2-функционально замещенные 2-алкенали. Синтез и реакции с C- и N-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВЕРОЧКИНА Екатерина Александровна

2-ФУНКЦИОНАЛЫЮ ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКЕНАЛИ. СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ С С- И >Г-НУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 О СЕН 7010

Иркутск - 2010

004609519

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Кейко Наталия Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Шагун Людмила Герасимовна

доктор химических наук, профессор Барышок Виктор Петрович

Ведущая организация

Астраханский государственный технический университет

Защита состоится 19 октября 2010 года в 12 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 003.052.01 при Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1,

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН.

Автореферат разослан 16 сентября 2010 года.

Ученый секретарь совета

д.х.н.

Тимохина Л.В.

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Важным направлением органической химии является изучение методов синтеза и свойств а-функционально замещенных a.ß-непредельных альдегидов. Эти соединения используют в пищевой и парфюмерной промышленности как вкусовые и ароматические добавки. Они служат исходными реагентами в тонком органическом синтезе, в частности, для получения триптофанов, алкалоидов (лепадиформина и манзисидина), иммунодепрессантов (FR901483) и других биологически активных соединений.

Известно достаточно много методов синтеза алифатических 2-функционально замещенных 2-алкеналей. Несмотря на это исследования по их получению продолжают интенсивно развиваться. Иркутскому институту химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) принадлежит приоритет в систематическом изучении методов синтеза и свойств этих довольно лабильных тридентатных систем, отдельные представители которых являются упрощенными моделями природных соединений.

Особый интерес к а-алкокси- и а-алкилтиозамещенным алкеналям обусловлен их присутствием в качестве фрагмента в структуре биологически активных природных соединений. Кроме того, на их основе получен ряд медицинских препаратов, которые находятся на стадии испытаний. Среди сотен сообщений о синтезе а-функционализированных а,р-непредельных карбонильных соединений альдегиды, по сравнению с кетонами и эфирами, изучены крайне мало. Между тем, в исследованиях, проводимых в ИрИХ СО РАН, установлено, что производные а-алкокси- и а-алкилтиозамещенных альдегидов являются фунгицидами, лекарственными средствами, антимикробными препаратами, а некоторые обладают ДНК-ингибирующей и противоопухолевой активностью.

а-Алкоксиакролеины являются химическими эквивалентами метилглиоксаля, низкомолекулярного регулятора роста клеток животных, растений и микробов. Находить производные метилглиоксаля в биологических субстратах довольно трудно, поэтому использование а-органилоксизамещенных акролеинов как его эквивалентов в химических реакциях позволяет создавать специальные модельные соединения, полезные как реперы (эталоны) в изучении обмена веществ.

Необходимость разработки путей синтеза ранее труднодоступных или неизвестных а-замещенных a.ß-непредельных альдегидов, выявление особенностей их реакционной способности, а также возможность выхода к новым биологически активным соединениям определяют актуальность исследования.

Цель работы: развитие ранее найденных и поиск новых подходов к синтезу а-алкокси- и а-алкилтиозамещенных а,Р-непредельных альдегидов, изучение их реакционной способности и выяснение влияния строения исследуемых систем на направление реакций нуклеофильного присоединения.

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского по теме: «Разработка новых реакций функционализированных непредельных соединений в условиях микроволновой активации» (№ гос. регистрации 01.2.00704815) и в рамках проекта РФФИ (грант № 08-03-00396).

Научная новизна и практическая значимость. Предложен простой и эффективный метод синтеза ранее неизвестных (2)-2-алкокси- или (2)-2-бутнлтио-3-арил(гетарил)пропеналей, основанный на реакции кросс-альдольной конденсации арил- или гетарилальдегидов с алкокси- и бутилтиоацетальдегидами. При изучении

свойств полученных соединений показано, что в отличие от а-алкоксиакролеинов, которым свойственно присоединение воды по Марковникову, гидратация связи С=С в молекулах некоторых 3-арил(гетарил)замещенных аналогов происходит по Михаэлю (1,4-присоединение), что обусловлено возникновением единой системы сопряжения алифатической цепи и гетероцикла.

Показана возможность получения 2-триалкилсилоксизамещенных пропеналей по видоизмененной методике реакции Манниха (вариант Хона), с использованием вместо формальдегида бромистого метилена в качестве метиленирующей компоненты и заранее приготовленного аммонийного комплексного катализатора.

Попытки адаптировать метод, предложенный Хоном, для получения а-алкилтиопропеналей, выявили его ограничения. Вместо ожидаемых продуктов были получены ранее неизвестные 2,4-диалкилтиопентандиали (выход до 87%), аналоги глутарового альдегида, содержащие серу. Новыми являются не только полученные вещества, но и открытая возможность протекания хемоселективной последовательности трех реакций в одном реакторе (реакция Манниха -дезаминирование - реакция Михаэля). При этом впервые показано, что алкилтиоуксусные альдегиды участвуют в реакции Михаэля как активные СН-кислоты. Кроме того, выявлено, что успешное проведение домино последовательности указанных реакций определяется высокой активностью аммониевого комплекса по сравнению с обычно применяемыми аминами и появлением in situ реакционноспособной молекулы 2-алкилтиопропеналя.

