Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта

Сафарова, Ирина Владимировна

Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Сафарова, Ирина Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2007 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта»

Автореферат диссертации на тему "Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта"

на правах рукописи

САФАРОВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

УРАЦИЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ РАДИКАЛЬНО - ЦЕПНОГО ОКИСЛЕНИЯ ИЗОПРОПИЛОВОГО СПИРТА

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 2007

003053068

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет».

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор

Герчиков Анатолий Яковлевич

доктор химических наук, профессор

Майстренко Валерий Николаевич доктор химических наук, профессор

Злотский Семен Соломонович

Саратовский государственный университет

Защита диссертации состоится «16» марта 2007 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября, 71, зал заседаний. Тел./факс (347)2356066, e-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан «15» февраля 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Некоторые производные пиримидина, такие как 6-метилурацил, 5-фторурацил, 5-гидрокси-6-метилурацил являются лекарственными препаратами с достаточно широким спектром действия. Так, 6-метилурацил, известен как иммуномодули-рующий препарат, его применяют также при гепатитах, панкреатитах. Эти, а также многие другие лекарственные препараты обладают свойством антиоксидантов, что является дополнительной характеристикой их биологической активности. Кроме того, известно, что эффективность фармакологического действия многих лекарственных препаратов часто коррелирует с их активностью в качестве антиоксидантов*. Поэтому значение количественных характеристик потенциальных лекарственных препаратов в качестве антиоксидантов приобретает особое значение. К настоящему времени известно лишь незначительное количество публикаций, посвященных антиокислительной эффективности урацилов. В этой связи изучение антиокислительных свойств известных лекарственных препаратов на основе урацила и его производных является актуальным.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно — исследовательской работ Башкирского государственного университета по теме «Окислительные процессы в решении химико-экологических задач» (номер государственной регистрации 01.99.0003103). Научные исследования проводились при частичной финансовой поддержке федеральной целевой программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундамен-

* Сейфулла Р. Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакология и токсикология. 1990. —Т.53, №6. — С. 3 - 10.

тальной науки на 1997 - 2000 годы» (контракт № 2.1-573); федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработка по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002 - 2006 годы (контракт № 02.438.11.7003).

Цель работы. Изучение кинетических закономерностей антиокислительного действия урацила и его производных в модельной реакции окисления изопропилового спирта.

Научная новизна и практическая значимость. Измерены эффективные константы скорости гидропероксильных радикалов с 14 производными урацила. Установлено, что продукты окисления изо-пропанола - пероксид водорода и уксусная кислота — увеличивают эффективность антиокислительного действия 5-гидрокси-6-метилурацила. Полученные значения эффективных констант скорости ингибирования могут служить в качестве справочного материала. Сведения о влиянии продуктов реакции позволит регулировать анти-оксидантные свойства урацилов.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на юбилейной научной конференции молодых учёных «Молодые учёные Волго-Уральского региона на рубеже веков» (Уфа, 2001), VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002), II Всероссийской научной конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2002).

Публикации. По результатам исследований опубликованы 3 статьи в журналах рекомендуемых ВАК и тезисы 3 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на Щ стр. и включает введение, литературный обзор, результаты и их обсуждение, выводы и список литературы. Диссертация содержит 30 рисунков и 15 таблиц.

Основное содержание работы

1. Ингибированное окисление изопропилового спирта добавками

Реакционную способность ряда урацилов изучали на примере модельной реакции инициированного окисления изопропилового спирта по скорости поглощения кислорода в стандартных условиях:

348 К, скорость инициирования V, = 4X10"7 М/с, инициатор - азодии-зобутиронитрил (АИБН). Выбор модельной реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта связан с тем, что первичным продуктом его окисления является пероксид водорода, играющий важную роль в процессах перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран живых организмов. Процесс ПОЛ с другой стороны тесным образом связан с терапевтическим действием многих лекарственных препаратов. В качестве антиоксидантов изучены соединения общей формулы:

К1=К2=Кз=К4=Н - урацил (I), 1^=СНз, Иг=Яз=114 =Н - 5-метилурацил (II), И[=ОН, И^СНз, Я3=114=Н - 5-гидрокси-6-метилурацил (III), Я2=Я3=К4=Н - 5-фторурацил (IV), К,=Вг, К2=113=К4=Н - 5-бромурацил (V), К1=К3=Н4=Н, К2=СНз - 6-метилурацил (VI), Я^ИО^ К2=СН3, Я^Ь^Н - 5-нитро-6-метилурацил (VII), Я,=Н, Я2=СН3, Я3=Л4=СН2СН2ОН - 1,3-ди(2-гидроксилэтил)-6-метилурацил (VIII), К,=ОСН2СН2ОН, 112=Н, Кз=1^=СН2СН2ОН - 5-(2-гидроксиэтокси)-1,3-ди(2-гидроксиэтил)-урацил (IX), К]=ОН, 112=СНз,

некоторых урацилов

Кз=К4=СН2СН20Н-1,3-ди(2-гидроксилэтил)-5-гидрокси-6-метилура-цил (X) и производные 5-гидрокси-6-метилурацила общей формулы:

НС

НО

■о

н-к

Я/ОН

о^Лн,

■о

ноЧ>н

)Н

XI XII ХП1 XIV

Эффективность антиокислительного действия урацила и его производных изучали с помощью двух методов: по измерению влияния добавок соединений I - XIV на скорость поглощения кислорода с помощью высокочувствительной манометрической установки и по скорости расходования антиоксиданта методом кинетической фотометрии.

Установлено, что изучаемые соединения проявляют выраженное антиокислительное действие. Введение в окисляющийся изо-пропиловый спирт добавок изученных соединений приводит к снижению скорости поглощения кислорода. Зависимость скорости окисления модельного субстрата от концентрации некоторых соединений представлена на рис. 1.

Рис. 1 Зависимость начальной скорости окисления изопропи-лового спирта от начальной концентрации введенных добавок. Т = 348 К, V, = 4-10"7 М/с.

В случае протекания окислительного процесса в цепном режиме в присутствии ингибирующих добавок между скоростью окисления и концентрацией ингибитора должно выполняться соотношение:

F = (Vo/V) - (V/V о) = fkm[InH]/(2k6-V,)1/2 (1),

где V0, V и V, - скорость поглощения кислорода в отсутствии и в присутствие производных урацила и скорость инициирования соответственно, f -емкость ингибитора, k,n- константа скорости обрыва цепи окисления на ингибиторе, [1пН]-концентрация введенных добавок, 2к6 - константа скорости квадратичного обрыва цепи на гидро-пероксильных радикалах окисляющегося изопропилового спирта. Действительно, для изученных соединений эта зависимость удовлетворительно выполняется. Принимая для 2kg значение известное из литературных данных для гидропероксильных радикалов равное 3,5х107 л/моль-с, а, также используя заданное в эксперименте значение V, = 4x10"7 моль/л-с, получены значения эффективных констант скорости ингибирования (табл. 1).

