1- и 2-галогеналкенилалкиловые эфиры и енамины в синтезе новых типов органических и элементоорганических производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи УДК 547:254.6:546.98:547.539.4 547.341

ЛУЦЕНКО СЕРГЕЙ ВИТАЛЬЕВИЧ

I- И 2-ГАЛОГЕНАЛКЕНИЛАЛКИЛОВЫЕ ЭФИРЫ И ЕНАМИНЫ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ТИПОВ ОРГАНИЧЕСКИХ И ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1998

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета МГУ.

Научные руководители:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация: Зелинского РАН

ведущий научный сотрудник кандидат химических наук ' Казанкова Марина Александровна старший научный сотрудник кандидат химических наук Тростянская Инна Григорьевна

доктор химических наук академик

Белецкая Ирина Петровна

доктор химических наук профессор

Нифантьев Эдуард Евгеньевич кандидат химических наук старший научный сотрудник Артюшин Олег Иванович

Институт органической химии им. Н.Д.

Защита состоится " 35" с)е>/с1998 года на заседании Диссертационного Совета Д 053.05.46 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу: Москва, В-234, Ленинские Горы, МГУ, Химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ.

Авторефера разослан "/3 " ¡-¿р,у31998 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук

Т.В. Магдесиева

Актуальность проблемы.

Алкешшгалогениды традиционно считались малореакционноспособными соединениями и в связи с этим находили ограниченное использование в синтетической практике. Новую жизнь эти соединения получили благодаря созданию и быстрому развитию такой области химии, как металлокомплексный катализ и его необычайно плодотворному применению в тонком органическом синтезе.

Применение алкенилгалогенидов в качестве субстратов в разнообразных реакциях кросс-сочетания (реакции Stille, Suzuki, Sonogasliira и другие), реакциях Хека, карбонизирования и т. д., катализируемых главным образом комплексами палладия и никеля, привело к значительному прогрессу в химии моно- и полинепредельных соединений и созданию новых направлений в синтезе сложных органических молекул - аналогов природных соединений, новых лекарственных препаратов, материалов для электронной промышленности и полимерных материалов. Кроме уже ставших классическими каталитических реакций образования связей углерод-углерод (катализируемых комплексами переходных металлов), в настоящее время бурно развивается область использования каталитических процессов для создания связи элемент-углерод. Сюда относятся такие реакции, как присоединение по кратным связям молекул Э-Х (где Х=Н, галоген и т. д.) и Э-Э' (где Э'-Э, S, Se, Те, Р, Si, Sn, В и т.п.) и кросс-сочетание этих соединений с арил- и винилгалогенидами. В числе последних реакций весьма перспективным оказалось использование кросс-сочетания триалкилфосфитов и диалкилфосфористой кислоты для синтеза арил-и алкенилфосфонатов, важных структурных блоков в синтезе эффективных биологически активных субстратов.

Однако, до последнего времени в каталитических реакциях, рассмотренных выше, использовались только простейшие алкенилгалогениды, не содержащие других функциональных заместителей в своей молекуле.

В связи с этим расширение границ применения каталитических методов для получения функциональнозамещенных моно- и полиненасыщенных органических молекул, также как использование металлокомплексного катализа в синтезе новых или труднодоступных другим путем функциональнозамещенных алкенилфосфонатов является актуальной и практически важной задачей.

Цель работы.

Исследование катализируемых солями переходных металлов реакций кросс-сочетания непредельных 1- и 2-галогенсодержащих эфиров и аминов с различными нуклефильными агентами: реактивами Гриньяра, терминальными алкинами, ди- и триалкилфосфитами; разработка на основе этих реакций препаративных методов синтеза алкенилфосфонатов, стиролов, аллилсиланов, енинов и ендиинов, содержащих функциональные заместители.

Научная новизна и практическая ценность работа.

Проведено сравнительное изучение реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, изомерных moho-, ди- и трибромалкенилалкиловых эфиров и 2-броменаминов с фенилмагнийбромидом и триалкилсилилметилмагнийхлоридом.

Разработаны или усовершенствованы методы синтеза исходных бромвиниловых эфиров, получены их исчерпывающие спектральные характеристики. Установлен ряд реакционной способности этих эфиров в катализируемых ацетилацетонатом никеля реакциях с фенилмагнийбромидом, синтезированы 1- и 2-алкокси, 1-алкокси-2-бром-, 1-алкокси-2,2-дибром- и 1-бром-2-алкоксистиролы.

Разработан каталитический метод синтеза неизвестных ранее 2- и 3-алкокси- а также 3-диалкиламиноаллилсиланов взаимодействием триалкил-силилметилмагний галогенидов с 1- и 2-бромэтенилалкиловыми эфирами и 2-броменаминами.

Предложен новый метод синтеза 1- и 2-алкокси- и 1-диалкиламиноенинов - важных структурных блоков в синтезе ряда биологически активных веществ и аналогов природных соединений.

Установлено, что в присутствии каталитических количеств комплексов Pd, йодистой меди и трехкратного избытка триэтиламина moho-, ди- и трибром-этенилалкиловые эфиры а также 1-хлоренамины реагируют с терминальными алкинами в мягких условиях, образуя с высокими выходами соответствующие алкокси- и диалкиламиноенины и алкоксиендиины. Показано, что в случае полибромзамещенных виниловых эфиров в кросс-сочетание вступает исключительно атом брома, находящийся в a-положении к алкоксигруппе.

В отличие от виниловых эфиров 2-броменамины при взаимодействии с

терминальными алкинами в тех же условиях подвергаются исключительно дегалогенированию и продукты кросс-сочетания не образуются даже в следовых количествах.

Разработаны общие методы синтеза 1- и 2-алкоксиалкенилфосфонатов катализируемой тетракис(триэтилфосфит)никелем перегруппировкой Арбузова триэтилфосфита 1-, 2-бром-, 2,2-дибромалкенилалкиловыми эфирами, 1-хлор- и 2-броменамннами.

Подтверждено, что как и в случае арилгалогенидов, в реакции триалкил-фосфитов с винилгалогенидами катализатором служит комплекс нульвалентного никеля, образующийся в реакционной смеси при нагревании до 160°С фосфита с солью никеля. Показано, что в условиях реакции триэтилфосфита с 2-бром-алкенилалкнловыми эфирами происходит термическая изомеризация первоначально образующейся смеси изомеров в термодинамически стабильный Е-изомер с транс- расположением алкокси- и фосфорильной групп.

Изучено палладий-катализируемое кросс-сочетание диалкилфосфористой кислоты с бромалкенилалкиловыми эфирами и галогененаминами. Установлено, что взаимодействие с монобромэфирами и 1-хлоренаминами представляет собой удобный метод синтеза 1- и 2-алкоксиалкенилфосфонатов, а также 1-диалкиламиноапкенилфосфонатов, тогда как дибром- и трибромалкенил-алкиловые эфиры востанавливаются до соответствующих монобромпроизводных.

В качестве альтернативного метода синтеза аминоалкенилфосфонатов исследовано присоединение пятихлористого фосфора к инаминам. Установлено, что присоединение пятихлористого фосфора проходит стерео- и региоселективно как анти-присоединение с образованием Е-изомеров дихлорангидридов соответствующих фосфоновых кислот.

Найдено, что синильный атом галогена в этих соединения обладает повышенной реакционной способностью и легко замещается при действии таких нуклеофильных реагентов, как вода и вторичные амины. На основе этих реакций разработаны новые пути синтеза фосфорилированных 1-галогененаминов, Р(Незамещенных амидов уксусной кислоты, полуаминалей, полуацеталей фосфорилированных кетенов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на XI Международной конференции по

химии фосфорорганических соединений (Казань, 1996 г.), Молодежном симпозиуме по химии фосфорорганических соединений (Санкт-Петербург, 1997 г.), Международной конференции по органической химии памяти И. Постовского (Екатеринбург, 1998 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 статей и 4 тезиса докладов.

Структура работы.

Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы.

Литературный обзор посвящен реакции Sonogashira - катализируемому комплексами переходных металлов взаимодействию алкенилгалогениаов с терминальными алкинами.

Вторая часть посвящена обсуждению экспериментальных данных по синтезу, свойствам и стереохимии полученных соединений.

В третьей части изложен экспериментальный материал работы.

Содержание работы.

1. Катализируемые комплексами палладия и никеля реакции 1- или 2-галогененоловых эфиров и галогененаминов с углерод-центрированными нуклеофилами (образование связи углерод-углерод).

/. 1. Взаимодействие moho-, ди- и трибромалкеннлалкиловых эфиров с фенилмагнийбромидом.

