2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны: синтез, строение и некоторые химические превращения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КОЛЕВАТОВА ЯНА ГЕОРГИЕВНА

2,4-ДИАРИЛБИЦИКЛО[3.3.1]НОН-2-ЕН-9-ОНЫ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 4 ЯНЭ 2010

Саратов - 2009

003489939

Работа выполнена на кафедре химии и методики обучения Института химии ГОУ ВПО «Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского»

Научный руководитель: доктор химических наук, доцент

Пчелинцева Нина Васильевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, доцент

Голиков Алексей Геннадьевич

кандидат химических наук Чадина Валерия Вячеславовна

Ведущая организация: Московская государственная академия тонкой

химической технологии имени М.В .Ломоносова

Защита диссертации состоится «19» декабря 2009 г. в 12.00 ч на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 в Институте химии ГОУ ВПО «Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского» по адресу: 410012 г.Саратов, ул. Астраханская, 83 I корпус, нижняя аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского

Автореферат разослан «¿//» ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. 2,4-Диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны -бициклические непредельные «мостиковые» кетоны, - составляют важный класс органических соединений, близких по структуре к природным (garsu-bellin A, huperzine A, papuaforin), обладающим биологической активностью.

Важным аспектом химии 2,4-диарилбицикло[3.3.1]-нон-2-ен-9-онов, содержащих шестичленные циклы различной насыщенности и общую для них карбонильную группу, является способность их к реакциям с электро-фильными и нуклеофильными реагентами, что делает их удобными моделями для изучения закономерностей при галогенировании либо нуклеофильной атаки по карбонильной группе, что важно для выяснения различных теоретических аспектов химии непредельных карбоциклических карбонильных соединений. Свойства таких соединений, способных к уникальным превращениям, практически не исследованы, кроме описанного оксимирования и восстановления с образованием бицикло[3.3.1]нонанолов.

Одним из перспективных путей использования 2,4-диарилбицикло-[3.3.1]нон-2-ен-9-онов является синтез на их основе биологически активных веществ. В этой связи разработка методов синтеза 2,4-диарилбицикло[3.3.1]-нон-2-ен-9-онов и изучение их реакций с электрофильными и нуклеофильными реагентами является актуальным направлением органической химии.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых исследований, проводимых в Институте химии Саратовского госуниверситета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами (per. № 3.4.03), при поддержке государственных научно-технических программ МНТП «Общая и техниче-ская химия» МОПО РФ (проект № 01.0106.Ф), гранта № 06-03-32667а РФФИ.

Цель работы состояла в поиске новых путей синтеза 2,4-диарилби-цикло[3.3.1]-нон-2-ен-9-онов, изучении (стерео)строения и реакционной способности, а также выявлении соединений с полезными для практического использования свойствами. В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Разработка новых и модификация известных препаративных способов получения 2,4-диарилбицикло[3.3.1]-нон-2-ен-9-онов на основе 2-(1,3-диарилпропан-3-он-1-ил)циклогексанонов.

2. Изучение (стерео)строения 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов и их реакционной способности в превращениях с кислотами, галогенами, бинуклеофиль'ными азотистыми реагентами (гидроксиламином, тио- и семикарбазидом).

3. Выявление биологической активности в рядах 2,4-диарилбицик-ло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, их гидрокси-, галогензамещенных, оксимов, (тио)семикарбазонов.

з

На защиту автор выносит

результаты исследования химии непредельных бициклических «мостиковых» кетонов, основой которого являются новые химические реакции и разработанные на их основе методы направленного синтеза новых рядов 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, их галогензамещенных и производных (оксимов, семикарбазонов и тиосемикарбазонов); лактонов р,у,е-тригидрокси-р,8-диарилоктанкарбоновых кислот.

- результаты теоретического обоснования и экспериментального подтверждения вероятных схем,реакций и строения синтезированных соединений на— основании комплексного исследования методами ИК-, ЯМР Ни С спектроскопии, масс-спектрометрии, РСтА и квантово-химических расчетов;

- результаты исследования биологической активности полученных соединений.

Научная новизна. Установлено, что циклизация полуциклических 1,5-дикетонов в кислых средах (уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида и хлорной кислоты или в толуоле в присутствии эфирата трехфтористого бора) протекает по двум конкурирующим направлениям: карбо- и гетероциклизация. Разработаны вопросы теории образования

2.4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, позволившие выявить закономерности и специфику реакций карбоциклизации полуциклических

1.5-дикетонов в зависимости от условий, строения субстрата и природы реагента. Установлено, что бицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны являются интермедиатами в реакции солеобразования пропанонилциклогексанонов.

Показана возможность получения при щелочном гидролизе солей тет-рагидрохроменилия гидроксибицикло[3.3.1]ноненонов, родственных бицикло[3.3.1 ]нон-2-ен-9-онам.

Впервые обнаружены общие тенденции и различия галогенирования 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, вызванные природой реагента: электрофильное присоединение хлора и брома по кратной связи ненасыщенного алицикла, свободно-радикальное замещение атомов водорода при третичных углеродных атомах, общих для двух алициклов при хлорировании.

Получены ряды новых оксимов, (тио)семикарбазонов на основе бицикло[3.3.1 ]нон-2-ен-9-онов при участии мостикового карбонила.

Устанрвлено, что в условиях реакции Байера-Виллигера на ряду с лактонизацией претерпевают анти-гидроксилирование с образованием лактонов р,у,е-тригидрокси-р,6-диарилциклооктанкарбоновых кислот.

Впервые выявлены общие закономерности и специфические особенности в спектрах *Н и 13С 2-гидрокси-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-онов, 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, их галогензамещенных, оксимов, семикарбазонов, тиосемикарбазонов.

Практическая значимость. Разработаны условия эффективных методов синтеза бициклических мостиковых кетонов различной степени насыщенности, замещенности и функционализации на основе полуциклических 1,5-дикетонов или солей тетрагидрохроменилия. Наличие в структуре бициклононенонов и гидроксибициклононенонов нескольких реакционных центров делает их ценными полупродуктами в тонком органическом синтезе. Изучение реакций с участием кратной связи и карбонильной группы - галогенирования, оксимирования, окисления, реакций с семикарбазидом и его тиоаналогом - позволило осуществить

переход к различным классам органических соединений с практически полезными свойствами.

Результаты, полученные при исследовании пространственного строения и конформационных особенностей 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, 2-гидрокси-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-онов, их галогензамещенных методом ЯМР !Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии могут быть использованы при идентификации родственных бициклических структур.

Получены ряды «мостиковых» бициклических кетонов -перспективных объектов биоскрининговых исследований, содержащих бициклононеноновый фрагмент, ответственный за биологическую активность природных аналогов. Обнаружена антимикробная активность среди синтезированных соединений, что делает их перспективными для дальнейшего изучения.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006), «Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности». (С.Петербург, 2006), XVII и XVIII Российской Молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007, 2008), III школе-семинаре «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007), XIV Международной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «Ломоносов-2007» (Москва, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), XI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Международной конференции «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 6 статей, из них 2 в научных журналах, рекомендованных ВАК, 9 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, включая введение, 4 главы, выводы, список цитируемой литературы из 202 наименований, 25 таблиц и 14 рисунков, приложение.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю доктору химических наук, доценту Пчелинцевой Нине Васильевне, доктору химических наук, профессору Панкратову А.Н. за сотрудничество при проведении квантово-химических расчетов, доктору химических наук, ведущему научному сотруднику Лысенко КА. (Институт элементорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН) за сотрудничество при выполнении рентгеноструктурных исследований, доктору биологических наук, профессору Щербакову A.A., асп.Апиевой О.Ж. (кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии СГАУ) за выполнение исследований антимикробной активности.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Бициклононеноновый фрагмент является структурной основой большого числа природных соединений §агзиЬеШп А, Ьирегапе А, рШкепейопе А, 1исоро<Цпе, Ьурегйэгт, рариаАэпп, обладающих биологической активностью.

Не смотря на интенсивное развитие прикладных исследований, пути образования и строение бициклононенонов изучены в значительно меньшей степени. Это относится как к разработке доступных методов их синтеза, так и к . вопросам стереостроения, превращений с нуклеофильными и электрофильными реагентами. Из замещенных бициклононенонов в литературе описаны только несколько представителей. И хотя первая публикация по синтезу появилась в 1912 году, известные сведения по синтезу, стереохимии и превращениям бицикло[3.3.1]ноненонов не систематизировались.

Представлялось важным восполнить, имеющиеся пробелы в синтезе 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, установить направленность галогенирования, его стереохимические особенности в зависимости от характера реагента, структуры субстратов и изучении их превращений с нуклеофильными реагентами.

Ключевыми субстратами явились бициклононеноны, отличающиеся природой заместителей. Это должно было привести, с одной стороны, к установлению особенностей и закономерностей их химического поведения в нуклеофильных и элекхрофильных реакциях, с другой стороны, определить препаративные возможности и область применения бициклононенонов и продуктов их превращений.

1. 2,4-ДИАРИЛБИЦИКЛО[3.3.1]НОН-2-ЕН-9-ОНЫ И -3-ЕН-2-ОЛ-9-ОНЫ

1.1.2,4-Диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны как продукты превращений полуциклических 1,5-дикетонов в кислых средах

' Полуциклические 1,5-дикетоны способны вступать в кислотных и основных средах в реакции циклизации, давая при этом различные карбо- и гетероциклические соединения.

Нами впервые при нагревании 2-(3-оксо-1,3-диарилпропил)-1-цикло-гексанонов 1а,б,д с хлорной кислотой в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида выделены, два одновременно возникающих продукта, перхлорат 2,4-диарилтетрагидрохроменилия (2а,б,д) и 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-он (За.б.д) в различных соотношениях (табл.1).

