5-амино-6-метилурацил и его производные как ингибиторы радикально-цепного окисления 1,4-диоксана

Сахаутдинова, Ригина Анатольевна

5-амино-6-метилурацил и его производные как ингибиторы радикально-цепного окисления 1,4-диоксана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Сахаутдинова, Ригина Анатольевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2014 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «5-амино-6-метилурацил и его производные как ингибиторы радикально-цепного окисления 1,4-диоксана»

Автореферат диссертации на тему "5-амино-6-метилурацил и его производные как ингибиторы радикально-цепного окисления 1,4-диоксана"

На правах рукописи

САХАУТДИНОВА РИГИНА АНАТОЛЬЕВНА

5-АМИНО-6-МЕТИЛУРАЦИЛ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ РАДИКАЛЬНО-ЦЕПНОГО ОКИСЛЕНИЯ 1,4-ДИОКСАНА

Специальность 02.00.04 - Физическая химия

-6 МАР 20И

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005545680

Уфа-2014

005545680

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук и в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный педагогический университет им. М. Акмуллы»

Научный руководитель: доктор химических наук

Сафиуллин Рустам Лугфуллович

Официальные оппоненты: Перкель Александр Львович

доктор химических наук, профессор, профессор кафедры технологии органических веществ и нефтехимии химико-технологического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кузбасский государственный технический университет имени Т.Ф. Горбачева», г. Кемерово

Галимов Дим Иршатович

кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник лаборатории физико-химических проблем Федерального

государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук, г. Уфа

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН, г. Москва

Защита диссертации состоится «21» марта 2014 года в 14й на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс (347)2356066; e-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан «21» февраля 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Важное место в химии занимают радикальные реакции окисления. Они лежат в основе ряда технологий, приводят к изменению свойств топлив, масел и других органических веществ. Проблема взаимосвязи реакционной способности реагентов в радикальных реакциях с их строением является одной из центральных задач современной физической химии. Среди этих реакций важное место занимают реакции пероксильных радикалов. Общепризнано, что пероксильные радикалы могут оказывать негативное воздействие, вызывая окислительную деструкцию органических соединений, которая может быть предотвращена с помощью природных и синтетических ингибиторов. К последним можно отнести 5-замещенные 6-метилурацилы. Гетероциклические основания (пурины и пиримидины) являются исходными структурными элементами молекул нуклеозидов и нуклеотидов и присутствуют во всех без исключения живых клетках, выполняя целый ряд ключевых функций. Возможно, из-за того, что представители этой группы соединений похожи на вещества, участвующие в регуляции жизнедеятельности живого организма, они являются хорошими лекарственными препаратами. Производные пиримидина обладают широким спектром биологической активности, в частности, иммуностимулирующим, противоопухолевым действием. 5-Гидрокси-6-метилурацил, обладающий антигипоксическим, противовоспалительным действием, проявляет также хорошую ингибирующую активность. В меньшей степени изучены антиокислительные свойства 5-амино-6-метилурацила. В связи с этим выяснение механизма влияния 5-амино-6-метилурацила на радикально-цепное окисление и определение фактора, придающего ему антиокислительные свойства, имеет важное значение.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР ИОХ УНЦ РАН по теме «Изучение механизмов окислительных процессов с участием высокореакционных интермедиатов и соединений, содержащих активный кислород» на 2011-2013 гг. (№ госрегистрации 01201152191).

Цель работы. Выявление активных центров 5-амино-6-метилурацила, определяющих его ингибирующую активность в стадии обрыва цепей радикально-цепного окисления органических соединений.

В соответствии с целью работы решались задачи:

1. Определение константы скорости ингибирования для 5-амино-6-метилурацила в модельной системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана. Изучение влияния последовательной замены атомов Н на метальную группу в 1 и 3 положениях цикла и в аминогруппе на константу скорости ингибирования.

2. Сопоставление полученных значений константы скорости ингибирования с прочностями М-Н-связей в молекуле 5-амино-6-метилурацила и его производных. Теоретический расчет энергии активации отрыва атома водорода пероксильным радикалом от N112 группы и ы'-Н-связи в молекуле 5-амино-6-метилурацила.

3. Изучение кинетики расходования 5-амино-6-метилурацила в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана и 5-амино-1,3,6-триметилурацила в ходе радикально-цепного окисления этилбензола с целью определения стехиометрического коэффициента ингибирования.

Научная новизна и практическая значимость. Установлена высокая антирадикальная активность 5-аминоурацила, 5-амино-6-метилурацила, 5-амино-3,6-диметилурацила, 5-амино-1,3,6-триметилурацила. Показано, что в изученных соединениях замена атома водорода в положении 3 урацилового цикла на метальную группу слабо влияет на константу скорости ингибирования. Замена двух атомов водорода в положении 1 и 3 урацилового цикла на метальные заместители приводит даже к некоторому увеличению константы скорости ингибирования. Введение двух метальных заместителей в аминогруппу приводит к значительному снижению антирадикальной активности соединения.

На примере реакции 5-амино-6-метилурацила с г- РгО* в приближении иВ 3 Ь УР/6-311+С (с1 ,р) проанализированы различные направления атаки пероксильного радикала по М-Н-связям урацила. Наиболее низкий акгивационный барьер наблюдается при атаке пероксильным радикалом положения (С5)И-Н. Экспериментальные и теоретические данные свидетельствуют о том, что центром, ответственным за ингибирующую активность соединения, является аминогруппа.

В модельной системе радикально-цепного окисления этилбензола стехиометрический коэффициент ингибирования (/) для 5-амино-1,3,6-триметилурацила равен двум. С увеличением концентрации ингибитора параметр/снижается из-за вклада побочной реакции окисления урацила.

Изучены соединения, обладающие высокой антирадикальной активностью. Полученные количественные данные могут быть использованы при изучении механизма ингибированного окисления органических субстратов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на I Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека» (Уфа, 26-27 мая, 2011 г.); XXIX Всероссийском симпозиуме молодых ученых по химической кинетике (Москва, 14-17 ноября, 2011 г.); XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 31 мая-2 июня, 2012 г)" IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой (Уфа, 4-8 июня, 2013 г.); Международной конференции молодых ученых и VI школе «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. Н. М. Эмануэля (Новосибирск, 1-4 октября, 2013 г.).

Публикации. По материалам работы опубликованы 3 статьи в рецензируемых журналах, 3 статьи в сборниках научных статей и тезисы 16

докладов на научных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 147 страницах, содержит 29 таблиц, 74 рисунка. Диссертация состоит из введения, трех глав основного текста, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы содержит 100 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Литературный обзор

Приводится схема радикально-цепного окисления, классификация ингибиторов окисления, их основные характеристики: константа скорости ингибирования, стехиометрический коэффициент ингибирования. Обсуждаются методы измерения константы скорости ингибирования. Приводятся имеющиеся на настоящий момент сведения об ингибирующей активности урацилов.

Выбор метода исследования

Одним из методов исследования кинетических закономерностей радикально-цепных процессов является измерение скорости расходования исходных веществ. В частности, при исследовании процессов сопровождающихся выделением или поглощением газов, можно изучать кинетику по скорости накопления или расходования газа. Метод изучения ингибиторов, основанный на использовании кинетической модели контролируемой цепной реакции окисления, позволяет получать надежные, легко интерпретируемые и воспроизводимые данные, осуществляя слежение за скоростью поглощения кислорода или расходования ингибитора. В качестве тест-системы могут применяться способные к цепному окислению индивидуальные углеводороды, липиды, природные масла, субстраты биологического происхождения.