Таблица 1

Эффективные константы скорости реакции гидропероксильного радикала изопропилового спирта с урацилами;

348 К, V¡ = 4х10"7 М/с.

Урацил fk¡nxl0"3, MV

I 30,3+4,1

II 2,4±0,2

III 61,8±8,1

IV 10,0±1,4

V 18,2+2,5

VI 4,2+0,6

VII 6,3+0,9

VIII 2,0±0,2

IX 4,8±0,6

X 2,9+0,4

XI 0,35+0,07

XII 0,08+0,01

XIII 0,29+0,05

XIV 0,16+0,01

В связи с тем, что изученные урацилы чрезвычайно разнообразны по своему строению, то связь между строением и реакционной способностью установить не удалось.

Анализ результатов, приведенных в таблице 1, свидетельствует о том, что при замене атома водорода в положении Ni другими заместителями происходит резкое снижение реакционной способности: урацилы VIII - XIV обладают эффективностью ингибирования

до 700 раз ниже, чем незамещенные. Этот экспериментальный факт позволяет утверждать, что ответственным за элементарный акт инги-бирования является активный центр в положении Ni (связь Ni-H).

В этой связи схему ингибирования реакции окисления изо-пропилового спирта добавками урацилов I - VII можно представить в следующем виде:

Схема 1

Инициатор -► г' (0)

Г +

Н3С\

С = 0 (3)

Н3С

Н3(У хон

НзС.

HjC^^DH

Р2, RHt Н3СЧ /ООН НзС/ Ч)Н

но* + но*

н2о2+о2

НО-2 +

но* +

11 O N r2

О Y R2 ООН

Первичный радикальный продукт, образующийся в результате окисления - оксипероксильный радикал неустойчив и быстро с

гидропероксильного радикала по реакции 3, участвующий в реакции продолжения цепи.

Наиболее подробно кинетические закономерности и эффективность действия урацилов изучали на примере ингибирования изо-пропилового спирта добавками 5-гидрокси-6-метилурацила.

Методом кинетической спектрофотометрии изучена зависимость эффективности ингибирования от концентрации соединения III. Из кинетических кривых расходования 5-гидрокси-6-метилура-цила в окисляющемся изопропиловом спирте методом наименьших квадратов с использованием ПК были найдены начальные скорости расходования соединения III, зависимость которых от начальной концентрации соединения III приведена на рис. 2.

константой скорости кз = 2,55x103 с"1 распадается с образованием

V|||*108, М/с

О 2 4 в 8 10 12

Рис. 2 Зависимость начальной скорости расходования соединения 1П от его начальной концентрации. Т = 348

К, У, = 2-10"7М/с.

[|]1Г105,М

В интервале концентраций соединения П1 0^4,2-10~5 М инициированное окисление спирта при 348 К и V, = 4x10'7 М/с протекает в цепном режиме, и тогда скорость расходования ингибитора описывается дифференциальным уравнением 1-го порядка:

v = (2)

Отсюда следует, что при известных значениях константы скорости обрыва цепи и, зная зависимость Vra от [III] при известной скорости инициирования V, можно найти кш, и определить величину емкости ингибитора f, используя полученные ранее значения fkm.

Зависимость Vra от [III] при [III] <4,2 хЮ "5 М удовлетворительно спрямляется в координатах уравнения (2) (рис.3, г = 0,99). На основании этой зависимости рассчитано значение к1П, которое оказалось равным km = (1,2±0,1)-104М"1с"1.

V|| ЧО8, IWc

Рис. 3 Зависимость начальной скорости расходования соединения III от его начальной концентрации. Т = 348 К,

V, = 2-10"7 М/с.

[И1Г105, М Принимая для величины емкости ингибитора Г = 5. Высокое значение емкости ингибитора

бЛвхЮ^'с1 можно наити значение

очевидно связано с регенерации исходного ингибитора в акте обрыва цепи (реакция 8):

Скорость последней реакции с увеличением концентрации соединения III увеличивается, что приводит к уменьшению скорости

Из литературы известно, что в нейтральных водных растворах 5-гидрокси-6-метилурацил присутствует преимущественно в кетон-ной форме. В частности, в условиях наших экспериментов - в растворе изопропанола - в УФ-спектре раствора соединения III обнаруживается лишь одна полоса поглощения й,тах=277нм, соответствующая кетонной форме (рис. 4) , Д отн. ед.

0,0

Рис. 4 УФ - спектр 5 - гид-рокси-6-метилурацила. 1 — изопропиловый спирт, 2 -изопропиловый спирт +

ШОН; [III] = 5-Ю"4 М, 1 = 0,2 см.

160 200 220 240 260 280 300 320 340

X, НМ

При значении рН > 5,8, соединение III присутствует в двух формах — кетонной и енольной — находящихся в равновесии. При рН > 9 соеди-

нение III присутствует в основном в енольной форме, что обусловлено таутомерной перегруппировкой:

С целью углубления представлений о механизме ингибирующего действия 5-гидрокси-6-метилурацила нами были поставлены эксперименты, в которых изучена реакционная способность енольной формы соединения Шц. Реакцию проводили в растворе изопропанола с добавлением ЫаОН. При этом рН раствора составляла рН = 8,7. По известному значению константы равновесия кето-енольной таутомерии найдено значение концентрации енольной формы, которое оказалось равной [ШЕ] = 4,9-10"4 М, то есть практически 100% 5-гидрокси-6-метилурацил находился в енольной форме, о чем свидетельствует данные УФ — спектроскопии (рис. 4). За концентрацией енольной формы соединения Ше следили методом кинетической спектрофото-метрии при Атоах = 308 нм.

В стандартных условиях экспериментов с увеличением концентрации енольной формы 5-гидрокси-6-метилурацила скорость расходования ингибитора возрастает линейно (рис. 5), что свидетельствует о первом порядке реакции по концентрации ингибитора. Определенная по экспериментальным данным константа скорости инги-бирования равная к,„ = (1,5 ±0,4)х 104 М"'с"', оказалась близкой к соответствующей константе скорости для кето - формы кш = (1,2 ±0,1)х104 М"'с"' 5-гидрокси-6-метилурацила. Близкие значения к1П для обеих форм 5-гидрокси-6-метилурацила следует рассматривать как

г»

дополнительное подтверждение преимущественной атаки перок-сильных радикалов на NrH связь. V|||*1cß, IWc /

/ Рис. 5 Зависимость началь-* ной скорости расходования " '' енольной формы соедине-/ ния III от его концентрации. V, = 2-Ю"7 М/с, Т = --■-■-■ 348 К.

