Синтез и свойства бициклических фосфорсодержащих соединений на основе фенолов

Далматова, Наталия Витальевна

Синтез и свойства бициклических фосфорсодержащих соединений на основе фенолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Далматова, Наталия Витальевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства бициклических фосфорсодержащих соединений на основе фенолов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства бициклических фосфорсодержащих соединений на основе фенолов"

На правах рукописи

<=И

ДАЛМАТОВА НАТАЛИЯ ВИТАЛЬЕВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА БИЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ФЕНОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

7 НОЯ 2013

005537543

КАЗАНЬ - 2013

005537543

Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и нефтехимического синтеза федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Бурилов Александр Романович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор,

ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» профессор кафедры органической химии Чмутова Галина Алексеевна

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

профессор кафедры органической химии Газизов Мукаттис Бариевич

Ведущая организация: Институт химии растворов РАН (г. Иваново)

Защита диссертации состоится 22 ноября 2013 года в 12 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» по адресу: 420015, г. Казань, ул. К. Маркса, 68, зал заседаний Учёного совета, А-330.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет».

Отзывы на автореферат в 2х экземплярах просим направлять по адресу: 420015, г. Казань, ул. К. Маркса, 68, КНИТУ, учёному секретарю диссертационного совета

Автореферат разослан 21 октября 2013 года.

Учёный секретарь диссертационного совета

Нугуманова Гульнара Наиловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последнее время одной из фундаментальных и прикладных задач современной органической химии является включение связи фосфор-углерод в состав молекул со сложной трёхмерной архитектурой. Интерес к соединениям со связью фосфор-углерод, которые в литературе принято рассматривать как формальные аналоги фосфатов с тем отличием, что они обладают более широким спектром биологического действия, определяется высокой устойчивостью к ферментативному расщеплению связи фосфор-углерод по сравнению со связью фосфор-кислород, что создаёт предпосылки для длительного существования в биологических средах. В литературе достаточно подробно представлены методы синтеза каркасных соединений с циклическим остовом, сформированным из различных типов эндоциклических связей Р-Э (Э - аггомы кислорода, азота, углерода, серы, кремния). При этом практически не разработаны синтетические приёмы получения Р(1У)-каркасных соединений, содержащих одновременно две эндоциклические связи фосфор-кислород и одну эндоциклическую

связь фосфор-углерод.

Одним из перспективных подходов к получению новых Р(1У)-бициклических (каркасных) соединений с двумя эндоциклическими связями фосфор-кислород и одной эндоциклической связью фосфор-углерод, является разработанный в лаборатории элементоорганического синтеза ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН оригинальный одностадийный метод, основанный на реакции конденсации 2-этоксивинилдихлорфосфоната с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом в присутствии трифторуксусной кислоты. Синтетическая ценность полученных таким образом бициклических (каркасных) фосфонатов обусловлена наличием в них нескольких реакционных центров, которые могут быть использованы для создания новых линейных и макроциклических органических соединений, содержащих фосфор-углеродную связь.

Поэтому дальнейшее развитие реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с различными фенолами, направленное на получение нового ряда бициклических фосфонатов, циклический остов которых формируется из двух эндоциклических связей фосфор-кислород и одной эндоциклической связи фосфор-углерод, является важной и актуальной задачей.

Целью настоящей работы являлось исследование реакции конденсации 2-этоксивинилдихлорфосфоната с разнообразными фенолами и их моноэфирами и изучение химических свойств бициклических фосфонатов на основе резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола путём модификации содержащихся в структуре терминальных гидроксильных групп и орото-протонов ароматических колец кремнийорганическими, органическими и азотсодержащими фрагментами.

Научная новизна. Взаимодействие 2-этоксивинилдихлорфосфоната с разнообразными фенолами (резорцин, 2-метилрезорцин, пирогаллол, гидрохинон,

1-, 2-нафтолы) и их моноэфирами (3-метоксифенол, 2-метил-З-метоксифенол) в присутствии трифторуксусной кислоты позволяет получать новые бициклические фосфонаты каркасного строения, содержащие две эндоциклические связи фосфор-кислород и одну эндоциклическую связь фосфор-углерод, с высокими выходами. Показано, что в результате реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с

2-метил-З-метоксифенолом, 2-нафтолом наряду с бициклическими фосфонатами образуются производные гетероциклический системы 2Я-бензо[е]-1,2-оксафосфорина

— фосфорсодержащего аналога кумарина. Найдено, что в результате реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с 2,4-ди-тре/и-бутил-фенолом бициклический фосфонат не образуется и единственным конечным продуктом является производное 2/7-бензо[е]-1,2-оксафосфорина. Обнаружено, что реакция

2-этоксивинилдихлорфосфоната с 2-нафтолом протекает региоселективно с участием атома углерода в положении 1 молекулы нафтола и приводит к образованию нового бициклического фосфоната с высоким выходом. Исследование механизма реакции позволило установить, что на первой стадии 2-этоксивинилдихлорфосфонат с фенолами образует О-фосфорилированные производные, которые вследствие реализации каскадных превращений, включающие стадии внутримолекулярной гетероциклизации и электрофильного замещения, приводят к каркасным структурам. Силилирование бициклических фосфонатов на основе резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола гексаметилдисилазаном позволяет получать продукты полного силилирования. Найдено, что взаимодействие бициклического фосфоната на основе 2-метилрезорцина с бромистым бензилом в зависимости от природы растворителя приводит к моно- или дибензилзамещённым производным. Установлено, что бициклический фофонат на основе 2-метилрезорцина вступает в реакцию Манниха с параформом и вторичными аминами в среде бензола с образованием производных с аминосодержащими фрагментами в орто-положениях молекулы. Показано, что бициклический фосфонат на основе резорцина реагирует с парафомом и морфолином в среде бензола при соотношении 1:4:4 по новому необычному направлению с образованием дизамещённого производного, аминоалкилированного в орято-положении по отношению к оксафосфорильной группе, а при соотношении регентов 1:6:6 реакция приводит к продукту тетразамещения. Найдено, что взаимодействие бициклических фосфонатов на основе резорцина и пирогаллола с параформом и морфолином (реакция Манниха) в водно-спиртовой среде протекает иначе: с разрывом одной эндоциклической связи Р-О и образованием аминоалкилированных производных 2//-бензо[е]-1,2-оксафосфоринана.

