Синтез 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и их антиаритмическая активность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нонанов.

1.1.1. Синтез по реакции Манниха.

1.1.2. Внутримолекулярная циклизация производных циклогексана.

1.2. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.2.1. Синтез по реакции Манниха.

1.2.2. Синтез из диазаадамантанов.

1.2.3. Синтез из пиперидинов.

1.3. Химические свойства 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.3.1. Реакции по атому азота.

1.3.2. Реакции функциональнозамещенных 3-аза- и 3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих С=0, НО- и Ж)2-группы.

1.3.3. Перегруппировки.

1.3.4. Другие реакции.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена.

2.2. Синтез нитропроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана.

2.3. Синтез производных цитизина.

2.4. Антиаритмическая активность синтезированных соединений.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

В последние годы ведутся широкие исследования по синтезу 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. Представителями этих классов соединений являются природные алкалоиды (дитерпеновые и хинолизидиновые алкалоиды), обладающие широким спектром физиологического действия (антиаритмическим, анальгезирующим, спазмолитическим, психотропным, курарепо-добным и др.). На основе ряда алкалоидов созданы препараты, применяющиеся в медицинской практике. Например, из дитерпенового алкалоида лап-паконитина создан препарат аллапинин, используемый в медицине в качестве антиаритмического средства. Пахикарпин нашел применение как ганглиоб-локатор для усиления родовой деятельности. Хинолизидиновый алкалоид -цитизин применяется в качестве дыхательного анальгетика. Кроме этого у цитизина обнаружена высокая инсектицидная активность.

Наиболее интересной для данного ряда азотистых гетероциклов является антиаритмическая активность. Это, прежде всего, связано с тем, что согласно данным Всемирной организации здравоохранения наибольшая смертность населения планеты наступает от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме медицинского назначения 3-аза- и 3,7-диазабицик-ло[3.3.1]нонаны представляют практический интерес в качестве комплексо-образователей с солями металлов, а в теоретическом плане - как модели для изучения влияния различных внутримолекулярных взаимодействий на кон-формационное поведение такого рода каркасных соединений.

Многогранность применения 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов стимулирует исследования, направленные на создание новых методологических принципов и основ технологичных и селективных методов синтеза указанных азотистых гетероциклов. В этом направлении особенно перспективными являются реакции конденсации с участием соединений, содержащих активные метановые и/или метиленовые группы в 1,3-положениях. 6

В связи с этим исследования в области целенаправленного синтеза 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов с целью разработки новых способов их получения на основе как доступного природного сырья, так и продуктов основного органического синтеза, являются актуальными и представляют практический интерес.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно - исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлоком-плексного катализа» (номер государственной регистрации 01.99.0011835), при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 99-03-33509, № 00-15-97325) и Минпромнауки (госконтракт № 402).

Автор выражает признательность и благодарность член-корреспонденту РАН М.С. Юнусову за помощь в постановке задачи и обсуждении полученных результатов, а также сотрудникам лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН к.х.н. JI.B. Спирихину и м.н.с. Т.В. Хакимовой за по

1 13 мощь в интерпретации спектров ЯМР Ни С.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В последние годы ведутся широкие исследования по синтезу 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. Представителями этих классов соединений являются природные алкалоиды (дитерпеновые и хинолизидиновые алкалоиды), обладающие широким спектром физиологического действия (антиаритмическим, анальгезирующим, спазмолитическим, психотропным, курарепо-добным и др.). Специфическая структура аза- и диазабициклононановых соединений определяет своеобразие их физических и химических свойств, а также возможности использования их в качестве моделей в стереохимиче-ских исследованиях [1-5]. В литературе описаны различные способы получения 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. Для их синтеза используются кетоны, пиперидин-4-оны, нитрометан и диазаадамантаны.

ВЫВОДЫ

1. Выполнен цикл исследований по разработке методов получения 3-аза-и 3,7-диазабициклононанов заданной структуры и синтезу на их основе веществ, обладающих высокой антиаритмической активностью.

2. Установлено, что Ni-Ренея и Pd/C являются эффективными катализаторами восстановления третичных нитрогрупп в 1,5-динитро-З-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-енах и в 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]но-нанах.

