Взаимодействие некоторых α,β-ненасыщенных карбонильных соединений с нуклеофилами в присутствии основного цеолита Csβ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СУСЛОВ ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НЕКОТОРЫХ а,р-НЕНАСЫЩЕННЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С НУКЛЕОФИЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ ОСНбВНОГО

ЦЕОЛИТА С^р

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2009

003465029

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН

Научный руководитель: доктор химических наук,

с.н.с. Салахутдинов Нариман Фаридович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

с.н.с. Карпов Виктор Михайлович кандидат химических наук Яковлев Вадим Анатольевич

Ведущая организация: Институт нефтехимии и катализа РАН г. Уфа

Защита состоится «27» марта 2009 г. в 14м часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н. II. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « февраля 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук

Петрова Т. Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В качестве важнейших инструментов синтетической рганической химии реакции Михаэля и Кнёвенагеля находят практическое применение в олучении лекарственных препаратов, гербицидов, полимеров и т.д. В последнее время ¡оявились работы, посвященные применению основных цеолитов в реакциях Кнёвенагеля Михаэля, что обусловлено упрощением обработки реакционной смеси, возможностью генерации катализатора и увеличением выхода целевых продуктов. Хотя известно, что в рисутствии кислотных алюмосиликатных катализаторов терпеноиды вступают в «обычные реакции, не протекающие в гомогенных кислотных системах, в настоящее время в литературе практически полностью отсутствуют работы, посвященные катализу основными цеолитами реакций Михаэля и Кнбвенагеля с участием а,р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда. Кроме того, являющиеся доступным и возобновляемым сырьем кислородсодержащие соединения терпенового ряда, как и продукты их трансформаций, нередко проявляют высокую биологическую активность. В связи с этим получение новых данных о межмолекулярных реакциях а, р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с нуклеофилами, протекающих в присутствии основных цеолитов (в том числе модифицированных), с целью расширения синтетических возможностей использования указанных терпеноидов и создания новых фармакологически ценных агентов, является актуальной и практически важной задачей.

Цель работы. Целью настоящей работы являлось изучение возможности использования основных цеолитов для катализа реакций а,(?-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с различными нуклеофилами и выяснение влияния некоторых особенностей строения терпеноидов на направление превращений, а также создание на основе цеолита Сф гетерогенных каталитических систем, которые могли бы использоваться для проведения асимметрических реакций Михаэля.

Научная новизна и практическая ценность. В результате настоящей работы впервые проведено исследование реакций а,р-непредельных карбонильных соединений терпеноидного ряда с нуклеофилами в условиях гетерогенного основного катализа, осуществляемого основным цеолитом С^р, в том числе модифицированным хиральными соединениями. Показано, что цеолит Сэр является достаточно эффективным гетерогенным катализатором указанных реакций.

Обнаружено, что направление реакций терпеноидов с малононитрилом зависит, п основном, от стерических затруднений, создаваемых заместителями как у двойной связи, так и у карбонильной группы. Синтезирован целый ряд неописанных ранее соединении, являющихся продуктами реакций Михаэля, Кнёвенагеля или обеих реакций одновременно.

Показано, что при взаимодействии 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она и у-амвирона с малононитрилом на цеолите протекают тандемные превращения, инициируемые реакцией Михаэля.

При использовании в качестве субстратов (-)-карвона, у-амвирона и 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она установлено, что варьирование условий проведения реакции оказывает существенное влияние не только на скорость превращений, но и на соотношение образующихся продуктов, а в случаях с (-)-карвоном - еще и на стереоселективность превращений.

Впервые па модифицированном различными хиральными соединениями цеолите Сер получены оптически активные продукты реакции Михаэля. Использование различных по своей структуре модификаторов оказало значительное влияние как на оптическую чистоту, так и на соотношение образующихся продуктов. Применение в качестве модификатора /-пролина привело к образованию 1-гидрокси-2-имино-4-мстил-6-(1,1,4-триметилпент-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-динитрила с энантиомерным избытком 10%, а модификация Сэр /-фенилаланином способствовала увеличению выхода этого соединения практически в четыре раза по сравнению с немодифицированным цеолитом. Обнаружено, что действие С яр цеолита не сводится только к оснбвпому катализу, а наличие кристаллической структуры цеолита является важным фактором для протекания энантиоселекгивного катализа.

Впервые изучены реакции тиолов, содержащих как 5- так и А'-нуклеофильшле центры, с а,р-ненасыщенными карбонильными соединениями в присутствии Сэр цеолита. Обнаружено, что реакция метилвинилкетонз с 5-метокси-2-бензоимидазолтиолом протекает как гетерореакция Михаэля исключительно по атомам азота, тогда как в случае 3-меркаггю-1,2,4-триазо ла метилвинилкетон взаимодействует как с так и с Д'-нуклеофильными центрами, в том числе с последующей гетероциклизацией.

В ряду синтезированных полифункциональных производных циклогексена выявлено новое соединение, 1 -гидрокси-2-имино-4-метил-6-( 1,1,4-триметилпент-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-динитрил, проявившее высокую анти-ВИЧ активность.

Автор выражает искреннюю благодарность сотруднику ЛФМИ НИОХ СО РАН с.н.с. к.х.н. Корчагиной Д.В. за установление структуры всех полученных новых соединений с помощью ЯМР спектроскопии и определение энантиомерного избытка продуктов реакций методом ЯМР с хиральным реагентом сдвига, к.х.н. Самукову В.В. за синтез дипептидов, Токтареву A.B. за синтез основного цеолита Csß и д.м.н. Покровскому А.Г. за проведение исследования токсикофармакологических свойств 1-гидрокси-2-имино-4-метил-6-(1,1,4-триметилпснт-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-дшштрила. Автор выражает признательность всем сотрудникам JIJ] и ПБАС НИОХ СО РАН, в особенности с.н.с. к.х.н. Волчо К.П., за научные консультации и внимательное отношение к соискателю.

Апробация работы. Основные результаты обсуждены на семинарах Отдела природных и биологически активных веществ, молодежных конкурсах научных работ НИОХ СО РАН; отдельные части работы были доложены на Международной конференции по природным продуктам и физиологически активным веществам (ICNPAS-2004), на Международных научных конференциях по химии, технологии и медицинским аспектам природных соединений (Алматы, Казахстан 2003 и 2007), на Международном рабочем совещании «Происхождение и эволюция биосферы» (Новосибирск 2005 г), на Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск 2007) и на II Международной конференции «Происхождение и эволюция биосферы» (Лоуграхи, Греция 2007).

Публикации. По материалам диссертации в рецензируемых журналах опубликовано 5 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (154 наименования). Работа содержит 56 схем, 10 рисунков и 11 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Литературный обзор содержит современный обзор реакций Михаэля и Кнёвенагеля в присутствии основных цеолитов и родственных им мезопорисгых МСМ-41 материалов. Использование этих катализаторов позволяет получать продукты превращений с хорошими выходами и высокой селективностью. В большинстве случаев, наибольшую каталитическую активность в реакциях Михаэля и Кнёвенагеля проявляли оснбвные цеолиты, содержащие в своей структуре оксиды и/или кластеры щелочных или щелочно-

земельных металлов. Реакция Кневенагсля изучалась, в основном, на примерах взаимодействия различных производных бензальдегида с СН-кислотами и применялась, за редким исключением, в качестве тестовой. В то же время, в качестве субстратов в присоединении по Михаэлю, катализируемом оснбвными цеолитами и МСМ-41 материалами, использовался достаточно большой набор разнообразных соединений, как доноров, так и акцепторов, что позволило получить целый ряд полифункциональных веществ.

На настоящий момент весьма мало исследована возможность применения оенбвных цеолитов и МСМ-41 материалов для проведения тандемных превращений, включающих в качестве одной из стадий реакции Кневенагеля и/или Михаэля, а реакционная способность в этих условиях природных соединений и их производных вообще не изучена.

Взаимодействие некоторых а,р-нснаеыщснных карбонильных соединений терпеноидного ряда с малононитрилом в присутствии основного цеолита С$р.

Нами показано, что в присутствии Сэр цеолита, имеющего в своей структуре кластеры оксидов цезия, альдегиды терпенового ряда, цитронеллаль и цитраль, гладко взаимодействуют с малононнтрилом с образованием продуктов реакции Кнёвенагеля -соединений 1 и 2а,б (схема 1).

Кетоны существенно реже альдегидов используются в качестве субстратов в реакции Кнёвенагеля из-за их значительно меньшей реакционной способности, однако, нами показано, что и они взаимодействуют с малононнтрилом на цеолите Сэр.

Так при взаимодействие малононитрила с а-иононом на С$Р мы получили исключительно продукт конденсации Кнёвенагеля - соединение 3, с выходом 71% (схема 2).

цитронеллаль

1 38%

цитраль

2а,б 41%

Схема 1.

а-ионон

3 71%

Схема 2.

Иначе протекает реакция ^-дамаскона с малононитрилом (схема 3). Наличие в молекуле относительно доступного Р-лоложения двойной связи делает возможным протекание реакции Михаэля, ведущей к образованию соединений 4а,б. По аналогии с а-иононом можно было бы ожидать дальнейшей (или конкурирующей) атаки малононитрилом по карбонильной группе, однако, в реакционной смеси такие продукты нами обнаружены не были. В то же время, мы неожиданно выделили соединение 5а,б, являющееся продуктом взаимодействия малононитрила с олефиновой двойной связью, имеющей два заместителя в [З-положснии к карбонильной группе. Такого типа процессы чрезвычайно редки.

О сгм о | О

Сэр

Ф-дамаскон 4а,б 62%

Схема 3.

Пинокарвон взаимодействует с малононитрилом в присутствии Сэр с образованием продуктов присоединения по Михаэлю - диастсреомеров 6а,б (схема 4).

пинокарвон 6а,б

Схема 4.

Таким образом, на примере ряда субстратов показано, что оенбвный цеолит СбР является достаточно эффективным гетерогенным катализатором реакций а,Р-ненасыщешшх карбонильных соединений терпеноидного ряда с малононитрилом, в некоторых случаях применение цеолита СбР привело к образованию достаточно необычных продуктов реакции.

Взаимодействие (-)-карвона с СН-кислотами в присутствии цеолита Сер.

Взаимодействие карвона с зтилцианоацетатом было ранее изучено Кнёвенагелем', который получил смесь продуктов реакции Михаэля с выходами 25 и 33%, в зависимости от используемого катализатора (диэтиламин, пиперидин).

Knoevenagel, Е„ Mottek, S. lieber die condensirende Wirkung organischer Basen //Chero. Ber. - 1904. - Bd. 37. -N 4. -S. 4464-4476.

При взаимодействии (-)-карвона с этилцианоацетатом на цеолите Сер через 96 ч мы полумили смссь 3 диастереомеров, так же являющихся продуктами присоединения по Михаэлю, с общим выходом 51% (схема 5).

(-)-карссж 7а 76, а

Схема 5.

Повышение температуры как в отдельности, так и совместно с применением ультразвука (УЗ), привело к сокращению времени реакции, при этом увеличился общий выход продуктов (таблица 1). Интересно, что нагрев реакционной смеси способствовал преимущественному образованию соединения 7а, тогда как при комнатной температуре основными продуктами являются диастереомеры 76,в.

