Спектроскопия ЯМР 1 Н и 13 С в исследовании стереохимии производных 3-аза и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Список условных сокращений 4 Введение.

1. Спектроскопия ЯМР и стереохимия 3-аза- и 3,7-диазабицикло

3.3.1]нонановых систем (литературный обзор).

1.1. Стереохимические отнесения и конформационные особенности каркаса замещённых 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов

1.2. Конфигурационная изомерия, связанная с инверсией атома азота в различных азотсодержащих циклических системах.

2. Обсуждение результатов.

2.1. Исследование структуры и конформационного состояния новых производных циклогексанонов и пиперидинов по параметрам спектров ЯМР 'Н и 13С.

2.1.1. Стереохимический анализ изомеров 3-(гет)арил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)- 5 -гидрокси-5 -метилциклогексанонов и их уЗ-кетолов.

2.1.2. Зависимость конформационного состояния 3,5-динитропиперидинов от конфигурации хиральных центров.

2.1.3. Стереохимические отнесения изомеров 9-ацетил-син,анти

2-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидропи-рано[2,3-Ь]индола.

2.2 Структура и стереохимия новых 1,6- и 1,6,8-замещённых 3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов.

2.2.1. Стереохимический анализ 1-карбметокси-б-гидрокси-б-метил-3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она в зависимости от конфигурации С6 хирального центра.

2.2.2. Стереохимические отнесения двух изомеров 1-карб-метокси-6-гидрокси-3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она.

2.2.3. Структурная изомерия в 1-карбметокси-6-гидрокси-8метил(фенил)-3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онах.

2.3. Стереохимия vV-замещённых 1,5-динитро-9-арилпроизвод-ных-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

2.3.1. Структура и стереохимические отнесения производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана.

2.3.2. Влияние неподелённой электронной пары азота на обращение химических сдвигов /?-протонов в iV-замещённых 1,5-динитро-9-арил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанах.

2.4. Стереохимия ряда новых TV-замещённых производных цити-зина.

2.4.1. Z, ^-изомерия TV-формилцитизина и 4-оксо-4-(тУ-цитизинил)бутеновой кислоты.

2.4.2. Диастереомерные эффекты в спектрахЯМР Ни С рядаN-замещённых производных цитизина.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Современные методы спектроскопии ЯМР высокого разрешения позволяют устанавливать структуру и стереохимические особенности молекул, так как параметры спектров ЯМР 'Н и 13С - химические сдвиги и константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) - зависят определённым образом от типа и пространственного расположения заместителей. Однако, для циклических соединений параметры спектров ЯМР одновременно зависят от изомерии и от конформационного состояния замещенного циклана. Поэтому при установлении строения новых производных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов (3-ABN) и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов (3,7-DABN), которые являлись объектами исследования, необходимо определение и конформационного состояния молекулы. Влияние заместителей в различных положениях на кон-формационное поведение замещённых 3-ABN, 3,7-DABN не вполне ясно и зависит от многих факторов. Кроме того, соединения, содержащие в своей структуре 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, обладают высокой физиологической активностью (антиаритмической, спазмолитической, психотропной и др), которая зависит как от природы заместителей, так и их взаимного расположения [1]. Например, полярные геминальные гидроксильные группы при С9 приводят практически к исчезновению антиаритмической активности [2]. Следовательно, гидрофобные группы при С9 могут быть предпочтительными наряду с гетероатомом для оптимизации антиаритмической активности [3]. Есть данные, что форма кресло-кресло улучшает антиаритмическую активность по сравнению с формой кресло-ванна в изомерных [4], а конфигурационные особенности атома азота также влияют на биологические свойства [5]. Конформационное поведение замещенных бицикло[3.3.1]нонанов интенсивно исследуются в последнее десятилетие, а их гетероаналогов - только развиваются. Таким образом, конформа-ционный анализ 3-ABN и 3,7-DABN представляет огромный интерес как в 6 теоретическом плане, так и благодаря их высокой биологической активности [6] и комплексообразующим свойствам [7]. Это определяет необходимость надежного установления их строения.

Таким образом, нахождение ЯМР спектроскопических критериев для установления строения замещенных 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов с заместителями в различных положениях, исследование взаимного электронного влияния гетероатомов и заместителей как при углеродных атомах, так и при атомах азота на конформационное состояние молекул является актуальной задачей.

Сведения о строении и физико-химических характеристиках изученных соединений могут быть использованы для определения влияния их структурных особенностей на биологическую активность.

Литературный обзор

Выводы

1. Определены ЯМР спектральные критерии установления сдвига конформационного равновесия между состояниями двойного кресла и кресло-ванны для ряда новых 1,6- и 1,6,8-замещённых З-бензил-З-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов. Наличие дальней константы спин-спинового взаимодействия, большая разница химических сдвигов протонов при С-] и сравнительно слабопольный химический сдвиг карбонильного углеродного атома характерны для конформации кресло-кресло.

2. Показано, что изменение конфигурации хирального центра при С6 в 1-карбоксиметил-6-гидрокси-6-метил-3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]но-нан-9-онах приводит к изменению конформационного состояния молекулы. В изомере с экваториальной гидроксильной и аксиальной метальной группами сохраняется конформация кресло-кресло.

3. Показано, что неподелённая электронная пара азота может приводить к обращению химических сдвигов /2-метиленовых протонов из-за влияния НЭП на |3-т/?анс-протон в iV-замещённых 1,5-динитро-9-арил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанах. В свою очередь, это связано с изменением равновесного процесса инверсии атома азота, в значительной степени зависящего от природы заместителя.