В настоящей работе проводились экспериментальные исследования по влиянию 5-амино-6-метилурацила, 5-амино-3,6-диметилурацила, 5-амино-1,3,6-триметилурацила на скорость поглощения кислорода в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана, этилбензола и изучена кинетика расходования 5-амино-6-метилурацила и 5-амино-1,3,6-триметилурацила. Кинетические параметры определялись волюмометрическим и спектрофотометрическим методами, которые позволяют получить наиболее достоверные данные о влиянии ингибиторов на окисление органических соединений. Методика обработки кинетических данных хорошо разработана и имеет надежную математическую базу \

Выбор субстрата окисления

В настоящей работе проведён цикл кинетических исследований, целью которого было установление ингибирующего действия 5-амино-6-метилурацила на радикально-цепное окисление 1,4-диоксана. Выбор данного субстрата связан с тем, что урацилы умеренно растворяются в водных средах и практически нерастворимы в органических субстратах. В качестве модельной реакции выбран 1,4-диоксан, так как он является растворителем для

1 Цепалов В.Ф. Метод количественного анашпа антиоксидаитов с помощью модельной реакции инициированного окисления. Сб. Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и invivo.

исследуемых соединений, в то же время его окисление протекает по радикально-цепному механизму, при этом цепи окисления ведут вторичные пероксильные радикалы.

Выбор ингибитора

В лаборатории фармакофорных циклических систем ИОХ УНЦ РАН ведутся работы по синтезу производных урацила, перспективных с точки зрения их фармакологических свойств. Известно, что производные 6-метилурацила обладают антирадикальными свойствами. Одна из возможных причин биологической активности урацилов, вероятно, связана с их антиокислительным свойством. В меньшей степени эти свойства изучены для 5-амино-6-метилурацила. В связи с этим, выяснение механизма ингибирующего влияния 5 -амино-6-метилурацила на радикально-цепное окисление и определение фактора, предающего ему антиокислительные свойства, имеет важное практическое значение.

Результаты работы и их обсуждение

1. Ингибирующее влияние 5-амино-6-метилурацила на радикально-цепное окнсление 1,4-диоксана

Жидкофазное окисление органических субстратов кислородом воздуха в условиях нашего эксперимента протекает по радикально-цепному механизму с квадратичным обрывом цепи.

АИБН г" _5Н_ R' (i)

R- + 02 ro2" (I)

R02" + RH ROOH + R' (II)

R02" + R02" Pe (VI)

Введение исследуемых соединений в окисляющийся субстрат приводит к снижению скорости поглощения кислорода вследствие появления дополнительного канала расходования пероксильных радикалов по реакции с молекулой урацила (рис. 1).

R02' + InH ki , ROOH + In' (Vil)

Так как ингибированное окисление 1,4-диоксана протекает с четко выраженным индукционным периодом (г), для расчета константы скорости к7 применимо уравнение

Д[02] = -k¡ ■ {kj)'1 ■ [RH] • ln( 1 -t! r), (1)

где Д[02] - концентрация поглощенного кислорода, k2 - константа скорости продолжения цепи (реакция II), к7 - константа скорости обрыва цепи окисления на молекулах ингибитора (реакция VII), г - индукционный период, определяемый по точке пересечения двух линий: касательной к начальной скорости поглощения кислорода (а) и касательной к неингибированному участку кинетической кривой (б) (рис. 1). Данный способ расчета имеет

преимущество перед другими в том, что при его использовании не требуется знать концентрацию ингибитора.

Было установлено, что кинетические кривые поглощения кислорода в присутствии ингибитора, хорошо описываются уравнением (1) (рис. 2).

Рис. 1. Типичные кинетические кривые поглощения кислорода при окислении 1,4-диоксана в присутствии 5-амино-6-

метилурацила в концентрациях, моль-л : I - 0, 2 - 1.2-104, 3 -2.5-10"4,4 —4.1-Ю"4. 333 К, [ЯН] = 10.0 моль-л"1, 8.7-Ю"8 моль-л'-с"1.

Рис. 2. Кинетическая кривая поглощения кислорода (кривая 3, рис. 1) при окислении 1,4-диоксана в присутствии 5-амино-6-метилурацила (2.5-10 моль-л"1) в координатах уравнения (1). 333 К, [БШ]=10.0 моль-л4, 8.7-10"8 моль-л"1-с"1.

Константу скорости ингибирования рассчитывали по тангенсу угла наклона участка полученной зависимости, соответствующего -80% длины индукционного периода (в интервале ( от 0 до 0.8 г). Для расчета константы скорости к7 принимали к2 = 9.5 л-моль'-с"1. Полученные константы скорости к7 представлены в табл. I.

Таблица 1

Константа скорости реакции пероксильных радикалов 1_,4-диоксана с замещенными урацилами, 333 К, [RH] = 10.0 моль-л", w¡ = 1.0-10" моль-л" с", а также рассчитанные в приближении G3MP2B3 прочности N-H связей в изученных соединениях__

[Урацил! / к71 D (N-H ) D (N -Н) D (N-H)

урацил -1 моль-л л-моль''-c"1 кДж-моль"1

0 СВ^А. сЛм^ 1 сн3 VCH3 1.0-10"3 Не ингибирует - - -

0 Н. A NCCH* d^N^CHj 1 н (0.4-1.0)-10"3 < 102 - 371.1 455.1

1 н ,nh2 "Н (0.4-1.5)10"3 (3.7+1.6)Т05 362.0 355.9 436.2

# 1 н * (0.444.1)-104 (5.6±1.8)-105 357.3 351.1 432.8

"Й 1 11 (1.0-н5.0)Т0"4 (5.4±1.7)Т05 356.7 350.0 -

I сн, (0.5+4.2)-10"4 (7.8+2.6)-105 354.2 - -

* w¡ = 8.7-10"s моль-л"'-с"!.

Достоверность полученного значения к7 была проверена с использованием двух независимых способов ее оценки. В частности, был использован метод обработки кинетических кривых, предложенный Денисовым Е.Т. для ингибиторов, сильно понижающих скорость окисления Для расчета константы скорости ингибирования строили зависимость параметра Д[02] от [1пН]^"1(? - г)"1 (рис. 3). Здесь V - время достижения заданной глубины окисления Д[02] в опыте без добавления ингибитора.

2 Денисов Е.Т., Харитонов В.В., Федорова В.В. Метод трансформации кинетических кривых как способ оценки

эффективности ингибиторов окисяеиия. // Кинетика и катализ. 1975. Т. 16. №. 2. С. 332-340.

Рис. 3. Преобразование кинетической кривой

поглощения кислорода (кривая 3, рис. 1) при окислении 1,4-диоксана в присутствии 5-амино-6-метилурацила (2.5-10 моль-л"').

333 К, [КН] = 10.0 моль-л"1, и>;= 8.710~8 моль-л"1-с"1.

