Синтез азотистых гетероциклов, содержащих аминокислотный фрагмент тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Латыпова, Дилара Роландовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЛАТЫПОВА ДИЛАРА РОЛАНДОВНА
СИНТЕЗ АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТНЫЙ ФРАГМЕНТ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Уфа-2009
003463514
Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии УНЦ РАН.
Научный руководитель:
кандидат химических наук, доцент
Байбулатова Наиля Зннуровна
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
Биглова Раиса Зигандаровна
доктор химических наук, доцент
Гималова Фануза Арсданопна
Ведущая организация:
Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимин и катализа РАН
Защита состоится "20" февраля 2009 г. в 14 - часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат разослан января 20091
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор Ф. А. Валеев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время актуальным направлением в области органической и фармацевтической химии является синтез новых синтетических аналогов природных аминокислот, в том числе конформационно жестких. Проявляя сходство по ряду параметров с природными аналогами - классическими двадцатью аминокислотами, эти соединения обладают высоким потенциалом физиологической активности. Ограничивая конформационную подвижность молекулы, вводя в её структуру, например, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановьш фрагмент, можно достигнуть высокой активности и селективности ее взаимодействия с рецептором.
Синтезировано множество конформационно затрудненных и конформационно жестких аминокислот, а на их основе - пептидомиметиков и синтетических пептидов. Однако данные по конформационно жестким циклическим аминокислотам, содержащим 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, немногочисленны. Также следует отметшъ, что синтез гетероциклов ряда пиперидина и гексагидротгримидина на основе природных аминокислот является малоизученной областью и ограничивается единичными работами.
В связи с этим исследования в области целенаправленного синтеза азотистых гетероциклов, содержащих аминокислотный фрагмент, в том числе конформационно жестких, с целью разработки новых селективных способов их получения на основе доступных продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии УНЦ РАН по темам: «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (номер государственной регистрации 01.99.000.11835) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (номер государственной регистрации 0120.0500680) при финансовой поддержке Программ фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» и «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».
Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза азотистых гетероциклов ряда пиперидина, гексагидроппримидика и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаиа, содержащих аминокислотный фрагмент, на основе метилового эфира 4-нитробутановой кислоты, 2,2-ди-метил-],3-динитропропана, диэтиловото эфира ацетондпкарбоновой кислоты, 4-(метокси-карбонил)пиперидин-4-она в условиях реакции Манниха.
Научная новизна н практическая значимость. На основе взаимодействия диэтилового эфира ацетондпкарбоновой кислоты с формальдегидом и производными
природных аминокислот разработан одиореакторный метод получения оптически активных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих аминокислотный фрагмент. Показано, что конденсация метилового эфира 4-1штробутановой кислоты с формальдегидом и а,су-диами-ноалканами, в том числе метиловым эфиром лизина, протекает с образованием трициклических С-18 и С-22 тетраазамакроциклов. Синтезированы комплексы CuCh, Cu(OTf>2, и PdCli с оптически активным £,/,-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метокси-карбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оном и показано, что циклопропанирование стирола метилдиазоацетатом в присутствии каталитической системы Cu(OTf>2 - Д1-3,7-ди[2-(4-тидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди-(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он протекает с высокой энантиоселективностью.
Апробация работы. Результаты работы доложены на Молодёжной конференции по органической химии «Современные тенденции органической химии» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ - 2005» (г. Москва, 2005 г.). Международном конгрессе по органическому синтезу «BOS 2006» (г. Таллинн, Эстония, 2006 г.), IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Москва, 2006 г.), V Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.), V] Всероссийском научном семинаре и молодёжной научной школе «Химия и медицина» (г. Уфа, 2007 г.), X Молодежной конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.), XI Бельгийском органическом синтетическом симпозиуме «BOSS XI» (г. Рент, Бельгия, 2008 г.), VIII Региональной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых по математике, физике и химии (г. Уфа, 2008 г.), IV Международном конгрессе "Magnetic Resonance for the Future. Euromar-2008." (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), XI Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2008 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в журналах рекомендованных ВАК и тезисы 12 докладов на конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 121 странице и состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Список цитируемой литературы включает 208 наименований. В приложении приведены спектры ЯМР 'Н и 13С синтезированных соединений.
Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В. А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез 3,7-дназабицпкло[3.3.1]но1Ш1ов, содержащих аминокислотный фрагмент по реакции Манниха
Высокая физиологическая активность (противоопухолевая, аншаритмическая, инсектицидная и т.д.) производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (биспидина) предопределяет разработку новых методов и принципов получения аминокислот неприродного происхождения, содержащих 3,7-диазабииикдо[3.3.1]нонановый фрагмент. Синтезированные соединения могут представлять интерес в качестве перспективных фармацевтических препаратов.
Одним из удобных путей синтеза новых конформационно жестких аналогов природных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, является реакция СН-кислот с альдегидами и аминокислотами (эфирамп аминокислот) по реакции Манниха. На момент начата наших исследований были известны единичные примеры введения аминокислот в реакцию Манниха с целью получения соответствующих биспидинов. Большая часть публикаций посвящена синтезу аминокислот путём функционализации природного алкалоида цитизина по атому азота N(12).
В настоящей работе представлен однореакторный метод синтеза неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановую структуру, на основе конденсации диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты 1 с формальдегидом и природными аминокислотами в условиях реакции Манниха. В качестве аминокислот использовали гидрохлориды этилового эфира глицина (2а), метиловых эфиров а-аланина (¿-изомер и рацемическая смесь ¿- и ¿(-изомеров) (2Ь), ¿-лейцина (2с) и ¿-тирозина (211).
Известно, что направление реакции Манниха в значительной степени определяется кислотностью среды, с/роением исходных реагентов и природой растворителя. В ходе предварительных исследований установлено, что аминокислоты 3,7-ди-азабицикло[3.3.1]нонанового ряда на основе диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты (1) могут быть получены с высокими выходами при проведении реакции в системе АсОЫа - АсОН - №ОН при рН 4. Так, взаимодействие эфира 1 с 32%-ным водным раствором формальдегида и гидрохлорндом этилового эфира глицина (2а) (мольное соотношение 1:4:2) при комнатной температуре в течение 24 ч даёт 1,5-ди-(этокагкарбошш)-3,7-ди(этоксикарбонилметил)-3,7-диазабищ1кло[3.3.1]нонан-9-он (За) с
выходом 76%. Следует отметить, что реакция эфира 1 с аминокислотой 2а и формальдегидом в среде МеОН - НгО (объемное соотношение 1 : 1.5) при комнатной температуре приводит к образованию эфира аминокислоты За с выходом 5%, а повышение температуры до 60 °С да8т трудноразделимую смесь продуктов реакции. Применение катализатора межфазного переноса - трибутиламмонийхлорида или ацетата натрия приводит к увеличению выхода целевого продукта За до 24 и 40% соответственно. Мы не обнаружили в реакционных массах пиперидонов - возможных полупродуктов реакции конденсации даже при изменении соотношения исходных реагентов (1 : СН20 : 2а) на 1:2:1 вместо 1 :4 : 2.
Схема 1
,—со2а
0=/ + СН20 + НС1-Н2Н^^С02Й
\—со2в
ЕЮ2С А СО;®
2а За
соотношение 1'.СН20:2а условия реакции выход За (%)
МеОН - И20, 30 суток, 20°С 5
1 4 :2 МеОН - НгО, ТБАХ, 24 ч, 2СГС 24 рН4, АсОМа-АсОН-НаОН, 18 ч, 20"С 76
В выбранных нами условиях конденсация днэтилового эфира 1 с формальдегидом и гидрохлоридами метиловых эфиров ¿-аланина (2Ь), /.-лейцина (2с) и ¿-тирозина (2<1) приводит к образованию 1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-д!газабицикло[3.3.1]нонан-9-онов ЗЬ-й с двумя асимметрическими центрами с выходами 75, 85 н 79% соответственно. Углы вращения [а]® для гетероциклов ЗЬ-й были измерены при 20°С в хлороформе и составили: -23 (ЗЬ), -46 (Зс) и -16 (3(1).
Схема 2
О
II
ао2с А со2е(
/ » АсО№-АсОН-№ОН 0=< + сн20 + нс1-н2м—-( л
\_гг, с, \ рН4,20°С,24ч \ / \ /
С°2Й С°1Ме Н У Н
Ч N N Ь
Ме02С -.3/ \L-Ii
1 ЬАЪ-й 1 I ,
К С02Ме
/„¿,-ЗЬ-<1
Ь: Я = Ме; с: Я = С Н2СН(Ме)г; <1: К - СН2(и-С6Н4ОН)
Согласно данным ЯМР 'Н и 13С продукты взаимодействия эфира 1 с формальдегидом и рацематом метилового эфира а-алшшна 2Ь представляют собой смесь трех ДД-, /-,/.- и Д£-диастереомерных форм 3,7-ди[1-(метоксикарбонил)этил]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (ЗЬ), полученных с общим выходом 60% в соотношении 1:1:2 соответственно. Из реакционной массы с помощью ВЭЖХ (элюент вода : ацетошггрлл = 25 : 75) были выделены смесь ДО-ЗЬ и 7,-3Ь изомеров, а также в чистом виде Д¿-изомер ЗЬ (мезо-форма).