Таблица 1. Взаимодействие (-)-карвона с этилцианоацетатом на оенбвном цеолите Сер.

Условия реакции Время реакции, ч Конверсия, % Соотношение образующихся соединений Общий выход на прореагировавший кетон, %

20°С 96 64 7а:7б:7в= 1:2.7:1.9 51

60°С 6 65 7а.7б:7в = 2.8:1.4:1 84

60°С, УЗ 6 76 7а:7б:7в = 3.1:1.4:1 75

В отличие от реакции (-)-карвона с этилцианоацетатом, ведущей к образованию исключительно продуктов реакции Михаэля, при взаимодействии (-)-карвона с избытком малононитрила в качестве единственного продукта мы получили соединение 8, являющееся продуктом таидемных реакций Михаэля и Кнёвенагеля.

Мы провели реакцию (-)-карвоиа с небольшим количеством малононитрила и получили и продукт присоединения по Михаэля 9 и продукт конденсации Кнёвенагеля 10, а также соединение 8. Очевидно, образование последнего идегг через оба возможных промежуточных соединения. Необходимо отметить высокую стереоселективность этой реакции, из всего возможного набора диастереомеров образовывались исключительно соединения 8 и 9 (схема 6).

сы :

n0

20°с

(-)-карвон

см СМ

СбЗ

9 21%

СМ

20°с

СМ

Сер

С, СМ

сы

см

8 39% (52%)

Сзр

10 3%

сз(5

Схема 6.

Основным недостатком этих превращений оказалась низкая скорость реакции. Так, для достижения конверсии 65% при взаимодействии (-)-карвона с малононитрилом требуется 168 ч. Варьирование условий взаимодействия (повышение температуры, применение ультразвука) позволило сократить время реакции до 6 ч при существенном увеличении общего выхода продуктов, однако, наблюдалась потеря стереоселективносги превращений (схема 7, таблица 2).

сы

МС-

СМ ;

9

(-)-карвон

9а

СП

СМ Г СМ СЫ ;

сы . см

см

а

8а

86

Схема 7.

Таблица 2. Взаимодействие (-)-карвона с малононитрилом на основном цеолите Сер.

Условия реакции Время реакции, ч Конверсия, % Соотношение образующихся соединений Общий выход на прореагировавший кетон, %

20°С 168 65 8 52

60°С б 65 8:8а:9:9а = 1.8:2:1:1.1 76

60°С, УЗ 6 67 8:8а:8б:9:9а = 7.5:6.4:1.8:1:7.2 99

Взаимодействие 5,5,8-трнметшшона-3,7-д11сн-2-она и у-амвирона с малононитрилом в присутствии цеолита Сер.

При взаимодействии кетона 11 с малононитрилом в присутствии цеолита Сэр мы получили соединения 12 и 13 (схема 8), эти веществ образуются, скорее всего, в результате конкурирующих реакций Кнёвенагеля и Михаэля, причем реакция Михаэля инициирует тандемные превращения, ведущие к образованию сложного полифункционалыюго соединения 13. Предположение о том, что на первой стадии образования этого соединения протекает реакция Михаэля, подтверждается тем фактом, что выдерживание в условиях реакции динитрила 12 с малононитрилом не приводит к образованию соединения 13.

В случае использования в качестве катализатора реакции терпеноида 11 с малононитрилом вместо цеолита оксидов цезия единственным выделенным продуктом оказался динитрил 12, образование соединения 13 не наблюдалось. Таким образом, применение цеолита Сер не только способствует упрощению обработки реакционной

"меси, но и может приводить к образованию новых интересных продуктов. Регенерация колита Csp прокаливанием его в присутствии воздуха позволила провести реакцию • (единения 11с малононитрилом без потери каталитической активности.

Соединение 13 содержит набор различных функциональных групп и является ерспективным для изучения его биологической активности. При изучении его анти-ВИЧ ктивности обнаружено, что оно является ингибитором репродукции вируса ммунодефицита человека; эффективность подавления репликации ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4 соединением 13 превышает этот же показатель у соединения сравнения пентаникотината глицирризиновой кислоты в 3.7 раза.

Нами обнаружено, что повышение температуры реакции кетона 11с малононитрилом с 20°С до 60°С позволяет уменьшить время взаимодействия с 48 до 4 ч (таблица 3).

Таблица 3. Взаимодействие кетона 11с малононитрилом на основном цеолите С«р.

Условия реакции Время реакции, ч Конверсия, % Выход (на прореагировавший кетон И), % Соотношение 12:13

12 13

20°С 48 73 40 7 5.7

60°С 4 65 30 И 2.7

60°С, УЗ 4 77 25 16 1.6

Изменение условий протекания реакции оказывает значительное влияние на соотношение продуктов (таблица 3). Так одновременное воздействие ультразвука и повышенной температуры приводит к существенному увеличению относительного содержания соединения 13 в реакционной смеси. Мы обнаружили, что в используемых нами условиях только при комбинированном применение повышенной температуры и ультразвука динитрил 12 взаимодействует с малононитрилом с образованием соединения 13.

Расширяя круг субстратов, которые при взаимодействии с малононитрилом могли бы приводить к аналогам соединения 13, мы ввели в реакцию с малононитрилом в присутствии цеолита Сзр у-амвирон (схема 10), содержащий такой же структурный блок, что и соединение 11, но имеющий дополнительный объемный углеводородный заместитель у 7,8-двойной связи. В качестве основных мы получили продукты реакции Кнёвенагеля 14а,б и в меньших количествах полифункциональные соединения 15а,б, являющиеся аналогами соединения 13.

у-амвирон 14а,б

Схема 10.

При изменеиии условий реакции время взаимодействия у-амвирона с малононитрилом существенно сокращалось, при этом, значительно снижался общий выход продуктов (таблица 4).

Таблица 4. Взаимодействие у-амвирона с малононитрилом на оснйвиом цеолите Сер.

Условия реакции

Время реакции, ч

Конверсия, %

Выход (на прореагировавший ц/-амвирон), %

Соотношение 14а,б:15а,б

14а,б 15а,б

20°С 168 39 84 6 14

60°С 5 52 23 8 2.9

60°С, УЗ 5 45 49 3 16.3

Таким образом, нами показано, что основный цеолит СбР является новым достаточно эффективным гетерогенным катализатором реакций а,Р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с СН-кислотами и может приводить, в зависимости от используемых субстратов, к продуктам присоединения по Михаэлю, конденсации Кнёвенагеля или тандемных реакций. На примере взаимодействия кетона 10, у-амвирона с малононитрилом и реакций (-)-карвона с СН-кислотами обнаружено, что варьирование условий оказывает влияние не только на скорость реакции но и на соотношения образующихся продуктов, а в случае (-)-карвона еще и на стереоселективность превращений.

Взаимодействие 5,5,8-триметилно11а-3,7-днен-2-она 10 с малононитрилом в присутствии оснбвного цеолита Сер, в том числе модифицированного различными

соединениями.

Образование в реакции Михаэля новых асимметрических центров стимулирует попытки создания хиральных катализаторов на базе оспбвных цеолитов. Например, гетерореакцию Михаэля тиофенола с циклогексеноном ранее проводили в присутствии

ряда основных цеолитов, модифицированных (/?)-2-амшю-1-бутанолом, однако, на всех модифицированных катализаторах были получены рацемические смеси2. Немаловажно, что, не оказывая никакого влияния на энантиоселекгивность реакции Михаэля, модификация цеолитов приводила к значительному подавлению побочной реакции образования дисульфида. В настоящее время это единственный пример применения модифицированных хиральным соединением основных цеолитов для катализа реакции Михаэля.

Мы решили создать на основе цеолита Csp хиральные катализаторы и изучить влияние типа и количества оптически активного модификатора, нанесенного на цеолит, как на соотношение продуктов реакции соединения Не малононитрилом, так и на оптическую чистоту соединения 13.

В качестве хирального модификатора мы на первом этапе выбрали /-метионин, который, взаимодействуя с оксидами цезия, содержавшимися в цеолите, превращался в метионат цезия, надежно удерживающийся на катализаторе.

Н3С5(Н2С)2^С00н nh2

/-метионин

При использовании в качестве катализатора цеолита, содержащего 8% /-метионина, нами впервые получено оптически активное соединение 13 с энантиомерным избытком (ее) 3% (таблица 5). Оптическую чистоту продукта определяли по данным спектров ЯМР 'Н с хиральным реагентом сдвига. Из набора использованных нами хиральных реагентов сдвига, удовлетворительного разделения сигналов различных энантиомеров в ЯМР 'Н спектре удалось достигнуть только в случае применения трис-(3-(гептафторопропилгидроксометилен))-С-камфорат европия (III) (Eu(hfc)j). Увеличение содержания /-метионина до 11% приводит к повышению оптической чистоты соединения 13 до 6%. Неожиданно, использование в качестве катализатора цеолита CsfJ содержащего 14% /-метионина приводит к рацемическому продукту 13. Этот факт может быть объяснен тем, что из-за слишком большого количества /-метионина, нанесенного на цеолит, реакция катализируется метионатом цезия, находящимся на поверхности цеолита, без влияния его кристаллической структуры. Для проверки этого предположения мы исключили цеолит и выдержали кетон 11с малононитрилом в присутствии оксидов цезия, модифицированных

2. Kumarraja, М., Pjtchumani, К. Hetero-Michael addition of benzencthio! to cycloalkenones using cation-exchanged

/-метионином, и действительно получили оптически неактивное соединение 13. Таким образом, наличие кристаллической структуры цеолита является важным условием протекания энаптиоселекгивного катализа.

Таблица 5. Взаимодействие кетона 11 с малоионитрилом на модифицированном /-метионином цеолите С$р.

Катализатор Конверсия, %-

Выход, %

12

13

12:13 ее,%

Csp 73 40 7 5.7 -

8% /-Met-Csp 98 28 10 2.8 3

11% /-Mel-Csfi 67 44 11 4 6

14% /-Met-Csp 100 5 25 0.2 0

/-Met-Cs 100 11 15 0.73 0

Проводя поиск более эффективного модификатора, мы использовали вместо метионина другие оптически активные соединения, часть из которых успешно применяется в асимметрическом катализе.

НзСЗ(Н2С)2^СООН

nh2

d-метионин

о соон

NH2 '

Г-валин-/-фенилаланин

nh2

/-валин-/-валин

СуСООН nh /-пролин

Структура модификатора оказывает значительное влияние как на соотношение образующихся продуктов, так и на оптическую чистоту соединения 13 (таблица 6). Например, использование в качестве модификатора /-фенилаланина способствовало

faujasites: simultaneous acid-base bifunctional catalysis//J. Mo). Catal. A: Chem. - 2006. -V. 256. -N. 1-2. - P. 138-142.

12

увеличению выхода рацемического соединения 13 практически в четыре раза, по сравнению с немодифицированным цеолитом, а модификация Cs[3 /-пролином привела к повышению энантиомерного избытка этого соединения до 10%.

Таблица 6. Взаимодействие кетона 11с малононитрилом в присутствии различных хиральных катализаторов.