Практическая значимость работы заключается в разработке однореакторного («one-pot») метода синтеза новых органических каркасных соединений - бициклических фосфонатов, циклический остов которых формируется из двух эндоциклических связей фосфор-кислород и одной эндоциклической связи фосфор-углерод, и дальнейшей модификации этих соединений, позволяющей получать разнообразные органические структуры, содержащие в своём составе триметилсилильные, бензильные и аминометильные группы. Обнаружено, что модифицированный бициклический фосфонат на основе резорцина, содержащий в орто-положениях бензольных колец четыре морфолиновых фрагмента, проявляет высокую бактерицидную и фунгицидную активность.

Апробация работы н публикации. Материалы диссертации были представлены на итоговой конференции Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН (Казань, 2012), Всероссийской научной молодёжной школы-конференции «Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2012), V Международной научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты развития современной науки» (Москва, 2012), научной сессии Казанского национального исследовательского технологического университета (Казань, 2013).

По материалам работы опубликовано 5 статей в научных журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертации, 2 статьи в зарубежных научных журналах и 2 тезиса российских и международных конференций.

Объём н структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах, содержит 2 таблицы, 24 рисунка и состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы, включающего 105 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза фосфорсодержащих соединений каркасного строения. Во второй главе представлены результаты собственных исследований реакции конденсации 2-этоксивинилдихлорфосфоната с различными фенолами и её механизма, а также результаты исследований некоторых химических свойств и биологической активности синтезированных соединений. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.

Работа выполнена в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009-2013» (гос. контракт № П837) и при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 11-03-00416-а).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Изучение реакции 2-зтоксивііннлдихлорфосфоната с фенолами

В качестве основного подхода к синтезу каркасных соединений, циклический остов которых формируется из двух эндоциклических Р-О связей и одной эндоциклической Р-С связи, нами был выбран разработанный в лаборатории элементоорганического синтеза ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН метод, основанный на реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с резорцином и его производными в среде дихлорметана в присутствии трифторуксусной кислоты.

С целью оптимизации методики получения и повышения выхода бициклических фосфонатов на основе резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола мы изучили реакцию конденсации 2-этоксивинилдихлорфосфоната 1 с резорцином и его производными 2а-в в диоксане и в толуоле. Установлено, что замена растворителя дихлорметана на диоксан не оказывает влияние на выход продуктов За-в и сопровождается значительным увеличением продолжительности реакции (20 ч вместо 4 ч). Однако проведение этой реакции в кипящем толуоле приводит к образованию бициклических фосфонатов За-в за непродолжительное время (30 мин), при этом выпадающий из реакционной смеси продукт практически не требует дополнительной очистки. Строение и состав полученных продуктов За-в подтверждены на основании совокупности аналитических и спектральных данных.

'Sadykova Yu.M., Knyazeva I.R., Burilov A.R., Pudovik M.A., Dobiyniil A.B., Litvinov I.A., Sinyashin O.G. An unusual reaction of 2-ethoxyethenylphosphonic dichloride with resorcinol and its derivatives: synthesis of bicyclic phosphorates with endocyclic P-C bond // Heteroatom Chemisry. 2011. V. 22, № 1. P. 1-4.

СгН50СН=СНР(0)С12

• 'О

СГдСООН > толуол Д

2а-в

Н = Н(а); СНд (б); ОН (о)

НО

ОН

За-в (89-95%) 5р 13-14 мл.

Для расширения круга фосфонатов данного структурного типа нами изучена реакция 2-этоксивинилдихлорфосфоната 1 с 2-метил-З-метоксифенолом 4, содержащим одну гидроксильную группу. Реакцию проводили в кипящем толуоле в присутствии трифторуксусной кислоты. С выходом 57% получен новый бициклический фосфонат 5.

сн3

Н3СО,^_ОН С2Н50СН=СНР(0)С12 + 2 I

Н3СО.

6р 10 мл-

н,о

Н3СО.

сн,

5 (57%) йр 13 м^і.

ОН

7 (27%) бр 6 мл.

Необходимо отметить, что в этой реакции в качестве конечного продукта образуется не только бициклический фосфонат 5 каркасного строения, но и фосфорин 7 с выходом 27%. Реакция, по-видимому, осуществляется с промежуточным образованием хлорфосфорина 6, который в спектре ЯМР 3|Р реакционной смеси имеет химический сдвиг в области 10 м.д. и в процессе выделения гидролизуется под действием молекулы воды в фосфорин 7.

Структура полученных соединений 5, 7 подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (рис. 1).

Рис. 1. Геометрия молекул 5 и 7 в кристалле

Взаимодействие с 2-этоксивинилдихлорфосфонатом 1 3-метоксифенола 8 в среде толуола в присутствии трифторуксусной кислоты приводит к образованию нового бициклического фосфоната 9.

С2Н50СН=СНР(0)С12

Н3СО. + 2

он

CFJCOOH толуол Д

Н3СО

ОСН3

1 8 9 (85%)

8р 15 м.д.

В качестве следующего объекта исследования нами был выбран изомер резорцина - гидрохинон. В результате реакции гидрохинона 10 с 2-этоксивинилдихлорфосфонатом 1 в толуоле в присутствии трифторуксусной кислоты был получен новый фосфонат 11с выходом 78%.

ОН

С2Н50СН=СНР(0)С12 + 2

CF3COOH толуол А

ОН 10

НО

он

11 (78%) SP 15 м.д.

Строение полученных продуктов 9,11 доказано данными методов ЯМР 3|Р, 'Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии (МАЬБІ-ТОР). Состав подтверждён данными элементного анализа.

Синтез бициклических фосфонатов реализован также на примерах реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с конденсированными ароматическими системами, содержащими в бензольном кольце одну ОН-группу. Так, 1-нафтол 12 в толуоле в присутствии трифторуксусной кислоты легко реагирует с 2-этоксивинилдихлорфосфонатом 1 с образованием фосфоната 13. Следует отметить, что в спектре ЯМР 31Р реакционной смеси наблюдается сигнал небольшой интенсивности в области 7 м.д., принадлежащий фосфорину 14, который в чистом виде выделить не удалось.