/ /_

[111]*1с£ м

В водно-спиртовых растворах гидропероксильный радикал присутствует главным образом в виде супероксид иона (рК = 4,8). В этом случае в схему реакций ингибированного окисления изопропи-лового спирта следует дополнить реакциями:

НО* Н+ + О*"

Н3СЧ /Н _ Н3С\ .

02+ 3 X -" Н°2 + Je'

н3с он н3сг 4>н

н->Г VRl H-N"VRl

°2~ + 1 II--1 ]1 +Н°2

о N к2

В этом случае при рН =8,7 гибель активных центров на молекуле урацила осуществляется с участием супероксид иона.

2. Влияние продуктов окисления изопропилового спирта на ин-гибирующую эффективность 5-гидрокси-6-метилурацила

Основными продуктами окисления изопропилового спирта является пероксид водорода, образующийся на начальных стадиях окисления и уксусная кислота в качестве конечного продукта. Очевидно, что эффективность ингибирования на глубоких стадиях окисления будет испытывать влияние этих продуктов. В этой связи нами изучено влияние добавок основных продуктов окисления изопропилового спирта на эффективность ингибирующего действия урацилов.

2.1 Влияние добавок пероксида водорода Для изучения влияния пероксида водорода на антиокислительную эффективность соединения III в этой реакции были поставлены эксперименты, в которых изучена реакция окисления спирта при совместном присутствии III и пероксида водорода введенного в начало реакции. Совместное введение соединения III и пероксида водорода в окисляющийся изопропиловый спирт приводит к изменению характера кинетической кривой: появляется период индукции (Тинд) в реакции поглощения кислорода, начальная скорость окисления снижается (табл. 2). Следует отметить, что совместное введение соединения III и Н2О2 экстремальным образом влияет на величину хинд (рис. 6); наблюдается при соотношении [H202]/[III] = 50 максимальный эффект торможения реакции.

Таблица 2

Влияние добавок пероксида водорода на реакцию окисления изопропилового спирта; \^=4-10"7м/с, Т = 348 К

[Ш]х104,м [Н202], М [Н202]/[Ш] ат, мин bVTxl06, М/с

2,0 0,0 0 3,3 6,4

а 0,01 50 6,6 2,8

и 0,05 250 2,7 1,7

с« 0,07 350 1,4 2,2

10,0 0,0 0 2,6е -

0,01 10 7,3е -

сс 0,03 30 15,0е -

и 0,05 50 16,0е -

и 0,07 70 10,0е -

скорость поглощения кислорода в периоде индукции (ошибка в определении скорости 10%); с скорость поглощения кислорода неизмеримо мала.

Рис. 6 Зависимость периода индукции в окислении изо-пропилового спирта от соотношения добавленных пероксида водорода и 5-гидрокси-6-метилурацила.

[Н,02]/[111]

[Ш]=1,0-10-3 М. Т = 348 К, V, = 4-10"7 М/с.

Снижение скорости ингибирования и возникновение периода индукции можно объяснит, если предположить возможность регенерации ингибитора из его радикала с участием пероксида водорода по реакции:

н2о2 +

Н-Ы

но;

Наличие максимума на рис. 6 очевидно свидетельствует о том, что при соотношении [Н2С>2]/[Ш] >50 концентрация активной формы урацила уменьшается, что очевидно связано со смещением равновесия влево.

2.2 Влияние добавок кислот

Литературные данные свидетельствуют о том, что кислотный катализ играет важную роль в механизме многократного обрыва цепей.

Нами изучено влияние уксусной кислоты (УК), которая является конечным продуктом окисления изопропилового спирта, на эффективность ингибирующего действия 5-фторурацила (IV), 5— бромурацила (V) и 5-гидрокси-6-метилурацила (III) в окисляющемся изопропиловом спирте. Из кинетических кривых найдены начальные скорости и рассчитаны длины цепей; найденные величины приведены в таблице 3.

Таблица 3

Зависимость начальной скорости окисления изопропилового спирта, длины цепей в присутствии урацилов в зависимости от начальной концентрации УК;

[III] = 1x10 4 М, [IV,V] = 1x10 "4 М, 348 К, V, - 4х10 7 М/с

[УК], м V0xl06, М/С V

III IV V III IV V

0,0 5,58 3,73 3,28 14 9,3 8,2

0,02 2,46 2,15 - 6,2 5,4 -

0,04 2,18 1,46 2,57 5,5 3,7 6,4

0,06 2,13 - 1,73 5,3 - 4,3

0,08 1,21 0,90 - 3 2,3 -

0,10 1,0 0,64 1 2,5 1,6 2,5

Отметим, что при увеличении концентрации УК в присутствии соединений III, IV, V изменяется режим протекания реакции -процесс становится неценным (табл. 3).

Наблюдаемое нами явление регенерации ингибитора добавками пероксида водорода и кислот аналогично описанному ранее Е.Т. Денисовым эффекту ингибированного аминами окисления спиртов, что объяснено Е.Т. Денисовым кислотно-каталитической регенерации ингибитора, включающего следующие реакции:

+ НА-

НО'2 +

т г*. А-

О^мАшз н+

i г-

O N- СН3

н+

4-V"----о,

Отметим, что аналогичный эффект усиления эффективности ингиби-рующего действия урацилов проявляется также при введении как органических, так и минеральных кислот. Нами изучено, в частности влияние хлорной (ХК), валериановой (ВК) кислот на реакцию окисления изопропилового спирта, ингибированную добавками 5-гидрокси-6-метилурацила (348 К, Vj = 4x10"7 М/с).

Введение добавок названных кислот в окисляющийся в присутствии соединения III изопропиловый спирт приводит к снижению скорости окисления (рис. 7).

6 lV^*1(f, Mfc

QCO 0,02 Q04 0,06 0.08 Q.10

[кислота], M

Рис. 7 Зависимость начальной скорости окисления изо-пропилового спирта в присутствии соединения III от концентрации введенной

кислоты. Vi = 4-1 (Г7 М/с, [III] = l-lO^M, Т = 348 К.

При использовании в качестве добавок аскорбиновой кислоты (АК) в окисляющийся в присутствии 5-гидрокси-6-метилурацила изопропиловый спирт изменяется характер кинетических кривых — возникает ярко выраженный период индукции т, а зависимость скорости окисления от концентрации АК достигает предельного значения, соответствующего величине скорости инициирования (рис. 8). Это означает, что все радикалы, ведущие цепь окисления, погибают на ингибирующей системе (III + АК).