Выход, % Суммарный

Катализатор Конверсия, % 12 13 выход соединений 12 и 13 12:13 ее, %

Csp 73 40 7 47 5.7 -

12% /-Phe-CsP 95 32 29 61 1.1 0

ll%/-Pro-CsP 97 46 17 63 2.7 10

Таким образом, нами впервые на базе основного цеолита Сер созданы хиральные катализаторы, которые позволили получить оптически активные продукты реакции Михаэля. Впервые получено оптически активное соединение 13, обладающее высокой анти-БИЧ активностью, и найден способ значительного увеличения его выхода.

Гетерореакции Михаэля некоторых а,р-непредельных соединений с О/V- и иуклеофиламн в присутствии Сер цеолита.

Продолжая расширять круг реакций, катализируемых основным цеолитом Сер, мы изучили некоторые гетерореакции Михаэля, включающие взаимодействие а,р-непредельных соединений с О-, Ы- и 5-нуклеофилами.

Нами обнаружено, что взаимодействие между салициловым 17 и кротоновым 18 альдегидами в присутствии цеолита Сер приводит к образованию производного 2Я-хромена - соединению 19 с выходом 50% (схема 11). Ранее данное соединение было получено в работе3.

Схема 11.

Rene, I. , Royer, R. Synthesis of 3-chromenes with electronamacting substituents as pharmacological benzofuran analogs. II Eur. J. Med. Chem. - 197S. - V. 10. - P. 72-78.

Взаимодействие метилвинилкетона с бензилтиолом 20 на цеолите Csß приводит к образованию продукта гетерореакции Михаэля 21 с выходом 94% (схема 12).

„SH

21 94% Схема 12.

Ранее были изучены реакции (-)-карвона с различными тиолами в присутствии хлорида цинка4,5 и показано чго при этом протекает как присоединение по Михаэлю, так и взаимодействие тиолов с карбонильной группой (схема 13), часть полученных соединений обладает антибактериальной активностью.

CbHijS

SCgHi7

h02ch2cs

h3c02ch2cs ^a^o a^sch2c02ch3

Lsch2co2ch3

4. Сиразиева, E H., Старцева, B.A., Никитина, jl h., Аргемова, Н.П., Софронов, A.B., Кузнецов, И.В. Синтез сульфидов метанового ряда на основе (-)-карвона // Новые лекарственные средства: успехи и перспективы: Тез. V Всерос. науч. сем. и молод наунн. шк «Химия и медицина», 5-8 сентября 2005 г. - Уфа, 2005. - С. 60-61.

5. Sirazieva, E.V., Startseva, V.A., Nikitiua, L.E., Plemenkov, V. V., Klochkov, V.V., Khairutdinov, В. 1. Addition of thiols to (-)-carvone // Chem. Nat. Comp. - 2004. - V. 40. -N. 5. - P. 478-481.

Нами показано, что при взаимодействии (-)-карвона с бепзилтиолом 20 в присутствии цеолита Сэр образуется смесь стсреоизомернных продуктов гетерореакции Михаэля с общим выходом 91% (схема 14).

Соотношение изомеров 4:1:1

(-)-карвон 20 ^ 22_ _

91%

Схема 14.

Мы впервые изучили реакции метилвинилкетона с тиолами, содержащими одновременно 5- и А'-нуклеофил ьные центры, в присутствии основного цеолита Се р.

Для синтеза соединений, проявляющих противоязвенную активность, используется бензоимидазолтиол 23. Известно, что азолтиолы могут существовать в виде двух таутомерных форм (схема 15) и взаимодействовать с непредельными соединениями, в зависимости от условий, или по атому азота, или по атому серы. Обычно в присутствии гомогенных основных катализаторов присоединение протекает вначале по атому серы.

Схема 15.

При взаимодействии соединения 23 с метилвинилкетоном на цеолите СбД в качестве единственного продукта мы выделили необычное соединение 24 (схема 16) (выход на прореагировавший тиол 50%). Интересно, что несмотря на наличие в реакционной смеси непрореагировавшего исходного тиола, продуктов моноприсоединения метилвинилкетона к нему нами в реакционной смеси не обнаружено. Отсутствие продуктов присоединения по атому серы может быть объяснено тем, что бензоимидазолтиол 23 в присутствии С$(5 взаимодействует с метилвинилкетоном исключительно в форме тиона.

0£Х!Ьн ^г 0ХХУ5

I 2з

Конверсия 43%

24 50%

Схема 16.

Еще одним ¿',Л,-нуклеофилом, с которым мы провели реакцию метилвинилкетона в присутствии цеолита стал меркаптотриазол 25 (схема 17), который используется для синтеза веществ, обладающих высокой фармакологической активностью. Он может находиться в трех таутомерных формах.

н

-И

' i) у—бн =

25

д с

= 11 >=5 н

256

25а Схема 17.

Нами обнаружено, что взаимодействие тиола 25 с метилвинилкетоном приводит к образованию в качестве основного продукта бшшклического соединения 26, выход которого составил 39%, и, в меньшем количестве, к продуктам присоединения метилвинилкетона как только по атому азота, так и по атомам серы и азота (схема 18).

=0

ны

25

ноА~/

\ 26 39%

Схема 18.

Первой стадией образования соединения 26, скорее всего, является присоединение по Михаэлю тиогруппы меркаптотриазола 25 по двойной связи метилвинилкетона. Затем,

возможно протекает необычная для таких систем гетероциклизацня. Для тиола 25 или его производных подобных реакций в литературе нами не найдено.

Образование соединения 27 необычно, так как из литературы известно, что нуклеофильное присоединение меркаптотриазола 25 и его производных к двойной углерод-углеродной связи протекает в основном по атому серы6, а гетерореакция Михаэля по атому азота для данного тиола и его структурных аналогов наблюдалась только с субстратами, содержащими в качестве заместителя у двойной связи сильные акцепторы электронов, например такие, как атомы фтора7. Скорее всего, в присутствии цеолита Сер достаточно большая доля соединения 25 может находиться в таутомерных формах 25а или 256, что и приводит к образованию необычных продуктов 26 и 27.

Мы предприняли попытки провести взаимодействие тиолов 23 и 25 на цеолите Сер с более сложным, чем метилвинилкетон, а,р-непредельным соединением - (-)-карвоном. Однако, даже при проведении реакции при повышенной температуре (60°С) нами не было получено продуктов присоединения.

ВЫВОДЫ

1) Впервые изучены реакции некоторых а,р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с малоноиитрилом в присутствии основного СбР цеолита, содержащего кластеры оксидов цезия. Найдено, что направление превращений в существенной степени зависит от стерических затруднений, создаваемых заместителями как у двойной углерод-углеродной связи, так и у карбонильной группы. Реакции малононитрила с цитралем и а-иононом привели исключительно к продуктам реакции Кнёвенагеля, с ц/-дамасконом и пинокарвоном - к продуктам реакции Михаэля, с у-амвироном и 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-оном - протекали оба возможных превращения.

2) Обнаружено, что варьирование условий проведения реакции (повышение температуры, использование ультразвукового воздействия) при взаимодействии амвирона и 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малоноиитрилом в присутствии цеолита

6. Farargy, А.Е., Vassin, F., Abdel-Chani, E., El-Said, N.. Saleh, K. Synthesis and reactions of 3{34WoneHVZ',4-triazoI-5-ylcoumarin //Heterocycles. - 1992. - V. 34. - N. 1. - P. 25-36.

7. Фурин, Г.Г., Жужгов, Э.Л. Синтез гетероциклических соединений содержащих перфторалкильиые группы. Реакции перфтор(2-метил-2-пентена) и перфтор(5-аза-2-нонега) с N.S-дипуклеофилами // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - N. 3. - С. 441-446.

Csß, оказывает влияние не только на скорость реакции, но и приводит к изменению соотношения образующихся продуктов. В реакциях (-)-карвона с СН-кислотами повышение температуры и/или применение ультразвука наряду с ускорением реакции также повлияло на стереоселективность превращений.

3) Показано, что при взаимодействии 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она и vy-амвирона с малононитрилом в присутствии Csß цеолита реакция Михаэля инициирует тандемные превращения, ведущие к образованию новых полифункциональных соединений. Одно из полученных веществ, 1-гидрокси-2-имино-4-метил-6-(1,1,4-триметилпент-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-динитрнл, проявило существенную анти-ВИЧ активность.

4) Найдено, что модификация цеолита Csß оптически активными соединениями позволяет влиять на регио- и энантиоселективность реакции 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом. Показано, что наличие кристаллической структуры цеолита является важным фактором для протекания энантиоселективного катализа.

5) Найдено, что взаимодействие некоторых a.ß-непредельных карбонильных соединений с О-, N- и S-нуклеофилами в присутствии цеолита Csß приводит к образованию продуктов гетерореакции Михаэля. Показано, что при взаимодействии метилвинилкетона с 5-метокси-2-бензоимидазолтиолом, содержащим как S-, так и Л'-нуклеофильные центры, гетерореакция Михаэля протекает исключительно по атомам азота, тогда как в случае 3-меркапто-1,2,4-триазола метилвинилкетон реагирует как с 5-, так и с JV-нуклеофильными центрами, в том числе с последующей гетероциклизацией.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих сообщениях:

1. Voicho, K.P., Kurbakova, S.Yu., Susiov, E.V., Korchagina, D.V., Salakhutdinov, N.F., Toktarev, A.V., Echevskii, G.V., Barkhash, V.A. Competing Michael and Rnoevenagel reactions of terpenoids with malononitrile on basic Cs-beta zeolite // J. Mol. Cat. A: Chem. -2003. - V. 195. - N. 1-2. - P. 263-274.

2. Волчо, К.П., Курбакова, С.Ю., Суслов, E.B., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с СН-кислотами в присутствии ocHÔBHoro цеолита Cs-ß // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. - Вып. 5. - С. 691-700.

3. Susiov, E.V., Korchagina, D.V., Komarova, N.I., Voicho, K.P., Salakhutdinov, N.F. New Chiral Basic Heterogeneous Catalyst Based on Csß Zeolite // Mendeleev Commun. - 2006. -N. 4.-P. 202-204.

4. Suslov, E.V., Khomenko, T.M., ll'ina, J.V., Korchagina, D.V., Komarova, N.I., Volcho, K.P., Salakhuldinov, N.F. Asymmetric Induction in Catalyzed Synthesis of Organic Compounds as an Important Stage in the Evolution of Life on Earth // Paleontol. J. - 2006. - V. 40. - Supp. 4. -P. S532-S537.

5. Суслов, E.B., Корчагина, Д.В., Самуков, B.B., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Влияние модификации цеолита CsP хиральными веществами на ход реакции 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом // Химия в интересах устойчивого развития. - 2008. -№4.-С. 441-447.

6. Заявка на патент. Per. № 2007139397 от 23.10.07. Ингибитор репродукции вируса иммунодефицита / Суслов, Е.В., Волчо, К.П., Покровский, А.Г., Салахутдинов, Н.Ф.; Новосибирский институт органической химии им. Н.Н Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН), РФ. Решение о выдаче патента от 02.02.2009.

Основные результаты диссертации доложены на отечественных и

международных конференциях:

7. Волчо, К.П., Суслов, Е.В., Курбакова, С.Ю., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие некоторых терпеноидов с СН-кислотами в присутствии основного цеолита Cs-p // Материалы международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». - Алматы, Казахстан, 8-11 октября 2003. - С. 94.

