Взаимодействие тетрацианоэтилена с альфа,бета-непредельными, бета-гидрокси- и альфа-хлоркетонами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РГб од

1 з Дек 2т

ЕРШОВ Олег Вячеславович

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТЕТРЛЩ1АБОЭТИЛЕНА С а,Р-НЕПРЕДОЫ1ЫЛИ, Р-ГИДРОКСИ- И а-ХЛОРКЕТОНАМП.

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ '

-1

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Чебоксары - 2000

Работа выполнена на кафедре органической химии и химической технологии органических веществ Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор НАСАКИН Олег Евгеньевич

кандидат химических наук, доцент ШЕВЕРДОВ Владимир Петрович

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ТЕРЕНТЬЕВ Петр Борисович

кандидат химических наук, доцент БАГРОВ Федор Винедиктович

Ведущая организация:

институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Защита' состоится "15' декабря 2000 года в 12 часов на заседании диссертационного совета К 064.15.12 в Чувашском государственном университете им. И.Н. Ульянова по адресу: 428015, г. Чебоксары, Московский пр., 15

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ЧГУ

Автореферат разослан " 14 * ноября 2000 года

Ученый секретарь диссертационного

совета, кандидат химических . . ,

наук доцент Си. ЛнШи- Анисимова Е.А

- 2Ж.Ь^О ГРЯ>о\ - 6..О

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Химия полицианосодержащих соединений относится к интенсивно развивающимся фундаментальным направлениям тонкого органического синтеза. Такое развитие связано как с их уникальными синтетическими возможностями в получении труднодоступных органических соединений, в том числе и обладающих важными прикладными свойствами (новые мономеры, пестициды, фармакологические препараты), так и с параллельным решением ряда актуальных теоретических проблем органической химии.

Накопление нескольких цианогрупп в одной молекуле качественно изменяет ее синтетические возможности в сторону резкого увеличения реакционной способности. В связи с этим, было получено большое количество тетрацианоал-канонов на основе реакции между тетрацианоэтиленом и кетонами. Однако следует отметить, что при реакции тетрацианоэтилирования карбонильных соединений в основном использовались алканоны простого строения, а влияние различных заместителей и кратных связей в исходных кетонах на реакцию тетрацианоэтилирования практически не изучено.

Объектом исследований в настоящей работе является установление закономерностей взаимодействия тетрацианоэтилена с а,р-непредельными, (3-гидрокси- и а-хлоркетонами, в том числе с соединениями природного происхождения, и изучение свойств полученных соединений.

Цель работы. 1. Изучение реакций тетрацианоэтилена с а,(5-непредельными, (Зчидрокси- и а-хлоркетонами. 2. Разработка новых препаративных методов синтеза тетрацианоциклоалканонов и изучение свойств полученных соединений. 3. Тетрацианозтилирование природных и биологически активных соединений и их дальнейшие превращения на основе разработанных методик.

Научная новизна работы и практическая ценность работы. Проведено тетрацианозтилирование а,р-непредельных кетонов. Впервые синтезированы производные тетрацианоциклогексанона. В результате изучения их реакционной способности были получены конденсированные азотсодержащие гетероциклы, содержащие в своем составе большое количество функциональных групп, что делает их перспективными синтонййи. Предложен новый подход к синтезу

2.2.3.3-тетрацианоциклопропилкетонов на основе а-хпоркетонов. Получены тет-рацианозамещенные алкил-, арилциклопропипкетоны, спироциклопропаны.

Разработанные методики позволили провести тетрацианоэтилирование и дальнейшую модификацию природных и биологически активных веществ (стероидов, иононов, адамантана), что делает возможным получение новых, недоступных ранее, потенциально физиологически активных веществ, заинтересованность в которых проявил национальный институт здоровья и рака (National Institute of the Health and National Cancer Institute, Maryland, USA), занимающийся исследованиями потенциальных лекарственных препаратов против СПИДа и рака.

Апробация работы и публикации. Результаты исследований доложены на конференции «Молодежная научная школа по органической химии» (Екатеринбург, 2000); юбилейной X всероссийской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2000); И всероссийской конференции «Юность Большой Волги» (Чебоксары, 2000); международной конференции "Молодежь и Химия" (Красноярск, 2000).

По материалам работы опубликовано 6 статей и 8 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (литературный обзор посвящен анализу имеющихся данных по синтезу и химии цианзамещенных алканонов, циклопропанов и цикло-гексанов), обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы ( 174 ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов) и приложения.

Общий объем диссертации 199 страниц, включая 49 таблиц и 15 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие тетрацианоэтилена с a,ß - непредельными кетонами.

Впервые осуществлено взаимодействие тетрацианоэтилена (ТЦЭ) с алка-нонами, содержащими сопряженную двойную связь. Обнаружено, что при тетра-цианоэтилирозании a.ß - непредельных кетонов, в зависимости от характера замещения в последних и условий проведеиик-рвакцт, возможно образование соединений трех типов.

1.1. Синтез £-оксо-1,1,2,2-циклогексантетракарбоннтрилов.

Найдено, что кетоны 1а-к вступают в реакцию с ТЦЭ в присутствии катали тических количеств концентрированной соляной кислоты с образованием 3-Я'1 4-Р"-6-Р3-5-оксо-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилов 2а-к с выходами 4В-89%.