НСЮд

АсОН, Ас20

Аг2 НСЮ4

■А АсОН

Л) (/V НС104

1а-д сн3с6н5

ВР3*Е120

X ,

О Аг

сю4-

2а,б.д + За-д

2а,б,д

Аг2 За.б.д Аг1

+ За-г

СН3С6Н5

4аьг ВР4"

1.2,3,4 Аг^А^ОЙ (а); Аг'=С6Н5, Аг2=4-СН30С6Н4 (б); Аг'=С6Н5, Аг2=4-С1С6Н4 (В); АГ1=4-С1С6Н4, Аг*=СбН, (г); АГ'=4-СН3ОС6Н4, Аг2=С6Н5 (Д)

Установлено, что на направление превращений дикетонов 1а-д в приведенных условиях (НС104, АсОН, Ас20; НС104, АсОН; НС104, С6Н5СН3; ВРз*Е120, С6Н5СНз) и выход продуктов карбо-За-д, либо гетероциклизации 2а.б,д. 4а-г существенное влияние оказывает характер заместителя в бензольном кольце при С-1 пропанонильного фрагмента. Наличие электроподонорпого заместителя в фенильном кольце повышает выход продуктов гетероциклизации 1,4, напротив хлорфенильный заместитель повышает выход продукта карбоциклизации - мостикового кетона 3.

При проведении реакции в ледяной уксусной кислоте с хлорной кислотой основными продуктами являются бициклононеноны За-д. а соли выделены лишь в следовых количествах.

Единственным продуктом превращения полуциклического 1,5-ди-кетона 1а при использовании эфирата трехфтористого бора в уксусной кислоте является тетрафторборат 4а. Нами впервые при использовании апротонного толуола были выделены наряду с тетрафторборатами тетрагидрохроменилия 4а-г, также 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны За-г. Следует подчеркнуть, что независимо от характера кислотного реагента

повышение температуры ведет к увеличению выходов солей 2, 4, а снижение - к бициклононенонам 3.

Таблица 1

Выходы продуктов гетеро- и карбоциклизации дикетонов 1а-д в кислых средах_____

Исходи ое соедин ение — Реагент Растворитель Темпе ратура реакции, °С Продукты реакции

Соль 2,4-ди- арилтетрагид- рохромилия Выход, %_____ 2,4-Диарил- бицикло[3.3.1]- нон-2-ен-9-он Вых од,%

1а нсю4 АсОН, Ас20 0 2а 0 За 16

1а НС104 АсОН, АсзО 20 2а 10 За 73

1а нсю4 АсОН, Ас20 100 2а 27 За 63

1а нсю4 АсОН 100 2а 13 За 69

1а нсю4 толуол 100 2а 16 За 72

1а BF3*Et20 толуол 100 4а 49 За 35

1а BF3*Et20 толуол 110 4а 85 За 4

16 НС104 АсОН, Ас20 20 26 43 36 34

16 НС104 АсОН, Ас20 100 26 60 36 10

16 нсю4 АсОН 100 26 9 36 55

16 НС104 толуол 100 26 12 36 57

16 BF3*Et20 толуол 100 46 57 36 21

16 BF3*Et20 толуол 110 46 64 36 7

1в НС104 АсОН 100 2в следы Зв 69

1в НСЮ4 толуол 100 2в следы Зв 55

1в BF3*Et20 толуол 100 4в 43 Зв 17

1в BF3*Et20 толуол 110 4в 54 Зв 15

1г НСЮ4 АсОН 100 2г следы Зг 67

1г НС104 толуол 100 2г следы Зг 82

1г BF3*Et20 толуол 100 4г 36 Зг 35

1г BF3*Et20 толуол 110 4г 47 Зг 20

la- нею4 АсОН, Ас20 20 ш 43 Ш 34

to НС104 АсОН, Ас20 100 2д 14 За 64

Ранее для объяснения путей образования солей тетрагидрохроменилия в реакциях 2-(3-оксо-1,3-диарилпропил)-1-циклогексанонов 1 с кислотными реагентами было высказано предположение, что промежуточными продуктами при солеобразовании являются тетрагидрохромены 5.

Полученные нами результаты позволили впервые предположить, что бициклононеноны ("За-д) являются одними из интермедиатов в рассматриваемом процессе. Действительно, при взаимодействии диарилбициклононенов (За,б,д> с хлорной кислотой в среде уксусной кислоты и уксусного ангидрида, а также с эфиратом трехфтористого бора в толуоле с количественным выходом образуются соответствующие перхлораты (4а.бл> и тетрафторбораты (4а-г) тетрагидрохроменилия.

НС104

АсОН, АсгО

BF3*Et20

СНзС6Н5

2а,б,д СЮ4-

О Ar BF4"

Вероятный механизм их образования включает протонирование кратной С=С связи кетона 3, раскрытие карбоциклического катиона 6 с

н Ьн

Ас СЮ,

+ Ö-

СЮ4-

последующей гетероциклизацией в гексагидрохромен 8, при дегидрировании превращающийся в тетрагидрохромен 5. Последний по известному механизму претерпевает солеобразование.

Строение синтезированных соединений было изучено методами молекулярной спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа. В спектрах ЯМР 'Н соединений За-д отмечены следующие сигналы: дублета протона Н3 при двойной связи 6,3-7,8 м.д., сигналы третичных протонов Н4, Н! и Н3 при 2,7-3,8, 3,4-4,0 и 4,0-5.5 м.д. соответственно. В спектре соединений За-д отмечены: сигналы 8р2-гибридизованных атомов углерода карбонильной группы и алицикла (С и С3) при 212,9-214,0, 136,9140,6 и 125,6-133,4 м.д. соответственно.

Присутствие в масс-спектре кетона Зг пика высокой интенсивности молекулярного иона М+ (m/z 322, 1отн 99%), изотопного пика с m/z= 324 с интенсивностью 35%, а также сигналов осколочных ионов [М-СО-]+ (m/z 294), [М-СО--С1']+ (m/z 259) позволяет надежно идентифицировать данное соединение.

По данным РСтА (рис.1) установлено, что в молекуле 2,4-дифенил-бицикло[3.3.1]ноненона За циклогексаноновое кольцо С(1)-С(8)-С(7)-С(6)-С(5)-С(9) находится в конформации «кресло». Циклогексеноновый фрагмент С(1)-С(2)-С(3)-С(4)-С(5)-С(9) имеет конформацию «софа» с отклонением углеродного атома С-9 от плоскости остальных атомов цикла. Фенильный заместитель при С-2 находится в экваториальном положении (торсионный

_угол С(10)-С(2)-С(3)-С(4) равен -173,85____

(9)°, а фенил при С-4 существенно развернут относительно уплощенного фрагмента циклогексенонового цикла и находится в аксиальном положении (торсионный угол С(2)-С(3)-С(4)-С(16) равен -142,33 (10)°); 2,4-дифенил-бицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-он За имеет С1К' ¿^-конфигурацию относительно двойной С(2)=С(3) связи.

Рис.1. Молекулярная структура 2,4-ди-фенилбицикло[3.3.1 ]нон-2-ен-9-она За (атомы водорода не показаны)

1.2.2,4-Диарплбицикло[3.3.1]нон-3-ен-2-ол-9-оны как продукты превращений солей тетрагидрохроменилия в основных средах

Нами впервые исследован щелочной гидролиз солей тетрагидрохроменилия с целью выяснения возможности образования карбоциклических систем в основных средах.

Показано, что при щелочном гидролизе солей тетрагидрохроменилия 4а,бл образуются 2-гидрокси-2,4-диарилбицикло-[3.3.1]нон-3-ен-9-оны Юа.б.д и непредельные полуциклические 1,5-дикетоны - 2-(3-оксо-1-Аг'-2-

4а,б,д 9а,б,д 10а.б,д

Было проведено квантово-химическое исследование электронного строения катиона 2,4-дифенилтетрагидрохроменилия — 7 \л методом теории функционала плотности БЁТ на уровне теории В31ЛТ/6-31СН-(с1,р). Согласно расчетам реакция || I

катиона тетрагидрохроменилия с гидроксил-ионом является

10 1

ю 1

зарядово-контролируемой и возможно ожидать атаки а- и а'-реакционных центров гетероцикла, что подтверждается экспериментально. Так, если присоединение гидроксил-иона осуществляется по положению 2 или 6 образуются кетенолы Юа.бд или непредельные кетоны 9а,бл, выходы которых составляют 36 и 46% соответственно при 25 °С, 55 и 31% при 75 °С. Реакционный маршрут по 4 положению гетероцикла не реализуется.

Установлено, что соотношение продуктов дециклизации и рециклизации тетрагидрохроменилиевого цикла зависит от величины положительного заряда на атомах углерода гетерокольца и подвижности атомов водорода в а-положении к карбонилу алицикла. Оба параметра изменяются под влиянием заместителей в арильных фрагментах. Действительно, метоксигруппа в пара-положении фенильных заместителей солей 46,л компенсирует положительный заряд на С-4 и С-2 катиона хроменилия, соответственно. При гидролизе борфтората 46 дикетон 96 выделен с выходом 21%. В случае борфтората 4д с метоксигруппой в бензольном кольце при С-2 выход соответствующего дикетона снижается до 16%. При этом выход монокетолонов 10б,д возрастает до 62 и 70%, соответственно. В ряду солей 4а,б.д прослеживается следующая закономерность: при повышении температуры доля продукта дециклизации - непредельных 1,5-дикетонов 9а,б,д уменьшается с 36-63% до 16-25%; при этом возрастает доля карбо-циклического кетона 10а,бд (55-70%). Таким образом, повышение температуры способствует процессу карбоциклизации первоначально возникающего непредельного дикетона.

В ИК спектрах соединений 10а,б,д имеется характеристическая высокочастотная полоса в области 1690 см"', относящаяся к колебанию несопряженной карбонильной группы. Интенсивная полоса поглощения при 3440-3510 см'1, характерная для гидроксильной группы, и полоса с частотой поглощения при 1035-1060 см"1, соответствующая валентным колебаниям связи С-О, свидетельствуют о наличии третичной гидроксильной группы в структуре бициклических кетонов.

В ЯМР 'Н спектрах непредельных бициклических кетолов 10а,б.д химический сдвиг протона гидроксильной группы находится при 3,46-3,55 м.д. В слабопольной части спектров присутствуют сигналы винильных протонов при 6,87-6,98 м.д.