8. Suslov, E.V., Volcho, К.Р., Komarova, N.I., Korchagina, D.V., Salakhutdinov, N.F. Asymmetric Reactions of a,p-Unsaturated Carbonyl Compounds with Malononitrile on Chyral Met-Cs-p Zeolite // 2nd International conference on natural products and physiologically active substances. Book of abstracts. - Novosibirsk, September 2004. - P. 115.

9. Суслов, E.B., Хоменко, T.M., Ильина, И.В., Корчагина, Д.В., Комарова, Н.И., Волчо, К.Г1., Салахутдинов, Н.Ф. Передача хиральности в каталитическом синтезе органических молекул как важный этап возникновения жизни на земле И Международное рабочее совещание «Происхождение и эволюция биосферы». Тезисы докладов. - Новосибирск, 26-29 июня 2005 г. - С. 56-57.

Ю.Суслов, Е.В., Корчагина, Д.В., Комарова, Н.И., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Новые гетерогенные хиралыше катализаторы для асимметрического катализа реакций а,р-

ненасыщенных кетонов с малононитрилом // Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии", посвященная 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова. - Новосибирск, 5-9 июня 2007 г. - С. 159.

П.Суслов, Е.В., Корчагина, Д.В., Комарова, Н.И., Волчо, К.Г1., Салахутдинов, Н.Ф. Синтез новых гетерогенных хиралышх катализаторов для асимметрического катализа реакций а,(3-непредельных карбонильных соединений с СН-кислотами // Материалы международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». - Алматы, Казахстан, 10-13 октября 2007. - С. 201.

12.11'ina, Г.V., Suslov, E.V., Khomenko, Т.М., Korehagina, D.V., VoJcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Natural montmorillonite clay as prebiotic catalyst // II International conference Biosphere origin and evolution. Abstracts. - Loutraki, Greece, October 2007.- P. 86.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. - \ ' Тираж 100 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии СО РАН им. Н. Н. Ворожцова. 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9

1. Введение.

2. Реакции Кнёвенагеля и Михаэля в присутствии основных цеолитов и мезопористых МСМ-41 материалов (обзор литературы).

2.1 Строение цеолитов и мезопористых МСМ-41 материалов.

2.2 Основные методы получения основных цеолитов и мезопористых МСМ-41 материалов.!.

2.3 Реакция Кнёвенагеля.

2.4 Реакции Кнёвенагеля на основных цеолитах.

2.5 Реакции Кнёвенагеля на МСМ-41 мезопористых материалах.

2.6 Реакция Михаэля.

2.7 Реакции Михаэля на основных цеолитах.

2.8 Реакции Михаэля на МСМ-41 мезопористых материалах.

Большое внимание в настоящее время уделяется применению гетерогенных катализаторов, в том числе цеолитов, в тонком органическом синтезе. Интерес к таким катализаторам обусловлен несколькими причинами: упрощением процесса обработки реакционной смеси, возможностью многократной регенерации катализатора, повышением выхода и в ряде случаев к увеличению селективности реакции. Кроме того, благодаря таким особенностям алюмосиликатов, как трехмерная структура с полостями и порами и одновременное наличие основных и кислотных центров различной силы, их применение нередко приводит к протеканию необычных процессов, не идущих в присутствии гомогенных катализаторов.

Несмотря на то, что история активного использования цеолитов в тонкой органической химии насчитывает уже несколько десятков лет, только в последние годы появились работы, посвященные использованию основных цеолитов для катализа таких важных синтетических реакций, как реакции Михаэля и Кнёвенагеля. В качестве важнейших инструментов синтетической органической химии, реакции Михаэля и Кнёвенагеля находят практическое применение в синтезе лекарственных препаратов, гербицидов, полимеров и т.д. В роли акцепторов практически во всех опубликованных работах использовались либо ароматические альдегиды, либо простейшие а,Р-ненасыщенные карбонильные соединения, не имеющие заместителей в (3-положении двойной связи, направление реакций с которыми изначально не вызывало сомнений. В то же время, достаточно сложное строение а.р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда делает возможной атаку нуклеофилом как по углерод-углеродной двойной связи (реакция Михаэля), так и по карбонильной группе (реакция Кнёвенагеля), что позволяет исследовать влияние особенностей строения субстрата на направление реакции и строение образующихся продуктов. Немаловажно, что использование терпеноидов в качестве субстратов позволяет рассчитывать на образование продуктов, интересных с точки зрения биологической активности.

Особое внимание в последнее время уделяется энантиоселективному присоединению по Михаэлю. Как правило, для асимметрического катализа реакции Михаэля используются различные гомогенные катализаторы. Однако, известно, что именно применение гетерогенных катализаторов нередко позволяет избежать таких типичных для гомогенных систем недостатков, как сложности с отделением катализаторов и их повторным использованием, а также обычно приводит к улучшению экологических характеристик процесса. В работе [1] описана попытка создания гетерогенных хиральных катализаторов, для реакции Михаэля, путем модификации основных цеолитов оптически активным (^?)-2-амино-1 -бутанолом, однако, применение этих катализаторов привела к образованию рацемических продуктов реакции Михаэля, хотя в тоже время оказало влияние на селективность реакции. В настоящее время это единственный пример применения модифицированных хиральным соединением основных цеолитов для катализа реакции Михаэля.

Необходимо отметить, что в литературе нами не найдены работы, посвященные реакциям а, Р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с нуклеофилами на цеолитах.

Целью настоящей работы являлось изучение возможности использования основных цеолитов для катализа реакций а, р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с различными нуклеофилами и выяснение влияния некоторых особенностей строения терпеноидов на направление реакций, а также создание на основе цеолита Cs(3 гетерогенных каталитических систем, которые могли бы использоваться для проведения асимметрических реакций Михаэля.

В результате настоящей работы впервые проведено исследование реакций а,р-непредельных карбонильных соединений терпеноидного ряда с нуклеофилами в условиях гетерогенного основного катализа, осуществляемого основным цеолитом Csp. Показано, что цеолит CsP является достаточно эффективным гетерогенным катализатором таких превращений.

Нами обнаружено, что направление реакций терпеноидов с малононитрилом зависит, в основном, от стерических затруднений, создаваемых заместителями как у двойной связи, так и у карбонильной группы. Синтезирован целый ряд неописанных ранее соединений, являющихся продуктами реакций Михаэля, Кнёвенагеля или обеих реакций одновременно.

Показано, что в случае взаимодействия 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она и \|/-амвирона с малононитрилом на цеолите протекают тандемные превращения, инициируемые реакцией Михаэля, ведущие к образованию достаточно сложных полифункциональных соединений. Необходимо отметить, что 1-гидрокси-2-имино-4-метил-6-( 1,1,4-тримети лпент-3 -енил)-циклогекс-3-ен-1,3 -динитрил, полученный при взаимодействии 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом в присутствии основного цеолита CsP, проявил высокую анти-ВИЧ активность.

При использовании в качестве субстратов (-)-карвона, \|/-амвирона и 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она оказалось, что варьирование условий проведения реакции оказывает существенное влияние на соотношение образующихся продуктов, а в случаях с (-)-карвоном - еще и на стереоселективность превращений.

Модификация цеолита CsP различными хиральными соединениями позволила впервые получить оптически активный 1-гидрокси-2-имино-4-метил-6-( 1,1,4-триметилпент-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-динитрил. Использование различных по своей структуре модификаторов оказало значительное влияние на соотношение образующихся продуктов. Применение в качестве модификатора /-пролина привело к образованию 1-гидрокси-2-имино-4-метил-б-( 1,1,4-триметилпент-3 -енил)-циклогекс-3 -ен-1,3 -динитрила с энантиомерным избытком 10%, а модификация CsP /-фенилаланином способствовала увеличению выхода этого соединения практически в два раза, по сравнению с немодифицированным цеолитом. Обнаружено, что действие основного CsP цеолита не сводится только к основному катализу, а наличие кристаллической структуры цеолита является важным фактором для протекания энантиоселективного катализа.

Изучение реакций тиолов, содержащих как S- так и jV-нуклеофильные центры, с а, Р-ненасыщенными карбонильными соединениями в присутствии CsP цеолита привело к достаточно неожиданным результатам. Реакция метилвинилкетона с 5-метокси-2-бензоимидазолтиолом протекает как гетерореакция Михаэля исключительно по атомам азота, тогда как в случае 3-меркапто-1,2,4-триазола метилвинилкетон взаимодействует как с S- так и с yV-нуклеофильными центрами, в том числе с последующей гетероциклизацией.

Автор выражает искреннюю благодарность сотруднику ЛФМИ НИОХ СО РАН с.н.с. к.х.н. Корчагиной Д.В. за установление структуры всех полученных новых соединений с помощью ЯМР спектроскопии и определение энантиомерного избытка продуктов реакций методом ЯМР с хиральным реагентом сдвига, к.х.н. Самукову В.В. за синтез дипептидов, Токтареву А.В. за синтез основного цеолита CsP и д.м.н. Покровскому А.Г. за проведение исследования токсикофармакологических свойств 1-гидрокси-2-имино-4-метил-6-(1,1,4-триметилпент-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-динитрила. Автор выражает признательность всем сотрудникам JIJI и ПБАС НИОХ СО РАН, в особенности с.н.с. к.х.н. Волчо К.П., за научные консультации и внимательное отношение к соискателю.

5. Выводы

1) Впервые изучены реакции некоторых а,Р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с малононитрилом в присутствии основного Csp цеолита, содержащего кластеры оксидов цезия. Найдено, что направление превращений в существенной степени зависит от стерических затруднений, создаваемых заместителями как у двойной углерод-углеродной связи, так и у карбонильной группы. Реакции малононитрила с цитралем и а-иононом привели исключительно к продуктам реакции Кнёвенагеля, с у-дамасконом и пинокарвоном - к продуктам реакции Михаэля, с \|/-амвироном и 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-оном - протекали оба возможных превращения.

2) Обнаружено, что варьирование условий проведения реакции (повышение температуры, использование ультразвукового воздействия) при взаимодействии \|/-амвирона и 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом в присутствии цеолита CsP, оказывает влияние не только на скорость реакции, но и приводит к изменению соотношения образующихся продуктов. В реакциях (-)-карвона с СН-кислотами повышение температуры и/или применение ультразвука наряду с ускорением реакции также повлияло на стереоселективность превращений.

3) Показано, что при взаимодействии 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она и i|/-амвирона с малононитрилом в присутствии Csp цеолита реакция Михаэля инициирует тандемные превращения, ведущие к образованию новых полифункциональных соединений. Одно из полученных веществ, 1-гидрокси-2-имино-4-метил-6-(1,1,4-триметилпент-3-енил)-циклогекс-3-ен-1,3-динитрил, проявило существенную анти-ВИЧ активность.

4) Найдено, что модификация цеолита Csp оптически активными соединениями позволяет влиять на регио- и энантиоселективность реакции 5,5,8-триметилнона-3,7-диен-2-она с малононитрилом. Показано, что наличие кристаллической структуры цеолита является важным фактором для протекания энантиоселективного катализа.

5) Найдено, что взаимодействие некоторых а,Р-непредельных карбонильных соединений с О-, N- и S-нуклеофилами в присутствии цеолита Csp приводит к образованию продуктов гетерореакции Михаэля. Показано, что при взаимодействии метилвинилкетона с 5-метокси-2-бензоимидазолтиолом, содержащим как S-, так и N-нуклеофильные центры, гетерореакция Михаэля протекает исключительно по атомам азота, тогда как в случае 3-меркапто-1,2,4-триазола метилвинилкетон реагирует как с S-, так и с vV-нуклеофильными центрами, в том числе с последующей гетероциклизацией.

