Синтез и превращения 6- и 6,8-замещенных 3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Пучина Гульфия Рашитовна

ЕГ^ Е2Э гея __

□03058052

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 6- И 6,8-ЗАМЕЩЕННЫХ З-БЕНЗИЛ-З-АЗ АБИЦИКЛ О [3 3 1ЩОНАН-9-ОНОВ

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2007

003058052

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии наук и Уфимской государственной академии экономики и сервиса

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

кандидат химических наук, доцент

Вафина Гузэль Фагимовна

доктор химических наук, профессор

Одинокое Виктор Николаевич

кандидат химических наук Цыпышева Инна Петровна

ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет»

Защита диссертации состоится « 2007 г в 14 ч на заседании

диссертационного совета Д 002 004 01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу 450054, Башкортостан, г Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний, e-mail ihemorg@anrb ru

С диссертацией можпо ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН

Автореферат разослан апреля 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

)

Валеев Ф А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Многие производные 3-азабицикло[3 3 1]нонанов проявляют различную биологическую активность, в том числе анальгетическую, противоопухочевую, психоаналептическую, антикоагулянтное действие, ряд 3-азабицикло[3 3 1]нонанов обладает инсектицидной и антибактериальной активностью Исключительный интерес к группе этих соединений обусловлен тем, что алкалоиды ряда аконитина, содержащие в своей структуре этот фрагмент, обладают высокой антиаритмической активностью Кроме того, многие применяемые в настоящее время в медицинской практике ангиаритмические препараты имеют существенные ограничения, основными из которых являются, небольшая терапевтическая широта и высокая токсичность Поэтому поиск новых антиаритмических препаратов, лишенных этих недостатков, делает актуальными исследования в области синтеза и изучения свойств этих соединений

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеновдов» (№ гос регистрации 0120 0500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами, создание функциональных материалов на их основе», грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ — 139 2003 3 и НШ 4434 2006 3, грантов Роснауки - госконтракты № 41 002 1 1 1401, № 02 438 11 7003 и гранта ФЦП «Интеграция»- госконтракт № 30376-1 2/2002

Цель работы Разработка эффективных методов синтеза новых физиологически активных производных 3-азабицикло[3 3 1]нонанов и проведение химических трансформаций функциональных групп с сохранением бициклической структуры

Научная новизна и практическая ценность работы Изучена стереохимия взаимодействия 3-карбметокси(карбэтокси)-Ы-бензил-4-пиперидонов с

алкилвинилкетонами и альдегидами Выявлены факторы, влияющие на стереоселективность тандемной реакции «Михаэля-альдольная конденсация» 4-пиперидонов с непредельными альдегидами и кетонами Синтезирована новая группа сложных эфиров и вторичных аминов 3-азабицшсло[3 3 1]нонанов, содержащих фрагменты биоактивных кислот и гетероциклических соединений Исследовано

;

поведение 6- и 6,6-замещенных 3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-онов в реакции восстановления борагидрвдом натрия и комплексами на его основе Установлено влияние стерических и конформационных факторов новых 3-гетарил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанонов на их поведение в реакции Манниха По реакции Манниха 3-фурилзамещенного циклогексаиона с параформом и бензиламином получен 1,7-дикарбэтокси-6-гидрокси-6-метил-8-(2'-фурил)-3-бензил-3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-он В ряду синтезированных 3-азабицикло[3 3 1]нонанов выявлены соединения с антиаригмической активностью

Публикации и апробации работы По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 7 докладов Результаты работы докладывались на юбилейной Научной конференции «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков», (Уфа, 200IX V Молодежной научной школе-конференции по орг химии, (Екатеринбург, 2002Х 3 Молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии», (г Санкт-Петербург, 2002), 1-ой и П-ой Всероссийской INTfcK.NET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем», (г Уфа, 2002, 2003), IV-ом и V-ом Всероссийском научном семинаре и Молодежной научной школе «Химия и медицина», (г Уфа 2003,2005)

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора на тему «Синтез и химические свойства 3-азабицикло[3 3 1]нонанов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения Работа изложена на 150 страницах компьютерного набора (формат А4), содержит 4 рисунка, 9 таблиц. Список цитируемой литературы включает 156 наименований

Автор выражает глубокую признательность и благодарность к х н. Л В Спирихину за помопц, в интерпретации спектров ЯМР II1 и С13, академику Юнусову М С и дх н., проф ФЗ Галину за научные консультации, внимание и поддержку

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез, стереохимия и химические свойства З-гетарил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

Замещенные циклогексаноны являются важными структурными фрагментами большого числа ценных биологически активных веществ и используются в качестве ключевых синтонов в синтезе 3-азабицикло[3 3 1]нонанов и ряда гетероциклических соединений (индазолов, изохинолинов и т д), обладающих широким спектром фармакологического действия Известно, что введение гетерозаместителя в различные молекулы обычно сохраняет общую геометрию, присущую родоначальному углеводороду, но может сильно влиять на свойства и химическое поведение молекулы В связи с этим, для введения гетерозаместителя в молекулу циклогексанона и последующего их использования в синтезе 3-азабицикло[3 3 1]нонанов нами изучена реакция Михаэля ацетоуксусного эфира (или ацетилацетона) с различными гетероциклическими альдегидами В качестве альдегидной компоненты использовались -фурфурол, 3- и 4-пиридинальдегиды, 5-метил-2-тиофенальдегид

R= 2-Fu, З-Ру, 4-Ру, 5-Me-2-Thi R=2-Fu, Ri=C02Et a R=3-Py, Ri=C02F.t б, Rl= C02Et, Ac R=4-Py, Ri=C02Et в, R= 5-Me-2-Thi, Rj=C02Et r,

R=2-Fu, Ri=Ac д, R=3-Py, Ri=Ac e, R=4-Py, R,=Ac ж, R=5-Me-2-Thi, R,=Ac з При проведении реакции в спирте в присутствии каталитических количеств пиперидина образуется смесь З-гетарилзамещекных циклогексанонов la-з и их р-кетолов 2б-з. которую не удалось разделить Найдено, что введение пиридинсодержащих альдегидов приводит к преимущественному образованию енольной формы, в случае других альдегидов преобладают кетоэфиры

При перемешивании кетона 1а в водно-спиртовом растворе щелочи происходит образование стереоизомера 3, который выделен с выходом 23 % Для соединений 1а и 3. находящиеся в растворе только в кето-форме, записаны спектры ЯМР 'Н и,3С в различных режимах (НН COSY, СН CORR, JMOD)

В спектре ЯМР 'н кетона 1а вицииальные КССВ между протонами всех заместителей цикла имеют величины порядка 12 Гц, что свидетельствует об их аксиально-аксиальном расположении И, следовательно, конформационное равновесие смещено в сторону преобладания кресловддной конформации с экваториальным расположением ЕЮгС-групп и Ри-замсстителя В спектре ЯМР 'Н кетона 3 произошли изменения хим сдвигов и величин констант спин-спинового взаимодействия Так, сигнал протона Н2 сдвинут в слабое поле из-за транс-ъшшая электроотрицательного фуранового заместителя Значения КССВ между протонами Н2 и Н3, Н3 и Н4 стали около 2 Гц, что говорит об их цис-взаимном расположении В данном случае сдвиг конформациошюго равновесия не имеет значения, так как в обеих кресловидных конформациях взаимодействие между протонами будет как Н»-Не или Не-На, что указывает на вырождение конформационного равновесия

Положение метильной и гидроксильной группы при С5 определено на основании рассмотрения спектральных данных обоих изомеров Известно, что р -эффект метальной группы больше чем гидроксильной, а у-эффект электроотрицательного заместителя имеет обратное направление Таким образом, для изомера 3 в котором метальная группа при С5 и этоксихарбонильная группа при С4 г/ис-расположены, разница хим сдвигов геминальных протонов Н6 больше, так как эти р- и у-заместители дезэкранируют один протон и экранируют другой В кегоне 1а р- и у-эффекты имеют противоположное действие и разница хим сдвигов у этих протонов значительно меньше Для кетоэфира 1а в спектре ЯМР 'Н снятом в разбавленном растворе наблюдается КССВ гидроксильного протона с силънопольным протоном при С6 (5 2 45 м д, ] 2 6 Гц), являющимся транспротоном к гидроксильной группе, при этом в конформации с их диэкваториальным расположением реализуется '^состояние В другом изомере 3 имеется дальняя КССВ сильнополыюго протона Н6 (5 2 45 м д, I 1 6 Гц) с протоном при С4, где для них также реализуется \У-состояние Таким образом, кетон 1а является транс-5-тидрокси-транс-(3-фурил-2,4-дикарбэтокси)-5-метилциклогексаноном, а кетоэфир 3 г/ис-5-гидрокси-1/мс-(3-фурил-2,4-дикарбэтокси)-5-метилциклогексаноном

Me

Fi

HO

ЕЮ-

H

-COzEt

ЕЮ2С CO,Et

T Г I *

M<

la

Fu OH

EtO,C

CO,Et

Стереохимия остальных гетарилзамещенных циклогексанонов 1б-з согласно спектрам ЯМР соответствует стереохимии кетоэфира 1а

Взаимодействие циклогексанона 1а с параформом и бензиламином по реакции Манниха приводит к 1,7-дикарбэтокси-6-гидрокси-6-метил-8-(2'-фурил)-3-бензил-3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-ону 4а,б с выходом 9%

С02Е1

Ме НО^

1а

нсно,

BnNH2

'Fu

-C02Et

N

lin 4а.б

Использование в качестве аминной компоненты других первичных аминов -метиламина, моноэтаноламина, а в качестве альдегидной компоненты формалина, бензальдегида не привело к образованию искомой азабициклононановой структуры Во всех этих случаях образуется сложная смесь продуктов В ряде случаев удалось выделить и идентифицировать лишь цис-юомер 3

Введение в реакцию Манниха других гетарилзамещенных

циклогексанонов к успеху не привело Так, при взаимодействии циклогексанона 1в с параформом и бензиламином получена сложная смесь продуктов После очистки реакционной смеси колоночной хроматографией идентифицирован только продукт 5 с выходом 16%

