Физико-химические закономерности взаимодействия аминосалициловых кислот и урацилов с полифункциональными кислотами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

БОРИСОВА НАТАЛЬЯ СЕРГЕЕВНА

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АМИНОСАЛИЦИЛОВЫХ КИСЛОТ И УРАЦИЛОВ С ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ КИСЛОТАМИ

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 Ш 2015

005570505

Уфа-2015

005570505

Работа выполнена на кафедре физической химии и химической экологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет»

Научный руководитель: Зимин Юрий Степанович

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Терехова Ирина Владимировна

доктор химических наук, доцент, ведущий научный сотрудник лаборатории «Физическая химия лекарственных соединений» Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук

Кабалыюва Наталья Нурулловна

доктор химических наук, профессор, заведующая лабораторией окислительных процессов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Уфимского института химии Российской академии наук

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук

Защита диссертации состоится 23 сентября 2015 года в 1600 часов на заседании диссертационного совета Д 212.013.10 при Башкирском государственном университете по адресу: 450076, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32, химический факультет, аудитория 311.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного университета. ■

а/ С /Г

Автореферат диссертации разослан «_» 0 2015 года и размещен

на сайте Башкирского государственного университета www.bashedu.ru.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

Ю.А. Прочухан

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние десятилетия существенно возрос интерес к научным исследованиям, направленным на совершенствование существующих лекарственных препаратов. Большое внимание уделяется разработке полимерных лекарственных систем с адресной доставкой и контролируемым высвобождением известных фармакологически активных соединений. Использование биосовместимых и биоразла-гаемых полимеров позволяет увеличивать биологическую доступность, осуществлять направленный транспорт и пролонгировать действие лекарственного соединения, защищать его от преждевременной биодеградации и уменьшать побочное действие. Подобные системы могут быть получены путем химической иммобилизации лекарственных веществ на полимерных матрицах, в качестве которых предлагается использовать природные полисахариды (яблочный пектин, арабиногалактан Сибирской лиственницы) или их окисленные фракции. Названные полисахариды нетоксичны, биоразлагаемы, обладают высокой мембранотропностью и хорошо растворяются в воде.

Не менее перспективным направлением в создании лекарственных препаратов с улучшенными фармакологическими свойствами является комплексообразование уже известных фармаконов с биологически активными низкомолекулярными карбоксилсодержахцими соединениями. Реализация такого подхода может привести к повышению биодоступности, уменьшению дозы и частоты введения препаратов, снижению токсичности, появлению синергических эффектов.

В связи с вышесказанным настоящая работа, посвященная изучению закономерностей взаимодействия биологически активных азотсодержащих соединений (4- и 5-аминосалициловых кислот, производных урацила) с высоко- и низкомолекулярными полифункциональными кислотами, представляется весьма актуальной и востребованной в настоящее время.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР Башкирского государственного университета по теме «Окислительные процессы в решении химико-экологических задач» (№ГР01.99.0003103), а также при поддержке проектов (№ ГР 1.103.11, 2011 г.; 3.1151.2011, 2012 г. и 3.7658.2013, 2013 г.), выполняемых ВУЗом в рамках государственного задания Минобрнауки РФ, проекта (№ 4.299.2014/К, 2014-2016 гг.), исполняемого в рамках проектной части государственного задания Минобрнауки РФ в сфере научной деятельности, гранта РФФИ (14-0397026 р_поволжье_а, 2014-2016 гг.) и грантов (госконтракты № 4/15-Х, 2009 г.; 3/3-Х, 2012 г. и соглашение 02-Х, 2013 г.) по Государственным научно-техническим программам Республики Башкортостан.

Цель работы. Изучение физико-химических закономерностей комплексообразования азотсодержащих соединений (4-, 5-аминосалици-ловых кислот и урацилов) с полифункциональными кислотами.

Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

1. Изучение кинетики окислительных превращений полисахаридов (яблочного пектина и арабиногалактана Сибирской лиственницы) для получения их окисленных фракций с заранее заданными молекулярными массами.

2. Исследование закономерностей комплексообразования азотсодержащих соединений (аминосалициловых кислот, урацилов) с полисахаридами и их окисленными фракциями. Определение состава, констант устойчивости образующихся комплексных соединений и термодинамических параметров комплексообразования.

3. Экспериментальное и квантово-химическое исследования комплексных соединений, образованных производными урацила и дикарбоно-выми (янтарной и фумаровой) кислотами.

4. Разработка методик синтеза отдельных комплексов и изучение их биологической активности.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые получены кинетические данные по окислительной деструкции яблочного пектина под действием озон-кислородной смеси в водных растворах. Предложена схема окислительных превращений полисахарида, объясняющая экспериментальные результаты.

Обнаружено, что урацил и его производные образуют достаточно устойчивые комплексные соединения состава 1:1с полифункциональными кислотами (яблочным пектином и его окисленной фракцией, окисленной фракцией арабиногалактана, янтарной и фумаровой кислотами). Установлено, что электронодонорные заместители, помещенные в пятое положение 6-метилурацила, повышают устойчивость его комплексов с полифункциональными кислотами.

Квантово-химическими расчетами показано, что в комплексообра-зовании с урацилами преимущественно участвуют неионизированные СООН-группы полифункциональных кислот. При этом в молекулах урацилов наиболее предпочтительным является фрагмент H-n1-c2-07.

Практическую значимость имеют результаты исследования биологической активности отдельных комплексов [5-гидрокси-6-метилура-цила с 5-аминосалициловой кислотой, 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (в составе композиции) и 6-метилурацила с яблочным пектином], показавшие высокую противовоспалительную, антитоксическую и противоязвенную активности, соответственно.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на Международной научно-практической конференции «Роль классических университетов в формировании инновационной среды регионов» (Уфа, 2009); Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2010); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); VIII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2011); Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа, 2011); XTV Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2012» (Тула, 2012); XI Международной студенческой научно-практической конференции «Химия и жизнь» (Новосибирск, 2012); V и VII Международных школах-конференциях для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2012 2014); XIX и XXI Международных научных конференциях для студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2012, 2014); VIII Межрегиональной научно-технической конференции молодых ученых, специалистов и студентов ВУЗов «Научно-практические проблемы в области химии и химических технологий» (Апатиты, 2014); II Всероссийской научной конференции «Теоретические и экспериментальные исследования процессов синтеза, модификации и переработки полимеров» (Уфа, 2014).