3. Разработан однореакторный метод синтеза 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов путем четырехкратной конденсации 1,3-динитропропанов с формальдегидом и первичными аминами в условиях реакции Манниха.

4. Установлено, что формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента протекает через стадию образования 3,5-динитропипериди-на.

5. Показано, что трансформации цитизина и его производных путем га-лоидирования и окисления являются удобным подходом к синтезу новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

6. В ряду синтезированных 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлены три соединения, которые по противоаритмической активности, токсичности и широте терапевтического действия превосходят применяемые в настоящее время антиаритмические препараты.

1. Пат. 7 018 860 Япония. I. Iwai, Е. Ohki, S. Oida. 3-Methyl-9^-benzoyloxy-3-azabicyclo3.3.1.nonanes. Заявл. 06.03.1967. Опубл. 27.06.1970. // СА.-1970,-V.73.-66467w.

2. Пат. 7 461 168 Япония. I. Iwai, E. Ohki, S. Oida. 3-Azabicyclo3.3.1.nonanes. Заявл. 14.10.1972.-Опубл. 13.06.1974.//CA.-1974.-V.81.-135978t.

3. L.M. Jackman, T.S. Dunne, B. Muller. Conformation in solution of tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and tetra- and pentaaryl-l,3-diazaadamantanes // Chem. Ber. 1982.-V.115.-№.8. - P.2872-2891.

4. R. Jeyaraman, S. Avila. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Chem. Rev. 1981.-V.81.-№.2. - P. 149-174.

5. K. Nador, G. Kraiss, M. Pellionisz, E. Karpati, L. Szporny. Azabicyclic compounds // Ger. Offen. 1986.-V.7.-№.2. - P.73.

6. F.F. Blicke. Mannich reaction // Org. React 1942.-V.1.-№.1. - P.303-341.

7. U. Kuhl, A. Cambareri, C. Sauben, F. Sorgel, R. Hartmann, H. Euler, A. Kirfel, U. Holzgrabe. Steric hindrance on Mannich condensation reaction // J. Chem. Soc. Perkin 1999.-V.2.-№.10. - P. 2083-2088.

8. P. Scheiber, G. Kreiss, K. Nador. Tropine derivatives with central activities 11 Arzneim. Forsch 1976.-V.26.-№.10. - P.1797-1800.

9. W. Schneider, H. Gots. Preparation of derivatives of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Naturwissenschaften 1960.-V.47.-№.12. - P.61-62.

10. W.N. Speckamp, J. Digkink, H.O. Huismann. Synthesis of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // J. Chem. Soc. 1970.-V.4.-№.1. - P.197-198.

11. W.N. Speckamp, V.H. Oosterhout. Efficient syntheses of bridghead nitrogen bicyclic ketones // Heterocycles 1977.-V.7.-№.1. - P. 165.

12. T.R. Bok, W.N. Speckamp. Synthesis and conformational analysis of exo and endo 7-substituted-3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron 1979.-V.35.-№.4. -P.267-272.

13. L. Vijayalakshmi, V. Parthasarathi, M. Venkatraj, R. Jeyaraman. 2,4-Bis(o-tolyl)-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Crystalline Struct. Commun. 2000.-V.56.-№.10. - P.1240-1241.

14. V. Baliah, R. Jejaraman. Synthesis of some azabicyclic ketones // Indian J. Chem 1977.-V.15.-№.1. - P.90-91.

15. E. Буткус, Б. Белините-Вильямс. Взаиодействие енаминов тетрагидропи-ридин-4она и хлорангидридов а, /?-ненасыщенных кислот II Химия гетеро-цикл. соединений. 1995.-№.1. - С.80-81.

16. P. Nemes, F. Janke, P. Scheiber. Synthesis and stereochemistry of 7,9-disubstituted 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Liebigs Ann. Chemical 1993.-V.2.-№.1. - P. 179-182.

17. T. Severin, R. Schmitz, M. Adam. Umsetzung von nitroaromaten mit natrium-borhydrid // Chem. Ber 1963.-V.96. - P.3076-3085.