ЕЮ,С

Для расширения синтетических возможностей синтезированных гетарилзамещенных циклогексанонов нами исследована реакция смеси соединений 1а-з. 2б-з с гидразин-гидратом (этилгидразином) в кипящем этаноле В результате реакции получены 4-гетарил-5-карбэтокси-6-метил-3,6-дигидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н(этил)-индазолы ба-е и 4-гетарил-5-ацетил-3,6-диметил-6-гидрокси-2Н-4,5,6,7-тетратидро-индазолы 7в-г с общим выходом 59-99% Для соединений ба.в по стандартной методике получены 2,3-диацетаты 8а,п

ба-е 7в,г 8а.в

К.=2-Ри, И,=Н а, К=3-Ру, ЯгН б, К=4-Ру, К^И в, Я=5-Ме-2-'Пи, ЯеН г, Я=3-Ру, К|=Е1 д, Я=4-Ру, Я,=Е1 е

Таким образом, изучена стереохимия синтезированных З-гетарил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гвдрокси-5-метилциклогексанонов Введением циклогексано-на в реакцию Манниха с параформом и бензиламином получен 1,7-дикарбэтокси-6-гидрокси-6-метил-8-(2'-фурил)-3-бензил-3-азабицикло [3 3 1]нонан-9-он

2. Синтез, стереохимия и химические свойства 6- и 6,8- замещенных 3-азабицикло133.1]нонан-9-онов 2 1. Синтез 3-азабицикло[3 3.1]понанов по реакции Михаэля

В литературе приведен лишь один пример использования тандемной реакции «Михаэля-альдольная коцденсация» в синтезе 3-азабициклононанов При этом, в качестве основания применялся только Е1зИ и совершегао не исследовалась стереохимия присоединения Легкость получения З-азабицикпононанов по этой реакции, с нашей точки зрения, заслуживает пристального внимания

Нами исследована тандемная реакция Михаэля-альдольной конденсации 1-бензил-3-метоксикарбонил(этоксикарбонил)-4-пиперидонов Юа.б с различными алкилвинил-кетонами и альдегидами

Практичный способ получения пиперидонов Юа.б основан на взаимодействии метилового (или этилового) эфира акриловой кислоты с бензиламином, приводящем к

образованию третичного амина 9а.б с выходом 88-90%, и постедующей циклизации по Дикману Внутримолекулярную конденсацию аминов 9а,б проводили при действии метилата натрия в бензоле, выход 4-пиперидонов 10а,б составил 78-93%

О

11 СОСИ*

ВпЫН, МеСЖа 2СН2=СНСООЕ<-Вп?\'(СН2СН2ССХЖ)2-

Я=Ме а, Е1 б

9а.б

I

Вп ХОа.б

При взаимодействии 4-пиперидонов Юа.б с акролеином, кротоновым и коричным альдегидами с высокими выходами синтезированы 6- и 6,8-замещенные 3-азабициклононаны 11а,б-16б-г Реакцию проводили двумя способами 1) в метаноле в присутствии 1 1 эквивалента триэтиламина, 2) в ацетоне в присутствии 1 5 эквивалента поташа

.СОСЖ

1

ксн=снсно

Е13Ы или К2СОэ

Д^/СООЯ,

Ы'

I

Вп 10а,б

11= Н II а.б, Ме 12а-г. РЬ 13б-г для РЦ=Ме Я= Н 14а.б. Ме 15а-г. РЬ 16а-г для Я,=Е1

>Г

I

Вп 11а,б-16а-г

Для соединения 11а,б. полученного из акролеина и З-карбметокси-4-пиперидона 10а в метаноле в присутствии ЕЪИ с количественным выходом, соотношение эпимерных спиртов равно 4 1 (где а - экваториальный гидроксил, б - аксиальный гидроксил) При проведении реакции в ацетоне в присутствии поташа соотношение изомеров в продукте 11 а,б равно 1 4 Таким образом, при изменении условий реакции происходит обращение стереоселективности реакции Михаэля-альдольной конденсации шшеридона 10а с акролеином При использовании в качестве катализатора ОВи или пиперидина резко падает стереоселективность реакции (соотношение изомеров 2 3 и 1 2 соответственно), поэтому в дальнейшем эти катализаторы не применялись Соотношение этих изомеров определено по интегральной интенсивности сигналов протона при С6 в спектре ЯМР 'Н Структура изомеров Иа.б подтверждена с помощью спектров ЯМР 'Н и 13С (Ш и 2Э)

Спектры ЯМР 'н и 13С реакционной массы, полученной при взаимодействии пиперидона 10а и кротонового альдегида, показывают наличие четырех изомеров

соединения 12 Для него, как и для соединения 13, возможно образование четырех изомерных структур (в конформации «кресло-кресло») ОН„с, Ме„с а, ОН:)„, Ме„ б, ОНаю, Ме,„ в, ОН,к„, Ме экв 1.

Я=Ме 12, РЬ 13

Соотношение изомеров 12а-г определено по интегральной интенсивности дублетных сигналов метальной группы при С8 в спектре ЯМР *Н и зависит от условий реакции При использовании в качестве катализатора триэтиламина преобладает стереоизомер 126 (соотношение изомеров а б в г=3 6 5 1 12), в тоже время при применении в качестве катализатора К2СОз преобладает изомер 12г с диэкваториальным расположением заместителей (соотношение изомеров а б в г=1 80535 4)

Спектры реакционной смеси полученной из пиперидона 10а и коричного альдегида при катализе триэтиламином, показывают наличие только трех изомеров 13б-г При этом, основным изомером, также как и в предыдущем случае является соединение 136 (соотношение изомеров б в-г=7 2 3 1) Вероятно, из-за пространственных факторов не образуется изомер 13а. а изомер 13г с диэкваториальным расположением фенила и гидроксигруппы содержится в малых количествах Спектры аналогичной реакционной смеси, полученной при катализе К2СОз, показывают образование двух изомеров 13в,г в соотношении 3 2

Введение в реакцию с акролеином З-карбэтокси-4-пиперидона 106 при катализе триэтиламином увеличивает стереоселективность реакции (соотношение изомеров аб«12 1) Соотношение изомеров 14а,б определено по интенсивности сигналов (с погрешностью <=10%) атомов С6 в спектре ЯМР 13С В тоже время, замена триэтиламина на поташ не приводит к ожидаемому обращению стереоселективности реакции, как в предыдущем случае, а наоборот ухудшает стереоселективность реакции (соотношение изомеров а б*>1 12)

Из изомерных смесей соединений 11а.б. 12а-г, 14а,б (синтезированных с использованием в качестве катализатора триэтиламина) по стандартной методике получены с выходами 85-92% ацетаты 17а,б, 18а-г, 19а,б соответственно Соотношение изомерных ацетатов 17а,б, 18а-г, 19а,б аналогично соотношению исходных спиртов

Реакция метилвинилкетона с М-бензил-З-метоксикарбонил (этоксикарбонил)-4-пиперидонами 10а,б в метаноле при катализе триэтиламином приводит к б-гндрокси-б-метил-3-азабицикло[3 3 1]нонанам 20а,б, 21а,б в виде смеси изомеров с соотношением 1 8,1 5 8 соответственно (выход 78-85%) О

х>сж

и

СН2=СНС(0)Ме

311 I0a.fi

Я= Ме 10а. 20а,б. Е1106,21а,б

Е^

1\Г

1

Вп

20a.fi, 21а,б

Для соединения 20 а выделенного в кристаллическом состоянии, исследованы стереохичические особенности и внутримолекулярные взаимодействия В одномерном спектре ЯМР 13С, снятом в режиме 1-модуляции по СН константе соединения 20а. мультпгиетность всех сигналов соответствует предполагаемой структуре 2 квартета, 5 триплетов, 6 дублетов, 4 синглета Для точного отнесения каркасных атомов структуры 20а сняты спектры в режимах СНСОКЯ и СОЗУНН45° (см рис 1, 2) Как видно из рис 1, в сильнопольной области спектра находятся два триплетных сигнала 5с 31 87и34 67мд, которым соответствуют две пары диастереотопных протонов Учитывая р,у-эффекты заместителей можно утверждать, что атом углерода С7 находится в более слабом поле относительно атома С8 При этом разность химических сдвигов протонов при С7 сравнительно больше из-за влияний групп Ме и ОН в р-положении Кроме того, слабопольный сдвиг аксиального протона при С7 в системах 3-азабициклононанов обусловлен влиянием неподеленной пары атома азота. Квартет геминальных протонов

11

> * -ч

"П --Л

. Ч

Рис 1 /Двумерный спектр СНСОЯЯ Рис 2 Двумерный спектр СОЗУНН соединения 20а соединения 20а

при углеродном атоме с 5с 61 85 м д характерен для метиленовой группы бензильного заместителя Протон при С5 должен взаимодействовать с протонами при С4, что и наблюдается в двумерном спектре (рис 2) в виде двух кросс-пиков от протона Н5 Таким образом, дублеты дублетов при 5н 2 40 и 3 04 м д относятся к протонам при атоме С4 с химическим сдвигом 8с 56 13 м д Следовательно, сигнал при 5с 62 57 м д соответствует атому С2 Как и следовало ожидать, характер взаимодействия протонов при С2 говорит об их относительной изолированности, они проявляются в спектре ЯМР 'Н как система АВХ с геминальной константой -11 5 Гц и дальней константой 2 2 Гц Расщепление в 2 2 Гц для сигналов аксиального протона при С2 говорит о дальнем взаимодействии с аксиальным протоном при С8 Для экваториального протона при атоме С2 наблюдается дальняя константа 4J 1 6 Гц с экваториальным протоном при С4 W-Расположение этих протонов при С28 и при С24 показывает, что конформационное равновесие сдвинуто в сторону формы «кресло-кресло» Таким образом, в пользу этой конформации свидетельствуют дальние константы J2"-8", Jjc4c, Больмановские полосы в области 26002800 см"1 в ИК-спектре соединения, снятом в таблетке KB г, и теоретические расчеты (AMI вычисления из пакета программ Hyperchem 6 0) Гидроксильная группа в положении С6 изомера 20а находится в экваториальном расположении, а метальный заместитель - в аксиальном По предварительным теоретическим расчетам межпротонных расстояний должен наблюдаться эффект Оверхаузера для Н5 и протонов аксиальной метальной группы Это подтверждено NOE-diff экспериментами

В спектрах ЯМР изомера 206 резко меняется характер химических сдвигов практически всех протонов и углеродов В спектре ЯМР 'Н проявляется другая система взаимодействий, что позволило сделать вывод о сдвиге конформационного равновесия в