Наклон зависимости, полученной в результате указанной обработки кинетической кривой, характеризует эффективность ингибирования:

а = ЯШЪЩ) ' ~ (к6н>д°-5(к2[КН] [1пН]0),

где [ - стехиометрический коэффициент ингибирования, к6 - константа скорости обрыва цепи окисления по реакции рекомбинации пероксильных радикалов, и^ - скорость инициирования.

Константы скорости ингибирования для 5-амино-6-метилурацила и его производных, полученные путём данной обработки, хорошо согласуются с результатами, полученными с использованием уравнения (1).

2. Теоретическое подтверждение высокой реакционной способности перокспльного радикала 1,4-диоксана по отношению к 5-амино-6-метилурацилу

Оценка реакционной способности 5-амино-6-метилурацила в реакции с пероксирадикалами была произведена теоретически с использованием метода пересекающихся парабол, в рамках которого величина Ее вычисляется по следующей формуле:

Ьг„

1 -а'

l-a.ll-

К?

Д#„

Энтальпию АНе, необходимую для расчета энергии активации реакции Я02" с 1пН, вычисляли как разность энергии диссоциации соответствующих связей:

ДНС = Бь.ы - Оаоо-н + 0.5ЬКа(у( - V,)

где В,п„н и Бкоо-н - энергии диссоциации рвущейся и образующейся связей, V| и V/ - частоты валентных колебаний этих связей, 11 — постоянная Планка, число Авогадро.

Энергия диссоциации 1Ч-Н-связи аминогруппы в молекуле 5-амино-6-метилурацила составляет 357.3 кДж-моль"'. Прочность образующейся О-Н-связи в гидропероксиде 1,4-диоксана равна 370.0 кДж-моль .

Предэкспоненциальный множитель использовали А = 108 л-моль '-с1 для реакции класса 1Ю2' с АшН:

Кинетические параметры реакций пероксильных (ЯОг*) радикалов с АтН

Ьге, 0.5ЬМа\'„ 0.5ЬЫл(у, - V,), А,

Класс реакций а „, „, , ..1

кДж -моль кДжмоль кДж-моль л-моль с

Я02' + АтН 0.940 12.12 20.0 -1.2 1.0 10

Классический потенциальный барьер связан с экспериментальной энергией активации Е уравнением: £е = £ + 0.5(/гЛ^-.К7), из которого находили параметр Е.

В результате константа скорости реакции К02' с 5-амино-6-метилурацилом в неполярной среде, описываемая выражением к7 = А-ехр{-Е(КТ)~'), составила 6.4-105 л-моль'-с"1, что удовлетворительно согласуется со значением к7, полученным экспериментальным путем.

3. Ингибирующее влияние производных 5-амино-6-метнлурацнла на свободно-радикальное окисление 1,4-диоксана

С целью установления функциональной группы, ответственной за ингибирование, на антирадикальную активность испытывали 5-амино-6-метилурацил, в котором последовательно защищались М-Н-связи в 1 и 3 положениях цикла и в аминогруппе путем замещения атома водорода на метальные группы:

° ? ? и

о^'-^сп, сг^к1^........СП, с^'^сн, С^'У^СК,

н СНз н н

5-амнно-б-метячурацил 5-ашшо-1,3,6-тримстилурацил 5-амино-3,6-диметилурадил З-диметиламиш-б-мстилуращщ

АМУ АТМУ АДМУ ДМАМУ

Из сопоставления констант скорости ингибирования выяснилось, что замена атома водорода в положении 3 урацилового цикла на метальную группу слабо влияет на константу скорости ингибирования (табл. 1.).

Замена двух атомов водорода в положении 1 и 3 урацилового цикла на метальные заместители приводит к незначительному увеличению константы скорости ингибирования. Введение двух метильных заместителей в аминогруппу приводит к значительному снижению антирадикальной активности соединения. Нами проверена возможность участия в ингибировании двойной связи урацилового цикла. Для этого изучена кинетика окисления 1,4-диоксана в присутствии 1,3,6-триметилурацила (1.010" моль-л"), но

ингибирующего эффекта в этом случае нами не обнаружено. Следовательно, можно предположить, что антирадикальная активность соединений, по-видимому, связана с аминогруппой.

Для независимой проверки этого вывода проведены расчеты энергии диссоциации N-H связей в молекуле 5-амино-6-метилурацила и его производных. В табл. 1 приведено сопоставление значений константы скорости ингибирования и рассчитанных в приближении G3MP2B3 значений прочности N-H-связей (Dn.h) в изученных соединениях. Очевидно, что N -Н-связь не принимает участие в антирадикальном процессе, так как ее прочность составляет 433-455 кДж-моль"1, что на 74+84 кДж-моль"1 выше прочности других связей, по которым возможна атака пероксильным радикалом. Полную потерю антирадикальной активности 5-диметиламино-6-метилурацила можно объяснить тем, что прочность N'-H-связи в данном соединении составляет 371.1 кДж-моль"1, что на 9+17 кДж моль"1 больше, чем у других производных 5-амино-6-метилурацила. Близость прочностей N-H связей в 1 положении урацилового цикла и в аминогруппе свидетельствует о том, что реакция обрыва цепи на ингибиторе может протекать по двум направлениям: N -Н-связь цикла и N-H-связь аминогруппы ((C5)N-H-cBH3b).

Между Inк7 и прочностью N-H-связи в аминогруппе наблюдается удовлетворительная корреляция (рис. 4). Следует также отметить, что аналогичная корреляция наблюдается и для N'-H-связи. С целью уточнения направления атаки пероксильного радикала, по N -Н или (С )N-H связи урацила, проведено дополнительное квантово-химическое исследование.

Рис. 4. Зависимость константы скорости ингибирования от прочности связи (С )N-H (АУ - 5-аминоурацил).

Ранее было показано, что приближение ВЗЬУР/6-311+С((1,р) хорошо воспроизводит экспериментальное значение активационного барьера отрыва атома водорода под действием пероксирадикала от молекулы этана, поэтому для поиска переходных состояний и расчета активационных параметров реакций нами был использован данный метод. Рассчитанный в приближении иВЗЬУР/6-ЗП+0((1,р) активационный барьер для атаки радикала СНз-СНОО'-СНз по свободной связи (С5)К-Н в молекуле 5-амино-6-

метилурацила ниже, чем для отрыва атома водорода от Ы'-Н-группы. Активационный барьер атаки по (С5)Ы-Н...О=С4 связи через ПС-2 равен 43.2 кДж-моль"1 (рис. 5).

Ж,

1-йаз:

л®

ПС-2, V = 1822; см"1

® Ь

ПС-1, V = 1888/ см"1

ПС-3, V = 1579/ см"1

Рис. 5. Структуры переходных состояний, соответствующих различным направлениям атаки И-Н связей 5-амино-6-метилурацила модельным пероксильным радикалом /-Рг02\ полученные в приближении иВЗЬУР/б-311+С((1,р). Расстояния указаны в А. ПС-1 для направления атаки по Х'-Н связи, ПС-2 для атаки по (С5)К-Н...(0=С4) и ПС-3 для атаки по свободной (С5)^Н связи.

Установлено, что, несмотря на меньшую прочность связи N'-11 по сравнению с таковыми для (С5)1Ч-Н, активационный барьер атаки по атому водорода аминогруппы (ПС-3) ниже.

Совокупность экспериментальных результатов и теоретических расчетов свидетельствует о том, что центром, ответственным за ингибирующую активность 5-амино-6-метилурацила, является аминогруппа.