Рисунок 4. Порошковые дифрактограммы а) цезиевой катионной формы цеолита р, б) цезиевой катионной формы цеолита Р, прокаленной при 500°С, в) импрегнированного цеолита CsP, г) импрегнированного цеолита CsP, прокаленного при 500°С. Из анализа дифрактограммы импрегнированного цеолита CsP (рисунок 4в) можно сделать следующие выводы. Во-первых, отсутствуют какие-либо кристаллические фазы (например, формиат цезия), отличные от фазы цеолита р. Таким образом, можно сделать заключение о том, что на поверхности цеолита не формируется твердая фаза CsOOCH.

Во-вторых, в дифрактограмме не наблюдается широкого пика на 7.5 град., характерного для случаев наличия фаз, не включенных в кристаллическую структуру цеолита [82], что свидетельствует в пользу значительного вхождения ионов цезия в каналы цеолита.

В-третьих, уменьшение интенсивности сигналов в 2,5 раза, по сравнению с цезиевой катионной формой цеолита р (рисунок 4а), может объясняться увеличением плотности из-за высокого содержания ионов цезия [83]. Образование каких-либо структурных дефектов, на этапе пропитки цезиевой формы цеолита р формиатом цезия маловероятно, из-за нейтрального характера формиата цезия и низкой температуры пропитки. Дальнейшее снижение интенсивности при прокалке импрегнированного цеолита (рисунок 4г) может быть объяснено, помимо образования из формиата цезия оксидов, обладающих более высокой плотностью, также возможным взаимодействием образующихся оксидов цезия с решеткой цеолита. Присутствие Cs+ в качестве катионных центров не влияет на термостабильность р цеолита (рисунок 4а и 46).

Термическая активация цеолитного катализатора ведет к разложению молекул формиата цезия, возможные протекающие при этом процессы представлены на схеме 28

MAS (magic angle spinning) 133Cs ЯМР (133Cs I = 7/2, Q = -0.003 *10'24 см2, природное цеолита CsP (рисунок 5) характеризуется достаточно низким соотношением сигнал-шум и состоит из одной основной линии на 35 м.д. с шириной 4 кГц.

80].

CsOOCH —Cs2C03 + cs2c2o4 + н2о + со + со2 Cs2C204 —Cs20 + С02 Cs2C03—Cs20 + С02 Cs20—Cs02+ Cs

Схема 28. содержание 100%, абсолютная чувствительность

4.74*10 ) спектр импрегнированного

700 500 300 100 -100 300 -500 -700 -900 (ррт)

Рисунок 5. 133Cs MAS ЯМР спектр импрегнированного цеолита Csp. Звездочками отмечены боковые полосы, вызванные вращением.

Наблюдаемая полоса не может быть отнесена ни к различным цезий-кислородным двойным фазам [84], ни к этим же фазам, нанесенным на окись алюминия или силикагель [17], ни к изолированным цезиевым катионам в ион-замещаемых позициях цеолитов, типичная ширина которых не превосходит 2 кГц [85]. По-видимому, наблюдаемый сигнал соответствует высокодисперсным цезий-содержащим частицам внутри пор [3 цеолита.

Ранее [86] была изучена корреляция сдвига в 133Cs ЯМР в различных цезиевых комплексах с краунэфирами и количества атомов кислорода, окружающих катион цезия. Используя эту корреляцию, можно оценить координационное число цезия кислородными атомами в нашем импрегнированном цеолите Csp как 7±1.

Непосредственно перед использованием цеолит прокаливали 2 ч при 500°С.

3.1 Взаимодействие некоторых а,Р~ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с малононитрилом 9 в присутствии основного цеолита

Csfi [80, 87]

Как уже было упомянуто выше, реакции Михаэля и Кнёвенагеля терпеноидов с СН-кислотами в присутствии основных цеолитов практически не изучены.

Прежде чем изучать взаимодействия малононитрила 9 с терпеноидами, строение которых делает возможным протекания и реакции Михаэля, и реакции Кнёвенагеля, мы решили проверить активность полученного нами основного цеолита на более простых непредельных соединениях, взаимодействие которых с СН-кислотами уже изучались на основных цеолитах. Так, при взаимодействии малонового эфира 5 с акрилонитрилом 63 (схема 29), были получены ожидаемые продукты реакции Михаэля [88] - соединения 64 и 65, а также ранее не наблюдавшееся в этой реакции соединение 66.

ЕЮ2С C02Et „ „ z у Et02C^,C02Et

C02Et ^CN63 , ?N + fS + ,

C02Et Csp \^C02Et NC 4CN 5

64 65

Схема 29.

Образование соединения 66 оказалось неожиданным, т.к. взаимодействие акрилонитрила 63 в этом случае протекает с не самым кислым центром соединения 64. По-видимому, это объясняется особенностями адсорбции соединения 64 на цеолите CsP и возникающими при этом пространственными затруднениями.

Возможность осуществления реакции Кнёвенагеля была проверена на примере реакции цитронеллаля 67 с малононитрилом 9 (схема 30). Несмотря на то, что выдержка на CsP цитронеллаля 67 приводит к продукту альдольно-кротоновой конденсации -соединению 68, реакция цитронеллаля 67 с малононитрилом 9 дает исключительно продукт 69, ранее эти соединения были получены при проведении реакций в гомогенных условиях [89, 90].

СНО

CN CN 9

Csp Csp

68 13% ^ 67 69 38о/о

Схема 30.

Успешное проведение вышеописанных превращений в присутствии цеолита CsP доказало его основные свойства и позволило начать изучение реакций малононитрила с а,р-ненасыщенными карбонильными соединениями терпеноидного ряда, содержащими различные заместители у двойной связи.

Изучение реакций ос,Р-ненасьпценных карбонильных соединений терпеноидного ряда с малононитрилом 9 на Csp мы начали с цитраля 70а,б, взаимодействие которого с СН-кислотами при использовании обычных катализаторов реакции Кнёвенагеля (пиперидин, третичные и вторичные амины) приводит к сложной смеси продуктов [91]. Нами при взаимодействии цитраля 70а,б (смесь цис- и транс-изомеров, 1:1, по данным ЯМР ]Н) с малононитрилом 9 в присутствии цеолита Csp, взятого в каталитических количествах (13% по массе), в диэтиловом эфире, количественная конверсия исходного соединения была достигнута только через 48 ч. Из реакционной смеси нами была выделена только смесь цис-, /яранс-изомеров 71а,б (схема 31) с выходом 41%. С целью повышения скорости реакции, мы провели ее в сухой среде, без растворителя. Ранее было показано [92], что в катализируемых кислотными глинами реакциях терпенов с i альдегидами метод "сухой среды" позволяет значительно увеличить и скорость, и выход реакции. Действительно, при проведении реакции без растворителя полная конверсия цитраля 70а,б достигается уже через 18 ч, но выход продукта 71а,б уменьшается до 13%.

Схема 31.

Отсутствие в реакционной смеси продуктов реакции Михаэля при взаимодействии цитраля 70а,б, имеющего два заместителя в Р положении двойной связи у альдегидной группы, с малононитрилом 9 в присутствии CsP цеолита не было неожиданностью. Как показано в работе [91], взаимодействие СН-кислот с дизамещенными в Р-положение еналями в условиях межфазного катализа приводит исключительно к образованию продуктов реакции Кнёвенагеля. В случае же Р-монозамещенных еналей, в зависимости от использованной СН-кислоты, может протекать реакция или по двойной олефиновой связи, или по карбонильной группе.

При проведении реакции малононитрила 9 с а-иононом 72, содержащим только один заместитель в Р-положении двойной связи возле карбонильной группы, на цеолите CsP в диэтиловом эфире конверсия оказалась незначительна. Взаимодействие же малононитрила 9 с а-иононом 72 в присутствии CsP цеолита без растворителя способствовало значительному увеличению скорости реакции и приводило к образованию исключительно продукта реакции Кнёвенагеля - соединения 73 - с выходом 71% на прореагировавший а-ионон 72 (схема 32), конверсия исходного ос-ионона 72 составила 70%. По-видимому, отсутствие в реакционной смеси продуктов реакции Михаэля в случае а-ионона 72 объясняется слишком большим объемом заместителя в Р-положении двойной связи.

NC^ XN

73 71%

Схема 32.

Поскольку в дальнейшем мы использовали только а, Р-ненасыщенные кетоны, которые значительно менее реакционноспособны, чем альдегиды, то все реакции проводились без использования растворителя.

При взаимодействии \(/-дамаскона 74а,б (смесь цис- и транс-изомеров, 1:1, по данным ЯМР 'Н), содержащего как ди-, так и монозамещенную двойные связи, с малононитрилом 9 (схема 33) в присутствии цеолита CsP в качестве основных продуктов были выделены соединения 75а,б (выход на прореагировавший \|/-дамаскон 74а,б составил 62%), являющиеся продуктами реакции Михаэля. Дальнейшая же реакция соединений 75а,б с малононитрилом 9 приводила к атаке не по карбонильной группе, как этого можно было бы ожидать по аналогии с а-иононом 72, а по олефиновой двойной связи, имеющей два заместителя в р-положении к карбонильной группе, давая смесь диастереомеров 76а,б, с выходом на прореагировавший \|/-дамаскон 74а,б 9%. Конверсия исходного \|/-дамаскона 74а,б составила 70%. Очевидно, пространственная доступность карбонильной группы также играет большую роль в определении направления реакции. В случае, когда атака по карбонильной группе сталкивается с пространственными затруднениями, возможно образование продукта реакции Михаэля при взаимодействии малононитрила 9 с дизамещенной в Р-положении двойной связью, что весьма необычно.

CN CN

74а,б 75а,б 62% 76а,б 9%

Схема 33.

Таким образом, на примере ряда субстратов (67, 70а,б, 72, 74а,б) показано, что основный цеолит CsP является достаточно эффективным гетерогенным катализатором реакций а, Р-ненасыщенных карбонильных соединений терпеноидного ряда с малононитрилом 9, в некоторых случаях применение цеолита Cs(3 привело к образованию достаточно необычных продуктов реакции. Цеолит использовался в каталитических количествах; реакции, как правило, проводились без растворителя при комнатной температуре; продукты образовывались с неплохими для столь сложных объектов выходами (общий выход на прореагировавший кетон — 47-71%).

Обнаружено, что при взаимодействии терпеноидов с малононитрилом 9 в присутствии цеолита Csp в зависимости от пространственной затрудненности карбонильной группы и Р-положения двойной С=С связи, находящейся возле карбонильной группы, могут протекать либо реакция Михаэля, либо реакция Кнёвенагеля. Так, например, реакции малононитрила 9 с цитралем 70а,б и а-иононом 72 привели исключительно к продуктам реакции Кнёвенагеля, с у-дамасконом 74а,б - к продуктам реакции Михаэля.

Соединения 66, 73, 75а,б и 76а,б не обнаружены нами в литературе, их строение установлено с помощью спектроскопии ЯМР 'Н и 13С и масс-спектрометрии высокого разрешения.