Изучена прямая реакции присоединения по Михаэлю бутилтиоуксусного альдегида как СН-кислоты к заранее синтезированному (то есть полученному не in situ) а-бутилтиопропеналю в присутствии Et3N, которая привела к 2,4-дибутилтиопентандиалю со значительно меньшим выходом, чем трехстадийная реакция домино.

При изучении реакции Михаэля 2-бутилтиопропеналя с диэтилмалоновым эфиром в условиях межфазного катализа, с использованием системы Ка2СО? - ТЭБА - бензол, удалось получить аддукт 1,4-присоединения - диэтил(2-бутилтио-3-оксопропил)малонат.

Показано, что димер 2-бутилтиопропеналя - 2,5-дибутилтио-2,3-дигидро-2-формил-4Я-пиран в отличие от своего кислородного аналога присоединяет спирты только по карбонильной группе. Однако наряду с ожидаемым симметричным диалкилацеталем (2,5-бутилтио-2-(Г-диалкокси-метил)-2,3-дигидро-4//-пираном), независимо от используемых кислоты или спирта всегда образуется продукт его структурной перегруппировки - 2-(Г-алкокси-Г-бутилтио-метил)-2-алкокси-5-бутилтио-2,3-дигидро-4Я-пиран.

Методами мультиядерной ('Н и 13С) и двумерной (2D) НМВС 'Н-13С, HSQC 'Н-13С спектроскопии ЯМР изучены особенности молекулярного строения ацеталей 2,5-диалкилтио-2,3-дигидро-2-формил-4Я-пиранов.

Исследовано влияние микроволнового излучения и водной среды на реакции присоединения циклоалифатических вторичных аминов к а-этоксиакролеину.

Впервые изучено трехкомпонентное взаимодействие а-этоксиакролеина с нитроэтаном и первичными или вторичными аминами.

Апробация работы и публикации. По результатам исследований опубликовано 4 статьи в отечественных и зарубежных изданиях и тезисы 6 докладов. Основные результаты работы представлялись на VIIIой Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология

в XXI веке» (Томск, 2007г.), Всероссийской конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования» (Воронеж, 2007г.), X и XI Молодежных научных школе-конференции по органической химии (Уфа, 2007г; Екатеринбург, 2008г.), Международной конференции «Химия с кратными углерод-углеродными связями» (С.-Петербург, 2008г.), 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (Moscow, 2008r.).

Объем и структура работы: работа изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы.

Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу известных данных о методах синтеза а-замещенных а,р-непредельных альдегидов; вторая глава -обсуждению результатов проведенных исследований по синтезу и свойствам 2-алкокси-, 2-триалкилсилокси- и 2-алкилтио-2-пропеналей, 3-арил(гетарил)-2-алкокси- и 2-алкилтио-2-пропеналей; в экспериментальной части приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования, и детали физико-химического анализа. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (229 ссылок).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 2-функциопалыю замещенных 2-пропепалей

1.1. Взаимодействие триалкилсилоксиуксусных альдегидов с дигалометанами в присутствии диэтиламина - синтез 2-триалкилсилоксипропеналей

Известно, 2-функционально замещенные 2-алкенали находят широкое применение в различных областях. Особый интерес привлекают недавно открытые мало изученные и труднодоступные 2-триалкилсилоксипропенали. Однако эти соединения во влажном воздухе не устойчивы и их сразу превращают в продукты 2+4 или 3+4-циклоприсоединения, при этом высоко оценивают свойства новых алкеналей как электонообогащенных диенофилов.

Для систематического изучения свойств а-силоксиакролеинов был необходим новый, легкий метод их синтеза.

В 1998 году Хон с соавторами предложили вариант реакции Манниха для получения а-алкилзамещенных акролеинов в безводной основной среде [Hon Y.-S. et. all. // Tetrahedron. - 1998. - Vol. 54. - P. 5233]. При аминометшшровании в условиях Хона используют бромистый метилен, а также аминный каталитический комплекс, приготовленный заранее. При этом успех реакции связан с обязательным использованием 15-кратного избытка бромистого метилена и произвольных количеств дихлорметана. В условиях данной методики взаимодействие бензоилоксиуксусного альдегида, а также ряда алкилальдегидов с дигалогенметанами и диэтиламином приводило к 2-замещенным пропеналям с выходом 42-87% (схема 1).

/ч^О CH,C1,, 20-25 "С I w

CH2Br2 + EtjNH + R -—--

R = Alk, PhCH20 (соотношение реагентов 15:3:1)

Нами опробованы условия этого метода для синтеза а-триалкилсилокси-пропеналей (на примере 2-трет-бутил-диметилсилоксипропеналя 1) (схема 2).

