием 5-галогенпроизводных. Предложен механизм изученных реакций гшсо-замещения.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

1. Касрадзе В. Г., Игнатьева (Черникова) И. Б., Хуснутдинов Р. А., Супоницкий К. Ю., Антипин М. Ю., Юнусов М. С. Окислительное галогенирование 6-метилурацила // Химия гетероцикл. соед. -2012. - № 7. -С. 1095-1106.

2. Черникова И.Б., Хурсан С.Л., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. Электрофильное ипсо-замещение в производных урацилах // Изв. АН. Сер. хим. -2013. - № 11. - С. 2445-2453.

3. Юнусов М. С., Касрадзе В. Г., Игнатьева (Черникова) И. Б., Хуснутдинов Р. А. Окислительное галогенирование 6-метилурацила // Тезисы докладов VI Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинация) для изучения окружающей среды, включая

секции молодых ученых Научно-образовательных центров России. — 2011. — Ростов-на-Дону. - С. 11.

4. Касрадзе В. Г., Игнатьева (Черникова) И. Б., Юнусов М. С. Бромирование 6-метилурацила с применением окислителей // Статья в сборнике VIII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса». - 2011. - Уфа. - С. 63.

5. Игнатьева (Черникова) И.Б., Касрадзе В.Г., Юнусов М.С. Селективное окислительное галогенирование 6-метилурацила и его производных // Тезисы докладов XV молодежной щколы конференции по органической химии. -2012.-Уфа.-С. 137-138.

6. Черникова И.Б., Касрадзе В.Г., Юнусов М.С. Синтез и трансформации 5-галогенурацилов // Тезисы докладов III международной научной конференции «Техническая химия. От теории к практике». - 2012. - Пермь. -С. 327-331.

7. Черникова И.Б., Хурсан C.JL, Юнусов М.С. Ипсо-замещение в урацилах // Тезисы докладов IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии. - 2013. -Абзаково. — С. 118.

8. Юнусов М.С., Черникова И.Б., Хурсан C.JI. Электрофильное ипсо-замещение в урацилах // Тезисы докладов XVI молодежной щколы конференции по органической химии. - 2013. - Пятигорск. - С. 25.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 14.01.2014 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 160 экз. Заказ №005

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Черникова, Инна Борисовна, Уфа

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

На правах рукописи

0420''! 456174

ЧЕРНИКОВА ИННА БОРИСОВНА

ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ И ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ Ш7С0-ЗАМЕЩЕНИЕ В ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА

02.00.03 - Органическая химия диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: к.х.н., доцент Касрадзе В.Г.

Научный консультант: академик РАН Юнусов М.С.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 7

ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ И НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ В

УРАЦИЛЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ 7

1.1 Электрофильное замещение в пиримидиновом ряду 8

1.1.1 Галогенирование урацила и его производных 8

1.1.2 Нитрование урацила и его производных 14

1.1.3 Синтез производных урацила по реакции Маниха 18

1.1.4 Галогенметилирование урацила и его производных 22

1.1.5 Гидроксиметилирование и формилирование урацила и его производных 24

1.2 Реакции сочетания 28

1.3 Нуклеофильное замещение в пиримидиновом ряду 37 ■ 1.3.1 Взаимодействие производных урацила с нуклеофильными

агентами 37 1.3.2 Взаимодействие урацила и его производных с активными

метиленовыми компонентами 42

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 45 ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ И ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ

ЯЯСО-ЗАМЕЩЕНИЕ В УРАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 45

2.1. Синтез галоген- и дигалогенпроизводных 6-метилурацила 46

2.2. Синтез 1,3,6-триметилурацила и его производных 62

2.3. Яясозамещение в производных 6-метилурацила и его К(1),Ы(3)-диметилзамещенных аналогов 64

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 81

ВЫВОДЫ 102

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Исследованию химических свойств и возможностей использования пиримидиновых оснований в синтезе лекарственных препаратов уделяется большое внимание. В настоящее время целый ряд синтетических аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит применение в медицине в качестве эффективных противораковых, противовирусных, противовоспалительных, иммуностимулирующих и антиоксидантных препаратов. Большинство биологически активных химически модифицированных пиримидиновых производных являются функционализированными по С5-С6-двойной связи (особенно по 5-положению). В связи с этим разработка удобных методов специфической модификации по 5 и 6-положениям является важной задачей в химии пиримидиновых оснований.