Публикации. Основные научные результаты диссертации опубликованы в 7 статьях в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, 5 статьях в сборниках материалов конференций и тезисах 10 докладов. Получены 2 патента РФ на изобретения.

Личный вклад автора состоит в проведении экспериментов, обработке полученных данных, обсуждении и обобщении результатов. Все приведенные в диссертации экспериментальные результаты получены автором лично либо при его непосредственном участии.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, четырех глав с изложением результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы (179 ссылок). Работа изложена на 157 страницах, содержит 25 таблиц, 32 рисунка.

б

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Обзор литературы посвящен описанию способов химической деструкции пектина и арабиногалактана, содержит информацию о структурных особенностях производных урацила и аминосалициловых кислот, их биологической активности и взаимодействии с различными классами химических соединений, в том числе с карбоксилсодержащими веществами.

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Данная глава содержит описание объектов исследования, методик эксперимента и методов анализа.

В работе использованы следующие полифункциональные кислоты: яблочный пектин и его окисленная фракция, окисленная фракция арабиногалактана, янтарная, фумаровая, 5-аминосалициловая и аскорбиновая кислоты. В качестве азотсодержащих соединений были выбраны 4- и 5-аминосалициловые кислоты, урацил и ряд его производных. Растворителем служила свежеперегнанная бидистиллированная вода.

Методы исследования: УФ, ИК и 13С ЯМР спектроскопии, кинетическая спектрофотометр™, потенциометрия, вискозиметрия, квантово-химические методы.

3. КИНЕТИКА ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ ДЕСТРУКЦИИ ПОЛИСАХАРИДОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ОЗОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ

Для получения окисленных фракций яблочного пектина и арабиногалактана с заданной молекулярной массой в настоящей работе изучены кинетические закономерности окислительной деструкции биополимеров под действием озон-кислородной смеси в водных растворах.

3.1. Окислительные превращения яблочного пектина Кинетика расходования озона в реакции с яблочным пектином

При взаимодействии озона с яблочным пектином (ЯП) в водной среде следует ожидать двух путей расходования 03: 1) термический распад озона в воде, 2) реакция Оз с ЯП. Найдено, что в отсутствие полисахарида озон в воде (<И-32°С) распадается по реакции первого порядка:

-<5[03]/ск = ко [03], ^ ко = (9 ± 1) - (61 ± 9)/9 (г = 0.994),

где 0 = 2.303 ЯТ кДж/моль, г - коэффициент корреляции.

Установлено, что озон в реакции с яблочным пектином (11-^-3 2° С, к'» ко) расходуется по закону второго порядка:

-а[Оз]/(11 = к' [Оз] = к [ЯП][03], к = (18 ± 3) - (90 ± 7)/0 (г = 0.998).

Кинетика окислительных превращений яблочного пектина

Нагревание водных растворов ЯП при 60-^80°С не приводит к химическим превращениям пектина. Однако при добавлении к водным растворам ЯП 03-02-смеси происходят процессы окисления и деструкции биополимера, что подтверждается (рис. 1) образованием карбоксильных групп и уменьшением характеристической вязкости ([ц]).

Рис. 1. Кинетические кривые накопления карбоксильных групп (1) и изменения характеристической вязкости (2) водного раствора яблочного пектина; 70°С, [ЯЛ]0 = 0.5% масс., Уо3+о2 = 6.4 л/час

1, кон

Найдено, что температурная зависимость начальной скорости накопления СООН-групп описывается следующим уравнением Аррениуса:

^ Усоон = (3 ± 1) - (44 ± 8)/0 (г = 0.995).

Установлено (табл. 1), что преобладающая часть карбоксильных групп после завершения процесса окисления пектина в течение 20 мин находится в высокомолекулярной фракции, выделенной из водного раствора путем осаждения ацетоном.

Таблица 1. Распределение СООН-групп по высоко- (вмф) и низкомолекулярной (нмф) фракциям; [Я11]0 = 0.5% масс., Уоз+о2 — 6.4 л/час

Т,°С (-СООН)вмф -105,моль (-СООН),шфЮ5,моль

60 5.6 2.1

65 7.2 0.9

70 7.4 1.2

В настоящей работе исследовано влияние условий проведения процесса (времени окисления и температуры) на степень деструкции яблочного пектина. Молекулярные массы исходного ЯП и его окисленных фракций были вычислены по величинам характеристической вязкости с использованием уравнения Марка-Куна-Хаувинка [1].

На основании полученных результатов подобраны условия (70°С, [ЯЩо=1.0% масс., Уо3+о2 = 6.4 л/час, 1 = 25 мин) для получения окисленной фракции ЯП со средней молекулярной массой ~ 25 кДа с целью последующего исследования ее взаимодействия с биологически активными веществами (урацилами и аминосалициловыми кислотами).

Возможная схема окислительной деструкции яблочного пектина

На основании анализа полученных результатов и литературных данных предложена следующая возможная схема радикальных окисли-

тельных превращений яблочного пектина (нрн):

нрн + 03->нр+н0ч-02 о)

нрн + но' —нрч-н20 (2)

нр- + о2 -> нро2- (3)

нр02" (1)р(соо)снон + (2)р(со)снон + но" (4)

0)р(соо)снон + но' — (|)р(соо)с'он + н20 (5)

(1>р(соо)с"он + 02 —> (1)р(соо)с(он)сю • (6)

(,)р(с00)с(0н)00' <"р(с00)с=0 + н02' (7)

("р(с00)с=0 — (0р(с-оо)с'=о (8)

(1>р(с'00)с'=0 <0р'с'=о + с02 (9)

(1)рс"=0 + 2но' — (1)р(он)соон (10)

(2)р(со)снон + но' (2)р(со)с'он + н20 (11) (2)р(со)с,он + 02 (2)р(с0)с(0н)00' (12) (2)р(со)с(0н)00' ^ ,2>р(со)00 + н02' (13) (2)р(с0)с=0 — (2)р(с'=0)с'=0 (14) (2)р(с'=0)с'=0 + 2но" — <2)р(соон)2 (15) нр02' + нр02' -» Продукты (16)

В данной схеме:

соон он

ОН соосн,

фрагмент макромолекулы ЯП лактон кетон

нрн (1)р(соо)снон (2>р(со)снон

В данной схеме:

Зарождение радикалов, скорее всего, происходит по реакции (1). Для гидроксильных радикалов, образовавшихся в реакции (1), характерна высокая реакционная способность по отношению к С-Н-связям яблочного пектина (реакция (2)). Так ках окисление ЯП протекает в среде 02, ал-кильные радикалы чрезвычайно быстро (с константой скорости ~ 109 л/(моль-с)) превращаются в пероксильные (реакция (3)). Деструкция ЯП, очевидно, происходит при распаде макрорадикалов НР02' по реакции (4). Продукты окислительной деструкции (лактоны и кетоны) подвергаются дальнейшим окислительным превращениям по реакциям (5)-(10) и (11)-(15), соответственно.