СН,Вг;Ег,Ш I (2)

КО ^^ СН2С12,20-25 °С ^ ^^

1

Я = (Ме)2(-Ви51

При соблюдении описанных условий (соотношение исходных реагентов, температура и время проведения реакции) удается получить 2-трет-бутия-диметилсилоксипропеналь 1 с выходом до 90% (ЯМР 'Н) и 70% (ХМС), однако после хроматографического деления выход целевого продукта составляет только 28%.

Таким образом, безводный вариант реакции Манниха пригоден для получения 2-триалкилсилоксипропеналей (выход до 90% ЯМР 'Н), но поскольку эти соединения неустойчивые, легко гидролизующиеся влагой воздуха, их превращения следует изучать без выделения в свободном состоянии.

1.2. Взаимодействие алкилтиоуксуксусных альдегидов с дигалометанами в присутствии диэтиламина - синтез 2,4-диалкилтиопентандиалей

Ранее реакцией аминометилирования алкилтиоацетальдегидов были получены 2-алкилтиопропенали За,б, которые спонтанно циклодимеризовались по реакции Дильса - Альдера с образованием 2,5-диалкилтио-2,3-дигидро-2-формил-4#-пиранов 4а,б (схема 3).

ЕцЫН-НС! Г то

„А**0 «

И = Ви (а), Рг (б) I- -1

На основе этой реакции в ИрИХ СО РАН разработан оригинальный высокоэффективный нетоксичный антисептик. Закончен этап его доклинических исследований. Изучение фармакокинетики требовало знания химических превращений препарата и его возможных метаболитов. Для решения этих задач был нужен метод, позволяющий существование мономерного 2-алкилтиопропеналя продолжительное время. Поэтому одной из целей нашего исследования была адаптация метода, предложенного Хоном, для синтеза 2-алкилтиопропеналей, с использованием в качестве СН-кислот алкилтиоуксусных альдегидов.

В условиях Хона реакция метиленирования алкилтиоуксусных альдегидов ранее не проводилась. Между тем, в этой методике используются 15-20-кратный избыток растворителей, и такое разбавление реакционной смеси позволяло надеяться, что скорость реакции циклодимеризации понизится. Известно также, что введение серосодержащего заместителя в а-положение по отношению к карбонильной группе усиливает термодинамическую кислотность соседнего протона в 103 раз, что в случае алкилтиоацетальдегида обещало достаточно высокую скорость реакции аминометилирования.

Вопреки ожиданиям, строгое выполнение методики Хона, приведенной для 2-бензилоксиакролеина: 2 ч, 20-25°С, соотношение СН2Вг2 : Е12МН : Ви5СН2СНО = 15:3:1 - не привело к получению 2-бутилтиопропеналя 3. Вместо него был получен неизвестный ранее 2,4дибутилтиопентандиаль 5а с выходом

40% (ЯМР 'Н) (схема 4).

СНгВг,, Et;NH, у CHjClj

SR

3 RS RS ^O^X^Jx^O + RS

5 40% (ЯМР 'H)

R SR

О + SR^^i^O 7 8

Попытки адаптировать методику для получения 2-бутилтиопропеналя За не приблизили нас к цели, поскольку выход побочных продуктов 7 и 8 увеличивался. Изменение соотношения исходных реагентов приводило к снижению селективности реакции (до 10 соединений по данным ГЖХ-МС).

Намеренное варьирование соотношения исходных реагентов в направлении синтеза пентандиалей 5а позволило повысить их выход до 87% (ЯМР !Н) и до после хроматографической очистки.

Образование диалей 5 и побочных продуктов объясняет схема 5:

^КШС,Н,(К02), ,2.4-ДНФГ о*.А. А..

(NO,)2H3C6HNN*

64-93%

20-25 °С

СНгВгг, Et^NH,

RS

HNEt.

Br

-HNEt • HBr

R = Bu (a), Pr (б), С6Н,3(в), C,H,5 (r)

Взаимодействие диэтиламина с бромистым метиленом (55°С, 1.5ч) приводит к образованию in situ активного комплекса типа [Et2N+=CH2]Br~, который в реакции с активированной молекулой алкилтиоуксусного альдегида образует основание Манниха А. Его разложение в условиях реакции приводит к 2-алкилтиопропеналю 3. Однако легкость стадии 1,4-присоединения непрореагировавшего исходного альдегида 2 к интермедиату 3 столь велика, что последний быстро превращается в диаль 5, а не в димер 4. В изучаемой последовательности трех реакций результативность реакции Михаэля, по-видимому, обусловлена тем, что активный аммониевый комплекс, приготовленный для реакции Манниха, катализирует затем 1,4-присоединение алкилтиоуксусного альдегида к альдегиду 3.