С2Н50СН=СНР(0)СІ2 + 2

13 (85%) 14

8р 15 м.д. MALDI-TOF, m/z: 358.23 |М]+

381.22 |M+Naf 397.14 [М+К|+ 739.69 |2M+Na]+

Состав и строение соединения 13 подтверждаются данными элементного анализа, ЯМР 31Р, 'Н, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии (МА1Х>1-ТОР). Специфической чертой масс-спектра (МАЬОІ-ТОК) этого соединения является присутствие сигнала, соответствующего молекулярному иону [2М+№.]+ с т/і 739.69, возникновение которого, вероятно, обусловлено формированием молекулярного комплекса с участием двух молекул бицикла 13 и иона натрия. Движущей силой образования устойчивой структуры такого типа, на наш взгляд, является л-л взаимодействие между конденсированными ароматическими ядрами с захватом катиона натрия с участием фосфорильных групп, обладающих высокими комплексообразуюгцими свойствами.

При конденсации 2-этоксивинилдихлорфосфоната 1 с 2-нафтолом 15 в тех же условиях в качестве конечного продукта нами было получено не только каркасное соединение 16, но и фосфорин 17 с выходами 58% и 28% соответственно. Важно отметить, что реакция осуществляется региоселективно с образованием только одного региоизомера с участием в процессе внутримолекулярной циклизации атома углерода С . Подтверждением такого направления реакции является присутствие в спектре ЯМР Н этих соединений сигналов двух атомов водорода в виде дублетов с одинаковыми константами спин-спинового взаимодействия.

С2Н50СН=СНР(0)С12 + 2

Структура полученных соединений 16, 17 подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (рис. 2).

Рис. 2. Геометрия молекул 16 и 17 в кристалле

16 (58%) Йр 15 м.д. МАЬШ-ТОК, т/г: 380.83 |М-\а|4 396.80 |М+К|+ 739.26 [2М+\а|'

17 (28%) 6Р 6 м.д.

СР3СООН толуол Д

Следующим объектом наших исследований являлся 2,4-ди-тре/л-бутилфенол. Выбор этого соединения обусловлен тем, что предстояло выяснить как влияет наличие объёмных групп (в данном случае - тре/п-бутильной) на протекание реакции. Взаимодействием 2,4-ди-тре«-бутилфенола 18 с дихлорангидридом 1 в толуоле в присутствии трифторуксусной кислоты нами получен фосфорин 20 с выходом 62%. Образование данного соединения вместо ожидаемого бициклического фосфоната, вероятно, обусловлено стерическим фактором - наличием трет-бутильной группы в ор/ио-положении ароматического кольца молекулы фенола, которое препятствует дальнейшей конденсации и формированию каркасной структуры. В процессе очистки хлорфосфонат 19 легко гидролизуется с образованием соответствующей циклической винилфосфоновой кислоты 20.

;-Ви

Лгон

С2Н50СН=СНР(0)С1г + 2 | \

СГзСООН толуол Д

/-Ви

Г-Ви

/-Ви'

Г-Ви

ОН

20 (62%) &Р 4 м.л.

Строение соединения 20 доказано с привлечением методов ЯМР Р, Н, ИК-спектроскопии. Состав подтверждён данными элементного анализа.

Таким образом, нами оптимизирована методика получения фосфорсодержащих каркасных соединений на основе резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола и синтезирован новый ряд соединений данного структурного типа. Кроме того, в реакциях конденсации 2-метил-З-метоксифенола, 2-нафтола и

2,4-ди-отрет-бутилфенола с 2-этоксивинилдихлорфосфонатом также выделены производные 2Я-бензо[е]-1,2-оксафосфорина - фосфорсодержащего аналога гетероциклической системы кумарина - имеющих теоретическое значение для обсуждения механизма взаимодействия 2-этоксивинилдихлорфосфоната с разнообразными фенолами.

2 Изучение механизма реакции г-этоксивинилдихлорфосфоната с фенолами

Как показано нами выше, реакция 2-этоксивинилдихлорфосфоната с производными фенола (резорцин, 2-метилрезорцин, пирогаллол, гидрохинон,

1-, 2-нафтолы) и их моноэфирами (2-метил-З-метоксифенол, 3-метоксифенол) позволяет в одну стадию с высокими выходами получать неизвестные ранее каркасные соединения, содержащие Р-С связь. Такой неожиданный синтетический результат, по-видимому, является следствием реализации каскадных превращений, которые могут включать стадии внутримолекулярной гетероциклизации и электрофильного замещения и протекают в промежуточном соединении, содержащим фосфорильную группу, связанную с активированной углерод-углеродной двойной связью. Для понимания механизма протекания этой необычной реакции

2-этоксивинилдихлорфосфоната с различными фенолами в присутствии трифторуксусной кислоты, мы попытались смоделировать её отдельные стадии.

Мы предположили, что первая стадия реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с фенолами может осуществляться по двум равновероятным направлениям: а) фосфорилирование гидроксильной группы фенола 21

2-этоксивинилдихлорфосфонатом 1 с последующей электрофильной атакой образующегося в кислой среде карбокатиона с участием винилэтиксильной группы на ароматическое ядро; б) электрофильная атака ароматического ядра образующегося в кислой среде из винилэтиксильной группы 2-этоксивинилдихлорфосфоната 1 карбокатиона 24 и последующая гетероциклизация с участием гидроксила фенола и хлорфосфонатного фрагмента.

Направление (а)

НО,

с2н50сн=с:нр(0)с12 +

Направление (б)

С12РСН=СН-ОС2Н5

е +11

Вторая стадия реакции, приводящая к образованию каркасного соединения, реализуется в результате межмолекулярной реакции образующегося на первой стадии циклического хлорангидрида и фенола 21.

Моделирование реакции осуществляли с использованием 2-этоксивинилдихлорфосфоната 1, 3-метоксифенола 8 и основания - триэтиламина. Выбор монозамещённого резорцина был обусловлен наличием в его структуре одной гидроксильной группы, исключающее протекание реакции по второй гидроксильной группе при использовании резорцина, и тем самым была возможность, варьируя соотношение реагентов, получать соединения, содержащие одну или две ароматические группы. Так, при проведении реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната 1 с соединением 8 в соотношении 1:2 в бензоле в присутствии двух эквивалентов триэтиламина нами бьи получен фосфонат 26 в виде маслянистой жидкости практически с количественным выходом.

с2н50сн=сир(0)а2

н3со. + 2

С6116

О—О

ОС2Н5

26 (95%) др 15 мл

,ОСН3

Строение и состав соединения 26 подтверждены данными спектроскопии ЯМР 31Р, *Н, ИК-спектроскопии и элементного анализа.