4. Определена стереохимия инвертомеров с заторможенным вращением по N-C связи тУ-замещённых производных цитизина, которые можно рассматривать как аналоги Д£-изомеров. Стереохимические отнесения сделаны на основе ЯМР спектроскопических критериев: сравнительно слабопольного сдвига /^-транс-углерода в ^-изомере относительно Z

13 инвертомера в спектрах ЯМР 1JC и сдвига в слабое поле (3-транспротона в Z-изомере в спектрах ЯМР *Н.

5. Установлено, что в 4-замещённых 3,5-динитропиперидинах конформа

93 ционное состояние молекулы определяют нитрогруппы. 3,5-цис-расположение нитрозаместителей смещает конформационное равновесие в сторону преобладания кресловидной формы с экваториальными N02 группами.

6. Определён сдвиг конформационного равновесия в диастереомерных парах 3-(гет)арил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанонов. В растворе наблюдаются кресловидные конформации с экваториальным расположением этоксикарбонильных групп только в случае изомера с транс-расположением всех заместителей.

7. Определена структура и установлена стереохимическая конфигурация ряда новых 1,6- и 1,6,8- замещённых З-бензил-З-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов, N-замещённых 1,5-динитро-9-арил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, iV-производных 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, диастереомеров 9-ацетил-смн, анти-2-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидропирано[2,3-Ь]индола, 4-замещённых 3,5-динитропиперидинов и 3-(гет)арил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и их /?-кетолов.

Заключение

Таким образом, как и для самого бицикло[3.3.1]нонана конформацион-ное равновесие гетероаналогов в растворе смещено в сторону кресловидной формы. Уменьшение внутренней энергии происходит за счет уплощения крыльев каркаса различными внутримолекулярными взаимодействиями. В отличие от 3,7-замещенных бицикло[3.3.1]нонанов для них не найдена кон-формация двойной ванны.

Дестабилизация конформации двойного кресла вызывается несколькими факторами.

1. Введение эиЭо-заместителя в положение 7 в 3-ABN.

2. Наличие внутримолекулярных связей 3- ABN и 3,7-DABN.

N / R

3. Наличие объёмного заместителя в углеродный каркас (2,4-позиции) в 3-ABN.

4. Расположение и строение арильных заместителей (2,4-позиции) в 3-ABN.

5. Введение карбонильной функции в девятое положение (из-за наличия дальнодействия) в 3-ABN и 3,7-DABN.

6. Введение электроотрицательных 1,5-заместителей и TV-заместителей, приводящих к увеличению пирамидальности атома азота в 3,7- DABN. Это связано с тем, что в 3-ABN и 3,7-DABN конформационное состояние системы связано также с инверсией атома азота. Костяновским исследовано влияние различных факторов на инверсионный барьер НЭП в азириди-нах, где неподеленная пара электронов жестко закреплена и атом азота имеет пирамидальную структуру. Для 3-ABN и 3,7-ДАВ^ вероятно, зависимости сохраняются с другими энергетическими характеристиками. Большое значение имеют стерические факторы.

Для 3- ABN и 3,7-DABN инверсионные параметры НЭП азота, как выяснили шведские ученые, влияют на конформационное состояние самого каркаса. Они исследовали связь между конформационным предпочтением производных 3,7-DABN и степенью пирамидальности атомов азота. Более того, оказалось, что 3,7-взаимодействие НЭП.С-Н (3-ABN) меньше, чем НЭП. .НЭП в DABN.

Таким образом, выбором заместителей в гетеробициклах можно моделировать конформационное состояние и баланс сил, влияющих на инверсию в рассматриваемых системах, где важную роль играют стерические и электронные эффекты.

Использование спектроскопии ЯМР для определения структуры и кон-формационных особенностей 3-АБН и 3,7-ДАБН связано с общеизвестными методиками и критериями.

1. Анализом полуширины сигналов узловых протонов (вицинальные КССВ) Wj/2 =8-12 Гц КК

W1/2 =18-20 Гц KB

2. Использованием специфического критерия для 3-АБН (КК), А(5Н7а - Н7е) ~ 1.2 м.д. из-за влияния неподеленной электронной пары азота.

3. Сравнение со спектрами изученных соединений. Характеристичные сигналы: С-7, С-9 (смещением этих сигналов от 4 м. д. характеризуется иное конформационное состояние).

4. Использование дальних КССВ 4J2;6, V2>9, V6,9 ~1-5 Гц

5. Температурные эксперименты.

6. Расчетные методы (АМЬ РМ3, Valisa)

Ji-2p(i-8 (3) = 2.3 Гц - для КК J 1-2Р(1-8 Р) = 10.6 Гц - ДЛЯ KB

7. Критерий для определения НЭП азота

A 5aKCj экв. = 6на2(4) " §Не2(4) Л

8. Использование методик гетеро- и гомоядерных NOE, Jew

Следует особо отметить, что с помощью этих методик впервые в 1997 г шведскими учеными Гоголем и Грендергом [139] было найдено, что в некоторых 1,5-дизамещенных 3,7-DABN-9-OHax изменяется порядок ХС аксиальных и экваториальных протонов. Одно из наиболее применяемых правил для определения ЯМР протонных спектров касается порядка относительного химического сдвига аксиальных и экваториальных протонов в производных циклогексана. Как правило, разница химсдвигов протонов в конформации кресло циклогексана является положительной из-за анизотропии С-С одиночных связей (Д5=5е-5а>0). Исключения наблюдаются в присутствии магнитно-анизотропных заместителей.