Цель работы. Синтез и исследование реакционной способности 5-замещенных 6-метилурацилов и их Ы(1),К(3)-диметильных аналогов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

разработка препаративных методов синтеза 5-галоген- и 5,5-дигалогензамещенных 6-метилурацила и его производных; - изучение механизма их превращений при электрофильной атаке.

Научная новизна и практическая значимость. Предложены новые эффективные методы синтеза 5-галоген- и 5,5-дигалогенпроизводных 6-метилурацила с применением недорогого и экологически чистого окислителя - перекиси водорода - при разной кислотности среды. Показана легкость протекания реакции unco-замещения в производных урацила, предложен механизм этих превращений.

Получены 5-галоген-6-метилурацилы и 5,5-дигалоген-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацилы, представляющие интерес в качестве исходных соединений для синтеза потенциальных биологически активных веществ.

Публикации. По результатам исследований опубликованы 2 статьи в рецензируемых научных журналах, 1 статья в сборнике, тезисы 5 докладов в сборниках научных конференций.

Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических

наук, доценту Касрадзе Вахтангу Гайозовичу ; научному консультанту академику РАН Юнусову Марату Сабировичу за внимание к работе, участие в обсуждении результатов и постоянную поддержку во время ее выполнения; заведующему лабораторией физико-химических методов анализа к.х.н. Спирихину Л.В. и к.х.н. Лобову А.Н. за помощь оказанную при интерпретации спектров; заместителю заведующего лабораторией к.х.н. Иванову С.П. и Абдрахимовой Г.С. за проведение высоко-эффективной жидкостной хроматографии; к.х.н. Абдуллину М.Ф. за помощь в интерпретации масс-спектров; заведующему лабораторией химической физики д.х.н. Хурсану С.Л. за проведение квантово-химических расчетов; всем сотрудникам лаборатории биоорганической химии ИОХ УНЦ РАН за помощь и поддержку при выполнении данной работы.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ И НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ В УРАЦИЛЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ.

Пиримидиновые основания и их галогенпроизводные представляют интерес в качестве удобных интермедиатов для перехода к соединениям с различными функциональными группами, а также соединений, обладающих высокой фармакологической активностью широкого спектра действия [1-8]. Например, 5-фторурацил [9] и фторафур [10] используются в химиотерапии для лечения онкологических заболеваний. 5-Иод-2'-деоксиуридин является ингибитором новообразований и обладает вирусингибирующим действием в отношении герпесвируса [11], а 5-бром-З-втор-бутил-б-метилурацил (бромацил) известен как высокоэффективный гербицид [12].

6-Метилурацил ускоряет деление клеток преимущественно кожи и слизистой пищеварительного тракта, повышает регенеративно-восстановительные способности организма. В медицине данный препарат применяется в качестве заживляющего средства, при язвах, ожогах и ранах. Он также обладает противовоспалительным эффектом и способен укреплять иммунную функцию организма [13].

5-гидрокси-6-метилурацил (оксиметацил) и 5-гидроксиметил-6-метилурацил (пентоксил) оказались эффективными стимуляторами фагоцитарной активности [14, 15].

Этим, далеко не полным списком производных пиримидиновых оснований, многие из которых нашли применение в медицине, можно объяснить неослабевающий интерес к данному классу соединений.

В настоящем обзоре рассмотрены основные направления по функционализации урацилов и созданию современных биологически активных веществ в ряду производных пиримидина.

1.1 Электрофильное замещение в пиримидиновом ряду

Важным моментом в исследованиях по химическим модификациям пиримидиновых оснований является разработка простых и эффективных методов прямого введения функциональных групп в гетероциклическое кольцо. Ряд производных урацила, модифицированных по С5-С6-двойной связи, обладает высокой фармакологической активностью "широкого спектра действия.

