Взаимодействие γ-уреидоацеталей с фенолами: синтез 2-арилпирролидинов, линейных и макроциклических полифенолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СМОЛОБОЧКИН АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ у-УРЕИДОАЦЕТАЛЕЙ С ФЕНОЛАМИ: СИНТЕЗ 2-АРИЛПИРРОЛИДИНОВ, ЛИНЕЙНЫХ ИМАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ

ПОЛИФЕНОЛОВ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 9 АПР 2015

Казань - 2015

005568033

Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и нефтехимии ческого синтеза федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Бурилов Александр Романович

Зык Николай Васильевич

доктор химических наук, профессор кафедры органической химии Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, заведующий лабораторией Биологически активных органических соединений

Стоиков Иван Иванович

доктор химических наук, профессор кафедры органической химии Казанского (Приволжского) федерального университета

Институт органического синтеза им. И. Я. Постовского Уральского отделения РАН (г. Екатеринбург)

Защита диссертации состоится 17 июня 2015 года в 14 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим направлять по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан 30 апреля 2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Барская Е.Е.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. 2-Арилпирролидины, содержащие карбоксамидный заместитель у атома азота, привлекают пристальное внимание исследователей, это подтверждает большое число патентов и непрерывный рост числа публикаций, посвященных различным аспектам химии таких соединений. Замещённые пирро-лидины обладают биологической активностью и являются базовыми соединениями для синтеза лекарственных веществ: противораковых препаратов, для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона. Большинство подходов к синтезу функционально замещённых 2-арилпирролидинов основано на модификации полученного тем или иным способом пирролидинового цикла либо на реакциях внутри- или межмолекулярной циклизации с образованием пирролидинового ядра, при этом арштьный фрагмент уже входит в состав соединения - предшественника. Недостатками этих методов являются использование дорогостоящих катализаторов и реагентов, а также жёсткие условия реакции. Необходимость введения арильного заместителя в молекулу исходного соединения также существенно усложняет схему синтеза и ограничивает круг получаемых этими способами 2-арилпирролидинов.

Одним из наиболее перспективных подходов к синтезу 2-арилпирролидинов является циклизация азотсодержащих карбонильных соединений в присутствии ароматических нуклеофилов. Реализация этого оригинального нового подхода позволяет создавать связь С-С во втором положении гетероциклического ядра одновременно с замыканием пирролидинового цикла, т.е. осуществлять синтез целевых соединений в одну стадию. Кроме того, использование в качестве нуклеофилов различных ароматических соединений даёт возможность легко осуществлять варьирование арильного заместителя во втором положении гетероциклического кольца. Таким образом, исследования в этой области представляются весьма актуальными и имеют существенное значение для синтеза производных 2-арилпирролидина.

Целью настоящей работы является синтез важного класса гетероциклических соединений - 2-арилпирролидинов, основанный на кислотно-катализируемой реакции фенолов с у-уреидоацеталями и получение на их основе линейных и макроциклических полифенолов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

• синтез у-уреидоацеталей, содержащих ароматические и алифатические заместители у атома азота;

• изучение реакций синтезированных у-уреидоацеталей с различными фенолами в присутствии кислотного катализатора;

• установление структуры продуктов этих реакций комплексом физико-химических методов анализа;

• оптимизация условий реакции, направленная на увеличение выхода целевых соединений; анализ влияния условий реакции (температура, катализатор, растворитель) на диастереомерный результат реакции;

'Л

!

о'

• исследование химических свойств целевых 2-арилпирролидинов.

Научная новизна работы. Впервые проведено исследование реакции конденсации у-уреидоацеталей с различными фенолами. Показано, что продуктами реакции являются производные пирролидина, содержащие арильный заместитель во втором положении гетероциклического кольца. Впервые синтезированы производные 2-арилпирролидина, имеющие в своём составе карбоксамидные и фе-нольные фрагменты.

Впервые показано, что на соотношение образующихся диастереомеров 2-арилпирролидинов существенное влияние оказывают условия реакции (растворитель, концентрация реагентов, температура, катализаторы), а также структура исходных ацеталей.

Обнаружено, что реакция 1,Г-(1,4-фенилен)бис[3-(4,4-

диэтоксибутил)мочевины] с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом приводит к образованию новых макроциклических соединений.

Обнаружено, что взаимодействие синтезированных 2-арилпирролидинов с 2-нафтолом и фенолами бензольного ряда в присутствии избытка трифторуксус-ной кислоты приводит к образованию новых функционализированных дибен-зоксантенов и диарилбутанов.

Установлено, что взаимодействие полученных 2-арилпирролидинов с резорцином и 2-метилрезорцином приводит к образованию новых ка-ликс[4]резорцинов, несущих на нижнем ободе молекулы фрагменты мочевины.

Практическая значимость заключается в разработке удобного и простого в реализации метода синтеза новых 2-арилпирролидинов на основе кислотно-катализируемой реакции у-уреидоацеталей с различными фенолами. Разработанный метод отличается простотой исполнения и доступностью реагентов, а также позволяет получать целевые соединения с высокими выходами. Предложен и реализован новый метод получения дибензоксантенов, диарилбутанов и ка-ликс[4]резорцинов, модифицированных мочевинными фрагментами, на основе кислотно-катализируемого раскрытия пирролидинового цикла в 2-нафтилпирролидин-1 -карбоксамидах в присутствии фенолов. В результате проведенных исследований получено 93 новых соединения.