Оказалось, что обращение ХС метиленовых протонов наблюдаются в следующих соединениях. о HO^

V1

N3 7N r2 r2 .N л>6 N r2

41,42, 43 44 ri r2 ri r2

41а C02Me Bn 43a Ph Bn

416 С02Ме Ph 436 Ph h

41в С02Ме -ch2- 44a C02Me Bn

42а Me Bn 446 C02Me Ph

426 Me Ph 44b Me Bn

42в Me h 44r Me Ph Таблица 5

Химические сдвиги аксиальных и экваториальных протонов соединений 41 а, 41 б, 42 а, 42 б, 44 а, 44 б, 44 в, 44 г

Соединение RI SHa 5Не д§е,а

42a CH3 2.38 3.04 0.66

41a СООСНз 3.28 3.15 -0.13

426 CH3 3.18 3.93 0.75

416 СООСНз 4.13 3.91 -0.22

44в, C2/C4 СНз 2.58 2.64 0.06

44a, C2/C4 СООСНз 3.60 2.63 -0.97

44b, C6/C8 СНз 1.84 2.50 0.66

Продолжение таблицы 5

44а, Сб/С8 СООСНз 2.47 2.61 0.14

44г, С2/С4 СН3 3.12 3.30 0.18

446, С2/С4 СООСНз 3.75 3.63 -0.12

44г, С6/С8 СН3 2.75 3.55 0.80

446, С6/С8 СООСНз 3.33 3.79 0.46

Тот факт, что все соединения находятся в конформации КК однозначно установлено низкотемпературными и решено структурными экспериментами. Обсуждается анизотропия заместителей, как источник этого явления.

Однако, компьютерное моделирование электронной плотности рассматриваемых заместителей не позволило сделать однозначный вывод. Влияние неподелённой электронной пары азота на изменение порядка ХС не обсуждалось. Авторы сослались на статью [120] (1968 г.), где исследуются спектральные характеристики 3-ABN при добавлении метанола. Однако, как известно, в метаноле происходит сольватация НЭП и слабопольный сдвиг смн-протона не наблюдается аналогично солям.

Таким образом, стереохимический анализ таких гетеробициклических систем требует особой тщательности, так как различные факторы могут приводить к противоположным эффектам и конформационное поведение в каждом конкретном случае определяется их балансом.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Brandt W., Barth A. Hoeltje H. D. A new consistent model explaining structure (conformation)-activity relationships of opiates with ^-selectivity // Drug Des. Discovery. 1993. - V. 10, №4. - P. 257-283.

2. Beatch G.N., Abreham S., Maclead B.A., Yoshida N.R., Walker M.J. Antiarrhythmic properties of tedisamil (KC8857) // Eur. J. Pharmacal 1991. - V. 102. -P. 13-18.

3. Ватсадзе С. 3., Жук H. В., Рахимов Р. Д., Бутии К. П., Зефиров Н. С. Комплексные свойства of 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов. 1. Исследование комплексов с медью (II) посредством циклической вольтометрии // Изв. АН. -1995.-№3.-С. 456-458.

4. Зефиров Н.С. Конформационный анализ бицикло3.3.1.нонанов // Усп. химии. 1975. - вып. 3. - С. 416.

5. Зефиров Н.С., Казимирчик И.В. Конформационный анализ серосодержащих шестичленных гетероциклов // Усп. химии. 1974. - Т.43, №2. - С. 252263.

6. Leonard N.J., Morrow D.F. Unsaturated amines. XII. Steric requirements of mercuric acetate oxidation of tertiary amines // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V.80, №2.-P. 371-375.

7. Kirby A.J., Komarov I.V., Wothers P.D., Feeder N., Jones P.G. Stereoelec-tronic interactions between hetero-atoms // Pure Appl. Chemical. 1999. - V.71, №3. - P. 385-391.

8. Tadayoni В. M., Huff J., Rebek J. J. Soft stereoelectronic effects at carboxyl oxygen // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V.l 13, №6. - P. 2247-2253

9. Jager M. Schuler P. Stegmann H. В.; Rockenbauer A. Molecular recognition. II Discrimination of specific and non-specific intermolecular interactions by means of magnetic resonance spectroscopy // Magn. Reson. Chemical. 1998. - V.36, №3. - P. 205-210.

10. Allinger N.L., Hirsch J. A., Miller M.A. The "size" of the lone pair on nitrogen // Tetrahedron Lett. 1967. - №38. - P. 3729-3734.

11. Lambert J.B., Keske R.G., Cathcart R.E., Javonovich A.P. The conformation rivalry between the nonbonding electron pair and the proton on nitrogen // J. Am. Chem. Soc. 1967. - V.89, №15. - P. 3761-3767.

12. Brukwicki T. Quantitative determination of conformational equilibria in 3,7-diazabicyclo3.3.1 Jnonane derivatives // J. Mol. Struct. 1998. - V.446, №1-2. -P. 69-73.

13. Douglass J.E., Ratliff T.B. The synthesis of some 3,7-dialkil-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and a study of their conformations // J. Org. Chem. -1968. V.33, №1. - P. 355-359.

14. Raber D.J., Janks Ch.M., Johnston M.D., Jz, Raber N.K. Structure elucidation with lanthanide induced shifts. 9. Bicyclo3.3.1.nonan-9-one // Tetrahedron Lett. -1980. V. 21. №8. - P. 677-680.

15. Polonski Т., Pham M, and Milewska M.J. Structure, conformation and stereo-dynamics of N-Nitroso-2,4-diaryl-3-azabicyclo3.3.1 jnonanes and N-Nitroso-2,4-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1.nonan-9-ones // J. Org. Chem. 1996. - V.61. - P. 37663772.

