Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЧЕРНЫШЕНКО ЮЛИЯ НИКОЛАЕВНА

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА, ОБЛАДАЮЩИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

11®111111111111/

ООЗ164958 уК/

Уфа-2008

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор

Мустафин Ахат Газизьянович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор

Зорин Владимир Викторович

кандидат химических наук, доцент

Яковлева Марина Петровна

Ведущая организация-

Институт нефтехимии и катализа РАН, г Уфа

Защита диссертации состоится 29 февраля 2008 года в 14 на заседании диссертационного совета Д 002 004 01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу 450054, Башкортостан, г Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний, e-mail chemorg@anrb.ru, факс (347)2356066

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН

Автореферат разослан 29 января 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

ФА Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Проблема фармакологической защиты организма от экстремальных факторов физической, химической и биологической природы выдвинулась в число актуальных задач современной медицины В значительной степени это обусловлено ускорением темпа жизни и усложнением профессиональной деятельности, которые определили целесообразность разработки и применения препаратов, обладающих широким спектром фармакологической" активности, в частности, антиокислительной и антигипоксической Установлено, что в число таких средств входят некоторые производные ураци-ла с поливалентным действием на организм К ним относятся 6-метилурацил, 5-гидрокси-6-метилурацил и некоторые их структурные аналоги, являющиеся известными иммуностимулирующими препаратами В связи с этим поиск новых производных урацила, обладающих высокой биологической активностью, является актуальным.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по темам «Разработка новых методов направленной гетероциклизации алкенилариламинов» (№ гос регистрации 01 20.00 13597), «Разрабртка методов синтеза новых биологически активных азотсодержащих гетероциклических соединений» (№ гос регистрации 0120 06 01533)

Целью диссертационной работы является синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью

Научная новизна и практическая значимость. Впервые получены комплексные соединения производных 6-метилурацила с янтарной, фумаровой, лимонной и аскорбиновой кислотами, обладающие высокой антигипоксической активностью Спектрофотометрическими методами определен их состав Установлено влияние положения и природы заместителя в молекуле урацила на антиокислительную активность в модельной реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта

В результате исследований осуществлен синтез ациклических нуклеози-дов взаимодействием производных урацила с этиленхлоргидрином, и установлено строение и соотношение продуктов этих реакций в зависимости от структуры исходного пиримидинового основания Проведена С-5- и N-3-функционализация 6-метилурацила с получением амино- и аминометилирован-ных производных В ряду синтезированных производных 6-метилурацила выявлены вещества, обладающие антиокислительной, антигипоксической и гепа-топротекторной активностью

Апробация работы. Результаты исследований доложены на 2-ом Съезде Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва, 2003), XVI и XVII Международных научно-технических конференциях «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2003, 2004), Четвертой Российской конференции «Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-

летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2005), IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2005), IVth International Symposium «Design and Synthesis of supramolecular architectures» (Казань, 2006)

Пубпикаиии. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в центральных журналах, рекомендуемых ВАК, тезисы 11 докладов на конференциях и симпозиумах, также получен 1 патент РФ и I положительное решение о выдаче патента РФ

Структура и объем диссеотаиии. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы на тему «Синтез и биологическая активность производных пиримидина», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (165 наименований) и приложения Объем работы составляет 149 страниц машинописного текста, в том числе 11 таблиц, 12 рисунков

Автор выражает глубокую признательность доктору химических наук, профессору Абдрахманову Ильдусу Бариевичу за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь при выполнении работы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез ациклических нуклеозидов производных урацила

С целью синтеза ациклических нуклеозидов изучена реакция нуклео-фильного замещения в ряду производных урацила Ациклонуклеозиды получены взаимодействием соединений 1-7 с этиленхлоргидрином в водно-спиртовой среде в присутствии едкого кали В зависимости от строения исходного пири-мидинового основания наблюдается различие в наборе продуктов реакции и их соотношении

В результате реакции 6-метилурацила (1) с этиленхлоргидрином происходит образование 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-6-метилурацила (8) и 3-(2-гидрок-сиэтил)-6-метилурацила (10), соотношение которых после выделения составило 5 1 Полученные №(гидроксиэтил)-6-метилурацилы являются кристаллическими веществами, растворимыми в воде и в спирте

R'

R

,2

1,2

1,8,10 RI=H, R2=Me, 2,9, И R'=F, R2=H

8,9

10,11

При алкилировании 5-фторурацила (2) получен 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-фторурацил (9) с выходом 97% в виде густой светло-желтой жидкости, и в качестве минорного продукта выделено N-3 -производное - 3-(2-гидроксиэтил)-

5-фторурацил (11) в виде кристаллов. Замещение по атому азота N-3 доказывали УФ-спектроскопией, где наблюдается батохромный сдвиг на 18-23 нм при изменении pH раствора от 1 до 12

В то же время в аналогичной реакции 5-гидроксиурацила (3), 5-гидрокси-

6-метилурацила (4) с этиленхлоргидрином замещение идет одновременно по трем положениям - 1, 3, 5 При взаимодействии 5-гидроксиурацила (3) с данным алкилирующим агентом в качестве основного вещества получено с выходом 77% соединение 12 - 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-(2-гвдроксиэтокси)урацил - продукт замещения в положениях 1,3, 5, а также дизамещенный аналог - 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидроксиурацил (13) (выход 15%)

При взаимодействии 5-гидрокси-6-метилурацила с этиленхлоргидрином наблюдается образование трех продуктов 14,15,16, соотношение которых составляет 5 2 1. Полученные производные разделены путем перекристаллизации Как видно из полученных результатов, 6-метильная группа направляет протекание реакции в сторону предпочтительного образования продуктов N-3-замещения

™ но 0^nAr НО

кон

н кон Т I н

HO^J HO^J

OR' Я

3,4 12,14 13,15 16

3,13 Я=Н, 12 Я=Н, К'=СН2СН2ОН, 4,15 Я=Ме, 14,16 Я=Ме, И!=СН2СН2ОН

С целью получения продуктов только Ы-замещения 5-гидроксиурацила в реакцию был введен урацил-5-аммонийсульфат (5), который образует 1,3-бис-(2-гидроксиэтил)урацил-5-аммонийсульфат (17), его гидролиз Н2804 приводит к целевому 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидроксиурацилу (18)

о о о

1 X ноГ 1 X -^ГноГ 1 X

0 N аон,н2о о N ^ о-^ы-^

н кон

5 17 18

Также установлено, что обработка 5-гидрокси-3,6-диметилурацила (6) этиленхлоргидрином в водно-спиртовой среде ведет к образованию 1-гидрок-сиэтил-5-(2-гидроксиэтокси)-3,6-диметилурацила (19) и 1-(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-3,6-диметилурацила (20) в соотношении ~1 1

о о о

Н Н<Х.

6 19 20

В то же время в аналогичной реакции 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила (7) получен единственный продукт О-5-алкилирования 21

о О

Ме /ОН С1 он Ме

^Ме ЕЮН Н20 кон 82%

7 21

ОН

чМе

Реакция между 5-нитро-6-метилурацилом (29) и этиленхлоргидрином в этих условиях привела к осмолению реакционной смеси

Алкилирование 6-метилурацила (1) 1,2-дибромэтаном приводит к образованию сложной смеси продуктов После разделения на хроматографической колонке нами выделены 1-(2-бромэтил)- (24), 3-(2-бромэтил)- (23) и 1,3-бис(2-бромэтил)-6-метилурацил (22) в соотношении 1 4"7 с общим выходом 87%.

Ме

2. Ацилирование производных 6-метилурацила

Из литературы известно, что производные урацила, имеющие ненасыщенные заместители в положении 5, проявляют высокую биологическую активность. Для расширения круга подобных соединений использовалась реакция ацилирования производных 5-гидрокси-6-метилурацила (4) с ангидридами непредельных карбоновых кислот Взаимодействие 5-гидрокси-б-метилурацила (4), 5-гидрокси-3,6-диметилурацила (6), 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила (7) с ангидридом метакриловой кислоты в пиридине протекает гладко и с высокими выходами приводит к метакрилатам 25-27.