Таким образом, описанная реакция домино представляет собой также и новый пример конкурентного тандемного катализа. В этом процессе отчетливо раскрыты свойства алкилтиоуксусных альдегидов как активных СН-кислот в двух последовательных реакциях. Структура полученных 2,4-диалкилтиопентандиалей 5 доказана методами ЯМР 'Н и С, ГЖХ-МС и ИК-спектроскопии, а также превращением в бис-2,4-динитро-фенилгидразоны 6а,б. Соотношение диастереоизомеров 6а,б 1:1.5.Полученные диали 5 представляют интерес как функционализированные аналоги глутарового альдегида, известного антисептика и дезинфектанта.

1.3. Синтез 3-арил(гетарил)-2-алкокси(алкилтио)пропеналей путем смешанной альдольно-кротоновой конденсации

а-Алкокси- и а-алкилтиоакролеины являются важными исходными реагентами в синтезе лекарственных соединений. Однако, методы синтеза стерически более

затрудненных З-арил-2-алкоксипропеналей весьма ограничены, а гетероарома-тические 2-алкокси- и 2-алкилтио-2-алкенали ранее не были получены.

Для разработки общего метода синтеза 2-алкокси- и 2-алкилтио-З-арил(гетарил)пропеналей была изучена альдольно-кротоновая конденсация ароматических или гетероароматических альдегидов с алкокси- и бутилтиоуксусным альдегидами.

хя

^О ^аОИ-ДМФА 20-25 «С

Не«Аг)^0 + кх 9 а-а 2; 10 а,б

ХИ (2) = Ви

ХК(Ю) = а)0Е1;6)0Ме

хя

НеКАг) НО

(а) Аг = РЪ, ХЯ = ОЕ1

(б) Не( = С\ ,ХЯ = ОЕ1

О

(в) Не1 = ,ХК = 5Ви

О Х

н н

11а-Ж 28-84 (е) Не1 = ХК = ОЕ:

N

(г) Ш = Оч- хк = 5Би (Г'У

в (ж) Не( = I ^ ,

(д) Не! = , ХК = ОЕ1

(з) Не1=Н Т, ХИ = N

ХЯ = ОМе ЯВи

Наилучшие результаты, позволяющие достигать выхода целевых продуктов до 84%, получены в гетерофазной системе твердый №ОН - ДМФА (схема 6). По методике, отработанной для альдольно-кротоновой конденсации этоксиуксусного альдегида с бензальдегидом, проводили взаимодействие фурфураля 96, тиофен-2-карбальдегида 9в и пиридин-3-карбальдегида 9г с алкокси- 10а,б и бутилтиоуксным 2 альдегидами. Стереохимия полученных при комнатной температуре соединений 11а-ж была установлена на основании данных 20-экспериментов НБОС, НМВС и ГТОЕБУ. Все соединения представляют собой индивидуальные 2-изомеры.

Таким образом, разработан новый стереоселективный метод синтеза {7.)-2-алкокси- или (2)-2-бутилтио-3-арил(гетарил)пропеналей, основанный на смешанной альдольно-кротоновой конденсации арил- или гетарилальдегидов с алкокси- и бутилтиоацетальдегидами.

1.4. Конкурирующее взаимодействие этокси- и бутилтиоацетальдегидов в реакциях кротоиовой конденсации

Известно, что атом серы в а-положении по отношению к карбонильной группе увеличивает кислотность соседнего протона и стабилизирует анион при углероде. Поэтому с целью сравнения активности этокси- и бутилтиоацетальдегидов как СН-кислот была изучена конкурентная смешанная альдольно-кротоновая конденсация.

'5' + Со

9 ^ 2 10а

ЫаОН ДМФА

2ч, 20-25 »С

о

БВи + ЕЮ'

Иг

ош

А^о

Ид

+ БВи

О

(7)

12

13

Карбонильной компонентой являлся тиофенальдегид, а в роли СН-кислот использовались конкурирующие этокси- и бутилтиоуксусный альдегиды (схема 7). Катализатор реакции - двухфазная система №ОН-ДМФА, соотношение

исходных 9в : 10а : 2 = 1 : 1.2 : 1.2. Уже через 2 ч (20-25 °С) конверсия исходных алифатических альдегидов составила 100% (ЯМР 'Н).

По данным ГЖХ-МС реакционная смесь содержала 2-бутилтио-3-(2-тиенил)пропеналь Иг и продукты альдольно-кротоновой конденсации альдегидов 10а и 2 -12 и 13 в соотношении Иг : 12 :13 = 2:1:1. Альтернативное направление реакции с образованием Ид полностью отсутствовало.

Аналогично проведено взаимодействие алкокси- и бутилтиоацетальдегидов с фурилальдегидом (схема 8).

Ыа0Н я—л 9а /г-д ЭВи

»

116 13% 11в 82%

По данным спектров ГЖХ-МС, в реакционной смеси присутствовало два продукта конденсации. Соотношение 116 : Ив -1:6.

Таким образом, экспериментально подтверждена повышенная СН-кислотность бутилтиоацетальдегида по сравнению с этоксиуксусным альдегидом.