4. Стехиометрический коэффициент ингибирования

Согласно экспериментальным данным длина индукциониого периода, измеряемого на кинетических кривых поглощения кислорода, короче значения теоретически рассчитываемого с применением уравнения:

г=/[1пН]/>у1, (2)

даже если предположить, что на молекуле 5-амино-6-метилурадила гибнет один радикал, т.е./= 1.

В опытах по изучению влияния гидропероксида субстрата на кинетику ингибированного 5-амино-6-метилурацилом окисления 1,4-диоксана было установлено, что наличие гидропероксида ни на длину индукционного периода, ни на значение константы скорости ингибирования не влияет \ Также было показано, что 5-амино-6-метилурацил не расходуется по реакции с гидропероксидом трет-амила ([ГПТА] = (З.З-Ч 1.0)Т0"3 моль-л"1). Следовательно, дополнительное расходование ингибитора не связано с участием его в реакции с промежуточным продуктом реакции -гидропероксидом.

Для определения стехиометрического коэффициента ингибирования изучили зависимость скорости расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила от его начальной концентрации в среде 1,4-диоксана. Было установлено, что в течение длительного периода времени ингибитор расходуется с постоянной скоростью, т.е. на начальном участке наблюдается нулевой порядок реакции (рис. б).

Зависимость скорости расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила от его начальной концентрации в 1,4-диоксане представлена на рис. 7. По мере увеличения концентрации ингибитора начальная скорость его расходования постоянно растет, а стехиометрический коэффициент ингибирования падает (рис. 7).

Рис. 6. Кинетические кривые расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила в процессе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана при 333 К, м», = 1.0-10"7 моль-лЧ"1, [КН]= 10.0 моль-л"1 и концентрациях 5-амино-1,3,6-триметилурацила, моль-л"1: 1 - 0.810"4, 2 - 1.2-10"4, 3 - 1.8-10"4.

[АТМУ]-10\ моль/л

ч \ ч,

4 Проводили инициированное окисление субстрата в течение 30 мин, концентрацию гидропероксида доводили

до 6*10"3 моль-л"1, вбрасывали ингибитор.

Рис. 7. Зависимость скорости расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила от его начальной концентрации.

Субстрат окисления 1,4-диоксан.

1 - 333 К, [1Ш]= 10.0 моль-л',

1.0-10"7 моль-л"'-с~'.

2 - 333 К, = 4.9-10"8 моль-лЧ"1, [ЯН] = 10.0 моль л"1.

Значение стехиометрического коэффициента ингибирования находили также из соотношения констант /к71к7. Значение /к7 определяли, обрабатывая экспериментальные результаты в рамках уравнения:

Р = \х<0-(™у' - = Д'7-[IпН]о• (2/сй-и',У" ' (3)

где л\'о и IV - начальные скорости поглощения кислорода в отсутствие и в присутствии ингибитора, соответственно, [1пН]0 - начальная концентрация 5-амино-6-метилурацила и его производных, 2кв~ константа скорости обрыва цепи окисления по реакции рекомбинации пероксильных радикалов 1,4-диоксана, Ю9л-моль'-с"'.

Зависимость параметра ингибирования Р от концентрации 5-амино-6-метилурацила представлена на рис. 8. Удовлетворительная линейная зависимость параметра Р от [1пН] позволяет рассчитать эффективную константу скорости ингибирования /к7. Из соотношения ]ку/к7 было также установлено, что параметр/< 1.

[1пН1-10\ моль/л

Рис. 8. Зависимость параметра ингибирования Б от

концентрации 5-амино-6-

метилурацила.

Условия реакции: 333 К, [ЯН] = 9.8 моль-л"1, >^=1.0-10"7 моль-л"1-с"1.

0 12 3 4

ЦпН1-10*, иопь/л

5. Ингибирующее влияние 5-амино-1,3,6-тр1шетнлурацила на свободно-радикалыюе окисление этилбензола

С целью выявления причины невысокого значения стехиометрического коэффициента ингибирования (/) было проведено исследование влияния субстрата окисления на антирадикальную активность 5-амино-1,3,6-триметилурацила. В связи с этим изучено радикально-цепное окисление этилбензола в присутствии 5-амино-1,3,6-триметилурацила при температуре 333 К. Введение в окисляющийся субстрат ингибитора приводит к снижению скорости поглощения кислорода (рис. 9), как и в системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана. Ингибированное 5-амино-1,3,6-триметилурацилом окисление этилбензола также протекает с четко выраженным индукционным периодом (г) и для расчёта константы скорости ингибирования к7 использовано уравнение (1). Необходимое для этого значение константы скорости продолжения цепи согласно литературным данным составляет к2 = 2.5 лмоль'-с"1. В результате было получено значение константы скорости ингибирования для 5-амино-1,3,6-триметилурацила, равное (1.8±0.5)-10 л-моль'с"'.

Стехиометрический коэффициент ингибирования

Исходя из данных о продолжительности индукционного периода на кинетических кривых поглощения кислорода, определяли стехиометрический коэффициент ингибирования с помощью уравнения

/= ти'.фпЬПг,)-1. 8 /2)

Экспериментальные данные показывают, что при и'; = 5.510" моль-л -с , [ЯН] = 7.5 моль-л"' и при концентрациях ингибитора (2-^8)-10" моль-л" /=2.0 + 0.3.

При увеличении концентрации 5-амино-1,3,6-триметилурацила до 3.2-10" моль-л"1 вид кинетической кривой поглощения кислорода изменяется (рис. 9), а емкость ингибитора понижается до 1.2.

Рис. 9. Кинетические кривые поглощения кислорода при окислении этилбензола в присутствии 5-амино-1,3,6-триметилурацила в

концентрациях, моль-л"1: 1—0, 2 - 2.0-10"5, 3 - 3.0-10"5, 4 -4.010"5, 5 - 5.0-10"5, 6 - 3.2-10"4. 333 К, [ЯН] = 7.5 моль-л"1 (1 - 5), [ЯН] = 8.2 моль-л"1 (6), н^ = 5.5-10"8 моль-л"1-^1.

Зависимость скорости расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила (и>1пн) в ходе радикально-цепного окисления этилбензола от его начальной концентрации была изучена при и'; = 5.5-Ю"8 моль л ' с"1, [1Ш] = 7.0 моль-л"1 и температуре 333 К. Установлено, что аналогично наблюдаемому в системе 1,4-диоксана (рис. 6) в течение длительного времени ингибитор расходуется с постоянной скоростью, т.е. на начальном участке реакция протекает по нулевому порядку. Было установлено, что в интервале концентрации ингибитора (2-^8)-10"5 моль-л"' скорость щ„ц составляет (2.9±0.3)-10"8 моль-л"1-с"'. Откуда стехиометрический коэффициент ингибирования, найденный с использованием выражения щпц = \Virf, равен 2.0±0.3.

По мере дальнейшего увеличения [АТМУ] изменяется вид кинетической кривой расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила (рис. 10). Начальная скорость его расходования (н'^н) возрастает (рис. 11). Предположительно, это связано с появлением дополнительного канала расходования ингибитора. Учитывая, что в индукционном периоде скорость поглощения кислорода и скорость расходования ингибитора сравнительно велики, таким каналом может быть радикально-цепное окисление ингибитора.