18. M. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Д. Грудцын, Н.Г. Ахмедов. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана // Журн. Орган. Химии. -2000.-Т.36.-Ж6. С.771-779.

19. М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана. Синтез аминокислот, содержащих 3-аза-бицикло[3.3.1]нонановый фрагмент // Журн. Орган. Химии. 2001.-Т.37.-№.4. - С.617-625.

20. М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян. Производные 3-азабицикло 3.3.1. нонана. Синтез 6(7)-R-3 -(2-гидроксиэтил)-1,5 -динитро-3 -азабицикло[3.3.1]нон-6-енов // Журн. Орган. Химии. 2000.-Т.36.-№.5. -С.771-777.

21. М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян. Синтез производных 3-азабицикло3.3.1.нон-6-енов II Журн. Орган. Химии. 1999.-Т.35.-№.9. - С.1339-1343.

22. W. Schneider, Н. Gots. Syntheses in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane series // LiebigsAnn. Chem. 1962.-V.653.-№.294. - P.506-518.

23. N.J. Leonard, C. Conrow, R.R. Sauess. A study of oxazolidine ring isomerisa-tion in models of the diterpenoid alkaloids // J. Am. Chem. Soc 1958.-V.80.-№.5. - P.5185-5193.

24. D. Schill, W. Schneider. The reaction of 2,4-dioxo-3-azabicyclo3.3.1.nonane with organometallic reagents II Arch. Pharm 1975.-V.308.-№.12. - P.925-933.

25. M. Takeda, M. Kawaramori, K. Noguchi, S. Nurimoto. Azabicycloalkanes as analgetics // Chem. Farm. Bull 1977.-V.25.-№.6. - P. 1777-1785.

26. J.P. Ferris, N.C. Miller. The decarboxylation of ketoacids: a study of the decarboxylation of l-carboxybicyclo3.3.1.nonane derivatives // J. Am. Chem. Soc -1963.-V.85.-№.6.-P.l 1325-11328.

27. M. Ганесян, H. Чандрасекара, К. Рамараджан. Синтез и спектральный ана-1 1лиз Ни С некоторых спиролактонов 2,4-диарил-3-азабицикло3.3.1.нон-9-онов // Орган. Хим. Мед. Хим. 2001.-Т.40.-№.2. - С.96-100.

28. М. Takahashi, К. Tanino, I. Kuwajima. Construction of N-acylated 4-piperidones via selective carbon-nitrogen and carbon-carbon bond formation // Chem. Lett. 1993.-V.10.-№.3. - P. 1655-1658.

29. ЗОЛ. Udding, N. Papin, H. Hiemstra, W. Speckamp, L. Nico. Copper-catalyzed N-acyliminium ion cyclization to 3-azabicyclo3.3.1.nonanes; synthesis of 2,4-disubstituted 1-azaadamantanes // Tetrahedron 1994.-V.50.-№.29. - P.8853-8862.

30. S. Garsia-Blanco, F. Florencio, P. Smith-Verdier. The crystal structures of azabicyclo compounds II Acta crystallogr 1976.-V.32.-№.4. - P. 1382-1386.

31. M. Lora-Tamayo, G. Garsia-Munos, R. Madronero. Synthesis of isoquinoline by use of ethylenic aromatic dienes // Bull. Soc Chim. Fr. 1958. - P.1334-1341.

32. А.Д. Синица, Jl.O. Небогатова, C.B. Бонадык. Реакции 1-замещенных 2,2,2-трихлорэтилизоцианатов с циклогексениламинами // Журн. Орган. Химии. 1978.-Т. 14.-№.3. - С.522-534.

33. С. Mannich, F. Veit. Synthesis of some azabicyclic compounds // Chem.Ber. -1935.-V.68.-№.6. P.506-514.

34. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1957.-V.87.-№.3. - P.109-114.

35. H. Liao, Y. Li, X. Xu. Mannich reaction with arylamine as the amino component. Mannich reaction of arylamine with benzylidenebutanone // Beijing Shifan DaxueXuebao, Ziran Kexueban 1992.-V.28.-№.3. - P.367-371.