дальнее взаимодействие Н2с-Н4е (11 6 Гц) сохраняется Уменьшается разница химических сдвигов протонов при С7 (А8 0 42 м д), так как в данной конформации влияние неподеленной пары атома азота незначительно Для протонов при атоме С2 происходит обращение химических сдвигов, возможно из-за изменения положения метоксикарбонильной группы в р-положении Сдвиг сигнала карбонильной группы при

С® на 4 м д в сильное поле в спектре ЯМР 13С является косвенным доказательством изменения конформации Углероды С7 и С8 испытывают слабопольный сдвиг на ~ 6-7 мд, а С24 - смещаются в сильнопольную область спектра Таким образом,

.2 4

гвдроксильная группа стремится занять экваториальное положение Температурные эксперименты в интервале 25-55°С, проведенные при снятии спектров ЯМР 'н аддуктов 20а и 206 не позволили значительным образом сдвинуть конформационное равновесие

Введение в реакцию с пиперидоном 10а 4-(и-метоксифенил)-3-бутен-2-она приводит, как и в случае коричного альдегида, к образованию 6-гидрокси-6-метил-8-(л-метоксифенил)- замещенному 3-азабициклонанану 22а-г с выходом 68%

Анализ спектров реакционной массы соединения 22а-г показал наличие четырех возможных изомеров в соотношении а б в г=0 5 6 3 0 5 Отнесение изомеров сделано из сравнения со спектрами аддуктов 20а. 12а-г. 13б-г

Введение в реакцию Михаэля 3-метил-2,6-дифенил-4-пиперидона 23. синтезированного по реакции Манниха из метилэтилкетона, бензальдегида и аммония роданистого, не привело к ожидаемому 3-азабициклононану При этом, в независимости от применяемого алкилвинил альдегида или катализатора, происходит лишь изомеризация исходного 1/мс-2,6-дифенил-1/«с-3-метил-пиперидона 23 в ц«с-2,6-дифенил-транс-З-метил-4-пиперидон 24 Так, в спектре ЯМР 'Н пиперидона 23 вицинальные КССВ между протонами у заместителей цикла имеют величины больше 12 Гц, что говорит об их аксиально-аксиальном взаимодействии Из этого следует, что конформационное равновесие сдвинуто в сторону конформации с экваториальным расположением заместителей В тоже время, для преобладания кресловидной пиперидона 24 сдвиг сигналов углеродных атомов (С=0, С3 4) в область слабого поля, уменьшение КССВ (Ь^-ЮЗ Гц) говорит об аксиально-экваториальном взаимодействии, при котором фенильные группы находясь в цис-расположении друг к другу, находятся в трансрасположении к Ме группе Кроме того, в спектре ПМР пиперидона 24 сигналы протонов при С5 усредняются и выходят в виде дублета дублетов в области 2 52-2 66 м д Следовательно, пиперидон 23 при действии основания в реакции Михаэля изомеризуется в стереоизомер 24 находящийся в постоянной инверсии конформации Вследствие

Вп 22а-г

10а

стерических взаимодействий (дальних взаимодействий, искажения валентных углов связей), характерных для этих конформеров, реакцию с 23 в указанных условиях осуществить не удалось (образования енолята в спектрах ЯМР также не зафиксировано)

Таким образом, стереохимия тандемной реакции «Михаэля-альдольная конденсация» зависит в первую очередь от типа применяемого основания Так, при катализе триэтиламином в ряду аддуктов с карбоксиметильным заместителем в большинстве случаев образуются азабициклонаны с экваториальным расположением гидроксильной группы И наоборот, катализ поташом приводит к продуктам с аксиальной ориентацией гидроксила При сравнении стереохимии образования 6,8-замещекных азабициклононанов прослеживается влияние объема заместителя в алкилвинил альдегидах Увеличение объема заместителя в ряду метил, фенил приводит к преимущественному образованию продуктов с транс-расположением заместителей относительно ОН группы При рассмотрении влияния величины карбоксиалкильного заместителя в 4-пипервдонах на стереохимию присоединения прослеживается следующая закономерность (при катализе триэтиламином) в ряду акролеин -кротоновый - коричный альдегид падает стереоселективностъ реакции Кроме того, на поведение 4-пиперидона в тандемной реакции оказывает не только величина, но и природа заместителя в третьем положении

Из литературы известно, что 9-замещенные сложные эфиры 3-азабицикло[3 3 1]нонанов проявляют анальгетическую, противокашлевую и психотропную активность Уникальная реакционная способность азабициклической системы открывает большие возможности для изучения направленной трансформации

23

2 2. Химические превращения синтезированных 3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-онов

этих соединений В связи с этим представляет интерес разработка путей дальнейшей модификации 3-азабицикло[3 3 1]нонанов для выявления связи «структура-активность»

Нами изучались химические свойства 6-гидроксипроизводных З-бензил-З-азабицикло[3 3 1]нонан-9-онов IIа,б. 14а,б, полученных из 4-пиперидонов 10а,б и акролеина в условиях катализа триэтиламином В реакциях использовалась смесь эпимерных спиртов а б =4 1 и 12 1 соответственно

На основе взаимодействия спирта Иа.б с хлорангидридами 1Ч-замещенных аминокислот, синтезированных действием оксалилхлорида, с выходом 96-99% получены сложноэфнрные производные 25а,б-27а,б Для получения хлорангидридов использовали К-ацетил-Ь-метионин, Ы-бензоил-Ь-валин, К-бешоил-ОД.-аланин

R=-CH2CH2SMe 25а,б. -СНМе2 26а,б. -Ме 27а,б Ri=Ac 25а,б, Bz 26а.б. 27а,б

Этерификацией спирта 11а,б ангидридами янтарной или фталевой кислоты при кипячении в пиридине получены соответственно гемисукцинат 28а,б и гемифталат 29а.б с выходами 75-80% Новая группа сложных эфиров 3-азабициклононанов 30а.б-32а,б получена в результате этерификации хлорангидридами ряда биоактивных ароматических кислот (никотиновой, N-фенилантраниловой, коричной) в смеси пиридина-триэтиламина (11, V/V) Взаимодействие хлорангидрида трихлоруксусяой кислоты со спиртом 14а,б в хлористом метилене в присутствии триэтиламина приводит с выходом 95% к эфиру 33а,б

СООМе

11а,б

25а,б-27а.б

игл

OCOR

11а,б. 14,1,6

28а,б-33а,б

R,=Me, R=-CH2CH2tX>OH 28 -PhCOOH 29 -З-Ру 30, -PhNHPh 31 R-Et, R=-CH=CHPh 32, CC13 33

Другим методом получения 6-замещенных сложных эфиров 3-азабициклононана является взаимодействие спирта 11а,б или 14а.б с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты в ацегонитриле с образованием с количественным выходом гвдрохлорида эфира 34а,б или 35а,б. и последующая реакция «in situ» с амином (анилином, метиловым эфиром L-p-фенил-а-аланина, 2- аминопиримидином, метнлопым эфиром метионина) в пиридине

Brv-j-N

К

С1СН;СОС1 MeCN, rt°

ОСОСН2С1

'Л

■N

OCOCHjNHR

:o2r*

11 а,б, 14а,б

R'=Et 14,34, Rl=Mc И, 35

Py,rt°

:o2r'

34а.f). 35а,б

¿А

n—J—N

36а,б-39а.б N-

R,=Et, К2=-РЬ 36, -СН(С02Ме)СН2РЬ 37, / \ 38 к'=Ме, К2=-СН(С02Ме)СН2СН25Ме 39 К

Гидробромид 6-бромпроизводного 40а.б получали с количественным выходом действием РВг3 в бензоле, при этом, как и ожидалось, происходит обращение стереохимии (соотношение а:б=1 4) Полученный гидробромид вовлекали в реакцию с аминокислотами (а-аминомасляная кислота, Ь-метионин, О-р-фенилаланином) с образованием вторичных аминов 41а.б. 42а,б Реакцию проводили в смеси ТГФ-МеОН в присутствии 2 5 моль Е1зИ

НООС-у" к

№12

НВг ЯСНСООН 0 Е^Ы, ТНР+МеОН

'ООМе 40а.б

К*0

СООМе 41а.б. 42а.б

Я=Е141а.б. -СН2СН28Ме 42а,б Обработка спирта 11а,б РОС1з в пиридине при 0°С приводит к индивидуальному 6-хлорпроизводному 43 (выход 78%), в котором хлор аксиально ориентирован

РОСЬ.Ру^ Вп-0°С

11 а.б

Мезилаты 44а.б, 45а,б получали действием метансульфохлорида на спирт 11а,б. 14а,б в хлористом метилене в присутствии Е1зИ с выходом 56-93% При этом после очистки с помощью колоночной хроматографии на АЬОз мезилата 45а.б выделено 6-еновое производное 46 с выходом в 27%

НО ОМэ

МзС1, Ег,Ы

»О ^ООК

11а,б И==Ме Ц, 44

14а,б Я=Ег 14,45 4Sa.fi

Для функционапизации по атому азота и синтеза других Ы-замещенных 3-азабициклононанов нами проведено Ы-дебензилирование соединения 20а,б Реакцию проводили в метаноле в присутствии 10%-го Рс1/С и формиата аммония Выход соединения 47а,б составил 40% Структура соединений 47а,б установлена на основании сравнения спектра ЯМР 13С со спектром исходного соединения 20а.б

НО. Ме

НО, Ме

О

:ООМе 20 а. б

10% ра/с

НСООИНд

V

СООМе 47а.б

С целью получения 3-азабициклононана, содержащего экэоциклическую двойную связь в 6-ом положении соединение 20а обработано РОСЬ в пиридине При этом, вместо ожидаемого продукта с экзоциклической двойной связью, с конверсией 50% нами получена смесь непредельных соединений 48^ 49 в соотношении 1 1 Взаимодействием этиленгликоля в присутствии п-ТСК синтезирован диоксолан 50 с выходом 92%

Ме

+ Вп^ы

С02Ме 49

Попытка получения изохинолинового производного из 6-метил-6-гидрокси-8-(4'-метоксифенил)-3-АБН-а 22а-г действием метилата натрия в метаноле привела к образованию сложной смеси продуктов, из которой колоночной хроматографией выделен о(сгагидро-8а(1Н)изохинолин 50 с выходом 11%