Установлено, что дальнейшее нагревание продукта 26 в толуоле в присутствии трифторуксусной кислоты не сопровождается формированием каркасной структуры, а приводит к образованию трудноразделимой смеси неидентифицируемых продуктов.

При взаимодействии эквимольных количеств фенола 8 с дихлорангидридом 1 в бензоле в присутствии триэтиламина получен ациклический хлорангидрид 27 в качестве единственного продукта с выходом 94%.

С2Н50СН=СНР(0)С12

Н3СО. +

он

>'(С2Н5)3 г С6н6

н3со.

.о—Р—С1

ОС2Н5

27 (94%) дР 26 м.д.

Нагревание хлорфосфоната 27 в толуоле в присутствии трифторуксусной кислоты приводит к фосфорину 29, образующемуся из гидролитически неустойчивого промежуточного хлорфосфорина 28, которому в спектре ЯМР Р реакционной смеси соответствует сигнал ядра атома фосфора в области 10 м.д.

н3со

-Р-С1

С^СРОИ толуол Д

"ОС2И5

>. V

с/'

Рис. 3 Геометрия молекулы 29 в кристалле.

н3со

н,о

н3со

др 10 м.д.

29 (87%) бР 7 м.д.

Структура соединения 29 подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (рис. 3). Бициклический фосфонат 9 удалось получить путём взаимодействия хлорфосфоната 27 с эквимольным количеством фенола 8 в толуоле в присутствии трифторуксусной кислоты.

НэССХ^О-Р-С! Н,С<Х^ОН

о с + х>

ОС2Н5

27 8 9 (80%)

Соединение 9 охарактеризовано с привлечением методов ЯМР 31Р, *Н, ИК-спектроскопии, а также данными элементного анализа.

Таким образом, реакция образования бициклических фосфонатов является каскадной и протекает по следующей схеме.

С2Н50СН=СНР(0)С12 +

9 к

¿н V,,

СН

ОС2Н5 22

ОС2Н5

+н

-С2Н5ОН

"VI

На первой стадии происходит фосфорилирование гидроксильной группы фенола 21 с образованием промежуточного соединения 22, которое в результате протонирования превращается в фосфоциклан 30. Последний в кислой среде претерпевает элиминирование молекулы спирта с генерированием карбокатиона 31. Последующее его взаимодействие со второй молекулой фенола приводит к промежуточному образованию хлорфосфоната 32 и далее конечному продукту 23.

В пользу данной схемы свидетельствует и тот факт, что конденсация дихлорангидрида 1 с резорцином и его производными 2а-в в водно-спиртовой среде в присутствии соляной кислоты, протекающая по реакции электрофильного замещения, даёт иной синтетический результат - образование фосфорсодержащих каликс[4]резорцинов, несущих на нижнем ободе молекулы фосфорильные группы.

3 Исследование свойств каркасных соединений

Наличие в бициклических фосфонатах на основе резорцина и его производных потенциальных реакционных центров - терминальных гидроксильных групп и протонов в орто-положениях ароматических ядер - позволяет модифицировать данные соединения для дальнейшего конструирования более сложных органических структур.

3.1 Реакции с участием гидроксильных групп

Для исследования химических свойств и синтетических возможностей бициклических фосфонатов За-в нами изучены реакции силилирования и бензилирования этих соединений, протекающие с замещением атомов водорода гидроксильных групп.

Исчерпывающее силилирование бициклических фосфонатов За-в проводили избытком гексаметилдисилазана, используемого в качестве среды и реагента, в присутствии каталитических количеств триметилхлорсилана при кипении в течение 5 ч и получали новые кремниевые производные ЗЗа-в с высокими выходами.

11 п

И = II (а); СН3 (6); ОН (в)

К' = Н (а); СН3 (6); 08КСН3)3 (в)

Строение полученных продуктов доказано данными ЯМР 31Р, 'Н, ИК-спектроскопии. Состав подтверждён данными элементного анализа.

Взаимодействием бициклического фосфоната на основе 2-метилрезорцина 36 с бромистым бензилом 34 в ДМСО в присутствии поташа нами было получено монобензилзамещённое производное 35. При использовании безводного ДМФА в качестве растворителя реакция протекает с образованием продукта полного замещения 36.

НО

ОБЦСНзЬ

За-в

ЗЗа-в (84-94%) йР 14 м.д.

йр 14 м.д.

При бензилировании бициклического фосфоната на основе резорцина За в безводном ДМФА в аналогичных экспериментальных условиях был выделен монозамещённый продукт 37.

но

он +

Вг

гО

\ / ДМФА

-=\ к2со3

но

За

37 (28%) вР 14 м.д.

Строение и состав соединений 35-37 установлены на основании данных спектроскопии ЯМР 31 Р. 'Н, ИК-спектроскопии и элементного анализа. Структура соединения 36 подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (рис. 4).

3.2 Аминометилирование бициклических фосфонатов по реакции Манниха

В продолжение исследований синтетических возможностей бициклических фосфонатов За-в, а также для увеличения их растворимости в воде и органических растворителях представлялось интересным изучить их реакции с участием орто-протонов ароматических ядер. В качестве простого и удобного метода модификации данных соединений нами была выбрана реакция Манниха, приводящая к образованию новой углерод-углеродной связи и позволяющая вводить в структуру молекулы дополнительные функциональные группы.

Нами изучена реакция Манниха бициклических фосфонатов на основе 2-метилрезорцина, резорцина и пирогаллола с параформом и вторичными аминами. В качестве последних нами были выбраны морфолин, диэтиламин и пиперидин.

В результате реакции конденсации бициклического фосфоната на основе 2-метилрезорцина 36 с параформом 38 и вторичными аминами 39а-в при соотношении исходных реагентов 1:2:2 в среде бензола были получены производные фосфонатов 40а-в с аминосодержащими фрагментами в орто-положениях ароматических колец фенола.

Рис. 4. Геометрия молекулы 36 в кристалле

И' = і/^Л) (а); М(С2Н5)2(б); ї/^) (в)

Полученные в результате соединения 40а-в растворяются не только в ДМСО и ДМФА, как исходный фосфонат, но также в хлороформе, этаноле и изопропаноле. Строение и состав полученных продуктов доказаны с привлечением методов спектроскопии ЯМР 31Р, !Н, ИК-спектроскопии и элементного анализа. Структура соединений 40а и 406 подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (рис. 5).