Чо2*Ю6, М/с

Рис. 8 Зависимость начальной скорости окисления изопропилового спирта в присутствии соединения III от концентрации

[АК]*102, М

AK. V, = 4-10"7 М/с, [III] = 1-Ю"4 М, Т = 348 К

При совместном введении в окисляющийся изопропиловый спирт 5-гидрокси-6-метилурацила и АК период индукции значительно увеличивается, что свидетельствует о синергетическом действии в составе смешанного ингибитора (табл. 4).

Таблица 4

Зависимость величины периода индукции, возникающего на кинетических кривых ингибированного окисления изопропилового спирта в присутствии соединения Ш от концентрации АК; Уг=410"7 М/с, Т=348 К.

[IIIJ10-4, м 1 1 1 1 1 0

[АК]-105,М 0 0,5 1 1,75 2,5 2,5

х, с 0 50 195 295 635 51,5

Наблюдаемый синергический эффект в смесях АК с урацилом III вероятно происходит по реакции по реакции:

- ¿О

О V сн3 СН2ОН о N СН3 СН2ОН

Выводы

1. Показано, что урацил и его производные проявляют свойства антиоксидантов в модельной реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта, затормаживая окислительный процесс по механизму обрыва цепи на радикалах, ведущих цепь.

2. Определены эффективные константы скорости ингибиро-вания радикально-цепного окисления изопропанола добавками ура-цилов при 348 К, которые равны ЯсДМГ'с1) = (30.3±4.1)х103, (2.4±0.2)х103, (10.0±1.4)хЮ3, (18.2±2.5)*103, (4.2±0.6)хЮ3, (6.3±0.9)х103, (2.0±0.2)х 10\ (4.8±0.6)х 103, (2.9±0.4)х103 для урацила,

5-метилурацила, 5-фторурацила,5-бромурацила, 6-метилурацила, 5-нитро-6-метилурацила, 1,3-ди(2-гидроксиэтил)-6-метилурацила, 5-(2-гидроксиэтокси)-1,3-ди(2-гидроксиэтил)-урацила, 1,3-ди(2-гвдрокси-этил)-5-гидрокси-6-метилурацила соответственно.

3. Определены константы скорости реакции обрыва цепи на молекуле кетонной и енольной формах 5-гидрокси-6-метилурацила, которые оказались близки друг другу и равны кш(М"1с"1) = (1,2±0,1)хЮ4 и (1,5±0,4) хЮ4 (348 К) соответственно.

4. Установлен факт регенерации ингибитора в акте обрыва цепи на примере ингибированного окисления изопропанола добавками 5-гидрокси-6-метилурацила; найдена величина емкости ингибитора, равная £=5.

5. Обнаружено, что введение пероксида водорода в интервале [Н202] = 0+0,07 М в окисляющийся в присутствии 5-гидрокси-6-ме-тилурацила изопропанол приводит к увеличению эффективности ин-гибирования в 2 - 4 раза.

6. Выявлено, что уксусная кислота, являющаяся продуктом окисления изопропанола, а также валериановая, хлорная кислоты, введенные в окисляющийся в присутствии 5-гидрокси-6-метилура-цила, 5-фторурацила и 5-бромурацила изопропанол увеличивают антиокислительную активность урацилов.

7. Показано, что в смеси 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой наблюдается синергический эффект: смесевой ан-тиоксидант, содержащий 1 х 10"4 М 5-гидрокси-6-метилурацила и 0 — 0,02 М аскорбиновой кислоты обеспечивает усиление эффективности ингибирования в 1,4 - 14 раз.

Основное содержание работы изложено в публикациях

1. Герчиков А.Я., Гарифуллина Г.Г., Султанаева И.В., Абд-рахманов И.Б., Мустафин А.Г., Кривоногое В.П. Ингибирование радикально-цепного окисления изопропилового спирта добавками некоторых урацилов // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - Т. 34, №10. - С. 28-30.

2. Герчиков А .Я., Гарифуллина Г.Г., Сафарова И.В., Абдрах-манов И.Б., Мустафин А.Г., Кривоногов В.П. Аномальное влияние пероксида водорода на ингибированное добавками урацилов окисление изопропанола И ДАН. -2004. - Т. 394, №2. - С. 215-217.

3. Герчиков А.Я., Гарифуллина Г.Г., Сафарова И.В., Кривоногов В.П. Антиокислительные свойства ряда производных урацила // Вестник Башкирского университета. — 2004. - №3. - С. 73 — 76.

4. Сафарова И.В., Сагадеева Е.Ф. Влияние кислот на эффективность ингибирования оксиметилурацилом радикально-цепного окисления изопропанола // Тезисы конференции «Молодые ученые Волго-уральского региона на рубеже веков». - Уфа. - 2001. - С. 211 — 212.

5. Герчиков А.Я., Гарифуллина Г.Г., Сафарова И.В., Абдрах-манов И.Б. Изучение оксиметилурацила и его производных в качестве ингибитора радикально-цепного окисления изопропилового спирта // Тезисы конференции «Биоантиоксидант». - Москва. - 2002. - С. 107-108.

6. Герчиков А.Я., Гарифуллина Г.Г., Сафарова И.В., Абдрах-манов И.Б. Влияние заместителей в производных урацила на его эффективность в качестве ингибитора радикально-цепного окисления изопропилового спирта // Тезисы конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий». — Томск. - 2002. - С. 192-194.

Сафарова Ирина Владимировна

УРАЦИЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ РАДИКАЛЬНО-ЦЕПНОГО ОКИСЛЕНИЯ ИЗОПРОПИЛОВОГО СПИРТА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Лицензия на издательскую деятельность ЛРМ 021319 от 05.01.99 г.

Подписано в печать 05.02.2007 г. Бумага офсетная. Формат 60x84/16. Гарнитура Times. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,38. Уч.-изд. л. 1,01. Тираж 100 экз. Заказ 46.

Редакционно-издателъский центр Башкирского государственного университета 450074, РБ, г. Уфа, ул. Фрунзе, 32.

Отпечатано на множительном участке Башкирского государственного университета 450074, РБ, г. Уфа, ул. Фрунзе, 32.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сафарова, Ирина Владимировна

ОСНОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Основные представления о механизме радикально-цепного окисления органических соединений.

1.1.1 Цепной механизм окисления вторичных спиртов.

1.2 Ингибиторы цепного окисления.

1.2.1 Кинетическая классификация ингибиторов окисления.

1.2.2 Кинетические характеристики ингибиторов цепных реакций.

1.3 Многократный обрыв цепей на ингибиторах окисления.

1.3.1 Многократный обрыв цепей на ароматических аминах.

1.3.2 Катализированный кислотами циклический обрыв цепей.

1.4 Антиоксидантное и фармакологическое действие урацилов.

ГЛАВА II. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Исходные вещества, методы очистки.

2.2 Методика кинетического эксперимента.

2.2.1 Манометрический метод.