Схема 3
■С02Е1
со2 а
1
сн2о
АсОМа-АсОН-КаОН рН4
НС1 -Н2Л С02Ме
Ме
рацемат 2Ь
С02Ме Ме02С
Ч к
'2С\Л/°2В
<ГЬ
N Н
/.,л-зь
I I "Ме
С02Ме С02Ме Л/.-ЗЬ
В спектрах ЯМР 'Н и 13С соединения За сигналы метиленовых трупп 3,7-ди-азаб1[цикло[3.3.1]ионанового скелета проявляются в виде синглета при ¿с 57.5 м.д., а протоны образуют АВ систему с КССВ '3 = 11.1 Гц, что указывает на симметричную структуру гетероцикла. Введение асимметрического центра в заместители при атомах N(3) и N(7) в соединениях ЗЬ, Зс и 3(1 приводит к появлению диастереотопности групп ЫСНт в молекуле 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, а наличие оси симметрии С2 в Ь,Ь- и ДД-изомерах к попарной эквивалентности атомов С(2), С(6) и С'(4), С(8) в спектрах ЯМР 'Н и !3С. В спектрах ЯМР 13С соединения Зс появляются удвоенные наборы углеродных сигналов при <5с 55.79 и 56.99 м.д., а соединения 3(1 - при <?с 57.17 и 56.39 м.д. (рис.1). Наличие в протонных спектрах дальних констант 4Уаы = 1.7 и = 1.3 Гц между метиленовымн протонами указывает на конформацию 3,7-дпазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в виде кресло-кресло и подтверждает, что при атомах N(3) и N(7) находятся заместители с одинаковой конфигурацией кпралмюго центра. Поскольку именно в этом случае аксиальные и экваториальные протоны при атомах С(2), С(6) и С(4), С(8) магнитно неэквивалентны и имеют №'-расположение. ДД- и ¿.¿-Энантиомеры ЗЬ с одинаковыми Д- или ¿-ампнокислотными заместителями при атомах N(3) и N(7) имеют аналогичные спектры.
-1 У-
Й
— — —
--- —
Г\
г ¡1
1 )
б
61 .0 60.S 60.0 54.5 59.0 58.3 54. С 57.5 5 7.и 56.5 56.(1 pi>m
Sp-1340 Latipova LD-139-3 lu CDCI3, TMS chc.orr 22-23.04.08 LAN
Рис.1. Двумерный спектр СНСОЮ11Д-3,7-ди[1-(метоксикарбонил)этил]-1,5-ди(этокспкарбоиил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (L,L-3b)
61.0 66.5 60.0 59.S 59.0 5Я.5 5й. О 57.5 57.0 56.5 56.0 ppm
Sp-1342 Lallpovi LQ-139-1 in CDC13, TMS chcprr 20-2 I 04 06 LAN
Рис.2. Двумерный спектр CHCORR Д£-3,7-ди[1-(метоксикарбонил)этил]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (D,L-3b)
В случае Д£-диастереомера, когда при атомах N(3) и N(7) находятся заместители с различной конфигурацией хирального центра и в молекуле отсутствуют Сг и а- элементы симметрии, то наряду с диастереотопностъю метиленовых групп, вызванной хиральным центром в заместителе, становятся неэквивалентными сигналы всех четырех метиленовых групп бициклононанового скелета. Поэтому в спектре ЯМР |3С Д£-диастереомера ЗЬ наблюдаются соответствующие 4 сигнала углеродных метиленовых атомов групп NCH2 и соответствующие сигналы пары протонов к каждому углеродному агому (рис.2).
В выбранных нами условиях, в отличие от дютнлового эфира ацетондикарбоновой кислоты, реакция 2,2-диметш1-1,3-динитропропана 4 с формальдегидом и /?-алашшом (5) останавливается на стадии образования соответствующего пиперидина (6). 1-(2-Карбокси-этил)-4,4-Д1шетш1-3,5-дшштропиперидшг 6 образуется с общим выходом 31% в виде смеси транс- и г/г<с-нзомеров в соотношении 1 : 1. В реакционной массе не были обнаружены 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны.
Схема 4
Ме, Ме
* сн20 +
Ы02 N02 НгК
4 5 Н02С\^ 1„^,С02Н
6а 6Ь
1 1
Таким образом, взаимодействием диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты с формальдегидом и первичными аминокислотами в условиях реакции Манниха синтезированы в одну стадию неприродные оптически активные аминокислоты, содержащие 3,7-диазабицикло[3.3.1]ионановый фрагмент.
2. Получение 3,7-дпазабнцмкло133.11ионанов на основе пиперидш1'4-оиов.
Другой путь синтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов основан на использовании пиперидонов в качестве СН-кислот в реакции Манниха. Этот метод дает возможность получения несимметрично замещённых по атомам азота 3.7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, в том числе функционализированных.
В качестве пиперидонов использовали Ы-меткл-2,6-дифенил- 8 и И-бензил-З-(метоксикарбонил)пиперидин-4-он 11.
Пилеридон 8 был получен с количественным выходом взаимодействием дибензилиденацетона 7 с 25%-ным водным раствором МеМНг при комнатной температуре в среде МеОН - Н20 (объемное соотношение 3:1). Необходимо отметить, что с повышением температуры реакции выход целевого продукта падает и при температуре 90°С составил 34%. Попытки ввести в реакцию Михаэля вместо метиламина глицин или его метиловый эфир в выбранных условиях не увенчались успехом, из реакционной массы были выделены исходные компоненты.
Взаимодействие пиперидона 8 с формальдегидом и глицином или его метиловым эфиром в выбранных условиях (АсОКа - АсОН - КаОН, кипячение в МеОН или в среде
МеОН - Н20 при pH 7-8) не привело к ожидаемому 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонану, в ходе реакции наблюдалось разложение исходного пиперидона. При попытке перевести пиперидон 8 в его водорастворимый гидрохлорид путём обработки концентрированной HCl, был получен 1,5-дифеннл-2,4-дихлорпентанон-3.
Нам удалось осуществить конденсацию >)-метил-2,6-дифенилпипериднн-4-она 8 с бензальдегидом и ацетатом аммония в абсолютном этиловом спирте, в результате которой был получен 3-метил-2,4,6,8-тетрафенил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (9) с выходом 30%.
Схема 5
Ph
Ph
MeNII-,
8,98%
9,30%
М-Бензил-3-(метоксикарбошш)пиперидин-4-он (11) был получен в результате внутримолекулярной конденсации по Дикману ди-[2-(мстоксикарбонил)этил]бензиламина (10) под действием метилата натрия в абсолютном бензоле за 3,5 ч с выходом 84%.
Схема б
Ме02С
ССЬМе
.О
MeONa
N
I
Вп 10
Bir-
С02Ме
И
По данным ЯМР 'Н и |3С установлено, что соединение И в растворе СОСЬ представляет собой смесь енольной и кето-формы в соотношении 7 : 3. Количественный состав смеси изомеров определяли по соотношению площадей сигналов протонов метоксигрупп, которые проявляются в спектре ЯМР ]Н в виде синглетов при 6н 3.44 (кетон) и 3.49 м.д. (енол).
Bn-N Н Bn-N С02Ме Ме_о/С==0'
Па lib 11с lid Ме
С помощью программы Gaussian 98 (табл. 1) проведены квантово-химические расчеты стандартных энтальпий и относительных энергий наиболее устойчивых конформеров соединения U. На предварительной стадии вычислений было найдено оптимальное расположение заместителей Вп и СООМе относительно плоскости шестичленного цикла, при этом учитывалась возможность свободного вращения заместителей и их фрагментов по одинарным связям С-С и C-N.
Таблица 1
Результаты расчетов в приближении B3LYP/6-3 lG(d,p) стандартных энтальпий и
относительных энергии наиболее устойчивых конформеров соединения lla-d.
Соединение H", Хартри АН0, кДж/моль AH°Solv, кДж/моль N, %
11а -823.837871 8.72 3.90 14.7
lib -823.837245 10.37 6.12 5.6
11с -823.841194 0.00 0.00 79.5
ltd -823.834541 17.47 15.71 0.1
На основании расчетов установлено, что наиболее устойчивыми состояниями для кето-формы являются конформашш J Ja и 1 lb с аксиально-экваториально и диэкваториально расположенными заместителями, а для енола - конформеры с внутримолекулярной водородной связью 11с и lid. Сравнением стандартных энтальпий интермедиатов найдено, что енольная форма 11с с экваториальным расположением бензильного заместителя энергетически более выгодна (выигрыш 8.72 кДж/моль в газовой фазе по сравнению с кето-формой). Расчет заселенностен указанных конформеров показывает, что доминирующим является конформер Не, доля которого составляет 79.5%. Учет влияния растворотеля (метанол) методом поляризованного континуума Cosmo практически не изменяет относительные энергии конформеров 11а, lib, 11с и lid.
Взаимодействие гидрохлорида пиперидона 11 с 32%-ным водным раствором формальдегида и гидрохлоридам« метиламина или этилового эфира глицина в водной среде при 75° С в течение 7 ч (в случае аминокислоты за 20 ч) приводит к образованию 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонан-9-онов 12а и 12Ь с выходами 70% и 30% соответственно.
О
'Y-HC1 Вп
11
О
С02Ме
+ СН20 + RNH2-HC1
С02Ме
N
N
/
\
R
Вп
12а,Ь
а: Я = Ме (70%), Ь: К = СН2С02И (30%)
Полученные данные показывают, что К-бепзил-3-(метокеикарбонил)пиперидин-4-он (11) является удобным синтоном для введения в структуру 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она аминокислотного фрагмента.
3. Синтез 1,5-диазабицикло[3.3.1]нонанов и тетраазамакроциклов, содержащих
Известно, что введение нитрогруппы в молекулы органических соединений может существенным образом менять их химические свойства и приводить к соединениям, перспективным в качестве физиологически активных веществ. Одним из удобных методов получения нитропроизводных гетероциклических соединений является реакция Манниха с участием нитрозамещенных СН-кислот. Ранее нами было показано, что взаимодействие метилового эфира 4-нитробутановой кислоты с гидрохлоридом метиламина и формальдегидом приводит к 1,3-диметил-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагидро-пиримидину. В данной работе представлен однореакторный метод синтеза производных 1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана и тетраазамакроциклов путем конденсации метилового эфира 4-нитробутановой кислоты 13 с формальдегидом и первичными а,»-диаминами. В качестве а,&)-диамшюв использовали 1,3-диаминопропан (14а), экзо-2-амино-э/гзо-З-амино-метилбицикло[2.2.1]гептан (14Ь), 1,5-диаминопентан (14с) и дигидрохлорид диметилового эфира ¿-лизина (14d).