36. Z.-Y. Kyi, W.J. Wilson. Synthetic analgetics and related compounds // Chem. Soc. 1951. -P.1706-1708.

37. S. Chiavarelli, F. Toeflfer, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1964.-V.94.-№.10. - P.1021-1027.

38. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of l,5-diphenylbispidin-9-ones. l,5-Diphenyl-3,7-dialkylbispidin-9-ones. // Farmaco 1965.-V.20.-№.6. - P.408-420.

39. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidinones // Farmaco 1965.-V.20.-№.6. - P.421-427.

40. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968.-V.98.-№.9. - P.l 126-1131.

41. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Mannich reaction beetween dibenzyl ketone and ammonium acetate in ethanol // Farmaco 1968.-V.23.-№.4. - P.360-371.

42. G. Settimj, S. Chiavarelli, R. Landi-Vittory. Complex salts of l,5-diphenyl-3,7-bisl-carboxy-l-methylethyl.-bispidine-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1966.-V.96.-№.3. - P.311-317.

43. D. Misity, G. Settimj, P. Mantovany, S. Chiavarelli. Effects of steric hindrance on Mannich condensation reaction // Gazz. Chim. Ital. 1970.-V. 100.-№.8. -P.495-500.

44. C.3. Вацадзе, H.B. Зык, H.C. Зефиров. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов.-Сар. гос. унив.-Саратов.-1966.-С. 22.

45. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968.-Т.98.-ЖЗ. -P.l 126-1132.

46. S. Chiavarelli, G. Settimj. l,5-Diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. -1957.-V.87.-№.8. P.109-119.

47. H.C. Зефиров, H.B. Зык, С.З. Вацадзе, B.C. Тюрин. Аминокислоты в синтезе 3,7-диазабицикло3.3.1.нонана////зе. АН, Сер. хим. 1992.-Т.11.-№.2. - С .2687-2688.

48. Н. Hennig, W. Pesch. Synthesis of diazabicyclononane dicarboxylates // Arch. Pharm 1974.-V.307. - P.569.

49. E. Steck, L.T. Fletcher, R.P. Brundage. 3-Substituted-9-methyl-3,9-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem 1963.-V.28.-P.2233.

50. E.L. Anet, G.K. Hunghes, D. Marmion, E. Ritche. Some bridged derivatives of 4-piperidone // Aust. J. Sci. Res. 1950.-V.3. - P.330.

51. E.E. Smissman, P.C. Ruenitz, J.A. Weis. Analogs of sparteine. A reeamination of the reaction of iV-methyl-4-piperidone with formaldehyde and methylamine // J. Org. Chem. 1975.-V.40.-№.2. - P.251.

52. Y.-h. Wang, G.-j. Wang, W.-g. Zhang, B. Du, B.-y. Fang, Y.-m. Cheng Syntheses of 3-methyl-l-propyl-4-piperidone and l-methyl-3,7-dipropyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonan-9-one // Chemical Res. Chin. University 1994.-V.10.-№.3. -P.266-271.

53. J.E. Douglas, T.B. Ratliff. The synthesis of some 3,7-dialkyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonanes and a study of they conformations // J. Org. Chem 1968.-V.33.-№.1. - P.355-359.

54. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. Convenient synthesis of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane (bispidine) /'/ Synthesis 2001.-V.3.-№.1. - P.364-366.

55. D.A. Cichra, H.G. Adolph. Nitrolisis of dialkyl tert butilamines // J. Org. Chem. 1982.-V.47.-№.3. - P.2472-2476.

56. H.C. Зефиров, В.А. Палюлин, Г.А. Ефимов, О.А. Субботин, О.И. Левина, К.А. Потехин, Т. Стручков. Конформационное поведение 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН СССР 1991.-Т.320.-№.6. - С. 1392-1395.

57. R.T. Wall. Studies in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane systeme // Tetrahedron -1970.-V.26.-№.3. P.2107-2117.

58. G. Darnbrough, P. Knowles, S. О Konnor, F. Tiernei. New reaction of 1,3,5-trialkyl-hexahydro-1,3,5-triazines // Tetrahedron 1986.-V.42.-№.8. - P.2239-2244.

59. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, V.R. Kostyanovsky. 3,7-Diazabicyclo3.3.1.non-2,6-dione: building of homo- and het-erochiral crystals // Mendeleev. Commun. 1999.-№.3. - P. 106-108.

60. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bron-zova. 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylic acid derivatives: synthesis, structure and resolution // Mendeleev. Commun. 1999.-№.4. - P.151-154.

61. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bron-zova. Chirality-directed self-assembling of long-chain dialkyl 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylates // Mendeleev. Commun. -2000.-№.3. P.106-107.

62. P.C. Ruenitz, E.J. Smissman. Use of Mannich reaction in the synthesis of bis-pidin // Heterocycl. Chem. 1976.-V.13.-№.5. - P.l 111-1113.

63. S. Chiavarelli, G. Settimj. 4-Phenylpiperidines derivatives with strychnine activity// Gazz. Chim. Ital. 1958.-V.88.-№>.5. - P.1696-1671.

64. S. Chiavarelli, G. Settimj. Synthesis in the l,5-diphenylbispidin-9-one and 1,5-diphenylbispidin-9-ol series // Gazz. Chim. Ital. 1958.-V.88.-№.5. - P. 1234-1238.

65. S. Chiavarelli, L.V. Fennoy. Aryldiazabicyclononanols. Alkilation of the 9-position of l,5-diphenyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.non-9-ol // J. Org. Chem. 1961.-V.26.-№.12. - P.4895-4898.

66. Ц.Е. Агаджанян, Г.Л. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений // Арм. Хим. Жур 1981.-Т.34.-№.11. - С.963-968.

67. Ц.Е. Агаджанян, Г.Л. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений. Раскрытие кольца азаадамантанов смешаннымми ангидридами кислот II Арм. Хим. Жур 1983.-Т.36.-№.10. - стр.669-672.

68. P.C. Ruenitz, E.J. Smissman. Analogues of sparteine. Synthesis and conformational study of some 2,3-substituted-7-methyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem 1977.-V.42.-№.6. - P.937-941.

69. T. Sasaki, S. Eguchi, T. Kirivama, Y. Sakito. Studies on geterocage compounds II J. Org. Chem 1973.-V.38.-№.9. - P. 1648-1652.

70. H. Stetter, К. Dieminger, Е. Rauscher. Compounds with urotropine structure. Sulfur containing derivatives of 1,3-diazaadamantane // Chem. Ber 1959.-V.92,-№.4. - P.2057-2061.

71. А.И. Кузнецов, П.Ф. Якушев, Б.В. Янковский. Гетероадамантаны и их производные //Журн. орган, химии. 1974.-Т.10.-№.3. - С.841.

72. Н. Stetter, R. Merten. Compounds with urotropine structure. Adamantane syntheses // Chem. Ber 1957.-V.90.-№.4. - P.868-873.

73. H. Stetter, H. Hennig. Compounds with urotropine structure. Synthesis 1,3-diazaadamantanes // Chem. Ber 1955.-V.88.-№.2. - P.789-791.

74. G. Dietz, W. Fiedler, G. Faust. Substituted oxothiazolo3.2-a.piridines from cyanocinnamic acid derivatives and cysteamine // Chem. Ber 1969.-V. 102.-№.4. -P.4147-4151.

75. V. Hoerlein, T. Kurz, D. Lipinski. Synthesis TV-substituted bispidine // Chem. Ber. 1977.-V.110.-№.7. - P.3894-3899.

76. V. Hoerlein. Nonsymmetric TV-substituted bispidine // J. Med. Chem. 1911.-V.12.-№.4. - P.301-305.

77. И.Н. Азербаев, T.T. Омаров, А.Ш. Губашева. Синтез производных 3-аза-3-метилбицикло3.3.1.нон-9-онов IIДокл. 3-ейРесп. науч-техн. конф. по нефтехимии АН КазССР.-Туфъъв-1974.- С.437-439.

78. И.Н. Азербаев, Т.Т. Омаров, К.А. Альмуханова, Г.Н. Кондауров. Стереохимия этилирования серии 2,4-дифенил-3-азабицикло3.3.1.нонан-9-онов // Тез. докл. Всес. конф .Химия ацетилена.-Тифшс.-1915.~ С.392-393.