Образование диоксида углерода (реакция (9)) в рамках предлагаемой схемы подтверждается литературными данными [2, 3], согласно которым окисление полисахаридов — цитрусового пектина (ЦП) и арабино-галактана — действительно сопровождается выделением С02.

Проведем анализ схемы, условно разделив ее на две стадии.

На начальной стадии процесс, очевидно, лимитируется реакцией (1), что подтверждает второй порядок (первый — по ЯП и первый — по Оэ), найденный по кинетике расходования озона при 11-32°С (см. выше).

На глубокой стадии окислительных превращений яблочного пектина процесс, скорее всего, лимитирует мономолекулярная реакция (4) распада пероксильного макрорадшсала НР02', что подтверждается следующими данными.

Во-первых, кинетические кривые накопления карбоксильных групп в процессе окислительной деструкции ЯП хорошо линеаризуются в координатах уравнения первого порядка:

1п ([-СООН]„ — [-СООН],) = (1.2 ± 0.2) — (0.1 ± 0.01)-1 (г = 0.998).

Во-вторых, накопление С02 в схожей реакционной системе «ЦП + Н202 + 02 + Н20», для которой можно ожидать аналогичной схемы превращений, также происходит по закону реакции первого порядка [2].

В-третьих, если считать, что стадия (4) является лимитирующей, то скорости расходования пектина и накопления СООН-групп должны быть равны. Молено принять, что до определенной глубины окислительных превращений средняя скорость расходования ЯП пропорциональна степени изменения характеристической вязкости за определенный промежуток времени. Отсюда следует, что концентрация СООН-групп и вязкость раствора должны изменяться симбатно, а их отношение должно оставаться неизменным во времени. Анализ экспериментальных результатов (табл. 2) показывает, что на глубину превращения до 50% отношение Д[-СООН]/Д[т|] действительно остается постоянным (изменения отмечены лишь в пределах ошибки эксперимента), что дополнительно подтверждает наше предположение.

Таблица 2. Зависимость Д[-СООН]/Д[п] от времени для яблочного и цитрусового [2] пектинов, окисляемых озон-кислородной смесью

^ мин 3 6 9 12 15 18

-(Д[-СООН]/Д[г)])яп 1.4 1.4 1.3 1.3 1.2 1.2

-(Д[-СООН]/Д[г]])цп 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.8

3.2. Окислительные превращения арабиногалактана

Для получения окисленной фракции арабиногалактана (АГ01СИСЛ) была изучена кинетика накопления карбоксильных групп и изменения характеристической вязкости водных растворов биополимера (рис. 2).

Рис. 2. Кинетические кривые накопления карбоксильных групп (1) и изменения характеристической вязкости (2) водного раствора арабиногалактана; 90°С, [АГ]0 = 10% масс., Уо3+о2 = 6 л/час

1, ммя

Ввиду отсутствия в литературных источниках значений констант Марка-Куна-Хаувинка, для оценки молекулярных масс АГ0КИСЛ были использованы данные работы [4], в которой методом дробного осаждения было выделено пять фракций АГ. Обработка полученных в [4] результатов позволила установить, что между ^ [г|] и ^М всех выделенных фракций АГ наблюдается удовлетворительная корреляция:

М = (-8-4 ± 1.7) + (1.5 ± 0.3) • ^М (г = 0.985), которая в дальнейшем была использована для получения оценочных значений молекулярных масс окисленных фракций полисахарида.

На основании изучения кинетики окислительных превращений арабиногалактана (рис. 2) были подобраны условия для получения окисленной фракции АГ со средней молекулярной массой —25 кДа (90°С, [АГ]0 = 10% масс., Уо3+о2 = 6 л/час, 1 = 2 часа), которую использовали далее для изучения ее комплексообразования с урацилами.

4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ КИСЛОТАМИ

Взаимодействие биологически активных азотсодержащих соединений (4- и 5-аминосалициловых кислот, урацила и его производных) с

и

полифункциональными кислотами изучали в водной среде при температуре окружающей среды 23 °С и концентрациях исходных реагентов 1<Г5 - 10" моль/л.

4.1. Комплексообразование 4- и 5-аминосалициловых кислот с яблочным пектином и его окисленной фракцией

Установлено, что добавление ЯП или его окисленной фракции (ЯПОН1СЛ) к растворам 4- или 5-аминосалициловых кислот (4-АСК, 5-АСК) приводит к гипсохромным сдвигам и изменениям интенсивно-стей максимумов поглощения в УФ спектрах. Эти данные свидетельствуют о влиянии, оказываемом пектином на электро1шую систему кислот вследствие образования комплексных соединений.

Еще одним доказательством комплексообразования являются изо-молярные диаграммы и кривые насыщения (рис. 3), полученные методами изомолярных серий (МИС) и молярных отношений (ММО) [5], соответственно. Из рис. 3 видно, что при увеличении концентрации оптически активного вещества (в нашем случае, 4-АСК) зависимости ДА = Г([4-АСК]/([4-АСК] + [ЯП])) и ДА = Г([4-АСК]/[ЯП]) проходят через максимум. Эти факты подтверждают наличие взаимодействий между аминоса-лициловыми кислотами и яблочным пектином, в противном случае указанные зависимости имели бы линейный характер.

14-АСКЦЯП]

Рис. 3. Изомолярная диаграмма

(1) ([4-АСК] + [ЯП] = 1 • КГ4 моль/л) и кривая насыщения

(2) ([4-АСК] = (0.2 - 8.0) • 10"5

моль/л, [ЯП] = 2-10 моль/л) для реакционной системы «4-АСК + ЯП»; 23°С, X = 265 нм

0.3 «.«

|4-АСКК[*-АСКТ+[ЯП1)

Для определения состава комплексов использовали выше упомянутые методы — МИС и ММО. Максимум изменения оптической плотности на изомолярной диаграмме (рис. 3), полученной для комплекса 4-АСК с ЯП, соответствует отношению концентраций растворов равному 0.5, что свидетельствует о составе 1:1 образующегося комплексного соединения. Данные ММО подтверждают полученный результат: графическая зависимость ДА = {([4-АСК]/[ЯП]) (рис. 3) также указывает на присутствие в растворе комплекса состава 1:1, т.е. на одну карбоксильную группу пектина приходится одна молекула 4-аминосалициловой кислоты.