В спектрах ЯМР 13С полученного нами соединения 10а имеется химический сдвиг карбонильного углеродного атома при 198,22 м.д. близкий по значению к химическим сдвигам карбонилам сходных по строению кетонов За,б,д (212,9-213,12 м.д), наряду с сильнопольным сигналом в области 133,28 и 125,61, 126,24, 136,9 атомов углерода в 8р2-гибридизации и в области 47,61-48,82 м.д. третичных углеродных атомов свидетельствуют об их однотипном строении.

Нами впервые осуществлен мягкий гидролиз солей тетрагидрохро-менилия 4а-б в водно-этанольном растворе в присутствии пятикратного избытка ацетата натрия (рН~8) и десятикратного избытка порошкообразного

оксида алюминия. Выходы непредельных полуциклических 1,5-дикетонов

Использование оксида алюминия вызывает поляризацию связи С-0 а-терагидрохроменолового кольца, что способствует его раскрытию с образованием непредельного 1,5-дикетона:

Согласно данным ИК спектров дикетон 9а находится в цисоидной 2-конформации, так как для соединения 9а разница Ду составила 106 см"1 (1681 см"1 С=ОСОпр.и 1575 см'1 С=Ссопр.). В спектре ЯМР13С дикетонов 9а,б наблюдаются сигналы карбонильных атомов углерода при 192,7 и 201,6 м.д. и атомов углерода двойной связи С=С при 129,3 и 135,5 м.д. Особенностью строения синтезированных непредельных полуциклических 1,5-дикетонов 9а-б является экзо-положение кратной С=С связи, приближенной к алициклу.

2. ПРЕВРАЩЕНИЯ (Е)-2,4-ДИАРИЛБИЦИКЛО[3.3.1]НОН-2-ЕН-9-ОНОВ 2.1. Галогенирование (Е)-2,4-диарилбицикло13.3.1]нон-2-ен-9-онов

Наличие двойной связи в структуре 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов За-г предполагает возможность протекания реакций электрофильного присоединения (галогенирования). Галогенирование осуществлено при действии хлора или брома в тетрахлорметане при 20°С. Установлено, что на направление превращений бицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов За-г с галогенами (С12 и Вг2) существенное влияние оказывает природа галогена: при бромиро-вании кетонов За-г основными продуктами являются дибромзамещенные

продукты 12а-г (выход 88-98%); замещения мостиковых атомов водорода у третичных углеродных атомов С-1 и С-5 не происходит даже при использовании пятикратного избытка брома; при хлорировании основными продуктами являются 1,2,3,5-тетрахлор-2,4-диарилбицикло[3.3.1 ]нонан-9-оны 17 (выход 16%), которые образуются в результате присоединения галогена по двойной связи (электрофильное присоединение), а затем последующего замещения атомов водорода у третичных С-1 и С-5 углеродных атомов (радикальное замещение).

О

ЛГ" ^

О

Ал*

РТ

- Аг1

12.13 Н1а=Вг: 14,15 Н1е=С1

13.15

В ИК спектрах полученных соединений 12а-г, 17а присутствуют полосы поглощения в области 613-638 см"1 и 695-703 см"' характерной для колебаний связи С-Н1§ (атом галогена занимает аксиальное положение относительно алицикла), интенсивной полосы поглощения карбонильной группы при 1713-1720 см"1, что свидетельствует о сохранении карбонильной группы при галогенировании. В спектрах ЯМР 'Н бромсодержащих соединений 12а-г присутствует дублет протона Н3 при С-3 при 5,7-6,2 м.д. В спектрах ЯМР С галогенсодержащих соединений 12а-г, 17а присутствуют сигналы карбонильного атома углерода при 210,8-212,8 м.д., сигналы третичных углеродных атомов при 52,72-83,32 м.д.

2.2. Реакции (£)-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов с М-нуклеофильными реагентами

С целью изучения активности карбонильной группы и стерического влияния заместителей в 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онах За.б.г нами были осуществлены превращения с И-нуклеофилами (гидроксиламином,

семикарбазидом, тиосемикарбазидом). ________________________________________________

Реакция (£)-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов За.б.г в с солянокислыми гидроксиламином, семикарбазидом в присутствии ацетата натрия и тиосемикарбазидом осуществлялась при нагревании реагентов в абсолютном этаноле или пропаноле-2 с образованием соответствующих оксимов, (тио)семикарбазонов с выходом 63-85% и 70-77%, соответственно.

19а,б.г

18 Х=ОН; 19 X=NHC(0)NH2; 20 X=NHC(S)NH2 20а.б.г

В спектрах ЯМР *Н присутствуют сигналы протонов гидроксильной группы при 7,8-7,9 м.д для оксимов! 8а.б.г и аминогруппы при 9,0-9,3 м.д. для (тио)семикарбазонов 19а.б.г. 20а.б.г.

В спектрах ЯМР С оксимов 18а,б.г, семикарбазонов 19а.б,г. тиосемикарбазонов 20а.б.г наблюдается смещение сигнала мостикового углеродного атома в сильное поле 156,5-161,3 м.д.

В масс-спектре синтезированного семикарбазона £-2,4-дифенил-бицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-она 19а присутствует пик молекулярного иона средней интенсивности (m/z 345,!<„„ 25%), пики осколочных ионов 328 (М+-NH), 302 (M+-NH-CO), 286 (M+-NH-CO-NH).

Таким образом показано, что 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны За.б.г как многоцентровые соединения реагируют с N-бинуклеофилами только по карбонильной группе с образованием соответствующих оксимов 18а.б,г и (тио)семикарбазонов 19а,б,г, 20а,б.г.

2.3. Превращения 2,4-диарилбицикло[3.3.11нон-2-ен-9-онов в условиях реакции Байера-Виллигера

Впервые в условиях реакции Байера-Виллигера (30%-ная перекись водорода в ледяной уксусной кислоте при нагревании) подвергнуты окислению 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны За.б.г.

Установлено, что бициклононеноны За,б,г. содержащие в своей структуре два весьма реакционноспособных центра, в условиях реакции Байера-Виллигера образуют продукты окисления как по мостиковому карбонилу, так и кратной С=С связи, превращаясь в смесь лактонов Р,у,е-тригидрокси-р,5-диарилоктанкарбоновых кислот 21а.б,г и 22а,б,г.

О

¿У

ЗаДг

В ЯМР 'Н спектре 21,22 присутствуют сигналы атомов водорода гидроксильных групп в области 3,5 и 3,8 м.д. В спектре ЯМР 13С смеси а-гликолей 21-22 сигналы лактонного карбонила проявляются в области 169,0-172,2 м.д.; о присутствии гидроксильных групп в положениях С-2 и С-3 свидетельствует смещение сигналов указанных атомов углерода в сильное поле (63,8 и 83,7 м.д.).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Проведено исследование антимикробного действия, а также компьютерное прогнозирование биологической активности синтезированных соединений.

Установлено, что исследуемые соединения 12в и Зг проявляют антимикробную активность в отношении штамма Staphylococcus aureus . МЗК соединений 50 и 100 мкг/мл. В отношении штаммов Esherichia coli их антимикробная активность оказалась умеренной, и МЗК составляет 50 и 150 мкг/мл соответственно.

Компьютерная оценка спектра биологической активности синтезированных соединений осуществлена с помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substance). Выявлены структуры структуры с высокой степенью вероятности (90%>Ра>50%) проявления различных видов биологической активности при отсутствии нежелательных побочных эффектов. Установлено, что с наибольшей вероятностью прогнозируются такие виды биологической активности, как антисеборейная (75-81%) для 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов За-д, антинеопластическая (рак желудка) (53-61%), противовирусная (грипп) (56-69%), противотуберкулезная (50-52%) для тиосемикарбазонов 20а,б.г и

антидепрессантное действие (73-75%) для оксимов 18а,б,г. Для всех синтезированных соединений также отмечено проявление различных видов ингибирующего и активирующего действия определенных типов ферментов.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны оптимальные условия получения 2,4-диарилбицикло-[3.3.1]нон-2-ен-9-онов; их строение доказано на основании данных ИК, 'Н и 13С ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгено-структурного анализа.

2. Теоретически обосновано и экспериментально подтверждено, что 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны являются интермедиатами в процессе солеобразования 2-(1,3-диарилпропанон-3-ил-1)циклогек-санонов.

3. Впервые в результате систематического изучения основного гидролиза солей тетрагидрохроменилия обнаружен ряд новых превращений — карбоциклизации в 2-гидрокси-2,4-диарил-бицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-оны и дециклизации в 2-(1,3-диарилпропи-лиден-3-он-1-ил)циклогексаноны.

4. Разработан метод синтеза 2-(1,3-диарилпропилиден-3-он-1-ил)циклогексанонов гидролизом солей тетрагидрохроменилия в присутствии ацетата натрия на оксиде алюминия.

5. Выявлена специфика гапогенирования 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-З-ен-9-онов, обусловленная природой галогена (хлор, бром): электрофильное присоединение по кратной связи ненасыщенного алицикла и свободно-радикальное замещение атомов водорода при третичных углеродных атомах, узловых в бициклической системе.

6. Рассмотрены стереохимические аспекты реакции галогенирования 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-онов, объясняющие преимущественное трамс-аксиалыюе присоединение галогена.

7. Показано, что взаимодействие 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-онов с бинуклеофильными реагентами реализуется как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием замещенных оксимов, (тио)семикарбазонов.

8. Найдено, что в условиях реакции Байера-Виллигера 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-оны наряду с лактонизацией претерпевают анти-гидроксилирование с образованием лактонов Р,у,е-тригидрокси-Р,б-диарилциклооктанкарбоновых кислот.

9. Выявлен спектр наиболее вероятной биологической активности

синтезированных соединений с использованием программы «PASS.

Показано, что умеренной антимикробной активностью обладают

2,3-дибром-2-фенил-4-(4'-хлорфенил)бицикло[3.3.1 ]нонан-9-он и

2-(4'-хлорфенил)-4-фенилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-он.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Буров A.M., Федотова О.В. Химия 1,5-дикетонов. Новый подход к синтезу непредельных 1,5-дикетонов // Журн. органич.химии. 2008. Т.44, вып.8. С.1263-1264.

2. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Маркова Л.И., Федотова О .В., Решетов П.В. Химия 1,5-дикетнов. II. Особенности превращений полуциклических 1,5-дикетонов в кислых средах // Журн. органич. химии. 2008. Т.44, вып.9. С.1283-1286.

3. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Федотова О.В.. Маркова Л.И. Синтез солей тетрагидрохромилия и особенности их поведения в условиях щелочного гидролиза // Сб.научных статей «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности». С.-Петербург, 2006. С.331-332.

4 Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Пчелинцева Н.В.

2.4-Диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны: синтез, строение, свойства // Сб.научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008. С. 128-130.

5. Пчелинцева Н.В., Телятникова О.Н., Меньшова М.А., Колеватова Я.Г. Хлорирование тетразамещенных 2-пентен- и пентан-1,5-дионов // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», вып.Ю. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008. С.172-173.

6. Меньшова М.А., Самарский М.В., Колеватова Я.Г., Пчелинцева Н.В., Сердюкова Т.Н., Маркова Л.И. Биологическая активность замещенных оксо-

1.5-дикетонов и гетероциклических соединений на их основе // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», вып. 11. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2009. С. 119-122.

7. Колеватова Я.Г., Пчелинцева Н.В. Особенности галогенирования 2,4-дифенилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-она // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», вып.11. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2009. С. 127-129.

8. Буров A.M., Федотова О.В., Колеватова Я.Г., Пчелинцева Н.В. Функциональнозамещенные соли пирилия и их конденсированные аналоги -перспективные реагенты в синтезе красителей // Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Реактив-2006» «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа: Государственное изд-во научно-тех.лит-ры «Реактив», 2006. С.33-34.

9. Колеватова Я.Г., Пчелинцева Н.В. Хлорирование непредельных бициклических мостиковых кетонов // Материалы III школа-семинара «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность

17

органических и неорганических молекул». Иваново: Изд-во Ивановского гос.ун-та, 2007. С. 104.

10. Колеватова Я.Г., Меньшова М.А. Синтез новых непредельных 1,5-дикетонов нециклического и семициклического рядов // Материалы XIV международной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «Ломоносов». М.: Изд-во СП «Мысль», 2007. С.332.______ __________________________

11. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Федотова О.В. Новые пути образования и реакционная способность бицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов // Материалы XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии.

2007. Т.5. С. 216.

12. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Маркова Л.И., Самарский М.В. Новые подходы к получению бициклических «мостиковых» кетолов // Сб.докладов Международной конференции «Техническая химия: от теории к практике». 2008. С.231-233.

13. Маркова Л.И., Сердюкова Т.Н., Мирочицкий В.В., Колеватова Я.Г., Пчелинцева Н.В. Особенности превращений 2-пентен-1,5-диона и оксо-1,5-дикетонов с пентахлоридом фосфора // Тез.докл. XVII Рос.Молодеж.науч.конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург: Изд-во Уральского ун-та, 2007. С.284-285.

14. Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Самарский М.В. Синтез и биологическая активность 1,5-дикетонов семи- и бициклических рядов // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химий и практического применения алициклических соединений». Волгоград: Изд-во ВолгГТУ,

2008. С.89.

15. Пчелинцева Н.В., Меньшова М.А., Колеватова Я.Г., Самарский М.В., Маркова Л.И. Об особенностях циклизации дихлорзамещенных 1,5-дикетонов // тез.док.ХУШ Рос.молодеж. конференции, посвящ. 90-летию со дня рожд. проф.В.А. Кузнецова «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2008. С. 385386.

КОЛЕВАТОВА ЯНА ГЕОРГИЕВНА

2,4-ДИАРИЛБИЦИКЛО[3.3.1]НОН-2-ЕН-9-ОНЫ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

Автореферат

Ответственный за выпуск д.х.н., с.н.с. Маркова Л.И.

Подписано в печать: 26.11.09 Формат 60x84 1/16. Объем: 1.25 п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 224-Т

Типография СГУ. 410012, Саратов, Б.Казачья, 112а. Тел.: (8452) 27-33-85

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Бицикло[п.3.1]алкеноны и бицикло[п.3.1]алканолоны. Синтез, стереохимия, пути образования (Литературный обзор)

1.1. Синтез бицикло [п.3.1 ] алкенонов.

1.2. Химические свойства бицикло[3.3.1]ноненонов.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 2,4-ДИАРИЛБИЦИКЛО[3.3.1 JHOH-2-EH-9-OHOB

Обсуждение результатов)

2.1. 2,4-Диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны как продукты превращений полуциклических 1,5-дикетонов в кислых средах.

2.2. Превращения солей тетрагидрохроменилия в основных средах.

2.3. Превращения (Е)-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов с электрофильными реагентами.

2.4. Превращения (£)-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов с N-нуклеофильными реагентами

2.4.1. Реакция (Е)-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов с солянокислым гидроксиламином

2.4.2. Реакция (£)-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов с солянокислым семикарбазидом и тиосемикарбазидом.

2.5. Превращение (Е)-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов в условиях реакции Байера-Виллигера.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1. Исследование антимикробной активности.

3.2. Компьютерная оценка спектра биологической активности синтезированных соединений.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

4.2. Синтез полуциклических 1,5-дикетонов.

4.3. Превращения полуциклических 1,5-дикетонов в кислых средах.

4.4. Превращения солей тетрагидрохроменилия в основных средах.

4.5. Превращения (Е)-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов с электрофильными реагентами.

4.6. Превращения (^-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов с N-нуклеофильными реагентами.

4.7. Превращения (Е)-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов с пероксидом водорода в ледяной уксусной кислотой

Реакция Байера-Виллигера).

Выводы.

Актуальность работы. 2,4-Диарилбицикло[3.3.1 ]нон-2-ен-9-оны — бициклические непредельные «мостиковые» кетоны, — составляют важный класс органических соединений, близких по структуре к природным (garsubellin A, huperzine A, papuaforin), обладающим биологической активностью.

Важным аспектом химии 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, содержащих шестичленные циклы различной насыщенности и общую для них карбонильную группу, является способность их к реакциям с электрофильными и нуклеофильными реагентами, что делает их удобными моделями для изучения закономерностей при галогенировании либо нуклеофильной атаки по карбонильной группе, что важно для выяснения различных теоретических аспектов химии непредельных карбоциклических карбонильных соединений.

Свойства таких соединений, способных к уникальным превращениям, практически не исследованы, кроме описанного оксимирования и способности двойных С=С и С—О связей восстанавливаться с образованием бицикло[3.3.1 ]нонанолов.

Одним из перспективных путей использования 2,4-диарилбицикло-[3.3.1]нон-2-ен-9-онов является синтез на их основе биологически активных веществ. В этой связи разработка методов синтеза 2,4-диарилбицикло[3.3.1]-нон-2-ен-9-онов и изучение их реакций с электрофильными и бинуклеофильными реагентами представляет собой одно из актуальных направлений органической химии.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых исследований, проводимых в Институте химии Саратовского госуниверситета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами (per. № 3.4.03), при поддержке государственных научно-технических программ МНТП «Общая и техническая химия» МОПО РФ (проект № 01.0106.Ф), гранта № 06-03-32667а РФФИ.

Цель работы состояла в поиске новых путей синтеза 2,4-диарилби-цикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, изучении (стерео)строения и реакционной способности, а также выявлении соединений с полезными для практического использования свойствами. В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Разработка новых и модификация известных препаративных способов получения 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов на основе 2-( 1,3 -диарилпропан-3-он-1 -ил)циклогексанонов.

2. Изучение (стерео)строения 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов и их реакционной способности в превращениях с кислотами, галогенами, бинуклеофильными азотистыми реагентами (гидроксиламином, тио- и семикарбазидом), в условиях реакции окисления.

3. Выявление биологической активности в рядах 2,4-диарилбицик-ло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, их гидрокси-, галогензамещенных, оксимов, (тио)семикарбазонов

На защиту автор выносит результаты исследования химии непредельных бициклических «мостиковых» кетонов, основой которого являются новые химические реакции и разработанные на их основе методы направленного синтеза новых рядов 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, их галогензамещенных и производных (оксимов, семикарбазонов и тиосемикарбазонов); результаты теоретического обоснования и экспериментального подтверждения вероятных схем реакций и на основании комплексного исследования методами ИК-, ЯМР ]Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, РСтА и квантово-химических расчетов строения синтезированных соединений; результаты исследования биологической активности полученных соединений.

Научная новизна. Установлено, что циклизация полуциклических 1,5-дикетонов в кислых средах (уксусной кислоте в присутствие уксусного ангидрида и хлорной кислоты или в толуоле в присутствие эфирата трехфтористого бора) протекает по двум конкурирующим направлениям. Первое направление включает образование 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов - продуктов карбоциклизации полуциклических 1,5-дикетонов. В результате проведенного исследования разработаны вопросы теории образования 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, позволившие выявить закономерности и специфику реакций карбоциклизации полуциклических 1,5-дикетонов в зависимости от условий, строения субстрата и природы реагента.

Второе направление циклизации реализуется для 2-(1,3-диарилпропан-3-он-1-ил)циклогексанонов и осуществляется при нагревании в смеси АсОН, Ас20, НСЮ4 или в толуоле и BF3Et20 с образованием продуктов гетероциклизации — солей тетрагидрохроменилия.

Установлено, что бицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-оны являются интермедиатами в реакции солеобразования пропанонилциклогексанонов.

Систематически исследованы конкурирующие направления превращений полуциклических 1,5-дикетонов в кислых средах.

Показана возможность получения при щелочном гидролизе солей тетрагидрохроменилия 2-гидроксибицикло[3.3.1 ]ноненонов, родственных бицикло [3.3.1 ]нон-2-ен-9-онам.