2.2.2 Кинетическая спектрофотометрия.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1 ингибированное окисление изопропилового спирта добавками некоторых урацилов.

2.2 Влияние продуктов окисления изопропилового спирта на ингибирующую эффективность 5-гидрокси—6-метилурацила.

3.2.1 Влияние добавок пероксида водорода.

3.2.2 Влияние добавок кислот.

3.3 Изучение реакции ингибированного окисления изопропилового спирта добавками енольной формы 5-гидр0кси-6-метилурацила.

Введение диссертация по химии, на тему "Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта"

Актуальность работы. Некоторые производные пиримидина, такие как 6-метилурацил, 5-фторурацил, 5-гидрокси-6-метилурацил являются лекарственными препаратами с достаточно широким спектром действия. Так, 6-метилурацил, известен как противоязвенный препарат [1,2], его применяют также при гепатитах, панкреатитах [3]. Эти, а также многие лекарственные препараты обладают свойством антиоксидантов, что является дополнительной характеристикой их биологической активности. Кроме того, известно, что эффективность фармакологического действия многих лекарственных препаратов часто коррелирует с их эффективностью в качестве антиоксидантов [4-8]. Поэтому значение количественных характеристик потенциальных лекарственных препаратов в качестве антиоксидантов приобретает особое значение. К настоящему времени известно лишь незначительное количество публикаций, посвященных антиокислительной эффективности урацилов. В этой связи изучение антиокислительных свойств известных лекарственных препаратов на основе урацилов и других производных этого класса соединений является актуальным.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно -исследовательской работ Башкирского государственного университета по теме «Окислительные процессы в решении химико-экологических задач» (номер государственной регистрации 01.99.0003103). Научные исследования проводились при частичной финансовой поддержке федеральной целевой программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки на 1997 - 2000 годы» (контракт № 2.1-573); федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработка по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002 - 2006 годы (контракт № 02.438.11.7003).

Научная новизна и практическая значимость. Измерены эффективные константы скорости гидропероксильных радикалов с 14 производными урацила. Установлено, что продукты окисления изопропанола - пероксид водорода и уксусная кислота - увеличивают эффективность антиокислительного действия 5-гидрокси-6-метилурацила. Полученные значения эффективных констант скорости ингибирования могут служить в качестве справочного материала. Сведения о влиянии продуктов реакции позволят регулировать ан-тиоксидантные свойства урацилов. На защиту выносятся:

1. Результаты измерения антиоксидантной активности производных урацилов в виде эффективных констант скорости ингибирования.

2. Способы усиления антиокислительного действия 5-гидрокси-6-метилурацила добавками основных продуктов окисления изопропилового спирта.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 97 стр. и включает введение, литературный обзор, результаты и их обсуждение, выводы и список литературы. Диссертация содержит 30 рисунков и 15 таблиц.

Заключение диссертации по теме "Физическая химия"

ВЫВОДЫ

2. Определены эффективные константы скорости ингибирования радикально-цепного окисления изопропанола добавками урацилов при 348 К, которые равны fkjnCM'V1) = (30.3±4.1)х103, (2.4±0.2)х103, (10.0±1.4)х103, (18.2±2.5)х103, (4.2±0.6)хЮ3, (6.3±0.9)х103, (2.0±0.2)х103, (4.8±0.6)х103, (2.9±0.4)х10 для урацила, 5-метилурацила, 5-фторурацила,5-бромурацила, 6-метилурацила, 5-нитро-6-метилурацила, 1,3-ди(2-гидроксиэтил)-6-метилурацила, 5-(2-гидроксиэтокси)-1,3-ди(2-гидроксиэтил)-урацила, 1,3-ди(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила соответственно.

3. Определены константы скорости реакции обрыва цепи на молекуле кетонной и енольной формах 5-гидрокси-6-метилурацила, которые оказались близки друг другу и равны k^MV1) = (1,2±0,1)х104 и (1,5±0,4) х104 (348 К) соответственно.

5. Обнаружено, что введение пероксида водорода в интервале [Н2О2] = 0+0,07 М в окисляющийся в присутствии 5-гидрокси-6-метилурацила изо-пропанол приводит к увеличению эффективности ингибирования в 2 - 4 раза.

6. Выявлено, что уксусная кислота, являющаяся продуктом окисления изопропанола, а также валериановая, хлорная кислоты, введенные в окисляющийся в присутствии 5-гидрокси-6-метилурацила, 5-фторурацила и 5-бромурацила изопропанол увеличивают антиокислительную активность урацилов.

7. Показано, что в смеси 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой наблюдается синергический эффект: смесевой антиоксидант, содержащий 1х10'4М5 -гидрокси-6-метилурацила и 0 - 0,02 М аскорбиновой кислоты обеспечивает усиление эффективности ингибирования в 1,4 -14 раз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На примере модельной реакции инициированного окисления изопропа-нола исследовано 14 производных урацила общей формулы:

Для изученных соединений получены эффективные константы скорости ингибирования радикально-цепного окисления изопропанола. Изучена реакционная способность кетонной и енольной формы 5-гидрокси-6-метилурацила (соединение III) в качестве антиоксиданта. Установлено, что константы скорости ингибирования для этих двух форм соединения III близки друг к другу. При Т = 348 К в зависимости от природы заместителей значение констант скорости изменяется в широких пределах: от ~105 до 102 М"'с" Найдено, что для этих соединений характерно высокое значение емкости ингибитора f » 1, что свидетельствует о наличии эффекта регенерации ингибитора в окисляющемся спирте.

На примере реакции инициированного окисления изопропилового спирта в присутствии добавок 5-гидрокси-6-метилурацила изучено влияние продуктов окисления изопропанола - пероксида водорода и уксусной кислоты - на эффективность ингибирования. Установлено, что эти вещества увеличивают эффективность антиокислительного действия 5-гидрокси-6-метилурацила. Найдено, что кислоты различной природы - органические и минеральные - способствуют увеличению ингибирующего действия 5-гидрокси-6-метилурацила. Наблюдаемые на эксперименте явления хорошо объясняются известным механизмом циклического действия ингибиторов, в рамках которого роль пероксида водорода состоит в регенерации исходной формы ингибитора из его радикала, а кислота обеспечивает явление катализа в реакции обрыва цепи окисления. Среди изученных кислот особенно сильным эффектом обладает аскорбиновая кислота, которая известна в качестве эффективного ингибитора радикальных реакций. При использовании в качестве антиоксиданта смеси аскорбиновая кислота + 5-гидрокси-6-метилурацил наблюдается эффект синергизма, приводящий к более высокому эффекту ингибирования, чем при использовании отдельных компонентов смеси.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сафарова, Ирина Владимировна, Уфа

1. Левин А.И и др. О лечебном действии пиримидиновых производных при язвенной болезни // Сов. Мед.—1969.—№11.—С.81 - 84.