Наличие в структуре бициклического фосфоната на основе резорцина За четырёх протонов в орто-положениях ароматических колец предполагает возможность протекания реакции Манниха с образованием тетразамещённого аминометилированного производного. Однако в результате реакции соединения За с параформом 38 и морфолином 39а в бензоле при соотношении реагентов 1:4:4 образуется дизамещённое производное 41. При соотнесении сигналов в спектре ЯМР 'Н соединения 41 нами обнаружено, что ароматические протоны регистрируются в виде дублетов. Это свидетельствует о том, что морфолиновый фрагмент находится в орто-положении по отношению к оксафосфорильной группе, что, в свою очередь, указывает на необычное направление реакции Манниха.

5Р 15 м.д.

Тетразамещённое производное 42 было получено в реакции соединения За с параформом 38 и морфолином 39а при соотношении реагентов 1:6:6.

Синтезированные соединения обладают повышенной растворимостью не только в органических растворителях, но и воде. Строение и состав полученных соединений 41, 42 подтверждены данными спектроскопии ЯМР 3|Р, 'Н, ИК-спектроскопии и элементного анализа.

Необходимо отметить, что приведённые реакции Манниха являются гетерогенными, сопровождаются невысокими выходами конечных продуктов и около 50% исходного бициклического фосфоната остаётся непрореагировавшим. В связи с этим нами были изучены реакции конденсации бициклических фосфонатов За-в с параформом 38 и морфолином 39а в водно-спиртовой среде.

Обнаружено, что в среде спирт-вода взаимодействие соединений За (соотношение 1:4:4) и Зв (соотношение 1:2:2) происходит с разрывом одной связи Р-О и образованием соединений 43 и 44 соответственно с высокими выходами.

44 (85%) 5Г 20 мл-МАЬШ-ТОР, т/г: 539 [М+Н]+

Строение и состав продуктов 43, 44 установлены на основании данных спектроскопии ЯМР 31Р, *Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии (MALDI-TOF) и элементного анализа. Соединение 43 растворяется в большинстве органических растворителей и в воде, в то время как 44 растворяется только в воде.

Конденсация исходного бициклического фосфоната на основе 2-метилрезорцина 36 с параформом и морфолином в водно-спиртовой среде даже при длительном нагревании (в течение нескольких дней) не приводит к разрыву Р-О связи. В качестве единственного продукта из реакционной смеси был выделен фосфонэт 40а с морфолиновыми фрагментами в ср/ио-положениях ароматических колец фенола.

Таким образом, лёгкость синтеза и возможность модификации делает бициклические фосфонаты За-в удобной синтетической базой для получения на их основе разнообразных соединений, содержащих кремнийорганические, органические и азотсодержащие группы. Показано, что направление реакций и тип образующихся продуктов существенно зависят от природы реагентов и экспериментальных условий.

4 Результаты биологических испытаний бициклических фосфонатов с аминосодержащими фрагментами

Наличие азотсодержащего функционального фрагмента в структуре водорастворимых соединений 41-44 определяет интерес к исследованию их биологической активности. Совместно с сотрудниками лаборатории химико-биологических исследований Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН была изучена их антимикробная активность.

При изучении противомикробной активности в качестве тест-объектов использовали следующие культуры микроорганизмов: бактерии Sa (Staphylococcus aureus), Ва (Bacillus cereus). Ее (Escherichia coli). Pa (Pseudomonas aeruginosa), Ef (Enterococcus faecalis); грибы An (Aspergillus niger), Tm (Trichophyton mentagrophytes), Ca (Candida Albicans).

В качестве вещества сравнения был взят широко применяемый в медицинской практике нитроксолин (5-нитро-8-хинолинол), противомикробное средство из группы оксихинолинов.

За минимальную подавляющую концентрацию принимали ту наименьшую концентрацию препарата, которая задерживала рост и размножение тест-культур микроорганизмов.

Проведённые испытания показали, что соединения 41, 43, 44 не обладают антимикробным действием, в тоже время соединение 42 обладает высокой активностью к бактериям типа Sa (Staphylococcus aureus) и фунгицидной активностью в отношении грибов An (Aspergillus niger), Tm (Trichophyton mentagrophytes), Ca (Candida Albicans) (таблица 1).

Таблица 1 - Антимикробная активность

Соединения МИК — минимальные ингибирующие концентрации, мг/л

5а | Ва | Ее | Ра | Е( | Ап \ Тт | Са

Бактериостатическая и фунгистатическая активность

41 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500

42 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500

43 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500

44 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500

Б акте] эицидная и фунгицидная активность

41 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500

42 15 >100 >500 >500 >500 10 12 10

43 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500

44 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500 >500

Нитроксолин 3,9 7,8 7,8 Слабо активен Слабо активен 3,12 1,9 1,9

При оценке нейротропной активности соединений 41-44 на лабораторных белых мышах при пероральном введении установлено, что соединение 42 из всех изученных является наименее токсичным (таблица 2).

Таблица 2 - Острая токсичность соединений 41-44 на лабораторных мышах

Соединение Смертельная доза (ЛД; мг/кг) мыши, в/б

41 » 600.0

42 » 850.0

43 а 450.0

44 «450.0

Нитроксолин 510

Растворитель: ТШЕЕЫ 80 + вода

Таким образом, проведённые исследования показали, что наиболее перспективным в качестве биологически активного вещества является каркасное соединение на основе резорцина с четырьмя морфолиновыми фрагментами в орто-положениях ароматических колец 42, обладающее высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которое может найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1 Показано, что взаимодействие 2-этоксивинилдихлорфосфоната с разнообразными

'фенолами и их моноэфирами (резорцин, 2-метилрезорцин, пирогаллол,

гидрохинон, 1-, 2-нафтолы, 3-метоксифенол, 2-метил-З-метоксифенол) в присутствии трифторуксусной кислоты является общим, удобным однореакторным («one-pot») методом синтеза новых бициклических фосфонатов каркасного строения, содержащих две эндоциклические связи фосфор-кислород и одну эндоциклическую связь фосфор-углерод.

2 Найдено что в реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с 2-метил-.3-

' метоксифенолом, 2-нафтолом и с 2,4-ди-трет-бутил-фенолом в качестве

конечного продукта (в последнем случае в виде единственного продукта) получены не только новые бициклические фосфонаты, но и фосфорсодержащие гетероциклические системы ряда 2Я-бензо[е]-1,2-оксафосфорина. Показано, что реакция 2-этоксивинилдихлорфосфоната с 2-нафтолом является региоселективнои, протекает с участием атома углерода в положении 1 молекулы нафтола и приводит к образованию нового бициклического фосфоната.