НО. Ме

МеОЫа

'ЮМе :02Ме

:о2мс 22а-г

Таким образом, нами предложены удобные методы синтеза новой группы сложных эфиров 3-азабицикло[3 3 1]нонанов, разработан метод получения вторичных аминов на основе взаимодействия 6-бромпроизводного 3-азабициклононана с различными аминокислотами, показаны пути дальнейшей модификации молекулы 3-азабициклононана Соотношение изомеров определено по характеристичным слабопольным сигналам протонов при С6 с помощью интегрирования по частям Установлено, что соотношение изомерных продуктов в сложных эфирах сохраняется аналогично исходным спиртам

2 3 Восстановление 6- и 6,6-замещенных 3-азабицикло[3 3.1)нонаи-9-онов

В литературе имеются сведения о синтезе азабициклононановых систем либо не функционализированных, либо содержащих небольшое число кислородных функций Для получения производных 3-АБН нами изучена реакция восстановления карбонильной группы при С9 Восстановтение КаВ1Ц соединения 20а проводили в абсолютированных МеОН и 1-РЮН В первом случае реакция не происходит При замене метанола на изопропиловый спирт получена эпимерная смесь спиртов а.В-52 в соотношении 2 3с общим выходом 60%, где а- гидроксильная группа ориентирована в сторону пиперидонового кольца, гидроксильная группа ориентирована в сторону

циклогексанового кольца Восстановление ГлАПЦ приводит к образованию индивидуального спирта Р-52 с выходом 35%

Нами изучена стереоселективность восстановления борогидридом натрия 6-адетокси-3-бензил-1-этоксикарбонил-3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-она 19а,б (соотношение а 6=12 1) Реакцию проводили в различных условиях (изменяли растворитель, температуру, соотношение реагентов, вводили стереорегулирующие добавки) В таблице 1 приведены полученные спирты в зависимости от условий реакции Во всех случаях, кроме специально указанных, приметалось соотношение - субстрат-ЫаВНц-добавка =111 моль

HOL /Н

ОАс

Я=С02Е153, СН2ОН 54

Соотношение образующихся из каждого изомера а- и Д-эпимерных спиртов во всех случаях приблизительно одинаково и составляет ~3 2 Попытки изменения стереоселективности восстановления добавками №С12 или СеСЬ успехом не увенчались, возможно из-за комплесообразования Увеличение мольного соотношения КаВН4 к субстрату в 2 раза при добавке СеС13 (Таблица 1, п 8) привело к увеличению конверсии исходного кетона В ряде случаев наряду с продуктами восстановления группы С9=0 53. наблюдается также дополнительное восстановление С'-этоксикарбоншшюй группы и образоваште эпимерной смеси экваториального изомера диота а.В-54а Так, например, при увеличении мольного количества ЫаВШ в 2 раза (в смеси растворителей МеОН-

вода=50 3, Табл 1, п 3), дополнительно наблюдается образование двух эпимеров диола 54а [соотношение Р-53а,б/а.В-54а=1 3 1, соотношение <г£=3 2] Увеличение мольного соотношения субстрат-№ВН4 до I 3 (в аналогичной системе растворителей), не привело к существенному увеличению выхода диола Увеличение содержания воды в смеси МеОН - вода до 4 1, при эквимольном соотношении субстрат-№ВН4, способствует образованию наряду с продуктами восстановления по С9 Д-эпимера диола 54а

Таблица 1

Условия и продукты восстановления 6-ацегокси-3-бензил-1-этоксикарбонил-3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-онаборогидридом натрия

№ п/п Условия реакции Продукты реакции Конверсия исходного кегона, %

1 КаВН4, МеОН, 18 ч а-53а, р-53а. р-53б 100"

2 ЫаВН4 Ме0Н+Н20 (50 3), П°, 18 ч а-53а. В-53а. а-53б, Р-536 100

3 2 моль НаВН4 МеОН+Н20 (50 3), 18 ч а-53а, В-53а. В-536, а-54а, р-54а 100

4 НаВН4 Ме0Н+Н20 (4 1), П°, 18 ч а-53а, В-53а, В-54а 100

5 ЫаВН4 г-РЮН,й°, 18 ч а-53а, В-53а, а-54а, В-54а 100

6 ЫаВН4-№С12 ТГФ, 50° С, 20 мин «-53а. В-53а, а-54а, В-54а 40-506

7 ЫаВН4-СеС13, МеОН, П°, 30 мин а-53а, В-53а, В-546 20

8 2 моль МаВН4 - 1 моль СеСЬ Ме0Н+Н20, П°, 18 ч а-53а, р-53а, а-53б, В-536 100

случаях выход продуктов реакции превышает 90%

6 Наряду с продуктами восстановления, наблюдается образование до 10-15% продукта раскрытия цикла по С5 Замена растворителя на 1-РЮН, при эквимольном соотношении субстрат-№В114, также дает небольшое количество эпимерной смеси диола а.В-54а Проведение реакции с добавкой №СЬ и нагревании до 50°С в ТГФ привело к образованию наряду с продуктами восстановления группы С'=0 эпимерной смеси диола 54 и продукта раскрытия цикла по С5 (Табл 1, п 6)

Структуры синтезированных соединений установлены на основании данных спектров ЯМР 'н и 13С, С-Н Согг и масс-спектров

Соотношение ajl-эпимерных спиртов определяли по интегральной интенсивности синглетных сигналов О-ацетильной группы при С6 в спектре ЯМР 'Н Наиболее характерными сигналами в углеродных спектрах продуктов восстановления являются слабопольные сигналы группы С6 (8 70 30-73 42 м д), группы С9 (8 68 54-77 20 м д), группы ClbPh (8 62 02-68 99 м д) Отнесение сигналов для спиртов а,В-53а.б проводили, во-первых, по интенсивности сигналов указанных групп (соотношение изомеров я 6=12 1), и во-вторых, из сравнения с сигналами исходного ацетата t9a,6 и выделенного в индивидуальном виде диспирта и,р-54 Согласно расчетным, а также литературным данным, сильнопольный сигнал группы Ся (8 77 20 м д) соответствует а-эпимеру, a слабопольный сигнал (8 68 54 м д) - Д-эпимеру для преобладающего изомера 53а 8 7137 а и 73 22 g м д соответственно для минорного изомера 536

Эпимерная смесь экваториального изомера диола а.В-54а выделена с помощью колоночной хроматографии на АЬОз

Восстановление смеси кетонов 11а,б приготовленным «ш situ» комплексом Cp2TiBH4 прошло только по минорному аксиальному изомеру 116 и стереоселективно привело к а-эпимерному спирту 55 с выходом 7% Структура диола а-55 установлена из сравнения со спектрами ЯМР 13С спиртов 53а,б

Таким образом, восстановление 6-замещенных 3-АБН-ов протекает с преимущественным образованием эндо-изомеров, а в 6,6-дизамещенных 3-АБН-ах образуется экзо-изомер, что, очевидно связано со стерическими факторами

3 Некоторые возможности практического использования результатов работы

Расчеты биологической активности проведенные с помощью системы «PASS» (НИИ Биомедицинской химии РАМН), показали, что соединения 23, 24, 26, 30, 31 с вероятностью более 80% могут проявлять антидиабетическую, дерматологическую

(антисеборейную), антивирусную (ВИЧ), антиишемическую и антиэпилептическую активности

Ряд синтезированных соединений исследован на антиаритмическую активность в лаборатории новых лекарственных средств Института органической химии Уфимского научного центра РАН

Антиаротмические свойства гидрохлоридов синтезированных соединений изучали на моделях экспериментальных аритмий, вызванных хлоридом кальция и аконитином В качестве препарата сравнения использовали аллапинин В результате исследования установлено, что гидрохлориды соединений 11а,б, 12а-г обладают низкой токсичностью и выраженной антиаритмической активностью на обеих моделях аритмий Исследованные соединения относится к 3-му классу умеренно опасных веществ (при введении в желудок) Данные соединения имеют больший по сравнению с аллапишшом терапевтический индекс (ТИ - отношение летальной дозы к эффективной дозе ЛД50/ЕД50) Так, для гидрохлорида соединения 12а-г на хлорид кальциевой модели ТИ составил 2750 и на аконитиновой модели - 2200, тогда как ТИ алапинина на аконитиновой модели составил 20 3

ВЫВОДЫ

1 Изучена стереохимия реакции Михаэля ацетоуксусного эфира (или ацетилацетона) с различными гетероциклическими альдегидами, приводящая к 3-гетарил-2,4-дикарбэтокси(диацегил)-5-гидрокси-5-метил-пиклогексанонам Установлено, что З-гетарилзамещенные циклогексаноны являются транс-5-гидрокси-транс-(3-гетарил-2,4-дикарбэтокси)-5-метилциклогексанонами По реакции Манниха из 3-фурилзамещенного циклогексанона, параформа и бензиламина синтезирован 1,7-дикарбэтокси-6-гидрокси-6-мет1ш-8-(2'-фурил)-3-бензил-3-азабицикпо [3 3 1]нонан-9-он

2 Предложен простой и удобный метод синтеза 6- и 6,8-замещенных 3-азабициклононан-9-онов на основе тандемной реакции «Михаэля-альдольная конденсация» З-карбоксиалкил-4-гпшеридонов с непредельными альдегидами и кетонами

3 Выявлено, что на стереохимию тандемной реакции «Михаэля-альдольная конденсация» оказывает влияние тип применяемого основания, природа и размер заместителей как в 4-пиперидонах, так и в непредельных альдегидах

4 Показано, что в условиях реакции Манниха и Михаэля под действием оснований З-гетарилзамещенные циклогексаноны и 3-метил-2,6-дифенил-4-штеридон

претерпевают изомеризацию в стереоизомеры, находящиеся в постоянной инверсии конформации и вследствие этого теряющие свою реакционную способность в этих реакциях

5 Разработаны методы функционализации 6-и 6,8- замещенных 3-азабициклононан-9-онов, протекающие с сохранением бициклической структуры Синтезированы новые группы сложных эфиров и вторичных аминов 3-азабицикло [3 3 1]нонанов, содержащие фрагменты биоактивных кислот

6 Исследованиями лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН показано, что в ряду синтезированных 3-азабицикло[3 3 1]нонанов выявлены вещества -6-гидрокси- и 6-гидрокси-8-метил-1-карбметокси-3-бензил-3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-оны обладающие антиаритмической активностью и низкой токсичностью