Схема 1

о

к'-СН-С-С-СН2Я3 -4- (КС)2С = С(СЫ)2

н"

сы

ск

(а)Рг=К-=СзН7. Р? =Н;

(б)^=РЬ. ^СзНт, к3=Н;

Я сн—с—с сн—-с—сн

и 1 4

к2 к3 сы сы ¡1

(е)Р?1=2-Ри, Р2=В3=Н;

(ж)К1=нС3Н7, И2=Р!3=Н;

<в)Р?'=4-МеОС6Н4, 1Ч:=С3Н7, К3=Н; (з)Р'=РЬ, Р2=Я3=Н; МС с к С (г)Я1=4-МеОСбН4, Я2=В3=СН3; (и)Я1=РЬ, Н2=Н, Р?3=СН3;

2а-к (йЯ^-МеОСеНд, Р!2=Н,К-¡-С3Н7; (кЖ1=4-МеОСбН4, Н:=Н,Р!3=СНз

Процесс, вероятно, начинается с тетрацизноэтилирования а-углеродного атома при Е?3. Затем образовавшийся СН-кислотный фрагмент СН(СЫ)2 интермеди ата и вступает во внутримолекулярную реакцию Михаэля по кратной связи. В результате чего формируются тетрацианоциклогексаноны 2. —

Обнаружено, что аналогичный результат дают и циклические а,р - непредельные кетоны - циклогексеноны За-в, при этом образуются 1-К1-5-оксо-8,8-Я2,Я3-бицикло[2.2.2]окган-2,2,3,3-тетракарбонитрипы 4а-в (сх. 2).

Схема 2.

За-в

4а-в

(а)Я1=^=Я3=Н; (б)Р1=Р2=Н3=СН3; (в)И1=СН3 1Чг=Н, Р?3=4-МеОС6Н< Как и в первом случае (сх. 1), реакция проходит через стадию тетрацианоэтилирования с образованием интермедиата ¡2, который внутримоле-кулярно циклизуется в бициклическо^оединение 4.

При наличии в молекуле циклогексанона 2 электроноакцепторного заместителя (Р^СООЕ! СОСНз) в а-положении по отношению к карбонильной группе, происходит ее енолизация и образуются устойчивые енолы - этил-4,4,5,5-тетрациано-2-гидрокси-6-Я1-1-циклогексен-1-карбоксилаты 5а-в и 3-Н1-4-ацетил-5-гидрокси-4-циклогексен-1,1,2,2-тетракарбонитрилы 5г-е, стабилизированные за счет внутримолекулярных водородных связей (сх. 3).

Схема 3.

о О о ^

к-св=с;

о

{N¡0,0=0(0^^

1ГСНз

о

(а) И^РШ, К2=ОС2Н5; (б) R1=CH3, Р2=ОСгН5; (в) Я1=4-МеОС6Н<, И2=ОС2Н6; (г) R1=Ph, Я2=СН3; (д) Я-¡-С3Н7, Яг=СН3; (е) К1=4-МеОС6Н4, И2=СН3

Разработанная методика позволила осуществить тетрацианоэтилирование а,р - непредельного стероидного кетона 6 - ацетата 16-дегидропрегненолона. При этом был получен ацетат 5,5,616-тетрациано-10,14-диметил-8-оксо-пентацик-ло[11.8.0.02' О4'®. О14,1 э]геникос-19-ен-17-ила 7.

Строение соединений 4в и 5а установлено методом рентгеноструктурного анализа, а их аналогов методами ИК-, масс- и ЯМР 'Н-слектроскопии.

Следует отметить, что получение цикпогексанонов 2е-к возможно лишь при использовании безводных растворителей. Использование растворителей, содержащих воду, приводит к образованию соединений 12е-к (сх.6). Наличие воды в растворителе при синтезе циклзгексанонов 2а-д, 4а-в, 5а-е, 7 не влияет на индивидуальность конечного соединения.

1.2. Синтез непредельных рд-у.-у-тетрацианоапканонов.

Последовательность превращений, предложенных на сх. 1. через интермедиа! ¡, подтверждает то, что при взаимодействие ТЦЭ с кетонами 8а-ж. двойная связь которых стерически затруднена для внутримолекулярной циклизации, образуются непредельные р,р,у,у-тетрацианоалканоны 9а-ж.

Схема 5

СМ гк

н "Ч "

С = С-С-СН2-Я4 + (ЫС)2С = С(СК)2

я3

о

\ и ■

с=с-с—сн—с-сн

й2'

и-'

ск сы

8а-яс 9а-ас

(а)Я1=2-Ри, R:=H, Н'+Й^ССЬЫз; (6)Я*=2-Ри, Я'+рЦсНгЬ; (в)Р.'=Р|1, Я:=Н, (А^аМЛеОСбНд Р!:=Н, Я3+р4={СН:)3; (д)К=Р!г=СНз,

СНз сн,

(е)к =

Рис.1. Молекулярная структкра соединения 9а.

"ОН, ~ СНз

Как видно из рис. 1, внутримолекулярная циклизация соединения 9а по Михаэлю невозможна. Это может быть объяснено жесткой фиксацией а-

углеродных атомов по отношению к карбонильной группе. В тетрациано-алканоне 9а данный участок представлен фрагментом С(12)-С(2)-С(7)-С{6). Соединение 9д не образует циклогексанон из-за стерической напряженности Р-углеродного атома двойной связи. В кетонах 8д и 9д этот углеродный атом замещен двумя метильными группами, в то время как в а,р - непредельных кетонах 1, образующих тетрацианоциклогексаноны 2, он связан только с одной (арильной или алкипьной) группой.