2. Свойства 2-функционалыю замещенных 2-пропеиалей 2.1. 2-Бутилтиопропеналь в реакции Михаэля с СН-кислотами

Ранее открытая легкость протекания реакции Михаэля для 2-бутилтиопропеналя За с образованием 2,4-дибутилтиопентандиаля 5а (схема 5) побудила нас изучить условия прямой реакции этого субстрата с СН-кислотами. Реакционная способность СН-кислот определяется легкостью их депротонирования и скоростью реакции образующихся карбанионов. Общая скорость присоединения СН-кислот увеличивается при накоплении электроноакцепторных групп. Поэтому в качестве СН-кислоты был выбран бутилтиоацетальдегид, ранее не изученный как донор реакции Михаэля (схема 9).

(9)

ВиБ

Взаимодействие 2-бутилтиопропеналя с бутилтиоуксусным альдегидом в присутствии триэтиламина позволило получить целевой продукт 5а с выходом 25% (ЯМР 'Н). Кроме того, в смеси были обнаружены димер 2-буталтиопропеналя 4 (32%), продукт самоконденсации бутилтиоуксусного альдегида 7 (5%), и исходные альдегиды 2 (30%) и 3 (8%). Попытка ускорить реакцию Михаэля термически (77°С, 1 ч) или инициацией микроволновым нагреванием (9 мин) не привела к успеху.

Таким образом, мы показали принципиальную возможность получения 2,4-дибутилтиопентандиаля 5а встречным синтезом.

Чтобы оценить активность 2-бутилтиопропеналя как акцептора Михаэля была проведена реакция его с диэтилмалоновым эфиром. Нами показано, что при генерировании карбаниона с помощью этилата натрия в спиртовой среде

единственным продуктом реакции является димер 2-бутилтиопропеналя - 2,5-дибутилТио-2,3-дигидро-2-формил-4#-пиран 4 (схема 10).

Е;Шз > Т Ъви

ЕЮН ^К

о СНО (10)

4 80%(ЯМР'Н)

Ыа,СО,-СА- ~______ЕЮОС 5Ви

§Ви СООЕ1

Ф + <

3

соош

-тэба .

ЕЮОС

БВи

соотношение реагентов 1:1 ЕЮОС

О + ЕЮОС

14 35%

Ка,СО,-С„Н6. -ТЭБА

соотношение

14

15 50%

реагентов 1:2

При проведении реакции в условиях межфазного катализа (Ка2СОз-ТЭБА-С6Нб) удалось получить аддукт 1,4-присоединения - 2-бутилтио-4,4-бис-(этоксикарбонил)-бутаналь 14 с выходом 35%. Однако, несмотря на большой избыток растворителя (в 40 раз), равные мольные доли исходного 2-бутилтиопропеналя расходуются на образование целевого продукта 14 и на циклодимеризацию. В этом опыте, кроме описанных соединений, обнаружен аддукт 2-бутилтиопропеналя 3 с первичным продуктом присоединения 14 - бис(этоксикарбонил)-бис-(2-бутилтио-3-формил-этил)метан 15. При эквимольном соотношении исходных компонентов в реакции, когда часть 2-бутилтиопропеналя неизбежно превращается в димер, в реакционной смеси создается значительный избыток исходного малонового эфира. Несмотря на это, образование продукта бис-присоединения 15 достигает 50%. Это свидетельствует о значительно более высокой СН-активности соединения 14 по сравнению с малоновым эфиром и необходимости использовать последний в значительном избытке. Оптимальными условиями для селективного получения целевого продукта 14 оказались: система На2С03-ТЭБА-С6Н6 и соотношение исходных реагентов 1 : 2. Выход соединения 14 при этом достигает 60%, димера - 30%, а аддукт бис-присоединения 15 не образуется (ЯМР 'Н).

Таким образом, по сравнению с ранее изучавшимся в реакции Михаэля 2-этоксипропеналем 2-бутилтиопропеналь реагирует значительно активнее как акцептор (судя по температуре и времени реакции), несмотря на параллельную реакцию димеризации.

2.2. 2-Этоксипропеналь в реакциях с аминами

В отличие от 2-алкилтиопропеналей 2-алкоксипропеналям более свойственно присоединение воды, тиолов и спиртов к связи С=С по правилу Марковникова. Однако в щелочной среде направление атаки меркаптанов меняется на противоположное, и они действуют как нуклеофилы. Взаимодействие 2-алкокси-пропеналей с другими нуклеофилами (аминами и СН-кислотами) исследовано недостаточно. Между тем, а-алкоксизамещенные акриловые системы и, в частности а-алкоксиакролеины, встречаются в тканях животных и растений. Считают, что они взаимодействуют с НО-, НБ-, НЫ-нуклеофильными группами энзимов, аминокислот, протеинов, ДНК и РНК. Отслеживать такие реакции в биологических субстратах очень трудно. Исследователи переходят на упрощенные модельные соединения, на которых легче проследить взаимное влияние атомов и функциональных групп при

атаке определенного нуклеофила в выбранных условиях. Кроме того, широко изучаемым синтетически важным направлением в настоящее время является сопряженное присоединение аминов к а$-непредельньш карбонильным соединениям. Получаемые продукты - р-аминокарбонильные соединения и их производные используют как пептидные аналоги или как прекурсоры для получения оптически активных аминокислот, диаминов и лактамов. Поэтому в данной работе предпринято изучение реакций 2-этоксипропеналя с аминами и нитроэтаном.