Установлено, что в реакционных системах «5-АСК + ЯП», «4-АСК + ЯПоп.сл» и «5-АСК + ЯПо^о,» наблюдаются аналогичные зависимости, свидетельствующие о составе 1:1 образующихся комплексов.

С помощью метода молярных отношений [5] рассчитаны константы устойчивости всех изучаемых в данном разделе комплексных соединений (табл. 3).

Таблица 3. Константы устойчивости (К) комплексных соединений, образованных ЯП (ЯПокисл) и аминосалициловыми кислотами, 23°С

Пектин К-10"4, л/моль

4-АСК 5-АСК

ЯП 8.0 ±0.9 7.2 ± 1.4

ЯПокисл 7.5 ± 0.8 6.0 ± 1.0

Оказалось, что значения К для комплексов 4- или 5-аминосалици-ловых кислот с исходным ЯП и его окисленной фракцией совпадают в пределах погрешности их определения. Этот факт, как и одинаковый состав (1:1) образующихся комплексных соединений, свидетельствует об одинаковом характере взаимодействия 4-АСК (5-АСК) с ЯП и ЯПОИ1СЛ.

4.2. Комплексообразование урацила и его производных с полисахаридам» и их окисленными фракциями

Показано, что в условиях наших экспериментов урацил и его производные (ПУ) находятся в дикето-форме. При добавлении ЯП, ЯПо^о, или АГокисл к водным растворам ПУ наблюдаются изменения в УФ спектрах урацилов (увеличение интенсивностей и сдвиг максимумов поглощения в коротковолновую область), что свидетельствует о равновесном образовании комплексных соединений. Установлено, что при добавлении исходного (неокисленного) арабиногалактана к водным растворам ПУ изменения в их УФ спектрах не наблюдаются.

Состав комплексных соединений, определенный с помощью МИС и ММО, оказался равным 1:1. На примере реакционной системы «ПУ + АГокясл» установлено, что при варьировании температуры (в интервале 23 50°С) состав образующихся комплексов не изменяется. Методом ММО были рассчитаны значения К (табл. 4), свидетельствующие об образовании достаточно устойчивых комплексных соединений.

Установлено, что константы устойчивости комплексов 6-метил-урацила (6-МУ) и его замещенных в пятом положении с изученными полисахаридами удовлетворительно описываются следующими уравнениями Гаммета:

1§ К = (5.0 ± 0.1) — (1.0 ± 0.2)-ст, г = 0.992 (6-МУ и его замещенные + ЯП),

1§К=(5.2±0.1)-(1.1 ±0.3)а, г=0.992 (6-МУ и его замещенные+ЯПОП1СЛ),

1§К=(4.6±0.1)-(0.3 ±0.1)ст, г= 0.988 (6-МУ и его замещенные+АГокжл),

где а - константа Гаммета. Отрицательный наклон линейных корреляций свидетельствует о том, что электронодонорные заместители в молекуле 6-метилурацила способствуют повышению устойчивости комплексных соединений с биополимерами. Исключение составляет 5-амино-6-метилурацил, для которого можно ожидать дополнительного способа взаимодействия (с участием аминогруппы) с полисахаридами.

Таблица 4. Константы устойчивости комплексных соединений урацила и его производных с полисахаридами, 23 °С

Урацил и его производные К-10""4, л/моль

ЯП ЯПо^ АГ ш окисл

Урацил 0.9 ±0.1 1.2 ±0.4 3.4 ± 0.4

5-Фторурацил 7±1 2.7 ±0.5 1.2 ± 0.2

6-Метилурацил 13 ± 2 16±4 4.3 ± 0.4

5-Амино-6-метилурацил 16 ±3 24 ±3 4.1 ±0.5

5-Бром-6-метилурацил 6±1 6± 1 3.3 ± 0.3

5-Гидрокси-6-метилурацил 20 ±4 25 ±2 4.9 ± 0.6

5-Нитро-6-метнлурацил 1.6 ±0.1 2.1 ±0.3 2.2 ± 0.3

Отметим, что значения К (табл. 4) для комплексов урацилов с ЯП и ЯПокисл хорошо согласуются с константами устойчивости комплексных соединений [2], образованных производными урацила и гапактуроновой кислотой. Данный факт находит объяснение, если учесть, что галактуро-новая кислота является структурной едшшцей пектиновых веществ.

Гипсохромные сдвига максимумов поглощения, одинаковый состав комплексов (1:1) и схожие корреляционные зависимости 1£К=Г(с) указывают на то, что комплексообразование между урацилами и изученными биополимерами (ЯП, ЯПокисл, АГОП1сл) протекает по одному и тому же механизму, который реализуется, скорее всего, за счет карбоксильных групп полисахаридов. Об этом свидетельствует и тот факт, что добавление исходного арабиногалактана, не содержащего СООН-групп, к водным растворам урацилов не приводит к изменениям в их УФ спектрах и, следовательно, к образованию комплексных соединений.

5. КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ УРАЦИЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ С ЯНТАРНОЙ И ФУМАРОВОЙ КИСЛОТАМИ

Для установления возможной структуры комплексов, образованных производными урацила (ПУ) и карбоксилсодержащими соединениями, комплексообразование было изучено на примерю более простых модельных систем «производные урацила + янтарная кислота» и «производные урацила + фумаровая кислота».

5.1. Спектральное изучение взаимодействия урацилов с дикарбоновыми кислотами

Добавление янтарной (ЯК) или фумаровой (ФК) кислот к водным растворам ПУ приводит к схожим изменениям в УФ спектрах урацилов -гипсохромным сдвигам максимумов поглощения и увеличению интен-сивностей полос поглощения. Спектрофотометрическим методом установлено, что все изученные урацилы образуют с ЯК и ФК комплексные соединения состава 1:1. Константы устойчивости комплексных соединений (табл. 5), образованных дикарбоновыми кислотами и 6-метил-урацилом с рядом его замещенных в пятом положении, находят удовлетворительное описание в рамках следующих уравнений:

^ К = (4.5 ± 0.2)—(0.7 ± 0.2)- о, г = 0.988 (6-МУ и его замещенные+ЯК),

^ К = (4.7 ± 0.2)—(0.6 ± 0.1)- О, г = 0.983 (6-МУ и его замещенные+ФК).