Взаимодействие эфира 13 с 32%-ным водным раствором формальдегида и 1,3-диаминопропаном 14а (мольное соотношение 2:4: 1) при кипячении в МеОН в течение 4 ч дает 3-(2-метоксикарбонил)этил-3-нитро-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (15) с выходом 14%. Продукт 15 выделен из реакционной массы колоночной хроматографией на силикагеле. Интересно отметить, что диаминопроизводное норборнана 14Ъ, содержащее фиксированные в эгао-положении аминогруппы, вступает в конденсацию с эфиром 13 с образованием тетрациклического соединения 3-[2-(метоксикарбонил)этил]-3-нитрооетагидро-2Н,6Н-
5-нитрогексагидропиримидиновый фрагмент
1,5:7,Ю-Д1шетано-1,5-бешод1ШЗоцшщ (16) с более высоким выходом (84%). Формирование 3,7-диазабицнкло[3.3.1]11онановой структуры не происходит, что, по-видимому, вызвано не достаточно высокой активирующей способностью сложноэф1грной группы.
Схема 9
N02
С02Ме 13
сн2о
ОСГ
С02Ме
С02Ме
Как показали дальнейшие опыты, взаимодействие нитроэфира 13 с формальдегидом и ¡.З-диаминопропаном 14а зависит от соотношения исходных компонентов. При мольном соотношении метиловый эфир 4-нитробутановой кислоты 13 : формальдегид : 1,3-диамино-пропан равном соответственно 1:4:1 наблюдается образование трициклического соединения, содержащего два гексагидротгримидиновых фрагмента 7,15-ди[2-(мстоксикарбонил)этил]-7,15-дшштро-1,5,9,13-тетраазатрнцикло[11.3.1.15,9]октадекана 17 с выходом 11%.
Схема 10
02Ы„ /С02Ме
N02
С02Ме 13
НгЫ'
+ СН,0
МеОП
02\'" С02Ме
17
Следует отметить, что реакция эфира 13 с 1,5-диаминопентаном 14с и формальдегидом независимо от соотношения исходных реагиггов приводит к образованию
азотистого макроцикла 9,19-ди[2-(метоксикарбошш)эт1ш]-9,19-динитро-1,7,11,17-тетрааза-трицикло[15.3.1.17'"]докозаиа 18. При соотношении исходных компонентов метиловый эфир 4-нитробутановой кислоты 13 : формальдегид : 1,5-диаминоиентан равном 1:4:1 выход гетероциклического соединения 18 составил 38%,
этом интерпретация структуры полученных соединений и отнесение сигналов атомов Н и С метиленовых фрагментов в ряде случаев выполнены с применением методики {С,Н}-корреляции. Так, например, на основании мультиплетности и величины химических сдвигов сигналов в спектрах ЯМР 13С соединения 18 однозначно определяются четвертичные атомы С(9), С(19) группы CNCh и атомы С(21), С(22) группы NCTbN гексагидропиримидинового кольца, проявляющиеся в области бс 86 и 75 м.д. (рис. 3).
Реакция метилового эфира 4-нитробутановой кислоты (13) с дигидрохлоридом диметилового эфира ¿-лизина (14(1) и формальдегидом в аналогичных условиях не протекает. Из реакционной массы был выделен исходный нитроэфир 13. При взаимодействии в среде AcONa - АсОН - NaOH (рН 4) нитроэфир 13 реагирует с формальдегидом н дигидрохлоридом диметилового эфира ¿-лизина (14d) (мольное соотношение 1:4:1 соответственно) с образованием смеси изомеров 2,12-ди(метокси-карбонил)- 19а и 2,16-ди(метоксикарбонил)-9,19-ди[2-(метокеикарбоЕшл)этю1]-9,19-динитро-1,7,11,17-тетраазатрицикло[15,3,1,17'"]докозана 19Ь с общим выходом 15% и в соотношении 2 : 1 соответственно (схема 12).
Схема 11
18
Строение всех полученных соединений подтверждено спектрами ЯМР 'Н и |3С, при
Ы02
С02Ме 13
02И
11 N112-1С1
+ СН-,0 +
МсС2С'
АсО№-АсОН-№ОН рН4
С02Ме
¿-14(1
Ог!4)
„Н
02Ы" ~Т02Ме
19а
Х02Ме
Ме02С, н
Н Ме02С/
02К ^ С02Ме 19Ь
Таким образом, в результате реакции мегилового эфира 4-нитробутановой кислоты с о; со-диаминами и формальдегидом получены новые тетраазамакроциклы С-1В и С-22, в том числе и оптически активный макроцикл на основе метилового эфира ¿-лизина.
4. Комплексы меди(11) и палладия(Н) с £,1.-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-
(метоксикарбо1111л)этил))-13-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицнкло13.3.11нона11-
9-оном
3,7-Диазабпцикло[3.3.1]нонаны, имеющие трёхмерную структуру, представляют практический интерес в качестве бидетантных лигандов для получения комплексов с солями металлов. Это обусловлено оптимальным пространственным расположением двух атомов азота в конформации кресло-кресло, что способствует образованию прочных комплексов с соединениями переходных металлов.
К настоящему времени накоплен большой материал в области координационных соединений переходных металлов с природным алкалоидом спартеином, содержащим 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент. Однако в литературе практически отсутствуют данные о комплексообразовании синтетических оптически активных 3,7-диаза-
бицикло[3.3.1]нонанов с хиральными заместителями при атомах азота. В связи с тем, что хиральные комплексы иредставлгот интерес в качестве реагентов для проведения стерео- и энантиоселективных реакций изучено взаимодействие полученного нами 1,1-3,7-ди[2-(4-гидрокснфеш1л)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонаи-9-она с солями переходных металлов. Также необходимо подчеркнуть, что палладиевые комплексы обладают физиологическими свойствами, в частности, могут проявлять противоопухолевую активность.
Синтез комплексов 20-22 хлорида меди(Д), трпфлата меди(П) и хлорида палладия(Н) с ¿.¿-3,7-ди[2-(4-гидроксифешш)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-ди-азабицикло[3.3.1]нонан-9-оном осуществляли смешиванием метанольных растворов солей и реагента 3(1 в мольном соотношении 1 : 1 (в случае трпфлата меди(11) реагент 3(1 был растворен в СНгСЬ) при комнатной температуре. Комплексные соединения осадили через 17 ч холодным диэтнловым эфиром. Комплексы 20-22 представляют собой: порошкообразное вещество светло-зеленого вдета 20, темно-зеленые кристаллы 21 и блестящие коричневые кристаллы 22.
По данным элементного анализа ¿,£-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(ме7'оксикарбога1л)эгил)]-1,5-Д1г(этоксикарбонил)-3,7-диазабищ1Кло[3.3.1]нонан-9-он образует с СиС1г, СЦСШ)2 и Рс1С12 координационные соединения 20-22, в которых соотношение Ь - М = 1 : 1 (табл. 2). Следует отметить, что комплекс 22 содержит в своем составе две молекулы воды.
Схема 13
О
20-22
МХ2 = СиС12 (20, 86%); Сц(0_П)2 (21, 75%); РсГСЬ (22, 77%)
Таблица 2
Данные элементного анализа и углы вращения комплексов /„¿-3,7-ди[2-(4-гидроксифепил)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбоюш)-3,7-д1шабицикло[3.3.1]нонан-9-она 3(1 с солями меди(Н) и палладия(Н) 20-22.
Комплекс Ыо MeCN Брутто-формула Содержание (найдено / вычислено), %
С H N Cl S
20 +5±1 C33H40N2O11 C11CI2 51.10/51.13 5.16/5.20 3.61/3.61 9.16/9.15
21 +10 C35H40N2O17 CuS2F6 41.92/41.94 3.99/4.02 2.80/2.79 6.39/6.41
22 -11 C33H40N2O11 PdCl22H20 46.37/46.41 5.15/5.19 3.30/3.28 8.31/8.30
В ИК-спектре комплекса 20 в отличие от исходного соединения 3d появляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям v(Cu-N), v(N-Cu-N) при 542 и 281 см"1 (табл.3). Две сильные полосы при 313 и 318 см"1 относятся к колебаниям v(Cu-Cl). В ИК-спектре комплекса 21 имеются полосы при 1028, 1168, 518, 579, 281 и 640 см"1, обусловленные колебаниями v(SO.t), у(СЬ'з), v(Cu-N), v(N-Cu-N) и v(Cu-O) соответственно. В ИК-спектре комплекса 22 по сравнению с исходным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном 3d появляются полосы средней интенсивности при 503, 332, 339 и 262 см"1, принадлежащие колебаниям v(Pd-N), v(Pd-€l) и v(N-Pd-N). Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что комплексообразование с ионами металлов происходит за счет образования координационпой связи ионов металла с атомами азота 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонана 3d.
Таблица 3
Характеристика ИК-спектров (v, см"1) соединения 3d и комплексов 20-22.
Соединение Vc=0 VOH VcHAr Vc-CAl VM-CI VM-N VN-M-N
3d 1734 3431 827 1458, 1595, 1614 - - -
20 1734 3392 827 1458, 1597 313,318 542 281
21 1714,1730 3400 825 1454, 1597, 1612 - 518,579 281
22 1735 3412 827 1458,1595, 1612 332,339 503 262
Таким образом, синтезированы новые комплексные соединения хлорида меди(11), трифлата меди(П) и хлорида палладия(П) с оптически активным лигандом 3,7-диаза-бищдаго[3.3.1]нонанового ряда.