Проведено сравнительное изучение реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, изомерных moho- (I, II), ди-(III, IV) и трибромэтенилалкиловых эфиров (V) с фенилмагнийбромидом и триалкилсцлилметилмагний хлоридом.

BrCH=CHOBu CH2=C(Br)OEt Br\ /QBu

I IIa, б

H Br

К = Ща), Ви(б) П1

Вг2С=СНОВи Вг2С=С(Вг)ОВи IV V

Исходный 2-бромэтенилбут иловый эфир (I) в виде смеси двух геометрических изомеров в соотношении Z:E = 4:1.

Нами усовершенствованы или разработаны новые препаративные методы синтеза 1-бром- или полибромэтенилалкиловых эфиров.

Бромированием 2-бромэтенилбутилового эфира (I) в растворе четырех-хлористого углерода с последующим добавлением триэтиламина и нагреванием реакционной смеси до 60°С в течение 2 ч получен 2,2-дибромэтенилбутиловый эфир (IV) с выходом 91%.

Р-.ГН-ГНг.Гт, ВЧ_/Н

CHBr=CHOBu

Br2CH-CBr2OBu ^ > ^>=<(

I Br IV OBu

1-Бромэтенилалкиловые эфиры (IIa, б) синтезированы с выходом 50-55% пропусканием бромистого водорода в раствор алкоксиацетилена в эфире.

н А

HC=COR >=<

W OR IIa, б

1,2-Дибромэтенилбутиловый эфир (III) получен присоединением брома к бутоксиацетилену при температуре -10-s-15oC в четыреххлористом углероде.

Н Вг HCsCOBu > >=(

в/ ш OBu

В данной реакции образуется только один геометрический изомер 1,2-дибромэтенилбутилового эфира (III), т.е. бромирование проходит стерео-специфично.

1,2,2-Трибромэтенилбутиловый эфир (V) получен с 70%-ным выходом взаимодействием бутоксиацетилена с 2 эквивалентами брома в четыреххлористом углероде и последующим нагреванием с триэтиламином в течение 2 ч.

HC^COBu 2 » Br2CH-CBr2OBu ' >

Br O Bu

Нами проведено взаимодействие 2-бромэтенилбутилового эфира (I) с бромистым феншшагнием в присутствии 0.5 мол% ацетилацетоната никеля в бензоле при кипячении реакционной смеси в течение 3 ч.

HWOB\ PhMgBr . №wOBu + HW0Bu

Ir

Z-VI E-VI

Необходимым условием для получения препаративного выхода р бутоксистирола (VI) является использование избытка реактива Гриньяра, так Kai конкурирующей реакцией является процесс гомосочетания фенилмагнийбромида < образованием дифенила.

Реакция кросс-сочетания проходит стереоспецифично и из смеси Е н i изомеров исходного бромэфира (I) в соотношении 1 : 4 получают арилированньп продукт (VI) с тем же соотношением геометрических изомеров.

ЬБромэтенилэтиловый эфир (Па) обладает подвижным атомом брома из-за влияния, которое оказывает геминальный заместитель - алкоксигруппа, в связи с чем взаимодействие с фенилмагнийбромидом проходит количественно уже при комнатной температуре и на менее активном катализаторе - бис(трифе-нилфосфин)никельдихлориде.

°Et D1 .. D NilPPhjl^Cb, эфир, r.t. _ _/0Et

♦ PhMgBr -r^-- —<

Па VII

Реакция заканчивается за 1.5 ч, строение а-этоксистирола (VII) подтверждено сравнением его констант с литературными данными и совокупностью данных И К, ЯМР ^Н и '^С спектров.

Нами показано, что использование в качестве катализатора комплекса двухвалентного палладия (Pli3P)2PdCl2 является малоэффективным,'так как в этом случае скорости образования дифенила и продукта кросс-сочетания становятся сопоставимыми и а-этоксистирол (VII) образуется с выходом только 40%, а выход дифенила достигает 45%.

Реакция 1,2-дибромэтенилбутилового эфира (III) с фенилмагнийбромидом в присутствии бис(трифенилфосфин)никельдихлорида в эфире при комнатной температуре завершается за 3 ч и приводит к образованию продукта кросс-сочетания по a-атому брома — ß-бром-а-бутоксистиролу (VIII), выход которого составляет 87%.

Br. OBu Rr оВи

>=< + PhMgBr NitPPh,!^. Эфир, r.t. , Ч/Ubu

нш Br ~ 2 HQph

Реакция проходит стереоспеиифично и из одного E-изомера 1,2-дибромэтенил-бутилового эфира (III) образуется один изомер бутоксистирола (VIII). Подтверждением строения полученного соединения служат данные ЯМР ^Н и спектров.

Некоторое снижение реакционной способности наблюдается при переходе от 1,2-дибром- (III) к 1,2,2-трибромэтенилбутиловому эфиру (V). В этом случае для завершения реакции с фенилмагнийбромидом в присутствии 1 мол% никель-ацетилацетоната требуется нагревание при температуре кипения в течение 40 мин. Выход р,р-дибром-а-бутоксистирола (IX) составляет 83%.

Вгч_,0Ви Шасасч Д Br. ОВи

>=< + PhMgBr >=<

* у Вг _МйВГ2 Br^Ph

Наименее реакционноспособным из всех исследованных бромэфиров оказался 2,2-дибромэтенилбугиловый эфир (IV), в котором пространственные эффекты второго геминапьного атома брома препятствуют нуклеофильному замещению. В присутствии ацетилацетоната никеля взаимодействие 2,2-дибромэтенилбутилового эфира (IV) с фенилмагнийбромидом не доходит до конца даже при длительном кипячении реакционной смеси, более 50% исходного дибромэфира возвращено из реакции, и только 35% его вступило в кросс-сочетание, хотя выход 2-бром-2-фенилэтенилбутилового эфира (X) составляет 75% на прореагировавший исходный дибромэфир (IV).

Вг\_,0Ви Шасас) Д Вг. ОВи

Вг Н -МвВг2 Р1/ чн

IV Х

Механизм процесса может быть представлен обычным каталитичесю циклом, включающим окислительное присоединение бромэтенилалкилового эфи к промежуточному комплексу нульвалентного никеля с последующим обмен! лигандов (брома на фенил) и элиминирование продукта кросс-сочетания при ата следующей молекулой бромэфира через пентакоординированный интермедиат.

1.2. Взаимодействие 1- или 2-бромэтенилалкиловых эфиров и 2-броменамина с триалкилсилилметилмагний хлоридом.

Нами проведено взаимодействие 1- или 2-бромэтенилбутиловых эфиров с триалкилсилилметилмагний хлоридом. Раствор 2-бромэтенилбутилового эфира (I) в бензоле, содержащий 3 мольн.% комплекса Рс1(РР1гз)2С12, добавляли к эфирному раствору триэтилсилилметилмагнийхлорида и с выходом 83% получили (3-бутоксипропен-2-ил)-триэтилсилан (XI).

Н. ОВи 3%Рё(РР11,),СЬ, бензол

>=< Е1351СН2МВС1 -г^ет-

Вг ! Н

Е1351СН2ч ОВи Н ОВи - >=< + >=<

н Н Е1351СН2/ Н 2'Х1 Е-Х1

Как это характерно для большинства палладий-катализируемых реакций алкенилгалогенидов, кросс-сочетание триэтилсилилметил- магний хлорида с 2-бромэтенилбутиловым эфиром (1г) осуществляется стереоспецифично, и из смеси Ъ- и Е-изомеров в соотношении 4 : 1 исходного бромэфира получена смесь Ъ- и Е-аллилсиланов с тем же соотношением изомеров.

1-Бромэтенилбутиловый эфир (Пб) реагирует с триметилсилилметил-магний хлоридом существенно быстрее (5 ч при комнатной температуре), чем соответствую!"'?0 2-оромпроизводное. Взаимодействие проходит гладко и 2-

бутоксиаллилтриметилсилан (XII) получен с выходом близким к количественному.

_/0Ви №(асас),, бензол, гл. ,0Ви

=К +ме3ясн2м8а—_2М8С,вг ' =Сис.л,

Пб Вг XII СН^1Мез

Полученные в работе данные показывают, что относительная реакционная способность бромэфиров в реакции с триалкилсилилметилмагний хлоридом та же, что и в реакциях с фенильным Гриньяром, и бромэфир (II) реагирует существенно быстрее 2-бромалкенилалкилового эфира (I).

В отличие от 2-броменолового эфира (I) 2-броменамин (XIII) взаимодействует в значительно более мягких условиях, и продукт кросс-сочетания 3-морфолиноаллилсилан (XIV) образуется с выходом 83% через 1.5 ч при комнатной температуре.