Для иононов 8е,ж и 9е,ж образование цикпогексанонов 2 невозможно, из-за того, что три метальные группы циклогексенового кольца ионона, по-видимому, препятствуют внутримолекулярной циклизации.

Все полученные соединения 9а-ж хорошо растворяются в растворе бикарбоната натрия или калия, что говорит об их кислотном характере из-за наличия фрагментов СН(СЫ)2. Сохранений двойной связи в непредельных Р,Р,у,у-

тетрацианоапканонах 9 а-ж помимо спектральных данных, подтверждается обесцвечиванием бромной воды, что позволило выделить дибромпроизводное соединения 9д с выходом 73%.

1.3. Синтез 5-гидрокси-7- оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилов.

Обнаружено, что при взаимодействии ТЦЭ с кетонами 1е-у в присутствии концентрированной соляной кислоты образуются З-Н^-Р^-Б-Р'-б-гнарокси-У-оксо-6-азабицикло[3.2.1 ]октан-1,2,2-трикарбонитрилы 12е-у.

Схема 6.

но

Я' г?-\ / (МС)2С=С(С1М).

11е,ж

(а)Н'=[?2=СзН7, К3=Н; ■ (б) Р^РЬ. Я:=С3Н7, Я3=Н;

(в)к'=МеОС6Н4, й2=С3Н7, К3=Н;

(г)К'=4-МеОС6Н|, Р2=Р3=СН3;

СМ мс 12а-у

(н) К1=С2Н5, К2=И3=Н;

(о)^=С3Н7, (?г=Р3=Н; (п)К'=С5Н11, Яг=Я>=Н;

(ж^Ч-СЛ, Я2=К3=Н;

(з)К'=Р1>. [?2=(?3=Н;

(и) Р1=Рп, К2=Н, к3=СН3;

(к) В^ФМеОСбН,, Р^Н, И3= СНз; (р)Р'=4-МеОС6Н4, Р!2=Я3=Н; (д«1=4-МеОС6Щ, РГ=Н, ^=нС3Н7; (л) К1=4-МеОС6Н,Я2=СН3Я3=Н; (с^РЬ, ^=СН3, И3=Н; (е)И1=2-Ри, Я:=Р!3=Н; (м)Р'=СН3, Я2=К:'=Н; (т)К1=РЬ, Яг=Вг, Я3=Н;

Су)^1" (СН3)2С=СНСН2СН2С(СН3)=СН, я3=н Соединения 2е-у более реакционноспособны, чем 2а-д и не могут бьпь выделены на стадии образования тетрацианоциклогексанонов 2е-у без специальных условий, исключающих присутствие воды. Что можно объяснить влиянием стерических факторов. Анализируя радикалы И2 и И3 в соединениях 2, видно, что наибольшую реакционную способность проявляют циклогексаноны 2е-з,м-п,у. у которых = ^ = Н и в 2-х случаях, когда Я2 или Р?"=СН3 2и-л,с и И2=Вг 2т. Стабильными остаются тетрацианоцикг.огексаконы у которых сумма Я2+Я3

больше, чем два атома углерода, что, по-видимому, препятствует внутримолеку лярному взаимодействию CN- и ОН- групп в соединениях 10.

Циклогексанон 2, образующийся по сх. 1, присоединяя молекулу воды, образует диол 10. Последний, в результате внутримолекулярного взаимодействия по Торпу аксиалных гидрокси - и циано- групп, дает промежуточный оксабицикл ¡з, который рециклизуется через карбоксамид 11 в азабицикл 12.

Доказательством последовательности стадий на сх.6 подтверждена выделением, в ряде случае, промежуточных соединений 10 и 11. Так диолы 10е,ж были синтезированы с выходом 41 и 68% при выдерживании циклогексанонов 2е,ж в водном диоксане с каталитическим «отчеством соляной кислоты.

Карбоксамиды 11е,ж получают при кипячении соединений 10е,ж в 2-пропаноле, в то же время нагревание в диоксане с каталитическим количеством ледяной уксусной кислоты ведет к азабициклам 12е,ж. Эти процессы протекают внутримолекулярно, так как могут быть осуществлены в условиях, исключающих присутствие воды. Превращения 11е,ж->12е,к на сх. 6 подтверждаются переходом карбоксамидов 11е,ж в азабициклы 12е,ж, при кипячении в диоксане с каталитическим количеством концентрированной соляной зелоты_______ . - - -

Кроме того, соединения 12а-к с выходами 86-98% могут быть получены из 2а-к всего за одну синтетическую операцию - кипячением циклогексанонов 2 в смеси диоксан - HCl в соотношении 2:1 в течение одной-двух минут для соединений 2а-г,е-к и 30 минут для 2д, что обусловлено объемным экваториальным заместителем R3=i-C3H7, затрудняющим внутримолекулярный процесс.

Изучая действие различных кислот, спиртов и оснований на циклогексано-ны 2, мы обнаружили, что азабициклы 12 могут быть синтезированы только при нагревании в смеси сильной минеральной кислоты (серной, азотной, соляной) с диоксаном. Добавление последнего необходимо чтобы повысить смачиваемость и растворение исходного соединения 2, что повышает скорость процесса. Концентрация используемых кислот на выход и время реакции существенного влияния не оказывает. Однако концентрированная серная кислота ведет к получению смолообразных продуктов. В то же время при действии на тетрацианоциклогекса-ноны 2в-д, у которых R'=4-MeOCEH4, нитрующей смеси за 1-2 мин с высокими выходами 85-95% образуются 3-(4-метокси-3-нитрофенил)-5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1 ]октан-1,2.2-орикар5онитрилы 12ф-ц.