5. Цнклопропанмропаиис стирола метнлдиазоацетатом в присутствии катализатора Сн(ОТ1)2 - ¿^-3,7-д11|2-(4-г11дроксифсш1л)-1-(метокси-карбонш1)эт11л)]-1,5-д|1(')токснкарГю11ил)-3,7-диагаб11цпкл0[З.ЗЛ1н011а11-9-011
В состав многих природных соединений, таких как терпены, феромоны, метаболиты жирных карбоновых кислот, входит функционально замещенный циклопропаиовый фрагмент. Именно получение циклопронанового фрагмента с определенной конфигурацией заместителей является ключевой стадией в многостадийных синтезах ряда природных соединений и их аналогов. Например, этиловый эфир транс-2-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты является важным синтоном в синтезе антидепрессанта (ингибитора моноаминооксидазы), известного в медицинской практике под торговым названием «Траншципрамин». В настоящее время поиск новых хнральных катализаторов, способных обеспечить максимальную perno- и энантиоселективность реакции циклопропанирования является актуальным направлением в гомогенном катализе.
На примере взаимодействия стирола с метилдиазоацетатом показано, что каталитическая система Cu(OTf)2 - ¿.¿-3,7-дн[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбош1л)-этил)]-1,5-дп(этоксикарбонпл)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он 3d является эффективным энантиоселективным катализатором циклопропанирования.
Схема 14
Ph
Ч= + NiCHCOiMe
L - Cii(OTf)2 CH2CI2 ,
82%
Л Л А Л
ylV + " ¿A* - * «А»
Ph СО;Ме Plí 'СО, Me Pli ''C02Me Ptí'' С02Ме
(IR,2S)-23 (1Ц2Н)-23 (I,US>23 (l/í,2íí)-23
ее (%) цис = 79 ее (%) транс = 86
цис : транс =1 : 1.7
L :
НО
С02Ме н
.. N О ; N
Н
4
С02Ме
-ОН
XC02Et L.L-ЗЛ
Циклопропанирование стирола метилдиазоацетатом в присутствии 2 мол.% катализатора в дихлорметане при мольном соотношении олефин : диазоэфир равном 1 : 1 приводит с общим выходом 82% к метиловым эфирам 2-фенштциклопропанкарбоновой кислоты, образующимся в виде смеси цис- и транс- изомеров в соотношении 1 : 1.7. При этом энантиомерный избыток /Л,25'-изомера составил 79%, а энантиомерный избыток IS, 2S-изомера - 86%.
Таким образом, показано, что циклопропанирование стирола метилдиазоацетатом в присутствии каталитической системы Cu(OTf)2 - ¿,/.-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(ме-токсикарбоншфтил)]-1,5 -ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицшшо[3.3.1 ]нонан-9-он 3d протекает с высокой энангиоселективностью.
6. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PASS
Так как ни одно химическое соединение невозможно изучить экспериментально на все известные виды биологической активности, представляло интерес исследовать физиологическую активность синтезированных веществ с использованием компьютерной системы PASS.
Проведенные расчеты с помощью данной системы показали, что синтезированные нами азотистые гетероциклы За-d, 12a-b, 16, 19 и комплекс 22 могут проявлять анальгетическую, антиишемическую, противоопухолевую, противовоспалительную активность, а также выступать в качестве иммуномодуляторов и кардиозащитных средств.
Наработаны и переданы на испытания £,£-3,7-ди[2-(4-глдроксифети)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он и L,L-3,7-ди[1-(мегоксикарбонил)этил]-1,5-ди(эток'сикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]ионан-9-он.
ВЫВОДЫ
1. Разработан удобный способ получения конформационно затрудненных аминокислот неприродного происхождения, содержащих 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонановын фрагмент, в результате конденсации диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты или 3-(метоксикарбо]Шл)пиперндин-4-она с формальдегидом и гидрохлоридами эфиров природных аминокислот в условиях реакции Машшха. Установлено, что образование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из оптически активных аминокислот протекает без рацемизации асимметрического центра.
2. На основе реакции метилового эфира 4-нитробутановой кислоты с формальдегидом и 1,3-диаминами предложен одностадийный метод синтеза 1,5-д!шаб>щихло[3.3.1]нонанов, содержащих ¿-аминокислотный фрагмент.
3. Разработан однореакторный метод синтеза С-18 я С-22 тетраазамакроциклов, содержащих гексагидропнримидиновые фрагменты, в результате взаимодействия метил 4-нитробутаноата с формальдегидом и а.ет-диамннами, в том числе с днметиловым эфиром ¿-лизина.
4. Синтезированы хиралъные комплексы меди(П) и палладня(Н), содержащие 1,1.-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)эт1тл)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-дназабицикло[3.3.1]ношн-9-он в качестве литанда.
5. Показано, что каталитическая система трифлат меди(Н) - 1Д-3,7-ди[2-(4-тидрокси-фенил)-1-(метоксикарбо1шл)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазаб1щнк-ло[3.3.1]нонан-9-он является энантиоселективным катализатором циклопропа-нирования стирола метнлдиазоацетатом.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Юнусов М.С., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Изв. АН, Сер. хим. -2005. - №2. - С.469-470.
2. Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Докичев В.А. Синтез неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент. И Химия гетероцикл. соединений. - 2008. - J4s8. - С. 1236-1245.
3. Шакиров P.P., Власова Л.И., Ханнанов Б.В., Латыпова Д.Р., Сагитдинова Х.Ф., Байбулатова Н.З. Синтез азотистых гетероциклов. // Тезисы докладов Молодёжной конференции по органической химии "Современные тенденции органической химии". -Санкт-Петербург. - 2004,- С.158-159.
4. Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Сафаров М.Г. Синтез новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана на основе бис(метоксикарбонилметил)сульфона. // Тезисы докладов Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ - 2005». - Москва. - 2005. - С. 161.
5. Latypova D.R., Maksyutova L.Z., Shakirov R.R. Synthesis of polyfunctional nitrogenous heterocycles. II Book of Abstracts of International Conference of Organic Synthesis. - Tallin, Estonia. - 2006. - P. 109.
6. Латыпова Д Р., Шакиров P.P., Докичев T.B., Максютова Л.З., Байбулатова Н.З., Биглова Р.З. Синтез полифункциональных пиперидинов и гекеагидропиримидинов из нитросоединений по реакции Манниха II Материалы IX Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Москва. - 2006. - С.228.
7. Латыпова Д.Р., Максютова Л.З., Шакиров P.P., Сагитдинова Х.Ф., Валеев Ф.А., Байбулатова Н.З. Нитросоединения в синтезе пиперидинов и гекеагидропиримидинов. И Материалы V Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа. -2007.-С. 11.
8. Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Шакиров P.P., Власова Л.И., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Аминокислоты в синтезе азотистых гетероциклов. // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Москва. - 2007. - Т. 1. - С. 115.
9. Латыпова Д.Р., Гарафутдинов А.Р., Байбулатова Н.З., Нигматуллина Р.Г., Кантор Е.А. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих аминокислотный фрагмент. И Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара и молодёжной научной школы «Химия и медицина». - Уфа. - 2007. - С. 182-183.
10. Латыпова Д.Р., Гарафутдшюв А.Р., Байбулатова Н.З., Докичев В.А. Синтез производных аминокислот неприродного происхождения, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент. // Материалы X Молодежной конференции по органической химии. - Уфа. - 2007. - С.204.
11.Latypova DR., Baibulatova N.Z., Dokichev V.A. Amino acids in synthesis of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-ones . // Book of Abstracts of XI Belgian Organic Synthesis Symposium. - Ghent, Belgium. - 200S. - P.218.
12. Гарафутдинов A.P., Бадамщин А.Г., Латыпова Д Р. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаиов, содержащих аминокислотный фрагмент. // Тез. докл. VIII Региональной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых по математике, физике и химии - Уфа. - 2008. - С. 150-151.
13. Lobov A.N., Latipova D.R., Baibulatova N.Z., Spirikhin L.V., Dokichev V.A. Assignment of structure of the new N-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes. // Book of Abstracts of "Magnetic Resonance for the Future. Еиготаг-2п08. " - St. Peterburg, Russia. - 2008. - P. 162.
14. Латыпова Д.Р., Максютова Л.З., Байбулатова H.3., Сагитдинова Х.Ф., Докичев В.А. Однореакториый метод сшггеза 1,5-диазабицикло[3.3.1]нонанов. II Материалы XI Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург. -
2008. -С.410-411.
Соискатель
Д.Р. Латыпова
Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуштерситет РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 16.01.2009 г. Тираж 140 экз. Заказ № 147. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА Э,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНОВ.
1.1. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.
1.1.1. Синтез по реакции Манниха из соединений, содержащих активные метиленовые и метановые группы.
1.1.2. Синтез на основе пиперидинов.
1.1.3. Синтез из диазаадамантанов.
1.1.3. Другие методы получения 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.
1.2. Стереохимия 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.
1.3. Химические свойства 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.
1.3.1. Реакции по атому азота 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.
1.3.2. Реакции по углеродным атомам
3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.
1.3.3. Циклизация 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.
1.3.4. Другие реакции.
1.4. Применение 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих аминокислотный фрагмент, по реакции Манниха.
2.2. Получение 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе пиперидин-4-онов.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
3,7-ДАБН - 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан ДМФА - диметилформамид
КССВ - константа спин-спинового взаимодействия
ТГФ - тетрагидрофуран
РСА - рентреноструктурный анализ
ХС - химический сдвиг
Ас - ацетил
АсОН - уксусная кислота Ас20 - уксусный ангидрид А1к - алкил Аг - арил Вп - бензил
Вое - трет-бутилоксикарбонил
Ви - «-бутил
Ви1 - трет-6утш
СЬг - бензилоксикарбонил
Е1 - этил
Ме - метил
Мб - метансульфонил (мезил) N13 Б - 7У-бромсукцинимид Рг - «-пропил Рг1- изо-пропил РЬ - фенил г! - комнатная температура
ТБА - трифторуксусная кислота
Тоб (Тб) - иара-толуолсульфонил (тозил)
В настоящее время актуальным направлением в области органической и фармацевтической химии является синтез новых синтетических аналогов природных аминокислот, в том числе конформационно жестких. Проявляя сходство по ряду параметров с природными аналогами - классическими двадцатью аминокислотами, эти соединения обладают высоким потенциалом физиологической активности. Ограничивая конформационную подвижность молекулы, вводя в её структуру, например, 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, можно достигнуть высокой активности и селективности ее взаимодействия с рецептором.