3 Установлено, что на первой стадии реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с фенолами образуются О-фосфорилированные производные, которые вследствие реализации каскадных превращений, включающие стадии внутримолекулярной гетероциклизации и электрофильного замещения, приводят к каркасным структурам.

4 Показано, что силилирование бициклических фосфонатов на основе резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола гексаметилдисилазаном приводит к продуктам полного силилирования. В результате бензилирования бициклического фосфоната на основе 2-метилрезорцина бромистым бензилом в зависимости от природы растворителя получены моно- и дизамещённые производные.

5. Установлено, что модификация бициклического фосфоната на основе 2-метилрезорцина параформом и вторичными аминами по реакции Манниха в среде бензола позволяет синтезировать производные с аминосодержащими фрагментами в орто-положениях бензольных колец. Обнаружено, что бициклический фосфонаг на основе резорцина реагирует с параформом и морфолином в среде бензола при соотношении 1:4:4 по новому необычному направлению с образованием дизамещённого производного, аминоалкилированного в орто-положении по отношению к оксафосфорильной группе, а при соотношении реагентов 1:6:6 реакция приводит к образованию продукта, содержащего четыре морфолиновых фрагмента.

6. Обнаружено, что взаимодействие бициклических фосфонатов на основе резорцина и пирогаллола с параформом и морфолином в водно-спиртовой среде по реакции Манниха сопровождается разрывом одной эндоциклической связи Р-О и приводит к образованию аминноалкилированных производных 2#-бензо[е]-1,2-оксафосфоринана.

7 Показано, что модифицированный бициклический фосфонат на основе резорцина, содержащий в орто-положениях бензольных колец четыре морфолиновых фрагмента, проявляет высокую бактерицидную и фунгицидную активность.

Публикации в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных для размещения диссертации:

1. Садыкова Ю.М., Далматова Н.В.. Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Добрынин А.Б. Реакция 2-метил-З-метоксифенола с дихлорангидридом 2-этоксивинилфосфоновой кислоты II Изв. АН. Сер. хим. 2011. № 10. С. 2041 - 2043.

2. Садыкова Ю.М., Далматова Н.В.. Бурилов А.Р., Бухаров C.B. Синтез новых каркасных структур с эндоциклической Р-С связью // Вестник Казанского технологического университета. 2011. № 18. С. 325 • 327.

3. Далматова Н.В.. Садыкова Ю.М., Нагимова М.Ф., Воронина Ю.К., Бурилов А.Р., Бухаров C.B. Взаимодействие 3-метоксифенола с дихлорангидридом 2-этоксивинилфосфоновой кислоты // Вестник Казанского технологического университета. 2012. Т. 15. № 8. С. 18 - 19.

4. Садыкова Ю.М., Далматова Н.В.. Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Реакция гидрохинона с дихлорангидридом 2-этоксивинилфосфоновой кислоты // Изв. АН. Сер. хим. 2012. № 10. С. 1991 - 1992.

5. Далматова Н.В.. Нагимова М.Ф., Садыкова Ю.М., Бурилов А.Р., Бухаров C.B. Реакция 3-метоксифенола с дихлорангидридом 2-этоксивинилфосфоновой кислоты II Вестник Казанского технологического университета 2013. Т. 16. № 4. С. 31 - 32.

1. Sadykova Yu.M., Dalmatova N.V.. Voronina Yu.K., Burilov A.R., Pudovik M.A., Sinyashin O.G. Formation of phosphorus-containing cage structures in the reaction of 2-ethoxyvinylphosphonic acid dichloroanhydride with resorcinol and its derivatives // Heteroatom Chemistry. 2012. V. 23, № 4. P. 340 - 344.

2. Kibardina L.K., Sadykova Yu.M., Dalmatova N.V.. Burilov A.R., Pudovik M.A., Novel phosphorus-containing bicyclic phosphonate on the basis of 1,4-hydroquinone // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2013. V. 188, № 1. P. 51-53.

1. Садыкова Ю.М., Далматова Н.В.. Бурилов А.Р., Бухаров C.B. Синтез новых каркасных структур с эндоциклической Р-С связью // Сборник тезисов Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии». Омск. 2012. С. 325 - 326.

2. Садыкова Ю.М., Далматова Н.В.. Бурилов А.Р., Бухаров C.B. Реакция Манниха на основе фосфорилированных бициклических соединений // Материалы V Международной научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты развития современной науки». Москва. 2012. С. 22 - 25.

Публикации в зарубежных научных журналах:

Тезисы докладов:

Соискатель

Н.В. Далматова

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36. 564-77-41, 564-77-51. Лицензия ПД.Кв7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 16.10.2013 г. Печ.л. 1,0 Заказ М К-7309. Тираж 150 зю. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Далматова, Наталия Витальевна, Казань

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

На правах рукописи

04201451559

ДАЛМАТОВА НАТАЛИЯ ВИТАЛЬЕВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА БИЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ФЕНОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Бурилов А.Р.

Казань -2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................................................................................4

ГЛАВА 1 Синтез полициклических соединений, содержащих узловой атом

трёх-, четырёх-, шестикоординированного фосфора, связанного с атомами

0,14, С, 8, Я! (литературный обзор) ................................................................................................................9

1.1 Полициклические соединения, содержащие три Р - О связи ........................................9

1.2 Полициклические соединения, содержащие три Р-Ы связи ..............................................20

1.3 Полициклические соединения, содержащие три Р-С связи ............................................24

1.4 Полициклические соединения с узловым атомом фосфора, связанным

с атомами О, И, С, Э, ....................................................................................................................................28

1.5 Синтез полициклических соединений, содержащих эндоциклические

Р-0 и Р-С связи, в результате каскадных реакций ....................................................................32

1.6 Синтез карбафосфатранов ..............................................................................................................................37

ГЛАВА 2 Исследование реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната

с фенолами и изучение свойств образующихся бициклических фосфонатов

(обсуждение результатов) ........................................................................................................................................41

2.1 Изучение реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната

с разнообразными фенолами ........................................................................................................................42

2.2 Изучение механизма реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната

с разнообразными фенолами ......................................................................................................................64

2.3 Исследование свойств каркасных соединений ..............................................................................75