2. Асаулюк И.К., Ждан П.П. Применение метилурацила в комплексном лечении больных язвенной болезнью // Врач, дело—1980. —№3. —С.24 28.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. —2000. —Т.2. —С.160-161.

4. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиокси-дантов.// Фармакология и токсикология. 1990. —Т.53, №6. — С.З 10.

5. Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами. // Дисс. докт. мед. наук.— Челябинск.—1998.

6. Рахимов А.И., Крюков И.Е., Шульман Р.Б. Изучена взаимосвязь строение-активность для ряда производных -6-метилурацил. // Сборник научных трудов. — Волгоград. —2000. —С. 170-179.

7. Азев Ю.А., Шоршнев С.В., Габель Д. Продукты реакций 5-азаурацила с малондиамидом и с ароматическими с-нуклеофилами. //Химико-фармацевтический журнал. —2002. —Т.36, № 3. —С.38-42.

8. Эмануэль Н. М., Денисов Е. Т., Майзус 3. К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука.—1965.—375 с.

9. Денисов Е. Т., Ковалёв Г. И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. М.: Химия.—1983.—272 с.

10. И. Денисов Е. Т., Мицкевич Н. И., Агабеков В. Е. Механизм жидко-фазного окисления кислородсодержащих соединений. Минск: Наука и техника.—1975.—336 с.

11. Мицкевич Н. И., Ерофеев Б. В. Сопряженное с окислением декар-боксилирование карбоновых кислот. Минск: Наука и техника.—1970.—188 с.

12. Мокрый Е. Н. Интенсификация процессов окисления альдегидов в жидкой фазе. Львов: Вища школа. Издательство при Львовском университете.—1984,—156 с.

13. Денисов Е. Т. Константы скорости гомолитических жидкофазных реакций. М.: Наука.—1971.—712 с.

14. Landolt-Boernstein Numerical Data and Functional Relationships in Science and Technology. New Series. Group II. Vol. 13. Radical Reactionen Rates in Liquids. Subvolumes a, b, c, d. Berlin: Springier-Verlag, 1984-85.

15. Neta P., Hule R. E., Ross A. B. Rate constants for reactions of peroxyl radicals in fluid solutions // J. Phys. and Chem. Ref. Data—1990.—V.l9, №2 — P.413—513.

16. Денисов E. Т., Азатян В. В. Ингибирование цепных процессов. Черноголовка: ИХФЧ.— 1996 — 268 с.

17. Денисов Е. Т. Нелинейные корреляции в кинетике радикальных реакций. Препринт. Черноголовка: ИХФЧ.—1990.—18 с.

18. Денисова Т. Г., Денисов Е. Т. Термодинамические и кинетические характеристики прямой и обратной реакций трет-бутоксильного радикала с рядом углеводородов // Журнал физ. химии.— 1991.— Т.65, №5.—С. 1208 — 1213.

19. Денисов Е. Т. Нелинейные корреляции в реакциях алкильных радикалов с С-Н-связями органических соединений // Кинетика и катализ. —1991. — Т.32. — вып.2. — С. 461 — 465.

20. Денисов Е. Т. Параболическая модель переходного состояния для реакций радикального присоединения по кратным С-С-связям// Кинетика и катализ. — 1992. — Т.ЗЗ. — вып.1. — С.66—73.

21. Денисов Е. Т., Денисова Т. Г. Кинетические параметры реакций RCV+RH в рамках параболической модели переходного состояния.// Кинетика и катализ. 1933. — Т.34, №2. - С. 199—206.

22. Денисов Е. Т., Денисова Т. Г. Кинетические характеристики прямой и обратной реакций третбутоксильного радикала с фенолами.// Кинетика и катализ. — 1993. — Т.34, №3. — С.424—429.

23. Денисов Е. Т., Денисова Т. Г. Полярный эффект в реакциях алкок-сильных и пероксильных радикалов со спиртами.//Кинетика и катализ.— 1993.—Т.34, №5.—С.824—831.

24. Денисов Е. Т., Денисова Т. Г. Полярный эффект в реакции пероксильных радикалов с карбонильными соединениями // Кинетика и катализ.— 1993—Т.34, №6.—С.986—992.

25. Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации С-Н-связей в углеводородах по кинетическим данным. // Журнал физ. химии.—1993.—Т.67, №12.— С.2416—2422.

26. Денисов Е. Т. Триплетное отталкивание и сродство к электрону как факторы, влияющие на энергию активации реакций радикального отрыва. // Кинетика и катализ.—1994.—Т.35, №3.—С.325—331.

27. Денисов Е. Т. Кинетические параметры радикальных реакций отрыва атомов галоидов. // Кинетика и катализ.—1994.—Т.35, №3.—С.332— 337.

28. Денисов Е. Т., Денисова Т. Г. Полярный эффект в реакциях пероксильных радикалов с эфирами и кислотами. // Кинетика и катализ.—1994.— Т.35, №3.—С.338—344.

29. Денисов Е. Т., Дроздова Т. И. Анализ кинетических данных реакции пероксильных радикалов с фенолами в рамках параболической модели. // Кинетика и катализ—1994.—Т.35, №2.—С. 176—183.

30. Денисов Е. Т. Оценка энергий диссоциации С-Н-связей в кислородсодержащих соединениях по кинетическим данным. // Журнал физ. химии. — 1994.—Т.68, №1.—С.29—33.

31. Денисов Е. Т. Реакционная способность реагентов в реакциях радикального отрыва. Физические факторы, определяющие энергию активации. // Кинетика и катализ —1994 —Т.35, №5—С.671—690.

32. Денисов Е. Т. Причины высокой активности ароматических аминов в реакциях с пероксильными радикалами. Анализ в рамках параболической модели. // Кинетика и катализ.—1995.—Т.36, №3.—С.381—386.

33. Денисов Е. Т. Анализ реакционной способности нитроксильных радикалов в рамках параболической модели. // Кинетика и катализ.—1995.— Т.36, №3.—С.387—391.

34. Денисов Е. Т. Зависимость предэкспоненциального множителя бимолекулярной радикальной реакции от её энтальпии. // Кинетика и катализ.—1996.—Т.37, №4.-0.553—557.

35. Денисов Е. Т., Варламов В. Т. Факторы, влияющие на высокую активность аминильных радикалов в реакциях с О-Н-связями. // Кинетика и катализ.—1997.—Т.З 8, №1.-0.36—42.

36. Денисов Е. Т., Дроздова Т. И. Реакционная способность феноксиль-ных радикалов. Факторы, определяющие активность кислородцентрирован-ных радикалов в реакциях со связями С-Н и О-Н. // Кинетика и катализ.—1997.—Т.38, №1.-0.43—51.

