Синтез, свойства и биологическая активность тиетанпроизводных 6-метилурацила тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Мунасипова Диана Айдаровна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ТИЕТАН-ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

27 НОЯ 2014

Уфа-2014

005555757

Работа в ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Научный руководитель: Катаев Валерий Алексеевич

доктор фармацевтических наук, профессор

Официальные оппоненты: Озеров Александр Александрович

доктор химических наук, профессор, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»,

заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии;

Биглова Раиса Зигандаровна доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет»,

профессор кафедры органической и биоорганической химии.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение

науки «Институт органической химии» Уфимского научного центра Российской академии наук (г. Уфа)

Защита диссертации состоится «16» января 2015 года в 10:30 на заседании диссертационного совета Д 212 289 01 при ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» и на сайте университета www.rusoil.net.

Автореферат диссертации разослан « 16 » ноября 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Сыркин Алик Михайлович

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Замещенные урацила обладают разнообразными биологическими свойствами и успешно применяются во многих областях медицины. Производные пиримидина (метилурацил, пентоксил, оксиметилурацил (иммурег), зидовудин, калия оротат, фтору-рацил, фторафур и др.) используются в медицинской практике в качестве лекарственных средств, проявляющих противоопухолевое, противовоспалительное, антиоксидантное, анаболическое, противоязвенное, антикатаболическое и другие виды действия. Широкий спектр фармакологической активности существенным образом определяется их структурным сходством к эндогенным пиримидиновым основаниям (нуклеотидам, нуклеозидам), играющих важную роль в механизмах обмена веществ и наследственности. В этой связи производные урацила представляют интерес в качестве перспективных биологически активных органических соединений, а также синтонов в органическом синтезе для получения новых гетероциклических структур.

Урацилы способны вступать в реакции алкилирования, ацилирования, присоединения, Манниха и галогенирования, однако, реакционная способность Ы'-моно- и Ы',Ы3-дизамещенных 6-метилурацила изучена недостаточно. В литературе отсутствует информация об алкилировании урашлов тииранами. Тнираны - бифункциональные электрофильные реагенты, реакционная способность которых по отношению к различным нуклеофилам, зависит от многих факторов. Исследование химических и биологических свойств продуктов взаимодействия производных 6-метилурацила с тииранами представляет интерес с точки зрения синтеза новых рядов биологически активных соединений.

Таким образом, исследование реакций урацилов с 2-хлорметилтиираном, изучение химических и биологических свойств производных урацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотистановый циклы, разработка на этой основе оригинальных методов синтеза новых классов биологически активных соединений является актуальной задачей.

Цель работы: разработка методов синтеза тиетанпроизводных 6-метилурацила, изучение их физико-химических свойств и биологической активности.

Задачи исследования:

- изучение реакции 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном. Определение направления алкилирования пиримидинового цикла и условий протекания тииран-тиетановой перегруппировки;

- исследование реакций окисления тиетанпроизводных 6-метилурацила Разработка методов синтеза оксо- и диоксотиетанурацила и исследование их химических свойств;

- разработка условий синтеза Ы1, М3-диалкилзамещенных 6-метилурацила, содержащих тиета-новый, оксо- и диоксотиетановый циклы и исследование их химических свойств;

- разработка условий синтеза аминометильных производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый цикл с различными степенями окисления атома серы;

- разработка условий синтеза солей производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы;

- установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных рядов тиетанпроизводных 6-метилурацила;

- проведение биологического скрининга впервые синтезированных тиетанпроизводных 6-метилурацила на антиоксидантную, гипотензивную, противомикробную, противогрибковую, антидепрессивную активности. Определение перспективных соединений для дальнейших биологических исследований.

Научная новизна. Впервые исследована реакция взаимодействия 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном. Выявлены закономерности, определяющие структуру конечных продуктов.

Изучена реакционная способность 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила в реакции окисления. Подтверждено существование цис- и транс-изомеров 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила.

Впервые осуществлен синтез аминометильных производных 6-метитурацила, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы.

Изучена реакция алкилирования производных 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо-, диоксотиетановый циклы. Определены оптимальные условия взаимодействия, доказана структура Ы3-алкилзамсщеииых продуктов.

Впервые проведен скрининг тиетанпроизводных 6-метилурацила на антиоксидантную, гипотензивную, противомикробную, противогрибковую, антидепрессивную активности.

Новизна работы подтверждена 2 патентами РФ на изобретение № 2485118, № 2485117 и 2 положительными решениями о выдаче патента РФ на изобретение по заявкам № 2013143267/04(066569) от 24.09.2013, № 2013151255/04(079908) от 18.11.2013.

Практическая ценность. Разработаны способы получения новых биологически активных соединений на основе 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы; аминометильных, алкилпроизводных тиетанилурацила, содержащих атом серы в различных степенях окисления; солей 6-метилурацила, содержащих тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы.

Из 50 синтезированных и неописанных ранее в литературе соединений фармакологический скрининг прошли: 6 соединений на наличие антидепрессивной активности, 12 соединений

- на антиоксидантную активность, 7 соединений - на антимикробную и противогрибковую

активности, 13 соединений - на гипотензивную активность, 2 соединения - на острую токсичность и 14 соединений - на цитотоксичность.

Разработаны лабораторные регламенты на производство трех новых реактивов - 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил (ЛР 01963597-89.01-11), 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-Ш1)урацил (ЛР 01963597-09.01-13), 1-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацил (ЛР 01963597-09.02-13).

Апробация работы. Результаты исследований апробированы на конференциях и конгрессах: International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Казань, 2011), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград. 2012), III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012). 111 Всероссийской конференции по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), Третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), V Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Геномные и нротеомные технологии при создании лекарственных средств» (Волгоград, 2014).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 35 опубликованных работах, из них: 9 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий, 21 статья и 5 тезисов докладов в журналах, сборниках и материалах конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 страницах., и состоит из введения, 4 глав (литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, оценки биологической активности), выводов, списка сокращений, приложения и списка цитируемой литературы (113 наименований). Содержит 19 рисунков, 16 таблиц и 61 схему.

Введение включает актуальность темы, цель и задачи исследования, научную новизну и практическую значимость полученных результатов, а также положения, выносимые на защиту.

В главе 1 систематизированы литературные данные о способах синтеза, реакционной способности и биологической активности производных урацила.