На защиту выносятся:

• синтез новых у-уреидоацеталей, содержащих у атома азота ароматические и алифатические заместители;

• разработка оригинального метода синтеза новых 2-арилпирролидинов, содержащих арильный фрагмент во втором положении гетероциклического кольца, основанного на кислотно-катализируемой реакции у-уреидоацеталей с фенолами; изучение диастереомерного состава 2-арилпирролвдинов;

• разработка нового метода синтеза дибензоксантенов, модифицированных мочевинными фрагментами, основанного на кислотно-катализируемом раскрытии пирролидинового цикла в пирролидин-1-карбоксамидах в присутствии 2-нафтола; синтез диарилбутанов и каликс[4]резорцинов раскрытием гетеро-

циклического кольца в пирролидин-1-карбоксамидах в присутствии многоатомных фенолов.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием целого ряда современных физико-химических методов: масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР 'Н, 1 С, элементного анализа и рентгеносгруктурного анализа.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на международной научной школе «Международное сотрудничество в области химии и химической технологии: образование, наука, производство» (Казань, 2013), кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), молодёжной конференции ИОХ РАН (Москва, 2014), Уральском научном форума «Современные проблемы органической химии» в рамках XVII Молодёжной школы-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Энергосбережение инновационные технологии в топливно-энергетическом комплексе" (Казань, 2014).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 15 научных публикациях, в том числе 9 статьях в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, и 6 тезисах докладов.

Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и нефтехимического синтеза федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет».

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах, содержит 4 таблицы, 23 рисунка и состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы, включающего 125 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза замещённых пирро-лидинов циклизацией азотсодержащих ацеталей и кеталей. Во второй главе представлены результаты собственных исследований реакции конденсации у-уреидоацеталей с различными фенолами, а также результаты исследований некоторых химических свойств синтезированных соединений. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.

Личный вклад автора. Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н, профессору Бурилову А.Р. за чуткое руководство и всестороннюю поддержку, с.н.с. лаборатории Элементоорганического синтеза (ЭОС) ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН., к.х.н. Газизову A.C., принимавшему активное участие при выполнении и обсуждении данной диссертационной работы; сотрудникам лаборатории Дифракционных методов ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН к.х.н. Криволапову Д.Б. и Ворониной Ю.К. за проведение рентгеносгруктурного анализа; коллективу лаборатории спектроскопии ЯМР за помощь в проведении

ЯМР-экспериментов. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за помощь и активное участие при обсуждении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 2-арилпирролидинов взаимодействием фенолов с у-уреидоацеталями, содержащими арилъные заместители у атома азота 1.1. Взаимодействие производных резорцина с 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-

фенилмочевиной

По аналогии с уже разработанной ранее методикой циклизации а-уреидоацеталей', нами было впервые осуществлено взаимодействие мочевины 1а с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом в хлороформе в присутствии эквимольного количества трифторуксусной кислоты при соотношении реагентов 1:1. Продуктами этой реакции оказались новые производные 2-арилпирролидина 2-4а, выход которых составил 10-14%. Интересно отметить, что полученные соединения имеют в своём составе два гетероциклических фрагмента. В случае а-уреидоацеталей образования подобных дизамещённых продуктов нами ни разу не наблюдалось (Схема 1).

„ н

°Yn Н+2 „NH (Н2С)3

EtO^OEt 1а

R= Н (2), Me (3), ОН (4)

Г V Г

Рисунок 1. Структура соединения За в кристалле, согласно данным РСА.

2-4а

Схема 1

Структура соединения За была подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (Рис.1), согласно которым в кристалле присутствует только один диастереомер с Я, 8-конфигурацией хиральных центров.

С целью увеличения выхода соединений 2-4а нами была проведена оптимизация условий реакции резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевиной (Табл. 1 2).

1 Burilov, A.R. Reaction of l-(2, 2-dimethoxyethyl)-l-methyl-3-phenylurea with pyrogallol / A.R. Burilov, A.S. Gazizov, M.S. Khakimov, N.I. Kharitonova, MA. Pudovik, A.I. Konovalov // Russian Journal of General Chemistry. - 2008. - V. 78. - P. 2411-2412.

Таблица 1. Оптимизация условий реакции резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с 1-(4,4-дизтоксибутил)-3-фенилмочевинойа.___

№ К Кислота Растворитель Соотношение фенол : ацеталь (мольн.) Выход соединений 2-4а, %

1 ОН СРзСОгН СНСЬ 1 1 14

2 Ме СРзСОгН СНСЬ 1 1 И

3 Н СРзСОгН СНСЬ 1 1 10

4 ОН СРзСОгН СНСЬ 1 2 74

5 Ме СРзСОгН СНСЬ 1 2 67

6 Н СРзСОгН СНСЬ 1 2 51

7 ОН Ш804 н2о 1 2 О6

8 Ме Н2804 н2о 1 2 0б

9 Н Ш804 н2о 1 2 О6

"Условия реакции: количество ацеталя — 1.78 ммоль, количество кислоты - 1.78 ммоль, объем растворителя -10 мл, кипячение, время реакции — 4 часа.