Н>=<Р11+Мез81СН2МёС1 ККасасЬ, бензол, 20°С ,Р">=<Н

Вг N—4 СН28Ме3

XIII \ / XIV

1.3. Кросс-сочетание moho-, ди- и трибромалкенилалкиловых эфиров с терминальными алкинами. Синтез 1- или 2-алкоксиенинов и 2-алкоксиендиинов.

Значительная часть исследований катализируемой Pd- или Си-реакции кросс-сочетания алкенилгалогенидов с терминальными алкинами, появившиеся в последние несколько лет, направлены на использование этой реакции для решения двух фундаментальных проблем - конструирования на ее основе высокосопряженных молекул, содержащих максимально возможное число ацетиленовых остатков, которые находят применение в качестве предшественников фуллеренов и других метастабильных аллотропных модификаций углерода, циклических /6/-фениленов, антикекулевских молекул и необычных кластерных структур и исследования, связанные с установлением структуры новой серии высокоактивных природных антираковых антибиотиков и изучением механизма их биологического действия.

С целью разработки путей синтеза функциональнозамещенных енинов и ендиинов нами исследовано взаимодействие 2-бромэтенилэтилового эфира, 2-бромпропенилэтилового эфира, 2-бромбутенилэтилового эфира, 2,2-дибром-этенилбутилового эфира, 1,2,2-трибромэтенилбутилового эфира и 1-бромэтенил-этилового эфира с терминальными алкинами.

Из смеси 2-бромэтенилэтилового эфира (1а) с фенилацетиленом (ХУа) в присутствии 2 мол% тетракис(трифенилфосфин)палладия, 0.01 г йодистой меди и избытка триэтиламина при выдерживании реакционной смеси при комнатной температуре в течение 8 ч с высоким выходом образуется 4-фенил-1-этоксибут-1-ен-3-ин (ХУ1а).

+ ^ЬС"1-^» >=<Н

Ю ОЕ1 ^ ОЕ1

1а-в ХУа-г ХУ1а-е

16 Я1 = Ме ХУа Я2 = РЬ хУЬ Н РЬ

Ь» N = В ХУб £ = Ви' ХУ16 МеРИ

ХУв Я- = Ме351 ХУ1в Е1 РЬ

ХУг Я2 = МеОСН2 >ОЛг Н Ви1

Х\Тд Н Ме351 ХУТе Н СН2ОМс

В присутсвии комплекса Рс1(0) в реакцию с фенилацетиленом вступают и 2-алкилзамещенные 2-бромэтенилалкиловые эфиры, однако для получения удовлетворительного выхода требуется нагревание при 90-100°С в течение 6-14 ч и использование ДМФА в качестве растворителя. При этом 2-алкил-1-алкокси-енины (ХУ16, в) удается выделить с выходом 60-80%.

В отличие от фенилацетилена, который не реагирует с 2-бромэтенил-этиловым эфиром при использовании каталитической системы бис(трифенил-фосфин)палладий дихлорида, Си1 и триэтиламина, более реакционноспособные алкины - трет.-бутилацетилен (ХУб), триметилсилилацетилен (ХУв) и пропаргилметиловый эфир (ХУг) с бромэфиром (1а) образуют неизвестные ранее 1-алкоксиенины (ХУ1г-е) с высокими выходами в мягких условиях (20°С, бензол, 1-12 ч).

Катализируемое палладием кросс-сочетание с терминальными алкинами проходит стереоспецифично. Исходные 2-бромалкенилалкиловые эфиры (16,в) использовались в виде одного Z-изoмepa, тогда как Злбромэтенилэтиловый эфир

(1а) - в виде смеси Ъ- и Е-изомеров в соотношении 3:1. Как показывают данные спектров ЯМР 'Н и 13С, кросс-сочетание бромэфира (1а) с терминальными алкинами приводит к образованию смеси двух геометрических изомеров енинов (ХУ1а,г-е) с тем же соотношением, что и в исходном эфире. В реакции с эфирами (16, в) соответствующие енины (ХУ16, в) получены в виде одного Ъ-изомера.

Весьма интересным представлялось изучение реакции кросс-сочетания терминальных алкинов с полибромзамещенными алкенилалкиловыми эфирами (IV, V) в связи с возможностью введения нескольких алкинильных групп к двойной связи.

Реакция 2,2-дибромэфира (IV) с алкинами (ХУа, г, д) при эквимольном соотношении реагентов приводит к образованию смеси соединений, являющихся продуктами замещения одного и двух атомов брома в исходном винилгалогениде. В тоже время при взаимодействии 2,2-дибромэфира с двумя эквивалентами алкина гладко образуются ендиины (ХУПа-в). Реакция с метилпропаргиловым эфиром (ХУг) и К,М-диметилпропаргиламином (ХУп) проходит в мягких условиях (комнатная температура) в бензоле при использовании 2 мол% тетракис(трифенилфосфин) палладия в качестве катализатора, Си1 как соката-лизатора и триэтиламина в качестве основания. В тоже время для завершения реакции с фенилацетиленом (ХУа) требуется нагревание при 70°С в течение 2 ч.

1,2,2-трибромэтенилбутиловый эфир (V) по реакционной способности сравним с 1-бромэтенилэтиловыми эфирами, причем, как и следовало ожидать, с эдним эквивалентом алкина реакция походит с замещением атома брома в а-аоложении по отношению к алкоксигруппе.

Я

IV

ХУа, г, д

Я

ХУ11а-в а Я = РИ б Я = СН2ОМе вЯ= СН2№Ие2

СН2ОМе

V XVr

XVIII

Так, 1,2,2-трибромэтенилбутиловый эфир (V) с пропаргилметиловым эфиром за 3 часа при комнатной температуре образует единственный продукт кросс-сочетания - 1,1-дибром-2-бутокси-5-метоксипент-1-ен-3-ин (XVIII), то есть в этом случае замещается атом брома, находящийся в а-положении к алкоксигруппе, который существенно более реакционноспособен, чем атомы брома в положении-2 эфира (V).

Для синтеза изомерных 2-алкоксиенинов в кросс-сочетание с терминальными алкинами введены 1-бромэтенилалкиловые эфиры (На, б).

Взаимодействие 1-бромэтенилалкиловых эфиров с терминальными алкинами (XVa, б, г, д) проходит в бензоле и заканчивается при комнатной температуре в течение 1-3 ч при использовании 2 мол% комплекса PdCl2(PPli3)2 в качестве катализатора, Cul как сокатализатора и триэтиламина. Реакции протекают настолько гладко, что после отделения соли амина енины (Х1Ха-г) получаются спектрально чистыми.

2-Алкоксиенины (Х1Ха-г) выделены с выходами около 80%. Они представляют собой бесцветные жидкости, перегоняющиеся в вакууме с заметным разложением. Их стабильность значительно ниже, чем соответствующих 1-алкоксиизомеров, при хранении при комнатной температуре в течение недели 2-алкоксиенины практически полностью полимеризуются.

Нами показано, что синтезированные 1- и 2-алкокси-1,3-енины легко могут быть превращены в 2-алкинилзамещенные альдегиды (XX) й алкинил-кетоны (XXI).

На, б

XVa, б, гл

Х1Ха-г

Ph.

H 1. Me,SiCl/Na[, CH,CN> рк

2. H20

H OEt XVIa

В l-алкоксиенине XVIa эфирная связь количественно расщепляется смесью триметилхлорсилана и йодистого натрия в ацетонитриле.

Гидролиз 2-алкоксиенина (Х1Ха) 10%-ной НС1 в эфире приводит за 15 мин к метил(2-фенилэтинил)кетону (XXI) с выходом 90%.

.Ph

Н», Мсу—Ph

OEt I

XlXa XXI

1.4. Кросс-сочетание 1- и 2-галогененаминов с терминальными алкинами.

Синтез 2-диалкиламиноенинов.

1-Галогененамины представляют собой необычайно реакционноспособный тип алкенилгалогенидов, высокая подвижность атома галогена в которых обусловлена стабилизацией карбкатионного интемедиата диалкиламиногруппой. Это обстоятельство побудило нас исследовать в реакции с терминальными алкинами 1-хлоренамин (XXII).

.R1

Ме\ УС1 . Г | PdCl,(PPib)„ Cul. 20°С Me

м 'NvrcT ^¡N "

Me NEtj Me' "NEt2

XXII XVa, в-д XXIIIa-r

Взаимодействие завершается за 1-3 ч при катализе комплексом PdCl2(PPIi3)4 в бензоле при комнатной температуре. Выходы а-алкиниленаминов составляют 80-90% и реакция представляет собой удобный метод синтеза малоизвестных 2-аминоенинов. Следует отметить, что известная некатализируемая реакция 1-хлоренаминов с алкинами проходит как [2+2]-циклоприсоединение с образованием иминоциклобутенов.