37. Туманов В. Е., Денисов Е. Т. Анализ реакционной способности ан-тиоксидантов и образующихся из них радикалов в рамках модели пересекающихся термов Морзе. // Кинетика и катализ.—1997.—Т.38, №3.—0.371— 376.

38. Денисов Е. Т., Туманов В. Е. Силовая постоянная С-Х-связи как фактор, определяющий энергию активации реакций радикального отрыва атома X (Х= CI, Br, I). // Кинетика и катализ—1997.—Т.38, №3.-0.377— 381.

39. Денисов Е. Т. Хиноны как акцепторы атома водорода и активаторы антиоксидантов. // Кинетика и катализ.—1997.—Т.38, №6.—С.832—838.

40. Денисов Е. Т., Денисова Т. Г. Анализ реакционной способности олефинов в реакциях присоединения пероксидных радикалов. // Нефтехимия.— 1998.—Т.38, №1.—С. 15—21.

41. Денисов Е.Т. Новые эмпирические модели реакций радикального отрыва// Успехи химии .— 1997.—'Т.61, №10.—С.953—971.

42. Денисов Е. Т., Денисова Т. Г.Полярный и сольватационный эффекты в реакциях атома кислорода, гидроксильного и алкоксильных радикалов с кислородсодержащими соединениями. // Изв.РАН. Сер. хим.— 1994.—№1.— С.38—42.

43. Туманов В.Е., Денисов Е.Т. Анализ энергии активации реакций типа Rf" + RjH -» RfH + Rj" в рамках модели переходного состояния. // Кинетика и катализ.—1994.—Т.35, №6.—С.821—828.

44. Денисов Е.Т. Факторы, определяющие энергию активации реакций отрыва атома водорода. // Журнал физ.химии.—1994.—Т.68, №7.—С. 1206— 1210.

45. Туманов В.Е., Денисов Е.Т. Оценка энергий диссоциации С-Н-связей углеводородов по константам скорости радикальных реакций в рамках модели пересекающихся кривых Морзе. // Журнал физ.химии.—1995.—Т.69, №9.—С. 1572—1579.

46. Туманов В.Е., Денисов Е.Т. Оценка энергий диссоциации С-Н-связей в кислородсодержащих соединениях в рамках модели переходного состояния как результата двух пересекающихся кривых Морзе. // Журнал физ.химии.—1996.—Т.70, №5.—С.801—806.

47. Денисов Е. Т. Реакционная способность кетильных и алкильных радикалов в реакциях с олефинами и карбонильными соединениями. // Изв.РАН. Сер. хим.— 1998.—№11.—С.2178—2184.

48. Денисов Е. Т. Физические факторы, определяющие энергию активации присоединения алкильных радикалов к непредельным соединениям. // Изв.РАН. Сер. хим.— 1999.—№3.—С.445—450.

49. Денисов Е. Т. Роль триплетного отталкивания в реакциях присоединения алкильных радикалов к я-С-О-связи и алкоксильных радикалов к ти-С-С-связи. //Изв.РАН. Сер. хим.— 1999—№6.

50. Денисов Е.Т., Соляников В.М. Изучение кинетики окисления изопропилового спирта. // Нефтехимия. —1963. —Т.З, №3. —С.360 366.

51. Денисов Е.Т., Соляников В.М. Механизм жидкофазного окисления изопропилового спирта. // Нефтехимия. —1964. —ТА, №3. — С.458 465.

52. Денисов Е.Т., Денисова Т.Г. Окисление спиртов как цепная реакция с участием двух пероксильных радикалов. // Нефтехимия. —2006. —Т.46, №5.-0.305-313.

53. Dobis Otto, Benson Sidney. Reactions of the ethyl radical with oxygen at millitor pressures at 243-3688 К and study of the СГ+Н02", ethyl + H02', and НОг'+НОг* reactions // J. Amer. Chem. Soc. 1993. - V.115, №19. - P.8798-8809.

54. Ilan Y., Rabani J., Henglein A. Pulse radiolytic investigation of peroxy radicals produced from 2-propanol and methanol // J. Phys. Chem.—1976.—V.80, №14.—P.1558—1562.

55. Денисов E.T., Денисова Т.Г.Оценка энергии диссоциации ОН связи гидропероксидов с функциональными группами по кинетическим данным. // Нефтехимия. —2004. —Т.44, №4. —С.278 — 283.

56. Денисов Е. Т. Реакционная способность кетильных и алкильных радикалов в реакциях с олефинами и карбонильными соединениями. // Изв. РАН. Сер. хим.— 1998.—№11.—С.2178—2184.

57. Денисова Т.Г., Емельянова Н.С. Реакция пероксильных радикалов с углеводородами и спиртами. Геометрия переходного состояния и полярный эффект. // Кинетика и катализ — 2003 — Т.44, №4 — С.485 — 494.

58. Денисов, Е.Т. Циклические механизмы обрыва цепей в реакциях окисления органических соединений.// Успехи химии. —1996. —Т.65, №6 — С. 547-563.

59. Тирзит Г.Д., Кируле И.Э., и Дубур Г. Антиоксидантная активность органических соединений. // Известия АН Латвийской ССР. Сер. хим. — 1985— №3 С. 278-287.

60. Денисов Е.Т. Кинетика радикальных реакций в жидкой фазе. // Итоги науки и техники. Сер. кинетика и катализ. —1987. —Т. 17. —1 115 с.

61. Денисов Е.Т., Харитонов В.В. Особенности ингибирующего действия а-нафтиламина в реакции окисления циклогексанола. // Изв. АН СССР. — 1963. —№12. —С. 2222 2225.

62. Денисов Е.Т., Щередин В.П. Синергическое влияние спиртов на ин-гибирующую способность ароматических аминов. // Изв. АН СССР. — 1964. —№5.—С. 919-921.

63. Харитонов В.В., Денисов Е.Т. Двойственная реакционная способность оксиперекисных радикалов в реакциях с ароматическими аминами. // Изв. АН СССР. — 1967. —№12. —С. 2764 2766.

64. Варданян P.JL, Харитонов В.В., Денисов Е.Т. Механизм регенерации а-нафтиламина в окисляющихся спиртах. // Изв. АН СССР. — 1970. — №7. —С. 1536- 1542.

65. Варданян P.JL, Харитонов В.В., Денисов Е.Т. Механизм тормозящего действия ароматических аминов в реакции окисления циклогексанола и циклогексена. // Нефтехимия—1971.—Т. 11., № 2.—С.247—252.

66. Денисов Е. Т. Реакционная способность связей С-Н и О-Н в реакциях с аминильными и нитроксильными радикалами и циклические механизмы обрыва цепей в окисляющихся спиртах и олефинах. // Изв. АН. Сер хим.— 1996.—№8.—С. 1972—1976

67. Денисов Е.Т. Каталитические механизмы обрыва цепей при окислении углеводородов, спиртов и полимеров. // Кинетика и катализ. — 1997. — Т.38, №2. —С. 259 — 267.