Впервые обнаружены общие тенденции и различия галогенирования 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, вызванные природой реагента: электрофильное присоединение хлора и брома по кратной связи ненасыщенного алицикла, свободно-радикальное замещение при хлорировании атомов водорода при третичных углеродных атомах узловых в бициклической системе.

Получены ряды новых оксимов, (тио)семикарбазонов на основе бицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов при участии мостикового карбонила.

Впервые выявлены общие закономерности и специфические

1 13 особенности в спектрах Ни С 2-гидрокси-2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-онов, 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, их галогензамещенных, оксимов, семикарбазонов, тиосемикарбазонов.

Практическая значимость.

Разработаны условия эффективных методов синтеза бициклических мостиковых кетонов различной степени насыщенности, замещенности и функционализации на основе полуциклических 1,5-дикетонов или солей тетрагидрохроменилия. Наличие в структуре бициклононенонов и гидроксибициклононенонов нескольких реакционных центров делает их ценными полупродуктами в тонком органическом синтезе. Изучение реакций с участием кратной связи и карбонильной группы — галогенирования, оксимирования, окисления, реакций с семикарбазидом и его тиоаналогом -позволило осуществить переход к различным классам органических соединений с практически полезными свойствами.

Результаты, полученные при исследовании пространственного строения и конформационных особенностей 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов, 2-гидрокси-2,4-диарилбицикло[3.3.1 ]нон-3-ен-9-онов, их

1 14 галогензамещенных методом ЯМР Ни С спектроскопии, масс-спектрометрии могут быть использованы при идентификации родственных бициклических структур.

Получены ряды «мостиковых» бициклических кетонов — перспективных объектов биоскрининговых исследований, содержащих бициклононеноновый фрагмент, ответственный за биологическую активность природных аналогов. Обнаружена антимикробная активность среди синтезированных соединений, что делает их перспективными для дальнейшего изучения.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006),

Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности». (С.Петербург, 2006), XVII и XVIII Российской Молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007, 2008), III школе-семинаре «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007), XIV Международной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «Ломоносов-2007» (Москва, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), XI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Международной конференции «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 6 статей, из них 2 в научных журналах, рекомендованных ВАК, 9 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, включая введение, 4 главы, выводы, список цитируемой литературы из 202 наименований, 25 таблиц и 14 рисунков. Приложение содержит 16 страниц.

выводы

1. Разработаны оптимальные условия получения 2,4-диарилбицикло-[3.3.1]-нон-2-ен-9-онов; их строение доказано на основании данных ИК, !Н и ,3С ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгено-структурного анализа.

2. Теоретически обосновано и экспериментально подтверждено, что 2,4-диарилбицикло[3.3.1]-нон-2-ен-9-оны являются интермедиатами в процессе солеобразования 2-(1,3-диарилпропанон-3-ил-1)циклогек-санонов.

3. Впервые в результате систематического изучения основного гидролиза солей тетрагидрохроменилия обнаружен ряд новых превращений - карбоциклизации в 2-гидрокси-2,4-диарил-бицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-оны и дециклизации в 2-(1,3-диарилпропи-лиден-3-он-1 -ил)циклогексаноны.

4. Разработан метод синтеза 2-(1,3-диарилпропилиден-3-он-1-ил)циклогексанонов гидролизом солей тетрагидрохроменилия в присутствии ацетата натрия на оксиде алюминия.

5. Выявлена специфика галогенирования 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-З-ен-9-онов, обусловленная природой галогена (хлор, бром): электрофильное присоединение по кратной связи ненасыщенного алицикла и свободно-радикальное замещение атомов водорода при третичных углеродных атомах, узловых в бициклической системе.

6. Рассмотрены стереохимические аспекты реакции галогенирования 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-онов, объясняющие преимущественное транс-аксиальпое, присоединение галогена.

7. Показано, что реакции 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-онов с бинуклеофильными реагентами протекают как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием замещенных оксимов, (тио)семикарбазонов.

8. Найдено, что в условиях реакции Байера-Виллигера 2,4-диарилбицикло[3.3.1]нон-3-ен-9-оны наряду с лактонизацией претерпевают анти-гидроксилирование с образованием лактонов (3,у,8-тригидрокси-(3,5-диарилциклооктанкарбоновых кислот.

9. Выявлен спектр наиболее вероятной биологической активности синтезированных соединений с использованием программы «PASS. Показано, что умеренной антимикробной активностью обладают 2,3-дибром-2-фенил-4-(4'-хлорфенил)бицикло[3.3.1]нонан-9-он и 2-(4' -хлорфенил)-4-фенилбицикло[3.3.1 ]нон-2-ен-9-он.

1. Fukuyama J., Kuwayama A., Minami Н. Garsubellin A, a novel polyprenylated phloroglucin derivative, increasing choline acetyltransferase (ChAT) activity in postnatal rat septal neuron cultures // Chem.Pharm.Bull. 1997. Vol.45. P. 947-949.

2. Spessard S.J., Stoltz B.M. Progress toward the synthesis of garsubellin A and related phloroglucins: the direct diastereoselective synthesis of the bicyclo 3.3.1. nonane core // Organic letters. 2002. Vol.4, № 11. P. 19431946.

3. Kraus G.A., Hon Y.S., Sy J. Synthesis of bicycle3.2.1.octanes by ring contraction//J.Org.Chem. 1986. Vol.51. P.2625-2627.

4. Hefti F.J. Pharmacology of neurotrophic factors Pharmacology of neurotrophic factors //Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 1997. Vol.37. P.239-267.

5. Hefti F.J. Neurotrophic factor therapy for nervous system degenerative diseases Neurotrophic factor therapy for nervous system degenerative diseases //J.Neurobiol. 1994. P. 1418-1435.

6. Alves T.M.A., Alves R.O., Romanha A.J., Santos M.H., Nagen T.J., Zani C.L. Biological Activities of 7-Epiclusianone // J.Nat.Prod. 1999. Vol.62. P.369-371.

7. Oliveira C.M.A., Porto A.M., Bittrich V., Vencanto I., Marsaioli A. Floral resins of clusia spp.: Chemical composition and biological function//Tetrahedron Lett. 1996. Vol.37, №36. P.6427-6430.

8. Oliveira C.M.A., Porto A.M., Bittrich V., Marsaioli A. Two polyisoprenylated benzophenones from the floral resins of three Clusia species// Phytochemistry. 1999. Vol. 50, №6. P. 1073-1079.

9. Taeschler C., Sorenson T.S. A Practical Synthesis of Bicyclo3.3.1.nonan-9-one // J.Org.Chem. 1998. Vol.63 P.5704-5705.

10. Harding K.E., Clement B.A., Moreno L., Katalinic J.P. Synthesis of some polyphunctionalized bicycle3.3.1.nonane-2,9-diones and bicycle[4.3.1]decane-2,10-diones// J.Org.Chem. 1981. Vol.46. P.940-948.

11. Padwa A., Kline D.N., Murphree S.S., Yeske P.E. Use of 2,3-bis(phenylsulfonyl)-l-propene as a Multicoupling reagent// J.Org.Chem.1992. Vol.57. P.298-306.

12. Peters J. Synthesis of Bicyclo3.3.1.nonanes // Synthesis. 1979. P. 321-336.1 3

13. Lu X., Huang Y. Allylic geminal diacetates as a a ,a synthon. A convenient synthesis of bicyclo3.3.1.nonan-9-one derivatives// Tetrahedron Lett. 1986. Vol. 27, №14. P.1615-1616.

14. De Alvarenga M.A., Brocksom B.U., Gottlieb O.R., Toshida M., Filho R.B., Figliuolo R. Hydrobenzofuranoid-bicyclo3.2.1.octanoid neolignan rearrangement// J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1978. P.831-832.

15. Kuramochi A., Usuda H., Yamatsugu K., Kanai, Shibasaki M. Total Synthesis of (±)-Garsubellin A // J.Amer.Chem.Soc. 2005. Vol.127. P.14200-14201.

16. Mehta G., Bera M.K. Towards an enantiospecific total synthesis of garsubellin A and related phloroglucin natural products: the a-pinene approach// Tetrahedron Lett. 2004. Vol.45. P.l 113.

17. Liu J.-S., Zhu Y.-L., Yu C.-M., Zhou Y.-Z., Hann Y.-Y., Wu F.-W., Qi B.F. The structures of hyperzine A and B, two new alkaloids exhibiting marked anticholinesterase activity// Can.J.Chem. 1986. Vol.64. P. 837-839.

18. Henry G.E., Jacobs H., Carrington C.M.S., McLean S., Reynolds W.F. Plukenetione A. An unsual adamantly ketone from Clusia plukenetii (Guttiferae)// Tetrahedron letters. 1996. Vol. 37. P.8663-8666.

19. Manske R.H., Marion L. The Alkaloids of Lycopodium Species. I-VIII// Can.J.Res. Sect.B. 1943. Vol.21. P.92-96.

20. Bystrov N.S., Chernov B.K., Dobrynin V.N., Kolosov M.N. The structure ofhyperforin//Tetrahedron letters. 1975. №32. P. 2791-2794.

21. Adam P., Arigoni D., Bacher A., Eisenreich W. Biosynthesis ofhyperforin in Hypericum perforatum // J. Med.Chem. 2002. Vol.45. P. 4786-4793.

22. Madabushi R., Frank В., Drewelov В., Hartmunt D., Butterweck V. Hyperforin in St. John's wort drug interactionsHyperforin in St. John's wort drug interactions// Eur.J.Clin.Pharm. 2006. Vol.62. P.225-233.

23. Nicolaou K.C., Carenzi G.E.A., Jeso V. Construction of highly functionalized medium-sized rings: synthesis of hyperforin and perforatumone model systems //Angew. Chem., Int.Ed. 2005. Vol.44. P.3895-3899.

24. Kraus G.A., Nguyen Т.Н., Jeon I. Synthesis of core bicyclic system of hyperforin and nemorosone// Tetrahedron Lett. 2003. Vol.44. P.659-661.

25. Wang M., Wu A., Pan X., Yang H. Total synthesis of two naturally occurring bicyclo 3.2.1. octanoid neoligans // J.Org.Chem. 2002. Vol. 67. P. 5405-5407.