16. Livant P., Roberts K.A., Eggers M.D., Worley S.D. The gas-phase conformation 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. 1981. - V.37, №10.-P. 1853-1859.

17. McCabe P.H., Milne N.J., Sim G.A. Conformational control in the 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane system // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985. -№10.-P. 625-626.

18. Black D.St.C., Deacon G.B. and Rose M. Synthesis and metal complexes of symmetrically N-substituted bispidinones // Tetrahedron. 1995. - V.51, №7 - P. 2055-2076.

19. Потехин K.A., Стручков Ю.Т., Чемоданова C.B., Палюлин В.А., Самошин В.В. Зефиров Н.С. Кристаллическая и молекулярная структура 12,14-дифенил-1,10-диаза-4,7-диоксатрицикло10.3.11'12.11°'14.гептадекан-13-она // Докл. РАН. 1992. - Т.324, №2. - С. 339-348.

20. Gallagher D.J., Wu Sh., Nikolic N.A., Beak P. Chiral organolithium complexes: the effect of ligand structure on the enantioselective deprotonation of boc-pyrrolidine // J. Org. Chem. 1995. - Y.60. - P. 8148-8154.

21. Masataka I., Makoto S., Keiichiro F., Chizuko K. Asymmetric total synthesis of atisine via intramolecular double Michael reaction // J. Am. Chemical Society. -1990. T. 112.-№3.-C. 1164-1171.

22. Fernander M.S., Huertas R.M., Galver E., Server-Carrio J. Bellanato J. Synthesis and structural and conformational study of some amides 3,7-dimethyl-3,7-diazarabicyclo3.3.1.nonanes-9-amine // J. Mol. Struct. 1995. - V.355, №3. - P. 229-238.

23. Fernander M.S., Labeaga L. Synthesis and structural, conformational and pharmacolodical study of new ecters derived from 3,7-dimethyl-3,7-diazarabicyclo3.3.l.nonanes-9-ol // J. Mol. Struct. 1995. - V.351. - P. 127-135.

24. Chakrabarty M.R., Ellis R.L., Roberts J.L. Conformation of bicyclo3.3.1.no-nane systems. A semiempirical investigation // J. Org. Chem. 1970. - V.35, №2. -P. 541-543.

25. Alcolea P. M., Boggs, J. E. An AMI study of structure and conformational isomerism in bicyclo3.3.1.nonane and several 3,7-diaza derivatives // Theochem. 1993. - V.104, №1. p. 33-46.

26. Alcolea P.M., Fernandez N.M., Galvez E. Structural and vibrational study of the 3,7-dimethyl-3,7- diazabicyclo3.3.1.nonan-9-ol molecule by the AMI method //J. Mol. Struct. 1991. - V.249, №2-4. - P. 313-325.

27. Азербаев И.Н., T.T. Омаров, К. А. Альмуханова Синтез гетероаналогов бициклононана и адамантана. Получение изомерных вторичных и третичных спиртов ряда 2,4-дифенил-3-азабициклононан-9-она // Изв. АН. КазССР. Сер. хим. 1975. - №5, С. 56-58.

28. Balish V., Usha R. Conformational stadies on bicyclic compounds containing geteroatoms: Part II Rates of esterification of some substituted azabicy-clo3.3.1 .nonane-9-ols // Indian. J. Chem. B. - 1977. - V.15 - P. 734-736.

29. House H.O., Muller H.C., Pitt C.G., Wickham P.P. Reduction of azabicyclic ketones // J. Org. Chem. 1963. - Y.28, №12. -P. 2407-2416.

30. Arias M.S., Cordero R., Galvez E., Martinez M. Conformational study of a and P epimers of 3-phenethyl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-ol //J. Mol. Struct. 1992. -V.266. - P. 259-264.

31. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Bellanato J., Carmona P. Structural, conformational and pharmacolodical study of some carbamates derived from 3-methyl-2,4-diphenyl-9P-ol // J. Mol. Struct. 1999. - V.482-483. - P. 437-442.

32. Iriepa I., Gil-Alberdi B. and Galver E. Spectroscopic study of 3-methyl-2,4-diphenyl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-a(P)-ols // J. Heterocyclic. Chem. 1992. -V.29, №3. - P. 519-521.

33. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Bellanato J., Carmona P. Synthesis, structural and conformational study of some ureas derived from 3-methyl-2,4-diphenyl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9(3-amine // J. Mol. Struct. 1997. - V.408-409. - P. 487-492.

34. Fernandez M.S., Huertas R. and Galvez E. Synthesis and structural and conformational study of some amines derived from the norgranatane system // J. Mol. Struct. 1991. - V. 246 - P. 359-366.

35. Wiseman J.R., Krabbenhoft H.O. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy in conformational analysis of 9-azabicyclo3.3.1.nonane derivatives // J. Org. Chem. 1975. - V.40, №22. - P. 3222-3224.

36. Fernandez M. J., Toledano M. S., Galvez E., Matesanz E., Martinez-Ripoll M.

37. Synthesis, structural and conformational study of some amides derived from 3,7-dimethyl-9-amino-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane-9-carboxamide // J. Heterocyclic. Chem. 1992. - V.29, №4. - P. 723-740.

38. Arias-Perez M. S., Alejo A., Galvez E., Perez S. M., Santos M. J. Structural study of ethyl 3-methyl-9-oxo-3-azabicyclo3.3.1.nonane-l-carboxylate by two-dimensional NMR spectroscopy // J. Mol. Struct. 1995. - V.349. - P. 169-174.