Необычно реагируют с терминальными алкинами 2-броменамины. Вместо образования продукта кросс-сочетания с высокими выходами образуются продукты восстановления.

Таким образом, катализируемое комплексами палладия кросс-сочетание терминальных алкинов с галогененоловыми эфирами и галогененаминами является препаративным методом синтеза труднодоступных а-алкинил-, [5,3-диалкинил-, а-алкинил-р,р-диброменоловых эфиров и а-алкиниленаминов.

2. Катализируемое комплексами никеля и палладия кросс-сочетание триалкилфосфита и диалкилфосфористой кислоты с галогененоловыми

эфирами и галогененаминами (образование связи углерод-фосфор).

Функциональнозамещенные винилфосфонаты в последнее десятилетие находят широкое применение в органическом синтезе. Особый интерес представляют 1-й 2-алкоксиалкенилфосфонаты как предшественники кето- и альдофосфонатов - полезных реагентов для гомологизации альдегидов и кетонов по реакции Хорнера-Эммонса, а также в связи с использованием их в качестве модельных соединений при исследовании механизмов некоторых биохимических процессов, в частности, стереохимии катализируемого ферментами гидролитического разрыва Р-С связи и механизма дезактивации фермента СЛопшШе Мише в биосинтезе ароматических аминокислот.

Для синтеза функциональнозамещенных алкенилфосфонатов нами исследован каталитический вариант реакции Арбузова 1- и 2-бром, 2,2-дибром-алкенилалкиловых эфиров, а также 1-хлор и 2-броменаминов с триэтилфосфи-том при катализе триэтилфосфитным комплексом галогенида никеля (II) и Рс1-катализируемое кросс-сочетание диэтилфосфористой кислоты с 1- и 2-бромалке-нилалкиловыми эфирами и 1-хлоренамином.

1-бромэтенилалкиловые эфиры (На, б) реагируют с триэтилфосфитом в присутствии бромистого никеля уже при 120°С и реакция завершается после 1.5 ч нагревания при этой температуре. 1-Алкоксиэтенилдиэтилфосфонаты (ХХ1Уа, б) получены с выходом ~80%.

/Вг Р(0)(0Е1)2

(ЕЮ)3Р + ==< 120°с , + Е1Вг

ОК 2 \ж

11а> 6 ХХР/а, б

Нами замечено, что фосфонаты (ХХ1Уа, б) при перегонке в вакууме частично разлагаются с выделением газообразных продуктов. Специально поставленным экспериментом установлено, что нагревание 1-этоксиэтенилдиэтилфосфоната (XX ГУ а) при температуре 150-160°С в течение нескольких часов приводит к элиминированию этилена из этоксигруппы у двойной связи и практически количественному превращению алкенилфосфоната (ХХГ/а) в сс-кетофосфонат (XXV).

Р(0)(0Е1)2 о Ме Р(0)(0Е1)2

160 С [[

О Ее о

ХХГ/а

а-Хлоренамин реагирует с триэтилфосфитом в отсутствие катализатора экзотермически. Через 15 мин в ЯМР 31Р спектре реакционной смеси наблюдается единственный сигнал 5р 16.5 м.д. продукта кросс-сочетания - 1-диэтиламино-2-метилпроп- 1-енилдиэтилфосфоната (XXVIII). а-Диэтиламино-алкенилфосфонат образуется с количественным выходом.

МеЧ/С1 70-80ОС, МЧ ХР(0)(°ВЬ

(ЕЮ)3Р + /=\ -" >=Ч

Ме' КЕ12 и/ ЫЕ12

XXII XXVI

Строение фосфонатов (ХХГУа, б) подтверждено данными ЯМР 'Н, 31Р и 13С и сопоставлением физических констант с литературными данными; состав и строение а-диэтиламиноалкенилфосфоната (XXVI) - аналитическими и спектральными данными.

2-бромэтенилалкиловые эфиры (1а, б) гораздо менее реакционноспособны и реакция триэтилфосфита с ними осуществляется в более жестких условиях (160°С, 1.5-3 ч).

Я1« Н (ЕЮ)3Р, 160°С К'\ у,Н

в/Лж №ВГ2 (во)2(о)Р^ок 1а, б, г XXVI 1а-в

Выход 2-алкоксиалкенилфосфонатов составляет 70-90%.

2,2-Дибромэтенилбутиловый эфир образует продукт кросс-сочетания по одному атому брома.

Вг.Н (ЕЮ)3Р. 160°С> Вг\

В/СЭВи №ВГ2 (В0)2(0)Р ОВи V XXVIII

Реакция триэтилфосфита с 2-бром-1-пиперидино-1-фенилэтеном (XXIX) по данным спектров ЯМР 31Р проходит количественно, однако соответствующий фосфонат (XXX) перегоняется с заметным разложением, и выход после перегонки составил 55%.

(EtO)3P,NiBr2 t Р"ууН

5r /N~\ j—N Р(0)(ЕЮ)2

XXIX \ / ( > XXX

В спектрах ЯМР 31Р сигнал четырехкоординированного атома фосфора для соединений (XXVIIa-в, XXVIII и XXX) лежит в интервале 5Р 15.4*23.2 м.д., соответствующем значениям 6р для 2-алкокси- и диалкиламиноалкенилфосфонатов.

Каталитический цикл при взаимодействии триалкилфосфитов с арил- или алкенилгалогенидами обусловлен комплексом нульвалентного никеля с (RO)3P. который образуется in situ по реакции.

5(EtO)3P + NiBr2-- [(EtO)3P]4Ni + (Et0)2P(0)Br + EtBr

В связи с этим следует заметить, что высокие выходы фосфонатов могуп быть получены при условии использования не менее 25%-ного избытке триэтилфосфита.

Анализ спектров ЯМР 'Н и 31Р показывает, что соотношение изомеров е образующихся фосфонатах отличается от соотношения изомеров в исходных 2-бромалкениловых эфирах. Нами установлено, что изменение соотношение изомеров в конечном продукте обусловлено термической изомеризацие!:

образующихся алкенилфосфонатов (ХХУНа-в, XXVIII). Так, соотношение Ъ- и Е-изомеров для соединения (ХХУПв) в реакционной смеси составляет 1:2.6, после перегонки оно равно 1:4, а после нагревания при 150°С в течение 1.5 ч фосфонат (ХХУИв) полностью переходит в Е-изомер.

Отсутствие стереоспецифичности в случае перегруппировки триэтил-фосфита 2,2-дибромэтенилбутиловым эфиром также обусловлено термической изомеризацией фосфоната (XXVIII), причем стабильным и в этом случае оказывается изомер с цис-расположением Р и Н-групп.

Отнесение геометрической кофигурации двойной связи в фосфонатах сделано на основании значений вицинальных КССВ 'Н-З'Р, которые стереоспецифичны и лежат в неперекрывающихся областях значений: Стране н, р 32.0-38.8 Гц и ^ЦИсн,р 6.4-11.6 Гц.

Полученные данные по реакции Арбузова с 1- и 2- бромалкенилалкило-выми эфирами позволяют предложить ее в качестве общего метода синтеза региоизомеров алкоксиалкенилфосфонатов.

Другой известный каталитический метод образования связи РГУ-С5р2 включает реакцию кросс-сочетания диалкилфосфитов с арил- или винилгало-генидами (трифлатами) в присутствии комплексов Рс1(0) либо Рс1(Н). К настоящему времени в этой реакции исследованы только несколько простейших алкенилбромидов и алкенилтрифлатов, не содержащих функциональных групп у двойной связи.

Кросс-сочетание диэтилфосфита с галогеналкенилалкиловыми эфирами и гхтогененаминами проводили в присутствии 2 мол% тетракис(трифенилфосфин)-палладия и триэтиламина при комнатной температуре или при нагревании при 80-110°С.

Вг (ЕЮ)Р(0)Н, РсКРРЬ^д _ уР(О)(ОЕ02

Е13М. 20°С

ОЕ1

Па ХХР/а

ОЕ1

МС\/С1 (ЕЮ)Р(0)Н. Рс«РРЬ,)4 Ме Р(О)(ОЕ02

XXII XXVI

1- и 2-галогеналкены существенно отличаются по своей реакционной

способности: взаимодействие диэтилфосфита с 1-бромэтенилэтиловым эфиром и 1-хлоренамином проходит при комнатной температуре за 0.5-2 ч и соответствующий фосфонат образуется с высоким выходом.