Таблица 5. Константы устойчивости комплексных соединений урацила и его производных с янтарной и фумаровой кислотами, 23°С

Урацил и его производные

К-10 , л/моль

Янтарная кислота Фумаровая кислота

Урацил 0.4 ±0.1

5-Метилурацил 1.3 ± 0.1

6-Метилурацил 4.4 ± 0.5 5-Амино-6-метилурацил 6.7 ± 0.8

5-Бром-6-метилурацил 2.8 ± 0.3

5-Гидрокси-6-метилурацил 5.5 ± 0.8

5-Нитро-6-метилурацил_1.1 ±0.1

5.7 ±0.7

7.0 ±0.9 3.2 ± 0.4

7.8 ± 0.8

2.1 ±0.2

Установлено, что ПК спектры комплексных соединений 6-метилурацила с янтарной и фумаровой кислотами отличаются от спектров исходных соединений. В ПК спектре комплекса 6-МУ---ФК максимум поглощения 1516 см"1 (Ы-Н) смещается на 10 см"1 в низкочастотную

область, в то время как в ИК спектре комплекса 6-МУ—Ж данный пик полностью исчезает. Кроме того, наблюдается уменьшение интенсивно-стей полос, характерных для карбонильных групп янтарной и фумаровой кислот, а также уменьшение полосы, обусловленной деформационными колебаниями О-Н групп. Приведенные данные свидетельствуют об участии в комплексообразовании амидных групп 6-метилурацила и карбоксильных групп кислот.

5.2. Кваитово-химпческое исследование возможных структур комплексных соединений

Исследования выполнены на примере комплексов, образованных 6-метилурацилом и дикарбоновыми (ЯК, ФК) кислотами. Расчеты проведены для дикето-формы 6-МУ как наиболее устойчивой формы урацилов в наших экспериментальных условиях. При этом состав комплексных соединений принимался равным 1:1 (см. раздел 5.1).

В молекуле 6-метилурацила можно выделить четыре положения (1 - 2, 2—3, 3-4, 4-5), по которым может идти взаимодействие с СООН-группами кислот. На рис. 4 приведен пример комплекса 6-метилурацила с янтарной кислотой, присоединенной к 1 —2 положению 6-МУ.

Значения относительных энтальпий и энергий Гиббса (табл. 6), рассчитанные для ' всех возможных типов комплексов в газовой фазе, указывают на то, что область связывания 1-2 (амидный фрагмент H-N1-C2-07) в молеку-Рис. 4. Комплекс 6-метилурацила с ле 6-метилурацила является янтарной кислотой наиболее предпочтительной.

Таблица 6. Оценка относительной устойчивости комплексов 6-метилурацила с янтарной и фумаровой кислотами методом ТРББ/ЗУР

Комплекс 6-МУ-Ж 6-МУ--ФК

Положение 1-2 2-3 3-4 4-5 1-2 2-3 3-4 4-5

ДНотн, кДж/моль 0.0 14.5 7.8 26.5 0.0 14.9 7.8 25.6

AGm„, кДж/моль 0.0 13.3 7.4 23.8 0.0 13.9 7.4 21.7

Оценена возможность протекания реакций комплексообразования между 6-метилурацилом и кислотами, находящимися в ионизированном и неионизированном состояниях. Ввиду слабости Ж и ФК рассматривались их формы, продиссоциировавшие только по первой ступени.

Рассчитанные изменения энтальпий (табл. 7) свидетельствуют о том, что термодинамически наиболее выгодным является взаимодействие 6-метилурацила с кислотами, находящимися в неионизированной форме (постфикс 1). Постфикс il означает, что в комплексе кислота присоединяется к 6-метилурацилу ионизированной карбоксильной группой, ¡2 — напротив, ионизированная кислота соединена с урацилом неионизированной карбоксильной группой. Постфикс s означает учет растворения в рамках РСМ модели.

Таблица 7. Изменения энтальпий реакций комплексообразования

Система 6-МУ + ЯК_1 6-МУ + ЯК_1_б 6-МУ + ЯК_П 6-My + flK_il_s 6-МУ + ЯК \2 s

ДН, кДж/моль -59.0 -36.9

587.4

145.5 137.4

Система 6-МУ + ФК_1 6-МУ + ФК_1_в 6-МУ + ФК_П 6-МУ + ФК_1 l_s 6-МУ + ФК i2 s

ДН, кДж/моль -63.7 -41.3 557.4 133.8 117.7

Оказалось, что значение ДН = —(44 ± 8) кДж/моль, найденное для комплекса 6-МУ--ЯК из температурной зависимости констант устойчивости, совпадает в пределах погрешности ее определения с величиной, полученной расчетным путем для системы 6-МУ + ЯК_1_б (табл. 7). Данный факт дополнительно свидетельствует о преимущественном взаимодействии 6-метилурацила с кислотами, находящимися в молекулярной (неионизированной) форме.

Рассчитаны |3С ЯМР спектры комплексов 6-МУ с ЯК и ФК, которые затем были сопоставлены со спектрами, полученными в результате эксперимента. Обнаружено, что с экспериментальными результатами лучше всего согласуются данные, полученные для комплексов, в которых кислоты находятся в неионизированном состоянии.

5.3. Обсуждение полученных результатов

Сравнение полученных в разделах 4.2 и 5.1 результатов однозначно свидетельствует о том, что комплексообразование урацила и его производных с янтарной и фумаровой кислотами осуществляется по тому же механизму, что и в случае с полисахаридами (ЯП, ЯПОЫ1„, АГОН1СЛ). На это указывают и гипсохромные сдвиги максимумов поглощения, и одинаковый состав (1:1) образующихся комплексных соединений, и схожие корреляционные зависимости 1§ К=Г (а).

Одинаковый механизм взаимодействия урацилов с полифункциональными кислотами подтверждается и линейной корреляцией (компенсационным эффектом):

ДН° =-(29±2)+ (0.26±0.05)-ДБ0 (г = 0.991), наблюдаемой для ряда изученных нами реакционных систем (табл. 8).