3.2 Взаимодействие (-)-карвона 77 с СН-кислотами в присутствии цеолита Csp

80, 87, 93]

Карвон 77 обладает относительно легкодоступным [3-положением двойной связи у карбонильной группы. Неудивительно поэтому, что он является одним из самых широко используемых терпеноидов в качестве донора в реакции Михаэля [94, 95]. Образующиеся из карвона 77 в этих реакциях соединения являются ценными полупродуктами для хирального синтеза природных соединений и их аналогов. Однако, примеров реакции Кнёвенагеля с участием карвона 77 нами не было обнаружено в литературе.

Нами показано, что при взаимодействии (-)-карвона 77 ([«],"= -61°) с избытком малононитрила 9 на Csp образуется необычное соединение 78 (выход 52%), являющееся продуктом тандемных реакций Михаэля и Кнёвенагеля (схема 34). Для выяснения вопроса через какой из возможных интермедиатов - продукт атаки по двойной связи или по карбонильной группе — образуется соединение 78, мы провели реакцию карвона с небольшим количеством малононитрила 9. Из реакционной смеси нами были выделены и продукт реакции Михаэля 79 (выход 21%), и продукт реакции Кнёвенагеля 80 (выход 3%), а также соединение 78 (выход 39%), то есть реакция протекает через оба возможных промежуточных соединения. Несмотря на то, что соединение 79 выделяется с большим выходом, чем соединение 80, сделать вывод о том, через какой промежуточный продукт в основном образуется соединение 78, не представляется на данный момент возможным, так как не известны скорости реакций соединений 79 и 80 с малононитрилом 9. Все три полученных в этой реакции продукта обладают оптической активностью. Повышенный интерес к такого рода тандемным превращениям объясняется возможностью образования нескольких связей и усложнением структуры соединения за один прием [96]. Необходимо отметить высокую стереоселективность этой реакции, из всего возможного набора диастереомеров образовывались исключительно соединения 78 и 79.

CN

Csp

80

Cs(3

Схема 34.

Основным недостатком этих превращений оказалась низкая скорость реакции. Для достижения конверсии 65% при взаимодействии (-)-карвона 77 с малононитрилом 9 требуется 168 ч. При проведении реакции (-)-карвона 77 с малононитрилом 9 на основном цеолите при 60°С время реакции сокращается с 7 суток до 6 ч при той же конверсии 65%, однако, теряется стереоселективность реакции (схема 35, таблица 5).

79

CN г CN NC-^^^^ NC

78

Схема 35.

Вместо одного соединения 78, образующегося при комнатной температуре, нами выделено из реакционной смеси по 2 стереоизомерных продукта реакции Михаэля (79 и 79а) и тандемных реакций Михаэля и Кнёвенагеля (78 и 78а), при этом соединение 786 в реакционной смеси нами необнаружено, общий выход четырех образующихся продуктов составляет 76% против 52% при комнатной.

Совместное воздействие повышенной температуры и ультразвука позволило при практически той же конверсии повысить общий выход пяти получающихся соединений

79, 79а,' 78, 78а и 786) на прореагировавший (-)-карвон 77 до практически количественного.

Интересно, что если при проведении реакции (-)-карвона 77 с малононитрилом 9 при комнатной'температуре (с небольшим количеством малононитрила 9) был получен только один изомер продукта реакции Михаэля - соединение 79, а при 60°С соединения 79 и 79а образовывались в сравнимом количестве, то в условиях ультразвукого воздействия основным продуктом реакции Михаэля оказалось соединение 79а.

1. Kumarraja, М., Pitchumani, К. Hetero-Michael addition of benzenethiol to cycloalkenones using cation-exchanged faujasites: simultaneous acid-base bifimctional catalysis // J. Mol. Catal. A: Chem. -2006.-V. 256.-N. 1-2.-P. 138-142.

2. Sheldon, R.A., Downing, R.S. Heterogeneous catalytic transformations for environmentally friendly production//Applied Catalysis A: General. 1999.-V. 189.-N. 2.-P. 163-183.

3. Corma, A., Ibora, S. Zeolites and related materials in Knoevenagel condensations and Michael additions // Fine Chemicals through Heterogeneous Catalysis / Sheldon R. A., Bekkum H. -Weinheim: Wiley-VCH, 2001. P. 309-326.

4. Weitkamp, J., Hunger, M., Rymsa, U. Base catalysis on microporous and mesoporous materials: recent progress and perspectives // Micropor. Mesopor. Mater. — 2001. V 48. — N. 1-3.-P. 255-270.

5. Hattori, H. Heterogeneous basic catalysis // Chem. Rev. 1995. - V. 95. -N. 3. - P. 537-550.

6. Trong On, D., Desplantier-Giscardl, D., Danumah, C., Kaliaguine, S. Perspectives in catalytic applications of mesostructured materials // Applied Catalysis A: General. 2003. - V. 253. - N. 2.-P. 545-602.

7. Tanabea, K., Holderich, W.F. Industrial application of solid acid-base catalysts // Applied Catalysis A: General. 1999. - V. 181. -N. 2. - P. 399-434.

8. Кубасов, А.А. Цеолиты — кипящие камни // Соровский образовательный журнал. 1998. — N. 7.-С. 70-76.

9. Li, С. Chiral synthesis on catalysts immobilized in microporous and mesoporous materials // Catalysis Reviews 2004. - V. 46. - N. 3-4. - P. 419-492.

10. Ciesla, U., Schuth, F. Ordered mesoporous materials // Microporous and Mesoporous Materials. 1999.- V. 27. - P. 131-149.

11. Yoshitaka Inaki, Yoshiyasu Kajita, Hisao Yoshida, Kenji Ito, Tadashi Hattori. New basic mesoporous silica catalyst obtained by ammonia grafting // Chem. Commun. 2001. - N. 22. -P. 2358-2359.

12. Yagi, F., Tshji, H., Hattori, H. IR and TPD (temperature-programmed desorption) studies of carbon dioxide on basic site active for 1-butene isomerization on alkali-added zeolite X // Micropor. Mater. 1997. - V. 9. -N. 5-6. - P. 237-245.

13. Lavalley, J.C. Infrared spectrometrie studies of the surface basicity of metal oxides and zeolites using adsorbed probe molecules // Catal. Today. 1996. - V. 27. -N. 3-4. - P. 377-401.

14. Huang, M., Kaliaguine, S. Zeolite basicity characterized by pyrrole chemisorption: an infrared study // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1992. - V. 88. - N. 5. - P. 751-758.

15. Xie, J., Huang, M., Kaliaguine, S. Zeolite basicity characterized by chloroform chemisorption. An infrared study // React. Kinet. Catal. Lett. 1996. - V. 58. - N. 2. - P. 217227.

16. Kim, J.C., Li, H.-X., Chen, C.-Y., Davis, M.E. Base catalysis by intrazeolitic cesium oxides // Micropor. Mater. 1994. - V. 2. -N. 5. - P. 413-423.

17. Huang, M., Adnot, A., Kaliaguine, S. Cation-framework interaction in alkali-cation-exchanged zeolites: an XPS study // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114. - N. 25. - P. 1000510010.

18. Doskocil, E.J., Nordawekar, S.V., Kaya, B.G., Davis, R.J. UV-Vis spectroscopy of iodine adsorbed on alkali-metal-modified zeolite catalysts for addition of carbon dioxide to ethylene oxide // J. Phys. Chem. B. 1999. - Y. 103. -N. 30. - P. 6277-6282.

19. Bordawekar, S.V., Davis, R.J. Probing the basic character of alkali-modified zeolites by CO2 adsorption microcalorimetry, butene isomerization, and toluene alkylation with ethylene // J. Catal. 2000. - V. 189 - N. 1. - P. 79-90.

20. Sanchez-Sanchez, M., Blasco, Т., Rey, F. An NMR study on the adsorption and reactivity of chloroform over alkali exchanged zeolites X and Y // Phy. Chem. Chem. Phys. 1999. - V. 1. -N. 18.-P. 4529-4535.r'

21. Hathaway, P.A., Davis, M.E. Base catalysis by alkali-modified zeolites: II. Nature of the active site // J. Catal. 1989. - V. 116. - N. 1. - P. 279-284.

22. Rodriguez, I., Cambon, H., Brunei, D., Lasperas, M. Activity in the Knoevenagel condensation of encapsulated basic cesium species in faujasite CsNaX or CsNaY // J. Mol. Catal. A: Chem. 1998.-V. 130.-N. 1-2.-P. 195-202.

23. Meyer, U., Hoelderich, W.F. Application of basic zeolites in the decomposition reaction of 2-methyl-3-butyn-2-ol and the isomerization of 3-carene // J. Mol. Catal. A: Chem. 1999. - V. 142.-N. 2.-P. 213-222.

24. Meyer, U., Gorzawski, H., Holderich, W.F. Michael addition of ethyl acrylate and acetone over solid bases // Catalysis Letters. 1999. - V. 59. - N. 2-4. - P. 201-206.

25. Baba, Т., Kim, G.J., Ono, Y. Catalytic properties of low-valent lanthanide species introduced into Y-zeolite // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1992. - V. 88. - N. 6. - P. 891-899.

26. Baba, Т., Hikita, S., Koide, R., Ono, Y. Physico-chemical and catalytic properties of ytterbium introduced into Y-zeolite // J. Chem. Soc. Faraday Trans. — 1993. — V. 89. — V 16. — P. 3177-3180.

27. Zhang, X., Lai, E.S.M., Martin-Aranda, R., Yeung, K.L. An investigation of Knoevenagel condensation reaction in microreactors using a new zeolite catalyst // Applied Catalysis A: General. 2004. - V. 261. - N. 1. - P. 109-118.

28. Kloetstra, K.R., Zandbergen, H.W., Bekkum, H. MCM-41 type materials with low Si/Al ratios //Catalysis Letters.- 1995.-V. 33.-N. 1-2.-P. 157-163.

29. Corma, A., Iborra, S., Rodriguez, I., Sanchez, F. Immobilized proton sponge on inorganic carriers the synergic effect of the support on catalytic activity // J. Catal. 2002. - V. 211. - N. l.-P. 208-215.

30. Jones, G. The Knoevenagel condensation // Organic Reactions / N— Y.: John and Sons, 1967.-V. 15.-P. 204-599.

31. Вацуро, K.B., Мищенко, Г.Л. Кнёвенагель // Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976.-С. 215-216.

32. Harjani, J.R., Nara, S.J., Salunkhe, M.M. Lewis acidic ionic liquids for the synthesis of electrophilic alkenes via the Knoevenagel condensation // Tetrahedron Letters. 2002. - V. 43. -N. 6.-P. 1127-1130.

33. Fildes, D., Caignaert, V., Villemin, D., Jaffres, P.A. Potassium exchanged zirconium hydrogen phosphate 7г(ОзРОК)г: a heterogeneous basic catalyst for Knoevenagel reaction without solvent // Green Chem. 2001. - V. 3. - N. 1. - P. 52-56.

34. Utting, K.A., Macquarrie, D.J. Silica supported Imines as mild efficient base catalysts // New J. Chem. 2000. - V. 24. -N. 8. - P. 591-597.

35. Bigi, F., Chesini, L., Maggi, R., Sartori, G. Montmorillonite KSF as an inorganic, water stable, and reusable catalyst for the Knoevenagel synthesis of coumarin-3-carboxylic acids // J. Org. Chem. 1999. -V. 64. -N. 3. - P. 1033-1035.