В главе 2 обсуждаются результаты собственных исследований по синтезу новых тиетан-содержащих производных 6- метилурацила.

В главе 3 приведены методики синтеза тиетансодержащих производных 6- метилурацила.

В главе 4 представлены результаты анализа биологической активности синтезированных соединений.

Автор выражает глубокую благодарность доценту Мещеряковой С.А. за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь при выполнении работы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила

Изучена реакция взаимодействия 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном в воде и определены оптимальные условия получения мономерного Ы'-тиетанилпроизводного 6-метилурацила.

С целью определения направления апкилирования в пиримидиновом цикле осуществлен расчет изменения свободной энергии Гиббса реакций (А) и (Б) (АС (298 К) с помощью пакета стандартных программ для квантово-химических расчетов.

Данные таблицы 1 свидетельствуют об очевидном преимуществе реакции (А), отрицательные значения ДС которой в несколько раз превышают соответствующие результаты для реакции (Б):

Б

аА «А сМ. ™-9

О^Ы^СНз Б 0^>АсНз А О Н' ^СН3

Таблица I. Изменение свободной энергии Гиббса (-ЛС°) для конкурирующих реакций алкшшроваимя А и Б.

Реакции -ДС (298 К), ккал/моль

РВВПг ВЗЬУР/6-ЗЮ++((1,р) вз1лт/б-зю++(а,р)

А 12,1 13,4 7,4

Б 4,3 5,2 0.0

Проведено изучение реакции 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном. Установлено, что при взаимодействии эквимольных количеств 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном, добавленным в три приема, при перемешивании реакционной смеси в течение 2 ч при 1=40-50°С, выход целевого продукта составляет 13%. Увеличение количества 2-хлорметилтиирана до двукратного мольного избытка приводит к образованию не идентифицированной смолообразной смеси продуктов. Использование калиевой соли 6-метилурацила уменьшает выход целевого продукта до 5%. Повышение температуры свыше 60°С увеличивает смолообразования и уменьшает выход целевого продукта до 11%.

Таким образом, оптимальным условием реакции является взаимодействие эквимольных количеств 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном (добавленного единовременно) в воде при интенсивном перемешивании (40-5 0°С) в присутствии эквивалентного количества гидроксида калия с образованием 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила (1);

о о

™Д + |сон-4°-5°°с. «f\

О N CHj I

Продукт реакш1и - 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил (1) был выделен в виде белого кристаллического соединения с выходом 29 % с учетом реверса исходного соединения.

Индивидуальность соединения 1 была доказана данными ТСХ и элементного анализа, а строение подтверждено методами ЯМР 'Н-, 13С, масс- и ИК-спектроскопин. Спектр ЯМР'Н соединения 1 содержит два синглета при 2,14 м.д., соответствующий 6-СНз-группе с интегральной интенсивностью в ЗН и при 5,49 м.д., принадлежащий протону в положении С?-урацилового цикла. В спектре также регистрируются ложные триплеты в интервалах 3,11-3,14 м.д. и 4,35-4,38 м.д., соответствующие двум S(CH)2-rpynnaM тиетанового цикла с интенсивностями в 2Н каждый, а также мультиплет в интервале 6,14-6,18 м.д. с интенсивностью в 1Н, принадлежащий протону NCH-группы, доказывающий образование тиетанового цикла Наличие в спектре уширенного синглета Ы'Н протона при 11,11 м.д. позволяет сделать вывод об образовании N1-замещенного ура-цила (1).

В спектре ЯМР |3С соединения 1 регистрируются сигналы атомов углерода урацилового цикла при 99,02 м.д (С5), 151,95 м.д. (С6), 152,45 м.д. (С2), 162,59 м.д. (С4) и сигнал около 17,99 м.д., соответствующий углероду метальной группы 6-СНз. Также регистрируются сигналы атомов углерода тиетанового цикла с химическим сдвигом 32,07 и 47,05 м.д., соответствующие S(CH2)r и NCH-группам.

Масс-спектр соединения 1 подтверждает наличие молекулярного иона с m/z 198 [М]+ (28%), пики осколочных ионов с последовательным отрывом от молекулярного иона тиетанового цикла, основными из которых являются осколочные ионы с m/z 151 [M-SMe] (17%), 127 [M-c3H5sruoo%).

2. Синтез !Ч3-алкнлзамешенных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила

С целью поиска перспективных биологических соединений этого ряда осуществлен синтез новых алкилпроизводных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила.

Максимальный выход (12-85%) алкилпроизводных наблюдается при проведении реакции тиетанилпроизводных 6-метилурацила с алкилиодидами и алкилбромидами в эквивалентных соотношениях в присутствии эквимольного количества гидроксида калия в ДМФА при 1=40-50°С:

При алкилировании тиетанилуращша (1) бензилхлоридом и этиленхлоргидрином Ы-алкилпроизводные с максимальными выходами получены при аналогичных соотношениях реагентов в присутствии 1,5-кратного мольного избытка карбоната калия в ацетонитриле при температуре кипения реакционной смеси.

Спектры ЯМР 'Н, |3С и ИК синтезированных соединений 2-12 подтверждают образование алкилзамешенных урацила и сохранение тиетанового цикла.

С целью изучения реакционной способности вновь синтезированного 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила, получения потенциально биологически активных соединений этого ряда были исследованы реакции с формальдегидом и вторичными аминами алишнслического и алифатического строения (реакция Манниха).

Установлено, что при 5-часовом кипячении в этаноле образуются С5-аминометильные производные 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила с выходом, не превышающим 40%, тогда как при добавлении эквимольного количества I М раствора НС1 и той же продолжительности нагревания приводит к возрастанию выхода целевых продуктов до 65%. Замена этанола на ацетон сократила время синтеза до 3 ч и увеличила выход до 65%.

Увеличение количества амина (морфолина, пиперидина, Ы-метилпиперазина) до 3-кратного мольного избытка и формальдегида до 10-кратного по отношению к соединению 1 также привело к возрастанию выхода до 72-77% и образованию исключительно С5-аминометильных производных. В соответствии с данными ТСХ образование продуктов Ы3,С5-диаминометилирования обнаружено не было.

О

О

2-12

Я = -СИ, (2); -С2Н5 (3); н-С3Н7 (4); -СНГСН-СН2 (5); н-С4Н, (6); н-С5Н„ (7):

и-С5Н|, (8); н-С6Н|3 (9); н-С7Н,5 (10); -С2СН2ОН (И); -СН2-СЙН5 (12). На1 = I, Вг, С1.