Таблица 8. Термодинамические параметры реакций комплексообразова-ния производных урацила с полифункциональными кислотами

Реакционные ДБ0, ДН°, ДО" (23°С),

системы Дж/(моль • К) кДж/моль кДж/моль

6-МУ + ЯП —8 ± 1 -31 ±3 -29 ±3

6-МУ+ ЯП0„,С1 -10 ± 1 -32 ±4 -29 ±4

5-ОН-6-МУ + ЯПокпсл -32 ±4 -39 ±4 -30 ±4

5-Вг-6-МУ + ЯПоКИСЛ -50 ±5 —42±3 -27 ±3

6-МУ + АГ0КИСЛ -17±2 -33 ±3 -28 ±2

6-МУ + ЯК -58 ±6 —44 ±8 -27 ±3

Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что для урацила и его производных реализуется, скорее всего, одинаковый механизм их взаимодействия с полифункциональными кислотами — за счет Н-Ш-С2-07 фрагмента молекулы урацила и неионизированной СООН-группы кислоты.

6. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА С ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ КИСЛОТАМИ

На основании полученных в предыдущих главах сведений о составе, устойчивости и термической стабильности изучаемых комплексов были разработаны методики синтеза отдельных комплексных соединений (а также композиции, содержащей комплексное соединение) и изучена их биологическая активность. Исследования проведены в лаборатории биоорганической химии Уфимского института химии РАН (разделы 6.1 и 6.2) и в отделе токсикологии Уфимского научно-исследовательского института медицины труда и экологии человека (раздел 6.3).

6.1. Противоспалительиая активность комплексного соединения 5-гидроксн-6-метилурацнла с 5-амнносалицнловой кислотой

Известно, что 5-гидрокси-6-метилурацил (5-ОН-6-МУ) оказывает противовоспалительное действие, 5-аминосалициловая кислота, являясь ингибитором синтеза простагландинов, также обладает противовоспалительной активностью. Поэтому проверка комплексного соединения 5-ОН-6-МУ—5-АСК на наличие противовоспалительной активности, несомненно, вызывает интерес.

Установлено, что 5-ОН-6-МУ—5-АСК, также как 5-ОН-6-МУ, относится к 4 классу опасности (малоопасные вещества), в то время как 5-АСК принадлежит к 3 классу опасности (умерено опасные вещества).

Противовоспалительную активность комплексного соединения 5-ОН-6-МУ—5-АСК изучали на мышах на модели острого каррагенино-вого воспаления. В качестве препаратов сравнения использовали 5-ОН-6-МУ и 5-АСК. Контрольным животным вводили внутрижелудоч-но эквивалентный объем воды. О противовоспалительной активности судили по выраженности отека опытной лапки по сравнению со здоровой лапкой и по угнетению воспаления относительно контроля (табл. 9).

Таблица 9. Влияние соединений на острый отек лапок мышей, вызванный 1% раствором каррагенина

Соединение Доза, мг/кг Выраженность отека, % Угнетение воспаления, %

5-ОН-6-МУ -5-АСК 50 57 ±4 26

5-ОН-6-МУ • • • 5-АСК 100 49 ±2 36

5-ОН-6-МУ 50 67 ±3 13

5-АСК 50 62 ±7 20

Контроль - 77 ±4 -

Из табл. 9 видно, что комплексное соединение 5-ОН-6-МУ—5-АСК обладает более выраженным противовоспалительным действием по сравнению с исходными веществами. При этом исследуемый комплекс менее токсичен, чем один из составляющих его компонентов (5-АСК).

6.2. Противоязвенная активность комплексного соединения б-метилурацила с яблочным пектином

В настоящее время 6-метилурацил используется при лечении многих заболеваний, в том числе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Пектин также применяется для лечения и профилактики различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. В связи с вышесказанным комплексное соединение, образованное 6-метилурацилом (6-МУ) и яблочным пектином (ЯП), может обладать не меньшей противоязвенной активностью.

Исследование острой токсичности комплекса 6-МУ—ЯП показало, что данное соединение, также как и 6-метиурацил, относится к 4 классу опасности (малоопасные вещества).

Противоязвенную активность комплексного соединения 6-МУ— ЯП изучали на белых крысах. Острые экспериментальные язвы слизистой

оболочки желудка вызывали внутрибрюшиниым введением индометаци-на. Комплексное соединение и препарат сравнения (б-МУ) вводили перо-рально, профилактически в течение 7 дней. Животных вскрывали через сутки после воспроизведения язв, визуально оценивали состояние слизистой оболочки желудка и подсчитывали количество язв (табл. 10).

Таблица 10. Влияние соединений на экспериментальные язвы слизистой оболочки желудка крыс, вызванные индометацином

Соединение Доза, мг/кг Количество язв

6-МУ ЯП 200 8 ± 1

6-МУ 200 12 ±2

Контроль - 14 ±2

Из табл. 10 видно, что комплексное соединение 6-МУ--ЯП уменьшает количество язв слизистой оболочки желудка по сравнению с контролем и 6-метилурацилом. При этом следует отметить, что для получения комплексного соединения исходные вещества смешивали в эквимо-лярном соотношении, из чего следует, что количество 6-МУ, как основного действующего вещества в составе комплекса, составляет лишь 26% масс.

6.3. Антитоксическая активность композиции, содержащей комплексное соединение б-гадрокси-б-метнлурацила с аскорбиновой кислотой

В современной токсикологии аскорбиновая кислота (АК) используется в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами; 5-гидрокси-6-метилурацил снижает уровень метгемоглобина у мышей при их отравлении нитритом натрия. В связи с этим имеются хорошие предпосылки, что композиция, содержащая комплексное соединение 5-ОН-6-МУ-- АК, будет обладать не меньшим антитоксическим действием, чем исходные соединения.

Установлено, что исследуемая композиция, также как 5-ОН-6-МУ и АК, при введении в желудок относится к 4 классу опасности (малоопасные вещества), а при введении в брюшную полость оказывается практически неопасной.

Антитоксическая активность композиции исследована на модели острого отравления мышей нитритом натрия. В качестве референтного препарата использовали аскорбиновую кислоту. Антитоксическую активность композиции (в лечебном и профилактическом режимах) оценивали по средней продолжительности жизни подопытных животных (табл. 11).

Таблица 11. Влияние композиции, содержащей комплексное соединение 5-ОН-6-МУ—АК, на продолжительность жизни мышей

Варианты опыта Средняя продолжительность жизни

в минутах в% Р*

Нитрит натрия 17.5 100 -

Композиция, профилакт. введ. 40.2 228 < 0.001

Композиция, лечебное введ. 22.0 126 <0.05

АК, профилакт. введение 32.5 186 <0.001

* Р — уровень значимости

Из табл. 11 следует, что композиция проявляет высокую защитную (профилактическую) активность в условиях острого отравления нитритом натрия. Положительное действие аскорбиновой кислоты, рекомендуемой в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами, оказалось менее выраженным. Лечебное применение композиции, по сравнению с профилактическим, также оказалось менее эффективным.