Интерес к 5-галогенпроизводным урацила, которые являются основой ряда лекарственных препаратов, обусловлен также тем, что они продуцируются invivo при различных воспалительных процессах, что может приводить к мутациям, связанным с повреждением нуклеиновых кислот и далее к онкологическим заболеваниям [16-17]. В связи с этим, является актуальным поиск эффективных, технологичных методов их синтеза, в том числе путем окислительного галогенирования. Известно, что в живых организмах они образуются именно таким путем.

1.1.1 Галогенирование урацила и его производных

Среди фторпроизводных пиримидиновых оснований 5-фторурацил (1а) приобрел существенное значение как противораковый препарат [18-21]. Он применяется при лечении рака молочной и поджелудочной желез, желудка, ободочной и прямой кишки, мочеполового тракта, пищевода, печени, кожи. Помимо лечения раковых заболеваний 5-фторурацил может быть использован постоперационно для предотвращения рубцевания у пациентов, перенесших операцию по поводу глаукомы.

Robins М. J. и сотр. показали, что обработка метанольных растворов урацила 2а и 1-метилурацила 2Ь при -78 °С трифторметил гипофторитом (CF3OF) в трихлорфторметане с высокими выходами приводит к образованию 5-фтор-6-метокси-5,6-дигидроурацилу За и 1-

метилпроизводному ЗЬ соответственно (схема 1.1). Последующее удаление из аддуктов За,Ь метанола дает 5-фторурацил 1а и 5-фтор-1-метилурацил 1Ь с выходами -90% [22].

о О

cf3of/cci3f HN

N R

2а R=H

2b R=CH3

сн3он

-78°С

О'

N' R

"ОСН3

EtiN

За R=H 3b R=CH3

N R

la R=H lb R=CH3

Схема 1.1

Schuman P. D. с сотр. [23] получили 5-фторурацил la прямым фторированием урацила 2а F2:N2=1:1 в воде при 80-90 °С (схема 1.2).

О О

F2:N2=1:1 HN

H,Ö

о "N' H

CT N' H

2a la, 27%

Схема 1.2

Иодирование урацила 2b осуществляемое ICI привело к образованию 5-иодпроизводного 4Ь с выходом 95% (схема 1.3) [24].

О О

ICI

er "n сн3

CH3 4b, 95%

Галогенирование урацила 2а и 1,3-диметилурацила 2с более доступным Lil в присутствии церий (IV) аммоний нитрата [25] при 70-80 °С привело к соединениям 4а и 4с с выходами 80% и 85% соответственно (схема 1.4).

Lil/CAN

N R

2aR=H 2с R=CH3

"Л

N R

4а R=H 4с R=CH3

Схема 1.4

J. P. Whang и сотр. получили соединения 4а и 4с, используя молекулярный иод и бис(тетра-п-бутиламмоний)пероксидисульфат, с выходами 72% и 75% соответственно [26].

Иодирование урацила 2а и 6-метилурацила 5а при микроволновом облучении с применением орто-иодной кислоты, в качестве окислителя, описано в работе [27] (схема 1.5).

О О

HN'

N Н

h HsI06 HN

N Н

2а R=H 5а R=CH3

4а R=H, 81% 6а R=CH3, 80%

Схема 1.5

Иодпроизводное 6а с выходом 60-70% получено и в отсутствии окислителя с использованием сильноразбавленного раствора 12 в воде [28].

Хлорирование урацилов 2а и 2Ь осуществляли дихлориодбензолом [24] с получением 5-хлорурацилов 7а и 7Ь (схема 1.6).

я я

2а Я=Н 7а Я=Н, 92%

2Ь 11=СН3 7Ь Я=СН3 94%

Схема 1.6

Использование в качестве источника галогена 1лС1 с применением церий (IV) аммоний нитрата привело к соединениям 7а и 7с с выходами 74% и 82% (схема 1.7) [25].