(ф)Я1=Н2=СНэ; (х)^=С3Н7, (м)^=Н, ^¡-С3Н7

При нитровании циклогексанонов 2в-д на первой стадии, по-видимому, проходит элеюрофильное замещение в орто-положение фенильного кольца по отношению к метокси-группе. Затем при участии воды происходит гетероциклиза-ция. Доказательством такой последовательности протекания процесса служит возможность выделения тетрацианоциклогексанона 2ц. Следует отметить, что молекула 12 оказалась устойчивой к действию смеси сильных кислот (серной и азотной), и даже при высоких температурах не происходит гидролиз других трех цианогрупп. Проводя нитрование азабицикла 12в-д, нами получен аналогичный результат - нитропроизводные 12ф-ц.

Структуры диола 10ж, азабициклов 12ж и 12с установлены методом рент-генострукгурного анализа. Строение остальных соединений доказано сопостав-' лением данных ИК-, масо и ЯМР 1Н-спеюроскопии. Анализ рентгеноструктурных и спектральных данных показал, что все заместители для синтезированных соединений по сх.6 располагаются в экваториальном положении, что говорит о сте-реоспецифичности процесса. Так в ЯМР 1Н-спвктрах всех полученных соединений для фрагмента Я'СН-СНЯ2 характерна константа спин-спинового взаимодействия равная 13-15 Гц, что говорит о трзнс расположении аксиальных атомов водорода. Об экваториальном положении заместителя И3 свидетельствует сдвиг сигналов на 0.4 - 0.Б м. д. в область слабого поля из-за воздействия ЫНСО-фрагмента, по сравнению со структурными изомерами.

и

2. Тетрацианозтилирование р-гидроксикетонов.

3-Я-5-Гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1 ]октан-1,2,2-трикарбонитрилы 12ж,м-п,ч были получены при взаимодействии ТЦЭ с р-оксикетонами 13ж,м-п,ч с выходами* 43-57%. Следует отметить, что реакция проходит как в присутствии катализатора (спирта или кислоты), так и без него. Тетрацианозтилирование по метильнсму звену кетона 13 с образованием интермедиата Ь и протекание процесса без катализатора связано с тем, что р-кетоспиргы можно рассматривать как слабые основания, а в присутствии оснований тетрацианозтилирование идет по метильному фрагменту карбонильного соединения.

I Схема 7.

см сы"

^-сн-снг-с-снз + (ЫС)2С=С(СЫ)2 он о 13

Н-4

П"1 С Н-СН2—-О—СН^"

ОН о ™ см

I.

-н,0

(ж)Я= нСзНт; (м)СН3; (н)С2Н5; (о)СзН7; (п)С5Н„; (ч)С„Н9 В отличие от соответствующих а^-непредельньк кетонов, для р-оксикетонов 13 наблюдается снижение выхода на 16-34%, что связано, по-видимому, с возможностью протекания процесса тетрацианоэтилирования по ме-тиленовому звену исходного алканона 13.

В случае р-гидроксикетонов тетрацианоциклогексаноны 2 не были получены даже при использовании безводных растворителей, что обусловлено выделением воды на стадии дегидратации, которая затем присоединяется к интермедиа-ту 2 с образованием азабициклов 12а,м-п,ч.

В то же время а-оксикетоны (бензоин, 4-гидроксигексанон-З, аскорбиновая кислота) восстанавливают ТЦЭ до 1,1,2,2-тетрацианоэтана с выходами 80-87%. что мы связываем с их способностью окисляться в мягких условиях до соответствующих а-дикетонов.

3. Взаимодействие тетрацианоэтилена с а-хлоркетонами.

Нами разработан новый подход к получению 2.2.3.3-тетрацианоцикло-пропилкетонов 15а-и, заключающийся во взаимодействии тетрацианоэтилена с а-хлоркетонами 14а-и в присутствии каталитических количеств концентрированной соляной кислоты. В результате чего синтезированы тетрацианозамещенные апкилциклопропилкетоны 15а-г, спиросоединения 15д-е и арилциклопропилкето-ны 15ж-и с выходами 60-83%.

Схема 8

N0., та

ЫС. ,01 Я1 ССЖ2 - ,С=С ¿¿I ЫС ся

ЫС ,01

я1 сск2-с-сн

ОС]ИС о»

-»■ я» с-5

НС1 "

0 Ага

15.-i.NC ^

14а-и ¡5

фЯ^Ме. 1Ч2=Н; (б^'^-Ви, Я2=Н; (в)Я1=Ме, И2=1-Рг;

(г)Я'=Ме, (?2=Рг; (д)Я1+К2= (СН2)3; (СН2)Ч;

(ж)К1=РЬ, Р?2=Н; (з)Рг1=п-МеСбН4. Н2=Н; (и)Я'=п-С1С«НЧ1 И2=Н

Вероятно, реакция начинается с образования (З.р.у.у-тетрацианоалканонов ¡6, что обусловлено высокой подвижностью водорода у атома углерода, связанного с галогеном. Это стадия подобна реакции тетрацианоэтилена с аналогичными нехлорированными кетонами. Интермедиат ¡5 неустойчив и выделяет НС1 с образованием циклопропилкетонов 15.