ВЫВОДЫ

1. На основании изучения кинетики окислительной деструкции природных полисахаридов (яблочного пектина и арабиногалактана) подобраны условия для получения их окисленных фракций со средними молекулярными массами -25 кДа. Для яблочного пектина предложена радикальная схема окислительного процесса, объясняющая экспериментальные результаты.

2. Найдено, что 4- и 5-аминосалициловые кислоты в водных растворах образуют достаточно устойчивые (К~ 104-ь105 л/моль) комплексы состава 1:1с яблочным пектином и его окисленной фракцией.

3. Установлено, что яблочный пектин, окисленная фракция яблочного пектина, окисленная фракция арабиногалактана, янтарная и фумаровая кислоты образуют с урацилом и его производными комплексные соединения состава 1:1, т. е. на одну карбоксильную группу полифункциональных кислот приходится одна молекула урацила. Определены константы и термодинамические параметры комплексообразования урацилов с изученными карбоксилсодержащими соединениями.

4. Экспериментальными и квантово-химическими исследованиями показано, что для урацила и его производных реализуется, скорее всего, одинаковый механизм взаимодействия с полифункциональными кислотами — за счет Н—N1-C2-07 фрагмента молекулы урацила и неио-низированной СООН-группы кислоты.

5. Фармакологическими исследованиями установлено, что комплексы 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалицпловой кислотой, 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (в составе композиции) и 6-метилурацила с яблочным пектином проявляют более высокую активность (противовоспалительную, антитоксическую и противоязвенную, соответственно) по сравнению с исходными веществами.

Список цитируемой литературы

1. Рафиков, С.Р. Введение в физико-химию растворов полимеров / С.Р. Рафиков, В .П. Будтов, Ю.Б. Монаков. - М.: Наука, 1978. - 328 с.

2. Тимербаева, Г.Р. Окислительные превращения пектинов и их комплек-сообразование с некоторыми азотсодержащими лекарственными веществами: дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.04 / Г.Р. Тимербаева. - Уфа, 2009. - 145 с.

3. Зимин, Ю.С. Кинетика и механизм озонированного окисления спиртов, эфиров, кетонов и олефинов в водной среде: дисс. ... докт. хим. наук: 02.00.04 / Ю.С. Зимин. - Уфа, 2006. - 302 с.

4. Бадыкова, Л.А. Взаимодействие арабиногалактана Сибирской лиственницы с 5-аминосалициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой и гидразидом изоникатиновой кислоты: 02.00.06: дисс. ... канд. хим. наук / Л.А. Бадыкова. — Уфа, 2007. — 130 с.

5. Бек, М. Исследования комплексообразования новейшими методами / М. Бек, И. Надьпал. - М.: Мир, 1989.-413 с.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Гуськова, Н.С. Кинетика окислительной функционализации и деструкции яблочного пектина в водной среде / Н.С. Гуськова (Н.С. Борисова), Г.Р. Тимербаева, О.И. Валиева, Р.Н. Насретдинова, Ю.С. Зимин // Бутлеровские сообщения. — 2011. — Т. 27, № 13. — С. 29-35.

2. Борисова, Н.С. Исследование взаимодействия янтарной и фумаровой кислот с урацилом и его производными / Н.С. Борисова, Г.И. Ишму-ратова, О.И. Валиева, И.М. Борисов, Ю.С. Зимин, А.Г. Мустафин // Вестник Башкирского университета. — 2012. — Т. 17, № 4. — С. 16871690.

3. Борисова, Н.С. Спектрофотометрическое исследование взаимодействия урацилов с яблочным пектином и продуктами его окисления / Н.С. Борисова, И.П. Королева, Ю.С. Зимин, А.Р. Гимадиева, А.Г. Мустафин // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. - 2013. - Т. 56, № 3. - С. 46-50.

4. Борисова, Н.С. Взаимодействие пектинов с 4- и 5-аминосалицило-выми кислотами / Н.С. Борисова, Г.Р. Тимербаева, Ю.С. Зимин, А.Г. Мустафин // Бутлеровские сообщения. — 2013 - Т. 34, № 4. — С. 59-64.

5. Гимадиева, А.Р. Получение и антигипоксическая активность комплексов производных урацила с дикарбоновыми кислотами / А.Р. Гимадиева, В.А. Мышкин, А.Г. Мустафин, Ю.Н. Чернышенко, Н.С. Борисова, Ю.С. Зимин, И.Б. Абдрахманов // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 2. - С. 25-28.

6. Борисова, Н.С. Окислительная деструкция арабиногалактана и его комплексообразование с урацилами / Н.С. Борисова, Г.Г. Кутлугиль-дина, Ю.С. Зимин, А.Р. Гимадиева, А.Г. Мустафин // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. — 2014. — Т. 57, №9.-С. 62-66.

7. Терентьев, А.О. Экспериментальное и квантово-химическое исследования взаимодействий 6-метилурацила с янтарной и фумаровой кислотами / А.О. Терентьев, Н.С. Борисова, Э.М. Хамитов, Ю.С. Зимин, А.Г. Мустафин // Журнал физической химии. — 2014. — Т. 88, № 12. — С. 1908-1913.

8. Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, и способ его получения: пат. 2533423 Рос. Федерация: МПК51 С07D239/60, С 07D307/62, А61 Р 39/02 / А.Я. Герчиков, И.В. Сафарова, И.Б. Абдрахманов, В.А. Мышкин, Р.Б. Ибатуллина, А.И. Савлуков, Ю.С. Зимин, Н.С. Борисова; патентообладатель Башкирский государственный университет. — № 2013122374/04; заявл. 14.05.2013; опубл. 20.11.2014, Бюл. № 32. _ 7 с.

9. Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения: пат. 2543375 Рос. Федерация: МПК51 С 07 D 239/60, С 07 С 229/64, А 61Р 29/00 / Н.С. Борисова, Ю.С. Зимин, А.Р. Гимадиева, А.Г. Мустафин, C.JI. Ларионов, И.В. Сафарова; патентообладатель Башкирский государственный университет. — № 2013135609/04; заявл. 29.07.2013; опубл. 27.02.2015, Бюл. №6.-6 с.

Ю.Гуськова, Н.С. Кинетика окисления яблочного пектина в водных растворах / Н.С. Гуськова (Н.С. Борисова), В.И. Кропачёва, Ю.С. Зимин // Роль классических университетов в формировании инновационной среды регионов: материалы Междунар. науч.-практ. конф., 2-5 декабря 2009 г. - Уфа, 2009. - Том II. Часть 1. - С. 241-244.