6Наблюдалось образование трудноразделимой смеси полимерных продуктов

В частности, проведение той же реакции при соотношении реагентов 1:2 (фенол:ацеталь (1а)) позволило получить соединения 2-4а с выходами от 51 до 74% (см. Табл. 1, № 4,5,6). Кроме того, нами была осуществлена попытка проведения этой реакции в водном растворе. Однако во всех случаях продуктами реакции оказались трудноразделимые смеси продуктов. Все попытки выделить их в индивидуальном виде успехом не увенчались (см. Табл. 1, № 7,8,9).

Таблица 2. Оптимизация условий реакции резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевиной при комнатной температуре".

№ И Кислота Растворитель Объем растворителя, мл Соотношение фенол : ацеталь : кислота (мольн.) Выход соединения 2-4а, %

1 ОН СРзСОгН СНСЬ 10 1:2:2 62

2 н СРзСОгН СНСЬ 5 1:2:2 33

3 н СРзСОгН СНСЬ 10 1:2:2 30

4 н СРзСОгН СНСЬ 30 1:2:2 46

5 Ме СРзСОгН СНСЬ 10 1 : 2 : 0.1 О6

6 Н СРзСОгН СНСЬ 10 1:2:1 40

7 Ме СРзСОгН СНСЬ 10 1:2:1 69

8 ОН СРзСОгН СНСЬ 10 1:2:1 83

"Условия реакции: количество ацеталя - 1.78 ммоль, 20°С, время реакции - 12 часов. 6Реакция не протекала

> Для нас также представляло интерес изучить возможность протекания реакции резорцина и его производных с ацеталем 1а в более мягких условиях. Проведённые эксперименты показали, что взаимодействие ацеталя 1а с многоатомными фенолами при комнатной температуре приводит к заметному снижению выходов целевых соединений 2-4а (ср. Табл. 1, № 4 и Табл. 2, № 1). Уменьшение концентрации реагентов позволило несколько увеличить выход продукта (см. Табл. 2, № 2, 3, 4). При уменьшении количества трифторуксусной кислоты до 5% мольн. от количества у-уреидоацеталя реакция практически не протекала (см. Табл. 2, № 5). Проведение реакции в присутствии трифторуксусной кислоты, взятой в количестве 50% мольн. от количества ацеталя, привело к увеличению выходов целевых соединений, которые при этом оказались сравнимыми с выходами, достигнутыми при кипячении реакционной смеси (см. Табл. 2, № б, 7, 8). Следует отметить, что независимо от температуры реакции при переходе от пирогаллола к резорцину выход целевых соединений снижается. Вероятно, это связано с уменьшением электронодонорной способности заместителей в ароматическом ядре, и, как следствие, уменьшением реакционной способности фенола.

1.2. Взаимодействие производных резорцина с у-уреидоацеталями, содержащими арильные заместители у атома азота

Дальнейшие наши исследования включали в себя изучение влияния различных заместителей в ароматическом фрагменте у-уреидоацеталя на возможность протекания реакции циклизации. Взаимодействие ацеталей 1б-г с многоатомными фенолами осуществлялось в хлороформе в присутствии эквимольного количества трифторуксусной кислоты при комнатной температуре (Схема 2). Во всех случаях продуктами реакции оказались соответствующие производные пирролидина 2б-г, Зб-г и 4б-г.

16-г НМ-Я2

Я!, = Н(2), Ме(3), ОН(4) ^б-г

И2 =р-МеО-С6Н4 (б), р-Вг-С6Н4 (в), р-М02-С6Н4 (г) 4б.г

Схема 2

1-3. Влияние экспериментальных условий на соотношение образующихся

диастереомеров

В связи с тем, что 2-арилпирролидины широко используются в лабораториях в качестве удобной базы для синтеза различных классов органических соединений, многие из которых обладают биологической активностью и применяются в

качестве лекарственных препаратов, представлялось важным изучить особенности протекания реакции и диастереомерный состав полученных продуктов.

В качестве модельной была выбрана реакция резорцина с ацеталями 1а-г (Схема 3). Следует отметить, что большинство полученных продуктов было охарактеризовано в виде диастереомерных смесей; соотношение диастереомеров при этом устанавливалось на основе данных ЯМР-спектроскопии. Все попытки выделить соответствующие диастереомеры в индивидуальном виде успехом не увенчались ввиду их чрезвычайно низкой растворимости в подавляющем большинстве растворителей.

При проведении реакции в хлороформе при комнатной температуре с использованием трифторуксусной кислоты в качестве катализатора во всех случаях наблюдалось преобладание одного из диастереомеров; при этом какой-либо явной зависимости диастереомерного результата реакции от заместителя в ароматическом фрагменте ацеталя выявить не удалось (Табл. 3).

Использование в качестве растворителя диоксана, а также проведение реакции при повышенной температуре привело к аналогичным результатам - соединения 2а-г были выделены в виде смеси диастереомеров с преобладанием одного из них. Интересно отметить однако, что в случае ацегалей 1а,в в этих условиях основным оказался диастереомер, ранее бывший минорным (Рис. 2).

Ьн

сна3,2гс, ср,со,н

. * ч Г

Диоксан, 20°С, СРаСОгН

Л

Рисунок 2. Фрагмент спектра ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-с1б) соединения 2а,

синтезированного в разных условиях Наиболее диастереоселективными оказались реакции с участием ацетапей 16,г, имеющих в ароматическом фрагменте сильный электронодонорный и элек-троноакцепторный заместитель, соответственно. При этом, в отличие от ацетапей 1а,в, преобладающим являлся один и тот же диастереомер независимо от использующегося растворителя (Рис. 3).