4. Взаимодействие (5,р,у,у-тетрацианоал ка нонов с акролеином. Изучая свойства р.В,у,у-тетрацианоал канонов 9, мы обнаружили, что быстро и с высокими выходами они реагируют с акролеином. Данная реакция, проводимая в мягких условиях, позволяет легко и быстро превратить кетоны в производные циклопентена 16а-г, при этом не затрагивается карбонильная группа и двойная С=С связь исходных алканонов 9. Благодаря этому наш метод оказался приемлемым для модификации природных и биологически активных соединений в их циансодержащие производные.

Являясь сильными СН-кислотами , тетрацианоалканоны 9 легко вступают в реакцию Михаэля с акролеином. Образующийся после присоединения аддукт ¡6 внутримолекулярно цмкпизуется в цикполентан Ь путем взаимодействия енолят аниона по цианогруппе. Иминоциклопектак ¡7 существует в более устойчивой тау-томерной форме 3-амино-4-формил-3-циклопентен-1,1,2-трикарбонитрила 16.

С-СН,—С-СН + Н,С=СН—сс ■

У ¿ы " ^

СМ сы

Гс-'С—СН

НзС НзС

16а-г

СИ; и*,

¿£Г « «

Интересно, что тетрацианоэтилированкый Дигидроэпиандростерон 17, полученный взаимодействием ТЦЭ и дигидрозпиандростерона, реагирует с акролеином с двойной циклизацией, приводящей к 8-формил-2,6Ь-дигидрокси-4а,6а-

д иметип-2,3,4,4а,4Ь, 5,6,6а,6Ь,7,9,10,10а,1 ОЬ, 11,11 а, 11Ь, 12-окгадекагидро-1 И-......

циклопента[Ь]нафто[2', 1 ':4,5]индено[2,1 -с/]плррол-10,10,1 Оа-трикарбонитрилу 18. Структура которого доказана методом двумерной ЯМР-спектроскопии.

Схема 10.

с и;

Последняя циклизация ¡8-ИВ: вероятно, обусловлена близким пространственным расположением аминогруппы циклопентенового кольца и карбонила стероидного фрагмента. Такое пространственное сближе-

____■__0 ние N1-12 - и С=0 - групп наблюдает-

1' ^ ся уже у линейных кетонов (рис.2).

N2 ^

' По данным РСА расстояние между ними составляет 2.953 А. Кроме ч!^ того, при длительном кипячении

Рио2. Молекулярная структура соединения 16».

циклопентена 166 в 2-пропаноле обнаружено образование соединения, являющегося результатом второй циклизации, о чем свидетельствуют данные ТСХ и ЯМР1Н -спектроскопии.

Как показывают компьютерные расчеты по построению трехмерных моделей в программе «СЭ №етЗБ Рго», в интермедиате Ь расстояние между МН2- и С=0 -фуппой 2.57А делает возможным их взаимодействие в мягких условиях.

5. Реакции с аммиаком.

' Нами обнаружено, что полицианосоединения, содержащие карбонильную группу, реагируют с водным аммиаком с образованием азотсодержащих гетеро-циклов.

5.1. Взаимодействие тетрацианоциклогексанонов с аммиаком.

Изучая свойства тетрацианоциклогексанонов 2а-е нами установлено, что при действии водного аммиака за 30-40 сек. с высокими выходами (88-97%) образуются 5-амино-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрилы 19а-е (cx.11). Получение единственного соединения - азабицикла 19 доказывает реге-оспецифичность нуклеофильного присоединения аммиака по карбонильной группе и исключает реакцию по цианогруппе. Ранее было показано, что тетрациано-циклогексаноны 2 легко взаимодействует с водой по кетогруппе (сх.6) с образованием соответствующих диолов 10, что подтверждает наше предположение о первоначальной атаке аммиака по С=0 группе (cx.11). Причем присоединение ЫН3 идет с экваториальной стороны так, чтобы образующаяся гидроксигруппа располагалась в аксиальном положении. Получающийся таким образом интермедиат ¡9 циклизуется далее по предложенной ранее сх. 6 в азабицикл 19.

см см

,0

НО

N1

СЫ

(а)г?'=СеН5, ^Н, Я3=СН3;

Н

_19а-е

(г)Я;=С6Н5, К2=СэН7, Яг=Н;

(б)Я1=4-СН3ОСоН», Я2=Н, Н3=СН3; СдЖ-2-Ри, Я^^Н;

(в)Р5'=4-СНзОСбН4, ^=Я3=СНз; (ет'=4-СН3ОСеН,, К2=С3Н,, |?2=Н

Структура базового соединения 19а установлена методом РСА, а его аналогов 19б-е доказаны методами ИК-, масс- и ЯМР 'Н -спектроскопии.

Следует отметить, что для аминоазабициклов 19, как и в случае гидроксиа-забициклов 12 характерно экваториальное положение заместителей, что подтверждено данными РСА и ЯМР 1Н-слектроскопии.

5.2. Взаимодействие 2,2,3,3-тетрацианоциклопропилкетонов с аммиаком.