79. И.Н. Азербаев, Т.Т. Омаров. Стереоспецифичность реакции Манниха // Тез. докл. Всес. конф. Механизмы гетероциклических реакций.-Л.-1974.-С.150-151.

80. И.Н. Азербаев, Т.Т. Омаров, К.А. Альмуханова. Синтез бициклононанов и производных адамантана// Изв. АНКазССР, Сер. хим. 1975.-№.5.- С.56-58.

81. H.O. House, P.G. Pitt. 3-Azabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem 1966.-V.31.-№.2. - P.1062-1067.

82. S. Avila. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Madurai 1980.-V.8.-№.2. - P.13-15.

83. A. Bjore, М. Bjorsne, Т. Halvarsson, К.-J. Hoffmann, В. Samuelsson, G. Strandlund. Preparation of new bispidines useful in the treatment of cardiac arrhythmias // PCTInt. Appl. 2000.-V.7.-№.3. - P.87.

84. J. Michael, M. Meyer, K.B. Ryther, M.R. Schrimpf, K.B. Sippy, R.B. Tou-pence. Preparation of diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands I/ PCTInt. Appl. 2000.-V.6.-№.2. - P. 123.

85. L. Virag, Т. Fazekas, A. Varro, К. Berlin. Effect of GLG-V-13, a class III antiarrhythmic agent, on potassium currents in rabbit ventricular myocytes // Life Sci. 2000.-V.66.-№.17. - P.253-258.

86. S.A. Zisman, K. Berlin, B.J. Scherlag. The preparation of amide derivatives of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes as new potential antiarrhythmic agents // Org. Prep. Proced. Int. 1990.-V.22.-№.2. - P.255-264.

87. M. Gdaniec, M. Pham, T. Polonski. Conformational and stereodynamics of N,N-dinitroso-2,4,6,8-tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. -1997.-V.62.-№.16. P.5619-5622.

88. A. Dorothy, G. Adolph. Nitrolysis of dialkyl tert-butylamines // J. Org. Chem. 1982.-V.47.-№.12. - P.2474-2476.

89. V. Baliah, R. Jejaraman. 6,8-Diaryl-3-thia-3-azabicyclo3.3.1.nonane-7-ones // Indian J. Chem 1977.-V.15.-№.1. - P.91.

90. H.O. House, W.M. Bryant. The addition of organometallic reagents to azabi-cyclic ketones II J. Org. Chem 1965.-V.30.-№.11. - P.3634-3641.

91. Пат. 7 018 860 Япония. P. Yoshitomy. Phychoanaleptic and hypoglycemic 3-azabicyclo3.3.1.nonanes. Заявл. 07.06.1967. Опубл. 21.02.1969. // CA.-1972.-V.72.-43472j.

92. И.Н. Азербаев, T.T. Омаров, К.А. Альмуханова, B.C. Базалицкая. Синтез гетероаналогов бициклононана и адамантана // Изв. АН КазССР, Сер. хим.-1977.-№.3.- С.86-88.

93. А.В. Варламов, Л.Г. Воскресенский, Т.Н. Борисова, А.И. Чемишев, А.Н. Львов. Гетероциклизация оксима тропинона и З-метил-З-азабици-кло3.3.1.нон-9-она с ацетиленом в суперосновной среде // Химия гетеро-цикл. соединений.-1999.-Т 35.-№.5. С.613-616.

94. H.G. Becker, G. Bergmann, L. Sozabo. Syntheses in the isoquinoline series // J. Pract. Chem 1968.-V.37.-№.3. - P.47.

95. H.O. House, H.C. Muller, P.G. Pitt, P.G. Wickham. Reduction of azabicyclic ketones II J. Org. Chem 1963.-V.28.-№.9. - P.2407-2416.

96. B.A. Палюлин, O.M. Грек, К.А. Потехин, A.E. Лысов, H.C. Зефиров, Х.Д. Шнейдер. Синтез кристаллической и молекулярной структур 1,5-незаме-щенных 7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана // Докл. ^#.-2000.-Т.370.-№.1.- С.53-56.