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах-

1 Вафина Г Ф , Яхина Г Р , Хакимова Т В , Спирихин Л В , Галин Ф 3, Юнусов М С Синтез и стереохимия некоторых производных 3-азабицикло[3 3 1]нонанов // Журн орг химии -2003 -Т39 -Вып1 -С 60-66

2 Яхина Г Р, Хакимова Т В , Вафина Г Ф, Галин Ф 3 , Юнусов М С Синтез сложных эфиров 6-гидрокси-1-карбоксиметил-3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-она // Башкирский химический журнал -2003 -Т10 -№1 -С 29-31

3 Вафина Г Ф, Яхина Г Р, Спирихин Л В , Галин Ф 3, Юнусов М С Химия 3-азабицикло[3 3 1]нонана. II Восстановление 6-ацетокси-1-карбоксиэтил-3-бензил-3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-она борогидридом натрия // Журн орг химии - 2005 - Т 41 -Вып 8 - С 1231-1234

4 Яхина Г Р Стереохимия реакции Михаэля в сивтезе 6- и 6,8-замещенных производных

3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-онов // Тезисы юбилейной научной конференции «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков» - Уфа - 2001 - С 224

5 Яхина Г Р, Вафина Г Ф, Хакимова Т В , Галин Ф 3 , Юнусов М С Синтез 6-карбоксилатов 3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-она // Тезисы I-Всероссийской INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» - Уфа - 2002 - С 22

6 Яхина Г Р , Вафина Г Ф , Хакимова Т В , Галин Ф 3 , Юнусов М С Тандемная реакция - присоединение Михазля-внутримолекулярная альдольная циклизация З-карбоксиметил-

4-пиперидона с акролеином И Тезисы докладов V Молодежной научной школы-конференции по орг химии -Екатеринбург -2002 -С 510

7 Яхина Г Р , Вафина Г Ф , Хакимова Т В , Галин Ф 3 , Спирихин JIВ , Юнусов М С Синтез и структура сложных эфиров и вторичных аминов 6-замещенных 3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-онов через реакцию аминокислот с 6-гидрокси-1-карбоксиметил-3-бензил-3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-оном // Тезисы 3 молодежной Школы-конференции по орг синтезу «Орган синтез в новом столетии» - Санкт-Петербург -2002 - С 198-199

8 Яхина Г P, Вафина Г Ф, Карачурина Л Т , Макара Н С, Басчешсо Н Ж , Галин Ф 3 , Юнусов М С Антиаригмическая активность производных 3-азабицикло[3 3 1] нонан-9-она // Тезисы IV Всероссийский научного семинара и Молодежной научной школы химия и медицина, «Проблемы создания новых лекарственных средств» - Уфа -2003 - С 105

9 Яхина Г Р , Вафина Г Ф, Галин Ф 3, Юнусов М С Синтез 6-гадоидпроизводных 3-азабицикло[3 3 1]нонана // Тезисы П-Всероссийской INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем» - Уфа, 2003 - С 16

10 Яхина Г Р, Вафина Г Ф, Галин Ф 3, Юнусов М С Синтез 6-замещенных производных 1-карбоксиэтил-3-бегоил-3-азабицикло[3 3 1]нонан-9-она — потенциальных ангааригмиков // Материалы V Всероссийского Научного семинара и Молодежной научной школы «Химия и медицина» - Уфа - 2005 - С 77

Соискат

Яхина Г Р сменила фамилию на Пучину Г Р

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ №108, тираж 120 шт, печать л 2,0, 450054, пр Октября, 71

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Синтез и химические свойства 3-азабицикло[3.3.1]нонанов.

1.1.1. Конформационный анализ.

1.2. Методы получения.

1.2.1. Построение 3-азабицикло[3.3.1]нонанов через 4-пиперидоны.

1.2.2. Синтез 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов по реакции Манниха.

1.2.3. Внутримолекулярная циклизация производных циклогексана.

1.2.4. Раскрытие аза- и диазаадамантанов.

1.2.5. Синтезы на основе бораадамантанов, сопровождающиеся перегруппировками, затрагивающими борафункцию.

1.2.6. Другие методы получения.

1.3. Химические свойства 3-азабицикло[3.3.1]нонанов и их стереохимия.

1.3.1. Реакции по атому азота.

1.3.2. Реакции карбонильной группы.

1.3.3. Реакции окисления.

1.3.4. Другие реакции.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез, стереохимия и химические свойства З-гетарил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

2.2. Синтез, стереохимия и химические свойства 6- и 6,8- замещенных

3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов.

2.2.1. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нонанов по реакции Михаэля.

2.2.2. Химические превращения 3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов.

2.2.3. Восстановление 6- и 6,6-замещенных

3-азабицикло[3.3.1 ]нонан-9-онов.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4. Антиаритмическая активность синтезированных соединений.

5. ВЫВОДЫ.

Многие производные 3-азабицикло[3.3.1]нопанов проявляютразличную биологическую активность, в том числе: противоопухолевое,психоаналептическое, антикоагулянтное действие, а также ряд 3азабицикло[З.ЗЛ]нонанов показывают инсектицидную и антибактериальнуюактивность. Так, ряд производных 3-азабицикло[З.ЗЛ]нонанов показалианальгетическую активность по тестам Хаффнера, сравнимую с действиемгидрохлорида мепередина и гидрохлорида морфина. Среди этих соединенийследует отметить 9-алкокси-, 9-арилоксипроизводные 9-фенил-З-метил-Зазабициклононанов. N-Карбаматные производные 3-азабициклононановнаряду с апальгетической активностью, проявляют жаропонижающеедействие. Замена водорода при атоме азота в 3-азабициклононанах налинейную цепочку из 2-5 углеродных атомов или дизамещенные (метильныеили этильные) аминогруппы дают ганглиоблокирующий и гипотензивныйэффект. Наиболее интересной для данного ряда соединений являетсяантиаритмическая активность. Это связано с тем, что острой проблемойсовременной медицины является поиск новых лекарственных препаратов длялечения сердечно-сосудистых заболеваний. Основной причиной смертностиот этих заболеваний являются различные формы нарушения ритма сердца,антиаритмические же препараты на основе дитерпеновых алкалоидов неимеют аналогов в мировой медицинской практике. Кроме медицинскогоприменения 3-азабицикло[3.3.1]нонаны представляют интерес в качествекомплексообразователей с солями различных металлов и вспомогательныххиральных агентов в некоторых реакциях ассиметрического синтеза.В этой связи синтез и исследование химических свойств 3азабицикло[3.3.1]нонанов для получения аналогов биологически активныхсоединений с целенаправленно измененными свойствами представляетсяактуальной задачей.Диссертация выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ института Органической химии УНЦ РАН по теме:«Химические трансформации и синтез аналогов биологически активныхтерпеноидов» (№ гос. регистрации №0120.0500681) при финансовойподдержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН«Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами,создание функциональных материалов на их основе», грантов Президента РФдля поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФНШ - 139.2003.3 и НШ 4434.2006.3, грантов Роснауки - госконтракты №41.002.1.1.1401, No 02.438.11.7003 и гранта ФЦП «Интеграция»- (гос.контракт № 30376-1.2/2002).Автор выражает глубокую признательность и благодарность к.х.н. Л.В. Спирихину за помощь в интерпретации спектров ЯМР Н и^ С''', д.х.н., проф.Ф.З. Галину за научные консультации, внимание и поддержку.

ВЫВОДЫ

1. Изучена стереохимия реакции Михаэля ацетоуксусного эфира (или ацетилацетона) с различными гетероциклическими альдегидами, приводящая к 3-гетарил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексано-нам. Установлено, что 3-гетарилзамещенные циклогексаноны являются /иракс-5-гидрокси-т/?днс-(3-гетарил-2,4-дикарбэтокси)-5-метилциклогекса-нонами. По реакции Манниха из 3-фурилзамещенного циклогексанона, параформа и бензиламина синтезирован 1,7-дикарбэтокси-6-гидрокси-6-метил-8-(2'-фурил)-3-бензил-3-азабицикло [3.3.1]нонан-9-он.

2. Предложен простой и удобный метод синтеза 6- и 6,8-замещенных 3-азабициклононан-9-онов на основе тандемной реакции «Михаэля-альдольная конденсация» З-карбоксиалкил-4-пиперидонов с непредельными альдегидами и кетонами.

3. Выявлено, что на стереохимию тандемной реакции: «Михаэлг-альдольная конденсация» оказывает влияние тип применяемого основания, природа и размер заместителей как в 4-пиперидонах, так и в непредельных альдегидах.

4. Показано, что в условиях реакции Манниха и Михаэля под действием оснований 3-гетарилзамещенные циклогексаноны и З-метил-2,6-дифенил-4-пиперидон претерпевают изомеризацию в стереоизомеры, находящиеся в постоянной инверсии конформации и вследствие этого теряющие свою реакционную способность в этих реакциях.

5. Разработаны методы функционализации 6-и 6,8-замещенных 3-азабициклононан-9-онов, протекающие с сохранением бициклической структуры. Синтезированы новые группы сложных эфиров и вторичных аминов 3-азабицикло [3.3.1]нонанов, содержащие фрагменты биоактивных кислот.

6. Исследованиями лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН показано, что в ряду синтезированных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов выявлены вещества - 6-гидрокси- и 6-гидрокси-8-метил-1-карбметокси-3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-оны обладающие антиаритмической активностью и низкой токсичностью.

1. Пат. 5084572 (США). Salts of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes / K.D. Berlin, B.J. Scherlag, C.R. Clarke, S.R. Otiv, S.A. Zisman, S. Sangiah, S.V. Mulekar. -РЖХим.- 1993.- 10 0 102 П.

2. R. Jeyaraman, S. Avila. Chemistry of 3-Azabicyclo3.3.1.nonanes // Chem. Rev.- 1981.-V.81.-P.149.

3. S. Rossi, A. Figini, A. Carpi. Antiarrithmic activity of some 1,5-diphenylbispidine // Ann. 1st. Super. Sanita. 1968. - V.4. P.333. (Chem. Abstr.- 1969.-V.70.- 85991s).

4. H. Stteter, R.Mehren. ber Verbindungen mit Urotropin-Struktur. XXXVIII. Synthese des 2-oxs-6-aza-adamantan-Ringsystems // Lieb. Ann. Chem. 1967. -Bd.709-S.170.