В то же время 2-бромалкенилалкиловые эфиры реагируют с диэтил-фосфористой кислотой медленно и даже после достаточно длительного нагревания при 80-110°С в спектре ЯМР 31Р реакционной смеси остается сигнал исходного диэтилфосфита (5р 7 м.д., 'Jp,K 690 Гц) или его комплекса с триэтиламином (5р 0.1 м.д., 'JpH 590 Гц), который образуется только при повышенной температуре и поэтому его образование не осложняет реакцию диэтилфосфита с 1-галогеналкенами (IIa, б).

Получить 1-бром-2-этоксиэтенилдиэтилфосфонат (XXVIII) при взаимодействии диэтилфосфита с 2,2-дибромэтенилбутиловым эфиром (IV) не удается, так как диэтилфосфит в присутствии триэтиламина легко восстанавливает гел/-алкенилдибромиды.

Реакция кросс-сочетания диэтилфосфита с алкенилгалогенидами также нестереоспецифична и ее стереохимический результат определяется теми же факторами, что и в случае реакции Арбузова, а именно, термической изомеризацией образующихся 2-алкоксиалкенилфосфонатов.

Полученные в настоящей работе результаты позволяют предложить в качестве препаративного метода синтеза 1-алкокси- и 1-диалкиламиноалкенил-фосфонатов Pd-катализируемую реакцию кросс-сочетания алкенилгалогенидов с диалкилфосфитом, тогда как для синтеза 2-алкокси и 2-диалкиламиноалкенил-фосфонатов удобнее использовать Ni-катализируемую реакцию Арбузова.

диэтиламино)ацетиленам. Синтез 2-хлор-2-диалкиламиноалкенилфосфонатов.

Взаимодействие РС15 с непредельными соединениями является одним из наиболее доступных путей образования связи Р-С. Однако, несмотря на то, что

OR 1а, б, г, д

Н

(ЕЮ)Р(0)Н, Pd(PPh*,)4 Et3N, 80-100°С

XXVI Ia-г

3. Присоединение пятихлористого фосфора к artKitn(N,N-

реакция известна с конца прошлого века, ее синтетический потенциал до настоящего времени использован недостаточно. Что же касается механизма этой простой, на первый взгляд, реакции электрофильного присоединения, то исследований в этом направлении практически не проводилось, что, по нашему мнению, обусловлено сложностью изучения первоначально образующихся продуктов реакции - 2-хлоралкенилтрихлорфосфоний гексахлорфосфатов, соединений чрезвычайно лабильных и гигроскопичных.

К настоящему времени предпринят ряд исследований с целью изучения стереохимии присоединения, однако, имеющиеся в литературе сведения о стереохимической направленности реакции РО5 с непредельными соединениями противоречивы.

Нами исследовано присоединение пятихлористого фосфора к инаминам. Оказалось, что проведение реакции в бензоле, обычно применяемом в синтезах с пятихлористым фосфором, не приводит к образованию кристаллической соли. После обработки сернистым газом дихлорангидрид 2-(К,Т^-диэтиламино)-1-метил-2-хлорэтенилфосфоновой кислоты выделен только с выходом 35%.

Использование четыреххлористого углерода в качестве растворителя позволило найти препаративный метод синтеза неизвестных ранее фосфор(1У)-замещенных хлоренаминов (ХХХШа-в).

Реакцию проводили при прибавлении соответствующего 2-алкил-1-(М,М-диэтиламино)ацетилена к раствору пятихлористого фосфора в четыреххлористом углероде при соотношении реагентов 1:2 при -15+-20°С. Образовавшийся кристаллический осадок обрабатывали 502 при этой же температуре до полного растворения и с выходом 60-80% получали соответствующие дихлорангидриды 2-(1Ч,1Ч-диэтиламино)-2-хлоралкенилфосфоновых кислот (ХХХШа-в).

2РС15 + 11С^СМЕ12 ХХХ1а-в

Я О С13Р N£12

РС16"

2 50, Я С1 XXXI 1а-в

-Р0С1г-250С12 /=\ Л=Мф), Й(б), ¡Рг(в)

С12(0)Р ЫЕЬ

ХХХШа-в

Избыток пятихлористого фосфора, температура, время реакции и растворитель существенно влияют на выход фосфорилированных а-

хлоренаминов. Наиболее высокие выходы получаются, если реакцию проводить в интервале температур от -15 до -20°С и при времени проведения реакции не более 4 часов. Повышение температуры на стадии разложения комплекса с сернистым газом приводит к разрушению комплекса (XXXII) с образованием широкого набора хлорированных продуктов и продуктов полимеризации, чтс значительно снижает выход основного продукта.

Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК и ЯМР 1Н, 31р и 13с спектроскопии.

Особый интерес представляли исследования геометрической конфигурации полученных соединений, т.к. на этом основании можно сделать некоторые выводы о механизме присоединения.

Нами исследована стереоселективность присоединения путем анализа первоначально образующегося кристаллического комплекса 1-диэтиламино-пропина-1 с РС1з, который был получен по обычной процедуре. В спектре ЯМР 31Р в нитробензоле 2-диэтиламино-2-хлорпропенилтрихлорфосфоний гекса-хлорфосфата Е12ЫС(С1)=С(Ме)РС1з+РС1б~ (XXXII) присутствуют две группы единичных сигналыов с 6р 75.0 м. д., относящегося к Е12МС(С1)=С(Ме)РС1з+ I: 5р -292.5 м. д. аниона гексахлорфосфата.

Полученные данные показывают, что присоединение РО5 к инамина?, проходит стереоселективно с образованием одного геометрического изомера После обработки полученного комплекса сернистым газом дихлорангидриды 2-днэтиламино-2-хлоралкенилфосфоновой кислоты выделены также в виде одногс геометрического изомера, причем другой изомер не образуется при нагревание до температуры кипения или при длительном стоянии в чистом вше или I растворе.

Недавно показано, что для производных 2-алкоксиалкенилфосфонисто{ кислоты геминальная константа ^р>с является стереоспецифичной и лежит I неперекрывающихся областях значений, что позволяет определять геометрическую конфигурацию двойной связи даже если образуется один изомер.

В связи с тем, что электронные эффекты ОЯ и N1^2 групп близки, можнс

полагать, что стереоспецифичность геминальной константы сохранится и I Р-( 111)-замещенных 1 -галогененаминах.

Для установления геометрической конфигурации двойной связи в синтезированных соединениях (XXXIII а-в) нами проведено восстановление комплекса (ХХХПа) РСЛ5 с диэтилпропиниламнном (ХХХ1а) тетрабутиламмоний йодидом.

Ме С1 С13Р NEt2

РС1б"+ 2Bu4NI

Ме С1 а

V=< + 2Bu4NIC12 + РС13

-" С12Р NEt2

XXXIVa

Дихлор-(2-диэтиламино-2-хлорпропенил)фосфин (XXXIV) получен с выходом -70%. Спектр ЯМР 31р дихлорфосфина содержит сигнал 5р 161.3 м. д. ядер трехкоординированного фосфора. В спектре ЯМР ^С регистрируются сигналы винильных атомов углерода 5d 150.4 м. д. (^Jp>c 24.1 Гц) и 5^2 ¡36.7 м.

Д- ('Jp,c 56.0 Гц). Поскольку восстановление не затрагивает двойной связи и поэтому проходит с сохранением ее конфигурации, полученный результат позволяет сделать вывод, что при присоединении PCI5 к инаминам образуется Е-изомер, uHC-(P,NEt2), и, следовательно, электрофильное присоединение пятихлористого фосфора к инаминам проходит как стереоселективное антиприсоединение.

Полученные (2-диэтиламино-2-хлоралкенил)дихлорфосфонаты относятся к малоизученному классу соединений. Полагают, что 1-галогененамины находятся в равновесии с ионными таутомерами - кстениминиевыми солями, которые могут рассматриваться как реакционноспособные интермедиаты, ковалентные таутомеры которых - 1-галогененамины преобладают в равновесии.

HIg

N—

При исследовании химического поведения фосфорилированных 1-хлоренаминов нас интересовала в первую очередь относительная подвижность атомов хлора у атома фосфора и в винильном радикхте, а также возможность

синтетического использования этого нового класса соединений.

При обработке дихлорангидридов 2-(М,Н-диэтиламино)-2-хлоралкенил-фосфоновых кислот двумя эквивалентами спирта и пиридина при пониженной температуре проходит замещение атомов хлора кака у атома фосфора, так и замещение атома хлора у двойной связи и в результате образуется смесь алкенилфосфоната и амида 1-алкилфосфонуксусной кислоты.