Синтезировано множество конформационно затрудненных и конформационно жестких аминокислот, а на их основе - пептидомиметиков и синтетических пептидов. Однако данные по конформационно жестким циклическим аминокислотам, содержащим 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, немногочисленны. Также следует отметить, что синтез гетероциклов ряда пиперидина и гексагидропиримидина на основе природных аминокислот является малоизученной областью и ограничивается единичными работами.
В связи с этим исследования в области целенаправленного синтеза азотистых гетероциклов, содержащих аминокислотный фрагмент, в том числе конформационно жестких, с целью разработки новых селективных способов их получения на основе доступных продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии УНЦ РАН по темам: «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (номер государственной регистрации 01.99.000.11835) и «Разработка новых 6 подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (номер государственной регистрации 0120.0500680) при финансовой поддержке Программ фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» и «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».
Автор выражает огромную благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы. Теплые слова благодарности автор выражает заведующему лабораторией спектральных методов ИОХ УНЦ РАН, кандидату химических наук Л.В. Спирихину и сотруднику лаборатории А.Н. Лобову за помощь в интерпретации спектров ЯМР.
ВЫВОДЫ
1. Разработан удобный способ получения конформационно затрудненных аминокислот неприродного происхождения, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, в результате конденсации диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты или 3-(метоксикарбонил)пиперидин-4-она с формальдегидом и гидрохлоридами эфиров природных аминокислот в условиях реакции Манниха. Установлено, что образование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из оптически активных аминокислот протекает без рацемизации асимметрического центра.
2. На основе реакции метилового эфира 4-нитробутановой кислоты с формальдегидом и 1,3-диаминами предложен одностадийный метод синтеза 1,5-диазабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих ¿-аминокислотный фрагмент.
3. Разработан однореакторный метод синтеза С-18 и С-22 тетраазамакроциклов, содержащих гексагидропиримидиновые фрагменты, в результате взаимодействия метил 4-нитробутаноата с формальдегидом и а,со-диаминами, в том числе с диметиловым эфиром ¿-лизина.
4. Синтезированы хиральные комплексы меди(ІІ) и палладия(П), содержащие ¿,£-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1 -(метоксикарбонил)-этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он в качестве лиганда.
5. Показано, что каталитическая система трифлат меди(П) - Ь,Ь-Ъ,1-ди[2-(4-гидрокси-фенил)-1 -(метоксикарбонил)этил)] -1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он является энантиоселективным катализатором циклопропанирования стирола метилдиазоацетатом.
1. N.S. Zefirov, V.A. Palyulin. Conformational analysis of bicyclo3.3.1.nonanes and their hetero analogs // Topics in Stereochem. 1991. - T.20. - C. 171-230.
2. S. Weidmann. Cardiac action potentials, membrane currents, and some personal reminiscences // Annu. Rev. Physiol. 1993. - V.55. - P. 1-14.
3. L.M. Jackman, T.S. Dunne, B. Muller. Conformation in solution of tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and tetra- and pentaaryl-l,3-diazaadamantanes // Chem. Ber. 1982. - V.l 15, №8. - P. 2872-2891.
4. R. Jeyaraman, S. Avila. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Chem. Rev. 1981.-V.81,№2.-P. 149-174.
5. F.F. Blicke. Mannich reaction // Org. React. 1942. - Vol.1. - №.1. - P. 303-341.
6. C. Mannich, F. Veit. Synthesis of some azabicyclic compounds // Chem. Ber. -1935. V.68, №6. - P. 506-514.
7. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1957. - V.87, №3. - P. 109-114.
8. H. Liao, Y. Li, X. Xu. Mannich reaction with arylamine as the amino component. Mannich reaction of arylamine with benzylidenebutanone // Beijing Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueba. 1992. - V.28, №3. - P. 367-371.
9. Z.-Y. Kyi, W.J. Wilson. Synthetic analgetics and related compounds // Chem. Soc. 1951. - P. 1706-1708.
10. S. Chiavarelli, F. Toeflfer, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1964. - V.94, №10. - P. 1021-1027.
11. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of l,5-diphenylbispidin-9-ones. l,5-Diphenyl-3,7-dialkylbispidin-9-ones. // Farmaco. 1965. - V.20, №6. - p. 408-420.
12. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidinones // Farmaco. 1965. - V.20, №6. - P. 421427.
13. G. Gottarelli. Reactivity of 9-bispidinones // Tetrahedron Lett. 1965. - V.32. -P. 2813-2816.
14. G. Settimj, S. Chiavarelli, R. Landi-Vittory. Complex salts of l,5-diphenyl-3,7-bisl-carboxy-l-methylethyl.-bispidine-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1966. - V.96, №3.-P. 311-317.
15. D. Misity, G. Settimj, P. Mantovany, S. Chiavarelli. Effects of steric hindrance on Mannich condensation reaction // Gazz. Chim. Ital. 1970. - V.100, №8. - P. 495-500.
16. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. - V.98, №9. - P. 11261131.
17. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Mannich reaction beetween dibenzyl ketone and ammonium acetate in ethanol // Farmaco. 1968. -V.23, №4. - P. 360-371.
18. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. -V.98, №3. - P. 1126-1132
19. H.C. Зефиров, H.B. Зык, С.З. Вацадзе, B.C. Тюрин. Аминокислоты в синтезе 3,7-диазабицикло3.3.1.нонана // Изв. АН, Сер.хим. 1992. - Т.11, №2. - С. 2687-2688.
20. S. Chiavarelli, F. Toeflfer, G.P. Valsecchi, L. Gramiccioni. Synthesis of 1,5-diphenylbispidin-9-ones. XII. Complex salts of 1,5-diphenyl-31 -carboxy-1 -methylethyl.bispidin-9-one // Bull. Chim. Farm. 1967. - V.106, №5. - P. 301-306.
21. Д.Г. Ким, Г.Б. Тулемисова, Т.Т. Омаров. Синтез 2,4,6,8-тетрафенил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонан-9-она на основе бензальацетона // Журн. орган, химии. 1992. - Т.28, вып.5. - С. 1101-1102
22. Н. Hennig, W. Pesch. Synthesis of diazabicyclononane dicarboxylates // Arch. Pharm. 1974. - V.307, №7. - P. 569-572.
23. E. Steck, L.T. Fletcher, R.P. Brundage. 3-Substituted-9-methyl-3,9-diazabicyclo3.3.1.nonanes //J. Org. Chem. 1963. - V.28. - P. 2233.
24. E.L. Anet, G.K. Hunghes, D. Marmion, E. Ritche. Some bridged derivatives of 4-piperidone // Aust. J. Sei. Res. 1950. - V.3. - P. 330.
25. A. Samhammer, U. Holzgrabe, R. Haller. Synthesis, stereochemistry and analgesic action of 3,7-diazabicyclo3.3.1 .nonan-9-ones and 1,3-diazaadamantan-9-ones // Arch. Pharm. 1989. - V.322, №9. - P. 551-555.
26. Y.-h. Wang, G.-j. Wang, W.-g. Zhang, B. Du, В.-у. Fang, Y.-m. Cheng. Syntheses of 3-methyl-l-propyl-4-piperidone and l-methyl-3,7-dipropyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonan-9-one // Chem. Res. Chin. University. 1994. - V.10, №3. - P. 266-271.
27. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. Convenient synthesis of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane (bispidine) // Synthesis 2001. - V.3, №1. - P. 364-366.
28. D.A. Cichra, H.G. Adolph. Nitrolysis of Dialkyl tert-Butylamines // J. Org. Chem. 1982. - V.47. - P. 2474-2476.
29. Н.С. Зефиров, В.А. Палюлин, Г.А. Ефимов, О.А. Субботин, О.И. Левина, К.А. Потехин, Т. Стручков. Конформационное поведение 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН СССР. -1991. Т.320, №6. - С. 1392-1395.
30. R.T. Wall. Studies in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane systeme // Tetrahedron. -1970. V.26, №3. - P. 2107-2117.
31. Н.Н. Ярмухамедов. Синтез 3-аза- и 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов и их антиаритмическая активность // Диссертация на соискание ученой степени к.х.н. Уфа - 2002 - 102 с.
32. Н.Н. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, М.С. Юнусов. Новый путь синтеза 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Изв. АН, Сер. хим. 2001. - №4. - С. 721-722.
33. F. Xu, Е. Corley, J.A. Murry, D.M. Tschaen. Highly selective cascade couplings for the syntheses of functionalized piperidinones and bispidines // Org. Lett. 2007. - V.9, №14. - P. 1410-1418.
34. Л.И. Власова, Н.З. Байбулатова, Д.Р. Латыпова, М.С. Юнусов, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло3.3.1.нонан-9,9-диоксидов. // Изв. АН, Сер. хим. 2005. - №2. - С.469-470.
35. Л.И. Власова. Синтез бициклических производных пиперидина // Диссертация на соискание ученой степени к.х.н. Уфа - 2007 - 116 с.
36. Е.Е. Smissman, Р.С. Ruenitz, J.A. Weis. Analogs of sparteine. A reexamination of the reaction of iV-methyl-4-piperidone with formaldehyde and methylamine. A revised synthesis of N,N/-dimethylbispidinone // J. Org. Chem. -1975. V.40, №2. - P. 251-252.
37. E.E. Smissman, P.C. Ruenitz. Analogues of sparteine. II. Synthesis of N-monoalkylbispidines and N^NF-dialkylbispidines // J. Org. Chem. 1976. - V.41, №9.-P. 1593-1597.
38. P.C. Ruenitz, EJ. Smissman. Use of Mannich reaction in the synthesis of bispidin // J. Heterocycl. Chem. 1976. - V.13, №5. - P. 1111-1113.
39. L. Toom, A. Ktitt, I. Kaljurand, I. Leito, H. Ottosson, H. Grennberg, A. Gogoll. Substituent effects on the basicity of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. 2006. - V.71, №19. - P. 7155-7164.