(Н2ос-со)2о

* Л N Ме к2 68-100% я2

4,6,7 25-27

4,25 Я'Н^НН, 6,26 Я'=Ме, К2=Н, 7,27 Р.'=К2=Ме

Константы лактим-лактамного равновесия и рассчитанное из них содержание в растворе лактимной формы урацила, тимина, 5-гидрокси-6-метилурацила (4) представляют интерес не только для химиков, но и для генетиков Согласно теории спонтанных мутаций, редкие лактимные формы способны образовывать «неправильные» пары при синтезе дочерних ДНК Содержание лактимной формы зависит от рН раствора. В организме вероятны ситуации, в которых рН в клетках увеличивается в результате различных заболеваний В таком случае будет возрастать содержание лактимной формы, и, следовательно, увеличивается вероятность мутаций В литературе показано, что 5-гидрокси-6-метилурацил (4) может существовать в шести различных формах Сравнение спектров ЯМР ,3С соединения 25 с расчетными спектрами возможных таутомеров показало, что оно находится в дикетоформе и является 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил-2-метилакрилатом

В отличие от 5-гидроксипроизводных урацила взаимодействие соединения 1 с хлорангидридом метакриловой кислоты в ДМФА при температуре 60-80°С ведет к продукту 28 с выходом 46%

9 снз

НИ Т] Н2С=С-СОС1

Л

-А Ме ДМФА, 60-70°С

3. Аминопроизводные 6-метилурацила 3.1. Синтез и реакции 5-амино-6~метилурацила

Исследования производных урацила показывают, что они проявляют разностороннюю биологическую активность в том случае, если в положении 5 пи-римидинового кольца находится заместитель, обладающий электронодонорны-ми свойствами Сопоставив данный факт с тем, что аминопроизводные пиримидина проявляют анальгетическую, жаропонижающую, противовоспалительную активности, а также повышают фагоцитарную активность ретикулоэндоте-лиальной системы, мы предприняли попытку синтеза 5-амино-6-метилурацила (30)

Введение аминогруппы осуществляли путем восстановления 5-нитро-6-метилурацила (29) По аналогии с литературными данными для нитрования соединения 1, растворенного в концентрированной серной кислоте, использована азотная кислота при температуре 8°С В результате реакции получен 5-нитро-6-метилурацил (29) с выходом 47% Установлено, что решающее значение для выхода соединения 29 имеет концентрация азотной кислоты

А^Аме 74"90% сЛм^Ме

н н

1 29 30

Восстановление нитрогруппы осуществляли разными способами Каталитическое гидрирование нитросоединения 29 в присутствии никеля Ренея протекает по классической схеме, приводя к амину 30 с выходом 74, 85, 88 6% в зависимости от растворителя (таблица 1) Проведение реакции восстановления соединения 29 хлоридом олова (II) не привела к ожидаемому результату, что объясняется образованием устойчивого комплексного соединение олова с гидрохлоридом амина Попытка применения гидросульфида натрия в метаноле для восстановления оказалась также безуспешной (по ТСХ - в реакционной смеси продукт не обнаружен). При действии гидразингидрата и гидразинсульфата в этиловом спирте из 5-нитро-6-метилурацила получен амин 30. Данный метод является наиболее удобным способом, так как не требует специальных установок (автоклав) и повышенного давления, и позволяет контролировать ход реакции Таким образом, нами разработан удобный способ получения 5-амино-6-метилурацила (30)

Таблица 1

Зависимость выхода 5-амино-б-метилурацила от условий реакции

№ Катализатор, растворитель Выход соединения 30, %

1 Ni/Ra, HjO 74

2 Ni/Ra, МеОН 88

3 Ni/Ra, EtOH 85

4 SnCl2 HzO -

5 NaHS, MeOH -

6 NH2NH2 H20, EtOH 82

7 NH2NH2 H2SO„, EtOH 90

В продолжение исследований изучено поведение 5-амино-6-метилураци-ла (30) в различных реакциях, синтезе оснований Шиффа и енаминокетонов Полученный амин 30 под действием уксусного ангидрида превратили в ацети-лированный продукт 31 Ацилирование 5-аминогруппы проходит очень легко

уже при комнатной температуре

о о £>

А^ ын? А. —с

ТI ** н 11 Чсн> М

30 31

Взаимодействие с салициловым альдегидом завершается за 2 часа с образованием основания Шиффа 32 с хорошим выходом

сА Ме ЕЮН, Д *" О^м-^Ме

Н 70% Н

30 32

В то же время взаимодействие 5-амино-6-метилурацила (30) с 1,3-дикетонами (в частности, ацетилацетоном) приводит к образованию енамино-кетона 33

СН3 О

О н ' "

ж. ^-

СНу"^ сн.

нг ^ „.Х^к-.. нЛ ^ ^ СН'

О О о о н 1

Д. ы/ ^г

1 л,

" 45% Н

О^ Ме ЕЮН, л О^ 'Ме

45% »

30 33

3.2. Синтез 5-аминопроизводных 6-метилурацила

Известно, что 5-замещенные производные 2'-дезоксиуридина ингибиру-ют репродукцию вируса осповакцины В связи с этим 5-производные урацила также представляют интерес с точки зрения фармакологической активности, как индивидуальные соединения, так и в качестве составляющих частей нук-леозидов Ключевым звеном для ряда аминопроизводных нами выбран 5-бром-6-метилурацил (34) Бромпроизводное 34 образуется при комнатной температуре при действии Вг2 на б-метилурацил (1) в ледяной уксусной кислоте (выход 91%)

5-Галогенпроизводные оксипиримидинов характеризуются низкой реакционной способностью Поэтому такие соединения нашли лишь незначительное применение в качестве исходных веществ для последующих синтезов С целью получения ряда функционализированных урацилов было изучено нук-леофильное замещение в молекуле 5-бром-6-метилурацила (34)

Нами разработан ряд подходов к построению 5-замещенных производных 6-метилурацила (1) Для этого изучены реакции взаимодействия 5-бром-6-метилурацила (34) с морфолином и пиперидином путем кипячения его в избытке соответствующего амина Таким образом получены продукты 35,36

Вг,

АсОН, 20 С 91%

Л

N Ме Н

34

нО

д

54%

О

А

75%

«ЛгО

л х

N Ме Н

ну

(Л

35

ЗсР

N Ме Н

36

Кипячением соединения 34 с Ы-метилпиперазином в ДМФА при температуре 150-160°С получен продукт 37 с выходом 76%

(ДС^Ме

Н

34

/—ч

_^-Мс

ДМФА, Д 76%

"Л

N N—Ме

\_У

'Ме

Н

37

Аминирование соединения 34 водными растворами метил-, этил- и диме-тиламина, проведенное в автоклаве при температуре 110-160°С, дает продукты 38,39,40 с выходами 64-70%

¿X

ЫНМе Меын2 НС1 НЫ

N Н

38

н2о, кон

160°С, 4 5 Ь 70%

ШЕ1

№1е2

Замещение брома на гидразиновую группу проходит при кипячении соединения 34 с гидразингидратом в этиловом спирте Выход продукта 41 составляет 62%

о

ЕЮН,20Ь, д Ме 62%

ЫН2ЫНг Н20

Ме

Н

н

34

41

Все попытки введения триазольного цикла в урацильное кольцо не увенчались успехом Реакция соединения 34 с 1,2,4-триазолом при комнатной температуре и при нагревании до 160°С к искомому соединению не привела, из реакционной смеси выделен исходный 5-бром-6-мегилурацил (34)

Структура полученных соединений доказана спектральными методами Так, в спектре соединений 35-41 замещение атома брома в положении 5 гетероциклического кольца приводит к значительному изменению сигналов в спектрах ЯМР На наличие нового гетероциклического фрагмента в спектрах ЯМР 'Й указывают соответствующие сигналы метиленовых групп в области 3 07 и 3 75 м д для морфолина, 3 10, 3 45, 4 30 м д. для пиперидина Величины химических сдвигов доказывают факт замещения атома брома в положении 5 гетероциклическим фрагментом, например 1Ч-метилпиперазином, сигналы метиленовых групп которого проявляются в области 2.17, 2 21 и 3 41 м д, а № метальная группа при 2 33 м д

Итак, нами получен ряд производных 6-метилурацила с С-К связью в положении 5 гетероциклического кольца

С целью получения ряда других функционализированных урацилов нами изучена реакция Манниха Направление реакции урацилов с формальдегидом и вторичными аминами существенным образом зависит от присутствия заместителя при С-5

Незамещенный 6-метилурацил (1) гладко вступает в реакцию Манниха по атому углерода 5, образуя соответствующие аминометильные производные 42, 43 с высокими выходами

4. Реакция Манниха 6-метилурацила и его производных

При проведении реакции с двух- или трехкратным избытком формальдегида и морфолина, или пиперидина идет как образование продуктов 42, 43, так и последующее аминометилирование по положению N-3 Причем соотношение продуктов в случае пиперидина составляет ~1 1, а морфолина -71

2НЫ/ \>

2СН20,ЕЮН Д

"Ме 2нО

42 +

(82 3%)

2СНг0,ЕЮН, д 43 + (41 4%)

О

о

■ПГ4"

о

44(12 3%)

45(313%)

Сейчас интенсивно проводятся работы по синтезу конъюгированных антигенов - биологически активных соединений, ковалентно связанных с белками. Реакция Манниха 6-метилурацила (1) с ¿-аланином протекает в мягких условиях с образованием 2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримиди-нилметиламино)пропановой кислоты (46)

Л

Ме

Н 1

/,-аланин сн2о еюн, д

44%

О Ме

О^К^-Ме Н

46

Блокирование нуклеофильного центра при атоме углерода С-5 кардинально изменяет направленность реакции Манниха в сторону атомов азота.