О

R С1 2С2Н5ОН,2РУ> Rn_р (ЕЮ)2(0)Р^АКЕ1

/ \ -2Ру HCl / \ + Т 2

С12(0)Р NEt2 (ЕЮ)2(0)Р NEt2 R

XXXIIIa, б XXXIVa, б XXXVa, б

R = Ме, Et

Образующаяся смесь фосфонатов нацело превращается в амид а-алкилфосфонуксусной кислоты (XXXV) при действии 5% раствора бикарбоната натрия.

.(ЕЮ«Р)Р а ^ <E.owo,P-I NE1; t на

Ме NEt2 Ме

XXXIVa XXXVa

Вследствие наличия прохирального атома углерода в амиде фосфон-пропионовой кислоты (XXXVa) спектр ПМР этого соединения содержит системы АМХ3 неэквпвален-тных диастереотопных протонов СН2 группы в NEt2 и АВХ3 метиленовых протонов группы OEt.

Близкая реакционная способность атомов галогена при двойной связи и у атома фосфора проявляется и при взаимодействии дихлорангидрида (XXXIIIa) со вторичными аминами.

При взаимодействии дихлорангидрида 2-диэтиламино-2-хлорпропенил-фосфоновои кислоты (XXXIIIa) с четырьмя эквивалентами диэтиламина после окончания реакции реакционная смесь по данным ЯМР 31р содержала смесь двух соединений с 5р 45.0 м. д. и 5р 33.6 м. д. с соотношением интегральных интенсивностей 2.3:1.

С12Р(0) а ахн ^^')2Р(0)Ч_ел

м/\в2 -Е^Н-НС! м/*^ +

ХХХШа XXXVI

(Е12М)2Р(0)НЕ12

+ /"К

Ме КЕ12 XXXVII

Химический сдвиг 5р 45.0 м. д. относится к ожидаемому продукту замещения атомов хлора у фосфора на диэтиламиногруппы - тетраэтиддиамино-(2-диэтиламино-2-хлорпропенил)фосфонату (VII). Второе соединение представляет собой продукт замещения винильного атома хлора в фосфонате (XXXVI) на диэтиламиногруппу - тетраэтилдиамино[2,2-бис(диэтиламино)пропенил]фосфо-нат (XXXVII).

Тетраэтилдиамино-(2-диэтиламино-2-хлорпропенил)фосфонат (XXXVI) удалось синтезировать при использовании в реакции с дихлорангидридом (ХХХШа) двух эквивалентов диэтиламина и двух эквивалентов триэтиламина. Выход амида количественный, продукт представляет собой слегка желтоватую жидкость, перегоняемую в вакууме без разложения.

С12Р(0) С1 2Еькн )(Е^)2Р(0) с.

и/ \Е12 Ме/^МЕ12

ХХХШа XXXVI

Фофорилированные аминали кетена (XXXVII) получены при взаимодействии дихлорангидридов (ХХХШа, в) с 10 эквивалентами диэтиламина в бензоле при 80°С в течение б часов. Выход фосфорилированных аминалей кетена (XXXVII а, в) составил 79+94%.

а2Р(0) а (вд2Р(0) т2

Ме/\Еь -ЗЕ^кнна*

■ч

2

ХХХШа, в ХХХ^1а, в

Таким образом, изученная реакция присоединения пятихлористого фосфора к аминоацетиленам является удобным методом синтеза разнообразных производных 2-(М,К-диэтиламино)-2-хлоралкенилфосфоновых кислот, которые в свою очередь могут служить исходными для получения других

фосфорорганических соединений.

Выводы.

1. На основе моно-, ди- и трибромалкенилалкиловых эфиров и броменамина катализируемой комплексами никеля реакцией кросс-сочетания с соответствующими реактивами Гриньяра разработаны методы синтеза 1- и 2-алкоксистиролов, 2- или 3-алкокси- и 3-диалкиламиноаллилсиланов.

2. Предложен новый метод стереоселективного синтеза неизвестных ранее 1- или 2-алкоксиенинов, 1-диалкиламиноенинов и 2-алкоксиендиинов с использованием в качестве каталитической системы комплексов Pd(0) или Pd(II), соли одновалентной меди и третичного амина. Найдены оптимальные условия реакции, позволяющие получать соответствующие енины и ендиины с выходами от 70% до количественного.

3. Показано, что катализируемое солями никеля или комплексами палладия кросс-сочетание триалкилфосфитов или диалкилфосфористой кислоты с галогененоловыми эфирами или галогененаминами является удобным общим методом синтеза функциональнозамещенных алкенилфосфонатов.

4. Изучено присоединение пятихлористого фосфора к инаминам. Установлено, что реакция осуществляется как стереоселективное аято-присоединение и является новым методом синтеза 2-хлор-2-диалкиламиноалкенилфосфонатов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. И.Г. Тростянская, С.В. Луценко, И.В. Ефимова, М.А. Казанкова, И.П Белецкая. Синтез 2-хлор-2-диалкиламиноалкенилфосфонатов взаимодействием пятихлористого фосфора с инаминами. // ЖорХ. 1996. Т. 32. Вып. 7 С. 1054-1060.

2. Глазунова Е.Ю., Луценко С.В., Ефимова И.В., Тростянская И.Г., Казанков; М.А., Белецкая И.П. Моно-, ди- и трибромэтенилалкиловые эфиры I реакциях кросс-сочетания с реактивами Гриньяра, катализируемы; комплексами палладия и никеля. // ЖорХ. 199S. Т. 34. С. 1159-1166.

3. Kazankova М.А., Trostyanskaya I.G., Lutsenko S.y., Beletskaya I.P. Nickel- anc Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reaction as Route to 1- and 2-Alkoxy anc Dialkybminovinylphospl.ionates. II Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. (в печати, per Г4 632/1998).

4. Казанкова М.А., Тростянская И.Г., Луценко С.В., Ефимова И.В., Белецкая И.П Синтез 1-диалкиламино-, 1- и 2-алкоксиенинов Pd-катализируемой реакцией кросс-сочетания 1-галогененаминов и 1- и 2-моно-, 2,2-ди- и 1,2,2-трибромалкенилалкиловых эфиров с терминальными алкинами // ЖорХ. 1998. Т. 34. (в печати, per N 240/98).

5. Казанкова М.А., Тростянская И.Г., Луценко С.В., Ефимова И.В., Белецкая И.П. Катализируемый комплексами переходных металлов синтез 1- и 2-алкокси- и диалкиламиноалкенилфосфонатов // ЖорХ. 1998. Т. 34. (в печати, per N 235/9S).

6. Trostyanskaya I.G., Lutsenko S.V., Efimova I.V, Kasankova M.A - Investigation of cross-coupling reactions in the synthesis of 1- and 2-alkoxyalkenyl ethers. XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds (ICCPC — XI), Kazan, Russia, September 8-13, 1996.

7. Kazankova M.A., Trostyanskaya I.G., Lutsenko S.V., Efimova I.V. - Synthesis and some reactions of 2-cliloro-2-diaIkylaminoalkenylphosphonates. XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds (ICCPC — XI), Kazan, Russia, September 8-13, 1996.

8. Луценко C.B. — Металлокомплексный катализ в синтезе функционально-замещенных алкенилфосфонатов - Молодежный симпозиум по химии фосфорорганических соединений, С.-Петербург, июнь 2-4, 1997.

9. Lutsenko S.V., Trostyanskaya I.G., Efimova I.V., Kazankova M.A., Beletskaya I.P. — Alkoxyvinylation of Nucleophilic Substrates Catalyzed Transition Metal Complexes. International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry (POS-51), Ekaterinbourg, Russia, March 17-20, 1998.