3. Синтез С5-аминометилып,1х производных 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила по реакции Манниха

Реакцию соединения 1 со вторичными алифатическими аминами (диметил- и диэтила-мином) в аналогичных условиях осуществить не удалось. 5-[(Диэтиламино)метил]-6-метил-1-(тиетан-З-ил)урацил (16) был получен при кипячении эквимольных количеств реагентов в уксусной кислоте с выходом 57% :

о о

»■Д + НКЯ'Я" + сн20

СГ N СН

I 3 X

, 13-18

Х«Н(13-17); НЫ^Л^ (18); ЖЧГ = -N^0 (13);-Ы^) (14);

__О /_ч

-ы Ы-СН3(15), -Ы(С2Н5)2(16);-М/^'Ы'^АКН (17);—N ЫН (18).

Ф

При взаимодействии 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила, формальдегида и пиперазина в эквимольных количествах в ацетоне при кипячении реакция завершается за 1 ч с образованием 5,5'-[(пиперазин-1,4-диил)диметил]бис[6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила] (17) с выходом 62%. При 0,5-кратном количестве пиперазина выход соединения (17) снижается до 50%. При соотношении реагентов 1:2,5:2,5 (6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил: формальдегид: пиперазин) выделено Ы3,С5-диаминометилпроизводное тиетанилурацила (18).

Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена методом ТСХ, а строение доказано данными ИК, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии.

Спектры ЯМР 'Н соединений 13, 14, 16-18 содержат сигналы протонов тиетанового, урацилового циклов, а также аминометильных остатков в характерных областях. Наличие уширенного синглета при 10,37 м.д. в спектрах соединений 13, 14, 16 и отсутствие сигнала протона С5Н группы в спектрах соединений 13-18 подтверждает образование (^-оснований Манниха 6-метил-1-(тиетан-3-нл)урацила (1).

Удвоение сигналов протонов урацилового цикла в спектре соединения 18 свидетельствует об образовании С5, С5'-[(пиперазин-1,4-диил)диме™л]бис[6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила], удвоение сигналов протонов остатка пиперазина при 2,36 м.д. с интенсивностью в 8 протонов, в спектре соединения 18 свидетельствует об образовании 3,5-бис[(пиперазин-1-ил)метил]-6-метил-1-(тиетан-3-ил)ураш1Ла.

В ЯМР 13С спектрах соединений 13, 14, 15 регистрируются сигналы атомов углерода метиленовой группы в положении С3-пиримидинового цикла, остатков соответствующих аминов и сигналы атомов углерода 6-метилтиетатшурацила.

4. Синтез 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила

В продолжение исследования химических свойств тиетанпроизводных б-метилурацила, возникла необходимость изучения устойчивости тиетанового цикла в реакциях окисления. В данном разделе рассмотрено окисление до 1-оксотиетанов.

В результате исследования реакции окисления 6-метил-(1-тиетан-3-ил)урацила (1) было установлено, что оптимальным условием селективного окисления и сохранения тиетанового цикла является взаимодействие соединения 1 с 2-кратным мольным избытком 37,7%-ного водного раствора пероксида водорода в ледяной уксусной кислоте при температуре 18-20°С в течение 1 ч:

СН3 н С"з Н „р

ны ___ .. „ +

о^ы^сн, ЛУК О^ы^о о^ы^п

6

трап с-иэомер

Установлено, что в результате реакции образуется смесь цис- и транс-изомеров 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила. Количественный состав диастереоизомеров в мольном соотношении определен примерно как 10:1, с преобладанием более устойчивого цис-изомера.

Индивидуальность полученного соединения доказана методом ТСХ, а структура подтверждена методом ЯМР 'Н, |3С и ИК спектроскопии. Существование диастереоизомеров доказывают данные ЯМР спектроскопии. В ЯМР'Н спектрах сульфоксида (21) наблюдаются сигналы протонов, соответствующие транс-изомерам, смещенных в область сильных полей и 1^с-изомеров, смещенных в слабопольную область: мультиплеты в областях 3,31-3,36 м.д. (5(СН)г), 3,84-3,89 м.д. (Б(СН)2) (транс-изомер), и 3,92-3,96 мл. (5(СН)2) и 4,16-4,21 м.д. (5(СН)2) (уис-изомер). Также регистрируются сигналы в виде мультиплетов в интервале 5,12-5,19 м.д. (ИСН) (транс-1 помер) и 6,18-6,22 м.д (ЫСН) (чкоизомер). Спектры содержат сигналы протонов уралилового цикла.

В спектре ЯМР 13С соединения 21 наблюдается смещение сигналов атомов углерода 1-оксотиеталового цикла. Сигналы атомов углерода 5(СН2)2-группы смещены в область слабых полей на 22,4 м.д., а сигнал атома углерода группы ЫСН - в сильнопольную область на 4,8 м.д. по сравнению с не окисленным тиетановым циклом 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила. Это можно объяснить электроноакцепториым влиянием окисленного атома серы.

5. Синтез Г«)3- алкилзамещенных 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила

С целью исследования химических свойств, устойчивости тиетаноксидного цикла под влиянием различных агентов и получения новых соединений окситиетанурацилового ряда, изучена реакция алкилирования 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила (21) с различными ал-килгалогенидами в среде органического растворителя, с образованием соответствующих Ы3-алкилпрончводных

Установлено, что при взаимодействии эквимольных количеств 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила (21) и алкилбромидов или алкилиодидов в присутствии эквивалетного количества гидроксида калия в ДМФА, при 1=40-50°С и постоянном перемешивании образуются соответствующие Ы3-алкилпроизводные (22-26) с выходами 58-88%:

О °

г^иги Гч

Я-На1

им' > КОН/К2СОз

^ | + Я-На! --—£ У

О^М^СН, ДМФА/МсСЫ о^ы-^сНз

Л 6

О О

21 22-28

Я = -СН3 (22); -С2Н5 (23); н-С,Н, (24); -СНГСН=СН2 (25); п-С4Н, (26); -СН2СН2ОН (27); -СН2С6Н5 (28)

На1 = 1, Вг, С1.

Алкилирование бензилхлоридом и этиленхлоргидрином осуществляли при аналогичных мольных соотношениях реагентов, в присутствии 1,5-кратного мольного избытка карбоната калия в ацетонитриле при температуре кипения реакционной смеси.

Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена методом ТСХ, а структура доказана спектральными данными. Спектры ЯМР 'Н, |3С и ИК синтезированных соединений 22-28 подтверждают образование алкилзамещенных урацилов и сохранение тиетаноксид-ного цикла.

6. Синтез С5-амннометилы1ых производных 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ш1)урацила по реакции Манниха.

Изучена реакция Манниха вновь синтезированного 6-метил-1-(оксотиетан-3-ил)урацила (21) с различными вторичными алициклическими аминами (морфолин, пиперидин, К-метилпиперазин, пиперазин) в среде органического растворителя (аиетон, этанол). Экспериментальным путем определено влияние растворителей и соотношений реагентов на результат реакции.

Показано, что оптимальным условием получения С'-аминометильных производных является проведение реакции 6-метил-1-(1-оксотиетнил-3)урацила (21) с 34,5%-ным раствором формальдегида и амина (морфолин, пиперидин, Ы-метилпиперазин) в мольном соотношении реагентов 1:10:3, соответственно, в ацетоне, при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 ч. В результате реакции образуются мономерные С5-основания Манниха с выходами 50-92%:

О

О

О N сн3

+ НЖ'Я" + сн2о

N

О 29-33

б 21

X = Н (29-32); НЫ_N (33); ШК" —К

О

Н,С N О

Ф

О

Установлено, что при добавлении каталитических количеств 1 М раствора соляной кислоты или замены растворителя на этанол не приводит к образованию ожидаемых С'- оснований Манниха.

При взаимодействии соединения 21 с пиперазином, 34,5%-ным раствором формальдегида в мольном соотношении реагентов 1:0,5:1 соответственно, в ацетоне, при кипении реакционной смеси образуется 5,5'-[пиперазин-1,4-диил]диметил]бис[6-метил-1-(1-окситиетан-3-ил)урацил] (32) с выходом 38%. 3,5-Бис[(перазин-1-ил)метил]-6-метил-(1-окситиетан-3-ил)урацил (33) образуется при мольном соотношении реагентов 1:2,5:2,5 (6-метил-1-(1-оксотиетнил-3)урацил : формальдегид: пиперазин, соответственно), с выходом 75%.

Структура полученных соединений доказана спектральными методами, а индивидуальность подтверждена ТСХ.

В спектре ЯМР'Н соединения 29 регистрируются сигналы протонов урашшового тиета-ноксидного циклов и фрагмента Ы-метилморфолина в характерных областях. Отсутствие сигнала протона С5-Н и наличие мультиплета Ы3Н подтверждает образование исключительно мо-нозамешенного основания Манниха. Химические сдвиги сигналов протонов тиетаноксидного цикла регистрируются в слабопольной области, что свидетельствует о существовании основания Манниха в цис-форме.

В ЯМР 13С спектре соединения 29 содержатся сигналы аггомов углерода тиетанового цикла с химическими сдвигами 53,63 м.д. и 42,63 м.д., принадлежащие 5(СН2Ь и ЫСН-группам Сигналы атомов углерода урацилового цикла фиксируются в характерных областях. Остаток Ы-метилпиперидина регистрируется в областях около 23,97 м.д. (С4 ), 25,56 м.д. (С3,

С5). 51,83 м.д. (СН2) и 54.52 м.д. (С2', С6')

7. Синтез 1-(1Д-диоксотнегган-3-ил)-6-метилурацила

Исследована реакция окисления 6-метил-1 -(тиетан-З-ил)урацила до соответствующего диоксотиетанпроизводного.

Показано, что оптимальным условием реакции является взаимодействие соединения 1 с 10-кратным мольным избытком 37,7%-ным раствором пероксида водорода в ледяной уксусной кислоте при 1=18-20 °С в течение 24 ч. Продукт получен с выходом 91%:

ИК спектроскопии В ЯМР 'Н спектре соединения 36 регистрируется характерное смещение сигналов протонов 3(СН2)2-гругт диоксотиетанового цикла в область слабых полей на 1,12 м.д. и 0,54 м.д., сигнала протона ЫСИ-группы - в сильнопольную область на 0,59 м.д. Также наблюдается сдвиги сигналов протонов урацилового цикла: С3Н-, Ы3Н-групп в область слабых полей на 0,02 м.д. и 0,2 м.д., соответственно, и 6-СНз-группы на 0,12 м.д. - в сильнопольную область, относительно соответствующих сигналов протонов тиетанурацила.

В ЯМР |3С спектре соединения 36 наблюдается разнонаправленный сдвиг сигналов атомов углерода 1,1-диоксотиетанового цикла: сигнал атома углерода ЫСН-группы тиетанди-оксидного цикла смещен в область сильных полей на 15,92 м.д, а сигналы атомов углерода 8(СН2)2-группы - в область слабых полей на 34,82 м.д., относительно соответствующих сигналов атомов углерода тиетанилурацила.

8. Синтез М3-алк11лзамещенных 1-(1,1-Д"оксотиетан-3-ил)-6-метилурацш1а

С целью изучения химических свойств и устойчивости 1,1-диоксидного цикла диоксо-тиетанилурацила под действием различных химических реагентов исследована реакция его ап-килирования с разнообразными алкилгалогенидами в среде органического растворителя.

Алкилированием 1,1-дноксотиетанурацнла эквимольным количеством алкилбромида или алкилгалогенида в ДМФА в присутствии эквимольного количества щелочи при температуре 45-55°С получали соответствующие Ы3-алкилроизводные. Реакцию с бензилхлоридом и эти-лецхлоргидрином проводили при кипячении в ацетонитриле в присутствии 1,5-кратного мольного избытка карбоната калия:

36

21

Окисление тиетанового цикла до 1,1-диоксидного подтверждают данные ЯМР 'Н, |3С и

о

нЛ + к.На1 «

О^м'ХН ДМФА/МеСЫ О^Ы^СНз

<6 <!>

Л А

36 37-«

И = -СН3 (37); -С2Н5 (38); «-С3Н7 (39); -СНГСН=СН2 (40); н-С„Н9 (41); -СН2СН2ОН (42); -СН2С6Н5 (43).

На1 = I, С1, Вг.

Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена методом ТСХ, а строение доказано результатами спектральных исследований.

Спектры ЯМР 'Н соединений 38, 43 подтверждают наличие тиетан-1,1-диоксидного и урацилового циклов в виде сигналов соответствующих протонов в характерных областях, а также сигналы протонов Ы3-алкильных групп.