О

I т

О^Н^Ме

Н 29

47 Х=СН2,48 Х=0

О

" , II

сн2о еюн д

N Н

N—5,

н

СН20, ЕЮН.Д 84%

V X

О'

н

Ме

47 (60%), 48 (64%) Ж>2

Ме

49

Так, при кипячении 5-нитро-6-метилурацила (29) с 3-5 кратным избытком пиперидина или морфолина и формальдегидом в этаноле образуются основания

Манниха 47,48 При двукратном избытке амина выход продуктов снижается до 45% Основание Манниха 49 получено при взаимодействии 5-нитро-6-метилурацила (29) с 1,2,4-триазолом и формальдегидом. Спектральные данные показывают, что полученные нами соединения 47, 48, 49 являются N-3 основаниями Манниха

Установлено, что аминометилирование 6-метилурацила идет по положению С-5, блокирование же данного нуклеофильного центра приводит к образованию Ы-З-оснований Манниха

5. Комплексные соединения производных 6-метилурацила с полифункциональными карбоновыми кислотами

В литературе известны примеры комплексов между биологически активными соединениями, обладающие повышенной биологической активностью по сравнению с исходными веществами, например комплексы Р-глицирризиновой кислоты с простагландинами или производными пиримидина, комплекс ионола с лимонной кислотой

Нами был получен ряд комплексов производных 6-метилурацила с полифункциональными кислотами типа «гость-хозяин» и изучена их фармакологическая активность Предлагаемый подход к их получению экологически безопасен, энергосберегающий и исключает применение токсичных исходных реагентов Янтарная, фумаровая, лимонная и аскорбиновая кислоты обладают высокой биологической активностью и усиливают обменные процессы в живых организмах, повышая при этом их энергетические возможности и сопротивляемость различным неблагоприятным воздействиям Образование комплексных соединений приводит к снижению токсичности и повышению биологической активности производных 6-метилурацила

соон

ньАг*' Ооон

I 11 п но-Т I || • П

(Г^^ш ноосУ сГ^м^Ме

н

ноосг

50,51 52-59

Л*" IV »"К"/-о„

я н он

СП £1 лг

Комплексы 50-62 получены нагреванием производных 6-метилурацила,

растворенных в спирте, воде или ДМФА, с янтарной, лимонной, фумаровой или аскорбиновой кислотой при температуре 50-60°С. Выход комплексных соединений составляет -60-90%

Комплексообразование между молекулами производных урацила и полифункциональных карбоновых кислот изучали на примере комплекса 5-гвдрокси-6-метилурацила с янтарной кислотой (53) В ИК-спектре комплекса 53 наблюдается смещение полос поглощения ЫН- и ОН-групп (2940-2920 см"1) на 100-150 см"1 и С=0-групп (1135-1070 см"1) на 10-15 см"1 в низкочастотную область Это указывает на образование межмолекулярных водородных связей за счет амидных, гидроксильных и карбонильных групп 5-гидрокси-6-метилурацила и янтарной кислоты.

Взаимодействие между 5-гидрокси-6-метилурацилом (4) и янтарной кислотой исследовали, используя методы спектрофотометрии В УФ-спекгре водного раствора комплекса 53 наблюдается гипсохромный сдвиг полосы поглощения на 9 нм Сдвиг максимума поглощения при реакции соединения 4 с янтарной кислотой является свидетельством протекающего между ними взаимодействия и образования, вероятно, комплексного соединения

Для определения состава образующихся соединений использованы методы изомолярных серий и мольных отношений Зависимости для комплекса 53, построенные по измерениям изомолярных растворов, показывают, что состав образующегося комплекса в разбавленном водном растворе близок 1 9 Комплексообразование изучали в воде на максимуме длины волны поглощения 5-гидрокси-6-метилурацила (4) Л=277 нм. Соединение 4 образует комплекс с янтарной кислотой, о чем свидетельствует появление новой полосы поглощения при 225 нм, которая также имеет место и при проведении исследования при комнатной температуре (рис. 1, 2)

-0Л721-

191,19 200ДЮ «ОДШ 30ЦД11 326*7

Рис. 1. Соотношение 5-гидрокси-6-метилурацил: янтарная кислота=1:9 до 9:1 приТ=70°С.

0,224-

ЗвиДО 312Л6

190-49 200,00 250,00

Рис. 2. Соотношение 5-гидрокси-6-метилурацил: янтарная кислота=1:9 при стоянии раствора при комнатной температуре.

Подтверждением состава комплексных соединений, образующихся в растворе, являются данные метода молярных отношений Графическая зависимость оптической плотности растворов от концентрации 5-гидрокси-6-метилурацила (4) и янтарной кислоты также показывает присутствие в растворе комплексов состава 1 9

Для установления соотношения 5-гидрокси-6-метилурацила (4) и янтарной кислоты в комплексном соединении нами использованы также данные элементного анализа Содержание основных элементов (С, Н, И), свидетельствует о соотношении 5-гидрокси-6-метилурацил янтарная кислота=1 9

В результате спектрофотометрических исследований показано, что комплексы могут иметь разный состав в зависимости от образующихся ассоциа-тов янтарной кислоты Вероятно, молекулы янтарной кислоты за счет ван-дер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей образуют с данным фармако-ном комплексы включения, где в качестве «гостя» выступают молекулы 5-гидрокси-6-метилурацила (4), а в качестве «хозяина» - молекулы кислоты

Для определения центров молекул, участвующих в образовании межмолекулярных связей, методами квантовой химии проведено теоретическое исследование взаимодействия 5-гидрокси-6-метилурацила (4) с янтарной кислотой, в ходе которого изучены состав, структура и температурная зависимость свободных энергий Гиббса реакции комплексообразования в газовой фазе

Рис 3 Наиболее выгодные конформации комплексов 53а (состав янтарная кислота 5-гидрокси-6-метилурацил =1 1), 53Ь (состав янтарная кислота 5-гидрокси-6-метилурацил =

1 2), 53с (состав янтарная кислота 5-гидрокси-б-метилурацил = 2 1)

Среди разнообразных таутомеров 5-гидрокси-6-метилурацила (4) наиболее устойчивой является дикетоформа с внутримолекулярной водородной связью Для янтарной кислоты наиболее выгодной оказывается гош-конформация со сближенными карбонильными атомами кислорода Полученные наиболее устойчивые конформации молекул янтарной кислоты и 5-гидрокси-6-метил-урацила (4) рассматривались как лиганды комплексов 53а-с состава 1 1, 1 2 и

2 1, соответственно (рис 3) Установлено, что наиболее предпочтительные конформеры образуют водородные связи по амидному фрагменту N1-02-07

53 а (0 кДяс/моль)

53 Ь (0 кДж/моль)

53 с ( 0 кДж/моль)

6. Исследование влияния структуры урацила на антиокислительную активность1

В настоящее время одним из приоритетных направлений исследований в области химии и медицины является поиск средств антиоксидантотерапии Реакционную способность ряда производных урацила изучали на примере модельной реакции инициированного окисления изопропилового спирта по скорости поглощения кислорода в стандартных условиях 348 К, скорость инициирования У,—4 10"7 М/с, инициатор - азодиизобутиронитрил Выбор модельной реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта связан с тем, что первичным продуктом его окисления является пероксид водорода, играющий важную роль в процессах перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран живых организмов Процесс ПОЛ с другой стороны тесным образом связан с терапевтическим действием многих лекарственных препаратов В качестве антиоксидантов изучены следующие соединения

^=N02, Л2=Ме, 113=Н (29), К=№12, К2=Ме, К3=Н (30), Я'=Вг, Я2=Ме, Я3=Н (34), К 1=СН2М(СН2)2(СН2)20, Я2=Ме, К3=И (42), К1=СН2Н(СН2)5, К2=Ме, К3=Н (43), К'=а3=Н, К2=№12 (63), я'=а3=Ме, Я2=Н (64), к'=Н, Я2=К3=Ме (65)

Эффективность антиокислительного действия производных урацила изучали по измерению влияния добавок соединений 30, 34, 42, 43, 63-65 на скорость поглощения кислорода с помощью высокочувствительной манометрической установки Установлено, что соединения 30, 34, 42, 43, 63 проявляют выраженное антиокислительное действие Введение в окисляющийся изопропило-вый спирт добавок указанных соединений приводит к снижению скорости поглощения кислорода В случае протекания окислительного процесса в цепном режиме в присутствии ингибирующих добавок между скоростью окисления и концентрацией ингибитора должно выполняться соотношение

где Уо, V и К, - скорость поглощения кислорода в отсутствие и в присутствии производных урацила и скорость инициирования соответственно,/- емкость ингибитора, к~ константа скорости обрыва цепи окисления на ингибиторе, (/«//¡-концентрация введенных добавок, 2кб - константа скорости квадратичного обрыва цепи на гидропероксирадикалах окисляющегося изопропанола.