39. Dekkers A.M., Verhoevent, Speckamp W.N. The nature of sigma-coupled transitions. Through bond interactions in 1-aza-adamantane derivatives // Tetrahedron. 1973. -V.29, №12. -P. 1691-1696.

40. Palafox М., Alcolea Comparison between the IR spectra and the structure of the two conformations of a diazabicyclanol // Spectrosc. Lett. 1994. - V.27. -№9, P. 1165-1186.

41. Jeyaraman R., Ravindran Т., Sujatha M., Venkatraj M. Lowering of Bohlmann band intensities in conformationally homogeneous 2,6-diarylpiperidines due to ring distortion // Indian J. Chem. B. 1999. - V.38, №1. - P. 52-55.

42. Омаров T.T., Султанбаева Б.М. Synthesis of some N-substituted 2,4-diphenyl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-one series amino ketones // Изв. АН Респ. Каз. Сер. хим. - 1992, №1. - С. 86-90.

43. Омаров Т.Т. Конформационные эффекты азотистых гетероциклов. Алма-Ата: Наука Казахской ССР, 1988. - С. 390.

44. Гладий Ю. П., Омаров Т. Т., Буранбаев М. Ж. X-ray structure determination of 2,4-diphenyl-9-ethynyl-3- azabicyclo3.3.1.nonan-9-ol // Журн. структ. химии. 1993.-Т. 34. -№2.-С. 179-181.

45. Balian V., Jeyarman R. Conformation stadies on the reduction of 2,4-diaryl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-ones, 7,9-diaryl-8-azabicyclo[4.3.1]decan-10-ones and 6,8-3-thia-7-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-ones // Indian. J. Chem. B. 1977. - Y.15. -P. 791-795.

46. Jeyaraman R., Manoharan M. Stereochemical studies on 7- and 9-substitured 3-azabicyclo3.3.1.nonanes (3-ABNs) // Heterocycles. 1989. - V. 29, № 6. -P.38/

47. E.L. Elied and K.M. Pietrusiewicz // Topics in Carbon-13nmr Spectroscopy, vol. 3, Ed. G.C. Levy, Wiley, New York, 1979, p. 262.

48. Laavanya P., Panchanatheswaran K., Sujatha M., Jeyaraman R., Lokanath N.K., Shashidhara S. P. Crystal and molecular structure of the monothioketal of 2,4-diphenyl-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Indian. J. Chem. B. 2001. -V.40.-P. 299-302.i i л

49. Ganesan M., Chandrasekara N., Ramarajan K. Synthesis and H and С NMR spectral analysis of some spirolactones of 2,4-diaryl-3-azabicyclo-3.3.1.nonan-9-ones // Indian J. Chem. B. 2001. - V. 40. - P. 96-100.

50. Belostotskii A.M., Aped P., Hassner A. Intramolecular dynamics in 4- to 6-membered saturated azacycles: aMM3 study // J. Mol. Struc. (Theochem). 1998. -V.429.-P. 265-273.

51. Arias-Perez M.S., Alejo A., Maroto A. Structural stady of 3-azabicyclo3.3.1.nonane derivatives funtionalized at 1 and/or 9-positions by mo1.llecular mechanics calculation and NMR spectroscopy // Tetrahedron. 1997. -V.53. - №38. - P. 13099-13110.

52. Smeyers N.J., Melendez F.J., Smeyers Y.G. Exploring potential energy hyper-surfaces for triple symmetric inversion in 3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-one and its N-methyl derivative // J. Comput. Chemical. 1998. - V.19, №14. - P. 1567-1574.

53. Arias M.S., Cordero R., Galvez E. Conformational study of 3-azabicyclo3.3.1.nonan-9(3-ol and its 3-alkyl derivatives //J. Mol. Struct. 1993. -V.293.-P. 43-48.

54. Smeyers N.J., Smeyers Y.G. Study of the root mean square deviations of bond lengths, bond angles and torsional angles as a measure of molecular similarities // Understanding Chemical React. 1995. - V.14. -P. 291-301.

55. Rose В., Schollmeyer D., Meier H. Synthesis of Tetraazido-substituted 2-tetrazene from 1,5-cyclooctadiene and Iodine azide // Liebigs Ann. Rec. 1997. -P. 409-412.

56. Самитов Ю.Ю. О планарности амидного азота // Tetrahedron Lett. 1998. -V.39, №8. - С.865-868.

57. Rao J., Saxena A.K. Studies on substituted-9-azabicyclo3.3.1.nonan-3-ones // Indian. J. Chem. B. 1989. - V.28. - P. 620-625.

58. Mulekar S.V., Berlin K. D. Correlations of stereochemistry and heteroatom configurations with oxygen-17 chemical shifts in substituted l-hetera-4-cyclohexanones // J. Org. Chem. 1990. - V.55, №5. - P. 1692-1696.

59. Balian V., Jeyaraman R. Infrared spectra of 2,4-diaryl-3-azabicyclo3.3.1.-nonan-9-ols, 7,9-diaryl-8-3-azabicyclo[4.3.1]decan-10-ols and 6,8-diaryl-7-aza-3-thiabicyclo[3.3. l]nonan-9-ols // Indian J. Chem. B. 1977. - V. 15. - P. 852-853.

60. Ким Д.Г., Тулемисова Г.В., Омаров T.T. Синтез 2,4,6,8-тетрафенил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана-9-она из бензилиденацетона // Журн. орг. хим. -1992. вып.28, №5. - С. 1101-1102.