36. Siebenhaar, В., Casagrande, В., Studer, M., Blaser, H.U. An easy to use heterogeneous catalyst for the Knoevenagel condensation // Can. J. Chem. 2001. - Y. 79. - N. 5-6. - P. 566569.

37. Heravi, M.M., Tajbakhsh, M., Mohajerani, В., Ghassemzadeh, M. An efficient Knoevenagel condensation using HZSM-5 zeolite as a catalyst // Indian J. Chem. Sect. B. 1999. - V. 38. -N. 7.-P. 857-858.

38. Wang, Q.L., Ma, Y.D., Zuo, B.J. Knoevenagel condensation catalyzed by USY zeolite // Synth. Commun. 1997. -V. 27. -N. 23. - P. 4107-4110.

39. Lai, S.M., Ng, C.P., Martin-Aranda, R., Yeung, K.L. Knoevenagel condensation reaction in zeolite membrane microreactor 11 Microporous and Mesoporous Materials. 2003. - V. 66. -N. 2-3.-P. 239-252.

40. Reddy, Т., Varma, R. Rare-earth (RE) exchanged NaY zeolite promoted Knoevenagel condensation // Tetrahedron Letters. 1997. - V. 38. -N. 10. - P. 1721-1724.

41. Corma, A., Forties, V., Martin-Aranda, R.M., Garcfa, H., Primo, J. Zeolites as base catalysts: condensation of aldehydes with derivatives of malonic esters // Applied Catalysis. — 1990. Y. 59. - N. 1. - P. 237-248.

42. Joshi, U.D., Joshi, P.N., Tamhankar, S.S., Josh, V.V., Rode, C.V., Shiralkar, V.P. Effect of nonframework cations and crystallinity on the basicity of NaX zeolites // Appl. Catal. A: Gen. -2003. V. 239. - N. 1-2. - P. 209-220.

43. Corma, A., Martin-Aranda, R.M., Sanchez, F. Zeolites as base catalysts: condensation of benzaldehyde derivatives with activated methylenic compounds on germanium-substituted faujasite // J. Catal. 1990.-V. 126.-N. l.-P. 192-198.

44. Martins, L., Boldo, R.T., Cardoso, D. Ion exchange and catalytic properties of methylammonium FAU zeolite // Microporous and Mesoporous Materials. 2007. - V. 98. — N. 1-3.-P. 166-173.

45. Martins, L., Vieira, K.M., Rios, L.M., Cardoso, D. Basic catalyzed Knoevenagel condensation by FAU zeolites exchanged with alkylammonium cations // Catal Today. 2008. -Y. 133-135.-P. 706-710.

46. Narasimharao, K., Hartmann, M., Thiel, H.H., Ernst, S. Novel solid basic catalysts by nitridation of zeolite beta at low temperature // Microporous and Mesoporous Materials. — 2006. V. 90. - N. 1-3. - P. 377-383.

47. Corma, A., Martin-Aranda, R.M. Application of solid base catalysts in the preparation of prepolymers by condensation of ketones and malononitrile // Applied Catalysis A: General. -1993.-Y. 105.-N. 2.-P. 271-279.

48. Kloetstra, K.R., Van Laren, M., Van Bekkum, H. Binary caesium-lanthanum oxide supported on MCM-41: A new stable heterogeneous basic catalyst // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1997. -N.93.-P. 1211-1220.

49. Ernst, S., Bongers, Т., Casel, C., Munsch, S. Cesium-modified mesoporous molecular sieves as basic catalysts for Knoevenagel condensations // Studies in Surface Science and Catalysis -1999. V. 125.-P. 367-374.

50. Martins, L., Bonagamba, T.J., de Azevedo, E.R., Bargiela, P., Cardoso D. Surfactant containing Si-MCM-41: an efficient basic catalyst for the Knoevenagel condensation // Appl. Catal. A: Gen. 2006. - V. 312. - P. 77-85.

51. Kubota, Y., Sugi, Y., Tatsumi, T. Organic-inorganic hybrid catalysts based on ordered porous structures for carbon-carbon bond forming reactions // Catal. Surv. Asia. 2007. - V. 11. -N.4.-P. 158-170.

52. Das, D.D., Sayari, A. Amine grafted pore-expanded MCM-41 as base catalysts // Zeolites to Porous MOF Materials the 40th Anniversary of International Zeolite Conference / Eds. R. Xu, Z. Gao, J. Chen, W. Yan. - Elsevier B.V., 2007. - P. 1197-1204.

53. Марч, Дж. // Органическая химия, пер. с англ., т. 3, М.: Мир, 1987, С. 140-143, 199200.

54. Бергман, Э.Д., Гинзбург, В., Паппо, Р. Реакция Михаэля // Органические реакции / М.: Иностранная литература, 1963. Т. 3. - С. 215-216.

55. Pellissier, Н. Asymmetric organocatalysis // Tetrahedron. 2007. - V. 63. - P. 9267-9331.

56. McMurry, J.E., Melton, J. New method for the conversion of nitro groups into carbonyls // J. Org. Chem. 1973. - V. 38. - P. 4367-4372.

57. Choudary, B.M., Kantam, M.L., Reddy, C.R.V., Rao, K.K., Figueras, F. The first example of Michael addition catalysed by modified Mg-Al hydrotalcite // J. Mol. Catal. A: Chem. 1999. -V. 146.-N. 1-2.-P. 279-284.

58. Soriente, A., Arienzo, R., De Rosa, M., Palombi, L., Spinella, A., Scettri, A. K10 montmorillonite catalysis // Green Chem. 1999. - V. 1. -N. 3. - P. 157-162.

59. Christoffers, J. Iron(III) catalysis of the Michael reaction of 1,3-dicarbonyl compounds and enones // Chem. Commun. 1997. - V. 10. - P. 943-945.

60. Sreekumar, R., Rugmini, P., Padmakumar, R. Zeolite mediated Michael addition of 1,3-dicarbonyl compounds and thiols // Tetrahedron Letters. — 1997. V. 38. - N. 37. - P. 65576560.

61. Itoh, K., Oderaotoshi, Y., Kanemasa, S. Enantioselective Michael addition reactions of malononitrile catalyzed by chiral Lewis acid and achiral amine catalysts // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - N. 6. - P. 635-639.

62. Ma, D., Cheng, K. Enantioselective synthesis of functionalized a-amino acids via a chiral guanidine catalyzed Michael addition reaction // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - N. 4.-P. 713-719.

63. Breysse, E., Fajula, F., Finiels, A., Fremy, G., Tichit, D., Moreau, C. Addition of hydrogen sulfide to methyl acrylate over solid basic catalysts // J. Catal. 2005. - V. 233. - N. 2. - P. 288296.

64. Kloetstra, K.R., van Bekkum, H. Solid mesoporous base catalysts comprising of MCM-41 supported intraporous cesium oxide // Studies in Surface Science and Catalysis. 1997. - V. 105.-Part. l.-P. 431-438.

65. Newsam, J.M., Treacy, M.M.J., Koetsier, W.T., de Gruyter, C.B. Structural characterization of zeolite beta // Proc. R. Soc. Lond. A. of London. Series A, Mathematical and Physical Sciences. 1988. - V. 420. - Is. 1859. - P. 375-405.

66. Brindley, G.W. Quantitative X-ray mineral analysis of clays, Chapter 7 // Crystal Structures of Clay Minerals and Their X-ray Identification / Eds. G.W. Brindley, G. Brown. London: Mineralogical Society, 1980. - P. 412.

67. Krawietz, T.R., Murray, D.K., Haw, J.F. Alkali metal oxides, peroxides, and superoxides: a multinuclear MAS NMR study // J. Phys. Chem. A. 1998. - V. 102. - P. 8779-8785.

68. Hunger, M., Schenk, U., Weitkamp, J. Mechanistic studies of the sidechain alkylation of toluene with methanol on basic zeolites Y by multinuclear NMR spectroscopy // J. Mol. Catal. A: Chem.-1998.-Y. 134.-N. l.-P. 97-109.

69. Wong, A., Sham, S., Wang, S., Wu, G. A solidstate Cs-133 nuclear magnetic resonance and X-ray crystallographic study of cesium complexes with macrocyclic ligands // Can. J. Chem. -2000. V. 78. - N. 7. - P. 975-985.

70. Suslov, E.V., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Basic zeolites and mesoporous materials in Knoevenagel and Michael reactions // Zeolites: Structure, Properties and Applications / Ed. F. Columbus. Hauppauge: Nova Science Publishers, Inc. In press.

71. Elsworth, J.M., Lorenzo, N., Jackson, G.E. Novel acyclic ligands. Part 1. Synthesis of some dicarboxamide derivatives // S. Afr. J. Chem. 1996. - V. 49. - N. 1-2. - P. 31-34.

72. Rangaishenvi, M.V., Hiremath, S.V., Kulkarni, S.N. Enamines: Part I Action of acetyl chloride on citronellal enamine: formation of citronellylidenecitronellal // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Inc. Med. Chem. 1982.-V. 21.-N. l.-P. 56-57.

73. Крышталь, Г.В., Серебряков, Э.П. Регио- и стереоселективность реакций присоединения СН-кислот к альдегидам в условиях межфазного катализа // Изв. Ан. Сер. хим.- 1995.-Т. 44.-N. 10.-С. 1867-1884.

74. Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Новый способ увеличения скорости катализируемых глинами реакций // ЖОрХ. 1999. - Т. 35. - N. 10. - С. 1583-1584.

75. Bachi, M.D., Bilokin, Y.V., Melman, A. stereospecific intramolecular michael addition to (-)-carvone based on temporary sulfur connection // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. — N. 19 — P. 3035-3038.

76. Zhao, R.-B., Zhao, Y.-F., Song, G.-Q., Wu, Y.-L. Double Michael reaction of carbone and its derivatives // Tetrahedron Lett. 1990. -V. 31. -N. 25. - P. 3559-3562.

77. Gorobets, E.V., Miftakhov, M.S., Valeev, F.A. Tandem transformations initiated and determined by the Michael reaction // Russ. Chem. Rev. 2000 - V. 69. - N. 12. - P. 10011019.

78. Knoevenagel, E., Mottek, S. Ueber die condensirende Wirkung organischer Basen // Chem. Ber. 1904. - Bd. 37. -N 4. - S. 4464-4476.

79. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / т.2, Изд. 14-е, М: Новая волна, 2000. -608 с.

80. Larder, В.A, Kemp, S.D. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT) // Science. 1989. - V. 246. - P. 1155-1158.

81. Chiu, D.T., Duesberg, P.H. The toxicity of azidothymidine (AZT) on human and animal cells in culture at concentrations used for antiviral therapy // Genetica. 1995. - V. 95. - P. 103109.

82. Brinkman, K., ter Hofstede, J.M, Burger, D.M. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway // AIDS. 1998. - V. 12. - P. 1735-1744.

83. Schmit, J.C., Weber, B. Recent advances in antiretroviral therapy and HIV infection monitoring // Intervirology. 1997. V. 40. -N. 5/6. - P. 304-321.

84. Кравченко, A.B. Комбинированная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. -N. 1. - С. 59-62.