и м и и и и I? и и М Ы и »1 и м и и и М М и и !.) ».» «•» «I

Рисунок 3. Фрагмент спектра ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-ё6) продукта 26, синтезированного в разных условиях Поскольку в асимметрическом синтезе для повышения стереоселективности реакции широко используются хиральные катализаторы, нами было решено изучить взаимодействие резорцина с ацеталями 1а-г в присутствии Б(+)-камфорсульфоновой кислоты. Выбор этой кислоты в качестве катализатора был обусловлен как высокой степенью диссоциации, так и хорошей растворимостью в большинстве органических растворителей. Проведённые исследования показали, что в этих условиях диастереоселективность реакции существенно понижается, при этом взаимодействие резорцина с ацеталями 16,г по-прежнему является наиболее диастереоселективным.

Дальнейшие исследования показали, что использование в качестве феноль-ной компоненты 2-метилрезорцина и пирогаллола приводит к значительному увеличению диастереоселективности реакции независимо от использующегося растворителя (Табл. 3). Тем не менее, и в этих случаях анализ экспериментальных данных не позволил выявить каких-либо закономерностей между структурой используемого ацеталя, природой растворителя и диастереомерным составом про-

^ = Н(2), Ме(3), ОН(4)

Р2 = РИ (а), р-МеО-С6Н4 (б), р-Вг-С6Н4 (в), р-М02-С6Н4 (г)

Схема 3

Таблица 3. Соотношение диастереомеров (0' :02, мольн.) в соединениях 2-4 в за-

висимости от условий реакции.3

Условия Яг Н ОМе Вг N02

Н Ме ОН Н Ме ОН Н Ме ОН Н Ме ОН

реакции6 (2а) (За) (4а) (26) (36) (46) (2 в) (Зв) (4в) (2г) (Зг) (4г)

А 5.3:1 1:0 1:0 9.7:1 0:1 1:29.3 1:2.3 1:2.8 1:0 1:~0 1:0 1:0

Б 1:4.7 1:0 12:1 9:1 1:0 20.6:1 2:1 0:1 1:143 1:~0 1:0 1:0

В 1:3.9 - - 19.7:1 - - -0:1 - - 1:~0 - -

Г 1:2.1 - - 1:4.9 - - 1.5:1 - - 1:~0 - -

"Согласно данным 'НЯМР-спектроскопии

6Растворитель, температура, катализатор: А) СНСЬ, КУС, СРзСОзН; Б) диоксан, КУС, СРзСОгН; В) диоксан, кипячение, СРзС02Н; Г) СНСЬ, 20°С, И(+)-камфорсульфоновая кислота

Обобщая результаты, полученные на данном этапе исследований, можно сделать вывод, что введение в молекулу многоатомного фенола электронодонор-ных групп в целом приводит к существенному повышению диастереоселективно-сти реакции фенолов с у-уреидоацеталями. Важным также является значительное влияние растворителя на диастереомерный состав продуктов. Кроме того, в ряде случаев наличие в ароматическом фрагменте ацеталя сильной электроноакцеп-торной либо электронодонорной группы также способствует более диастереосе-лективному протеканию реакции. Тем не менее, имеющиеся данные не позволяют выявить каких-либо корреляций между этими факторами и преимущественным образованием того или иного диастереомера.

1.4. Расширение круга фенолов вступающих в реакцию с у-уреидоацеталями, содержащими арильные заместители у атома азота

Следующим этапом наших исследований являлось расширение круга фенолов, вступающих во взаимодействие с у-уреидоацеталями, с целью изучения возможности варьирования арильного заместителя во втором положении гетероциклического кольца.

Использование в качестве фенольной компоненты изомера резорцина - гидрохинона - позволило выделить новые гетероциклические соединения 5а-г (Схема 4). Продукты 5а-г были получены лишь с небольшими выходами (12-30%). Вероятно, это связано как с низкой реакционной способностью гидрохинона по сравнению с выше изученными фенолами, так и с лёгкостью его окисления, что приводит к протеканию побочных процессов, значительно снижающих выход целевых соединений.

н

1+2 Ли СР3СО?Н . ^ снс,з 2{)0с 168 ц

ОН ЕЮ ОЕ1 1а-г

К =РИ(а), р-МеО-С6Н4 (б), р-Вг-СвН4 (в), р-Ы02-С6Н4 (г)

Схема 4

Нами также бьшо изучено взаимодействие ацеталя 1а с моно- и диметило-вым эфирами резорцина. Было обнаружено, что диметиловый эфир резорцина в эту реакцию не вступает. Использование монометилового эфира резорцина привело к образованию соединения 6 с выходом 52% (Схема 5).

С^ МеО

МеО^^ОН Т ^ СР3СО,Н П

П I +2„. „<МН - 3 2 -

II Л (Н2С)3 СНС13,20°С, 24 ч | №

рь *

ЕЮ ОВ 1а

Схема 5

Так же бьшо интересно изучить влияние элекгроноакцепторных заместителей в молекуле фенола на синтетический результат этой реакции. С этой целью нами было осуществлено взаимодействие ацегалей 1а-г с 4-бромрезорцином. Продуктами этой реакции оказались неизвестные ранее 2-арилпирролидины 7а-г (Схема 6).