61. Чаузов В.А., Парчинский В.З. К синтезу 3-оксабицикло3.3.1.нон-6-енов // Журн. общ. химии. 1996. - Т.66. - вып. 12. - С. 2061-2062.

62. Kye-Young Kim, Sueg-Geun Lee. Complete assignment of 'Н and 13C NMR spectra of trans- and cw-Myrtanol // Mag. Res. Chem. 1997. - V.35. - P. 451454.

63. Bohlmann F., Schumann D., Sehulz H. Uber die NMR-spektren von chi-wolizidin-perivaten// Tetrahedron Lett. 1965, №3 - P. 173-177.

64. Filippini M.-H., Faure R., Rodriguez J. One-potbase-promoted tandem Michael addition-Intramolecular aldolization. Stereoselective synthesis and reactivity of 2-hydroxybicyclo3.2.1.octan-8-ones // J. Org. Chem. 1995. - V.60. - P. 68726882.

65. Balian V., Jeyaraman R. Rates of eterification of some azabicyclo3.3.1.nonan-9-ols //Indian. J. Chem. B. 1977. - V.15. -P. 832-834.

66. Reints Bok Th., Speckamp W.N. Synthesis and conformational analysis of 6-substituted-3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. 1974. - V.33, №7. - P. 787-791.

67. Kostyanovsky R.G., Lyssenko K.A., El'natanov Y.I., Krutius O.N., Bronzova I.A., Strelenko Y.A., Kostyanovsky V.R. 3,7-Diazabicyclo3.3.1.nonane-2,6-diones: building of homo- and heterochiral crystals // Mendeleev Commun. -1999.-P. 106-108.

68. Tamazyan R.A., Karapetyan A.A., Arutyunyan G.L., Agadjanyan Ts.E. Molecular structure of 3,7-bis(|3-oxyethyl)-9,9-dimethyl-l,5-dinitro-3,7-diazabicyclo3.3. l.nonane //J. Struct. Chem. -2001. V.41, №5. - P. 913-915.

69. Tamazyan R.A., Karapetyan A.A., Agadjanyan Ts.E. Molecular structure of l,5-dibenzoyl-3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane // J. Struct. Chem. -2001.-V.41, №5.-P. 910-912.

70. Палюлин B.A., Грек O.M., Емец C.B., Потехин К.А., Лысов А.Е., ак. Зефиров Н.С. Синтез, кристаллические и молекулярные структуры 1,5-дизамещенных 3,7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН. -2000. Т.370, №1. - С. 53-56.

71. Potekhin К.А., Levina O.I., Struchkov Yu.T., Svetlanova A.M., Idrisova R.S., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Synthesis and molecular structure of l,5-dimethyl-3,7-di-tert-butyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Mendeleev Commun. 1991, №3. - P. 87-88.

72. Палюлин В.А., Грек О.М., Емец С.В., Потехин К.А., Лысов А.Е., ак. Зефиров Н.С. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура комплекса 1:1 1,5-дибром-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана с хлоридом меди (II) // Докл. АН. 2000. - Т.374, №5. - С. 636-636.

73. Зефиров Н.С., Палюлин В.А., Ефимов Ф.А., Субботин О.А., Левина О.И., Потехин К.А., чл. корр. АН СССР Стручков Ю.Т. // Конформационное поведение 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана // Докл. АН СССР. 1991. Т.320. №6, Р, 1392-1395.

74. Бубнов Ю.Н., Гурский М.Е., Першин Д.Г. Новый синтез 1-азаада-мантана из 1-бораадамантана // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990, №4. - С. 952-953.

75. Ihara М., Suzuki М., Fukumoto К. Chiral synthesis of the intermediate of atisine // Heterocycles. 1990. V.30. - P. 381-384.

76. Park Т. K., Schroeder J., Rebek J.J. Convergent functional groups. XI. Selective binding of guanosine derivatives // Tetrahedron. 1991. - V.47, №14-15. - P. 2507-2518.

77. Cox P.J., McCabe P.H., Milne N.J., Sim G.A. Conformations of 3-azabicyclo3.3.1.nonane derivatives // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, №10.-P. 625-628.

78. E.L. Eliel, M. Manoharan, D.J. Hodgson, D. Eggleston, and R. Jeyaraman Conformational analisis. 43. A boat-shaped piperidine ring in 3-thia-7-aza-6,8-diphenylbicyclo3.3.1 .nonan-9-ol // J. Org. Chem. 1982. - V.47, №22. P. 43534359.

79. Lai В., Bhaduri A.P. Synthesis and biological activity of substituted 4,5,6,7-tetrahydroindazoles, pyrazolo4.3-c.isoquinolines and dibenzo[b,f]pyrrolo[l,2// Indian J. Chem. B. 1977. - V. 15. - P. 359-363.

80. Рудченко В.Ф., Червин И.И., Костяновский Р.Г. Устойчивая хиральная пирамида азота в открытой цепи // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1979, №4. - С. 924-925.

81. Рудченко В.Ф., Шевченко В.И., Игнатов С.М., Костяновский Р.Г. N,N-диалкоксимочевины и ДЯ-диалкоксиамины // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1983, №10.-С. 2411-2412.

82. Рудченко В.Ф., Костяновский Р.Г. Оптически активный ациклический амин с асимметрическим азотом // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1980, №3. - С. 733-735.

83. Штамбург В.Г., Рудченко В.Ф., Насибов Ш.С., Червин И.И., Плешкова А.П., Костяновский Р.Г. Химические свойства ТУ-хлор-ТУ-алкокси-тУ-треталкиламинов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981, №10. - С. 2320-2326.