мч

N Я

2а Я=Н 2с К=СН3

LiCl/CAN

ИИ

С1

N Я

7а Я=Н 7с 11=СН3

Схема 1.7

Ферментативное галогенирование урацила 2а действием хлорида калия и перекиси водорода, катализируемое хлоропероксидазой, описано в работе (схема 1.8) [29].

ны

2а

КС1, Н202, ка! ну

С1

7а, 7%

Схема 1.8

Среди галогенпроизводных пиримидиновых оснований наиболее широко изучены бромпроизводные. Первые сообщения о разработке

методов бромирования урацила появились в конце 19-го века и за более чем сто лет исследований накоплен огромный теоретический и практический опыт в данном направлении.

Первые упоминания о синтезе 5-бром-6-метилурацила 8а и 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацила 9а относятся к 1885 году (схема 1.9) [30]. Аналогичные результаты получены и для урацила 2а [3133].

2а, R=H 10а, R=H lia, R=H

5а, R=CH3 8а, R=CH3 9а, R=CH3

Схема 1.9

Авторы S. Banerjee и О. S. Тее установили, что урацил, имеющий метальные заместители у атомов азота, быстрее реагирует с бромом в водно-кислых средах [34].

Этими же авторами обнаружено, что интермедиат А, полученный из 6-метилурацила 5а, в 2500 раз быстрее подвергается дегидратации, чем интермедиат В, полученный из урацила 2а, что приводит к продуктам реакции 8а и 10а соответственно (схема 1.10) [35]:

а в

В 1959 году S. Y. Wang показал, что бикарбонат натрия успешно превращает 5-бромпроизводные 10а и 10с в 5-гидроксипроизводные 12а и 12с (схема 1.11) [36].

Вг

N R

10а R=H

Юс R=CH3

NaHCO,

ОН

N R

12а R=H, 50% 12с R=CH3, 65%

Схема 1.11

Ряд 5-бромурацилов с выходом 70-88% был получен использовании N-бромсукцинимида (схема 1.12) [37].

при

NBS

N' H

2а R=H 5а R=CH3 5b R=CH2COOEt 5c R=CHO 5d R=COOEt

N H

10a R=H, 88% 8a R=CH3, 88% 8b R=CH2COOEt, 88% 8c R=CHO, 85% 8d R=COOEt, 70%

Схема 1.12

Известен метод ферментативного галогенирования урацила (2а) действием бромида калия и перекиси водорода, катализируемое хлоропероксидазой (схема 1.13) [29].

2а 10а, 41%

Схема 1.13

Позднее для бромирования урацила 2а и 1,3-диметилурацила 2с применили LiBr и церий (IV) аммоний нитрат [25] при 70-80 °С, что привело к соединениям 10а и 10с с выходами 80-83% (схема 1.14).

О О

N R

2а R=H 2с R=CH3

LiBr/CAN

'А

N' R

10a R=H

10c R=CH3

Схема 1.14

1.1.2 Нитрование урацила и его производных

Установлено, что при нитровании независимо от природы нитрующего агента активным электрофилом является ион нитрония М02+.

В избытке концентрированной серной кислоты происходит количественное превращение азотной кислоты в гидросульфат нитрония:

HN03 + 2H2S04

е © ©

^N02 + н30 + 2HS04

Доказательства такого равновесия получены с помощью самых разнообразных физико-химических методов [38].

Урацил 2а легко нитруется смесью HN03-H2S04 при комнатной температуре с выходом 50% [39], а 6-метилурацил 5а при охлаждении (0-8 °С) с выходом 47% (схема 1.15) [40].

ны

N0,

НЖ>3,Н2804 ны О" "и" Ъ о^ы" "я

2аЯ=Н 5а 11=СНз

13а Я=Н, 50% 14а 11=СНз, 47%

Схема 1.15

При нитровании 6-метилурацила 5а в более жестких условиях при повышенной температуре, кроме С5-нитрования, также протекает окисление метальной группы (схема 1.16) [39].

О О

" .N02

НЫ

Ш03, Н2804 ш

О СНз

5а

О N СООН Н

15а

Схема 1.16

В работе [41] описан синтез производных нитроурацила с использованием тетрафторбората нитрония в сулфолане при 20 °С (выходы 80-90%) (схема 1.17).