О N НО^^ОН

-оя сТ" = Д^о

Вг^^ ( 2г3 СНС'з. 20°С, 24 ч __/

ЕкЛов

К =РЬ(а), р-МеО-С6Н4 (б), р-Вг-С6Н4 (в), р-МОгС6Н4 (г) Схема 6

Взаимодействие Р-резорциловой кислоты с у-уреидоацеталем 1а привело к образованию нового 2-арилпирролидина 8 с выходом 56% (Схема 7). Интересно, что в этом случае происходит замещение в положение 3 ароматической системы, что является нетипичным для подобных систем.

НО^-,ОН V СР3С02Н

НООсЛ^ +<Н2С)зМН СНС1з, 20°С, 24 ч НО.

ЕЮ1°аН НООС"

Схема 7

Представлялось важным изучить возможность использования в качестве фенольной компоненты нафтолов. Взаимодействие ацеталей 1а-г с 2-нафтолом и 2,7-нафталиндиолом в соотношении 1:1 в хлороформе в присутствии эквимоль-ных количеств трифторуксусной кислоты привело к образованию неизвестных ранее производных пирролидина 9а-г, 10а-в (Схема 8). Следует отметить, что в 2,7-нафталиндиоле замещение протекает только в положение 1 ароматической системы, и образования 1,8-дизамещенных продуктов не наблюдалось даже при использовании избытка у-уреидоацеталя. Вероятно, это связано со стерическими затруднениями, создаваемыми пирролидин-1-карбоксамидным фрагментом. Взаимодействие 1-нафтола и 1,7-нафталиндиола с у-уреидоацеталями приводит к образованию сложной смеси продуктов, выделить индивидуальные соединения из которой нам не удалось.

Н(9), ОН(Ю) 10а.в

Р2=РЬ(а), р-МеО-С6Н4 (б), р-Вг-С6Н4 (в), р-Ы02-С6Н4 (г)

Схема 8

2. Взаимодействие фенолов с у-уреидоацеталями, содержащими алифатические заместители у атома азота

Следует отметить, что в литературе описаны главным образом 2-арилпирролидин-1-карбоксамиды, содержащие арильный заместитель у атома азота. Соединения данного класса, содержащие алкильные заместители в этом положении, представлены лишь единичными примерами. В связи с этим мы решили изучить применимость нашего подхода, основанного на внутримолекулярной циклизации у-уреидоацеталей в присутствии фенолов, к синтезу 2-арилпирролидин-1-карбоксамидов, имеющих алкильный заместитель у атома азота.

Исследование реакции соединений 11а-д с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом показало, что продуктами этой реакции являются неизвестные ранее гетероциклические соединения - производные 2-арилпирролидина 12-14 (Схема 9). Реакция проводилась при соотношении реагентов 1:2 в хлороформе в присутствии эквимольного количества трифторуксусной кислоты при комнатной температуре.

он + 2,

,|!|Н СРпСО;Н

(НгС)з СНС13, 20°С, 24 ч

ею оа

11а-д

И-г Н(12) Ме(13) ОН(14)

«2= Н(а), 5ес-С4Н9(б), п-С6Н13(в), СеНпСг), С12Н25(д)

О

нмД. I

я2

НО^

ЛЭН

12-14 НМ~К2

Схема 9

Как и в случае арилзамещенных у-уреидоацеталей, все синтезированные соединения были выделены в виде смеси диастереомеров. Анализ спектральных данных позволил установить, что в соединениях 12-14д, полученных взаимодействием резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-додецилмочевиной, содержание одного из диастереомеров преобладает (40:60%, 40:60%, 35:65%, соответственно). В случае соединений 12г и 14г соотношение образующихся диастереомеров составляет 15:85% и >1:99 %, соответственно. В остальных случаях диастереомеры образуются в эквимольных количествах (Табл. 4). В случае соединений 12-146, имеющих 4 хиральных центра, спектральные данные также свидетельствуют о наличии нескольких диастереомеров. Однако точный диастереомерный состав этих соединений определить затруднительно ввиду сильного наложения сигналов различных диастереомеров друг на друга.

Таблица 4. Выход и соотношение диастереомеров (Б^Б2, мольн.) в соединениях 13-156-д."

Соединение Иг К1 Выход, % Г)1:!)2 (мольн.)"

126 хес-С4Н9 н 71 .6

136 хес-СЛЬ Ме 35 .6

146 5ес-СЛЬ ОН 61 .6

12в п-С6Н13 Н 22 1 : 1

13в п-СбНп Ме 24 1 : 1

14в я-С«Нп ОН 24 1 : 1

12г "< > II 69 1:9

13г "О Ме 75 1 : 1

14 г -ч) ОН 52 ^ 0:1

12д Л-С12Н25 Н 16 2:3

13д Я-С12Н25 Ме 63 3:7

14д /1-С12Н25 ОН 51 1:4

6Не определено ввиду сильного наложения сигналов в спектрах ЯМР

Интересным является тот факт, что выдерживание соединений 12г и 14г при комнатной температуре в твёрдом виде приводит к их спонтанной эпимери-зации, что подтверждается выравниванием интегральных интенсивностей сигналов двух диастереомеров в ЯМР-спектрах (Рис. 4). Хотя в литературе имеются

сведения об эпимеризации различных соединений в твердой фазе, нам не удалось найти примеров таких превращений в ряду производных пирролидина. Вероятно, легкая эпимеризация этих соединений является причиной того, что ни в одном случае нам не удалось выделить соответствующие диастереомеры в индивидуальном виде.