Действительно, для изученныхсоединений эта зависимость удовлетвори-

' Изучение антиокислительной активности выполнено в ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет» под руководством д х н , проф А Я Герчикова

О

,1/2

тельно выполняется Принимая для 2к6 значение равное 3,5хЮ7 л/моль с, а также используя заданное в эксперименте значение (^=4x10"7 моль/л с, получены значения эффективных констант скорости ингибирования (таблица 2)

Таблица 2

Эффективные константы скорости реакции гидропероксильного радикала изопропилового спирта с производными урацила

Соединение Д,„х!(Г3, М"1^1 Соединение уктх10~3, М-'с'1

64 - 63 18±3

65 - 5-бромурацил 18 2±2 5

1 4 2±0 6 34 30+5

29 6 3±0 9 42 33+5

30 10+2 43 43±6

Используя сведения об антиокислительном действии производных урацила, полученные в данной работе, а также ранее, мы попытались оценить влияние различных заместителей. Известно, что введение в молекулу урацила заместителей в положение N-1 и N-3 отрицательно влияет на антиокислительную активность (АОА), что подтвердилось и нашими данными Анализ результатов, приведенных в таблице 3, свидетельствует о том, что соединения 30,34, 42, 43, 63, имеющие две Ы-Н связи, обладают свойствами антиоксиданта При замещении атомов водорода в положениях N-1 и N-3 (урацилы 64 и 65) соединение перестает обладать антиокислительными свойствами Нами исследовано влияние различных заместителей в положении 5 пиримидинового цикла на антиокислительную активность. Одновременное введение метальной группы в положение 6 и атома брома в положение 5 увеличивает АОА по сравнению с 6-метилурацилом (1) (4.2±0.6х10~3, М"!с'!) почти в 7 раз, а по сравнению с 5-бромурацилом (18 2±2 5х10"3, М" V) - в 1 7 раза Предположение, что антиокислительная активность возрастает с увеличением электронодонорных свойств заместителя, подтвердилось на практике Так, АОА 5-нитро-б-метил-урацила (29) составляет 6 3±0 9x10"3, М^с"1, активность же 5-амино-б-метилура-цила (30) в этих условиях - 10±2х10"3, МГ'с"1, т е превышает ее в 1 5 раза Наибольший антиокислительный эффект показали соединения 42, 43 Таким образом, установлено, что электронодонорные заместители повышают антиокислительную активность производных урацила

7. Исследование биологической активности синтезированных соединений2

Интерес к получению производных пиримидина связан с их высокой физиологической активностью (антивирусная, антиканцерогенная, противовоспалительная и т д) и использованием в современной медицинской практике Так, например, 6-метилурацил (1) - широко известный противовоспалительный препарат, проявляющий высокую эффективность

Токсико-фармакологические свойства синтезированных соединений исследовались в отделе токсикологии Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека

По результатам испытаний острой токсичности все исследованные соединения отнесены к малотоксичным веществам

Антиокислительную активность производных 6-метилурацила исследовали на двух моделях свободнорадикального окисления Активность соединений в системе этилбензол-ледяная уксусная кислота оценивали по величине константы К7, которую сопоставляли с константой К7 ионола — известного синтетического ингибитора свободнорадикальных реакций Результаты испытаний показали, что изученные соединения 1, 34 и комплекс 53 проявляют антиокислительную активность в данной модельной системе

Более сложными являются системы природного происхождения, в качестве которых использовали гомогенат печени крыс В данных модельных системах перекисного окисления липидов проводилось исследование соединений 8, 30, 42, 43 и комплексов 53-55, 57 Препаратом сравнения служил антиокси-дант ионол Соединения 42, 43 оказались не активны в проведенных экспериментах Комплекс 53 по величине антиоксидантной активности превосходит исходный фармакофор в условиях спонтанного, ферментного и неферментного ПОЛ Антиоксидантная активность производных 6-метилурацила в системах спонтанного и аскорбатзависимого ПОЛ несколько выше, чем в условиях ферментного ПОЛ

Исследование антигипоксической активности комплексных соединений 50-53, 56, 62 изучали на моделях острой гемической гипоксии (ОГеГ), острой гипоксии с гиперкапнией (ОГГК) Основным критерием противогипоксическо-го эффекта являлось увеличение продолжительности жизни животных в условиях гипоксии по сравнению с контролем В качестве референтных препаратов использованы известный антигипоксант этомерзол и аскорбиновая кислота Этомерзол и аскорбиновая кислота оказывали защитное действие в условиях ОГеГ и ОГГК Комплексы 50 и 51 не проявили защитного эффекта В то же время комплекс 53 был эффективен на двух моделях острой гипоксии Комплексное соединение 62 не влияет на продолжительность жизни мышей при ОГГК, но в 2 раза повышает данный показатель в условиях ОГеГ

Анализ результатов биологических испытаний показал, что комплекс 5-

~ Исследование антирадикальной, антиоксидантной, антигипоксической, гепатопротекторной активности выполнено в ФГУН УфНИИ медицины труда и экологии человека под руководством д.м н, проф В А Мышкииа, д.м н Р Б Ибатуллиной

гидрокси-6-метилурацила с янтарной кислотой (53) проявил высокую антиокислительную и антигипоксическую активность и поэтому был предложен для изучения гепатопротекторных свойств

Гепатозащитная активность комплекса 53, сочетающего антиоксидантные свойства и стимулирующее действие на биоэнергетические процессы в печени, изучалась при экспериментальной токсической гепатопатии, вызванной введением смеси полихлорированных бифенилов (совтол-10)

Биохимические параметры животных, леченных комплексом 5-гидрокси-6-метилурацила с янтарной кислотой (53), существенно отличаются от показателей крыс, отравленных совтолом Препарат восстанавливает биохимические показатели до уровня контрольной группы (здоровые крысы) Комплексное соединение 53 эффективнее гепатопротектора силимарина по большинству исследованных показателей, обеспечивает высокий защитно-восстановительный эффект, что является следствием его антиокислительной активности.

Для восстановительной коррекции токсической гепатопатии более перспективны препараты, сочетающие антиокислительную и антигипоксическую активность, в частности комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с янтарной кислотой (53), которое может быть рекомендовано для дальнейшего изучения

ВЫВОДЫ

1 Осуществлен синтез ациклических нуклеозидов взаимодействием производных урацила с этиленхлоргидрином, и установлено строение и соотношение продуктов этих реакций в зависимости от структуры исходного пиримидиново-го основания

2 Проведена С-5- и ]Ч-3-функционализация 6-метилурацила с получением амино- и аминометилированных производных

3 Синтезирован ряд комплексных соединений производных 6-метилурацила и полифункциональных карбоновых кислот, обладающих высокой антигипок-сической активностью Спектрофотометрическими методами определен их состав

4 Изучена антиокислительная активность производных урацила в модельной реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта и установлено, что антиокислительная активность зависит от положения и природы заместителя в молекуле урацила

5 В ряду синтезированных производных 6-метилурацила выявлены вещества, обладающие антиокислительной, антигипоксической и гепатопротекторной активностью

Основное содержание работы изложено в публикациях:

1 Кривоногое В П , Чернышенко Ю Н , Козлова Г Г., Яковлева А И , Спирихин Л В, Абдрахманов И Б, Лазарева Д.Н, Плечев В В, Сивкова Г А, Батгалов ЭМ Синтез 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил-2-метилакрилатов // ЖОрХ -2005 -Т.41 -Вып. 1 -С 141-143

2 Кривоногов В П , Мышкин В А , Козлова Г Г., Чернышенко Ю.Н , Спирихин Л В , Абдрахманов И Б Алкилирование производных пиримидина этиленхлор-гидрином//ЖОрХ -2006 -Т.42 -Вып 8 -С 1723-1726

3 Чувашов Д А, Чернышенко Ю Н , Мустафин А Г, Талипов Р Ф Исследование особенностей строения комплексов 5-окси-6-метилурацила с янтарной кислотой методами квантовой химии // Башкирский химический журнал - 2007 -Т 14 -№ 1 -С. 119-123

4 Гимадиева А Р , Чернышенко Ю Н., Мустафин А Г, Абдрахманов И Б Синтез и биологическая активность производных пиримидина (обзор) // Башкирский химический журнал. - 2007 -Т 14 -№3 -С 5-21

5 Кривоногов В П , Козлова Г Г., Лихачева Н А , Чернышенко Ю.Н , Спирихин Л В, Абдрахманов И Б 1,3-Диметакрилоил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пи-римидиндион // Материалы XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» -Уфа -2003 -С 14

6 Кривоногов В П , Плечев В В , Козлова Г Г , Чернышенко Ю Н , Яикбаева А А , Спирихин Л В , Абдрахманов И Б Синтез 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил-2-метилакрилатов // Материалы XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» -Уфа -2003 -С 21.