84. Громачевская Е.В., Косулина Т.П., Квитковский Ф.В., Кульневич В.Г. Исследование в области 4Н-3,1-бензоксазинов. Реакции ^-замещения 1,2-дигидро-4 Н-3,1 -бензоксазинов // ХГС. 1997., №6. - С. 841-846.

85. Самитов Ю.Ю. Применение спектроскопии ЯМР для изучения пространственной структуры гидрированных гетероциклов // ХГС. 1980, №11. -С. 1443-1470.

86. Forni A., Moretti I., Mucci A., Prati F., Schenetti L. Invertomers at nitrogen in aziridine carboxylates by multinuclear (.H, 13C, 170 and 15N) NMR study // ХГС. 1996, №6. - C. 1226-1234.

87. Johnston E.R. Magnetization transfer NMR study of nitrogen inversion in 2,2-dimethylazividine // Magn. Res. Chem. 1995. - V.33. - P. 664-668.

88. Robinson M.J. NMR chemical shifts as criteria of the conformation of the nitrogen atom in piperidines // Tetrahedron Lett. 1968, №10. - P. 1153-1157.

89. Омаров T.T., Буранбаев М.Ж., Губин А.И., Сулейманов Х.Т., Гладий Ю.П. К вопросу о конформационном эффекте n-пары у 2,4-дифенил-З-азабицикло3.3.1.нонан-9-она // Журн. общ. химии. 1984. - Т.54. вып.2. - С. 440-443.

90. Eliel L.E., Morris-Natschke S., Kolb V.M. Conformational analogies of Morphine agonists and antagonists as revealed by carbon-13 NMR spectroscopy // Org. Magn. Res. 1984. - V.22, №4. - P. 258-262.

91. Косточка JI.M., Сколдинов А.П., Лезина В.П. Фотоинициирование N-{3-оксиалкилирование производных тропана // ХГС. 1995, №2. - С. 179-183.

92. Glasel J.A. A comparison of solution, solid state and theoretical conformations of Morphine // Biochemical and biophysical research communication. -1981. V.102, №2. - P. 703-708.

93. Glasel J.A., Reiher H.W. Very high frequency proton NMR studies of the conformations of opiate agonists and antagonists // Mag. Res. Chem. 1985. -V.23,№4.-P. 236-241.

94. House H.O., Pitt C.G. Stereoselectivity in the TV-methylation of certain azabi-cyclic systems //J. Org. Chem. 1966. - V.31. - P. 1062-1070.

95. LaPlanche L.A., Rogas М.Т. Configurations in unsymmetrically N,N-disubstituted amides // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V.85, №23 - P. 3728-3730.

96. Потапов B.M. Стереохимия // Химия,-1988.- C.-464.

97. Демьянович B.M., Шишкина И.Н. Влияние Д£-изомерии на хирально-оптические свойства амидов // ХГС. 1996, №7. - С. 944-949.

98. Patel A.V., Blunden G. NMR spectra and stereochemistry of N-acetyl and N-benzoyl derivatives of Solasodine // Magn. Res. Chem. 1991. - V.29. - P. 794800.

99. Jeyaraman R., Ponnuswamy S. Stereochemistry of N-acetyl-r-2,c-4-diphenyl-3 -azabicyclo3.3.1 .nonanes and N-ethoxycarbonyl-r-2,c-4-diphenyl-3 -azabicyclo[3.3.1 Jnonane // Indian J. Chem. B. 1997. -V.36, №9. -P. 730-737.

100. Jeyaraman R., Thenmozhiyal, J. C., Murugadoss R., Venkatraj M., Laavanya, P., Panchanatheswaran К. M. Stereochemistry of N-formyl-cis-2,4-diaryl-3-azabicyclo3.3.l.nonanes // Indian J. Chemical. 2000B. - V.39, №7. - P. 497503.

101. Priya V., Shamala N., Viswamitra M. A., Ravindran Т., Jeyaraman R. Structure of 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-3-nitroso-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Acta Crystallogr. C. 1993. - V.49, №5. - P. 983-985.

102. Gdaniec M., Pham M., Polonski T. Conformation and stereodynamics of N,N'-dinitroso-2,4,6,8-tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. -1997.-V.62, №16.-P. 5619-5622.

103. Palyulin P.A., Emets S.V., Chertkov V.A., Kasper C., Schneider Haus-Jong Conformational switching of 3,7-diacyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes by metal binding and by solvent changes // Eur. J. Org. Chem. 1999. - P. 3479-3482.

104. Miyahara Y., Goto K., Inazu T.Synthesis and properties of a novel tetraazamacrocycle containing two bispidine units // Chemical Lett. 2000, №6. -P. 620-621.

105. Gogoll A. Grennberg H. Axen A. Chemical shift assignment of geminal protons in 3,7-diazabicyclo3.3.1.no-nanes: an unexpected deviation from the axial/equatorial chemical shift order // Magn. Reson. Chem. 1997. - V.35, №1. - P. 13-20.

106. Jeyaraman R., Avila S. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Chem. Rev. 1981. - V.81. - P. 320-489.

107. Усова Е.Б., Лысенко Л.И., Крапивин Г.Д., Кульневич В.Г. Фурилцикло-гексаноны. 1. Синтез и свойства 3- и 5-фурил-6-этоксикарбонил-циклогексенонов // ХГС. 1996. - №5. - С. 639-647.

108. Озолс А.И., Пелчер Ю.Э., Калме З.А., Попелис Ю.Ю., Туровскис И.В., Дубурс Г.Я. Синтез и химические свойства 8-арил-7-ацил-1,6-диметил-6-окси-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-3(2Н)-изохинолинонов и изохинолин-тионов //ХГС. 1996.-№1,-С. 59-66.