40. J.E. Douglas, T. Ratliff. The synthesis of some 3,7-dialkyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonanes and a study of their conformations // J. Org. Chem. 1968. -V.33,№1.- P. 355-359.
41. K. Hohenlohe-Oehringen. l-Methyl-3,5-diphenyl-4-aminopiperidine. Mannich reaction on ethyl 2,4-diphenylacetoacetate // Monatsh. 1963. - V.94, №6. - P. 1208-1216.
42. V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov. A double Mannich-type reaction in the l,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolate series: A convenient approachto functionalized 3,7- diazabicyclo3.3.1.nonane derivatives //
43. Monatshefte fur Chemie. 2007. - V.138. - P. 489-494.
44. G. Lesma, B. Danieli, D. Passarella, A. Sacchetti, A. Silvani. Chiral aminoamides as solution phase and immobilized ligands for the catalytic asymmetric alkylation of aromatic aldehydes // Letters in Organic Chemistry. 2006.-V.3. - P. 430-436.
45. G. Lesma, C. Cattenati, T. Pilati, A. Sacchetti, A. Silvani. Enantioselective copper catalyzed cyclopropanation of styrene by means of chiral bispidine ligands// Tetrahedron Asymmetry - 2007. - V. 18. - P. 659-663.
46. B. Danieli, G. Lesma, D. Passarella, A. Silvani, N. Viviani. An efficient chemoenzymatic access to chiral 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane derivatives // Tetrahedron. 1999. - V.55. - P. 11871-11878.
47. H. Stetter, R. Merten. Zur kenntnis des bispidins // Chem. Ber. 1957. - V.90, №6. - P. 868-875.
48. А.И. Кузнецов, П.Ф. Якушев, Б.В. Янковский. Гетероадамантаны и их производные. I. Синтез 5-фенил-6-окси-1,3-диазаадамантана и некоторых его предшественников // Журн. орган, химии. 1974. - Т.10, вып.4. - С. 841-845.
49. Н. Stetter, Н. Hennig. Über Verbindungen mit urotropin-struktur, VI Mitteil: Synthese des 1,3-diazaadamantans // Chem. Ber. 1955. - V.88, №6. - P. 789-795.
50. G. Dietz, W. Fiedler, G. Faust. Umwandlungsprodukte von l-methyl-4,6-diphenyl-5-methylcarbamoyl-3,5-dicyanpiperidon-(2) // Chem. Ber. 1969. -V.102,№12.-P. 4147-4151.
51. M.V. Rubtsov, E.E. Mikhlina, L.N. Yakhontov. The chemistry of quinuclidine derivatives // Russ. Chem. Rev. (Engl. Trans.) 1960. - V.29. - P.37-51.
52. V. Hoerlein, T. Kurz, D. Lipinski. Über unsymmetrish N-substituierte bispidine (3,7-diazabicyclo3.3.1 .nonane) // Chem. Ber. 1977. - V.110, №12. - P. 3894-3899.
53. V. Hoerlein. Nonsymmetric N-substituted bispidine // J. Med. Chem. 1977. -V.12, №4. - P. 301-305.
54. H. Stetter, К. Dieminger, Е. Rauscher. Über schwefelhaltige derivate des 1,5-diazaadamantans // Chem. Ber. 1959. - V.92, №9. - P. 20572061.
55. H. Stetter, J. Schafter, K. Dieminger. Über die bildung des 1,3-diazaadamantan-ringsystems durch Mannich-kondensation // Chem. Ber. 1958. -V.9, №3. - P. 598-604.
56. S. Chiavarelli, G. Settimj. 4-Phenylpiperidines derivatives with strychnine activity // Gazz. Chim. Ital. 1958. - V.88, №5. - P. 1696-1671.
57. S. Chiavarelli, G. Settimj. Synthesis in the l,5-diphenylbispidin-9-one and 1,5-diphenylbispidin-9-ol series // Gazz. Chim. Ital. 1958. - V.88, №5. - P. 12341238.
58. S. Chiavarelli, L.V. Fennoy. Aryldiazaadamantanols. Alkilation of the 9-position of l,5-diphenyl-3,7-diazaadamantan-9-ol // J. Org. Chem. 1961. - V.26, №12.-P. 4895-4898.
59. Ц.Е. Агаджанян, Г.Л. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений // Арм. Хим. Жур 1981. - Т.34, №11. - С. 963-968.
60. Ц.Е. Агаджанян, Г.Л. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений. Раскрытие кольца азаадамантанов смешаннымми ангидридами кислот // Арм. Хим. Жур 1983. - Т.36, №10. - С. 669-672.
61. Т. Sasaki, S. Eguchi, Т. Kirivama, Y. Sakito. Studies on geterocage compounds // J. Org. Chem. 1973. - V.38, №9. - P.1648-1652.
62. N.S. Zefirov, S.V. Gogozina. Stereochemical studies. XVIII. Conformational study of heteroanalogs of bicycle3.3.1.nonane // Tetrahedron. -1974. V.30, №15. - P. 2345-2352.
63. C. Johansson, A. Axen, H. Grennberg, A. Gogoll. Determination of absolute configuration of (7U-allyl)palladium complexes by NMR spectroscopy and stereoselective complexation // Chem.-Eur. J. 2001. - V.7, №.2. - P.396-403.
64. G. Darnbrough, P. Knowles, S.O. Konnor, F. Tiernei. New reaction of 1,3,5-trialkyl-hexahydro-1,3,5-triazines // Tetrahedron. 1986. - V.42, №8. - P. 22392244.
65. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, V.R. Kostyanovsky. 3,7-Diazabicyclo3.3.1.non-2,6-dione: building of homo- and heterochiral crystals // Mendeleev. Commun. 1999. - №3. - P. 106-108.
66. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bronzova. 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylic acid derivatives: synthesis, structure and resolution // Mendeleev. Commun. -1999.-№4.-P. 151-154.
67. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bronzova. 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylic acid derivatives: synthesis, structure and resolution // Mendeleev. Commun. -1999.-№4.-P. 151-154.
68. M. Breuning, D. Hein. First asymmetric synthesis of a C2- symmetric 2-endo, 6-endo-disubstituted bispidine // Tetrahedron Asymmetry. 2007. - V.18. - P. 1410-1418.
69. A.V. Ivachtchenko, S.E. Tkachenko, Y.B. Sandulenko, V.Y. Vvedensky, A.V. Khvat. A Parallel solution-phase synthesis of substituted 3,7-diazabicyclo3.3.ljnonanes // J. Comb. Chem. 2004. - V.6. - P. 828-834.
70. T. Brukwicki, A. Przybyl, W. Wysocka, J. Sosnicki. The first quantitative determination of conformational equilibrium in quinolizidine-piperidine alkaloids // Tetrahedron. 1999. - V.55. - P. 14501-14512.
71. R.A. Tamazyan, A.A. Karapetyan, G.L. Arutyunyan, Ts.E. Agadjanyan. Molecular structure of 3,7-bis(/?-oxyethyl)-9,9-dimethyl-l,5-dinitro-3,7-diazabicyclo3.3.1 .nonane // J. Struct. Chem. 2000. - V.41, №5. - P. 913-915.
72. B.A. Палюлин, O.M. Грек, К.А. Потехин, A.E. Лысов, H.C. Зефиров, Х.Д. Шнейдер. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура 1,5-незамещенных 7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН. -2000. -Т.370,№1.-С. 53-56.
73. O.I. Levina, К.А. Potekhin, E.N. Kurkutova, Yu.T. Struchkov, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov. 3,7-Dibenzyl-l,5-diphenyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Cryst. Struct. Commun. 1982. - V.ll. - P. 1909-1913.
74. K.A. Potekhin, O.I. Levina, Yu.T. Struchkov, A.M. Svetlanova, R.S. Idrisova, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov. Synthesis and molecular structure of 1,5-dimethyl-3,7-di-tert-butyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Mendeleev. Commun. -1991.-№3.- P. 87-88.
75. Т. Brukwicki. Quantitative determination of conformational equilibria in 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane derivatives // J. Mol. Struct. 1998. -Y. 446. - P. 69-73.
76. R.A. Tamazyan, A.A. Karapetyan, Ts.E. Agadjanyan. Molecular structure of l,5-dibenzoyl-3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane // J. Struct. Chem. -2000. V.41, №5. - P. 910-912.
77. T.R. Bok, W.N. Speckamp. Synthesis and conformational analysis of exo and endo 7-substituted-3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. 1979. - V.35, №4. - P. 267-272.
78. M. Ганесян, H. Чандрасекара, К. Рамараджан. Синтез и спектральный1 1Яанализ Ни С некоторых спиролактонов 2,4-диарил-З-азабицикло3.3.1 .нон-9-онов // Орган. Хим. Мед. Хим. 2001. - Т.40, №2. - С. 96-100.
79. М. Panda, P.-W. Phuan, М.С. Kozlowski. Utility of calculated 13C NMR chemical shifts in differentiating conformational isomers: a study of metal-complexed and uncomplexed bispidines // Chem. Commun. 2002. - P. 15521553.
80. V.A. Palyulin, S.V. Emets, V.A. Chertkov, C. Kasper, H.-J. Schneider. Conformational switching of 3,7-diacyl-3,7-diazabicylo3.3.1.nonanes by metal binding and by solvent changes // Eur. J. Org. Chem. 1999. - P. 3479-3482.
81. M. Gdaniec, M. Pham, T. Polonski. Conformational and stereodynamics of N,N-dinitroso-2,4,6,8-tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. -1997. V.62, №16. - P. 5619-5622.
82. A. Dorothy, G. Adolph. Nitrolysis of dialkyl tert-butylamines // J. Org. Chem. -1982. V.47, №12. - P. 2474-2476.
83. A. Bjore, M. Bjorsne, T. Halvarsson, K.-J. Hoffmann, B. Samuelsson, G. Strandlund. Preparation of new bispidines useful in the treatment of cardiac arrhythmias // PCT Int. Appl. 2000. - V.7, №3. - P. 87.