5. H.A. Преображенский, K.M. Малков, M.E. Маурит, M.A. Воробьев, A.C. Власов. Синтез алкалоида ареколина и его гомологов // Ж. общ. хим. -1957. Т.27. - С.3162.

6. E.L. Eliel, N.L. Allinder, S.J. Andial, G.A. Morrison. «Conformational Analisis», New-York, 1965.

7. V. Baliah, T. Chellaturai. // Preparation and stereochemistry of some substuted tetrahydrotriapuran-4-ones and tetrahydrotriapuran-4-ols. // Indian J. Chem. -1971. V.9. - P.1092.

8. M. Balasubramanian, N. Padma. Preparation and stereochemistry of some 4-piperidinols // Tetrahedron. 1963. - V.19. - P.2135.

9. W.N. Spekamp, J. Dijkink, A.W.J.D. Dekkers, H.O. Huisman. Synthesis of substituted 3-aza-bicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. 1971. - V.27. -P.3143.

10. M. Dobler, J.D. Dunitz. 77. Die Konformation des Bicyclo3.3.1.nonan-Systems. I. Struturanalyse des 3-Aza bicyclo[3.3.1]nonan-hydrobromids // Helv. Chem. Acta. 1964. - V.47. - P.695.

11. P. Livant, K.A. Roberts, M.D. Eggers, S.D. Worley. The gas-phase conformation 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. -1981. V.37. - №10. - P.1853.

12. M.R. Chakrabarty, R.L. Ellis, J.L. Roberts. Conformation of Bicyclo3.3.1.nonane Systems. A Semiempirical Investigation // J. Org. Chem. 1970.-V.35.-P.541.

13. M. S. Arias-Perez, A. Alejo, A. Maroto. Structural Study of 3-Azabicyclo3.3.1.nonane Derivatives Functionalized at 1 and/or 9-Positions by Molecular Mechanics Calculations and NMR Spectroscopy. // Tetrahedron. -1997. V.53. - P.13099.

14. M. Ganesan, N. Chandrasekara, K. Ramarajan. Synthesis and 5H and 13C NMR spectral analysis of some spirolactones of 2,4-diaryl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-ones // Indian J. Chem. 2001. - V.40B. - P.96.

15. V. Baliah, R. Jeyaraman, L. Chandrasekaran. Synthesis of 2,6-Disubstituted Piperidines, Oxanes, and Thianes // Chem. Rev. 1983. - V.83. - P.379.

16. Г.В. Гришина, E.JI. Гайдарова, H.C. Зефиров. Хиральные пиперидин-4-оны и их бициклические аналоги. Стратегия стереоселективного синтеза // Химия гет. соед. 1994. - №11/12. - С.1619.

17. J.P. Schaefer, J.J. Bloomfield. The Diecmann condensation // Org. React. -1967.- V.15.-P.1-203.

18. Б.Т. Сыдыков, К.Д. Пралиев, Д.В. Соколов. Синтез и стереохимия пространственных изомеров 3-метил- и 1,3-диметилдекагидрохинолина-4 //Изв. АНКазССР. Сер.хим. 1975. - Вып.1. - С.69.

19. Д.Г. Ким, Г.Б. Тулемисова, Т.Т. Омарова. Синтез 2,4,6,8-тетрафенил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонан-9-она на основе бензальацетона// Ж. Орг. Хим. -1992.-Т.28.-Вып.5.-С.1101.

20. J.M. Khurana, S. Chauhan. Rapid reduction of carbonyls with nickel boride at ambient // Synth. Commun. 2001. - V.31. - №22. - P.3485.

21. B.B. Кузнецов, H.C. Простаков. Имины и енамины у-пиперидонов в органическом синтезе // Химия гет. соед. 1994. - №1. - С.З.

22. A.W.J.D. Dekkers, W.N. Speckamp, И.О. Huisman. Addition of diethyl y-bromomesaconate to N-tosylpiperidone enamine // Tetrahedron Letters. 1971. - №6. - P.489.

23. W.N. Speckamp, J. Dijkink, И.О. Huisman. Synthesis of 3-Aza-bicyclo3.3.1.nonanes // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1970. - P. 196.

24. W.N. Speckamp, J. Dijkink, A.W.J.D. Dekkers, H.O. Huisman. Synthesis of substituted 3-Aza-bicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. 1971. - V.27. -P.3143.

25. Th. Bok, W.W. Speckamp. Synthesis and conformation analysis of exo and endo 7-substituted-3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. 1979. - V.35. -P.267.

26. M.S. Arias, R. Cordero, E. Calves, M. Martinez. Conformational study of a and P epimers of 3-phenethyl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-ol // J. Molecular Struct. 1992.-V.266.-P.259.

27. Пат. 1,557,671 (Франция). Psychoanaleptic and hypoglycemic 3-azabicyclo3.3.1.nonanes / Chem. Abstr. 1970. - V.72. - 43472j.

28. Th. R. Bok, W.N. Speckamp. Synthesis and conformational analysis of 6-substituted-3-azabicyclo3,3,1 nonanes. //Tetrahedron. 1977. - V.33. - P.787.

29. Пат 3,829,427 (США). 8-Aryl-3-azabicyclo3.3.1.nonanes / A.C.W. Curran. -Chem.Abstr. 1974. - V.81. - 135998z.

30. Э. Буткус, Б. Белините-Вильямс. Взаимодействие енаминов тетрагидропиридин-4-она и хлорангидридов а,Р-ненасыщенных кислот // Химия гет. соед. 1995. - №1. - С.80.

31. B.D. Williams, В. Williams, F. Bernardoni, R.C. Finn, J. Zubita. Synthesys of 3-azabicyclo3.3.1.nonane-6,9-diones //Heterocycles. 2001. - V.55. - P.2199.

32. H.G.O. Becker. Der strukturelle Verlauf einiger Michael-Additionen an 1-Acetyl-2-arylalkyl-3-carbalkoxy-4-piperidone // J. Prakt. Chem. 1964. -Bd.23. - S.259.

33. C.3. Вазадзе, M.JI. Косточка, В.П. Лезина, В.Г. Винокуров, Н.В.Зык. Регио- и стереохимические особенности взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4она с халконом // Изв. АН, Сер. хим. 2004. - №12. -С. 2693.

34. Пат. 6723,941 (Япония). l-Methyl-3- azabicyclo3.3.1.nonane derivatives //1. Iwai, M. Karabayashi. Chem. Abstr. - 1968. - V.69. - 35982.

35. S. Rossi, W. Butta. Derivatives of 3-azabicyclo3.3.1 Jnonane. IV. Syntheses of 9-hydroxy-3-azabicyclo[3.3.1.nonane //Ann. Chim. (Rome). 1962. - V.52. -P.381. - (Chem. Abstr. - 1962. - V.57. - 98101).

36. H.O. House, P.P. Wickham, H.C. Muller. The Synthesis of Certain Azabicyclic Ketones // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V.84. - P.3139.

37. И.Н. Азербаев, T.T. Омаров, А.Ш. Бубашева, K.A. Альмуханова, C.A. Байсалбаева. Синтез и стереохимия гетероаналогов бициклононана. И.

38. Синтез некоторых аза- и диазабицикло3.3.1.нонанон-9-ов / Вестник Акад. Наук Каз.ССР. 1975. - Т.2. - С.47.

39. V. Baliah, R. Jeyaraman. Synthesis of some 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Indian J. Chem. -1971. V.9. - P. 1020.

40. M. Metwally, A.-G. Khalil. Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes and Dibenzo[b,d]-pyrans from 3-Aryl-2,4-dicarbethoxy-5-hydroxy-5-methyl-cyclohexanones as Potential Antimicrobial Agents // J. Ind. Chem. Soc. 1988. - V.65. - №11. - P.766.

41. Th. Severin, R. Schmitz, M. Adam. Umsetzung von nitroaromaten mit natriumborhydrid // Chem. Ber. 1963. - Bd.96. - S.3076.

42. О.В.Леонова. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонанов. III. Синтез 3-R-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-8-онов конденсацией по Манниху ст-аддукта Яновского 2,4-динитрофенола с ацетонид-ионом.// Ж. Op. X. 2001. - Т.37. - Вып.З. - С.421.

43. Патент (Англия). N'-Phenylsulfonil-N3-(3-azabicyclo3.3.1.non-3-yl) ureas // C.F. Boehringer. G.M.B.H. Sochne. Chem. Abstr. - 1968. - V.69. - 52029k.

44. Yu.N. Bubnov, M.E. Gursky, D.G. Pershin. Synthesis of Novel Methyl-substituted 1-Azaadamantanes from 1-Boraadamantane Derivatives // Mendeleev Commun. 1994. - P.43.

45. Th. Severin, M. Adam. Umserzung von Nitroaromaten mit Grignard -Verbindungen, III // Chem. Ber. 1964. - Bd.97. - S. 186.

46. И.В. Шахкельдян, Е.Г. Никифорова, Ю.Д Грудцын, Ю.М. Атрощенко, О.Я. Борбулевич, Ю.А. Ефремов, С.С. Гитис, Д.Н. Моисеев, Е.Н.

47. Алифанова, П.В. Чудаков, А.Ю. Ковалевский. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана. IV. Синтез аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент // Ж. Орг. химии. 2001. - Т.37. -№5. - С.617.

48. V. Baliah, J. Chandrasekaran, A. Natarajan. Kinetics of reaction of semicarbazide with some heterocyclic ketones // Indian J. Chem. 1977. -V.15B. - P.829.

49. V. Baliah, A. Ekambaran. Some substituted piperidines and piridines // Indian J. Chem. Soc. 1955. - V.32. - P.274.

50. T.R. Radhakrisman, M. Balasubramanian, V. Baliah. Preparation and stereochemistry of some substituted piperidines // Indian J. Chem. 1973. -V.ll. - P.318.

51. D.J. Galagher, Sh. Wu, N.A. Nikolic, P. Beak. Chiral Organolitium Complexes: The Effect of Ligand Structure on the Enantioselective Deprotonation of Boc-Pyrrolidine // J. Org. Chem. 1995. - V.60. - P.8148.

52. Г.М. Ахметова, Г.М. Исаева, Б.М. Бутин. Синтез 7-метоксикарбонил-З-фенил-3-тиоксо-3-Р-бицикло3.3.1.нонан-9-она // Ж. Общ. Хим. 1988. -Т.58. - №8. - С.1931.