/

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукЬписи УДК 547:254.6:546.98:547.539.4

547.341

ЛУЦЕНКО СЕРГЕЙ ВИТАЛЬЕВИЧ

1- И 2-ГАЛОГЕНАЛКЕНИЛАЛКИЛОВЫЕ ЭФИРЫ И ЕНАМИНЫ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ТИПОВ ОРГАНИЧЕСКИХ И ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата химических наук

Специальность 02.00.08 - химия элементоорганических соединений

Научные руководители: ведущий научный сотрудник кандидат химических наук Казанкова Марина Александровна старший научный сотрудник кандидат химических наук Тростянская Инна Григорьевна

Москва - 1998

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 1

Глава 1. Реакции кросс-сочетания терминальных алкинов с

алкенилгалогенидами в условиях металлокомплексного

катализа (литературный обзор). 3

Глава 2. Обсуждение результатов 27

2. Катализируемые комплексами палладия и никеля реакции 1-или 2-галогененоловых эфиров и галогененаминов с углерод-центрированными нуклеофилами

(образование связи углерод-углерод). 32

2.1. Взаимодействие moho-, ди- и трибромалкенилалкиловых эфиров с фенилмагнийбромидом. 32

2.2. Взаимодействие 1- или 2-бромэтенилалкиловых эфиров и 2-броменамина с триалкилсилилметилмагний хлоридом. 39

2.3. Кросс-сочетание moho-, ди- и трибромалкенилалкиловых эфиров с терминальными алкинами. Синтез 1 - или 2-алкоксиенинов и 2-алкоксиендиинов. 42

2.4. Кросс-сочетание 1-й 2-галогененаминов с терминальными алкинами. Синтез 2-диалкиламиноенинов. 52

2.5. Катализируемое комплексами никеля и палладия кросс-сочетание триалкилфосфита и диалкилфосфористой кислоты с галогененоловыми эфирами и галогененаминами (образование связи углерод-фосфор). 53

2.6. Присоединение пятихлористого фосфора к алкил(Ы,Ы-диэтиламино)ацетиленам. Синтез 2-хлор-2-диалкиламиноалкенилфосфонатов. 63

Глава 3. Экспериментальная часть. 76

3.1 Катализируемые комплексами палладия и никеля реакции 1-или 2-галогененоловых эфиров и галогененаминов с углерод-центрированными нуклеофилами (образование связи углерод-углерод). 78

3.1.1. Взаимодействие moho-, ди- и трибромалкенилалкиловых эфиров с фенилмагнийбромидом. 78

3.1.2. Взаимодействие 1- или 2-бромэтенилалкиловых эфиров и 2-броменамина с триалкилсилилметилмагний хлоридом. 81

3.2. Кросс-сочетание moho-, ди- и трибромалкенилалкиловых эфиров с терминальными алкинами. Кросс-сочетание 1- и 2-галогененаминов с терминальными алкинами. 83

3.2.1. Синтез 1- или 2-алкоксиенинов и 2-алкоксиендиинов. 83

3.2.2. Синтез 2-диалкиламиноенинов. 94

3.2.3. Взаимодействие 2-броменаминов с терминальными

ацетиленами. 96

3.3. Катализируемое комплексами никеля и палладия кросс-сочетание триалкилфосфита и диалкилфосфористой кислоты с галогененоловыми эфирами и галогененаминами (образование связи углерод-фосфор). 98

3.4. Присоединение пятихлористого фосфора к алкил(К,>}-диэтиламино)ацетиленам. Синтез 2-хлор-2-

диалкиламиноалкенилфосфонатов. 106

Список литературы 117

Выводы 130

ВВЕДЕНИЕ

Алке нилгал огениды традиционно считались малореакционно -способными соединениями и в связи с этим находили ограниченное использование в синтетической практике. Новую жизнь эти соединения получили благодаря созданию и быстрому развитию такой области химии, как металлокомплексный катализ и его необычайно плодотворному применению в тонком органическом синтезе.

Применение алкенилгалогенидов в качестве субстратов в разнообразных реакциях кросс-сочетания (реакции Stille, Suzuki, Sonogashira и другие), реакциях Хека, карбонилирования и т. д., катализируемых главным образом комплексами палладия и никеля, привело к значительному прогрессу в химии моно- и полинепредельных соединений и созданию новых направлений в синтезе сложных органических молекул - аналогов природных соединений, новых лекарственных препаратов, материалов для электронной промышленности и полимерных материалов. Кроме уже ставших классическими каталитических реакций образования связей углерод-углерод (катализируемых комплексами переходных металлов), в настоящее время бурно развивается область использования каталитических процессов для создания связи элемент-углерод. Сюда относятся такие реакции, как присоединение по кратным связям молекул Э-Х (где Х=Н, галоген и т. д.) и Э-Э' (где Э'=Э, S, Se, Те, Р, Si, Sn, В и т.п.) и кросс-сочетание этих соединений с арил- и винилгалогенидами. В числе последних реакций весьма перспективным оказалось использование кросс-сочетания триалкилфосфитов и диалкилфосфористой кислоты для синтеза арил-и алкенилфосфонатов, важных структурных блоков в синтезе эффективных биологически активных субстратов.

Однако, до последнего времени в каталитических реакциях,

рассмотренных выше, использовались только простейшие алкенилгалогениды, не содержащие других функциональных заместителей в своей молекуле.

В связи с этим расширение границ применения каталитических методов для получения функциональнозамещенных моно- и полиненасыщенных органических молекул, также как использование металлокомплексного катализа в синтезе новых или труднодоступных другим путем функциональнозамещенных алкенилфосфонатов

__о г»

является актуальной и практически важной задачей. В связи с этим целью данной работы являлось исследование катализируемых солями переходных металлов реакций кросс-сочетания непредельных 1- и 2-галогенсодержащих эфиров и аминов с различными нуклефильными агентами: реактивами Гриньяра, терминальными алкинами, ди- и триалкилфосфитами; разработка на основе этих реакций препаративных методов синтеза алкенилфосфонатов, стиролов, аллилсиланов, енинов и ендиинов, содержащих функциональные заместители.

Работа состоит из трех основных частей:

1. Реакции кросс-сочетания терминальных алкинов с алкенилгалоге гладами с использованием металлокомплексного катализа (литературный обзор).

2. Катализируемые комплексами палладия и никеля реакции 1- или 2-галогененоловых эфиров и галогененаминов с углерод-центрированными нуклеофилами (образование связи углерод-углерод).

3. Каталитическое (кросс-сочетание триалкилфосфита и диалкилфосфористой кислоты с галогененоловыми эфирами и галогененаминами) и некаталитическое (присоединение пятихлористого фосфора к алкил(ТЧ,]Ч-диэтиламино)ацетиленам) образование связи фосфор-углерод.

Основные положения работы изложены в публикациях [1-9].

Глава 1. Реакции кросс-сочетания терминальных алкинов с алкенилгалогенидами в условиях металлокомплексного катализа (литературный

обзор).

История взаимодействия терминальных алкинов с арил- и алкенилгалогенидами берет свое начало от трех работ, появившихся в 1975 году, в которых авторы независимо друг от друга исследовали новый общий метод получения дизамещенных ацетиленов и енинов Рд-катализируемой реакцией 1-алкинов с галогенаренами или винилгалогенидами [10-12].

В рамках настоящего литературного обзора мы предлагаем рассмотреть лишь данные о катализируемых реакциях алкенилгалогенидов с терминальными алкинами, как имеющие непосредственное отношение к теме настоящей работы. Публикации, относящиеся к интересующей нас проблеме можно разделить на две группы: а) работы, ставящие своей задачей определение круга применимости реакции алкенилгалогенидов с 1-алкинами, исследование влияния различных факторов, таких как структура реагентов, природа катализатора и условий реакции на успешность ее препаративного использования и получения данных, позволяющих понять механизм этого превращения и б) исследования, в которых данная реакция используется в качестве синтетического инструмента для конструирования сложных органических молекул, в основном биологически активных, или молекул с заданными свойствами.

С целью поиска новых каталитических систем, позволяющих синтезировать арилацетилены из арилгалогенидов в мягких условиях СаББаг [10] использовал трифенилфосфиновые комплексы N1 (0) и Рё (0) и впервые показал, что в присутствии этих катализаторов ароматические и винилгалогениды легко алкилируются терминальными алкинами.

Замещение галогена на алкинильный остаток в арил- и алкенилгалогенидах в присутствии тетракис(трифенилфосфин)никеля включает две стадии:

АгХ + №(РРЬ3)4 -№(Аг)Х(РРЬ3)2 + 2РРЬ3

№(Аг)Х(РРЬ3)2 + Р11С=СН + ШОСН3 -

-► АгС=СРЬ + ШХ + МеОН

Вторая стадия проходит почти количественно при комнатной температуре. Ацетиленовый комплекс никеля легко разлагается соляной кислотой, давая свободное ацетиленовое соединение и соль никеля. При использовании (РР1гз)4Рс1 процесс может быть превращен в каталитический.

АгХ + ЯС=СН + МеСЖа [РД1 > АгС=СЯ + ШХ + МеОН

В качестве растворителя удобно использовать диметилформамид (ДМФА), присутствие основания необходимо. Комплексы с триарилфосфинами много эффективнее, чем с триалкилфосфинами.

На скорость образования ацетиленовых соединений влияет природа заместителей в арилгалогениде и природа уходящей группы. Относительные скорости образования ацетиленовых соединений измерены при проведении конкурентных реакций с парами арилгалогенидов. Оказалось, что п-бромбензонитрил в 100 раз и п-броманизол в 0,29 раза реакционноспособнее бромбензола. Более того иодбензол в 700-800 раз активнее бромбензола, а п-бромбензонитрил в 400 раз реакционноспособнее п-хлорбензонитрила. Влияние заместителей и природы уходящей группы качественно подобно тому, которое наблюдалось в окислительном присоединении Рс1 (0) к арилгалогенидам.