В результате взаимодействия 2,2,3,3-тетрацианоциклопропилкетонов 15 с аммиаком мы обнаружили новое свойство тетрацианоциклопропилкетонов -это присоединение к молекуле 15 двух молекул аммиака, приводящее к формированию пирролиноэого цикла с одновременной трансформацией одной из цианогрупп в карбоксамидную. При смешивании соединений 15 с водным аммиаком (комнатная температура) образуются азабициклы 20а,б с выходами соответственно 72 и 82%. Реакция протекает очень быстро - за 30 секунд, несмотря на множественность интермедиатов. Синтез соединений 20, осуществляемый в одну синтетическую операцию, представляет собой новый способ аннелирования пирролинового цикла к тетрацианоцикпопропанам и получения новых конденсированных структур, в которых один из фрагментов содержит несколько элекгроноакцепторных, а другой электронодонорных заместителей.

сы

КС--/ Г

ш,

КС

\ С) сы

15

0-. ,мн, с ■>

/К2 N"2

к

_в|

.ч к

N0 КС

см

ыс

ск ¡11

с—я

I

ш,

'V« 1

' ч

ш сы .

1ю

ыс яс^

ын.

4

N К1 20а,б

(а) ^=СН3|Я2=Н;

(б) (СН2)з

Так как в результате реакции образуется только одна карбоксамидная группа, то этот процесс, вероятно, протекает внутримолекулярно. На основании того, что реагируют только те цианогруппы, которые расположены по одну сторону от циклопропанового кольца в направление связи С=0, мы полагаем, что первоначально происходит присоединение одной молекулы аммиака и взаимодействие НО...СЫ, приводящее к интермедиату |,о- Затем, вероятно, присоединяется вторая молекула аммиака и образуется интермедиат ¡«. Образование пирролинового цикла и соединений 20а,б происходит в результате взаимодействия амино- и циано-групп в интермедиате ¡ц.

Структура соединения 206 установлена методом РСА, а азабицикла 20а доказана соотнесением И К- масс- и ЯМР 13С-спектров.

5.3. Взаимодействие р.р.у.-у-тетрацианоалканонов с аммиаком.

Превращения соединений 2->19 и 15->20 показывают, что реакции тетрз-цианозамещенных кетонов с аммиаком перспективны для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений. Мы обнаружили, что при смешивании р,|3,ул-тетрацианоалканонов 21 с водным аммиаком и выдерживании смеси в течение 24-48 ч образуются два различных класса соединений - диазабициклы 22 и пири-дины 23 (сх. 14). На направление процесса влияет только характер замещения в кетонах 21. Если Я1 и Я2 более объемные, то образуются бициклы 22а,б. Для тетрацианоалканонов 21в-д с менее объемными заместителями действие аммиака приводит к производным изоникотиновой кислоты 23в-д.

Р>2 МСч сы

N0

N0

\

сы

.см

.ш

.0

м

22а,б

И2 .0

У

N4,

|„

мн,

23В-Д

22 (а)Н1+^=(СН2)з; (6) Я'+Я2=(СН2)4;

23 (в)Я'= Ме (г)Я1=Е1, <д)Я1= (СН3):С=СН, ^Н

Вероятно, начальные стадии для этих реакций общие - присоединение аммиака по цианогруппе, расположенной в у-положении, что приводит к интерме-диату (сх. 13). Затем, возможно, образуются окситетрагидропиридин ¡«, бицикл ¡и и карбоксамидодигидропиридин 11Б. Далее, вероятно, начинают играть роль сгерические факторы. В случае более объемных заместителей в интермедиате ¡15 происходит взаимодействие карбоксоамидной фуппы со связью С=М пиридинового цикла, и образуются 4,6-диазабицикло[3,2,1]окт-2-ен-7-оны 22а,б. В то же время интермедиат ¡15 с менее объемными заместителями стабилизируется по другому направлению, за счет циклизации до бицикла ¡1Е внутримолекулярным взаимодействием карбоксамидной группы с цианогрулпой. Элиминирование НСЫ приводит к интермедиату 117. Последняя стадия - это гидролиз лактамного цикла, в результате чего образуются 3-амидинио-2-аминопиридин-4-кэрбоксилаты 23в-д.

Структуры соединений 226 и 23в установлена методом РСА. а строе-

ние остальных доказано соотнесением ПК- и масс-спектров.

6. Реакционная способность 5-гидрокси-7- оксо-6-аза6ицикло[3.2.1]октан-1,2,2-трикарбонитрипов по отношению к основаниям и нуклеофилам.

обкаружзпс, что при дсисгб^'и различных основании, б то?« числе аминов на азабициклы 12 происходит раскрытие пирролидинового цикла с образованием 1,2.2-трициано-5-оксо-1 -циклогексанкарбоксамидов 11е-и и последующая циклизация в З-амино-1,6-диоксо-За,4,5,6,7,7а-гексагидро-1 Н-За,7а-изоиндолдикарбо-нитрилы 25а-и, причем на степень превращения оказывают влияние температура и количество взятого основания. Использование эквимолекулярного количества алкоголята натрия в соответствующем спирте при комнатной температуре приводит к гетеролитическому разрыву связи N-0 азабициклов 12е-и с образованием карбоксамидов 11е-и.

Схема 14.