53. А.И. Кузнецов, П.Ф. Якушев, Б.В. Унковский. Синтез 5-фенил-6-окси-1,3-диазаадамантана и некоторых его предшественников // Ж. Орг. Химии. -1974. -№10. С.841.

54. Патент Германии. Preparation of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes as heat and light stabilizers / F. Diederich, D.C. Carcanague. Chem. Abstr. - 1990. -V.112. - 118865v.//Helv. Chim. Acta. - 1994. Bd.77. - S.800.

55. H.H. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова, T.B. Хакимова, Ю.В. Томилов, М.С. Юнусов. Новый путь синтеза 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов.// Изв. АН, Сер. хим. 2001. - №4. - С.721.

56. D.A. Cichra, H.G. Adolph. Nitrolisis of dialkyl tert butilamines // J. Org. Chem.- 1982.- V.47. P.2472.

57. W. Schneider, H. Gots. Preparation of derivatives of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Naturwissenschaften. 1960. - Bb.47. - №12. -S.61.

58. N.J. Leonard, K. Conrow, R.R. Sauess. A Study of oxozolidine ring isomerisation in models of the diterpenoid alkaloids // J. Am. Chem. Soc. -1958. №5. - V.80. - P.5185.

59. L.N. Rice, Ch.H. Grogan. Hypotensive Agents. IX. 3-Azabicyclo3.3.1.nonane Derivatives // J. Org. Chem. 1958. - V.23. - №6. - P.844.

60. D. Schill, W. Schneider. The reaction of 2,4-dioxo-3-azabicyclo3.3.1.nonane with organometallic reagents // Arch. Pharm. 1975. - V.308. - P.925.

61. M. Takeda, M. Kawaramori, K. Noguchi, S. Nurimoto. Azabicycloalkanes as analgetics//Chem. Pharm. Bull. 1977. - V.25. - P.1777.

62. J.P. Ferris, N.C. Miller. The decarboxylation of ketoacids: a study of the decarboxylation of l-carboxybicyclo3.3.1.nonane derivatives // J. Am. Chem. Soc.- 1963.-V.85.-P.1325.

63. M. Lora-Tamayo, G. Garcia-Munus, R. Madronero. Synthesis of isoquinoline by use of ethylenic aromatic dienes// Bull. Soc. Chem. Fr. 1958. - P.1334.

64. S. Garsia-Blanko, F. Florencio, P. Smith-Verdier. The crystal of structuresof azabicyclo compounds. // Acta Crystallogr. 1976. - V. 32. - №4. - P. 1382.

65. А.Д. Синица, A.O. Небогатова, C.B. Бонадык. Реакции 1-замещенных 2,2,2-трихлорэтилизоцианатов с циклогексениламинами // Ж. Орг. хим. -1978. Т. 14. - С.522.

66. G. Dietz, W. Fiedler, G. Faust. Substituted oxotiazolol3,2-a.piridines from cyanocinnamic acid derivatives and cysteamin // Chem. Ber. 1969. - V.102. -№4. - P.4147.

67. Г.Л. Арутюнян, A.A. Чажоян, B.A. Шкулев, Г.Г. Адомян, Ц.Е. Адеджанян. Синтез и противоопухолевые свойства производных 1,3-диаза-2-фосфоадамантана, фосфорилсодержащих 3,7-ДАБН и 1,3-диазаадамантана //Хим.-фарм. Ж. 1995. - Т.29. - №3. - С.ЗЗ.

68. В. Daniele, G. Lesma, D. Passarella. An Efficient Chemoenzymatic Access to Chiral 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes Derivatives. // Tetrahedron. 1999. -V.55. - P.11871.

69. A J. Kirby, I.V. Komarov, N. Feeder. Spontaneous Millisecond Formation of a Twisted Amide from the Amino Acid, and the Crystal Structure of a Tetrahedral Intermediate // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V.120. - P.7101.

70. H. Stetter, J.Schafter, К. Dieminger. Uber die Bildung des 1,3-Diaza-adamantan-Ringsystems durch Mannich-Kondensation I I Chem. Ber. 1958. -B.91. - S.598.

71. Ц.Е. Агаджанян, Г.Л. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений. Раскрытие кольца азаадамантанов смешанными ангидридами кислот // Арм. Хим. Жур. 1983. - Т.36. - №10. - С.669.

72. S. Chiavarelly, L.V. Fennoy. Aryldiazaadamantanols. Alkylation of the 9-Position of l,5-Diphenil-3,7-diazaadamantan-9-ol // J. Org. Chem. 1961. -V.26. - P.4895.

73. Ц.Е. Агаджанян, Г.Л. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений // Арм. Хим. Жур. -1981. Т.34. - №11. - С.963. <

74. Г.Г. Миносян, М.Б. Мкртчян, Ц.Е. Агаджанян. // Арм. Хим. Ж. 1971. -Т.24. - С.48.

75. Е.Н. Куркутова, А.В. Гончаров, Н.С. Зефиров, В.А. Полюлин. Молекулярная структура иодметилата 5,7-дифенил-1,3-диазаадамантана-6-она // Ж. Структур. Хим. 1976. - Т. 17. - С.687.

76. J. Kuthan, J. Palecek, L. Musil. The electronic spectra of 1,3-diazaadamantanoid derivatives. The interaction of isolated chromofors // Collect. Czech. Chem. Communs. 1974. - V.39. - P.750.

77. М.З. Буранбаев, Ю.П. Гладкий, А.И. Губин, Т.Т. Омаров, Кристаллическая и молекулярная структура 6,6-диметил-цис-2,4-дифенил-3-аза-7-оксобицикло3.3.1.нонан-9-она // ХГС. 1990. - №10. - С. 1400.

78. B.M. Mikhailov, Е.А. Shagova. Organoboron compounds CDVI. Conversion of 1-Boraadamantane to 1-Azaadamantane // J. Organometal. Chem. 1983. -V.258. - P.131.

79. Ю.Н. Бубнов, M.E. Гурский, Д.Г. Першин. Новый синтез 1-азаадамантана из 1-бораадамантана // Ж. Op. X. 1990. - С.952.

80. Yu.N. Bubnov, M.E. Gursky, D.G. Pershin. A novel method of synthesis of 1-azaadamantane from 1-boraadamantane // J. Organometallic Chem. 1991. -V.412.-P.1.

81. M. Takahashi, T. Keiji, I. Kuwajima. Construction of N-Acylated 4-Piperidones via Selective Carbon-Nitrogen and Carbon-Carbon Bond Formation // Chem. Lett. 1993. - №10. - P.1655.

82. C.C. Ковальская, Н.Г. Козлов, Г.В. Калечиц. Синтез (IS, 5S, 8R)-8-N-ациламино-2-алкил-4,4,8-триметил-3-азабицикло3.3.1.нон-2-енов на основе а-пинена // Ж. Op. X. -1991. Т.27. - Вып.4. - С.757.

83. К. Shishido, К. Hiroya, К. Fukumoto, Т. Kametani. Novel Synthesis of a Key Intermediate for (±)-Atisine //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. - P.1360.

84. J.H. Udding, N. Papin, H. Hiemstra, W.N. Speckamp. Copper-Catalysed N-Acyliminium Ion Cyclisation to 3-Azabicyclo3.3.1.nonanes; Synthesis of 2,4-Disubstituted 1-Aza-adamantananes // // Tetrahedron. 1994. - V.50. - №29. -P.8853.

85. T. Takajo, S. Kambe. Synthesis of 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2#-4a,8-alkanopyrido4,3-af.pirimidines from N,N'-Dibenzylidenephenylmethanediamines and Some 2-Substituted Cyclanones. // J. Synthesis Communications. 1982. - V.24-P.655.

86. Т. Takajo, S. Kambe. Synthesis of Spiro2H-l,3-benzoxazine-2,4-piperidines. from N,N'-Dibenzylidenephenylmethanediamines and 2,6-Diaril-4-puperidones. // J. Synthesis Communications. 1983. -V.24. - P.565.

87. K.-S. Jeong, A.V. Muehldorf, J. Rebek. Molecular Recognition. Asymmetric Complexation of Diketopiperazines // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V.112. -P.6144.

88. F. Embeyer, J. Rebek. Kooperative Wechselwirkungen bei der molekularen Erkennung die Bindung von Diaminen an eine Tetracarbonsaure. // J. Angev. Chem.- 1990.-V.10.-P.1191.

89. H.J. Cho, J.Y. Kim, S-K. Chang. Calix4.arene Having a Convergent Carboxylic Acid Function: Synthesis and Ion Binding Properties of a New Cs+-celective Ionophore // J. Chem. Lett. 1999. - V.23. - P.493.

90. X.X. Zhang, P. Furhmann, S.J.Lippard. Synthesis and Triiron Complexes of RDK, a New Porphyrin-Linked Dicarboxylate Ligand // J. Am. Chem. Soc. -1998. V.120. - P.10260. <

91. H.O House, B.A. Tefertiller. The Stereochemistry of the N-Alkylation of Azabicyclic Systems with Methyl Bromoacetate // J. Org. Chem. 1966. - V.31. -P.1068.

92. T. Polonski, M. Pham, M.J. Milewska, M. Gdaniec. Structure, Conformation, and Stereodynamics ofN-Nitroso-2,4-diaryl-3-azabicyclo3.3.1.nonanes andN-Nitroso-2,4-diaryl-3-azabicycIo[3.3.1]nonan-9-ones // J. Org. Chem. 1996. -V.61.-P.3766.

93. Патент (Англия). N'-Phenylsulfonil-N3-(3-azabicyclo3.3.1.non-3-yl) ureas // C.F. Boehringer. G.M.B.H. Sochne. Chem. Abstr. - 1968. - V.69. - 52029k.

94. T.T. Омаров, И.А. Аманжолов, Б.М. Султанбаева, С.В. Колесникова, В.А. Палюлин, Н.С. Зефиров. Пример легкой окислительной дегидратации 3-азабицикло3.3.1.нонановых производных // Ж. Орг. химии. 1985. -Т.21. - №10. - С.2222.

95. Т.Т. Омаров, Н.И. Запорожская. Синтез 2,4-дифенил-З-азабицикло3.3.1 .нон-2-ен-9-олов // Ж. Орг. химии. 1985. - Т.21. - С.460.