26. Baisted D.I., Whitehurst I.S. Experiments in the synthesis of structures related to ring A of the triterpenes // J.Chem.Soc. 1965. № 4. P. 2340-2349.

27. Schonwalder K.-H., Kollat P., Stezowski J J., Effenberger F. Enolether, XV. Synthese und Struktur von n.(2.4)Phloroglucinophanen // Chem.Ber. 1984. Vol.117. P.3280-3296.

28. Ciochina R., Grossman R.B. A New Synthetic Approach to the Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols // Org.Letters. 2003. Vol.5. P.4619-4621.

29. Young D.G., Zeng D. A Preliminary Approach to Nonenolizable p,p~ Tricarbonyls: Assembly of a Hyperevolutin Prototype // J.Org.Chem. 2002. Vol.67. P.3134-3137.

30. Numata A., Iwamoto C., Minoura K., Hagishita S., Nomoto K. Penostatins F-I, novel cytotoxic metabolites from a Penicillium species separated from an Enteromorpha marine alga // J.Chem.Soc., Perkin Trans I. 1998. P.449-456.

31. Barriault L., Ang P.A.J., Lavigne R.M.A. Rapid Assembly of the Bicyclo5.3.1.undecenone Core of Penostatin F: A Successive Diels—Alder /Claisen Reaction Strategy with an Efficient Stereochemical Relay // Org. Lett. 2004. Vol.6. P. 1317-1319.

32. Mitsuhashi K., Shiotani S. Studies on Structure-Activity Relationship of Analgetics. X. Syntheses of ll-Amino-2, 3-benzobicyclo 3. 3. 1. nonane and 3-Phenyl-9-amino-bicyclo [3. 3. 1] nonane Derivatives// Chem. Pharm. Bull. 1970. Vol.18. P.75-87.

33. Харченко В.Г., Пчелинцева H.B., Маркова Л.И. 1,5-Дикетоны и оксо-1,5-дикетоны в реакциях внутримолекулярной карбоциклизации // Журн. орган, химии. 2000. Т.36, вып.7. С. 959-976.

34. Stobbe Н. Semicyclklische 1,5-Diketone der Cyclopentanreihe // Journal f.prakt.Chemie. 1912. Bd.86. P. 209-218.

35. Stobbe H., Rosenburg A. III. Bicyklischer Ketonalkohol durch Addition von Menton an Benzalacetophenon //Journal f.prakt.Chemie. 1912. Bd.86. P. 226-232.

36. Georgi R. IV. Semicyklisches 1,5-Diketon aus Cyclopentanon und Benzalacetophenon //Journal f.prakt.Chemie. 1912. Bd.86. P. 232-241.

37. Stobbe H., Volland H. Die Synthesese eines pyrhydrindenderivates aus einem semicyclischen 1,5-diketon der pentamethylenreiche // Ber. 1902. P. 3973-3977.

38. Stobbe H. Bz-Tetrahydrochinolinderivate aus semicyclischen 1,5-diketonen der hexamethylenreiche // Ber. 1902. P. 3978-3981.

39. Allen C.F.H., Sallans H.R. Cyclic compounds containing a carbonyl group; a mechanism for the formation of pyryllium salts from 1,5-diketones // CanJ.Research. 1933. Vol.9, № 4. P. 574-582.

40. Cope A.C., Fawcett F.S., Munn G. Cyclic polyolefins. IX. Synthesis from carbonyl-bridged intermediates. 2,4-Diphenylcycloocta-l,4-diene // J.Am.Chem.Soc. 1950. Vol.72, № 8. P. 3399-3405.

41. Cope A.C., Hermann E.C. Cyclic polyolefins. X. Synthesis phenylcycloocta-1,3-diene // J.Am.Chem.Soc. 1950. Vol.72, № 8. P. 34053410.

42. Bredt I. Uber sterische Hinderung in Briickenringen (Bredtsche Regel) und iiber die meso-trans-Stellung in kondensierten Ringsystemen des Hexamethylens // Lieb.Ann. 1924. Bd.437. S. 1-13.

43. Buchanan G.L., Jawieson G. Bredt's rule-I. Strain in a briogehead olefin // Tetrahedron. 1972. Vol.28. P.l 123-1127.

44. Тиличенко M.H. Синтез соединений с карбонильным мостиком в восьмичленном цикле на основе щелочной конденсации циклогексанона с альдегидами // Ученые записки Саратовского госуниверситета. 1959. Т.71, вып.химический. С. 153-158.

45. Тиличенко М.Н., Высоцкий В.И., Харченко В.Г. Синтез гидроакридиновых соединений на основе дикетонной конденсации циклогексанона с альдегидами // Ученые записки Саратовского госуниверситета. 1959. Т.71, вып.химический. С. 158-163.

46. Питьга И., Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Конденсация альдегидов и кетонов. XI. Конфигурация 4-К-2,3-циклогексанобицикло3.3.1.-нонанол-2-онов-9 // Журн.общей химии. 1963. Т.34, вып.6. С. 19361938.

47. Тиличенко М.Н. Дикетонная конденсация циклогексанона с гомологами формальдегида//Уч.Зап. СГУ. 1962. С.60-65.

48. Merchaut J.R., Mehta J.B., Desai I.B. // J.Indian Chem.Soc. 1965. Vol.3, № 2. P. 561-564.

49. Sammour A., Rouf A., Elkasby M., Ibrahim M. Michael condensation of chalkones with cyclic ketones. Ethyl benzoylacetate and dimetyl succinate// Acta chim.acad.sci.Hung. 1973. Vol.78, № 4. P. 399-408.

50. Харченко В.Г., Смирнова И.С., Рыбина Г.И. Каталитическое восстановление 2-(3-оксо-3-фенилпропил)-1-циклоалканонов и продуктов их внутримолекулярной конденсации // Журн. орган, химии. 1990. Т.26, вып.12. С. 2527-2531.

51. Takagi R., Nerio Т., Miwa Y., Matsumura S., Ohkata K. Construction of the bicyclo 3.3.1. nonenone core by successive Michael reactions of 2-cyclohexenone derivatives // Tetrahedron letters. 2004. Vol.45. P. 74017405.

52. Nicolaou K.C., Pfefferkorn J.A., Cao G.-Q., Kim S., Kessabi J. A facile method for the solution and solid-phase synthesis of substituted 3.3.1. bicycles // Organic letters. 1999. Vol.1, № 5. P. 807-810.

53. Lavigne R.M.A., Riou M., Girardin M., Morency L., Barriault L. Synthesis of highly functionalized bicyclo m.n.l. alkanones via a cationic reaction cascade // Organic letters. 2005. Vol.7, № 26. P. 5921-5923.

54. Аверина H.B., Зефиров H.C. Успехи синтеза гетероадамантанов // Успехи химии. 1976. T.XLV, вып.6. С.1077-1101.

55. Mori Т., Kimotto К., Kawanisi М., Nozari Н. Preparation and reactions of 1,5-polimethylene-bridged 3,7-dimethylenebicyclo3,3,l.nonan-9-ones // Tetrahedron letters. 1969. №41. P. 3653-3656.

56. Brown W.A.C., Martin J., Sim C.A. Molecular conformations. Part I. The bicyclo3,3,l.nonane system: X-ray analysis of 1 -p-bromobenzene-sulphonyloxymethyl-5-methylbicyclo[3,3,l]nonan-9-ol // J.Chem.Soc. 1965. P. 1844-1857.

57. Murray R.D.H., Parker W., Raphael R.A., Jhaveri D.B. Bridged ring systems. II. Rearrangements in the bicyclo 3.3.1. nonane series // Tetahedron. 1962. Vol.18. P.55-60.

58. Dauben W.G., McFarland J.W. The reactions of 1,5-diketones with sulfuric acid // J.Amer.Chem.Soc. 1960. Vol.82, № 8. P. 4245-4248.

59. Allen C.F.H., Spanagel E.W. The reactions of anhydracetonebenzil. II//J.Am.Chem.Soc. 1933. Vol.55, № 9. P. 3773-3780.

60. Colvin E.W., Parker W. Bridged ring systems. The acid-catalysed cyclisation of P-(l-Ethoxycarbonyl-2-oxocyclohexyl) propionaldehyde // J.Org.Chem. 1965. P. 5764 5766.

61. Wieland P., Miescher K. Ueber die herstellung mehrkerniger ketone// Helv.Chim.acta. 1950. Vol.33, № 279-280. P. 2215-2228.

62. Warnhoff E.W., Wong C.M., Tai W.T. a-Halo Ketones. V. The synthesis of some bicyclic bridgehead bromo ketones //J.Org.Chem. 1967. Vol.32. P. 2664-2669.

63. Cope A.C., Synerholm M.E. Cyclic polyolefins. XI. Carbonyl-bridged compounds derived from the adduct of a-carbethoxycyclohexanone and acrolein// J.Am.Chem.Soc. 1950. Vol.72. P. 5228-5232.

64. Cope A.C., Graham E.S. Reactions of l-bromobicyclo3.3.1.nonan-9-one// J.Am.Chem.Soc. 1951. Vol.73. P. 4702-4706.

65. Peters J.A. Synthesis of bicyclo 3.3.1. nonanes // Synthesis. 1979. № 5. P. 321-336.

66. Erman W.F., Kretschmar H.C. The stereochemistry of acylhalide addition to olefins. The intramolekular cyclization of cyclooct-4-cis-ene-l-carboxylic acid chloride//J.Org.Chem. 1968. Vol.33. P. 1545.

67. Heumann A., Kraus W. Intramolecular cyclization of cycloalkene carboxylic acid chlorides// Tetrahedron. 1978. Vol.34, №4. P. 405-411.

68. Butkus E. Stereocontrolled synthesis and reactions of bicyclo 3.3.1. nonanes // Synlett. 2001. № 12. P. 1827-1835.

69. Byeon C.-H., Hart D.J., Lai C.-S., Unch J. Reactions of cyclohexanone enamines with a, P-unsaturated thioesters and selenoesters // Synlett. 2000. № l.P. 119-121.