97. Г.Л. Арутюнян, А.А. Чажоян, В.А. Шкулев, Г.Г. Адамян, Ц.Е. Адеджа-нян. Синтез и противоопухолевые свойства производных 1,3-диаза-2-фосфоадамантана, фосфорилсодержащих 3,7-ДАБН и 1,3-диазаадамантана // Хим. фарм. журнЛ995.-129.-ЖЗ.- С.33-35.

98. H. Quast, В. Muller Stereochemie von tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.-nonanen und tetraaryl-l,3-diazaadamantanen // Chem. Ber. 1980.-V.113.-№.9. -P.2959-2975.

99. H. Quast, B. Muller, E. Peters, H.G. Schening. Kristall- und molekulstructur von tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanen und pentaaryl-l,3-diazaadamantanen // Chem.Ber. 1982.-V.115.-№.8. - P.3631.

100. R. Jeyaraman, T. Ravindran, M. Sujatha. A simple method for the preparation of 4,8,9,10-tetraphenyl-l,3-diazaadamantanes // Ind. J. Chem. Sect. В.- 1992.-V.31.-№.6.-P.362.

101. Z. Kafka, V. Galic, M. Safar. Nitrogen compounds of adamantane // Collect. Czech. Chem. Commun. 1975.-V.40.-№.2. - P.174-177.

102. V. Baliah, V. Chandrashkharan Synthesis of some 8-thia-3-azabicyclo-3.2.1.oktanes //Ind. J. Chem.-\911 .-NА5.-Ж4. P.379.

103. F. Bohlmann, N. Ottava. Chinolizidine derivativen// J. Liebigs Ann. Chem. -1954.-V.587.-P.162.

104. D. Schill, W. Schneider. Cyclization and reduction of 3-(diphenylhydroxy-methyl)cyclohexane carboxylite acid N-methylamide // Arch. Pharm 1975.-V.308.-№.12. - P.917.

105. P.C. Ruenitz. Conformational study of some 2-exo-alkyl-3-benzyl 3-aza-bicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem 1978.-V.43.-№.14. - P.2910-2913.

106. S. Rossy, W. Butta, C. Valvo. Farmacologically active derivatives of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes //Farmaco 1959.-V.14.-№.2. - P.666.

107. P.C. Ruenitz, E.J. Smissman. Analogues of sparteine. Conformational study of some 2,3-substituted-7-methyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J, Org. Chem -1977.-V.42.-№.6. P.937.

108. Y. Hung. Studies on transition metal ion complexes of multidentate ligand // Diss. Abstr., Int. 1976.-V.37.-№.2. - P.762-767.

109. W.N. Speckamp, J. Digkink. Azaadamantane. Bromination and bridghead reactivity of 1-azaadamantane // Heterocycles 1974.-V.2.-№.1. - P.291-294.

110. X.-X. Zhang, P. Fuhrmann, S.J. Lippard. Synthesis and Triiron Complexes of PDK, a New Porphyrin-Linked Dicarboxylate Ligand // J. Am. Chem. Soc.- 1998.-№.39. -P.10260-10261.

111. D. Black, G.B. Deacon, M. Rose. Synthesis and metal complexes of symmetrically iV-substituted bispidinones // Tetrahedron 1995.-V.51.-№.7. - P.2055-2076.

112. B.A. Палюлин, O.M. Грек, К.А. Потехин, A.E. Лысов, H.C. Зефиров. Синтез кристаллической и молекулярной структуры комплекса 1,5-дибром-3,7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана с хлоридом меди(И) П Докл. АН -2000.-Т.374.-№.5. С.634-636.

113. R. Haller. Metal chelates of (2-pyridyl)-sybstituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.-nonanones // Arch. Farm. 1969.-V.302.-№.4. - P.l 13-120.

114. H.J. Cho, J.Y. Kiv, S.-k. Chang. Calix4.arene having a convergent carbox-ylic acid function: Synthesis and ion binding properties of a new Cs selective ionophore // Chem. Lett. - 1999.-V.5.-№.2. - P.493-494.

115. Y. Miyahara, К. Goto, Т. Inazu. Synthesis and properties of a novel tetraazamacrocycle containing two bispidine units // Chem. Lett. 2000.-V.6.-№.2.- P.620-621.