9. Синтез С5-аминометнльных производных 1-(1,1-дноксотиетан-3-нл)-6-метилурацила по реакции Манннха.

Взаимодействие 1,1-диоксотиетанурацила (36) со вторичным алициклическим амином (морфолин, пиперидин, М- метилпиперазиин) и 34,5%-ным раствором формальдегида в мольных соотношениях 1:3:10 соответственно, при кипячении в ацетоне завершается за 3 ч с образованием исключительно С5-аминометильных производных, что подтверждается методом ТСХ. Синтезированные основания Манниха были получены с выходами 54-64%.

Проведение реакции в этаноле, увеличение времени синтеза и добавление каталитических количеств 1 М раствора соляной кислоты не привели к образованию ожидаемых С3-оснований Манниха:

О О

"Л + Ш'Я- ♦ сн2о -А- ^ ¡О™11"

л

А

0 0 о о

36 44-48

х = Н (44-47); т/^Л^ (48); Ы1Ж" = -Ы^Лэ (44);-Ы^) (45);

__О

-ы Ы-СНз (46); -ьРы'у""1?" <47); (48).

о' о

Аминометилированием в ацетоне соединения 36 пиперазином и 34,5%-ным раствором формальдегида, взятых в соотношениях 1:0,5:10 соответственно, был получен 5,5'-[(пиперазин-1,4-диил)диметил]бис[1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилурацил] с выходом 45%. Изменение мольных соотношений реагентов 1:2,5:2,5 соответственно, и при аналогичных условиях прове-

Манниха (48) с выходом 88%.

Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена методом ТСХ, а структура доказана спектральными данными.

В ЯМР'н спектре соединения 44 наблюдаются сигналы протонов диоксотиетанового цикла в виде мультиплетов характерных областях. Сигналы протонов остатка Ы-метилморфолииа регистрируются в виде двух мультиплетов с интенсивностью в 4Н в интервалах 2,49-2,50 м.д. (К'(СН2)2) и 3,49-3,52 м.д., (0(СН,)2) и синглет около 3,17 м.Д. (5-СН2). Наличие синглета Ы3Н доказывает образование исключительно С'-основания Манниха.

В ЯМР|3С спектре соединения 45 регистрируются сигналы углеродных атомов тиетан-1,1-диоксидного кольца в характерных областях. Сигналы углеродов метиленовой группы и остатка пиперидина также являются характерными: сигналы углерода Ы3-СН2 наблюдаются при 51,83 м.д., сигналы углеродов остатка пиперидина фиксируются при 22,32 м.д (С4 ), 23,93 м.д. (С3', С5") и 53,59 м.д. (С2, С6').

10. Синтез солей 6-метнл-1-(тиетан-3-нл)урацила, 6-метнл-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила

С целью получения водорастворимых соединений 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила, 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)урацила исследована реакция образования солей щелочных металлов и аддуктов с аминами.

Образование натриевых и калиевых солей соединений (1, 21, 36) завершается за 1 ч. в результате взаимодействия соединения (1, 21, 36) с 1,2-мольным избытком основания в этаноле при температуре кипения реакционной смеси. Выход целевых продуктов составил 70-80%:

дения реакции (среда-ацетон, время синтеза 3 ч) приводит к образованию С5, Ы3-бис-основания

и 1-(1,1-диоксотнетан-3-ил)урацила.

г\

О

о

1,21,36

19, 20,34, 35, 49, 50

В = К* (19,34,49), (20, 35, 50); НЫЯТГ - Н2К,СН2СН2МН2> ЬПЧ п = 0 (19, 20), 1 (34,35), 2 (49, 50)

Реакцией соединений (1, 21, 36) с 1,2-кратным мольным избытком амина (морфолина, пиперидина, этилендиамина) в смеси этанола и бензола или при сливании спиртовых растворов соединений (1,21,36) и аминов с последующим удалением растворителя не приводят к образованию соответствующих аддуктов с аминами.

Индивидуальность полученных соединений доказана методом ТСХ, а структура подтверждена данными ИК спектроскопии.

В ИК спектрах натриевых и калиевых солей соединений (19,20,34,35,50) наблюдаются интенсивные полосы поглощения, характерные для колебания урацилового и тиетанового циклов. Отсутствие уширенной полосы поглощения валентных колебаний N-H-связи в области 2789-3400 см"1 доказывает образование солей 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила (1), 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила(21) и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)урацила (36).

11. Оценка биологической активности производных 6-метилурацнла, содержащих тнетановый, оксо- и диоксотиетановый цикл

Синтезированные соединения испытаны на онтиоксидантную, психотропную, гипотензивную, противом икробную активность, острую токсичность и цитотоксичность.

Антиоксидантную активность 12 новых производных тиетанилурацила (1, 2, 6, 13,14, 17, 21, 29, 30, 31, 44, 45) исследовали в ЦНИЛ ГБОУ ВПО БГМУ. Изучено влияние синтезированных соединений на процессы свободно-радикального окисления (СРО), которое определяли в модельных системах in vitro (активных форм кислорода (АФК), перекисного окисления липидов (ПОЛ) и клетках крови (модель фагоцитоза)) с использованием экспресс-метода определения ан-тиоксидантной активности, основанного на регистрации хемилюминесценции (ХЛ). Препарат сравнения - 6-метилурацил. В результате первичного скрининга выявлена способность соединений 1, 13 оказывать модулирующее влияние на фагоцитоз клеток крови и подавлять генерацию АФК и ПОЛ в модельных системах, что характеризует антиоксидантные свойства. С целью углубленного изучения соединения, которое проявило наиболее выраженную антиоксидшгтную активность в модельных системах т vitro, исследовано влияние соединения 13 на процессы СРО при его введении экспериментальным животным (крысы) на фоне физической нагрузки. Препарат сравнения - 5-гидрокси-6-метилурацил. Оценивались индивидуальные поведенческие реакции животных, изучалась ХЛ и накопление продуктов окисления (ТБК-активных продуктов) в крови и гомогенатах органов. В результате исследования выявлено, что соединение 13 обладает антиоксидантными свойствами и превосходит препарат сравнения - 5-гидрокси-б-метилурацил.