Автором [10] предложен многостадийный механизм, включающий первоначальное окислительное присоединение (РР1гз)4Рс1 к арилгалогениду, последующая его рекция с ацетиленид-ионом, образующимся при взаимодействии ацетилена с основанием,

ДМФА _

ЯС^СН + МеОЫа ^-» ЯС^СШ + МеОН

и восстановительное элиминирование, приводящее к регенерации комплекса Pd (0) и образованию продукта.

Менее приемлим, с точки зрения автора, альтернативный механизм, начинающийся со стадии внедрения алкина в связь Ar-Pd , за которой следует катализируемое основанием элиминирование НХ.

Независимо Dreck и Heck [11], пришли к этой же идее Pd-катализируемого алкинирования sp2 - гал огенид ов, отталкиваясь от своих ранних работ по катализируемом Pd винильному замещению. [13-16] Авторы нашли, что различные галогенарены и галогеналкены реагируют с 1-алкинами при 100°С в присутствии амина и каталитического количества комплекса Pd(OAc )2(PPh3)2 , в качестве растворителя используется избыток амина.

В реакцию с фенил- и трет.-бутилацетиленом успешно введены (Е)- и (Z)- 2-бромстирол, 2-бромпропен и метиловый эфир 3-бромметакриловой кислоты, выходы енинов составляют 58-88 %, время реакции от 1 до 2.5 часов. На выход продукта влияет структура органического галогенида; галогеналкены, более реакционно-способные в окислительном присоединении к Pd (0), лучше реагируют в процессе в целом. Электроноакцепторные заместители обычно способствуют реакции. Алкилацетилены менее реакционноспособны, чем фенилацетилены. Только наиболее активные винилгалогениды реагируют с алкилацетиленами с удовлетворительным выходом. Повысить их реакционную способность удается, если использовать в реакции более основный вторичный амин, например, пиперидин. Авторы не исключают механизм элиминирования PdH из интермедиата, однако полагают, что возможен альтернативный механизм, в соответствии со схемой, приведенной ниже.

Pd(PPh3)2(OAc)2 + 2RC=C°-Pd°(PPh3)2 + RC=C-C=CR + 20Ac°

Pd°(PPh3)2 + R'X -► R'Pd(X)(PPh3)2

q Ph3P X Ph3P4 C^CR

RC=C + Pd4 -q-*" Ж --

КУ PPh3 -xU R PPh3

-R'C=CR + Pd°(PPh3)2

Основным ограничением синтеза дизамещенных ацетиленов и енинов, как считают авторы [11], является то, что галогениды с сильными электронодонорными заместителями, т. е. иначе, те которые не активны в окислительном присоединении к Pd (0)-катализатору, не будут вступать в эту реакцию.

В том же году Sonogashira, Tohda и Hagihara [12] сообщили, что ацетиленовый водород может быть легко замещен бромалкенами в присутствии каталитических количеств PdCl2 (PPh3)2 - Cul в диэтиламине в очень мягких условиях. Им удалось по этой процедуре получить симметричнозамещенный ацетилен из газообразного ацетилена.

PhCH=CHBr + НС=СН QjJ (Ph3P)2PdCi2> phCH=CH_c_c_CH=CHph

Et3N, 6 ч., r.t.

95%

Реакции бромистого винила с фенилацетиленом и пропаргиловым спиртом; E-2-бромстирола, 1,1-дифенил-2-бромэтилена и 1-бромциклопентена с теми же алкинами, приводят с высокими выходами (70-95%) к соответствующим енинам.

Авторы предлагают следующую схему реакции, хотя отмечают, что детальный механизм реакции неясен. Первоначально образуется бис(трифенилфосфин)диалкинилпалладий (II), который дает каталитическую субстанцию (Ph3P)2Pd, через восстановительное элиминирование диацетилена, последующее окислительное присоединение винилгалогенида и алкинирование дает винилалкиниловое производное палладия, легко реагирующее

Pd(PPh3)2 и через восстановительное элиминиривание приводящее к продукту замещения.

Катализируемое замещение в алкине-1 в отсутствии Cul не проходит при комнатной температуре, что свидетельствует о важной роли Cul в процессе замещения.

Позднее авторы расширили область применения реакциии для синтеза алкинилкетонов, енинов, алкинил амидов, арилированных алкинов при ипользовании той же самой каталитической системы

В присутствии 1 мол% Pd(PPh3)4, 2 мол% Cul в избытке диэтиламина при комнатной температуре из бромаллена с выходами 70-94% получены алленины [18]. В отсутствие палладиевого катализатора продукт образуется в следовых количествах. По мнению авторов, механизм этой реакции такой же как и в случае обычных алкенов.

к1 = iJr; к/ = н

R3 = Ph, SiMe3, СН2ОН, n C6HB

Однако присутствие палладиевого катализатора не всегда является обязательным. Так, Ogawa с сотр. [19] нашел, что замещенные ароматические алкены сочетаются с фенилацетиленом и гексином-1 с выходами 60-90% при использовании только Cul при нагревании до 120°С в ГМФТА с полным сохранением изомерного состава исходных соединений. Авторы попытались использовать в качестве катализаторов другие соли меди: CuBr, CuCl, Cu(acac)2, cu(oac)2 в реакциях взаимодействия 2-бром- и 2-йодстирола с гексином-1. Наиболее эффективными в реакциях с 2-бромстиролом оказались Cul и Cu(OAc)2J в реакциях с 2-йодстиролом - Cul и CuBr

[17].

Влияние ацетоксигруппы, находящейся в аллильном положении, на реакционную способность винильного бромида рассмотрено в работе [20]. При кипячении 2-бром-3-ацетоксициклогексена-1 в пирролидине с фенилацетиленом в присутствии 2 мол% ацетата палладия и 4 мол% РРЬз происходит деацилирование и с выходом 67% образуется деацилированный продукт кросс-сочетания - ениновый спирт.

ОАс

,Вг

+ ^

ОН

-Ph -тД-

pyrrolidine

ОН

Pd(OAc)2/PPh3 pyrrolidine

Br

Ph

Специально поставленным экспериментом доказано, что в отсутствие алкина в этих же условиях происходит практически исключительное образование бромаллилового спирта. Интересно, что использование других каталитических систем (Pd[PPh2]Cl2 - Cul, Pd[PPh3]4) приводит к ожидаемому продукту.

Позднее было найдено, что использование нециклических аминов в качестве основания является исключительно неэффективным [21].

В 1981 году Ratovelomanana и Linstrumelle [22], разработали синтез хлоренинов на основе реакции (Е)- или (Z)- дихлорэтилена с терминальными алкинами, процесс катализировался (PPh3)4 Pd с использованием Cul и бутиламина в качестве восстановителей. В реакцию вводились как Z-, так и Е-1,2-дихлорэтилены.

Cl

Г

Cl

Cl

R-C-CH

CuJ, Pd

о

Cl

R

R= C6H5, CH2OTHP, CH2OAc, CH2SMe

Выход составляет от 65 до 100 % и изомеризационная чистота более 99%. Позднее, эти же авторы [23] показали, что полученные хлордиены являются удобными предшественниками различных ненасыщенных систем, в том числе природных систем триенового типа с заданой стереохимией. Так, стеарат лития - замедляющий развитие хлопкового долгоносика получен в три стадии с выходом 48 % по ниже приведенной схеме [23]:

Аналогично получен (Z,E,Z)-H30Mep, для которого общий выход в трехстадийном синтезе составил 60 %.

Последовательное замещение хлора в (Z) -дихлорэтене с метилпентиноатом и З-бутин-1-олом в реакции катализируемой (PPh3)4Pd в присутствии Cul и бутиламина использовано для синтеза 12-ти членного циклического лактона, восстановлением которого 11-ундеканамид получен с 85 % выходом [24].

Исследование относительной реакционной способности Z- и Е-дихлорэтенов в реакции с фенилацетиленом показало, что дггс-изомер реагирует быстрее [25]. По мнению авторов, большая реакционная способность этого изомера обусловлена тем, что после окислительного присоединения палладия по связи С-Cl и последующего

R'-C=CH

i-Bu2A!H

^ RV%(Bu_i)2 + ci^

восстановительного элиминирования, он сразу реагирует со второй связью С-С1 той же молекулы, что невозможно в случае транс-изомера. В обоих случаях реакция осложняется образованием диацетилена, а в случае транс-изомера наблюдается также образование продукта присоединения алкина с разрывом связи С-Н по одной из тройных связей образующегося ендиина.

R R

Было замечено, что повышение температуры у