2.2.1. Сопряженное присоединение вторичных аминов

Вопреки сложившимся представлениям о направлении поляризации

Ло в акриловой системе, определяемом электроноакцепторными % 1 свойствами карбонильного кислорода, в молекуле 2-алкокси-

пропеналей преобладает мезомерный эффект алкоксигруппы, вследствие чего связь С=С в основном состоянии молекулы поляризуется в направлении Р-углеродного, а не а-атома, как в акролеине, что и определяет ¡V направление атаки амином в последнем случае.

Ранее было показано, что вторичные амины (морфолин, пиперидин) присоединяются к а-этоксиакролеину как в 1,2-, так и в 1,4-положение (реакция Михаэля), с образованием смеси изомеров 3,3- и 1,3-диамино-2-этокси-1-пропенов. Реакция завершается за 2-6 ч при кипячении в бензоле с отгонкой (или без отгонки) воды с высоким выходом. Побочным продуктом реакции являлось И-формильное производное исходного амина. Однако, за последующие 20 лет микроволновое излучение (М\У1), открыло новые возможности присоединения аминов к активированным двойным связям. Кроме того, с конца прошлого века стало развиваться изучение реакции Михаэля в водных растворах.

С целью выяснения влияния на реакцию этих факторов (микроволнового излучения и водной среды) нами продолжено изучение присоединения вторичных аминов к а-этоксиакролеину.

Как показано нами, при взаимодействии 2-этоксипропеналя 16 с пиперидином и морфолином при комнатной температуре в водной среде (двукратный мольный избыток) конверсия исходного альдегида 16 составляет 75-80% через 3-5 часов, а при микроволновом излучении - через 6-11 мин (ЯМР *Н)) (схема 11).

В отличие от морфолина и пиперидина с более сильным амином -пирролидином реакция проходит гораздо быстрее. Так, конверсия альдегида 16 достигает 100% уже через 1.5 часа при комнатной температуре и через 4 мин. при микроволновом излучении (ЯМР 'Н). Нужно отметить, что реакция присоединения аминов протекает одинаково быстро как с водой, так и в ее отсутствии (для циклоалифатических аминов),

г- ОЕ( _ ОЫ

ОЕ1 ¡> 20-25 -С

О + н№1,+ Н20

16 (700 Вт

\ • 2 ' 2 4-Пмин)

ОН

N11

ныя,

ш,

'2 -1 ОЕ1 ^ОН

17

(И)

ОЕ1

НШ.

N11,

*«*=«> О б)|3

18

соотношение изомеров 186,в : 176,в = 3:1

Ранее попытки провести сопряженное присоединение вторичных ароматических аминов к а.р-непредельным альдегидам в присутствии ряда катализаторов были безуспешны. Для присоединения ароматического амина (1Ч-метиланилина), мы применили микроволновое содействие.

По сравнению с морфолином, пиперидином и, особенно, пирролидином, в реакции с Ы-метиланилином наблюдалось резкое понижение скорости реакции. В этом случае конверсия исходного альдегида 16 составляла лишь 50% через 85 минут микроволнового облучения при максимальной мощности (700 Вт), причем в отсутствии воды реакция не происходила вовсе. Конечным продуктом взаимодействия И-метиланилина с 2-этоксипропеналем оказался 1,1,3-М-метил-(М-фенил)-амино-2-этоксипропан 19, образование которого объясняет схема 12:

16

М\У1 .

(700 Вт,

ОН

гния,

ОЕ1

(12)

т,

19 23%

Таким образом, установлено, что взаимодействие 2-этоксипропеналя с циклоалифатическими вторичными аминами в водных растворах под влиянием микроволнового облучения протекает с высокой конверсией (75-100%) за 4-11 минут без появления побочных продуктов. Слабоосновный ароматический амин (И-метиланилин) может быть вовлечен в реакцию сопряженного присоединения, однако она сопровождается последующим образованием аминаля 19, что, по-видимому, объясняется длительным воздействием М\У1.

2.2.2. Взаимодействие 2-этоксипропеналя с первичными аминами и нитроэтаиом (трехкомпонентная реакция)

Пирролы и их производные очень важные гетероциклические соединения. Они являются структурной единицей многих природных продуктов таких как порфирин, хлорофиллы, витамин В12, желчные пигменты. Некоторые замещенные пирролы обладают сильной фармакологической активностью. Недавно разработаны новые методики получения замещенных пирролов, использующие трехкомпонентную реакцию между альдегидами, аминами и нитроалканами.

ОЕ1

(13)

¿О + тн2 + Ме N0, М№!