70. Butkus E., Stoncius A. Asymmetric induction in stereoselective carbocyclization of cyclohexanone enamines // Synlett. 1999. P.234-236.

71. Stork G., Brizzolara A., Landesman H., Szmuszkovcz J., Terrell R. The Enamine Alkilation and Acylation of Carbonil Compounds // J.Amer.Chem.Soc. 1963. Vol.85. P.207-222.

72. Butkus E., Bielinyte-Williams B. Divergent Pathways of Reaction Between Cyclohexanone Enamines and a, P-Unsaturated Acid Chlorides // Collect.Czech.Chem.Commun. 1995. Vol.60, №8. P.1343-1356.

73. Butkus E., Bielinyte B. Cyclization of Cycloalkanone Enamines with fumaric acid monoester chlorides // J.Prakt.Chem./ Chem.-Ztg. 1992. Vol.334, №3. P.285-287.

74. Teaschler C., Sorensen T.S. A practical synthesis of bicycle3.3.l.nonan-9-one // J.Org.Chem. 1998. Vol.63. P.5704-5705.

75. Butkus E., Stoncius A. Asymmetric Induction in Stereoselective Carbocyclization of Cyclohexanone Enamines// Synlett. 1999. P.234-237.

76. Dauben W.G., Bunce R.A. Organic reactions at high pressure. A Robinson annulations sequence initiated by Michael addition of activated cycloalkanones with hindered enones // J.Org.Chem. 1983. Vol.48. P. 46424648.

77. Andrew R.J., Mellor J.M., Reid G. Stereoselective Synthesis of substituted bicycle3.3.1.nonan-9-ones by additions of enamines of cyclohexanones to4.ethoxy-l,l,l-triflourobut-3-ene-2-one // Tetrahedron. 2000. Vol.56. P.7255-7260.

78. Baiocchi L., Giannangeli M. // Ann.chim. 1970. Vol. 60, № 6. P. 454-461.

79. Palazzo G., Baiocchi L. // Gazz. chim.ital. 1969. Vol.99, № 10. P. 10681077.

80. Barbulescu N., Moraru M., §otca D. Bicyclo 3.3.1. nonane. The acid-catalyzed reactions of a bicyclic epoxide // Revue Roumaine de Chimie. 1973. Vol.18, №5. P. 873-881.

81. Вalasubramanian M., Souza A. // Indian.J.Chem. 1970. Vol.8, №3. P. 239242.

82. Высоцкий В.И., Скобун A.C., Тиличенко M.H. Реакции 1,5-дикетонов. XXI. Синтез мостиковых фосфонистых кислот ряда бицикло 3.3.1.нонана // Журн. общей химии. 1976. Т.47, вып.1. С. 53- 55.

83. Krow G.R. Oxygen insertion reactions of bridged bicyclic ketones // Tetrahedron. 1981. Vol.37, № 16. P. 2697-2724.

84. Appleton R.A., Baggaley K.H., Egan S.C., Davies J.M., Graham S.H., Lewis D.O. Studies on bicyclononanes. part v. formation of substituted bicyclononanes from enamines // J.Chem.Soc.(C). 1968. Vol.16. P.2032-2039.

85. Hellman H.M., Jerussi R.A., Lancaster J. The stereochemistry of some diphenylbicyclo3.3.1 .ketones// J.Org.Chem. 1967. Vol.32. P.2148-2151.

86. Butkus E., Stoncius S. Stereoselective Baeyer-Villiger oxidation of some bridged bicyclic diketones // J.Chem.Soc., Perkin Trans. I. 2001. P. 18851888.

87. Simon C., Peyronel J.-F., Clerc F., Rodriguez J. Selective transformations of (3- keto esters, promoted by dowex basis ion-exchange resins // Eur.J.Org.Chem. 2002. P. 3359-3364.

88. Gamacorta A., Turchetta S., Stefanelli S. , Botta M. Bicyclo3.3.1.nonanes as synthetic intennediates. Synthesis of l-hydroxy-anti-8-acetylbicyclo[4.2.2]decane// Tetrahedron letters. 1991. Vol.32. P. 68056808.

89. Grob C.A. Mechanisms and Stereochemistry of Heterolytic Fragmentation // Angew. Chem. Int.Ed.Engl. 1969. Vol.8, №8. P.535-546.

90. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone //Ann. 1908. Bd.360. P. 265288.

91. Buchanan G.L., Maxwell C., Henderson W. Bridged ring systems— VIII : A novel ring expansion reaction// Tetrahedron. 1965. Vol.21. P.3273-3276.

92. Buchanan G.L., Curran A.C.W., Mc Grae I.M. Bridged ring systems— XIII: The synthesis of cycloheptene carboxylic acidsBridged ring systems— XIII : The synthesis of cycloheptene carboxylic acids// Tetrahedron. 1967. Vol. 23. P. 4729-4740.

93. Buchanan G.L. Mc Lay G.W. Bridged ring systems—IX : A new route to cycloheptene carboxylic acids// Tetrahedron. 1966. Vol.22, №5. P.1521-1525.

94. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В., Решетов П.В. Химия 1,5-дикетнов. II. Особенности превращений полуциклических 1,5-дикетонов в кислых средах//Журн. органич. химии, 2008 Т.44. Вып.9 с. 1283-1286.

95. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Маркова Л.И., Самарский М.В. Новые подходы к получению бициклических «мостиковых» кетолов//«Техническая химия: от теории к практике» Сб.докладов Международной конференции, 2008. С.231-233.

96. Dilthey W. Bauriedel G., Geisselbrecht G., Seeger A., Winkler J. Uber Pyryliumverbindungen. VIII // J.prakt.chem. 1921.Bd.101. S. 177-206.

97. A.C. 1011647 СССР/ В.Г.Харченко, С.Н.Чалая, М.Н.Николаева, Л.Г.Чиченкова, Н.С.Пряхина. Приоритет 6.08.81; зарегистрировано 14.12.82.

98. Allen C.F., Barkey W.E. Addition reactions of vinyl phenyl ketone. II. Desoxybenzoin// J.Am.Chem.Soc. 1932. Vol.54. P.736-748.

99. Balaban A., Nenitzescu C. Ringverengung von Pyryliumsalzen zu Furanderivaten// Chem.Ber. 1960.Bd.93. S.599-602.

100. Дорофеенко Г.Н., Корольченко Г.А., Кривун C.B. Синтез пирилиевых солей и пиридиов с гетероциклическими заместителями// Химия гетероцикл.соед. 1965. Т.П. С.817-821.

101. Дорофеенко Г.Н., Кривун С.В., Межерицкий В.В. Хлорная кислота и ее соединения как катализаторы в органическом синтезе// Журнал общ.химии. 1965. Т.35. С.632-635.

102. Hill W.D. Reactions of o-hydroxybenzylidenediacetophenones. Part IV. Unsymmetrical 1 : 5-diketones//J.Chem.Soc. 1935. P.l 115-1118.

103. Vorlender D., Kunze K. Uber Verbindungen des Cyclohexanons mit Benzaldehyd // Chem.Ber. 1926. Bd.59. S.2078-2085.

104. Харченко В.Г., Чалая C.H., Чиченкова Л.Г., Татаринов А.С. О реакции диспропорционирования 1,5-дикетонов с кислотами// Журнал органич.химии. 1975. Т.11, вып.2. С.444-447.

105. Balaban А.Т., Barbulescu N.S. Conversion of dicyclic 1,5-ketones into pyrylium salts// Rev.Roum.Chim. 1966. Vol.11, №1. P.109-112.

106. Balaban A.T., Katritzky A.R., Semple B.M. Some novel t-butylation reactions in the conversion of phenyl-substituted 1,5-diketones to pyrylium salts// Tetrahedron. 1967. Vol.23, №10. P.4001-4008.

107. Caretto J., Simalty M. Synthesis and reactivity of 2,6-dimethylpyrylium salts// Tetrahedron Lett. 1973. №36. P.3445-3448.

108. Balaban A.T. // Studies in organic chemistry. 3-New.Trends. in heterocyclic chemistry. Amsterdam; Oxford; New York: 1979. P.79.

109. Balaban A.T. Preparation of pyrylium halides // Comptes rendus. 1963. Vol.256. P.4041-4043.

110. Dilthey W., Taucher R. Zur Kenntnis der Chino-pyran-Derivate (Ueber Pyrylium verbindungen, VI)// Chem.Ber. 1920. Bd.53. S.252-260.

111. Simalty M., Caretto J., Sib S. // Bull.Soc.Chim.France.1970. P.3920.

112. Siematski M., Fugnitto R. // Bull.Soc.Chim.France. 1961. №3. P.538.

113. Simalty M., Caretto J., Fugnitto R. // Bull.Soc.Chim.France. 1966. №9. P.2559.

114. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В. Непредельные 1,5-дикетоны, их галогензамещенные получение и использование в синтезе гетероциклов//Химия гетероцикл.соед. 1996. №10. С.1299-1319.

115. Katritsky A.R., Bravo S., Patel R. Reductive diamination of aryl- and heteroarylamines via pyrydinium fluorides// Tetrahedron. 1981. Vol.37. P.3603-3607.

116. Katritsky A.R., Thind S.S. An alternative to the Gattermann reaction or the convertion of anilins into Thiocyanats//J.Chem.Soc. 1980. P.865-867.

117. Katritsky A.R., Lioyd I.M., Patel R.C. The preparation of Piridiniums from pyryliums// J.Chem.Soc., Perkin I. 1982. P.l 17-121.

118. Katritsky A.R., Al-Omran F., Patel R.C., Thind S.S. Improved methods for conversion of primary amines into bromides// J.Chem.Soc., Perkin I. 1980. P.1890-1894.

119. Dilthey W. Uber Pyryliumverbindungen // J.Prakt.Chem. 1916. Bd. 94. S.53-76.

120. Dilthey W., Bottler T. Enol- und Ketoformen ungesattigter 1,5-Diketone. (Uber Pyryliumverbindungen. V.)// Chem.Ber. 1919. Bd.52. S.2040-2054.