84. J. Michael, M. Meyer, K.B. Ryther, M.R. Schrimpf, K.B. Sippy, R.B. Toupence. Preparation of diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands // PCT Int. Appl. 2000. - V.6, №2. - P. 123.
85. L. Virag, Т. Fazekas, A. Varro, К. Berlin. Effect of GLG-V-13, a class III antiarrhythmic agent, on potassium currents in rabbit ventricular myocytes // Life Sci. 2000. - V.66, №17. - p. 253-258.
86. S.A. Zisman, K. Berlin, В.J. Scherlag. The preparation of amide derivatives of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes as new potential antiarrhythmic agents // Org. Prep. Proced. Int. 1990. - V.22, №2. - P. 255-264.
87. D. Black, G.B. Deacon, M. Rose. Synthesis and metal complexes of symmetrically N-substituted bispidinones // Tetrahedron. 1995. - V.51, №7. - P. 2055-2076.
88. O. Huttenloch, E. Laxman, H. Waldmann. Combinatorial development of chiral phosphoramidite-ligands for enantioselective conjugate addition reaction // Chem. Commun. 2002. - P. 673-675.
89. G.G. Trigo, E. Galvez, C. Avendaco. Proton NMR structural analysis of azabicyclospirohydantoins 11 J. Heterocycl. Chem. 1978. - V.15, №6. -P. 907-912.
90. S. Rossi, W. Butta, C. Yalvo. 3-Azabicyclo3.3.1.nonane (III) synthesis of dimethylaminomethyl derivatives // Farmaco. 1959. - V.14, №2. - P. 666-672.
91. P.C. Ruenitz, E.J. Smissman. Analogues of sparteine. Synthesis and conformational study of some 2,3-substituted-7-methyl-3,7-diazabicyclo3.3.1 jnonanes //J. Org. Chem. 1977. - V.42, №6. - P. 937-941.
92. J.R. Harrison, P. O'Brien. Diastereoselective synthesis of sparteine analogues via lithiation electrophilic quench of N-Boc bispidines // Tetrahedron Lett. -2000.-V.41.-P. 6161-6165.
93. P.-W. Phuan, J.C. Ianni, M.C. Kozlowski. Is the A-ring of sparteine essential for high enantioselectivity in the asymmetric lithiation substitution of N-Boc-pyrrolidine? // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - V.126, №47. - P .15473-15479.
94. D. Stead, P. OBrien, A J. Sanderson. Concise synthesis of (±)-cytisine via lithiation of N-Boc-bispidine // Org. Lett. 2005. - V.7, №20. - P. 4459-4462.
95. J.R. Harrison, P. O'Brien. Bispidine-derived N-acyliminium ions in synthesis: stereocontrolled construction of the BCD rings of sparteine // Tetrahedron Lett. -2000.-V.41.-P. 6167-6170.
96. L.M. Jackman, T.S. Dunne, B. Muller. Conformation in solution of tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and tetra- and pentaaryl-l,3-diazaadamantanes // Chem. Ber. 1982. - V.l 15, №8. - P. 2872-2891.
97. H. Quast, B. Muller Stereochemie von tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.-nonanen und tetraaryl-l,3-diazaadamantanen // Chem. Ber. 1980. - V.l 13, №9. -P. 2959-2975.
98. H. Quast, B. Muller, E. Peters, H.G. Schening. Kristall- und molekulstructur von tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanen und pentaaryl-l,3-diazaadamantanen // Chem.Ber. 1982. - V.l 15, №8. - P. 3631.
99. R. Jeyaraman, Т. Ravindran, M. Sujatha. A simple method for the preparation of 4,8,9,10-tetraphenyl-l,3-diazaadamantanes // Ind. J. Chem. Sect. B. 1992.-V.31,№6.-P.362.
100. Z. Kafka, V. Galic, M. Safar. Nitrogen compounds of adamantane // Collect. Czech. Chem. Commun. 1975. - V.40, №2. - P. 174-177.
101. J.E. Douglass, Н. Shih, R.E. Fraas, D.E. Graig. Diazaboracyclic cations. Reactions of diamine monosalts with pyridine-borane // J. Heterocycl. Chem. -1970. Vol.7. - P. 1185-1187.
102. D.St С. Black, М.А. Horsham, М. Rose. Synthesis of new macrocyclic bispidinone ionophores // Tetrahedron. 1995. - V.51, №16. - P. 4819-4828.
103. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. Synthesis and properties of a novel tetraazamacrocycle containing two bispidine units // Chem. Lett. 2000. - V.6, №2.-P. 620-621.
104. V. Galasso, K. Goto, Y. Miyahara, B. Kovac, L. Klasinc. On the structure and spectroscopic properties of bispidine, N,N; dimethylbispidine and a bis-bispidine macrocycle // Chem. Phys. - 2002. - V.277. - P. 229-240.
105. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. A novel hindered macrocyclic tetramine containing two bispidine units. A new type of proton sponge // Tetrahedron Lett. -2001.-V.42.-P. 3097-3099.
106. P. Comba, W. Schiek. Fit and misfit between ligands and metal ions // Coord. Chem. Rev. 2003. - V.238-39. - P. 21-29.
107. P. Comba, B. Nuber, A. Ramlow. The design of a new type of very rigit tetradentate ligand // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1997. - P. 347-352.
108. T. Severin, R. Schmitz, M. Adam. Umsetzung von nitroaromaten mit natriumborhydrid // Chem. Ber. 1963. - V.96. - P. 3076-3085.
109. Y. Hung. Studies on transition metal ion complexes of multidentate ligand // Diss. Abstr, Int. 1976. - V.37, №2. - P. 762-767.
110. B.A. Палюлин, O.M. Грек, K.A. Потехин, A.E. Лысов, H.C. Зефиров. Синтез кристаллической и молекулярной структуры комплекса 1,5-дибром-3,7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана с хлоридом меди(ІІ) // Докл. АН. 2000. - Т.374, №5. - С. 634-636.
111. R. Haller. Metal chelates of (2-pyridyl)-sybstituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.-nonanones //Arch. Farm. 1969. - V.302, №4. - P. 113-120.
112. P. Comba, B. Martin, A. Prikhodko, H. Pritzkow, H. Rohwer. Structural variation in the copper (II) complexes with a tetradentate bis-6-methylpyridine-substituted bispidine ligand // C. R. Chimie. 2005. - V.8. - P. 1506-1518.
113. P. Comba, C.L. de Laorden, H. Pritzkow. Tuning the properties of copper (II) complexes with tetra- and pentadentate bispidine (= 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane) ligands // Helvetica Chimia Acta. 2005. - V.88. - P. 647-664.
114. P. Comba, A. Lienke. Bispidine copper (II) compounds: effects of the rigid ligand backbone // Inorg. Chem. 2001. - V.40, №20. - P. 5206-5209.
115. H. Borzel, P. Comba, H. Pritzkow. Structural studies on dicopper (II) compounds with catechol oxidase activity // Chem. Comm. 2001. - P. 97-98.
116. K.J. Haack, R. Goddard, K.-R. Pörschke. Applying the macrocyclic effect to smaller ring structures. N,N -Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane Nickel(O) complexes. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119, №34. - C. 7992-7999.
117. K. Born, P. Comba, R. Ferrari, G. A. Lawrance, H. Wadepohl. Stability constants: A new twist in transition metal bispidine chemistry // Inorg. Chem. -2007. V.46, №2. - P. 458-464.
118. Comba, M. Kerscher, A. Roodt. Slow electron self-exchange in spite of a small inner-sphere reorganization energy the electron-transfer properties of a cooper complex with a tetradentate bispidine ligand // Eur. J. Inorg. Chem. - 2004. P. 4640-4645.
119. P. Comba, S. Kuwata, G. Linti, H. Pritzkow, M. Tarnai, H. Wadepohl. Oxidative N-dealkylation in cobalt-bispidine- H202 systems // Chem. Commun. -2006.-P. 2074-2076.
120. J. Bautz, P. Comba, L. Que Jr. Spin-crossover in an iron (Ill)-bispidine-alkylperoxide system // Inorg. Chem. 2006. - V.45, №18. - P. 7077-7082.
121. P. Comba, B. Kanellakopulos, C. Katsichtis, A. Lienke, H. Pritzkow, F. Rominger. Synthesis and characterization of manganese (II) compounds with tetradentate ligands based on the bispidine backbone // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1998. - P. 3997-4001.
122. A.E. Anastasi, P. Comba, J. McGrady, A. Lienke, H. Rohwer. Electronic structure of bispidine iron(IV) oxo complexes // Inorg. Chem. 2007. - V.46, №16.-P. 6420-6426.
123. Изв. АН, Сер. хим.- 2005. №8. - С. 1773-1782.
124. Н. Stetter, К. Dieminger. Complex salts with urotropine structure// Chem. Ber. 1959. - V.92. - P. 2658-2663.
125. S.Z. Vatsadze, N.V. Zyk, A.V. Churakov, L.G. Kuzmina. Structure of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane complexes as the basis of creating new metallocyclic supramolecular ensembles. // Chem. Heterocycl. Compd. 2000. - V.36, №9. - C. 1103-1107.
126. P. Comba, S. Kuwata, G. Linti, M. Tarnai, H. Wadepohl. Sinthesis and oxidation of vanadyl complexes containing bispidine ligands // Eur. J. Inorg. Chem. 2007. - P. 657-664.
127. L. Toom. Bispidine derivatives. Synthesis and interaction with Lewis acids. -2006. Acta Universitatis Upsaliensis. Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from Faculty of Science and Technology 161. PhD Thesis, Uppsala, Sweden, 43 pp.
128. A. Gogoll, H. Grennberg, A. Axen. Conformational restriction of acyclic тсоallyl ligands in (3,7-diphenyl-l,5-dimethylbispidinone)(ri alkenyl)palladium complexes. // Organometallics. - 1998. -V. 17, №24. - P. 5248-5253.