[АТМУ]-104, моль/л

Рис. 10. Кинетическая кривая расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила в процессе радикально-цепного окисления этилбензола.

333 К, щ = 5.5-10"8 моль-л"1-с"1, [ЯН] = 8.2 моль-л"', [АТМУ] = 4.0-10"4 моль-л"1.

Рис. 11. Зависимость скорости расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила от его начальной концентрации, 333 К, [ТШ] = 7.0 моль-л"', иъ = 5.5-10"8 моль-л'-с"'.

[1пН]-104, мопь/л

6. Зависимость константы скорости ингпбирования от строения пероксильиого радикала

В табл. 2. представлена зависимость константы скорости ингибирования для 5-амино-6-метилурацила и 5-амино-1,3,6-триметилурацила от строения пероксильного радикала. Обращает на себя внимание снижение константы скорости ингибирования в системе радикально-цепного окисления этилбензола и метилолеата. Было предположено, что это связано с меньшей активностью пероксильного радикала этилбензола и метилолеата. Для проверки этого были проведены квантово-химнческие расчеты прочности О-Н связей гидропероксида в приближении ОЗМР2ВЗ. Установлено, что прочность О-Н связи в гидропероксиде 1,4-диоксана составляет 370.0 кДж-моль", в гидропероксиде этилбензола - 357.6 кДжмоль"1. Снижение реакционной способности пероксирадикала этилбензола может быть связано со снижением прочности О-Н связи в образующемся гидропероксиде. Снижение реакционной способности пероксирадикала метилолеата возможно связано с образованием внутримолекулярного я-комплекса 4.

В табл. 2 приведено значение стехиометрического коэффициента ингибирования. Видно, что параметр / зависит не только от природы пероксильного радикала, но и от строения урацила. При прочих равных условиях вклад дополнительного расходования урацила больше в системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана, ингибированного 5-амино-6-метилурацилом.

Таблица 2

Зависимость константы скорости ингибирования к7, стехиометрического коэффициента ингибирования (0 от природы пероксильного радикала_

Урацил ЯН [ОД, моль-л" Щ, мольл^-с"1 к7/ л-моль"'-с"' /= Т-УСД1ПН]

АМУ 1,4-диоксан 9.8 10.010* (5.7±1.0)Т05 0.6±0.1

10.0 8.7-10^ (5.7±1.7)Т05 0.6±0.1

10.5 6.110" (5.6±0.7)Т05 0.5±0.1

10.9 4.3-10"* (5.4±0.4)Т05 0.5±0.1

метилолеат 2.2 5.510к (1.8±0.6)Т04 0.3±0.1

АТМУ 1,4-диоксан 9.9 9.510"* (7.8±1.0)Т0Ь 0.8±0.1

этилбензол 7.5 5.5-10"8 (1.8±0.5)-10:' 2.0±0.3

метилолеат 2.0 5.5Т0"8 (1.4±0.3)Т04 0.9±0.2

4 Эмануэль Н.М., Заиков Г.Е., Магоус З.К. Роль среды в радикально-цепных реакциях окисления органических

соединении. Москва. 1973. 279 с.

7. Предполагаемый механизм взаимодействия перокспльного радикала с 5-амино-6-метилурацнлом

Кинетические закономерности радикально-цепного окисления 1,4-диоксана, ингибированного 5-амино-6-метилурацилом, свидетельствуют о том, что пероксирадикал отрывает атом водорода от аминогруппы и на молекуле ингибитора в зависимости от условий гибнет один или два пероксильных радикала (схема 1):

Схема 1

-ИООН

(О

(I)

(II)

(VI)

(VII)

н о

мн

сн3

мн

чсн.

+к.о.

+о2

-> р«

(VIII)

(IX)

Согласно схеме 1 снижение стехиометрического коэффициента ингибирования связано с конкуренцией реакций (VIII) и (IX), из которых вторая вызывает цепное окисление урацила. Более заметен вклад этой реакции в системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана, что может быть связано с высокой реакционной способностью пероксильного радикала данного субстрата, что приводит к низкой его стационарной концентрации. В результате преимущественно протекает реакция (IX), которая является стадией продолжения цепи. Чем выше ее скорость, тем меньше стехиометрический коэффициент ингибирования 5.

Кинетический анализ схемы 1 приводит к следующему выражению для скорости поглощения кислорода при окислении 1,4-диоксана, ингибированного 5-амино-6-метилурацилом:

_ ЬИкцМЦм}^].

2к7[1пН] 1 ZJ

Из этого уравнения видно, что с увеличением концентрации ингибитора вклад реакции (IX) увеличивается и скорость окисления растет, что и наблюдается в нашем эксперименте.

Заключение

Полученные результаты и анализ литературных данных свидетельствуют о том, что у 5-замещенных урацилов в первичном акте ингибирования может участвовать либо N'-H-связь, либо ОН, NH2 группы. Введение метального заместителя в 1, 3 и 6 положения приводит к увеличению k7 uf.

На рис. 12 показана зависимость константы скорости ингибирования и прочности разрываемой Х-Н связи заместителя в 5-ом положении (верхняя линия), а на нижней зависимости учитывается прочность N -Н.

5 Денисов Е.Т., Азатян В.В. Шгибирование цепных реакций. Черноголовка. 1997. 268 с.

Рис. 12. Зависимость константы скорости

ингибирования от

соответствующей прочности связи (ОМУ — 5-гидрокси-6-метилурацил).

О, кДж/моль

Соединения, представленные на нижней зависимости

1 2 3 4 ' 5 6

!? и Н о Н н 1 к' I 1 Чсл Й^М-^СЦ, II (Лк^-сн, 1 н 0 ..- - " ■ ^ \_о сА^Асн, 1 II о Н- А ,Г :Г!4 N-' - 5 N | 1 х X II н

Полученные в настоящей работе количественный данные имеют важное значение с точки зрения исследования взаимосвязи реакционной способности реагентов в радикальных реакциях ингибированного окисления. Они могут быть использованы при изучении механизма окисления сложных молекул, содержащих в своем составе урациловый цикл.

ВЫВОДЫ

1. В модельной системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана показано, что 5-аминоурацил, 5-амино-6-метилурацил, 5-амино-3,6-диметилурацил, 5-амино-1,3,6-триметилурацил являются сильными ингибиторами окисления. Установлено, что замена атома водорода в положении 3 урацилового цикла на метильную группу слабо влияет на константу скорости ингибирования. Замена двух атомов водорода в положении 1 и 3 урацилового цикла на метальные заместители приводит к незначительному увеличению константы скорости ингибирования. Введение двух метальных заместителей в аминогруппу приводит к значительному снижению антирадикальной активности соединешш.

2. Рассчитанные в квантово-химическом приближении ОЗМР2ВЗ прочности всех И-Н-связей 5-амино-6-метилурацила и его производных свидетельствуют о том, что меньшей прочностью обладают связи N'-11 и (С5)Ы-Н. Наиболее низкий активационный барьер наблюдается для отрыва пероксильным радикалом атома водорода от -связи. Указанные данные, в совокупности с экспериментальными результатами, свидетельствуют

о том, что центром, ответственным за ингибирующую активность 5-амино-6-метилурацила, является аминогруппа.