7 Кривоногов В П, Козлова Г Г, Чернышенко Ю Н, Спирихин Л В , Абдрахманов И Б , Сивкова Г А Синтез бициклического производного пиримидина // Материалы XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» - Уфа — 2003 — С 50

8 Кривоногов В П , Козлова Г Г, Чернышенко Ю Н , Абдрахманов И Б, Спирихин Л В, Мышкин В А, Ибатуллина Р Б , Плечев В В Алкилирование производных пиримидина этиленхлоргидрином // Материалы XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» — Уфа -2003 -С 54

9 Мышкии В.А , Кривоногов В П , Ибатуллина Р Б , Савлуков С А , Чернышенко Ю Н., Сергеева С А., Толстиков Г А. Синтез и доклиническое изучение пиримидиновых ациклонуклеозидов в качестве антиоксидантов и гепатозащит-ных средств // Сборник тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» - Москва - 2003 -ЧастьИ -С 41

10 Кривоногов В П, Чернышенко Ю.Н , Козлова Г Г , Спирихин Л В , Сивкова Г А , Абдрахманов И Б , Травников О Ю Синтез нитропроизводных пирими-

дина // Материалы XVII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» - Уфа -2004.-С 25

11 Кривоногов В П , Чернышенко Ю Н , Козлова Г Г , Попкова Т Н , Сивкова Г А , Спирихин JIВ , Абдрахманов И Б Синтез 3,10-дигидрокси-5,8-диалкил-15-алкил-1,5,8,12-тетраазабицикло[10 3.1]гексадец-14-ен-13,16-дионов // Материалы XVII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» - Уфа - 2004 - С 29 12. Мустафин А Г , Гимадиева А Р , Чернышенко Ю Н , Сивкова Г А, Мышкин В А , Абдрахманов И.Б Синтез пиримидиновых ациклонуклеозидов // Материалы Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А Н Коста - Москва — 2005 -С 252

13 Мышкин В А , Чернышенко Ю Н , Игбаев Р К, Чернов В Н, Ибатуллина Р Б, Еникеев Д А , Абдрахманов ИГ Б. Поиск антигипоксантов среди комплексных соединений производных пиримидина с дикарбоновыми кислотами и у-лактоном 2,3-дигидрогулоновой кислоты // Материалы Четвертой Российской конференции (с международным участием) «Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция» — Москва —2005 —С 81

14 Чернышенко Ю.Н, Гимадиева А Р, Мустафин А Г, Абдрахманов И Б Новый продукт алкилирования 6-метилурацила эпихлоргидрином // Материалы IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» - Уфа -2005 - С 154

15. Mustafin A G, Gimadieva A R., Chernyshenko YuN , Abdrakhmanov I В. Synthesis and biological activity of complex compounds of uracii derivatives with poly-functional acids // Program abstracts of IVth International Symposium «Design and Synthesis of supramolecular architectures» -Kazan -2006 -P 124

16. Патент РФ № 2259357 от 27 08 2005 г Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения / Кривоногов В П., Мышкин В А , Ибатуллина Р Б, Чернышенко Ю Н, Козлова Г Г , Савлуков А И , Абдрахманов И Б , Гуляева И JI, Мышкин И В , Сергеева С.А

17 Положительное решение о выдаче патента РФ от 19 12 2007 (заявка № 2006115883) Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения / Мышкин В А , Ибатуллина Р Б , Абдрахманов И Б , Мустафин А Г , Бакиров А Б., Гимадиева А Р , Чернышенко Ю Н , Савлуков А И., Срубилин Д В

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ № 148, тираж 120, печать л 2,0, 450054, пр Октября, 71

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов.

1.1.1. Аллилоксиалкилпроизводные урацила.

1.1.2. Фенилоксиалкилпроизводные урацила.".

1.1.3. Алкоксиалкилпроизводные урацила.

1.1.4. Аминопроизводные урацила.

1.1.5. Алкилпроизводные урацила.

1.1.6. Алкенилпроизводные урацила.

1.1.7. Карбамоилпроизводные урацила.

1.2. Синтез циклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов.

1.3. Синтез ониевых пиримидинсодержащих структур.

1.4. Другие производные урацила.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез ациклических нуклеозидов производных урацила.

2.2. Ацилирование производных 6-метилурацила.

2.3. Аминопроизводные 6-метилурацила.

2.3.1. Синтез и реакции 5-амино-6-метилурацила.

2.3.2. Синтез 5-аминопроизводных 6-метилурацила.

2.4. Реакция Манниха 6-метилурацила и его производных.

2.5. Комплексные соединения производных 6-метилурацила с поли функциональными карбоновыми кислотами.

2.6. Исследование влияния структуры урацила на антиокислительную активность.

2.7. Исследование биологической активности синтезированных соединений.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Проблема фармакологической защиты организма от экстремальных факторов физической, химической и биологической природы выдвинулась в число актуальных задач современной медицины. В значительной степени это обусловлено ускорением темпа жизни и усложнением профессиональной деятельности, которые определили целесообразность разработки и применения препаратов, обладающих широким спектром фармакологической активности, в частности, антиокислительной и антигипоксической. Установлено, что в число таких средств входят некоторые производные урацила с поливалентным действием на организм. К ним относятся 6-метилурацил, 5-гидрокси-6-метилурацил и некоторые их структурные аналоги, являющиеся известными иммуностимулирующими препаратами. В связи с этим поиск новых производных урацила, обладающих высокой биологической активностью, является актуальным.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по темам «Разработка новых методов направленной гетероциклизации алкенилариламинов» (№ гос. регистрации 01.20.00 13597), «Разработка методов синтеза новых биологически активных азотсодержащих гетероциклических соединений» (№ гос. регистрации 0120.06 01533).

Целью диссертационной работы является синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью.

Впервые получены комплексные соединения производных 6-метилура-цила с янтарной, фумаровой, лимонной и аскорбиновой кислотами, обладающие высокой антигипоксической активностью. Спектрофотометрически-ми методами определен их состав. Установлено влияние положения и природы заместителя в молекуле урацила на антиокислительную активность в модельной реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта.

В результате исследований осуществлен синтез ациклических нуклеозидов взаимодействием производных урацила с этиленхлоргидрином, и установлено строение и соотношение продуктов этих реакций в зависимости от структуры исходного пиримидинового основания. Проведена С-5- и N-3-функционализация 6-метилурацила с получением амино- и аминометилиро-ванных производных. В ряду синтезированных производных 6-метилурацила выявлены вещества, обладающие антиокислительной, антигипоксической и гепатопротекторной активностью.

Автор выражает глубокую признательность доктору химических наук, профессору Абдрахманову Илъдусу Бариевичу за постоянное внимание, консультации и неоценимую помощь при выполнении работы.

выводы

1. Осуществлен синтез ациклических нуклеозидов взаимодействием производных урацила с этиленхлоргидрином, и установлено строение и соотношение продуктов этих реакций в зависимости от структуры исходного пири-мидинового основания.

2. Проведена С-5- и N-3-функционализация 6-метилурацила с получением амино- и аминометилированных производных.

3. Синтезирован ряд комплексных соединений производных 6-метилурацила и полифункциональных карбоновых кислот, обладающих высокой антигипоксической активностью. Спектрофотометрическими методами определен их состав.

4. Изучена антиокислительная активность производных урацила в модельной реакции радикально-цепного окисления изопропилового спирта и установлено, что антиокислительная активность зависит от положения и природы заместителя в молекуле урацила.

5. В ряду синтезированных производных 6-метилурацила выявлены вещества, обладающие антиокислительной, антигипоксической и гепатопротек-торной активностью.

117

1. Гиллер С.А., Жук Р.А., Лидак М.Ю. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 1. м'-(а-Фуранидильные)производные природных пиримидиновых оснований и их антиметаболитов // ДАН. 1967. - т. 176. - С. 332.

2. Преображенская М.Н. Развитие исследований по созданию новых противоопухолевых препаратов // ХГС. 1985. - № 1. - С. 18-31.

3. Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А., Петров В.И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии // Под ред. В.И. Петрова. Волгоград. - 1996. - 451с.

4. Лазарев Н.В., Фелистович Г.И. Пентоксил и его применение при аллейкиях // Ленинград. 1954.

5. Кривоногов В.П. Разработка технологичных методов синтеза сераоргани-ческих и гетероциклических соединений и поиск путей их практического применения // Дисс. . д.х.н. Уфа. - 1996. - 320 с.

6. Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Паннекуик К., Бальзарини Я., Де Клерк Э. 9-(2-Арилоксиэтил)производные аденина новый класс противовирусных агентов ненуклеозидной природы // ХГС. - 2003. - № 9. - С. 1389-1397.

7. Mai A., Artico M., Sbardella G., Massa S., Loi A.G., Tramontano E., Scano P., La Coila P. Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of Thio Analogues of Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines // J. Med. Chem. 1995. - V. 38. - P. 3258-3263.

8. Новиков M.C., Озеров А.А., Орлова Ю.А., Букхайт Р.У. Синтез и противовирусные свойства 1-{2-(фенокси)этокси.метил}производных урацила // ХГС. 2005. - № 5. - С. 726-731.

9. Ewing D.F., Gla<?on V., Mackenzie G., Len С. Asymmetric synthesis of both enantiomers of two acyclic nucleoside analogues related to d4T and acyclovir // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 989-991.

10. Alksnis E., Korneeva D., Lulevics E. Adenine and uracil derivatives with anti-tubercular activity // Chem. Heterocyclic Compounds. 2001. - V. 37. - № 6. -P. 743-746.

11. Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D.S., Monneret C. A convenient synthesis of l-ethoxymethyl-5-nitro-6-substituted uracils // Tetrahedron Lett. 1996. -V. 37.-P. 1031-1034.

12. Goudgaon N.M., Schinazi R.F. Activity of acyclic 6-(phenylselenyl)pyrimidi-ne nucleosides against human immunodeficiency viruses in primary limphocytes // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - P. 3305-3309.

13. Mazumder G., De M., Mukhopadhyay A., Das A.K., Mazumder S.K., Bertolasi V., Schinazi R.F. l-(Ethoxymethyl)-6-(phenylselenyl)-5-ethyl uracil: a nucleoside analog // J. of Chem. Crystallography. 1999. - V. 29. - № 7. - P. 837839.

14. Alahiane A., Rochdi A., Taourirte M., Redwane N., Sebti S., Lazrek H.B. Natural phosphates as Lewis acid catalyst: a simple and convenient method for acyclonucleoside synthesis // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 3579-3581.