Антимикробную и противогрибковую активности ряда синтезированных соединений 13, 14, 29, 44 и 45 изучали на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии ГБОУ ВПО БГМУ Противомикробную активность определяли при десятикратном разведении исследуе-

мых соединений методом «диффузии в агар» и двукратных серийных разведений в питательном бульоне. В качестве тест культур были использованы: E.coU, P.vulgaris, K.pneunonia, St.aureus, C.diversus, E.aerogenes, Ps.aeroginosa, E.cloace, C. albicans. Установлено, что изучаемые соединения с рабочей концентрации 10 мг/мл не оказывают выраженного противомикроб-ного и противогрибкового действия.

Психотропную активность 7 тиетанпроизводных урацила (13, 14, 17,29,31,45, 46) изучали на кафедре фармакологии № 2 ГБОУ ВПО БГМУ под руководством д.м.н., профессора Л. А. Ванеевой. Изучение психотропной активности новых тиетанпроизводных урацила проводили на крысах с применением стандартных психофармакологических тестов. Отмечено, что в тесте «открытое поле» соединения 13 и 18 на 42% и 65%, соответственно, уменьшают количество обследованных отверстий, а в тесте «подвешивание за хвост» увеличивают время иммобилизации, что связанно с возможным седативным действием.

Гипотензивную активность 13 новых производных урацила (1, 13, 14, 21, 23, 28-30, 36, 44, 45, 51, 55) изучали на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ФГБОУ ВПО ВолгГМУ под руководством д.м.н., профессора И. Н. Тюренкова. Эксперименты выполнены на белых нелинейных половозрелых крысах-самках. В результате поиска веществ с гипотензивным действием среди производных тиетан-, оксотиетан- и диоксотиетанурацила выявлено, что наиболее существенно снижает САД (систолическое артериальное давление) соединение 21, при внутривенном введении в дозе 7,1 мг/кг снижал АД на 15% по сравнению с исходными данными, при пероральном введении снижал АД (артериальное давление) в дозе 14,2 мг/кг. По выраженности эффекта соединение 21 не уступает амлодипину и сопоставимо с лизиноприлом и небивалолом, но превосходит их по продолжительности действия, что дает основание рекомендовать его для дальнейших исследований.

Острую токсичность 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила (1) и 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила (21) исследовали на кафедре фармакологии № 2 ГБОУ ВПО БГМУ под руководством к.м.н., доцента Р. А. Галимовой. Острая токсичность при внутрибрюшинном введении растворов соединений 1, 21 составляет более 5000 мг/кг и 2400 мг/кг, соответственно, что позволяет отнести их к lV-ому классу опасности (малотоксичные).

Цитотоксичность тиетанпроизводных 6-метилурацила (1,14, 17,18,21,29,31-33,36,4448) изучалась в лаборатории молекулярной фармакологии и иммунологии УНЦ РАН под руководством д.б.н. Ю. В. Вахтовой. Цитотоксичность определяли на условно-нормальных клетках почки человека (НЕК293, линии клеток эмбриональной почки человека). Анализ полученных данных показал, что соединение 29 в концентрации 0,8 мМ увеличивает жизнеспособность клеток in vitro на 50%, а соединения 32 и 33 в концентрациях 0,64 мМ и 2,8 мМ, соответственно. ингибирует жизнеспособность in vitro на 50%.

Выводы

Установлено, что оптимальными условиями синтеза 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила являются: соотношение реагентов 1:1,1:1,2 (6-метилурацил: 2-хлорметилтииран: гидроксид калия, соответственно), температура - 40-50°С.

Определены условия селективного окисления 6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацила перокси-дом водорода в ледяной уксусной кислоте. Выявлено, что при взаимодействии 6-метил-1-(тиетан-З-ил)урацила с двукратным мольным избытком раствора пероксида водорода в среде ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 1 ч образуется 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацил, а при увеличении количества пероксида водорода до десятикратного мольного избытка и продолжительности времени синтеза до 24 ч приводит к получению 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)урацил. Разработаны условия синтеза 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)урацила, а также их натриевых и калиевых солей.

Выявлено. что при взаимодействии 6-метилурацила, содержащего тиетановый, оксо- и диоксотиетановый циклы с алкилгалогенидами образуются соответствующие Ы3-алкилпроизводные. Максимальный выход алкилпроизводных наблюдается при проведении взаимодействия эквимольных количеств тиетанилпроизводных 6-метилурацила с алкилиодидами или алкилбромидами в присутствии гидроксида калия в ДМФА при 1=40-50°С. Алкилирование тиетанилурацилов бензилхлоридом и этиленхлор-гидрином осуществляли при аналогичных соотношениях реагентов в присутствии 1,5-кратного мольного избытка карбоната калия в ацетонитриле при температуре кипения реакционной смеси.

Показано, что реакция тиетанилпроизводных 6-метилурацила с Ы-метилпиперазином, морфолином, пиперидином и формальдегидом, независимо от соотношения реагентов, протекает региоспецифично по положению С5-урацилового цикла. При взаимодействии эквимольных количеств тиетанилпроизводных 6-метилурацила, формальдегида и пипера-зина в ацетоне при кипячении образуется 5,5'-бис-основание Манниха. При увеличении количеств пиперазина и формальдегида до 2,5-кратного мольного избытка выделено Ы3,С5-диамннометилпроизводноетиетанилураш1ла.

Методами ЯМР 'Н, |3С, масс и ИК спектроскопии изучены спектральные характеристики и доказана структура синтезированных соединений. С помощью ЯМР 'Н спектроскопии подтверждена цис- и транс-изомерия 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацила и определен количественный состав изомеров (примерно 10:1 с преобладанием более стабильного цис-изомера)

Выявлено, что полученные тиетанилпроизводные 6-метилурацила проявляют антиокси-дантную, гипотензивную и антидепрессивную активности. Определена цитотоксичность и острая токсичность синтезированных соединений.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

Мещерякова, С.А. Исследование реакции нитрозирования производных пиримидин-2,4-диона/С.А. Мещерякова, Д.А. Мунасипова, Т.А. Иванова, В.А. Катаев//Башкирский химический журнал, 2011. - Т. 18, № 3. - С. 55-57.

Мещерякова, С.А. Превращение и свойства аминозамещенных пиримидин-2,4-диона/ С.А. Мещерякова, Д А. Мунасипова. Т.Г. Сафиуллин, В.А. Катаев//Научные исследования современности: материалы Международной научно-практической конференции. -Киев: Н АИРИ, 2011- С. 38-39.