N Я

2аЯ=Н 2с К=СН3

N021^4

зи1£э1апе

N0,

N Я

13а Я=Н

13с 11=СНз

Нитрование урацила смесью двуокиси азота и озона в этиленхлоргидрине при О °С позволяет получить 1-нитроурацил 16а (схема 1.18) [42].

о о

n Н

2а

no2/o3

НОСН2СН2С1

no2

16а, 77%

Схема 1.18

Обработка 1,3-диметилурацила 2с нитратом меди (II) в уксусном ангидриде при комнатной температуре в течение 48 часов дает 1,3-диметил-5-нитроурацил (13с, 90%). Подобная обработка (4ч) 1 -метилурацила 2Ь дает 1-метил-5-нитроурацил 13Ь (5%) в следовых количествах и 1-метил-З-нитроурацил 17Ь (77%) в качестве мажорного компонента. Перегруппировка 17Ь в 5-нитроизомер 13Ь (73%) происходит в концентрированной серной кислоте. 5-Нитроизомер 13Ь (80%) был получен непосредственно из 2Ь с

дымящейся азотной кислотой (схема 1.19) [43].

н2зо4

o7n~

сн,

a) Cu(N03)2'3H20/AC20

a)Cu(N03)2'3H20/Ac20 RN

17b R=H

n СН3

2b R=H 2c R=CH3

Ь)дымящая HN03

no,

CH3

13b R=H

13c R=CH3

Схема 1.19

Из литературных данных известно, что 6-аминоурацилы 18а-с реагируют с эквимольным количеством азотистой кислоты по 5-положению

пиримидинового кольца с образованием 6-амино-5-нитрозоурацилов 19а-с с высокими выходами (схема 1.20) [44].

О о

нио2 ны

ы' я

ш,

18а Я=Н

18Ь Я=СН3

шо,

\_7

N Ш,

18с

N Я

19а Я=Н

19Ь Я=СН3

\_/

N Ш,

19с

Схема 1.20

Авторами статьи [45] обнаружено, что при взаимодействии 18Ь,с и 19Ь,с с №N02 в растворе смеси амилового спирта и уксусной кислоты образуются 5-нитрозо-6-нитрозаминоурацилы, которые стабилизируются в форме циклических азо-М,К'-диоксидов 20а-Ь (схема 1.21).

сн3

18Ь Я=Н 19Ь

№N0,

С5Н,,ОН/АСОН

С5НПОН/АсОН

НИ

СН,

■Ы—N0 н

.Л-У

■Ы—N0 Н

18с, Я=Н 19с, Я=ЫО

НИ

СН3

/ н

И—О

20а

О N

/ н

20Ь

Доказательством циклической структуры является выделенный продукт 20с при взаимодействии 20а с Н2 над Рс/С (схема 1.22).

■N

H9/Pd/C

N—О

СН3

"N H

•N

CH3

"N H

20a

20c

Схема 1.22

1.1.3 Синтез производных урацила по реакции Маниха

Урацил 2а гладко вступает в реакцию Манниха по атому С5, образуя соответствующие аминометильные производные 21а и 21Ь (схема 1.23) [46, 47].

N H

2а

НСНО, EtOH

21а, 75%, R= —N

21b, 65%, R=

-N О \_/

Схема 1.23

При кипячении 5-фторурацила 1а или тимина 22а с 3-5-кратным избытком пиперидина или морфолина и формальдегидом в этаноле образуются 1,3-бис-основания Манниха (схема 1.24). При двухкратном избытке амина выход продуктов снижается до 45% [48].

Схема 1.24

Аминометилирование 5а формальдегидом и пиперидином или морфолином в эквивалентных соотношениях при кипячении в этаноле приводит к 5-пиперидинометил-6-метилурацилу 25а и 5-морфолинометил-6-метилурацилу 26а соответственно. Увеличение количества реагентов в 2-3 раза приводит не только к ожидаемым продуктам, но и образованию побочных 25Ь и 26Ь (схема 1.25) [49].

Кипячение 5-