15. Guillarme S., Legoupy S., Bourgougnon N., Aubertin A.-M., Huet F. Synthesis of new acyclonucleosides comprising unexpected regioisomers in the case of pyrines // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - P. 9635-9639.

16. Abrams H.M., Ho L., Chu S.H. Synthesis of pyrimidine acyclonucleosides // J. Heterocyclic Chem. 1981. - V. 18. - P. 947-950.

17. Pontikis R., Benhida R., Aubertin A.-M., Grierson D.S., Monneret C. Synthesis and anti-HIV activity of novel N-lside chain-modified analogs of l-2-(hydro-xyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine // J. Med. Chem. 1997. - V. 40. - P. 1845-1854.

18. Nakagawa I., Aki K., Plata T. Synthesis of 5'-alkylthio-5'-deoxynucleosides from nucleosides in a one-pot reaction // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1983. -P. 1315-1318.

19. Pan B.-C., Chen Z.-H., Piras G., Dutschman G.E., Rowe E.C., Cheng Y.-C., Chu S.-H. Synthesis and anti-HIV-1 activities of 6-arylthio and 6-arylseleno-acyclonucleosides // J. Heterocyclic Chem. 1994. -V. 31. - P. 177-185.

20. Danel K., Larsen E., Pedersen E.B. An easy synthesis of 5,5'-disubstituted acy-clouridine derivatives // Synthesis. 1995. - P. 934-936.

21. Danel K., Larsen E., Pedersen E.B., Vestergaard B.F., Nielsen C. Synthesis and potent anti-HIV-1 activity of novel 6-benzyluracil analogues of 1-(2-hydroxy-ethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 2427-2431.

22. Tietze L.F., Krach Т., Beller M., Arlt M. 1,4-Disila6.radialene: aktivierung-sparameter der sessel-twist-inversion und analytische enantiomerentennung der twist-konformeren//Chem. Ber. 1991. - V. 124.-P. 2019-2024.

23. Miyasaka Т., Tanaka H., Baba M., Hayakana H., Walker R.T., Balzarini J., De Clerq E. A novel head for specific anti-HIV-1 agents: l-2-(hydroxyethoxy)-me-thyl.-6-(phenylthio)thymine // J. Med. Chem. 1989. - V. 32. - P. 2507-2509.

24. Ogilvie K.K., Hamilton R.G., Gillen M.F., Radatus B.K. Uracil analogues of the acyclonucleoside 9[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy.methyl]guanine (BIOLF-62) // Can. J. Chem. 1984. -V. 62. - P. 16-21.

25. Хутова Б.М., Ключко C.B., Приказчикова Л.П. Амидоалкилирование пи-римидиновых оснований нуклеиновых кислот // ХГС. 1991. - № 4. - С.512.515.

26. Лулле И.Ж., Каган Т.И., Паэгле Р.А., Лидак М.Ю. Синтез М-(урацилил-1-алкил)полиметилендиаминов // ХГС. 1983. - № 11, - С. 1540-1544.

27. Лулле И.Ж., Паэгле Р.А., Лидак М.Ю., Кришане В.Э. Ацилирование по-лиметилендиаминов 3-(урацилил-1)пропионовой кислотой // ХГС. 1983. -№ 11. -С. 1545-1547.

28. Bhat S. Synthesis and antiviral activity of acyclic nucleoside analogues of 6-methyluracil and 4-alkylamino-6-methyl-2(lH)-pyrimidinones // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1993.-V. 58.-P. 683-690.

29. Grandjean P., Benhaddou R., Granet R., Krausz P. An unexpected result in the alkylation of thymine // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 6185-6188.

30. Brown D.T., Eisinger J., Leonard N.J. Synthetic spectroscopic models related to coenzymes and base pairs. II. Evidence for intramolecular base-base interaction in dinucleotide analogs // JACS. 1968. - V. 90. - P. 7302-7323.

31. Hoffer M. a-Thymidin // Chem. Ber. 1960. - V. 93. - P. 2777-2781.

32. Thibon J., Latxague L., Deleris G. Synthesis of silicon analogues of acyclonu-cleotides incorporable in oligonucleotide solid-phase synthesis // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 4635-4642.

33. Cruickshank K.A., Лиспу J., Reese C.B. The benzoilation of uracil and thymine // Tetrahedron Lett. 1984. - V. 25. - P. 681-684.

34. Petersen A.B., Petersen M.A., Henriksen U., Hammerum S. Acyclic, achiral enamide nucleoside analogues. The importance of the C=C bond in the analogue for its ability to mimic natural nucleosides // Org. Biomol. Chem. 2003. - V. l.-P. 3293-3296.

35. Guillarme S., Legoupy S., Aubertin A.-M., Olicard C., Bourgougnon N., Huet F. Rapid access to acyclic nucleosides via conjugate addition // Tetrahedron. — 2003.-V. 59.-P. 2177-2184.

36. Chu C.K., Cutler S.J. Chemistry and antiviral activities of acyclonucleosides // J. Heterocyclic Chem. 1986. - V. 23. - P. 289-319.

37. Seita Т., Kinoshita M., Imoto M, Synthesis of some substituted nucleoside analogs // Bull. Chem. Soc. (Japan). 1973. - V. 46. - P. 1572-1573.

38. Kundu N. G., Schmitz S.A. N-Alkylated derivatives of 5-fluorouracil // J. Pharm. Sci. 1982. -V. 71. - № 8. - P. 935-938.

39. Felczak K., Kulkowski Т., Vilpo J.A., Giziewicz A., Shugar D. Synthesis and biological properties of 6-substituted 5-fluorouridines // Nucleosides & Nucleotides. 1987. - V. 6 (1&2). - P. 257-260.

40. Крюков И.Е. Синтез и свойства 6-арилиденпроизводных 1,3-диметилура-цила//Дисс. . к.х.н. Волгоград. - 1999. - 143 с.

41. Сивкова Г.А. Синтез биологически активных соединений и экстрагентов на основе пиримидина и его производных // Дисс. . к.х.н. Уфа. - 2003. -136 с.

42. Zhou R., Fan Ch., Zhao R. Synthesis and antitumor activity of 5-fluorouracil containing amino acid derivatives // Gaodeng Xuexino Xuebao. 1986. - V. 7(6). - P. 508-512. (C.A. 107:97081 r).

43. Ozawa S., Katayama H. Preparation of fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors and platelet aggregation inhibitors // Eur. Pat. Appl. EP 222,155.1987. (С.А. 107:115603u).

44. Koroniak H., Karwatka P., Pluskova D., Fiedorov P., Jankowski A. Synthesis of some 5-perfluoroalkenyl derivatives of uracil // J. of Fluorine Chem. 1995. -V. 71.-P. 135-137.

45. Сое P.L., Harnden R., Jones A.S., Noble S.A., Walker R.T. Synthesis and antiviral properties of some 2-deoxy-5-(fluoroalkenyl)uridines // J. Med. Chem. -1982.-V. 25.-P. 1329-1334.

46. HirotaK., Iwami F., Senda S., Maki Y. Synthesis aricl property of 5-(2,2-di-flu-orovinyl)uracil derivatives // Heterocycles. 1984. - V. 21. - № 2. - P. 667668.

47. Bergstrom D., Romo E., Shum P. Fluorine substituted analogs of nucleosides and nucleotides // Nucleosides & Nucleotides. 1987. - V. 6 (1&2). - P. 53-63.

48. Barr P., Jones A., Verhelst G., Walker R.T. Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their conversion into 2'-deoxyribonucleosides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1980. -V. 36. - P. 1665-1670.

49. Kim M.-S., Gokel G.W. A molecular box, based on bibrocchial lariat ethers having adenine and thymine side arms, that self-assembles in water // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987. - P. 1686-1688.

50. Ciapetti P., Taddei M. A simple preparation ofN-vinyl derivatives of DNA nu-cleobases//Tetrahedron. 1998.-V. 54.-P. 11305-11310.

51. Lenzi A., Reginato G., Taddei M. Synthesis of N-Boc-a-amino acids with nu-cleobase residues as building block for the preparation of chiral PNA (peptidicnucleic acids)//TetrahedronLett. 1995.-V. 36.-P. 1713-1716.

52. Goux C., Sigismondi S., Sinou D., Perez M., Moreno-Manas M., Peixats R., Villaroya M. // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - P. 9521-9534.

53. Amblard F., Nolan S.P., Gillaizeau I., Agrofoglio L.A. A new route to acyclic nucleosides via palladium-mediated allylic alkylation and cross-metathesis // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - P. 9177-9180.

54. Pedersen D.S., Boesen Т., Eldrup A.B., Kiaer В., Madsen C., Henriksen U., Dahl O. //J.Chem. Soc. Perkin Trans. I. -2001. P. 1656.

55. Saneyoshi H., Watanabe S. Synthetic nucleosides and nucleotides. XXVIII. Synthesis of 5-alkylcytidines from 5-alkylbarbituric acids // Chem. Pharm. Bull. 1988. - V. 36. - P. 2673-2678.