Рисунок 4. Фрагмент спектров ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-с1б) соединения 12г, снятых сразу после синтеза (А) и через 3 месяца (Б)

Следует отметить, что в целом взаимодействие производных резорцина с ацеталями 11а-д является менее диастереоселективным по сравнению с той же реакцией с участием арилзамещенных ацеталей 1а-г. Мы предполагаем, что это связано с различной растворимостью продуктов реакции - Ы-арил- и № алкилзамещенных пирролидин-1-карбоксамидов в хлороформе. Плохо растворимые М-арилпирролидин-1-карбоксамиды выпадают в осадок, что препятствует установлению равновесия между диастереомерами и сдвигает равновесие в сторону образования менее растворимого из них.

Расширяя круг фенолов, вступающих в эту реакцию, мы осуществили взаимодействие у-уреидоацеталей 11в,г с гидрохиноном. Это также привело к образованию соответствующих 2-арилпирролидинов 15в,г(Схема 10).

ОН о N ?Н ГЛ

Л+2 V СЕзС02Н >

К^ (Н2С)з СНС13,20°С, 168 ч ^0^МН

ОН ЕЮ^ОЕ1 \—' ОН

11в,г 15в,г

И = п-С6Н13(в), СеНцСг)

Схема 10

Взаимодействием у-уреидоацеталей 11а-д с 2-нафтолом при соотношении реагентов 1:1 в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты при ком-

натной температуре были получены соответствующие гетероциклические соединения 16а-д. 2,7-Нафталиндиол вступает в реакцию с у-уреидоацеталями 11 аналогично 2-нафтолу с образованием соединений 17а,в-д (Схема 11).

Рисунок 5. Структура соединения 16в в кристалле, согласно данным РСА

3. Взаимодействие 1,1'-(1,4-фен1шен)бис(3-(4,4-диэтоксибутил)мочевины) и 1,Г-(гексен-1,6-диил)бис(3-(4,4-диэтоксибутил)мочевины) с фенолами

В продолжение наших исследований мы решили изучить возможность использования в этой реакции более сложных мочевин, имеющих в своём составе два ацетальных фрагмента, и получить таким образом соединения, содержащие два гетероциклических кольца.

Взаимодействие диацеталей 18а,б с 2-нафтолом, 2,7-нафталиндиолом и 4-бромрезорцином в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты привело к образованию целевых соединений 19-21, содержащих два пирролидиновых ядра (Схема 12).

н

(н2Чз СНС13, 20°С, 24 ч

16а-д 17а,в-д

Схема 11

Структура соединения 16в дополнительно подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (Рис. 5), согласно которым, в кристалле этого соединения присутствует энантиомер с II-конфигурацией хирального центра.

2Н_к+тг,МН ны7гн. сэдн ^ нм-^-мн

гн (н2р)з (СН2)з СНС13,20°С, 24 ч К, ]

ЕЮ^ОИ 18а6ЕЮЛ~ОЕ1 19а,б О

18а'6 20а,б

21а,б

.ОН (21)

Вг-^ Я2= -(СН2)в- (а); —— (б)

Схема 12

Нами также было осуществлено взаимодействие ацеталя 18а с двумя эквивалентами резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты, которое, однако, не привело к образованию искомых соединений. Целевые бис(2-арилпирролидины) 22-24а, имеющие в своём составе два резорцинольных фрагмента, были получены при использовании в качестве растворителя воды, а в качестве катализатора - разбавленной серной кислоты. Особенностью данной реакции является замещение лишь одного из двух реакционноспособных положений двухатомного фенола. Продукты 22-24а были получены с выходами, превышающими 70% (Схема 13).

^ Н 50

2НОТГОН + (И2С)зМН НМ-(СН2)3 Н20. 20^120?

^^ ЕЮ^ОЕ1 18а ЕЮ^ОЕ1

н2зо4

Н20,20°С, 120 ч

он

Н=Н(22), Ме(23), 0Н(24) 22"24а

Схема 13

Продолжая изучение этой реакции, мы осуществили взаимодействие диаце-таля 186, содержащего фениленовый фрагмент в качестве спейсера, с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом при соотношении 1:1 в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты. Неожиданно оказалось, что основными продуктами этой реакции являются макроциклических соединения 25-27а, которые были получены с выходами, превышающими 60% (Схема 14). Важно отметить, что продукт реакции и исходный диацеталь в хлороформе не растворяются. Это позволило создать сверхмалую концентрацию одного реагента в равновесной системе, приводящую к образованию макроцикла и выведению его из сферы реак-

ции в осадок. Структура соединений 25-27а была подтверждена данными двумерной ЯМР-спектроскопии (COSY, HSQC, НМВС), а также масс-спектромегрии (MALDI).

НО.

R

.ОН

+ 186-

CF3CO;H

СНС!3, 20°С, 96 ч

ОН НО' HN—(\ Л—NH

R= Н(25), Ме(26), ОН(27)

25-27а

Схема 14

4. Взаимодействие 2-арилпирролидинов с фенолами в кислой среде 4.1. Взаимодействие 2-арилпирролидинов с 2-нафтолом.

Синтез дибензоксантенов

В литературе имеются данные, описывающие раскрытие пирролидинового цикла в замещённых пирролидинах в кислой среде. Основываясь на этих данных, мы предположили, что тетрагидропиррольный цикл 2-арилпирролидин-1-карбоксамидов также способен раскрываться под действием сильных кислот.