85. Плясунова, О.А., Егоричева, И.Н., Федюк, Н.В. и др. Изучение анти-ВИЧ активности Р-глицирризиновой кислоты // Вопросы вирусологии. — 1992. — N. 5-6. — С. 235-238.

86. Suslov, E.V., Korchagina, D.V., Komarova, N.I., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. New chiral basic heterogeneous catalyst based on Cs zeolite // Mend. Commun. 2006. - V. 16. - Is. 4. - P. 202-204.

87. Кубиньи, Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств // Рос. Хим. Ж. 2006. - Т. L. - N. 2. - С. 5-17.

88. Sundarababu. G., Leibovitch, М., Corbin, D. R., Scheffer, J. R., Ramamurthy, Y. Zeolite as a host for chiral induction//Chem. Commun.- 1996.-N. 18.-P. 2159-2160.

89. Hutchings, G.J. New approaches to rate enhancement in heterogeneous catalysis // Chem. Commun.- 1999.-N. 18. P. 301-306.

90. Tsogoeva, В., Jagtap, S.B., Ardemasova, Z.A. 4-Trans-Amino-proline based di- and tetrapeptides as organic catalysts for asymmetric C-C bond formation reactions // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. - V. 17. - N. 6. - P. 989-992.

91. Dziedzic, P., Zou, W., Hafren, J., Cordova, A. The small peptide-catalyzed direct asymmetric aldol reaction in water // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. - N. 1. - P. 38-40.

92. Современные проблемы асимметрического синтеза / Толстиков, А.Г., Толсхиков, Г.А., Ившина, И.Б. и др. УрО РАН: Екатеринбург, 2003.

93. Wang, J., Li, Н., Zu, L., Jiang, W., Xie, H., Duan, W., Wang, W. Organocatalytic enantioselective conjugate additions to enones // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128. - P. 12652-12653.

94. Кротов, B.B., Староверов, C.M., Нестеренко, П.Н., Лисичкин, Г.В. Влияние способа гетерогенизации эфедрина и условий реакции на энантиоселективность присоединения по Михаэлю // ЖОХ. 1987. - V. 57. - С. 1187-1192.

95. Wang, W., Li, Н., Wang, J., Zu, L. Enantioselective organocatalytic tandem Michael-aldol reactions: One-pot synthesis of chiral thiochromenes // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128. - P. 10354-10355.

96. Almasi, D., Alonso, D.A., Najera, C. Enantioselective conjugate addition of ketones to beta-nitrostyrenes catalyzed by 1,2-amino alcohol-derived prolinamides // Tetrahedron: Asymmetry. -2006.-V. 17.-P. 2064-2068.

97. Yamaguchi, M., Shiraishi, Т., Hirama, M. Asymmetric Michael addition of malonate anions to prochiral acceptors catalyzed by L-proline rubidium salt // J. Org. Chem. 1996. - V. 61. - P. 3520-3530.

98. Суслов, E.B., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Синтез гетероциклических соединений с использованием основного цеолита Csp // ХГС. В печати.

99. Youn, S.W., Eom, J.I. Facile construction of the benzofuran and chromene ring systems via Pd"-catalyzed oxidative cyclization // Org. Lett. 2005. - V. 7. - N. 15. - P. 3355-3358.

100. Chang, S., Grubbs, R.H. A Highly efficient and practical synthesis of chromene derivativesiusing ring-closing olefin metathesis // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - N. 3. - P. 864-866.

101. Wang, Q., Finn, M.G. 2i/-Chromenes from salicylaldehydes by a catalytic petasis reaction // Org. Lett. 2000. - V. 2. - N. 25. - P. 4063-4065.

102. Nising, C.F., Bnise, S. The oxa-Michael reaction: from recent developments to applications in natural product synthesis // Chem. Soc. Rev. 2008. - V. 37. - P. 1218-1228.

103. Kaye, P.T., Musa, M.A., Nocanda, X.W., Robinson, R.S. Does the DABCO-catalysed reaction of 2-hydroxybenzaldehydes with methyl acrylate follow a Baylis-Hillman pathway? // Org. Biomol. Chem.-2003. -V. l.-P. 1133-1138.

104. Zhao, G.L., Shi, Y.L., Shi, M. Synthesis of functionalized 2Я-1-benzopyrans by DBU-catalyzed reactions of salicylic aldehydes with allenic ketones and esters // Org. Lett. 2005. -V. 7.-N. 20.-P. 4527-4530.

105. Bigi, F., Carloni, S., Maggi, R., Muchetti, C., Sartori, G. Zeolite-induced heterodomino reaction. Regioselective synthesis of 2Я-1-benzopyrans from phenols and a-alkynols // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - N. 20. - P. 7024-7027.

106. Rene, L., Royer, R. Synthesis of 3-chromenes with electronattracting substituents as pharmacological benzofuran analogs // Eur. J. Med. Chem. 1975. - V. 10. - P. 72-78.

107. Li, H., Wang, J., E-Nunu, Т., Zu, L., Jiang, W., Wei, S., Wang, W. One-pot approach to chiral chromenes via enantioselective organocatalytic domino oxa-Michael aldol reaction // Chem. Commun. - 2007. - V. 5. - P. 507-509.

108. Moghaddam, F.M., Bardajee, G.R., Veranlou, R.O.C. KF/Al203-Mediated Michael addition of thiols to electron-deficient olefins // Synth. Comm. 2005. - V. 35. - P. 2427-2433.

109. Khatik, G.L., Kumar, R., Chakraborti, A.K. catalyst-free conjugated addition of thiols to a,p-unsaturated carbonyl compounds in water // Org. Lett. — 2006. — V. 8. — N. 11. P. 24332436.

110. Szabo, J.L., Stiller, E.T. Reaction of mercaptans with unsaturated compounds // J. Am. Chem. Soc. 1948. - V. 70. - N. 11. - P. 3667-3668.

111. Pankaskie M., Abdel-Monem, M.M. Inhibitors of polyamine biosynthesis. 8. Irreversible inhibition of mammalian 5-adenosyl-Z,-methionine decarboxylase by substrate analogues // J. Med. Chem. 1980.-V. 23.-N. 2.-P. 121-127.

112. Sirazieva, E.V., Startseva, V.A., Nikitiua, L.E., Plemenkov, V.V., Klochkov, V.V., Khairutdinov, В. I. Addition of thiols to (-)-carvone // Chem. Nat. Сотр. 2004. - V. 40. - N. 5.-P. 478-481.

113. Sirazieva, E.V., Startseva, V.A., Nikitina, L.E., Sofronov, A.V., Artemova, N.P., Fedyunina, I.V. Nucleophilic thiylation of carvone // Chem. Nat. Сотр. 2007. - V. 43. - N 1. - P. 52-54.

114. Khan, А.Т., Ghosh, S., Choudhury, L.H. Perchloric acid impregnated on silica gel (HClOVSiOa): a versatile catalyst for michael addition of thiols to the electron-deficient alkenes // Eur. J. Org. Chem. 2006. - N 9. - P. 2226-2231.

115. Shin, J.M., Cho, Y.M., Sachs, G. Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+, K+)-ATPase by proton pump inhibitors // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126. - N. 25. - P. 78007811.

116. Волков, JT.В., Волкова, К.А. Взаимодействие азолтионов с диацетиленом // ЖОрХ. -2006. V. 42. -N. 3. - С. 447-449.

117. Скворцова, Г.Г., Абрамова, Н.Д., Тржцинская, Б.В. Синтез и некоторые свойства N,S-дивинил-2-меркаптобензимидазолоа//ХГС. 1974. -N. 10. - С. 1390-1393.

118. Гринблат, Е.И., Постовский, И.Я. Реакции присоединения ацетиленкарбоновых кислот и их эфиров // ЖОХ. 1961. - Т. 31. - С. 394-400.

119. Скворцова, Г.Г., Абрамова, Н.Д., Малькина, А.Г., Скворцов, Ю.М., Тржцинская, Б.В., Албанов, А.И. Реакции имидазолтионов с фенилцианацетиленом // ХГС. 1982. -N. 7. -v С. 963-966.

120. Arai, Н., Shima, S., Murata, N. Reactions of methyl vinyl ketone with imides, amides, and thioamide compounds // Kogyo Kagaku Zasshi. 1959. - V. 62. - P. 82-87 Chem. Abstr. -1962.-V. 57.-8555 p..

121. Шкляренко, A.A., Наследов, Д.Г., Яковлев, B.B. 2,3-дибромпропил)сульфонил.арены в ^./У-тандемных реакциях гетероциклизации. Новый путь синтеза триазолотиазолидинов // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - N. 4. - С. 636-637.

122. Farargy, А.Е., Yassin, F., Abdel-Chani, E., El-Said, N., Saleh, R. Synthesis and reactions of 3-(3,-thione)-l,,2',4,-triazol-5,-ylcoumarin // Heterocycles. 1992. - V. 34. -N. 1. - P. 25-36.

123. Фурин, Г.Г., Жужгов, Э.Л. Синтез гетероциклических соединений содержащих перфторалкильные группы. Реакции перфтор(2-метил-2-пентена) и перфтор(5-аза-2-нонена) с Н8-динуклеофилами // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. -N. 3. - С. 441-446.

124. Kron, А.А., Cherkaev, G.V., Fedotova, Z.M. Transformation of 2-(2,5-dimethyl-4-hexen-2-yl)-l,3-dioxolane under the influence of boron trifluoride etherate // Russ. J. Org. Chem. 1993. -V. 29. -N. 5. - P. 899-900.

125. Wegmann, S., Wuerthwein, E.-U. Cyclic and acyclic products from the addition of 1-aza-allyl anions to dienes and a, p-unsaturated ketones regioselectivity // Tetrahedron Letters. — 1993. - V. 34. -N. 2. - P. 307-310.

126. Лузина, О.А., Татарова, Л.Е., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Изучение фотохимической реакционной способности комплексов некоторых диенов с р-циклодекстрином // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. - С. 94-102.

127. Крон, А.А., Новиков, Н.А., Суслов, И.А., Соболев, А.Н. Циклизация аналогов терпеноидов. II. Влияние условий реакции на структурную направленность циклизации 5,5,8,12-тетраметил-3,7,11 -тридекатриен-2-она // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - N. 10. - С. 21582165.

128. Il'ina, I.V., Volcho, К.Р., Korchagina, D.V., Barkhash, V.A., Salakhutdinov. N.F. Synthesis of optically active, cyclic a-hydroxy ketones and 1,2-diketones from verbenone epoxide // Helv. Chim. Acta. 2006. - V. 89. - N. 3. - P. 507-514.

129. Гершкович, А., Кибирев, В. Химический синтез пептидов. Киев: Наукова думка, 1992.

130. Umbreit, М.А., Sharpless, К.В. Allylic oxidation of olefins by catalytic and stoichiometric selenium dioxide with tertbutyl hydroperoxide // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - N. 16. -P. 5526-5528.

131. Banfield S.C., Omori A.T., Leisch H., Hudlicky T. Unexpected reactivity of the burgess reagent with thiols: synthesis of symmetrical disulfides // J. Org. Chem. — 2007. V. 72. - N. 13. - P. 4989-4992.

132. Ramaswamy, S., Oehlschlager, A.C. Efficient synthesis of exo- and ew/o-brevicomin from a single precursor // Can. J. Chem. 1989. - V. 67. - P. 794-796.