16

И = РИСН^ Ви

■л "

2 MW[

N I

И

ОШ N0,

(Ж N0,

ЯЮ,

-ЯШ,

20 ШК

85% (ЯМР >Н)

21 30%

Попытка получить функционализированные пирролы взаимодействием 2-этоксипропеналя, органиламинов и нитроэтана в присутствии промоторов (ЗЮ2 и

М\¥1) привела к образованию 4-нитро-3-органиламино-2-этоксипентена 20 (схема 13). При выделении вакуумной перегонкой значительная доля нитроамина 20 теряется из-за сильного осмоления в кубе. При попытке выделения его колоночной хроматографией на БЮг происходит элиминирование амина и единственным продуктом является 2-этокси-4-нитробутен 21.

Полагают, что образование пиррола в трехкомпонентной реакции протекает через стадии генерирования имина, последующего 1,4-присоединения нитроэтана и циклизации промежуточного аддукта в замещенный пиррол. Для подтверждения этой гипотезы мы провели синтез, исходя из имина 22. Оказалось, что и в этом случае единственным продуктом реакции был 3-бутиламино-4-нитро-2-этоксипентен 20 (схема 14). Невозможность 1,4-присоединения нитроэтана, по-видимому, объясняется преоблаающим мезомерным эффектом групп ОЕ1 по сравнению с С=К'Ви.

от ш2

1\'Ви + Ме 1ч02 -2---(14)

ШВи

22 20 90% ЯМР 'Н

Таким образом, трехкомпонентная реакция 2-этоксипропеналя с первичными органиламинами и нитроэтаном позволяет получать только продукты 1,2-присоединения 4-нитро-3-органиламино-2-этоксипентены с высоким выходом.

2.2.3. Взаимодействие 2-этоксипропеналя с ¡Ч-мстиланилином и нитроэтаном (трехкомпонентная реакция)

Тридентатные молекулы 2-алкоксипропеналей создают богатые предпосылки для получения полифункциональных соединений. С целью изучения активности конкурирующих электрофильных центров и раскрытия синтетического потенциала рассматриваемых соединений, нами осуществлено взаимодействие 2-этоксипропеналя, М-метйланилина и нитроэтана (в соотношении 1:1:3 соответственно) при микроволновом излучении на силикагеле. Оказалось, что оно приводит к образованию двух структурных изомеров 3-метил(фенил)амино-4-нитро-2-этокси-пентена-1 23 и 1-метил(фенил)амино-4-нитро-2-этоксипентена-1 24 (схема 15).

пр.» ып

Реакция начинается с атаки карбанионом нитроэтана электрофильных центров молекулы 2-этоксипропеналя с образованием промежуточных интермедиатов В и Г. Последующая конденсация с исходным Ы-мстиланилином приводит к смеси изомеров 23 и 24, которые легко разделяются с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Образование соединения 24 (с выходом до 40%) - убедительный пример возможности сопряженного присоединения нитроэтана к а-алкоксиакролеинам, то-есть в направлении, характерном для присоединения СН-кислот к акриловой системе. Альтернативное направление 1,2-присоединения происходит значительно медленнее.

Результат этой реакции (направление и выходы), объяснят неудачу при получении пиррола (схема 13). Механизм его получения трехкомпонентной реакцией предполагает, что первым образуется промежуточный имин 22. Он, в отличие от акролеина не имеет столь сильного я.п-сопряжения. Присутствие алкоксигруппы и, как следствие, усиление рд-сопряжения уменьшает 8+ на (3-углеродном атоме в молекуле имина. В результате нуклеофильная атака карбанионом нитроэтана положения 4 становится невозможной. В отсутствие первичного амина (схема 15) когда имин 22 не может образоваться, атака нитроэтана, активированного вторичным амином, положения 4 сопряженной акриловой системы 16 становится главным направлением реакции.

Полученные непредельные нитроамины могут явиться высокоактивными строительными блоками в синтезе оксимов, аминов и кетонов.

2-Алкил-3-арил(гетарил)-пропенали 11а-ж представляют интерес как высоко реакционноспособные функционализированные аналоги циннамового альдегида или 2-алкил-З-гетарилпропеналей, широко используемых в органическом синтезе.

Изучение поляризации связи С=С важно для определения областей использования полученных алкеналей 11. Ранее показано, что в 2-алкоксипропеналях конкурирующее влияние ИО-группы преобладало, и первой стадией кислотного гидролиза было электрофильное присоединение воды по Марковникову. Однако в полученных 3-арил- и 3-гетарилпропеналях 11 в случае согласованного электроноакцепторного влияния карбонильной группы и заместителя в положении 3 образуется единая сопряженная система. Положение 3 в таком случае становится высоко электрофильным центром, что позволяет легкое присоединение нуклеофилов, (в частности воды) к этому центру, несмотря на стерические эффекты заместителей при С-3. Проведение гидролиза 2-этокси-З-фенилпропеналя 11а в кислой среде (60°С, 1-1.5ч) привело к образованию бензальдегида 9а (ЯМР 'Н). Такой результат может быть объясним первичной атакой "ОН иона в (З-положение двойной связи с образованием интермедиата Б (схема 16, ср. схема 7), который далее претерпевает ретро-альдольный распад.