56. Kundy N.G., Das В., Spears C.P., Majumdar A., Kang S.-I. Synthesis and biological activities of novel 5-(2-acylethynyl)uracils // J. Med. Chem. 1990. - V. 33.-P. 1975-1979.

57. Soai K., Yokoyama S., Hochida k. Reduction of symmetric and mixed anhydrides of carboxylic acids by sodium borohydride with dropwise addition of methanol // Synthesis. 1987. - P. 647-648.

58. Iwasaki ML, Kobayashi Y., Li J.-P., Matsuzaka H., Ishii Y., Hidai M. Palladium-catalyzed cyclocarbonylation of 3-(heteroaryl)allyl acetates // J. Org. Chem. 1991.-V. 56.-P. 1922-1927.

59. Moreno-Manas M., Pleixats R., Villarroya M. Palladium-catalyzed allylation of pyrimidine-2,4-diones (uracils) and of 6-membered ambident sulfur nucleo-philes // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - P. 1457-1464.

60. Hubert C., Alexandre C., Aubertin A.-M., Huet F. An efficient synthesis of di-enic nucleoside analogues via a Mitsunobu reaction // Tetrahedron. 2003. - V. 59.-P. 3127-3130.

61. Pontikis R., Monneret C. Synthesis of deoxy analogs of HEPT involving a palladium (0) catalyzed coupling // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 43514354.

62. Holy A. Aliphatic analogues of nucleosides, nucleotides, and oligonucleotides // Collect. Czech. Chem. Commun. 1975. - V. 40. - P. 187-192.

63. Spychala J. Synthesis of N-substituted thymine thioacetamides. A novel approach to site selective acylation of diaminoalkanes // Tetrahedron. 2000. V. 56.-P. 7981-7986.

64. Ozaki S., Watanabe Y., Ogasawara Т., Ahmad S., Hoshi A., Iigo M. Synthesis and antitumor activities of 5-fluorouracil derivatives // Nucleosides & Nucleotides. 1987. - V. 6 (1&2). - P. 249-256.

65. Jamamoto J., Shimokawa Т., Iwai H. Prepation on testing of l-carbamoyl-5-fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors // Eur. Pat. Appl. EP 264,080. -1988 (C.A. 109: 734468 u).

66. Baranova Ju.G., Kushko M.T., Patrakova G.G., Kakatseva N.M. Method of . producing 1,3-di-o-toluoylfluorouracil // USSR. SV 1,490,118. - 1989, from otkrytiya Isobret. 1989. - (24). - 114. (C.A. 111:232855w).

67. Ozaki S., Watanabe J., Nagase Т., Ike I., Mori H. 5-Fluorouracil derivatives. XI. Synthesis of l-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil metabolites // Chem. Pharm. Bull. 1986. - V. 34. - № 2. - P. 893-896. (C.A. 106:66979g). ;

68. Wakabayashi K., Toshio O., Katayama H. l-(Aminomethyl)-carbamoyl.-5-fluorouracil derivatives // Jpn Kokai Tokyo Koho Jp 61,204,171, [89,204,171]. -1986. (C.A. 106:33106z).

69. Joshizawa R., Kawashima M., lano H. Preparation of l-carbamoyl-5-fluoro-uracil derivatives as neoplasm inhibitors // Eur. Pat. Appl. EP 240,352. 1987. (C.A. 108:112481n).

70. Zhao I., Liu S., Wang H. Synthesis of l-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil // Shandong Yike Daxue Xuebao. 1986. - V. 24 (1). - P. 32-34. (C.A. 108:21831k).

71. Andreoli R., Lioveras P., Cilera D.X. 2,4-Dioxopyrimidine derivatives // Span.

72. ES 523,519. 1984. (C.A. 103:123513x).

73. Suzuki M., Saito H., Ikegawa T. 5-Fluorouracil derivatives and antitumor agents // Jpn Kokai Tokyo Koho, 60,199,888 85,199,888. 1985. (C.A. 104:10968 lq).

74. Thoyoshimo S., Kurono M., Unno K., Ishihara Т., Jamamoto A. Organosilicon compounds as antitumor agents // Jpn Kokai Tokyo Koho, 62,10,094 87,10,094. 1985. (C.A. 106:156667r).

75. Ewing D.F., Gla<?on V., Mackenzie G., Postel D., Len C. Synthesis of acyclic bis-vinyl pyrimidines: a general route to d4T via metathesis // Tetrahedron. -2003.-V. 59.-P. 941-945.

76. Каулиня JI. Т., Ягупольский Л.М., Кондратенко Н.В., Вечирко Е.П., Бер-зиня А.Э., Силиня В.Н., Лиепиныи Э.Э., Лидак М.Ю., Жук Р.А. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 17. Синтез 1-5(2)-фторметилтетрагидрофурил-2.-урацилов // ХГС. 1982. - № 2. - С. 256-259.

77. Nishyama S., Ueki S., Watanabe Т., Yamamura S., Kato K., Takita T. Synthesis of 2,2'-&w-hydroxymethylcyclopropyl adenine and uracil, novel carbocyclic nucleosides //Tetrahedron Lett. 1991. -V. 32. - P. 2141-2142.

78. Harnden M.R., Jarvest R.L. Synthesis of pyrrolidin-l-yl analogues of pyrimi-dine dideoxynucleosides // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. - P. 3863-3866.

79. Joros M.F., Noble S.A., Robertson C.A., Storer R. Tetrahydrothiophene nucleosides as potential anti-HIV agents // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. - P. 247-250.

80. Bamford M.J., Humber D.C., Storer R. Synthesis of (±)-2'-oxacarbocyclic-2',3'-dideoxynucleosides as potential anti-HIV agents // Tetrahedron Lett. -1991.-V. 32.-P. 271-274.

81. Huryn D.M., Sluboski B.S., Tam S.Y., Todaro L.J., Weigele M. Synthesis of iso-DDA, member of a novel class of anti-HIV agents // Tetrahedron Lett. -1989. V. 30. - P. 6259-6262.

82. Norlek D.W., Spanton S., Broder S., Mitsuya H. (i)-Dioxolane-T. A new 2',3'-dideoxynucleoside prototype with in vitro activity against HIV // Tetrahedron1.tt. 1989. - V. 30. - P. 6263-6266.

83. Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. Synthesis of dihydroisoxazole nucleoside and nucleotide analogs // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 88-92.

84. Frieden M., Giraud M., Reese C.B., Song Q. Synthesis of \-cis-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl.uracil, -thymine and -cytosine // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1998. - P. 2827-2832.

85. Levin S., Sterin M., Magora A., Popescu A. Resolution of enantiomers of uridine analogs, potential antiviral agents // J. of chromatography (A). 1996. -V. 752.-P. 131-146.

86. Patrick T.B., Ye W. Fluorinated intermediates in the synthesis of p-2-fluorodideoxynucleosides // J. Fluor. Chem. 1998. - V. 90. - P. 53-55.

87. Lee M., Lee D., Zhao Y., Newton M.G., Chun M.W., Chu C.K. Enantioselec-tive synthesis of cyclopropyl carbocyclic a-nucleosides // Tetrahedron Lett. -1995.-V. 36.-P. 3499-3502.

88. Egron D., Perigaud C., Gosselin G., Aubertin A.-M., Faraj A., Seloudne M., Postel D., Len C. l,3-Dihydrobenzoc.furan nucleoside analogues: additional studies of thymine derivative // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2003. - V. 131.-P. 4473-4475.

89. Cech D., Herrmann G., Staske R. Synthese und biochemische aktivitat per-fluoralkylierter derivate des 5'-desoxy-5'-fluor- und 2',5'-didesoxy-5'-fluoruri-dins // J. F. Prakt. Chemie. 1979. - V. 321. - № 3. - P. 448-494.

90. Зобов В.В., Аслямова А.А., Березинский Л.А., Резник B.C., Акамсин

91. В.Д., Галяметдинова И.В., Гиниятуллин Р.Х., Нафикова А.А., Латыпов Ш.К. Синтез и биологическая активность некоторых моно- бис-со-аммониоалкилурацилбромидов // Хим.-фарм. ж. 2005. — Т. 39. - № 5. - С. 15-19.

92. Вайнилавичюс П., Седерявичюс В., Моцискит Г. Превращение метиловых эфиров (6-метил-2-метилтио-4-пиримидинилокси)- и (3,4-дигидро-6-метил-2-метилтио-4-оксо-3-пиримидинил)уксусных кислот // ХГС. 1992. -№ 12. - С. 1665-1659.

93. Kobayashi Y., Yamamoto К., Asai Т., Nakano М., Kumadaki I. Trifluoro-methylation of pyrimidine- and purine-nucleoside with trifluoromethylcopper complex // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1979. - V. 35. - P. 2755-2761.

94. Ryan K.J., Acton E.M., Goodman L. Chemical synthesis of 2'-deoxy-5-(trifluoromethyl)uridine and the a-anomer // Chem. Ber. 1960. - V. 31. - № 93.-P. 1181-1184.

95. Saito I., Shinmura Т., Matsuura T. A simple synthesis of fluorescent uridines by photochemical method // Tetrahedron Lett. 1980. -V. 21. -P. 2831-2836.

96. Мышкин B.A. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами // Ав-тореф. дисс. .д.м.н. Челябинск. - 1998. - 47 с.

97. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии) // Уфа. 2001. - 218 с.

98. Попов В.В., Витвицкая А.С., Воротникова Л.Ф. Получение метилураци-ла в непрерывном реакторе // Хим.-фарм. ж. 1987. - №3. - С. 359-362.

99. Кривоногов В.П., Козлова Г.Г., Белая Е.А., Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б. Алкилирование производных пиримидина сложными эфирами хло-руксусной кислоты // ЖОХ. 2004. - Т. 74. - Вып. 5 - С. 830-834.

100. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Спирихин Л.В., Фа-тыхов А.А., Абдрахманов И.Б. Алкилирование 6-метилурацила и его производных // ЖПХ. 1997. - Т. 70. - Вып. 2. - С. 315-320.

101. Петрова М.А. Синтез и исследование структуры p-D-ксилофуранозилпи-римидиновых нуклеозидов // Автореф. дисс. . к.х.н. Уфа. - 1999. - 18 с.

102. Ким Д.Г., Пряхина O.B. Синтез, строение и свойства N-, О-, S-винильных производных азинов (обзор) // ХГС. 1996. - №8. - С. 10261037.

103. Заиконникова И.В., Абдрахманова Н.Г., Эвранова Г.Б., Милославский Я.М., Берлин Л.Б., Горбунов С.М., Попова Я.Г., Андрушко Н.А., Смирнова

104. С.В., Сулейманова Ф.А., Садыков З.С., Иванов Б.Е., Резник B.C., Пашку-ров Н.Г., Голощанов Н.Н., Рутман Г.И. // А.с. 1685454 (1991). СССР. Б.И. 1991, №39.

105. Иванов С.П. Изучение кето-енольного равновесия некоторых производных урацила в водных растворах // Автореф. дисс. . к.х.н. Уфа. - 2003. -22 с.

106. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В., Тимербулатов В.М., Плечева Д.В. Иммурег // Баш. гос. мед. университет, НПО «Башбиомед». 2004. -104 с.

107. Senda S., Hirota К., Banno К. Pyrimidine derivatives and related compounds. 15. Synthesis and analgetic and antiinflammatory activities of 1,3-substituted 5-amino-6-methyluracil derivatives // J. Med. Chem. 1972. - V. 15. - №5. - P. 471-476.

108. Общая органическая химия // Под. ред. Бартона и У.Д. Оллиса. // Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы // Под. ред. П.Г. Сэммса. Пер. с англ. // Под. ред. Н.К. Кочеткова. // М.: Химия. - 1985. - 752 с.

109. Наметкин С.С. Гетероциклические соединения // М.: Наука. 1981. -356 с.

110. Иванов А.В., Симонян А.Р., Беланов Е.Ф., Александрова Л.А. Новые 5-замещенные производные 2'-дезоксиуридина: синтез и антивирусная активность // Биоорг. химия. 2005. - Т. 31. - С. 616-622.

111. Мустафин А.Г. Синтез и исследование p-D-ксилофуранозилнуклеозидов и N-, С-гликозидов биологически активных соединений // Автореф. дисс . Д.Х.Н.-Уфа.- 1999.-47 с.

112. Завьялов С.И., Ежова Г.И., Кравченко Н.Е., Куликова Л.Б., Дорофеева

113. О.В., Румянцева Е.Е., Завозин А.Г. Природные урацилы: методы синтеза и химические свойства (обзор) // Хим.-фарм. ж. — 2003. №7. - С. 3-6.

114. Жук Р.А., Лудзиша А.С., Костяновский Р.Г. Аналоги пиримидиннуклео-зидов. 20. Аминометилирование 5-фторурацила и тимина // ХГС. 1987. -№1. — С.90-93.

115. Полевая О.Ю., Данилова Н.П., Рубцова Е.Р., Ковалев И.Е. Синтез и характеристика конъюгированных антигенов кофеин-белок // Хим.-фарм. ж. 1977.-№4.-С. 3-9.

116. Астахова А.В., Демина Н.Б. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами (обзор) // Хим.-фарм. ж. 2004. -№2. - С. 46-49.

117. Толстиков Г.А., Мышкин В.А., Балтина Л.А., Муринов Ю.И., Срубилин Д.В., Вакарица А.Ф., Алехин Е.К. Антидотная и антирадикальная активность комплексов p-глицирризиновой кислоты с производными пиримидина // Хим.-фарм. ж. 1996. - №5. - С. 36-38.

118. Терехова И.В., Лаптев П.В., Куликов О.В. Термодинамика комплексо-образования а-циклодекстрина с основаниями нуклеиновых кислот и их производными // Коорд. химия. 2003. - Т. 29. - №1. - С. 78-80.

119. ИК спектроскопия молекулярных кристаллов с водородными связями / Бабков Л.М., Пучковская Г.А., Макаренко С.П., Гаврилко Т.А. // Киев: Наук. Думка. 1989. - 160 с.

120. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа // Л.: Химия. 1986. - 432 с.

121. Sayle Т.Х.Т., Goodfellow J.M. // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1996. - V. 92.-P. 1353-1357.

122. Kwiatkowski J. S., Pullman B. Tautomerism and electronic structure of biological pyrimidines //Adv. Heterocycl. Chem. 1975. -V. 18. - P. 199-335.

123. Katrizky A.R., Lagowski J.M. Prototropic tautomerism of heteroaromatic compounds: II Six-membered rings // Adv. Heterocycl. Chem. 1963. -V. 1.1. P. 339-437.

124. Elguero J., Marzin C., Katrizky A.R., Linda P. The tautomerism of heterocy-cles // London: Academic Press. 1976.

125. Beak P., White J.M. Relative enthalpies of l,3-dimethyl-2,4-pyrimidinedione, 2,4-dimethoxypyrimidine and 4-methoxy-l-methyl-2-pyrimidinone: ensimation of the relative stabilities of two protomers of uracil // JACS. 1982. - V. 104. -P. 7073-7077.

126. Tsuchiya Y., Tamura Т., Fujii M., Ito M. Keto-enol tautomer of uracil and thymine // J. Phys. Chem. 1988. - V. 92. - P. 1760-1765.

127. Bodor N., Dewar M.J.S., Harget A.J. Ground states of conjugated molecules. XIX. Tautomerism of heteroaromatic hydroxy and amino derivatives and nucleotide bases // JACS. 1970. - V. 92. - P. 2929-2936.

128. Leszczansky J. Tautomerism of uracil: the final chapter? Fourth-order electron correlation contribution to the relative energies of tautomers // J. Phys. Chem. 1992. - V. 96. - P. 1649-1653.

129. Marino Т., Russo N./Toscano M. // Int. J. Quant. Chem. 1997. - V. 62. - P. 489-495.

130. Jensen F. Introduction to Computational Chemistry // Wiley: New York. -2001.

131. Koch W., Holthausen M.C. A Chemist's Guide to Density Functional Theory // Wiley-VCH: Verlag. -2001.

132. Scott A.P., Radom L. Harmonic vibrational frequencies: an evaluation of Har-tree-Fock, Moller-Plesset, quadratic configuration interaction, density functional theory, and semiempirical scale factor // J. Phys. Chem. 1996. - V. 100. - P. 16502-16513.

133. Granovsky A.A. http: // classic.chem.msu.su/gran/games/index.html

134. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.J., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S., Windus Т., Dupuis M., Montgomery J.A. // J. Comput. Chem. 1993. - V. 14. - P. 1347-1352.

135. Иванов С.П., Хурсан С.JI. Относительная стабильность кето-енольныхтаутомеров 5-гидрокси-6-метилурацила: неэмпирический расчет // ЖФХ. — 2004. Т. 78. - №7. - С. 1283-1288.

136. Ротинский В.А. Фенольные антиоксиданты. Реакционная способность и эффективность // М.: Наука. 1988. - 248 с.

137. Dobis Otto, Benson Sidney. Reactions of the ethyl radical with oxygen at mil-litor pressures at 243-3688 К and study of the C1"+H02', ethyl + H02*, and HO/+HO2* reactions // JACS. 1993. - V.l 15. - P. 8798-8809.

138. Герчиков А.Я., Гарифуллина Г.Г., Султанаева И.В., Кривоногов В.П., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. Ингибирование радикально-цепного окисления изопропилового спирта добавками некоторых урацилов // Хим.-фарм. ж. 2000. - Т.34. - №10. - С. 28-30.

139. Сафарова И.В. Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта // Дис. . к.х.н. Уфа. — 2007.

140. Гордон А., Форд Р. Спутник химика // М. 1976. - 451 с.

141. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии // М. — Химия.- 1968.-455 с.

142. Резник B.C., Пашкуров Н.Г. Взаимодействие окси- и меркаптопирими-динов с этилен и пропиленхлоргидринами // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1966. С. 1613-1617.

143. Денисов Е.Т., Соляников В.М. Механизм жидкофазного окисления изопропилового спирта // Нефтехимия. 1964. - Т.4. - №3. С.458-465.

144. Эмануэль Н. М., Денисов Е. Т., Майзус 3. К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе // М.: Наука. 1965. - 375 с.

145. Эмануэль Н.М., Гал Д. Окисление этилбензола // М.: Наука. 1984. -376 с.