11.Гуськова, Н.С. Окислительные превращения яблочного пектина под действием озона в водной среде / Н.С. Гуськова (Н.С. Борисова), Ю.С. Зимин // Актуальные проблемы технических, естественных и гу-

манитарных наук: материалы Междунар. науч.-техн. конф., 27-28 мая 2010 г.— Уфа, 2010. — С. 178-181.

12.Борисова, Н.С. Изучение состава и устойчивости комплексов пектина с 4-, 5-аминосалициловыми кислотами / Н.С. Борисова, Г.Г. Ампнева, И.П. Королева, Ю.С. Зимин, А.Г. Мустафин // Инновации и перспективы сервиса: сб. науч. статей VIII Междунар. науч.-техн. конф., 7 декабря 2011 г.- Уфа, 2011. - С. 30-33.

13.Гуськова, Н.С. Изучение взаимодействия янтарной кислоты с ураци-лом и его производными / Н.С. Гуськова (Н.С. Борисова), О.И. Ва-лиева, Ю.С. Зимин, И.М. Борисов // Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья: материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 25-26 февраля 2011 г.-Уфа, 2011.-С. 84-87.

14.Аминева, Г.Г. Взаимодействие окисленного арабиногалактана Larix Sibirica с производными урацила / Г.Г. Аминева, Н.С. Борисова, Ю.С. Зимин, А.Г. Мустафин // Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании: материалы Междунар. шк.-конф. для студ., асп. и мол. уч., 14-18 октября 2012 г.-Уфа, 2012,-Том Ш. Химия. - С. 3-8.

15.Зимин, Ю.С. Окислительная деструкция яблочного пектина под действием озона и пероксида водорода / Ю.С. Зимин, Н.С. Гуськова (Н.С. Борисова), О.И. Валнева // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: тез. докл., 25-30 сентября 2011 г. — Волгоград, 2011. — Том П. Химия и технология материалов, включая наноматерналы. — С. 306.

16.Мустафин, А.Г. Комплексообразование урацила и его производных с фармакологически активными карбоновыми кислотами / А.Г. Мустафин, Н.С. Гуськова (Н.С. Борисова), А.Р. Гимадиева, Ю.С. Зимин // Успехи синтеза и комплексообразования: тез. докл. Всерос. науч. конф. с междунар. участием, 18-22 апреля 2011 г. - М., 2011. - С. 113.

17.Зимин, Ю.С. Окислительная модификация яблочного пектина и его комплексообразование с урацилами/Ю.С. Зимин, Н.С. Борисова, А.Г. Мустафин // Наукоемкие химические технолопга-2012: тез. докл. XTV Междунар. науч.-техн. конф., 21-25 мая 2012 г. - М., 2012. - С. 196.

18.Борисова, Н.С. Комплексы 4-, 5-аминосалициловых кислот с пектином / Н.С. Борисова, Ю.С. Зимин // Химия и жизнь: сб. тез. и докл. XI Междунар. науч.-практ. конф., 22-23 марта 2012 г. - Новосибирск, 2012.-С. 266-268.

19-Борисова, Н.С. Окислительная деструкция арабиногалактана Сибирской лиственницы под действием озон-кислородной смеси / Н.С. Бо-

рисова, Г.Г. Аминева, Ю.С. Зимин, Г.Р. Тимербаева // Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании: тез. докл. Между-нар. шк.-конф. для студ., асп. и мол. уч., 14-18 октября 2012 г. - Уфа, 2012.-С. 139.

20.Борисова, Н.С. Окисленный природный арабиногалактан как полимерный носитель лекарственных и биологически активных веществ [Электронный ресурс] / Н.С. Борисова, Г.Г. Аминева, И.П. Королева // Ломоносов: материалы XIX Междунар. науч. конф. для студ., асп. и мол. уч., 9-13 апреля 2012 г. - М., 2012. - Режим доступа: http:// lomonosov-msu.ru.

21.Борисова, Н.С. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с

5-аминосалициловой кислотой: получение и биологическая активность / Н.С. Борисова, Ю.С. Зимин, А.Р. Гимадиева, А.Г. Мустафин // Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании: тез. докл. VII Междунар. шк.-конф. для студ. асп. и мол. уч., 12-16 октября 2014 г.-Уфа, 2014.-С. 235.

22.Борисова, Н.С. Исследование комплексов 6-метилурацила с янтарной и фумаровой кислотами методами квантовой химии [Электронный ресурс] / Н.С. Борисова, А.О. Терентьев // Ломоносов: материалы XXI Междунар. науч. конф. для студ., асп. и мол. уч., 7-11 апреля 2014 г. -М., 2014. — Режим доступа: http:// lomonosov-msu.ru.

23.Борисова, Н.С. Противоязвенная активность комплексного соединения

6-метилурацила с яблочным пектином / U.C. Борисова, Ю.С. Зимин, А.Р. Гимадиева, А.Г. Мустафин // Теоретические и экспериментальные исследования процессов синтеза, модификации и переработай полимеров: сб. тез. II Всерос. науч. конф., 15-18 октября 2014 г. — Уфа, 2014. -С. 155.

24.Борисова, Н.С. Химически модифицированные биополимеры: получение и применение / Н.С. Борисова, Ю.С. Зимин, А.Г. Мустафин // Научно-практические проблемы в области химии и химических технологий: материалы VIII Межрегион, науч.-техн. конф. мол. уч., специал. и студ. ВУЗов, 16-18 апреля 2014 г.-Апатиты, 2014.-С. 14-16.

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории биоорганической химии Уфимского института химии РАН за помощь в проведении биологических испытаний, к.х.ги, доц. Хамитову Э.М. за помощь в осуществлении квантово-химических расчетов и академику АН РБ Мустафину А.Г. за постоянную поддержку проводимых исследований.

БОРИСОВА НАТАЛЬЯ СЕРГЕЕВНА

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АМИНОСАЛИЦИЛОВЫХ КИСЛОТ И УРАЦИЛОВ С ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ КИСЛОТАМИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Лицензия на издательскую деятельность ЛР №021319 от 0S.01.99 г.

Подписано в печать 23.06.2015 г. Формат 60x84/16. Тираж 110 экз. Заказ 255.

Редакционно-издательский центр Башкирского государственного университета 450076, РБ, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Отпечатано на множительном участке Башкирского государственного университета 450076, РБ, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.