Мещерякова. С.А. Синтез биологически активных N-замещенных пиримидин-2,4-диона/ С.А. Мещерякова, Д.А Мунасипова, Т.А. Иванова, В.А. Катаев//Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития: материалы I Международной научно-практической конференции. - М.: Издательство «Спутник +», 2011. - С. 70-71. Сафиуллин, Т.Г. Синтез 5-замещенных-1-(тиетан-3-ил)-пиримидин-2,4-диона/Т.Г. Сафиуллин, С.А. Мещерякова, Д.А. Мунасипова, В.А. Катаев//Материалы ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье»: сборник статей. - Екатеринбург УГМА, 2011.-С. 59-61

Meshcheryakova, S.A. Studies on reaction of 5,6-substituted ptrimidine-2,4-dione and 2-chloromethylthiitane / S.A. Meshcheryakova, D A. Munasipova, T.G. Safiullin. T A. Ivanova, V.A. Katayev // International Congress on Organic Chemistry: dedicated of the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical structure of Organic Compounds. Book of Abstract. September 18-23, Kazan. 2011. -P. 375.

Мунасипова, Д.А. Исследование реакции тиетанилурацила с циклическими аминами/ Д.А. Мунасипова, С.А. Мещерякова, К В. Николаева, В.А. Катаев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»: сб. науч. тр. Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2010. - Вып. 67. -С. 255-256.

Мунасипова, Д.А. Реакционная способность тиетанилпроизводных 6-метилурашша/Д.А. Мунасипова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, К.В. Николаева // Техническая химия. От теории к практике: материалы III Международной конференции - Пермь, 2012 - С 222224.

Мунасипова, Д.А. Получение и свойства алкилзамешенных тиетанилурацила/Д.А Мунасипова, С.А. Мещерякова. К.В. Николаева, В.А. Катаев//Фармация и общественное здо-

ровье: материалы V Международной научно-практической конференции. - Екатеринбург, 2012.-С. 98-100.

9. Мунасипова, Д.А. Синтез и свойства М3-производных тиетанилпиримидин-2,4-диона/ Д.А. Мунасипова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, К.В. Николаева//Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес: материалы II Международной научно-практической конференции. - Белгород, 2012. - С. 165-167.

10. Николаева, К.В. Сравнительное изучение влияния урацилов и производных урацила, содержащих тиетановый цикл на перекисное окисление липидов/К.В. Николаева, С.А. Мещерякова, Д.А. Мунасипова, В.А. Катаев, ИВ. Петрова, P.P. Фархутди-нов//Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов: материалы Всероссийской конференции. - Уфа, 2012. - С. ИЗ-II5.

11 Петрова, И.В. Изучение антиоксидантной активности новых производных урацила / И В Петрова, P.P. Фархутдинов, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, К.В. Николаева, Д.А. Муна-сипова/Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов: материалы Всероссийской конференции. - Уфа, 2012 -С. 121-122.

12. Мещерякова, С.А. Поиск веществ на основе реакции тиирана с производными пиримидина, подавляющих генерацию активных форм кислорода / С.А. Мещерякова, К.В. Николаева, Д.А. Мунасипова, В.А. Катаев, И В. Петрова, P.P. Фархутдинов / Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов: материалы Всероссийской конференции. - Уфа, 2012-С. 95-96.

13. Мещерякова, С.А. Исследование влияния новых производных тиетанилурацила на процесс фагоцитоза/С.А Мещерякова, Д.А. Мунасипова. К.В. Николаева, В.А. Катаев. P.P. Фархутдинов, И.В. Петрова//Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов: материалы Всероссийской конференции. - Уфа, 2012 - С. 96-98.

14. Петрова, И В Изучение антиоксидантной активности новых производных пиримидина ш vitro!И В Петрова, С.А. Мещерякова, К.В. Николаева, Д.А. Мунасипова / Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств: материалы IV Всероссийского научно-практического семинара молодых ученых с международным участием - Волгоград: Из-во Вестник ВолгГМУ: приложение ВолгГМУ, 2012. -С. 129-130.

Мещерякова, С.А. Исследование кардиотонической активности новых тиетанпроизвод-ных пиримидина/С.А. Мещерякова, В.А. Пегова, К.В. Николаева, Д.А Мунасипова, В.А. Катаев//Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов: материалы Всероссийской конференции. - Уфа, 2012 - С. 98-99.

16. Мещерякова, С.А. Гетерилтиетаны - новые синтоны органического синтеза / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д А. Мунасипова [и др.] // Проблемы современной науки и их решения: сборник научных трудов по материалам Международной заочной научно-практической конференции. Липецк, 2012. - С. 34-36.

17. ИК-спектроскопия при анализе новых серосодержащих производных 6-метил(амино)урацила / С.А. Мещерякова, Д А. Мунасипова, Т.А. Иванова, В.А. Катаев // Медицинский вестник Башкортостана. -2012. - Т. 7, №3. - С. 61-62.

18. Синтез и спектральные характеристики тиетанилпроизводных урацила / Л.Ш. Галиулли-на, С.А. Мещерякова, Д А. Мунасипова, Л.Ф. Хасанова // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации: материалы 46-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых. - Тюмень: ООО «Печатник», 2012. - С. 43-44.

19. Кардиотоническая активность перспективных тиетанилурацилов и тиетанилбенимидазо-лов / С.А. Мещерякова, Д.А. Мунасипова, В.А. Катаев, Л.Ф. Хасанова // Инновации в современной фармакологии: материалы IV съезда фармакологов России. - Казань: Из-во Фолиум: М., 2012. - С. 131.

20 Катаев, В.А. Тиетанбензимидазолы. тнетанимидазолы, тиетанурацилы - перспективные классы биологически активных веществ / В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, Д.А. Мунасипова [и др.] // Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств: материалы IV Всероссийского научно-практического семинара молодых ученых с международным участием. - Волгоград: Из-во Вестник ВолгГМУ: приложение ВолгГМУ, 2012. - С. 34-35.

21. Синтез и свойства продуктов взаимодействия тиетанурацила с этиловым эфиром хлорук-сусной кислоты / К.В. Николаева, С.А. Мещерякова, Д.А. Мунасипова, В.А. Катаев / Техническая химия. От теории к практике: материалы III Международной конференции. -Пермь, 2012.-С. 234-236.