96. Н. Quast, В. Muller. N-Chlorierung und Dehydrochlorierung arylsubstituierter Puperidine, 3-Azabicyclo3.3.1.nonane und 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane. Synthese des ersten 3,7-Diazanoradamantans // Chem. Berr. 1983. - V. 116. - P.3931.

97. Т.Т. Омаров. Конформационные эффекты азотистых гетероциклов. Алма-ата: Наука, 1988. 134с.

98. Н.О. House, Н.С. Muller, C.G. Pitt, P.P. Wickham. Reduction of Azabicyclic Ketones // J. Org. Chem. 1963. - V.28. - P.2407.

99. Т.Т. Омаров, H.K. Череватова. Стереохимия реакции восстановления 2,4-дифенил-3-азабицикло3,3,1.нонан-9-она // Известия Акад. Наук Каз.ССР, Сер.хим. 1978. - №3. - С.41.

100. Н.О. House, W.M. Bryant. The Additional of Organometallic Reagents to Azabicyclic Ketones // J. Org. Chem. 1965. - V.30. - P.3634.

101. И.Н. Азербаев, Т.Т. Омаров, С.А. Байсалбаева. Синтез и стереохимия гетероаналогов бициклононана и адамантана. III. Синтез и некоторые превращения диазаадамантанов // Изв. Акад. Наук Каз. ССР., Сер.хим. -1976. Т.26. - С.55.

102. И.Н. Азербаев, Т.Т. Омаров, К.А. Альмуханова. Синтез гетероаналогов бициклононана и производных адамантана. I. Получение изомерных вторичных и третичных спиртов ряда 2,4-дифенил- // Изв. Акад. Наук Каз.ССР., Сер.хим. 1975. - Т.25. - №5.- С.56.

103. R. Jeyaraman, M. Manoharan. Stereochemical Studies on 7- and 9-substituted 3-azabicyclo3.3.1 .nonanes (3-ABNs)//Heterocycles. 1989. - V.29. - P.1191.

104. M. Ganesan, N. Chandrasekara, K. Ramarajan. Synthesis and !H and 13C NMR spectral analysis of some spirolactones of 2,4-diaryl-3-azabicyclo3.3.1 .nonan-9-ones // Indian J. Chem. 2001. - V.40B. - P.96.

105. V. Baliah, R. Jeyaraman. Conformational Studies on the Reduction of 2,4-Diaryl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-ones, 7,9-Diaryl-8-azabicyclo[4.3.1] decan-10-ones & 6,8- Diaryl-3-thia-7-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-ones // Indian J. Chem. 1977.- V.15B.-P.791.

106. W.N. Speckamp, J. Digkink, H.O. Huisman. Synthesis of 3-azabicyclo3.3.1 Jnonanes // J. Chem.Soc. 1970. - V.4. - №1 - P.197.

107. R. Andrisano, A. Andtloni, G. Gottarelli. Sulla ossimazione dell 1,5-difenil-3,7-diefilbispidin-9-one: un nuov esempio di enantiomorfismo geometrico // Gass.Chim.Ital. 1967. - V.97. - P.1762.

108. R.A. Johnson, M.E. Herr, H.C. Murray, L.M. Reineke, G.S. Fonken. The Microbiological Oxygenation of Some Azabicycloalkanes // J. Org. Chem. -1968.-V.33.-P.3195.

109. H.O. House, D.N. Tefertiller. The Stereochemistry of the N-Alkylation of Azabicyclic Systems with Methyl Bromoacetate //J. Org. Chem. 1966. - V.31. -P. 1068.

110. J.P. Ferris, N.C. Miller. The Decarboxylation of p-Ketoacids: A Study of the Decarboxylation of l-Carboxy-bicyclo3,3,l.nonane Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V.85. - P.1325.

111. Н.Н. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова и др. Восстановление 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло3.3.1.нон-6-ена // Изв. АН, Сер. хим. 2001. - №2. - С.255.

112. K.J. Blackall, D. Hendry, R.J. Pryce, St.M. Roberts. Synthesis of some analogues of cytisine: unusual reduction pathways for tertiary nitro groups in sterically constrained molecules // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1995. -№21. - P.2767.

113. Г.Л. Арутюнян, A.A. Чажоян, B.A. Шкулев, Г.Г. Адомян, Ц.Е. Адеджанян. Синтез и противоопухолевые свойства производных 1,3-диаза-2-фосфоадамантана, фосфорилсодержащих 3,7-ДАБН и 1,3-диазаадамантана //Хим.-фарм. Ж. 1995. - Т.29. - №3. - С.ЗЗ.

114. P.C.Ruenitz. Conformational Studies of Some 2-exo-Alkyl-3-benzyl-3-azabicyclo3.3.1 .nonanes //J. Org. Chem. 1978. - V.43. - №14. - P.2910.

115. H.O. House, H.C. Muller. Decarboxylation and Deuterium Exchange in Some Azabicyclic Ketone Systems // J. Org. Chem. 1962. - V.27. - P.4436.

116. V. Baliah, R. Jeyaraman. Rates of Esterification of Some Azabicyclo3.3.l.nonan-9-ols // Indian J. Chem. 1977. - V.15B. - P.832.

117. Th.R.Bok, W.N.Sheckamp. Synthesys and conformational analysis of 6-substituted-3-azabicyclo3.3.1.nonanes //Tetrahedron. 1977. - V.33. - P.787.

118. R.A. Johnson, M.E. Herr, H.C. Murray, L.M. Reineke, G.S. Fonken. The Microbiological Oxygenation of Some Azabicycloalkanes //J. Org. Chem. -1968.-V.33.-P.3195.

119. V. Baliah, R. Jeyaraman. Synthesis of Some Azacyclooctene Derivatives Through a Selective Hofmann Degradation of 2,4-Diphenyl-3-azabicyclo3.3.1 .nonan-9-one // Indian J. Chem. 1977. - V.15B. - P.796.

120. R. Jeyaraman, U.P. Senthilkumar. A new rearrangement of 2,4-Diphenyl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-one leading to 8,10-Diphenyl-1,9-diazabicyclo[5.3.0]decan-2-one // Tetrahedron Let. 1994. - V.49. - P.9279.

121. R.T. Wall. Studies in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane system. A novel route to derivatives of 3-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-on // Tetrahedron. 1970. - V.26. -№9. - P.2107.

122. J.G. Stack, D.P. Curran, J. Rebek, P. Ballester. New Chiral Auxiliary for Asymmetric Thermal Reactions: High Regio- and ^-Stereoselectivity in Asymmetric Radical Addition Reactions to Mixed Fumarimides // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V.l 13. -P.5918.

123. J.G. Stack, D.P. Curran, S.V. Geib, J. Rebek, P. Ballester. A New Chiral Auxiliary for Asymmetric Thermal Reactions: High Stereocontrol in Radical Addition, Allylation, and Annulation Reactions // J. Am. Chem. Soc. 1992. -V.114.-P.7007.

124. Lai В., Bhaduri A.P. Synthesis & biological activity of substituted 4,5,6,7-tetrahydroindazoles, pyrazolo4,3-c.isoquinolines & dibenzo[b,f]pyrrolo[l,2-a]imidazoles // Indian J. Chem. 1977. - V.15B. - P.359.

125. Усова Е.Б., Лысенко Л.И., Крапивин Г.Д., Кульневич В.Г. Синтез и свойства 3-фурил и 5-фурил-6-этоксикарбонилциклогексенонов // ХГС. -1996. №5. - С.639.

126. Озолс А.И., Пелчер Ю.Э., Калме З.А., Попелис Ю.Ю., Туровскис И.В., Дубурс Г.Я. Синтез и химические свойства 8-арил-7-ацил-1,6-диметил-6-окси-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-3(2Н)-изохинолинонов и изохинолинтионов // ХГС. 1996. - №1. - С.59.

127. Бранд Д., Эглинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии. // М.: Мир, 1967.

128. Эмсли Дж., Финней Дж., Сатклиф JI. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения // Под ред. Быстрова В.Ф., Шейнкера Ю.Н. М.: Мир, 1969. Т.2.

129. Boschke F.L., Fresenius W., Huber J.F.K., Pungor E., Rechnitz G.A., Simon W., West Th.S. // Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Second Edition. Springler-Verlag, Berlin, Heidelburg, New York, Tokio, 1990.

130. R. Jeyaraman, M. Manoharan. Stereochemical studies on 7- and 9-substituted 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Heterocycles. 1989. - V. 29. № 6. - P.l 191.

131. Filippini M.-H., Faure R., Rodriques J. One-Pot Base-Promoted Tandem Michael Addition-Intramolekucular Aldolilization. Stereoselective Syntesis and Reactivity of 2-Hydroxybicyclo3.2.1.octan-8-ones // J. Org. Chem. -1995.-Vol. 60.-N21.-P. 6872.

132. И.Н. Азербаев, T.T. Омаров, К. Альмуханова, С.А. Байсалбаева. Стереохимия n-электронов азота у некоторых производных азабициклононана и азаадамантана // ЖОрХ. 1976. - Т. 12. - Вып. 6. -С. 1207.

133. Ram S., Spicer L.D. Rapid Debenzylation of N-benzylamino derivatives to amino-derivatives ammonium formate as catalytic hydrogen transfer agent // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. - N 5. - P. 515.

134. Marshall J.A., Faubl H. The Synthesis and Chemistry of Bicyclo3.3.1.non-l-ene // J. Am. Chem. Soc. 1970. - V.92. - P.948.

135. House H.O., DeTar M.B., VanDerveer D. Cycloadducts from Bicyclo3.3.1 .non-1 -ene-3-one // J. Org. Chem. 1979. - V.44 - № 22. -P.3793.

136. Maas D.D., Blagg M., Wiemer D.F. Synthesis and Reaction of (-)- and (+)-Carenones // J. Org. Chem. 1984. - № 49. - P.853.

137. Pretsch, Clerc, Seibl, Simon. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Second Edition // Springer-Verlag, Berlin, Heidelburg, New York, Tokio, 1990.

138. Arias-Perez M. S., Alejo A., Maroto A. Structural study of 3-azabicyclo3.3.1.nonane derivatives functionalized at 1 or 9-positions by molecular mechanics calculations and NMR spectroscopy // Tetrahedron. -1997. V.53. - P.13099.

139. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E. J. Spectropic study of 3-methyl-2,4-diphenyl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9a(P)-ols // Heterocyclic Chem. 1992. -V.29. - P.519.