68. Денисов Е.Т. Циклические механизмы обрыва цепей в реакциях окисления органических соединений. // Успехи химии. —1996. —Т.65, №6. —С.547-563.

69. Денисов Е.Т., Гольденберг В.И., Верба Л.Г. Механизм многократного обрыва цепей и промежуточные продукты превращения ароматических аминов в окисляющемся изопропаноле и этилбензоле. // Изв. АН СССР. — 1988. —№10. —С.2217-2223.

70. Гольденберг В.И., Денисов Е.Т., Верба Л.Г. Влияние кислот на ин-гибирующую активность и промежуточные продукты превращения ароматических аминов. // Изв. АН СССР. —1988. —№10. —С.2223-2226.

71. Гольденберг В.И., Каткова Н.В., Денисов Е.Т. Многократный обрыв цепей на нитроксильных радикалах при окислении этилбензола в присутствии спиртов и кислот. // Изв. АН СССР. —1988. —№2. —С.287-293.

72. Мышкин В.А., Срубилин Д.В., Вакарица А.Ф. и др. Пиримидино-вые производные как антиоксиданты. // Ученые Баш.мед.института. — 1992. — С. 73-77.

73. Силаева С.Б., Гуляева Н.В., Хацернова В.Я. и др. Влияние 4 мети-лурацила и карнозина на заживление кожных ран у крыс. // Бюл. эксп. биологии и медицины. — 1990. — №2. — С. 180 - 181.

74. Мышкин В.А., Хайбуллина З.Г., Башкатов С.А. и др. Механизмы антиокислительного действия пиримидинов. Эффекты производных урацила и изотоцина. // Здр. Башкортостана. — 1994. —№4. — С. 26 30.

75. Шишкина л.Н., Таран Ю.П., Елисеева С.В., Булгаков В.Г. Влияние 6 метилурацила на окислительные реакции в модельных системах различной сложности. // Изв. АН СССР. Сер. биологическая. — 1992. — №3. — С.350-357.

76. Мышкин В.А., Хайбуллина З.Г., Башкатов С.А. и др. Влияние ме-тилурацила и оксиметацила на свободнорадикальное окисление в модельных системах. // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. — 1995. — №8. — С. 142-144.

77. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил. // Уфа — 2001. —218 с.

78. Глебов Р.Н., Крыжановский Г.Н. // Усп. физиол. Наук. 1985. -Т.15, №3.-С.83-107.

79. Крыжановский Г.Н., Никушин Е.В., Бриславский В.Е., Глебов Р.Н. //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1980. — Т.89, №1. — С. 14-16.

80. Лазаревич Ю., Маевса М., Строшнайдер И. // Анестезиол. и реани-матол. 1980. - №5. - С.39-43.

81. Мышкин В.А., Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. и др. // Тезисы. «Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов». -Рига. 1982. -С.214.

82. Самойлов М.О., Софронов Г.А., Алексеев М.Г., Толстиков Г.А. Влияние оксиметацила на содержание мембраносвязанного кальция в структурах коры головного мозга при воздействии коразолом. // ДАН СССР. -1989. Т.5, №304. - С. 1269-1271.

83. Мышкин В.А., Вакарица А.Ф., Софронов Г.А. и др. Влияние окси-метилурацила и антропина на свободнорадикальное окисление липидов и состояние мембраны у крыс при отравлении карбофосом. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1993. - №2. — С.47-49.

84. Martini М., Termini J. Peroxy radical oxidation of thymidine.// Chem. res. toxicol. 1997. - № 10. - P. 234 - 241.

85. Томудекс новый эффективный противоопухолевый препарат // Современная онкология. — 2000. — Т.2, №4.

86. Омуралиев А. Химиотерапия рака желудка. // Вопросы онкологии. —1981.—№5. —С.89-99.

87. Софьина З.П., Лесная Н.А., Бабушкина Н.А. Влияние режима применения 5 фторурацила и его лечебный и токсический эффект. // Экспер. онкол. — 1982. —№4. — С. 22 - 26.

88. Мышкин В.А. Гепатопротекторная активность оксиметилурацила и его ближайших аналоглв. // Проблемы созданаия новых лекарственных средств. Уфа: Гил ем. — 2003. — С. 13-14.

89. Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н., Плечев В.В. Пиримидины и их применение в медицине. Уфа. — 1992. — 155 с.

90. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М. — 1985.

91. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И. и др. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина. // Химико фармацевтический журнал. — 1993. — №11. — С. 41 - 44.

92. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И. и др. Синтез, иммунотропная и противовоспалительная активность некоторых производных пиримидина. // Химико фармацевтический журнал. — 1997. — №7. — С. 24 -27.

93. Кривоногов В.П., Мышкин В.А., Сивкова Г.А. и др. Синтез и анти-оксидантная активность пиримидиновых ациклонуклеозидов. // Химико -фармацевтический журнал. — 2001. — №8. — С. 8 10.

94. Эмануэль Н.М. Гал Д. Окисление этилбензола. М.: Наука. — 1984. — 376 с.

95. Дарманян А.П., Касаикина О.Т., Храмеева Н.П. Фотофизика природного антиоксиданта кверцетина и механизм его взаимодействия с синг-летным кислородом. //Химическая физика. 1987. — Т.6, №8—С. 1083—1092.

96. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты. Реакционная способность и эффективность. М.: Наука. — 1988. — 248 с.

97. Иванов С.П. Изучение кето-енольного равновесия некоторых производных урацила в водных растворах. //Дисс. . канд. хим. наук. — Уфа. — 2003. —102 с.

98. Иванов С.П., Муринов Ю.И. Изучение взаимодействия водных растворов урацила, тимина, 6-метилурацила и 5-гидрокси-6 метилурацила с гидроксидом натрия УФ-спектороскопии и РН-метрии. // Башкирский химический журнал. 2006 — Т. 13, №1 —С. 22 — 25.

99. Denisov Е.Т., Afanas'ev I.B. Oxidation and antioxidants in organic chemistry and biology. USA. — 2005. — 981 p.

100. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислитель-ные вещества. Ленинград: Высшая школа — 1985. — 230 с.

101. Комов В.П. Биохимия. М.: Дрофа. — 2004. — С. 126-128.

102. Громовая В.Ф. и др. Некоторые особенности действия аскорбиновой кислоты на окислительно-восстановительные реакции с участием кислорода. // Химико-фармацевтический журнал. 1996 — Т.7 —С. 3-5.

103. Гордон А, Форд Р. Спутник химика. М.: Мир. — 1976. — 541 с.