22. Мещерякова, С.А. Синтез и свойства солей 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4-диона/ С.А. Мещерякова, Д.А. Мунасипова, З.В. Фазылова [и др.] / Успехи синтеза и комплексообразования: тезисы докладов Всероссийской научной конференции с меж-

дународным участием. - М.: РУДН, 2012. - Ч. 1. Секция «Органическая химия». -С. 164.

23. Катаев, В.А. Разработка методов синтеза тиетан-, оксо-, диоксотиетанпроизводных пиримидина, бензимидазола, имидазола/В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, Д.А. Мунасипова [и др.]//Весгник Башкирского государственного медицинского университета. - 2012. - № 2. -С. 201-209.

24. 6-Метил-1-(тиетан-3-ил)урацил, стимулирующий защитную активность фагоцитов: пат. 2485118 Рос. Федерация: МПК C07D409/04, А61Р39/06, А61Р9/00 / Катаев В.А., Мещерякова С.А., Мунасипова Д.А., Николаева К В., Нургалеева Е.А., Фархутдинов P.P., Петрова И.В., Кильдияров Ф.Х.; заявитель и патентообладатель государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. -№ 2012118408/04; заявл. 03.05.2012; опубл. 20.06.2013. Бюл. № 17.

25. Мунасипова, Д.А. Исследование реакции взаимодействия 6-метилтиетанилурацила и алкил-галогенидов/Д. А. Мунасипова, Л. В. Бадамова//Вестник Башкортостана государственного медицинского университета. -2013. -№ 1: приложение. - С. 1671-1673.

26. Мунасипова, Д.А. Синтез новых N-замещенных 6-метил-1-(тиетанил-3)урацила/Д.А. Мунасипова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Башкирский химический журнал. - 2013. - Т. 20, №1,-С. 11-13.

27. Мунасипова, Д.А. Исследование реакции окисления урацилов, содержащих тиетановый цикл/Д.А. Мунасипова, С.А Мещерякова, В.А. Катаев//Новые направления в химии гетероциклических соединений: тезисы докладов Третей Международной научной конференции. - Ставрополь: Изд-во СКФУ, 2013. - С. 324.

28. 5-Гидрокси-6-мегил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода: пат. 2487129 Рос. Федерация: МПК C07D409/04, А61Р39/06 / Катаев В.А., Мещерякова С.А., Мунасипова Д.А., Николаева К.В., Нургалеева Е.А., Фархутдинов P.P., Петрова И.В., Катаев А.В., Хасанова Л.Ф.; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; заявл. 03.05.2012; опубл. 10.07.2013. Бюл. №19.

29. 6-Метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)урацил, обладающий гипотензивной активностью: положительное решение о выдаче патента Рос. Федерации по заявке № 2013143267/04(066569) от 24.092013: МПК C07D 409/04(2 006.01), А61К 31/506 (2006.01), А61Р 9/02 (006.01)/ Мещерякова С А.. Тюренков И.Н.. Катаев В.А., Перфилова В.Н., Мунасипова Д.А., Боро-

дин Д.Д., Фаттахова И.Я.; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

30. 6-Метил-5-морфолинометил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-дион, проявляющий антиоксидантную активность: положительное решение о выдаче патента Рос. Федерации по заявке № 2013151255/04(079908) от 18.11.2013: МПК C07D4 03/14 (2006.01), А61К 31/506 (2006.01) А61Р 39/06 (2006.01), C07D4 09/14(2 006.01) А61К 31/5377 (2006.01), C07D4 13/14 (2006.01), А61КЗ 1/38 (2006.01)/Катаев В.А., Фархутдинов P.P., Мещерякова С.А., Петрова И.В., Мунасипова Д.А., Халиков Р.А.; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

31. Петрова, И.В. Влияние вновь синтезированных производных урацила на образование активных форм кислорода / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, К.В. Николаева, Д.А. Мунасипова, P.P. Фархутдинов // Медицинский альманах. - 2013. - № 3. - С. 82-83.

32. Николаева, К.В. Реакционная способность новых производных тиетанилпиримидина/ К.В. Николаева, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Мунасипова [и др.] // ОргХим-2013: тезисы докладов Ш Всероссийской конференции по органической химии. - Спб., 2013. -С. 207.

33. Петрова, И.В. Антиоксидантные свойства производных пиримидина/И.В. Петрова, В.А. Катаев. С.А. Мещерякова, К.В. Николаева, Д.А. Мунасипова, P.P. Фархутди-нов//Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - Т. 8, № 4. - С. 64-67.

34 Петрова, И.В Биологические свойства новых производных урацила/И.В Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, К.В. Николаева, Д.А. Мунасипова, Р.Р Фархутди-нов//Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - Т. 8, № 6. - С 163-165.

35. Мещерякова, С.А. Аминометилирование 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-диона / С А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Мунасипова // Журнал органической химии - 2014. - Т. 50, № 3. - С. 434-436.

36. Изучение гипотензивного действия нового илиденпроизводного (тиетанил-3)ураиила/ Д.Д. Бородин, Д.А. Мунасипова, К.В Николаева, И.Я. Фаттахова // Вестник ВолгГМУ -2014. Приложение: «Геномные и протеомные технологии при создании лекарственных

средств»: материалы V Всероссийского научно-практического семинара молодых ученых с международным участием // С. 14-15.

37. Петрова, И.В. Спорт, оксидативный стресс, корреляция производных урацила / И.В. Петрова, P.P. Фархутдинов, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, К.В. Николаева, Д.А. Мунасипова, И.Я. Фатгахова // Спортивная медицина: наука и практика. - 2014. Приложение: тезисы докладов IV Всероссийского конгресса с международным участием «Медицина для спорта-2014».-№ 1.-С. 175-176.

38. Реакции окисления и изомерия тиетансодержащих гетероциклов / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д А. Мунасипова, И.Я. Фатгахова / Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 5. -С. 773-776.

39. Катаев, В.А. Синтез и гипотензивная активность производных пиримидин-2,4(1#,ЗЯ)-диона, содержащих тиетановый цикл, с различной степенью окисления атома серы / В.А. Катаев, И.Н. Тюренков, С.А. Мещерякова, В Н. Перфилова, Д.А. Мунасипова, Д.Д. Бородин // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 7. - С. 16-20.

Формат 60x841/16 Бумага офсетная. Уел печ. л. 2,09. Заказ № 247. Тираж 90

Отпечатано в типографии ГБПУ УПК 450001, г. Уфа, бульвар X. Давлстшинон. 3