129. P.C. Ruenitz, C.M. Moker. Analogs of sparteine. Antiarrythmic activity of selected N,N-disubstituted bispidines // J. Med. Chem. 1977. - V.20, №12. - P. 1668-1671.
130. Пат. 688788IB 1 США. A. Bjor, M. Bjorsne, T. Halvarsson, B. Samuelsson, G. Strandlund. Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias. Заявл. 07.09.2000. Опубл. 03.05.2005. // CA. - 2001. - V. 134. - 42151.
131. U. Kühl, M. von Korff, K. Baumann, C. Burschka, U. Holzgrabe. Stereochemical behaviour of k-agonistic 2,4-dipyridin-2-yl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes influence of substituent in position N3 // J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. - 2001. - P. 2037-2042.
132. W. Brandt, S. Drosihn, M. Haurand, U. Holzgrabe, C. Nachtsheim. Search for the pharmacophore in kappa-agonistic diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one-l,5-diesters and arylacetamides // Arch. Pharm. 1996. - V.329. - P. 311-323.
133. U. Holzgrabe, W. Brandt. Mechanism of action of the diazabicyclononanone-type k-agonists. // J. Med. Chem. 2003. - V.46, №8. - P. 1383-1389.
134. U. Holzgrabe, E. Erciyas. Synthesis and stereochemistry of potentially powerful analgesics: 2,4-m-diaryl substituted diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one-l,5-diesters //Arch. Pharm. (Weinheim). 1992. - V.325. - P. 657-663.
135. S. Benyhe, A. Marki, C. Nachtsheim, U. Holzgrabe, A. Borsodi. Kappa-receptor selective binding of opioid ligands with a heterocyclic bicyclo3.3.l.nonan-9-one structure // Acta Biol. Hung. 2003. - V.54, №2. - P. 147-155.
136. T. Siener, A. Cambareri, U. Kühl, W. Englberger, M. Haurand, B. Kögel, U. Holzgrabe. Synthesis and opioid receptor affinity of a series of 2,4-diaryl-substituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-ones // J. Med. Chem. 2000. - V.43, №20. -P. 3746-3751.
137. B. Kögel, T. Christoph, E. Fridericks, H.H. Hennies, T. Mathiesen, J. Schneider, U. Holzgrabe. HZ2, a selective kappa-opioid agonist // CNS Drug Rev. 1998. - V.4.-P. 54-70.
138. U. Kühl, W. Englberger, M. Haurand, U. Holzgrabe. Diazabicyclo3.3.1.nonane type ligands for the opioid receptors // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2000. - V.333. - P. 226-230.
139. U. Holzgrabe, A. Cambareri, U. Kühl, T. Siener, W. Brandt, W. Strassburger, E. Friderichs, W. Englberger, B. Kogel, M. Haurand. Diazabicyclononanones, apotent class of kappa opioid analgesics I I Farmaco. 2002. - V.57, №7. - P. 531-534.
140. S. Benyhe, A. Marki, C. Nachtsheim, U. Holzgrabe, A. Borsodi. Kappa -receptor selective binding of opioid ligands with a heterocyclic bicyclo3.3.1.nonan-9-one structure // Acta Biologica Hungarica. 2003. - Vol.54. - №2. - P. 147-155.
141. V. Mitrovic, E. Oehm, R. Strasser, M. Schlepper, H.F. Pitschner. The new potassium channel blocker tedisamil and its hemodynamic, anti-ischemic behavior HZ. Kardiol. 1996. - V.85. - P. 961-972.
142. D.M. Hodgson, S.L. Norsikian. First direct deprotonation-electrophile trapping of simple epoxides: synthesis of a,f3-epoxysilanes from terminal epoxides // Org. Lett. 2004. - V.6, №23. - P. 4187-4189.
143. D.M. Hodgson, N.J. Reynolds, S.J. Coote. Substituted epoxides by lithiation of terminal epoxides // Org. Lett. 2001. - V.3, №3. - P. 461-463.
144. P. Comba, M. Merz, H. Pritzkow. Catalytic aziridination of styrene with copper complexes of substituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanones // Eur. J. Inorg. Chem.-2003.-P. 1711-1718.
145. D.J. Gallagher, S. Wu, N.A. Nikolic, P. Beak. Chiral organolithium complexes: the effect of ligand structure on the enantioselective deprotonation of Boc-pyrrolidine // J. Org. Chem. 1995. - V.60. - P. 8148-8154.
146. О. Huttenloch, J. Spieler, H. Waldmann. Chiral bicyclic phosphoramidites a new class of ligands for asymmetric catalysis. // Chem. Eur. J. - 2001. - V.7. - P. 671-675.
147. J. Liu, Z. Yang, Z. Wang, F. Wang, X. Chen, X. Liu, X. Feng, Z. Su, C. Hu. Asymmetric direct aldol reaction of functionalized ketones catalyzed by amine organocatalysts based on bispidine // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V.130, №17. - P. 5654-5655.
148. C.L. de Laorden. New non-heme iron model compounds as catalysts in the oxidation of olefins. // J. Inorg. Biochem. 2003. - V.96. - P. 175
149. K. Soai, S. Niwa. Enantioselective addition of organozinc reagents to aldehydes. // Chem. Rev. 1992. - V.92. - P. 833-856.
150. L. Pu, H.B. Yu. Catalytic asymmetric organozinc additions to carbonyl compounds. // Chem. Rev. -2001. -V. 101. P. 757.
151. K.Y. Blackhall, D. Hendry, R.Y. Piyce, S.M. Roberts. Synthesis of some analogues of cytisine: unusual reduction pathways for tertiary nitro groups in sterically constrained molecules. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1995. - V.21. -P. 2767-2771.
152. A.C. Садыков, X.A. Асланов, Ю.К. Кушмурадов. Алкалоиды хинолизидинового ряда. М.: Наука. 1975. с. 54.
153. С.С. Boido, В. Tasso, V. Boido, F. Sparatore. Cytisine derivatives as ligands for neuronal nicotine receptors and with various pharmacological activities. // Farmaco. 2003. - V.58, №3. - P. 265-277.
154. О. А. Пухлякова, H. 3. Байбулатова, И. О. Майданова, Т. В. Хакимова, В. А. Докичев, М. С. Юнусов. N-алкилирование цитизина соединениями,содержащими активированную связь С=С // Журн. орган, химии. 2000. -V.36, вып. 9.-Р. 1404-1406.
155. Органические реакции, под ред. Р. Адамса. М.: Иностранная литература. 1948. Т. 1. с. 399.
156. М. Tramontini and L. Angiolini. Further advances in the chemistry of Mannich bases // Tetrahedron. 1990. - V.46. - P. 1791-1837.
157. R.E. Lyle, G.G. Lyle. Resolution of 2,6-diphenyl-l-methyl-4-piperidone oxime, a novel example of molecular isomerism // J. Org. Chem. 1959. - V.24. -P. 1679-1684.
158. М.Д. Машковский Лекарственные средства. M.: Медицина. 1998. Т. 1. 624 с.
159. Химия нитро- и нитрозогрупп, под ред. Г. Фойера. М.: Мир. 1973. Т. 2. С. 95.
160. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Ингибиторы синтаз оксида азота биология и химия//Изв. АН, Сер. хим. - 2002. - № 11.-С. 1819-1841.
161. J.H. Billman, L.C. Dorman. Reaction of 1,5-diazacyclooctane with aldehydes // J. Org. Chem. 1962. - V.27, №7. - P. 2419-2422.
162. S.F. Nelsen, P.J. Hintz. Electrochemical oxidation of tertiary amines. The effect of structure upon reversibility // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V.94, №20. - P. 7114-7117.
163. S.F. Nelsen, P.J. Hintz, R.T. Landis. Nuclear magnetic resonance spectra of bridgehead diazabicyclo3.3.1.nonanes and -[3.2.1]octanes and adamantanes. Effects of alkyl substitution // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V.94, №20. - P. 71057108.
164. T. Itahara. Preparation of pyrimidinophanes from pyrimidine bases // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. - V.69. - P. 3239-3246.
165. V.E. Semenov, V.D. Akamsin, V.S. Reznik, A.V. Chernova, G.M. Dorozhkina, Y.Ya. Efremov, A.A. Nafikova. Intramolecular interactions in acyclic and macrocyclic compounds containing nucleotide bases // Tetrahedron Lett. -2002.-V.43.-P. 9683-9686
166. M.P. Doyle, M.A. McKervey. Recent advances in stereoselective synthesis involving diazocarbonyl intermediates // Chem. Commun. 1997. - P. 983-990.
167. V.K. Singh, A.D. Gupta, G. Sekar. Catalytic enantioselective cyclopropanation of olefins using carbenoid chemistry // Synthesis. 1997. - P. 137-139.
168. M.P. Doyle. Metal carbenes in organic synthesis // Topics in organometallic chemistry; K.H. Dötz, Ed.; Spinger. 2004. - V.13. - P. 203-222.
169. V. Barone, M. Cossi. Quantum calculation of molecular energies and energy gradients in solution by a conductor solvent model. // J. Phys. Chem. A. 1998. -Vol.102.-P. 1995.116
170. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. //М. «Мир». 1976. - С. 437444.
171. Синтезы органических препаратов, под ред. Г. Гильмана. М.: «Иностранная литература». 1949. Т. 1. С. 536-537.
172. J.B. Lambert, A. Lowe. Reaction of ketones and nitroparafmes // J. Chem. Soc. 1947.-V.89. - P.1517-1519.
173. S. Zen, M. Koyama, and S. Koto. Methyl nitroacetate // Org. Synth. 1976. -Vol.55. - P. 77-80.
174. J. Colonge and J. M. Pouchol. Preparation of esters of y-nitro acids. // Bull. Soc Chim. France. 1962. - P. 596-598.
175. Me02CÇHN 0=59 NÇHC02Me Ме 6S\~4 Me C02CH2Me1. Щ (D — 4Dh m » 011. H О 01 Ш h1. Ъ* СО СО Г0oo