3. В модельной системе радикально-цепного окисления этилбензола показано, что стехиометрический коэффициент ингибирования для 5-амино-1,3,6-триметилурацила в интервале концентрации (2+8)-10" моль-л" равен 2.0±0.3. В радикально-цепном окислении 1,4-диоксана измеряемый стехиометрический коэффициент ингибирования для 5-амино-6-метилурацила меньше 1. Для обоих субстратов стехиометрический коэффициент ингибирования снижается с дальнейшим увеличением концентрации ингибитора. Предложена возможная схема, описывающая полученные результаты.

4. Установлена зависимость константы скорости ингибирования 5-амино-6-метилурацила от природы пероксильного радикала. Показано, что реакционная способность снижается в ряду: пероксирадикал 1,4-диоксана > пероксирадикал этилбензола > пероксирадикал метилолеата.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сахаутдинова P.A., Якупова Л.Р., Борисов И.М., Сафиуллин Р.Л. Влияние метальных заместителей в 5-амино-6-метилурациле на константу скорости ингибирования // Бутлеровские сообщения. 2011 г. - Т. 25, № 6. -С. 102-104.

2. Якупова Л.Р., Сахаутдинова P.A., Панкратьев Е.Ю., Сафиуллин Р.Л. Ингибирующее влияние 5-амино-6-метилурацила на свободно-радикальное окисление 1,4-диоксана // Кинетика и катализ. 2012 г. - Т. 53, Ks. 6. -С. 708-715.

3. Якупова Л.Р., Сахаутдинова P.A., Фаттахов А.Х., Гимадиева А.Р., Панкратьев Е.Ю., Сафиуллин Р.Л. Исследование антирадикальной активности 5 -амино-1,3,6-триметилурацила в модельной системе радикально-цепного окисления этилбензола // Кинетика и катализ. 2013 г. - Т. 54, № 3. - С. 291-296.

4. Сахаутдинова P.A., Якупова Л.Р., Сафиуллин Р.Л. Константа скорости ингибирования радикально-цепного окисления этилбензола // Статья в сб. статей Международной заочной научно-практической конференции "Актуальные проблемы науки и образования: прошлое, настоящее, будущее". Россия. Тамбов. 29 марта 2012 г. - С. 119-120.

5. Ахмадуллина Э.И., Сахаутдинова P.A., Якупова Р.Л. // Радикально-цепное окисление метилолеата ингибированное 5-амино-6-метилурацилом // Статья в сб. статей Международной заочной научно-практической конференции "Актуальные вопросы в научной работе и образовательной деятельности". Россия. Тамбов. 31 января 2013 г. - С. 15-16.

6. Якупова Л.Р., Сахаутдинова P.A., Сафиуллин Р.Л. Inhibiting effect of 5-Amino-6-methyluracil on the free-radical oxidation of 1,4-Dioxane / Научно-практическая конференция «Биологически активные вещества^ фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения». Новый свет. Крым. Украина. 23-28 мая 2011 г. - С. 227.

7. Сахаутдинова P.A., Якупова Л.Р., Сафиуллин P.JI. Ингибирующее влияние 5-амино-6-метилурацила на свободно-радикальное окисление 1,4-диоксана / V Всероссийская конференция студентов и аспирантов «Химия в современном мире». Санкт-Петербург. 18-22 апреля 2011 г. - С. 447.

8. Сахаутдинова P.A., Якупова Л.Р., Сафиуллин P.JI. Влияние метальных заместителей в 5-амино-6-метилурациле на константу скорости ингибирования / I республиканская конференция молодых ученых «Химия в интересах человека» в рамках Первого международного форума «Большая химия». Уфа. 26-27 мая 2011 г. - С. 83-84.

9. Сахаутдинова P.A., Панкратьев Е.Ю., Якупова JI.P., Сафиуллин Р.Л Ингибирующее влияние 5-амино-6-метилурацила на свободно-радикальное окисление 1,4-диоксана / VI Всероссийская конференция-школа «Высокореакционные интермедиаты химических и биохимических реакций». Московская область. 10-13 октября 2011. — С. 42.

10. Сахаутдинова P.A., Якупова Л.Р., Борисов И.М., Сафиуллин Р.Л. Ингибирующее влияние 5-амино-1,3,6-триметилурацила на свободно-радикальное окисление этилбензола / VI конференция молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем». Иваново. 812 ноября2011 г.-С. 122-123.

11. Гончаренко Е.А., Гайнанов И.А., Сахаутдинова P.A., Якупова Л.Р., Борисов И.М., Сафиуллин Р.Л. Изучение реакции окисления с помощью установки для изучения процессов, сопровождающихся газопоглощением / VI конференция молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем». Иваново. 8-12 ноября 2011 г. - С. 35.

12. Сахаутдинова P.A., Панкратьев Е.Ю., Якупова Л.Р., Сафиуллин Р.Л. Ингибирующее влияние 5-амино-6-метилурацила на свободно-радикальное окисление 1,4-диоксана / XXIX Всероссийский симпозиум молодых ученых по химической кинетике. Московская область. Березки. 14-17 ноября 2011 Г.-С.56.

13. Сахаутдинова P.A., Якупова Л.Р. Ингибированное влияние 5-амино-1,3,6-триметилурацилом окисление этилбензола / «Менделеев 2012» VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов, студентов с международным участием. Санкт - Петербург. 3 -6 апреля 2012г. - С. 519-520.

14. Сахаутдинова P.A., Фагтахов А.Х., Гимадиева А.Р., Панкратьев Е.Ю., Якупова Л.Р., Абдрахманов И.Б., Мустафин А.Г., Сафиуллин Р.Л. Ингибированное 5-амино-1,3,6-триметилурацилом радикально-цепное окисление углеводородов / XV Молодежная школа-конференция по органической химии. Уфа. 31 мая - 2 июня 2012г. - С.66.

15. Gimadieva A.R., Fattakhov A.Kh., Sakhautdinova R.A., Yakupova L.R., Mustafin A.G., Safiullin R.L., Abdrakhmanov I.B. Synthesis and antioxidant activity of 5-amino-6-methyluracil derivatives / Abstracts of XXII International Symposium on Medicinal Chemistry. Berlin. Germany. September 2012.-P.287.

16. Сахаутдинова P.A., Якупова Л.P., Сафиуллин Р.Л. Кинетика расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила в ходе радикально-цепного

окисления 1,4-диоксана / Международная школа-конференция для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании». Уфа. 14-18 октября 2012 г. - С.144.

17. Сахаутдинова P.A., Абдуллин М.Ф., Панкратьев Е.Ю., ЯкуповаЛ.Р., Сафиуллин Р.Л. Механизм ингибируюгцего действия 5-амино-1,3,6-триметилурацила в ходе радикально-цепного окисления углеводорода / XXX Всероссийский симпозиум молодых ученых по химической кинетике. Московская область. Пансионат Берёзки. 19-22 ноября 2012 г. - С. 73.

18. Сайфуллина Г.С., Гайнанов И.А., Сахаутдинова P.A. Кинетика расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана / XXX Всероссийский симпозиум молодых ученых по химической кинетике. Московская область. Пансионат Берёзки. 19-22 ноября 2012г.-С.73.