Исследование взаимодействия соединения 16а с 2-нафтолом в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты показало, что в этих условиях действительно происходит размыкание пирролидинового цикла с образованием дибен-зоксантена 28а, имеющего в своём составе мочевинный фрагмент. В результате оптимизации условий реакции было установлено, что наибольший выход целевого дибензоксантена достигается при использовании трёх эквивалентов нафтола и трёх эквивалентов трифторуксусной кислоты.

В результате дальнейших исследований было установлено, что аналогичным образом протекает взаимодействие 2-нафтола с пирролидин-1-карбоксамидами, имеющими в мочевинном фрагменте алкильный (16в), цикло-алкильный (16г) и арильный (9а) заместители, выход целевых продуктов при этом составил 53, 77 и 78%, соответственно (Схема 15).

9а, 16а,в,г

NH

оАгр

28а-г н

Н(а), С6Н13(б), С6Н„(в), Ph (г)

Схема 15.

Продолжая наши исследования, мы осуществили взаимодействие соединений 19а,б, имеющих в своем составе два пирролидиновых фрагмента, с 6-ю эквивалентами 2-нафтола в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты. Было установлено, что эта реакция также приводит к образованию неизвестных ра-

4.2. Взаимодействие 2-арилпирролндинов с производными резорцина. Синтез диарнлбутанов и каликс[4]резорцинов

Для нас также представляла интерес возможность использования в изучаемой реакции других фенолов, и получения таким образом несимметричных бен-зоксантенов. С этой целью нами было изучено взаимодействие пирролидин-1-карбоксамида 9а с 4-бромрезорцином. Однако, проведение реакции в присутствии трехкратного избытка 4-бромрезорцина неожиданно привело к образованию соединения 30 с выходом 28%. Дальнейшие исследования показали, что использование в качестве фенольной компоненты 2,6-диметилфенола также приводит к образованию производного диарилбутана 31 с выходом 59%. Интересно отметить, что в этих реакциях фрагмент 2-нафтола играет роль уходящей группы (Схема

Основным методом синтеза ациклических и макроциклических'полифенолов - капикс[4]резорцинов, являются реакции ацеталей или альдегидов с фенолами, полифенолами в кислых средах. Тем не менее, этот метод не может быть использован в случае ацеталей, содержащих фрагмент мочевины, так как они в этих условиях подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием гетероциклических соединений. Таким образом, представляло интерес изучить возможность использования реакции 2-(2-гидроксинафтил)пирролидинов с резорцином и его производными для синтеза каликс[4]резорцинов, модифицированных моче-винными фрагментами по нижнему ободу молекулы.

С этой целью нами было изучено взаимодействие пирролидин-1-карбоксамида 9а с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты. Проведением реакции соединения 9а с этими фенолами, взятыми в эквимольных количествах, нам впервые удалось получить соответствующие макроциклы 32-34 в качестве основных продуктов с выходом 87, 74 и 84%, соответственно. Реакция пирролидин-1-карбоксамида 16г, содержащего циклогексильный заместитель у атома азота, с резорцином и 2-метилрезорцином протекает аналогично и приводит к образованию макроциклов 35,36 (Схема 18).

81

Ж*1

9а, 16в

Я^Н, Р2= РЬМ-Ю(0)МН(СН2)3- (32) Р^Ме, Р?2= РЬМНС(0)МН(СН2)з- (33) Я,=ОН, К2= РИМНС(0)МН(СН2)з- (34) Я^Н, Я2= С6Н1,ЫНС(0)МН(СН2)з- (35) И^Ме, 1*2= С6Н1^НС(0)МН(СН2)з- (36)

Рисунок 6. Структура соединения 33 в кристалле, согласно данным РСА

Схема 18

Структура соединения 33 была подтверждена данными рентгено-структурного анализа (Рис. 6).

Таким образом, в результате проведенных исследований был разработан новый метод синтеза дибен-зоксантенов, модифицированных мо-чевинными фрагментами, основанный на кислотно-катализируемом раскрытии пирролидинового цикла в пирро-лидин-1-карбоксамидах в присутствии нафтола. Кроме того, обнаружена но-

вая реакция 2-(2-гидроксинафталеи-1-ил)пирролидин-1-карбоксамидов с многоатомными фенолами, приводящая к образованию линейных и макроциклических полифенолов, в которой нафтильный фрагмент играет роль уходящей группы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:

По результатам проведённых исследований можно сделать следующие основные выводы:

1. Впервые проведено систематическое исследование кислотно-катализируемой реакции фенолов с у-уреидоацеталями и разработан новый, удобный метод синтеза 2-арилпирролидин-1-карбоксамидов. Получен ряд новых N-арил- и И-алкилпирролидин-Ькарбоксамидов, имеющих в своём составе феноль-ный фрагмент во втором положении пирролидинового цикла.

2. Установлено, что на диастереомерный результат реакции резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с (4,4-диэтоксибутил)-3-арилмочевинами существенное влияние оказывают экспериментальные условия (растворитель, температура, катализатор), а также структура исходных у-уреидоацеталей.

3. Обнаружено, что взаимодействие 1,1'-(1,4-фенилен)бис(3-(4,4-диэтоксибутил)мочевины) с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом приводит к образованию новых макроциклических соединений с высоким выходом.