ГлЛ3 -

я' к*

Н2М N0 )—

11е-и

(а)Н1=РП, Я2« СНз, Г?3=Н; <6)К'=Р|1, Я2=С3Н7, Я3=Н;

24

25а-и

(г)К1=4-МеОСбН,, К2=К3=СН3; (ж) И^-СэНт. И2=РГ=Н; <д)К'=4-МеОСбШ Р^Н, В3=(-С3Н;; (1)К'=РИ, ^=И3=Н; (в)Р'=МеОСбН4, Я^СэН?, ¡^=Н; (е)й1=2-Ри, Я2=Я3=Н; (и)Р!'=РГ1, И2=Н, 1Ч:=СН3

Нагревание азабициклов 12 до 50-60 °С с использованием 2-3-х кратного избытка алкоголята натрия приводит к взаимодействию карбоксамидного фрагмента с цис-цианогруппой, в результате чего формируются иминопирролидоны 24е-и, которые таутомеризуются в аминодигидропирролоны 25е-и. При проведении реакции в среде аминов, таких как диэтиламин и триэтиламин, за 30-60 сек с выходами 64-82% образуются З-амцно-1,6-диоксо-За,4,5,6,7,7а-гексагидро-1 Н-За,7а-изоиндолдикарбонитрилы 25а-и.

Использование в качестве основания гидразина и его производных (фенил-гидразин, семикарбазид) приводит к дальнейшим превращениям. Обнаружено, что при кипячении азабициклов 12 в,д,и в водно-спиртовом растворе гидразина в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты получаются гидразоны 26в-е. Последовательность превращений, по-видимому, аналогична предложенной на сх. 14. стой лишь разницей, что после формирования бицикла 25в,д,и,

образуется его гидразон 26а-е. Для доказательства этого из азабициклов 25в,и при действии на них гидразинов синтезированы соединения 26в-д.

Гидразоны 26а-е были неожиданно получены из циклогексанонов 2 кипячением их с гидразинами в водно-спиртовой среде в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты.

ын,ынн

мс / \tjhnhr

сы к

4НМНЯ

Схема 15.

И

моХ Vми

НЧч N0

Н2М N0

(а)Рг'=Р(1, ^=С3Н7> Я3=Н, Г?=Р|1;

(б)В'=РЬ, (?2=Н, РГ=СН3,

(в)К'=Р(1, Н2=Н, Н3=СНз. И= РЛ;

СИ И

26а-е

(г^'^МеОСбН,, Кг=С,Н,, К3=Н, Я=Н; ....... " _

(д К'^МеОСеН,,, Яг=С3Н7. (Ч3=Н. Я=СОМН2; (е)К1=4-МеОСбН4, ^Н, ^Ч-СэН7, ^СОЫН2 Так как в условиях, исключающих присутствие воды (абсолютный спирт), нам удалось получить фенилгидразоны и семикарбаэоны 26а,в,д,е из циклогексанонов 2, мы предполагаем, что процесс идет внутримолекулярно и начинается с присоединения гидразина по карбонильной группе(сх.15).

Следует отметить, что соединения 25а-в,е легко гидролизуются в кислой среде до соответствующих имидов 27а-в,е (сх.16).

Схема 16.

V-/

N0 /——\ О, N0

СЫ и 27а-в,е

сы и 25а-в,е

(а)Я'=РЬ, К3=С3Н7, К3=Н;

(б)Н,=МеОСвН,1 Я2=С3Н7, Р3=Н; (е) Я'=2-Ри, R:=R3=H

(е)к1=4-меос,н4, я:=сн3. р?3=сн3:

7. Взаимодействие р.р.у.у-тетрацианоалканонов с диэтиламином.

Обнаружено, что при действии диэтиламина на р,р,у,у-тетрацианоалканоны 9 происходит зяимиппрсвание одной молекулы синильной кислоты и образование соединений ионного типа 28а-г.

Схема 17.

сн. Ры

?ы Ры ми™ Р—г/

см см

9

II I / мн^н^ к—с -у см

К—С—СН,—С—СН -»- Ц I /

I.. V., -нем ° К

(С2Н5)2М н2 28а-г

СНз СНа

(а); (б); ЛгГ^ (В); Г " ^ (Г)

/

НзС

СИ, СН3

Выводы

1. Впервые взаимодействием тетрацианозтилена с а,р-непредельными кетона-ми получены замещенные 5-оксо-1,1,2,2-ци1слогексангетракарбонитрилы, а,р-непредельные тетрацианоалканоны, 5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]-октан-1,2,2-трикарбонифилы.

2. Доказано, что 5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1 ]октан-1,2,2-трикарбо-нитрилы образуются через 5-оксо-1,1,2,2-цикпогексантетракарбонитрилы, 5,5-дигидрокси-1,1,2,2-циклогексантетракарбонитрилы и 1,2,2-трициано-3-Я1-4-Р?2-6-Я3-5-оксо-1-циклогексанкарбоксамиды.

3. Найдено, что при взаимодействии тетрацианозтилена с р-гидроксикетонами получаются 5-гидрокси-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1 ]октан-1,2,2-трикарбонитрилы

4. На основе реакции тетрацианоэтипирования а-хлоркетонов разработан препаративный метод синтеза тетрацианоциклопропилкетонов.

5. Обнаружено, что РДу,^тетрацианоалканоны, быстро и с высокими выходами реагируют с акролеином с образованием З-амино-4-формил-З-циклопентен-1,1,2-трикарбонитрилов.

6. Найдено, что при действии аммиака на тетрацианоциклогексаноны и тетра-цианоциклопропаны образуются азотсодержащие гетероциклы 5-амино-7-оксо-6-азабицикло[3.2.1]о1-тан-1,2,2-трикарбонитрилы и 1,3-диаминс-3а,4-ди-

циано-1,За,4,4а-тетрагидроциклолрола[с]пирролы-4-карбоксамиды соответственно.