19. Сахаутдинова P.A., Якупова Л.Р., Борисов И.М., Сафиуллин Р.Л. Радикально-цепное окисление метилолеата, ингибированное 5-амино-6-метилурацилом и 5-амино-1,3,6-триметилурацилом / IX Всероссийская конференция «Химия и медицина» с молодежной научной школой. Уфа. 4-8 июня 2013 г.-С. 104-105.

20. Сахаутдинова P.A., Якупова Л.Р., Сафиуллин Р.Л Константа скорости взаимодействия 5-амино-6-метилурацила с пероксильным радикалом метилового эфира олеиновой кислоты / Международная конференция молодых ученых и VI школа «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. Н. М. Эмануэля. Новосибирск. 1-4 октября 2013 г. - С. 164-165.

21. Сахаугдинова P.A., Сайфуллина Г.С., Гимадиева А.Р., Панкратьев Е.Ю., Якупова Л.Р., Сафиуллин Р.Л. Ингибированное 2-тио-6-метилурацилом радикально-цепное окисление 1,4-диоксана / Международная конференция молодых ученых и VI школа «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. Н. М. Эмануэля. Новосибирск. 1-4 октября 2013 г. - С. 314-315.

22. Сахаутдинова P.A., Петрова С.Ф., Салихов Ш.М., Гимадиева А.Р., Панкратьев Е.Ю., Якупова Л.Р., Сафиуллин Р.Л. Активные центры 5-амино-6-метилурацила в реакции ингибированного окисления / Международная конференция молодых ученых и VI школа «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. Н. М. Эмануэля. Новосибирск. 1-4 октября 2013 г. - С. 102-103.

Автор выражает глубокую признательность д.х.н., ироф. И.М. Борисову и к.х.н. Л.Р. Якуповой за поддержку, ценные советы и за помощь при выполнении работы, А.Р. Гимадиевой за синтез и очистку урацилов, Е.Ю. Панкратьеву за проведение квантово-химических расчетов.

Анализы (ЯМР, ВЭЖХ) и квантово-химические расчеты выполнены на оборудовании ЦКП «Химия» ИОХ УНЦ РАН.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 19.02.2014 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 100 экз. Заказ №84

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сахаутдинова, Ригина Анатольевна, Уфа

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

\\L~j "н 456752

у-Гй, у I Т1/V Г

На правах рукописи

Сахаутдинова Ригина Анатольевна

5-АМИНО-6-МЕТИЛУРАЦИЛ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ РАДИКАЛЬНО-ЦЕПНОГО ОКИСЛЕНИЯ

1,4-ДИОКСАН А

(02.00.04 - Физическая химия)

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук Сафиуллин Рустам Лутфуллович

Уфа-2014

Оглавление

Принятые сокращения............................................................................................5

Введение...................................................................................................................6

Глава I. Литературный обзор................................................................................9

1.1. Ингибиторы цепного окисления. Классификация ингибиторов по механизму антиокислительного действия............................................................9

1.2. Антирадикальная и антиокислительная активность ингибиторов. 12

1.3. Константа скорости ингибирования..................................................13

1.4. Механизм жидкофазного окисления углеводородов разных классов .................................................................................................................................20

1.5. Инициирование радикально-цепного окисления органических соединений.............................................................................................................27

1.6. Эффективность ингибитора................................................................30

1.6.1. Прочность связи................................................................30

1.6.2. Стабильность образующегося радикала.........................33

1.6.3. Кинетические эффекты растворителя.............................33

1.7. Методы измерения константы скорости ингибирования................38

1.7.1. Электронно-парамагнитный резонанс............................38

1.7.2. Лазерный импульсный фотолиз.......................................39

1.7.3. Метод хемилюминесценции.............................................40

1.7.4. Манометрический метод..................................................41

1.8. Урацилы и их роль в ингибировании процесса окисления.............42

1.9. Таутомерия урацилов..........................................................................47

1.10. Окисление урацилов..........................................................................48

1.11. Механизм взаимодействия урацилов с пероксидными радикалами

.................................................................................................................................53

Глава II. Экспериментальная часть.................................................................55

2.1. Очистка растворителей и реагентов...................................................55

2.2. Методы анализа....................................................................................58

2.2.1. Спектрофотометрический метод.....................................58

2.2.2. Йодометрический метод...................................................58

2.2.3. Тонкослойная хроматография..........................................59

2.2.4. Колоночная хроматография.............................................59

2.2.5. ЯМР-спектроскопия..........................................................59

2.2.6. Масс-спектроскопия..........................................................59

2.2.7. Высокоэффективная жидкостная хроматография.........60

2.3. Методы проведения эксперимента....................................................60

2.3.1. Манометрический метод..................................................60

2.3.2. Кинетика расходования урацилов...................................63

2.3.3. Определение экстинкции урацилов.................................64

2.3.4. Выделение и идентификация продуктов окисления......65

2.3.5. Квантово-химические расчеты.........................................66

Глава III. Обсуждение результатов...................................................................67

3.1. Ингибирующее влияние 5-амино-6-метилурацила на радикально-цепное окисление 1,4-диоксана...........................................................................67

3.1.1. Изучение кинетики ингибированного 5-амино-6-метилурацилом окисления 1,4-диоксана по скорости поглощения кислорода .................................................................................................................................67

3.1.2. Ингибирующее влияние 5-амино-3,6-диметилурацила на радикально-цепное окисление 1,4-диоксана......................................................77

3.1.3. Ингибирующее влияние 5-амино-1,3,6-триметилурацила на радикально-цепное окисление 1,4-диоксана.................................................82

3.1.4. Ингибирующее влияние 5-аминоурацила, 5-диметиламино-6-метилурацила, 1,3,6-триметилурацила и 1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)глицинамид на радикально-цепное окисление 1,4-диоксана...........................................................................86

3.2. Теоретические исследования для определения в 5-амино-6-метилурациле участка, ответственного за ингибирование...............................90

3.3. Теоретическое подтверждение высокой реакционной способности пероксильного радикала 1,4-диоксана по отношению к 5-амино-6-метилурацилу.........................................................................................................94

3.4. Ингибирующее влияние 5-амино-1,3,6-триметилурацила на радикально-цепное окисление этилбензола.......................................................95

3.5. Изучение кинетики реакции пероксильного радикала с молекулой

5-амино-6-метилурацила по расходованию ингибитора.................................103

3.5.1. Кинетика расходования 5-амино-6-метилурацила в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана..................................................103

3.5.2. Кинетика расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана.......................................105

3.5.3. Кинетика расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила в этилбензоле.......................................................................................................109

3.6. Радикально-цепное окисление метилолеата в присутствии 5-амино-

6-метилурацила и 5-амино-1,3,6-триметилурацила.........................................111

3.6.1. Ингибирующее влияние 5-амино-6-метилурацила на радикально-цепное окисление метилолеата.....................................................111

3.6.2. Ингибирующее влияние 5-амино-1,3,6-триметилурацила на радикально-цепное окисление метилолеата................................................115

3.7. Идентификация продукта реакции пероксильного радикала 1,4-

диоксана с 5-амино-6-метилурацилом..............................................................118

Заключение...........................................................................................................129

Выводы.................................................................................................................135

Список литературы.............................................................................................137

Принятые сокращения

ГП - гидропероксид

УВ - углеводород

АУ - 5-аминоурацил

АМУ - 5-амино-6-метилурацил

АДМУ - 5-амино-3,6-диметилурацил

АТМУ — 5-амино-1,3,6-триметилурацил

ОМУ - 5-гидрокси-6-метилурацил

Введение

Работа выполнена в соответствии с планами ПИР ИОХ УНЦ РАН по теме «Изучение механизмов окислительных процессов с участием высокореакционных интермедиатов и соединений, содержащих активный кислород» на 2011-2013 гг. (№ госрегистрации 01201152191).