121. Dilthey W., Burger B. Zur Kenntnis der Violone. (Uber Pyryliumverbindungen, X.)// Chem.Ber. 1921. Bd.54. S.825-830.

122. Dilthey W. Uber Pyryliumverbindungen. II // J.Prakt.Chem. 1917. Bd.95. S.107-120.

123. Dilthey W. Uber Pyiyliumverbindungen. V // Chem.Ber. 1920. Bd.53. S.261-273.

124. Burton H., Praill P.F. // J.Chem.Soc. 1960. P. 1203.

125. Дорофеенко Г.Н., Назарова 3.H., Новиков B.H. Взаимодействие бензилиден- и фурфурилидендиацетона с ацетилперхлоратом // Журнал общ.химии. 1964. Т.34. С.3918-3921.

126. Farcasiu D., Dasilescu A., Balaban А.Т. Synthesis and reactivity of 2,6-dimethylpyrylium salts// Tetrahedron. 1971. Vol.27. P.681-685.

127. Харченко В.Г., Клименко C.K., Бережная M.H., Евтушенко И .Я. О взаимодействии «семициклических» 1,5-дикетонов с сероводородом и эфиратом трехфтористого бора// Журнал органич.химии. 1974. Т. 10. С.1302-1307.

128. Allan J.A., Reynolds G.A. Preparation of certain pyrylium salts by using chalcone and boron trifluoride etherate// J.Org.Chem. 1968. Vol.33. P.l 102-1105.

129. Balaban A.T. On the formation mechanism of pyrylium salts by dehydrogenation of 1,5-diketones// Comptes rendus. 1963. Vol.256. P.4239-4242.

130. Харченко В.Г., Блинохватов А.Ф. Новый путь синтеза симм-октагидроксантенов и симм-октагидротиоксантенов// Химия гетероцикл.соед. 1978. №12. С.1615-1619.

131. Харченко В.Г., Блинохватов А.Ф., Митюрина К.В., Парнес З.Н., Курсанов Д.Н. Диспропорционирование пиранов// Изв. АН СССР, ОХН. 1976. №3. С.612-615.

132. Харченко В.Г., Буров Е.В., Седавкина В.А. Тиапирилиевые и пирилиевые соли с фурильными заместителями// Химия гетероцикл.соед. 1981. №12. С.1604-1607.

133. Харченко В.Г., Чалая С.Н. // Тиопираны, соли тиопирилия и родственные соединения.- Саратов: Изд-во СГУ, 1987. С. 160.

134. Митюрина К.В. // Исследования химии 4-оксопропил-5-пиразолонов: Дис. . канд.хим.наук.: СГУ, 1981. 161с.

135. Харченко В.Г., Маркова Л.И., Коршунова К.М. Соли 5-оксотетрогидротио- и 5-оксотетрогидрохромилия// Химия гетероцикл.соед. 1982. №5. С.708-709.

136. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Федотова О.В. Новые пути образования и реакционная способность бицикло 3.3.1.нон-2-ен-9-онов//Материалы XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Т.5.2007. с. 216.

137. Кон В. Электронная структура вещества волновые функции и функционалы плотности // Успехи физич. наук. 2002. Т. 172, № 3. С. 336-348.

138. Pankratov A.N. Electronic Structure and Reactivity of Inorganic, Organic, Organoelement and Coordination Compounds: An Experience in the Area of Applied Quantum Chemistry // Quantum Chemistry Research

139. Trends / Editor: Mikas P. Kaisas. New York: Nova Science Publishers, Inc., 2007. P. 57-125.

140. Becke A.D. Density-Functional Exchange-Energy Approximation with Correct Asymptotic Behavior // Physical Review A. 1988. Vol. 38, № 6. P. 3098-3100.

141. Becke A.D. Density-Functional Thermochemistry. III. The Role of Exact Exchange // J. Chem. Phys. 1993. Vol. 98, № 7. P. 5648-5652.

142. Lee C., Yang W., Parr R.G. Development of the Colle-Salvetti Correlation-Energy Formula into a Functional of the Electron Density // Physical Review B. 1988. Vol. 37, № 2. P. 785-789.

143. Schlegel H.B., McDouall J.J. // Computational Advances in Organic Chemistry / Edited by C. Ogretir, I.G. Csizmadia. The Netherlands: Kluwer Academic, 1991. P. 167-185.

144. Krishnan R., Binkley J.S., Seeger R., Pople J.A. Self-Consistent Molecular Orbital Methods. XX. A Basis Set for Correlated Wave Functions // J. Chem. Phys. 1980. Vol. 72, № 1. P. 650-654.

145. McLean A.D., Chandler G.S. Contracted Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations. I. Second Row Atoms, Z = 11-18 //J. Chem. Phys. 1980. Vol. 72, № 10. P. 5639-5648.

146. Clark Т., Chandrasekhar J., Spitznagel G.W., Schleyer P.v.R. Efficient Diffuse Function-Augmented Basis Sets for Anion Calculations. III. The 3-21+G Basis Set for First-Row Elements, Li-F // J. Comput. Chem. 1983. Vol. 4, № 3. P. 294-301.

147. Frisch M.J., Pople J.A., Binkley, J.S. Self-Consistent Molecular Orbital methods. 25. Supplementary Functions for Gaussian Basis Sets // J. Chem. Phys. 1984. Vol. 80, № 7. P. 3265-3269.

148. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. I. Method // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10, № 2. P. 209-220.

149. Stewart JJ.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. II. Applications // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10, № 2. P. 221-264.

150. Glendening E.D., Reed A.E., Carpenter J.E., Weinhold F.A. NBO Version 3.1, 1995.

151. Onsager L. Electric Moments of Molecules in Liquids // J. Amer. Chem. Soc. 1936. Vol. 58, № 8. P. 1486-1493.

152. Miertus S., Scrocco E., Tomasi J. Electrostatic Interaction of a Solute with a Continuum. A Direct Utilization of Ab Initio Molecular Potentials for the Prevision of Solvent Effects // Chem. Phys. 1981. Vol. 55, № 1. P. 117129.

153. Колдин E. Быстрые реакции в растворе / Пер. с англ. В.М. Андреева, Э.М. Гоникберг, JI.C. Тер-Вартанян; Под ред. Н.М. Эммануэля. М.: Мир, 1966. 310 с.

154. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений / Пер. с англ. Е.С. Головчинской; Под ред. В.Г. Яшунского. М.: Мир, 1975.400 с.

155. Днепровский А.С., Темникова Т.Н. Теоретические основы органической химии. Строение, реакционная способность и механизмы реакций органических соединений. Л.: Химия. Ленинградск. отд-ние, 1991. 560 с.

156. Дыоар M., Догерти P. Теория возмущений молекулярных орбиталей в органической химии / Пер. с англ. Б.А. Руденко, Э.П. Серебрякова, О.С. Чижова; Под ред. Л.А. Яновской. М.: Мир, 1977. 696 с.

157. Klopman G. Chemical Reactivity and the Concept of Charge and Frontier-Controlled Reactions // J. Amer. Chem. Soc. 1968. Vol. 90, № 2. P. 223-234.

158. Панкратов A.H. Кислоты и основания в химии. Саратов: Изд-во Саратовск. ун-та, 2006. 196 с.

159. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Зеленская С.В. Тонкослойная хроматография пирилиевых солей на гипсе//Журн.общей химии. 1966. Т.36, вын.2. С.210-213.

160. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Буров A.M., Федотова О.В. Химия 1,5-дикетонов. Новый подход к синтезу непредельных 1,5-дикетонов//Журн. органич.химии, 2008 Т.44. Вып.8 с.1263-1264.

161. Cabaleiro М.С., Chopa А.В. Chlorination of a,(3-unsaturated carbonyl compounds. Part V. Mechanism of chlorination of a,(3-unsaturated ketones in methanol and in trifluoroacetic acid // J.Chem.Soc. Perkin Trans II. -1974. —N.3. -P.452-457.

162. Johnson M.D., Trachtenberg E. Chlorination of a,(3-unsaturated carbonyl compounds. Part II. The mechanism of chlorination of para-substituted methyl cis- and trans-cinnamates in acetic acid // J.Chem.Soc. 1968. N.9. P.1018-1022.

163. Колеватова Я.Г., Пчелинцева H.B. Особенности галогенирования 2,4-дифенилбицикло3.3.1 .нон-2-ен-9-она//В опросы биологии,экологии, химии и методики обучения: сб.науч. статей. Вып. 11,-Саратов, 2009 с. 127-129.

164. Машковский М. Д., Лекарственные средства, 10 изд., ч. 2, Минск, 1987, с. 289-90.

165. Белобородов В.Б., Митрохин С.Д. Стафилококковые инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. № 1. С. 12-18.

166. Руднов В.А. Современное клиническое значение синегнойной инфекции и возможности ее терапии у пациентов отделений реанимации // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. № 6. С. 170177.

167. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. № 2. С. 8-12.

168. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Пройков В.В. Виртуальная система предсказания спектра биологической активности химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 2002. № 10. С.21-26.

169. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т.А. Глоризова, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. № 1. С. 33-39.

170. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds / Poroikov

171. V.V., Filimonov D.A., Borodina Yu.V., Lagunin A.A., Kos A. // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2000. Vol. 40. № 6. P. 1349-1355.

172. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.В. Степанчикова и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. № 9. С. 20-23.

173. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. журнал. 2006. Т. L. № 2. С. 66-75.

174. Poroikov V.V., Filimonov D.A. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction // J. Comput. Molec. Design. 2002. Vol. 16. P. 819-824.

175. PASS Biological Activty Spectrum Prediction in the Enhanced Open NCI Database Browser / Poroikov V.V., Filimonov D.A. Gloriozova T.A. etc. // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. P. 228-236.

176. Prediction of Biological Activty Spectra for Substances: Evaluation on the Diverse Sets of Drug-Like Structures / Stepanchikova A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. // Current Med. Chem. 2003. № 10. P. 225-233.

177. G. М. Sheldrick, SHELXTL v. 5.10, Structure Determination Software Suit, Bruker AXS: Madison, Wisconsin,US A

178. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. Изд.4-е, пер. и доп. М., «Химия», 1974. 408 с.