109. Вафина Г.Ф., Галин Ф.З., Хакимова Т.В., Спирихин Л.В., Докичев В.А., Юнусов М.С. Синтез и свойства 3-(гет)арил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и их /?-кетолов // ЖОрХ. 2000. - Т.36, №.12.-С. 1738-1745.

110. Бранд Д., Эглинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии. М.: Мир, 1967

111. Эмсли Дж., Финней Дж., Сатклиф Л. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. Под ред. Быстрова В.Ф., Шейнкера Ю.Н. М.: Мир, 1969. Т.2.

112. Jackman L.M., Sternhell S. Application of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Organic Chemistry. Oxford, London, Edinburg, New York, Toronto, Sidney, Paris, Braunschweig: Pergamon Press, 1969

113. Boschke F.L., Fresenius W., Huber J.F.K., Pungor E., Rechnitz G.A., Simon W., West Th.S. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Second Edition. Springier-Verlag, Berlin, Heidelburg, New York, Tokio, 1990.

114. Ярмухамедов Н. Н. Синтез 3-аза- и 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов и их антиаритмическая активность Дис. . . . канд. хим. наук - Уфа - 2002 - 104 с.

115. Мустафин А.Г., Дьяченко Д.И., Хакимова Т.В., Спирихин Л.В., Ишму-ратов Г.Ю., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Озонолиз тУ-ацетил-2-(циклопент-2-енил)анилина // Mendeleev Commun. 2001. - №5. - С. 145-146.

116. Tatiana V. Khakimova, Akhneph A. Fatykhov, Leonid V. Spirikhin Structure and conformational state of new 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane derivatives // 9th Meeting of Stereochemistry, Prachatice. 2001. - P. 112.

117. Ярмухамедов H. H. Байбулатова H. 3., Докичев В. А.,Томилов Ю. В. Юнусов М.С. Новый путь синтеза 3,7-диаза3.3.1.нонанов // Изв. АН Сер. хим. 2001. -№4. - С. 721.

118. Speckamp W.N., Digking J., Dekkers A.W., Huisman H.O. Synthesis of substituted 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. 1971. - Y.27. - P. 31433156.

119. Машковский M. Д. Лекарственные средства., Медицина, Москва, 1998, Т. 1., 127.

120. Пухлякова О.А., Хакимова Т.В., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Юнусов М.С. Синтез производных цитизина // Тез. докл. Молодёжной научной школы по органической химии. Екатеринбург. - 2000. - С. 296.

121. Юнусов М.С., Докичев В.А., Пухлякова О.А., Байбулатова Н.З., Майда-нова И.О., Хакимова Т.В. TV-алкилирование цитизина соединениями, содержащими активированную С=С-связь // ЖОрХ. 2000. - Т.36, №9. - С. 14041406.

122. Садыков А.С., Асланов Х.А., Кушмурадов Ю.К. Алкалоиды хинолизи-динового ряда. Москва: Наука, 1975, 290.

123. Нуркенов О. А., Газалиев А. М., Турдыбеков К.М., Шалбаева А.Б., Ауба-кирова А., Журинов М.Ж., Синтез и строение а-аминонитрилов на основе алкалоида цитизина // Журн. общ. химии. 1999. - Т.69. - вып.4. - С. 675-678.

124. Газалиев А. М., Турдыбеков К. М. Синтез, молекулярная и кристаллическая структура 0,0-диметил-Ы-цитизиниламидофосфата // Журн. общ. химии. 1992. Т.62. - вып.2. - С. 456-459.

125. Нуркенов О. А., Газалиев А. М., Ибрагимов Б. Синтез, строение и биологическая активность аминоспиртов на основе некоторых алкалоидов // Журн. общ. химии. 1998. - Т.68. - вып.2. - С. 328-331.

126. Mascagni P., Christodoulou М., Gibbons W.A., Asres К., Phillipson J.D., Niccolai N., Mangani S. Solution and crystal structure of cytosine, a quinolizidine alkaloid // J. Chem. Soc. Perkin Trans II. 1987. - P. 1159-1165.

127. Fritz H., Winkler T. 13C-NMR.-Spektren N-acylierter indoline einfluss der ori-entierung der carbonygruppe auf die chemische verschiebung // Helv. Chem. Acta -1976. V.59, №3. - P. 903-907.

128. Хакимова T.B., Пухлякова О.А., Шавалеева Г.А., Фатыхов А.А., Васильева Е.В., Спирихин J1.B. Синтез и стереохимия новых TV-замещённых производных цитизина //Химия природы, соедин. 2001. - №4. - С. 301-305.

129. Subbotin О. A., Sergeev N. М. Application of carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrometry to the study of isomer and conformer ratios of dichloro-cyclohexanes in their mixtures // Anal. Chem. 1976. -V.48, -№3. - P. 545-548.

130. Алимирзоев Ф.А., Лезина В.П., Степанянц А.У. Исследование замещён1 13ных 1,3-оксазолидинов методами спектроскопии ЯМР Ни С // ХГС. -1986, №9.-С. 1255-1260.

131. Примухамедов И. А., Асланов X. А., Садыков А. С. Синтезы на основе цитизина // Узб. хим. ж. 1969, № 4. - Р. 57-60.123

132. Шаймарданов Р. А., Искандаров С., Юнусов С. Ю. Новые N-замещённые производные цитизина//ХПС. 1971. - №3. - Р. 383-384.