В соответствии с целью работы решались задачи:

2. Сопоставление полученных значений константы скорости ингибирования с прочностями ТчГ-Н-связей в молекуле 5-амино-6-метилурацила и его производных. Теоретический расчет энергии активации отрыва атома водорода пероксильным радикалом от ЫН2 группы и Т^'-Н-связи в молекуле 5-амино-6-метилурацила.

На примере реакции 5-амино-6-метилурацила с /-РгО^ в приближении иВЗЬУР/б-311+0(ё,р) проанализированы различные направления атаки пероксильного радикала по 1чГ-Н-связям урацила. Наиболее низкий активационный барьер наблюдается при атаке пероксильным радикалом положения (С5)1Ч-Н. Экспериментальные и теоретические данные свидетельствуют о том, что центром, ответственным за ингибирующую активность соединения, является аминогруппа.

В модельной системе радикально-цепного окисления этилбензола стехиометрический коэффициент ингибирования (/) для 5-амино-1,3,6-триметилурацила равен двум. С увеличением концентрации ингибитора параметр f снижается из-за вклада побочной реакции окисления урацила.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на I Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека» (Уфа, 26-27 мая, 2011 г.); XXIX Всероссийском симпозиуме молодых ученых по химической кинетике (Москва, 14-17 ноября, 2011 г.); XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 31 мая-2 июня, 2012 г.); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой (Уфа, 4-8 июня, 2013 г.); Международной конференции молодых ученых и VI школе «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. Н. М. Эмануэля (Новосибирск, 1-4 октября, 2013 г.).

Публикации. По материалам работы опубликованы 3 статьи в рецензируемых журналах, 3 статьи в сборниках научных статей и тезисы 16 докладов на научных конференциях.

Глава I. Литературный обзор

В последние годы внимание исследователей привлекают производные урацила. Эти соединения находят применение в качестве лекарственных препаратов, в частности, гидроксиметилурацил, фторурацил. Кроме того, обнаружено, что некоторые производные урацила являются эффективными ингибиторами радикально-цепного окисления. В частности гидроксиметилурацил замедляет окисление этилбензола [1], изопропилового спирта [2], этилового спирта [3]. Механизм ингибирующего действия данного класса соединений выяснен не до конца. Известно, что производные урацила обрывают цепи окисления по реакции с пероксильным радикалом. Место атаки в работах разных авторов неоднозначно. В различных исследованиях по-разному представлен первичный акт взаимодействия пероксильного радикала и молекулы урацила. Предполагалось, что в реакции участвует двойная связь [3], заместитель в 5 положении цикла [4], >Ы1-Н-связь [5].

Чтобы понять, к какому классу ингибиторов можно отнести производные урацила, разберем ингибиторы по механизму антиокислительного действия.

1.1. Ингибиторы цепного окисления. Классификация ингибиторов по механизму антиокислительного действия

Ингибиторами процессов окисления могут служить соединения, добавки которых приводят к уменьшению концентрации свободных радикалов в системе. Традиционно различают следующие группы ингибиторов [6].

1. Соединения, обрывающие цепи с пероксильными радикалами. Такими ингибиторами являются ароматические соединения со сравнительно слабыми связями -О-Н и -N-11 (фенолы, нафтолы, ароматические амины, аминофенолы, диамины). Соединения такого типа обладают восстановительными свойствами и быстро реагируют с пероксильными радикалами. В зависимости от строения молекулы добавленного вещества возможны реакции двух типов:

1) отрыв атома водорода от молекулы ингибитора пероксильным радикалом ЯОг* + 1пН —> 1п* + ЯООН.

2) присоединение свободного радикала к молекуле ингибитора, обладающей кратными связями (С>): ЯОг* (или Я*) + О1 —» 1п* + ЯОгО" (или

яд-).

Если вновь образованные радикалы 1п\ Ш^СТ или (ЯСЛ будут менее активны по сравнению с исходными радикалами ЯОг", то написанные выше элементарные акты являются процессами, обусловливающими ингибирование цепной реакции окисления [7].

2. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с алкильными радикалами. К ним относятся соединения, быстро реагирующие с алкильными радикалами (хиноны, иминохиноны, метиленхиноны, стабильные нитроксильные радикалы, молекулярный йод). Алкильные радикалы быстро реагируют с кислородом. Поэтому ингибиторы такого типа эффективны в условиях, когда концентрация растворенного кислорода в окисляемом веществе низкая.

3. Ингибиторы, разрушающие гидропероксиды. К соединениям такого типа относятся вещества, быстро реагирующие с гидропероксидами без образования свободных радикалов (сульфиды, фосфиты, арсениты и т.д., а также тиофосфаты и карбаматы металлов, комплексные соединения). Реакция с гидропероксидом может протекать стехиометрически (сульфиды, фосфиты) и каталитически (комплексные соединения с металлами).

4. Соединения, дезактивирующие металлы переменной валентности, которые разрушают гидропероксид (ГП) с образованием радикалов, что ускоряет окисление. Такое катализированное окисление удается замедлить, вводя комплексообразователь, который образует с металлом комплекс, неактивный по отношению к гидропероксиду. В качестве такого типа ингибиторов используются диамины, гидроксикислоты и другие бифункциональные соединения, образующие с металлами прочные комплексы.

5. Ингибиторы многократного действия. Антиокислительная активность зависит не только от свойств ингибитора, но и от свойств субстрата окисления. Так, ЯОг", образующиеся при окислении некоторых классов веществ (спирты, алифатические амины), обладают как окислительными, так и восстановительными свойствами и способны регенерировать в актах обрыва цепи определённые классы ингибиторов: ароматические амины, нитроксильные радикалы, соединения металлов переменной валентности. В таких системах эффективность тормозящего действия ингибиторов значительно увеличивается, поскольку одна молекула 1пН несколько раз принимает участие в актах обрыва цепи, и, как следствие, ёмкость ингибирования / » 2. Факторы необходимые для осуществления циклических механизмов обрыва цепи при ингибированном окислении органических соединений, а также причины ограничения числа циклов обстоятельно рассмотрены в работах Е.Т. Денисова [8].

6. Соединения являющиеся ингибиторами комбинированного действия. Некоторые соединения тормозят окисление, одновременно вступая в несколько реакций. Например, они реагируют и с алкильными, и с пероксильными радикалами (антрацен, метиленхинон), разрушают ГП и обрывают цепи по реакции с ЯОг" (карбонаты и тиофосфаты металлов). Такие соединения являются ингибиторами комбинированного действия. В параллельные реакции может вступать одна и та же группа. Например, с двойной связью метиленхинона реагирует и Я* и ЯОг". Часто в молекуле имеется две или более функциональные группы, каждая из которых вступает в соответствующую реакцию. Например, фенолсульфид реагирует с гидропероксидом своей сульфидной группой и с ЯОг* своей фенильной группой. Наконец, в разного типа реакции могут вступать исходный ингибитор и продукты его превращ