7. Обнаружено, что при взаимодействии рДу.у-тетрацианоалканонов с водным аммиаком образуются два класса соединений: 3-амино-6-оксо-2,7-диазаби-цикло[3.2.1]окт-3-ен-4,5-дикарбонитрилы и 3-амидинио-2-аминопиридин-4-карбоксилаты, причем на направление реакции влияет характер заместителей.

8. Установлено, что действие оснований на 5-гидрокси-7-оксо-6-аза5и-цикло[3.2:1]октан-1,1,2-трикарбонитрилы ведет к раскрытию лактамного цикла и формированию новых гетероциклов - З-амино-1,6-диоксо-За,4,5,6.7.7а-

I

гексагидро-1Н-За,7а-изоиндолдикарбонитрилов.

9. Взаимодействием тетрацианоалканонов с дизтиламином получены новые СН-кислоты - а,р-непредельные трмцианоалканоны.

10. Разработанные методики позволили провести тетрацианоэтилирование и дальнейшую модификацию природных и биологически активных веществ (сте-

' роидов, иононов, адамантана).

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

1. Ершов О.В., Шевердов В.П., Насакин O.E., Селюнина Е.В., Тихонова И.Г., Григорьев Д.В., Тафеенко В.А. Взаимодействие тетрацианозтилена с a,ß-непредельными кетонами //ЖОрХ. 2000, Т. 36. Вып. 4. С. 617-618.

2. Шевердов В.П., Ершов О.В., Насакин O.E., Селюнина Е.В., Тихонова И.Г., Чер-нушкин А.Н., Хрусталев В.Н. Новый метод синтеза 1-замещенных 2,2.3,3-тетрацианоциклопропанов // ЖОХ. 2000. Т. 70. Вып. 8. С. 1334-1336.

3. Sheverdov V.P., Ershov O.V., Nasakin O.E., Selunina E.V., Tikhonova I.G., Khrus-talev V.N. Reaction of 2,2,3,3-tetracyanocyciopropyI ketones with ammonia II Mendeleev Commun. 2000. P. 25-26.

4. Nasakin O.E., Sheverdov V.P., Ershov O.V., Moiseeva I.V., Lyshchikov A.N., Khrustalev V.N., Antipin M.Yu. Single-stage synthesis of 3-amino-1,2-dicyano-4.6-diazabibicyclo[3.2.1 ]oci-2-en-7-ones from p,p,y,y-tetracyanoa!kanones II Mendeleev Commun. 1997. P. 112-113.

5. Nasakin O.E., Sheverdov V.P.. Moiseeva I.V., Lyshchikov A.N.. Ershov O.V., Nes-terov V.N, The Synthesis of 3-Amidinio-2-aminopyridine-4-Carboxylates II Tetrahedron Letters. 1997. Voi. 38. №25. P. 4455-4456.

6. Насакин O.E.. Шевердов В.П., Моисеева И.В., Ершов О.В., Чернушшн А Н.. Тафеенко В. А. Реакционная способность р,р,у,7-теграциано-, ß,ß-дицианоалканонов и 5-аминэ-4-циапО-2,3-дигидрофуранов //ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. 2. С. 302-311.

7. Ершов О.Б., Шевердов Б.П., Насакин O.E., Селюнина Е.В. Взаимодействие тетрацианоэтилена с непредельными ß-дикарбонильными соединениями // Тез. докл. молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2000. С. 306.

8. Григорьев Д.В., Ершов О.В., Шевердов В.П., Насакин O.E. Синтез 3,4,4-трициано-1 -формил-2-амино-1 -циклопентенов Л Тез. докл. молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2000. С. 305.

9. Тихонова И.Г., Ершоа О.В., Шевердов В.П., Насакин O.E. Взаимодействие тетрацианоэтилена с арилхлорметилкетонами // Тез. докл. молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2000. С. 306.

10.Тихонова И.Г., Селюнина Е.В., ЕриювО.В., Шевердов В.П., Насакин O.E.. Взаимодействие тетрацианоциклопроилкетонов с аммиаком // Тез. докл. юбилейной X всероссийской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Екатеринбург. 2000. С. 167.

11. Григорьев Д.В., Ершов О.В., Шевердов В,П., Насакин O.E. Синтез 1-гидрокси-2Н2-ЗЯ'-8^-4,4,5-трициано-7-аза-[3.2.1]бицикпоо1{тан-6-онов // Тез. докл. юбилейной X всероссийской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Екатеринбург. 2000. С. 169.

12. Тихонова И.Г., Русов Д.А., Насакин O.E., Шевердов В.П., Ершов О.В. Взаимодействие тетрацианоэтилена с ct-хлоркетонами //Тез. докл. II всероссийская конференция «Юность Большой Волги». Чебоксары. 2000. С.35-36.

13. Григорьев Д.В., Ершов О.В., Шевердов В.П„ Селюнина Е.В. Взаимодействие тетрацианоэтилена с а,^-непредельными кетонами II Тез. докл. международной конференции «Молодежь и Химия». Красноярск. 2000. С.48.

14. Ершов О.В., Селюнина Е.В., Шевердов В.П., Насакин O.E.. Взаимодействие тетрацианоэтилена с ß-оксикетонами II Тез. докл. международной конференции «Молодежь и Химия». Красноярск. 2000. С.50.

Соискатель

0 L

Ершов О.В.