2.3.1 Реакции с участием гидроксильных групп ............................................................................75

2.3.2 Аминометилирование бициклических фосфонатов по реакции Манниха 81

2.4 Результаты биологических испытаний бициклических фосфонатов с аминосодержащими фрагментами ..........................................................................................................91

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ......................................................................................94

3.1 Физико-химические методы исследования ......................................................................................94

3.2 Использованные вещества и материалы ..............................................................................................95

3.3 Синтез исходного 2-этоксивинилдихлорфосфоната ..............................................................95

3.4 Синтез исходного 2-метил-З-метоксифенола ..................................................................................95

3.5 Синтез бициклических фосфонатов ......................................................................................................96

3.6 Изучение механизма образования бициклических фосфонатов ..................................105

3.7 Изучение химических свойств бициклических фосфонатов

на основе резорцина и его производных ......................................................................................................107

3.8 Исследование биологической активности ........................................................................................118

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ ..............................................................................................120

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..........................................................................................................................................122

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В последнее время одной из фундаментальных и прикладных задач современной органической химии является включение связи фосфор-углерод в состав молекул со сложной трёхмерной архитектурой. Интерес к соединениям со связью фосфор-углерод, которые в литературе принято рассматривать как формальные аналоги фосфатов с тем отличием, что они обладают более широким спектром биологического действия, определяется высокой устойчивостью к ферментативному расщеплению связи фосфор-углерод по сравнению со связью фосфор-кислород, что создаёт предпосылки для длительного существования в биологических средах. В литературе достаточно подробно представлены методы синтеза каркасных соединений с циклическим остовом, сформированным из различных типов эндоциклических связей Р-Э (Э - атомы кислорода, азота, углерода, серы, кремния). При этом практически не разработаны синтетические приёмы получения Р(1У)-каркасных соединений, содержащих одновременно две эндоциклические связи фосфор-кислород и одну эндоциклическую связь фосфор-углерод.

Поэтому дальнейшее развитие реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с различными фенолами, направленное на получение нового ряда бициклических

фосфонатов, циклический остов которых формируется из двух эндоциклических связей фосфор-кислород и одной эндоциклической связи фосфор-углерод, является важной и актуальной задачей.

Целью настоящей работы являлось исследование реакции конденсации 2-этоксивинилдихлорфосфоната с разнообразными фенолами и их моноэфирами и изучение химических свойств бициклических фосфонатов на основе резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола путём модификации содержащихся в структуре терминальных гидроксильных групп и орто-протонов ароматических колец кремнийорганическими, органическими и азотсодержащими фрагментами.

1-, 2-нафтолы) и их моноэфирами (3-метоксифенол, 2-метил-З-метоксифенол) в присутствии трифторуксусной кислоты позволяет получать новые бициклические фосфонаты каркасного строения, содержащие две эндоциклические связи фосфор-кислород и одну эндоциклическую связь фосфор-углерод с высокими выходами. Показано, что в результате реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с

2-метил-З-метоксифенолом, 2-нафтолом наряду с бициклическими фосфонатами образуются производные гетероциклический системы 2//-бензо[е]-1,2-оксафосфорина - фосфорсодержащего аналога кумарина. Найдено, что в результате реакции 2-этоксивинилдихлорфосфоната с 2,4-ди-т/?<?т-бутил-фенолом бициклический фосфонат не образуется и единственным конечным продуктом является производное 2#-бензо[е]-1,2-оксафосфорина. Обнаружено, что реакция 2-этоксивинилдихлорфосфоната с 2-нафтолом протекает региоселективно с участием атома углерода в положении 1 молекулы нафтола и приводит к образованию нового бициклического фосфоната с высоким выходом. Исследование механизма реакции позволило установить, что на первой стадии 2-этоксивинилдихлорфосфонат с фенолами образует О-фосфорилированные производные, которые вследствие реализации каскадных превращений, включающие стадии внутримолекулярной гетероциклизации и электрофильного замещения, приводят к каркасным структурам. Силилирование бициклических фосфонатов на основе резорцина, 2-метилрезорцина и

пирогаллола гексаметилдисилазаном позволяет получать продукты полного силилирования. Найдено, что взаимодействие бициклического фосфоната на основе 2-метилрезорцина с бромистым бензилом в зависимости от природы растворителя приводит к моно- или дибензилзамещённым производным. Установлено, что бициклический фофонат на основе 2-метилрезорцина вступает в реакцию Манниха с параформом и вторичными аминами в среде бензола с образованием производных с аминосодержащими фрагментами в орто-положениях молекулы. Показано, что бициклический фосфонат на основе резорцина реагирует с парафомом и морфолином в среде бензола при соотношении 1:4:4 по новому необычному направлению с образованием дизамещённого производного, аминоалкилированного в орто-положение по отношению к оксафосфорильной группе, а при соотношении реагентов 1:6:6 реакция приводит к продукту тетразамещения. Найдено, что взаимодействие бициклических фосфонатов на основе резорцина и пирогаллола с параформом и морфолином в водно-спиртовой среде протекает иначе: с разрывом одной эндоциклической связи Р-0 и образованием аминоалкилированных производных 2//-бензо[е]-1,2-оксафосфоринана.

Практическая значимость работы заключается в разработке однореакторного («one-pot») метода синтеза новых органических каркасных соединений - бициклических фосфонатов, циклический остов которых формируется из двух эндоциклических связей фосфор-кислород и одной эндоциклической связи фосфор-углерод, и дальнейшей модификации этих соединений, позволяющей получать разнообразные органические структуры, содержащие в своём составе триметил сил ильные, бензильные и аминометильные группы. Обнаружено, что модифицированный бициклический фосфонат на основе резорцина, содержащий в орто-положениях бензольных колец четыре морфолиновых фрагмента, проявляет высокую бактерицидную и фунгицидную активность.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на итоговой конференции Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН (Казань, 2012), Всероссийской научной молодёжной школы-конференции «Химия под знаком

СИГМА: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2012), V Международной научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты развития современной науки» (Москва, 2012), научной сессии Казанского национального исследовательского технологического университета (Казань, 2013).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах, содержит 2 таблицы, 24 рисунка и состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы, включающего 105 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза фосфорсодержащих соединений каркасного строения. Во второй главе представлены результаты собственных исследований реакции конденсации 2-этоксивинилдихлорфосфоната с различными фенолами и её механизма, а также результаты исследований некоторых химических свойств и биологической активности синтезированных соединений. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.