116. C.JI. Иоффе, B.A. Тартаковский. Селективное восстановление алифатических функциональных нитросоединений // Успехи химии 1966.-Т.35.-№.1.- С.43-69.

117. О. Surendra-Kamchandra, Z. Stan-Alan, S. Sangiah, M. Satish-Vasant. Preparation of salts of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes as antiarythmic agents // Ann. Chem.-1991.-V.15.-№.2. P.34-37.

118. B.A. Тартаковский, C.JI. Лофф. Селективное восстановление функциональных нитросоединений // Успехи химии 1966.-Т.35.-№.1.- С.43-69.

119. M.L. Nieves, Z.Z. Samir. Reduction of organic nitrile, nitro and amide compounds to primary amines // Tetrahedron Lett. 1996.-V.37. - P.1605-1703.

120. B.O. Лукашевич. Восстановление нитросоединений ароматического ряда // Успехи химии 1948.-Т.17.-№.6,- С.692-709.

121. W. Tadros, M.S. Ishac, Е. Basili. The reduction action of glycols in alcali // J. Chem. Soc. 1959.-V.2. - P.627-630.

122. К. Hanaya, H. Kudo, T. Muramatsu. Reduction of aromatic nitro compounds to amines with sodium borohydride -copper (II) acetylacetonate // J. Chem. Soc. Perkin Tans. I- 1979.-V.10. P.2409-2410.

123. T. Satoh, S. Suzuki. Reduction of organic compounds with sodium borohydride transition metal salts systeme // Tetrahedron Lett. 1969.-V.52. - P.4555-4558.

124. J. Osby, B. Ganem. Rapid and efficient reduction of aliphatic nitro compounds to amines // Tetrahedron Lett. 1985.-V.26.-№.52. - P.6413-6416.

125. K.Y. Blackhall, D. Hendry, R.Y. Pryce, S.M. Roberts. Synthesis of some analogues of citisine: unusuall reduction pathways for tertiary nitro groups in sterically constained molecules II J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1995.-V.21. - P.2767-2771.

126. Пат. 5468858. США. K.D. Berlin, G.Y. Garrison, S. Sandiah. 3-Azabicyc-lo3.3.1.nonanes. Заявл. 14.10.1993. Опубл. 13.06.1995. // CA.-1975.-V.471,-135978t.

127. J.B. Lambert, R.G. Keske, R.E. Cathcart, S.R. Murucan. The conformational rivalry beetween the nonbonding electron pain and the proton on nitrogen // J. Am. Chem. Soc. 1967.-V.89.-№.15. - P.3761-3767.

128. F. Bohlmann, D. Schumann, H. Schulz. Uber die NMR spectren von chino-lizidine - derivativen// Tetrahedron. Lett. - 1965.-V.3. - P. 173-177.

129. M.JI. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.-Л.-Ы&.\тш.-\963.

130. К. Kepprer. Aliphatic nitro-compounds // Ber 1892.-V.25. - Р.1710-1715.

131. G.B. Bulter, M.E. Carter. II J. Org. Chem 1950.-V.72.-№.5. - P.2303-2309.

132. M.D. Alkantara, F.C. Escribano, D.E. Estrada, S. Lopes-Castro, A. Perez-Garrido. Synthesis of aliphatic 1,3-dinitrocompounds // Synthesis 1996.-V.1. -P.64-70.

133. J.B. Lambert, A. Lowe. Reaction of ketones and nitroparafmes // J. Chem. Soc. 1947.-V.89. - P.1517-1519,

134. D.E. Bergbreiter, J.J. Lalonde. Michael addition of nitroalkanes to unsaturated carbonyl compounds using KF/Basic alumina // J. Org. Chem. 1987.-V.52. -P.1601-1603.

135. J. Colonge, J.M. Pouchol. Preparation esters, acids, nitro compounds // Bull. Soc chim. Fr. 1962.-V.3. - P.596-598.

136. M. Adam. Synthesis triazines // Chem. Ber 1963.-V.96. - P.3076-3085.

137. A.C. Садыков, X.A. Асланов, К. Кушмурадов. Алкалоиды хинолизиди-нового ряда. -М.-Наука.-1975.