4. Показано, что 2-нафтилпирролидин-1-карбоксамиды являются универсальными полупродуктами, позволяющими благодаря легкости раскрытия пирролидинового цикла и лабильности нафтильной группы, целенаправленно получать широкий круг органических соединений, содержащих мочевинные фрагменты: в присутствии 2-нафтола синтезированы новые дибензоксантены; с 4-бромрезорцином и 2,6-диметилфенолом образуются новые диарилбутаны; с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом получены новые ка-ликс[4]резорцины в конформации конус, содержащие на нижнем «ободе» молекулы мочевинные фрагменты.

5. Обнаружено, что при длительном выдерживании при комнатной температуре И-циклогексилпирролидин-Ькарбоксамидов, содержащих фрагменты резорцина и пирогаллола, происходит их спонтанная твердофазная эпимеризация.

Основное содержание работы изложено в следующих работах:

Статьи:

1. Смолобочкин, A.B. Взаимодействие 1-(4,4-диэтоксибутил)мочевины с резорцинами. Синтез новых 2-арилпирролидинов / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, Л.И. Вагапова, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Изв. АН., сер. хим. - 2014. - № 1. -С. 284-285.

2 Смолобочкин, A.B. Синтез у-уреидоацеталей на основе 4,4-диэтоксибутан-1-амина / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17, № 5. - С. 24-26.

3. Смолобочкин, A.B. Синтез 2-арилпирролидинов на основе 1-(4,4- . диэтоксибутил)-3-фенилмочевины / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бури-лов, М.А. Пудовик // Вестник Казанского технологического университета. - 2014 -Т. 17,№21.-С. 53-54.

4. Gazizov, A.S. New method of synthesis of 2-arylpyrrolidines: reaction of resorcinol and its derivatives with y-ureidoacetals / A.S. Gazizov, A.V. Smolobochkin, Y.K. Vo-ronina, A.R. Burilov, M.A. Pudovik / ARKIVOC. - 2014. - V. iv. - P. 319-327.

5. Газизов, A.C. Взаимодействие 2-нафтола с у-уреидоацеталями. Новый метод синтеза 2-арилпирролидинов / A.C. Газизов, A.B. Смолобочкин, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // ХГС. - 2014. - № 5. - С. 769-776.

6. Газизов, A.C. Взаимодействие 2,7-нафталиндиола с у-уреидоацеталями. Синтез 2-арилпирролидинов / A.C. Газизов, A.B. Смолобочкин, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 10. - С. 1656-1659.

7. Газизов, A.C. Взаимодействие 1-(4,4-диэтоксибугил)-3-арилмочевин с фенолами. Синтез 2-арилпирролидинов / A.C. Газизов, A.B. Смолобочкин, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50, № 12. - С. 18281831.

8. Gazizov, A.S. Acid-catalyzed ring opening in 2-(2-hydroxynaphthaIene-l-yl)-pyrrolidine-l-carboxamides: a pathway to the synthesis of dibenzoxanthenes, diarylme-thanes and calixarenes / A.S. Gazizov, A.V. Smolobochkin, Y.K. Voronina, A.R. Burilov, M.A. Pudovik// Tetrahedron. - 2015. - V. 71. - P. 445-450.

9. Смолобочкин, A.B. Взаимодействие 1,1'-(гексан-1,6-диил)бис[3-(4,4-диэтоксибутил)мочевины] с производными резорцина. Синтез бисарипирролиди-нов / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85, № 2. - С. 348-350.

Тезисы докладов:

1. Смолобочкин, A.B. Реакция ß-нафтола с у-уреидоацеталями - новый метод получения производных пирролидина / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик// Международная научная школа «Международное сотрудничество в области химии и химической технологии: образование, наука, производство». Тезисы докладов. - Казань, 2013. - С. 100-102.

2. Смолобочкин, A.B. Реакция резорцина и его производных с у-уреидоацеталями-новый метод получения 2-арилпирролидинов / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // III Всероссийская конференция по органической химии. Тезисы докладов. - Репино, 2013. - С. 266.

3. Смолобочкин, A.B. Реакция фенолов с у-уреидоацеталями - новый метод синтеза 2-арилпирролидинов / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // VI Молодёжная конференция ИОХ РАН. Тезисы докладов. - Москва, 2014, - С.46-47.

4. Газизов, A.C. Реакция фенолов с азотсодержащими ацеталями. Синтез полифе-нольных и гетероциклических соединений / A.C. Газизов, A.B. Смолобочкин, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Уральский научный форум «Современные проблемы

органической химии» в рамках XVII Молодёжной школы-конференции по органической химии. Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2014. - С.68.

5. Смолобочкин, A.B. Взаимодействие фенолов с у-уреидоацеталями. Синтез 2-арилпирролидинов / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик / Уральский научный форум «Современные проблемы органической химии» в рамках XVII Молодёжной школы-конференции по органической химии. Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2014. - С.88.

6. Смолобочкин, A.B. Взаимодействие 2-нафтола и 2,7-нафталиндиола с у-уреидоацеталями. Синтез 2-арилпирролидинов / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик / Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Энергосбережение и инновационные технологии в топливно-энергетическом комплексе». Тезисы докладов. - Казань, 2014. - С. 247249.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36, 564-77-11,564-77-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 31.03.2015 г. Печ.л. 1,5 Заказ Кг К-7473. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.