Работа выполнена в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009-2013» (гос. контракт-№ П837) и при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 11-03-00416-а).

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю д.х.н., профессору Бурилову А.Р. за постоянное внимание и помощь при подготовке диссертационной работы. Автор считает своим долгом выразить искреннюю благодарность к.х.н. Садыковой Ю.М., д.х.н., профессору Бухарову C.B., д.х.н., профессору Пудовику М.А. принимавшим активное участие при выполнении и обсуждении данной диссертационной работы, а также всем сотрудникам кафедры технологии основного органического и нефтехимического синтеза и лаборатории элементоорганического синтеза ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за плодотворное сотрудничество. Автор также выражает огромную признательность сотрудникам лаборатории дифракционных методов исследования к.х.н.

Ворониной Ю.К., к.х.н. Добрынину А.Б. и д.х.н. Литвинову И.А. за проведение рентгеноструктурного анализа, сотрудникам лаборатории радиоспектроскопии за проведённые ЯМР исследования, сотрудникам лаборатории оптической спектроскопии за проведение исследований методом ИК-спектроскопии, сотрудникам лаборатории физико-химического анализа за проведение исследований методом масс-спектрометрии (МА1Л)1-ТОР), заведующему лаборатории химико-биологических исследований, д.б.н., профессору Зобову В.В., а также всем сотрудникам за проведённые испытания антимикробной и токсилогической активности.

ГЛАВА 1

Синтез полициклических соединений, содержащих узловой атом трёх-, четырёх-, шестикоординированного фосфора, связанного с атомами 0,14, С, 8, 81

(литературный обзор)

Актуальность работ по синтезу фосфорсодержащих циклических (каркасных) структур, содержащих различные типы эндоциклических связей Р - Э (Э - атомы кислорода, азота, углерода, серы, кремния), определяется большой значимостью этих соединений для синтетической и теоретической органической химии, каталитической активностью, комплексообразующей способностью и другими практически полезными свойствами. Существуют различные методы синтеза данного типа фосфорорганических соединений. Хорошо разработаны методы получения полициклических соединений, имеющих в структуре три Р-0 и Р-Ы связи, основанные на реакциях фосфор ил ирования многоатомных спиртов и аминов. Имеющиеся в литературе данные по синтезу фосфорсодержащих циклических структур содержащих узловой атом фосфора, связанный с атомами С, Ы, О, Б, 81, представлены различными методами, тогда как подходы к синтезу каркасных соединений, имеющих одновременно одну Р-С и две Р-0 связи практически не изучены. В данном литературном обзоре мы ставили своей целью рассмотреть методы синтеза различных полициклических фосфорсодержащих соединений, чтобы иметь полное представление о развитии данной области химии фосфорорганических соединений и определить направление дальнейших исследований.

1.1 Полициклические соединения, содержащие три Р - О связи

Первые представители фосфорадамантанов За-в были синтезированы фосфорилированием цис-1,3,5-циклогексантриола 1 с хлоридами кислот фосфора (РС13, РОС13, Р8С13) 2а-в в присутствии пиридина [1].

он

К 01р + Р¥С13

Н^

1 2а-в

У = НЭП (а); О (б); в (в)

За-в

Дебензилированием 2,4,6-О-трисбензил мио-инозитол-1,3,5-0-фосфата 5, который был получен нагреванием 2,4,6-О-трисбензил мио-инозитола 4 с оксихлоридом фосфора в присутствии пиридина или с гексаэтилтриамидофосфитом с последующим окислением соединения 6, синтезирован мио-инозитол-1,3,5-0-фосфат 7, конформация которого описывается как адамантан [2].

РОС13

ОВп

ВпО

ОН о .О

ОВп

НО

ОВп

Н(к X лэн

ОН но

ОН

ВпО

ОВп

ОН 4

н,о

2^2

ОВп

ВпО Т^^ ОВп

Взаимодействие 2-гидроксиметил-2-метил-1,3-пропандиола 8 с РС13 приводит к 1-метил-4-фосфа-3,5,8-триоксабицикло[2.2.2]октану 9, который при обработке пероксидом водорода или элементной серой даёт соответствующие производные 10а и 106 [3].

но.

СН2ОН

,он

РСЬ

а) Н202

б) s8

8 9 10 a) Y = О

б) Y = S

Авторами [4] предложен модифицированный метод синтеза 4-метил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.1]гептана 12, получаемый in situ обработкой 2-метил-1,2,3-пропантриола 11 гидридом натрия и последующим взаимодействием с трихлоридом фосфора.

1) NaH

2)РС13

с6н6

+ ЗН2 + 3NaCl

Устойчивые бициклофосфиты 14а,б, содержащие большие по объёму терминальные заместители, получены в результате реакции гексаметилтриамидофосфита с соответствующими 1,2,3-триолами 13а,б [5].

HO-CH-R

НС-ОН + P(NMe2)3 R'-CH-OH 13а,б

a) R = R' = - СН2ОТг

С6Н6

б) R=

\\ / N—N.

N ; R' = H Ph

^ н

З'р

14а,б

R Н

Реакция диастереомерной смеси 1-фенил- 15 и 1-этил-1,2,3-триоксипропана 16 с гексаэтилтриамидофосфитом в диоксане приводит к образованию стереоизомеров 17а,б в соотношении 1:1 и 18а,б в соотношении 1:4 [5].

I* И

I I

нс-он но-сн

I I

НС-ОН + НС-ОН + Р(^2)з

сн2-он сн2 ОН

15 16

О.

н.

гК

Лн о о

о.

и + н^

/н,

17а 18а

176 186

Н И

И = (17 а' б); (18 а, б)

Взаимодействие пентаэритритола 19 с хлорокисью фосфора протекает с образованием 1-оксо-4-гидроксиметил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло[2.2.2]октана 20, который отличается термической стабильностью и высоким содержанием фосфора (17,2%) [6]. Благодаря этому включение данного соединения в полимерную структуру является перспективным для повышения его огнеупорных свойств и термоокислительной стабильности [7,8].

ОН

он

+ С1-Р-С1

С1

1,4-диоксан / -0=Р—

чо° 20

ОН + ЗНС1

Дипентаэритритол 21 реагирует с тетраэтилдиамидохлорфосфитом постадийно с образованием промежуточного интермедиата 22, который в результате циклизации превращается в бис(бицикло)фосф