2.3. Свойства 3-арил(гетарил)-замещенных 2-алкилтио- и 2-алкокси-

замещенных лропеналей

хя

Хй

Аг = Р(1,Х!1 = ОЕ| 11а

На = 3-пиридил, XI? = ОМе Не

н н и

№,ЕЮН/Н20, Н;ШНС(=5)МН.

Н« = 2-фурил, ХЯ = БВи Ив

5 26 40%

Подобная трансформация происходила при попытке получить гидразон 2-метокси-3-пиридилпропеналя lie. Взаимодействие чистого еналя Не с 2,4-динитрофенилгидразином в кислой водной среде (рН 3, 23°С, 24 ч) привело к выделению 2,4-динитрофенилгидразона 3-пиридинкарбальдегида 25 с выходом 65%. Строение полученного гидразона подтверждено сравнением его 'Н и 13С ЯМР спектров со спектрами заведомого образца, а также анализом его структуры 2D-экспериментами HSQC и COSY.

В продолжение изучения свойств альдегидов 11 проведено взаимодействие 2-бутилтио-3-фурилпропеналя Ив с тиосемикарбазидом. Нагревание реагентов в кислом водно-этанольном растворе (40°С, 20 мин) привело к выделению соответствующего тиосемикарбазона 26. Реакция показывает, что гидролитическое расщепление связи С=С в кислой водной среде свойственно не всем еналям типа И.

Итак, на отдельных примерах нами показано, что направление гидролитического разрушения молекулы 2-алкоксиеналей 11, протекает через промежуточное присоединение молекулы воды по Михаэлю, что обусловлено существованием единой системы сопряжения алифатической цепи и гетероцикла. Последующий ретро-альдольный распад приводит к появлению исходных альдегидов, строение которых доказывается сравнением их спектров (ЯМР 'Н) со спектрами заведомых альдегидов или превращением в гидразоны. Однако, связь С=С 2-алкилтиозамещенного еналя Иг устойчива к гидролизу.

2.4. Образование ацеталей 2-формил-2,5-дибутилтио-2уЗ-дигидро-4//-пираиа

2-Формил-2,5-диалкилтио-2,3-дигидро-4Я-пираны, димеры 2-алкилтиопропе-налей, обладают бактериостатическим действием. Среди них 2-формил-2,5-дибутилтио-2,3-дигидро-4Н-пиран 4, является активным и безопасным антисептиком, разработанным в ИрИХ СО РАН. С целью изучения химических свойств дигидропирана 4, в том числе превращений, происходящих in vivo, исследовано его взаимодействие со спиртами.

Нами показано, что в отличие от 2-формил-2,5-диалкокси-2,3-дигидро-4#-пиранов, присоединяющих спирты по эндоциклической двойной связи, тиоаналог 4 взаимодействует со спиртами в кислой среде при комнатной температуре по карбонильной группе (схема 17).

BuS

SBu +ROH-í^ ! i 2L-SB11 nR . \ LOR

О' -СНО + R0H pCH<0R кОЖС1<ОК (17)

4 П 1' OR 28.29 SBu

R = Me (a), Et (6)

Однако, наряду с ожидаемым симметричным диалкилацеталем исходного альдегида 27, независимо от природы кислоты (р-ТхОН, НСЮ4, СР3СООН) или спирта (МеОН, ЕЮН) образуется смесь трех изомеров, что легко определяется методами ГЖХ - МС.

Для установления их структуры было осуществлено хроматографическое разделение методом ВЭЖХ смеси изомеров, полученных в реакции альдегида 4 с метанолом. Соотношение изомеров метанольных производных 27а : 28а : 29а в реакционной смеси, судя по интегральной интенсивности сигналов ацетальных протонов в спектрах ЯМР Н, обычно изменяется от 2:1:1 до 1:1:1-2 при конверсии исходного альдегида 80-100 % за 7-10 дней. Анализ спектров ЯМР !Н и 13С первого изомера показал, что соединение является симметричным диметилацеталем исходного альдегида 27а. Оказалось, что два других изомера 28а, 29а являются структурными изомерами ацеталя 27а, формально образующимися путем /рм-кросс-сдвига групп ОМе и SBu в двух вицинально расположенных ацетальной и полутиокетальной группах (у атомов Г и 2). Строение индивидуальных соединений 27а, 28а, 29а, выделенных методом ВЭЖХ, доказано с помощью мультиядерной ('Н, 13С) и двумерной (2D) НМВС 'Н-13С, HSQC !Н-13С спектроскопии ЯМР.

Таким образом, взаимодействие 2-формил-2,5-дибутилтио-2,3-дигидро-4#-пирана 4 со спиртами привело к образованию ацеталей 27, у которых обнаружена неизвестная до сих пор изомеризация с обменом нуклеофильными (-OR и -SR) заместителями между кетальной группой гетероцикла и экзоциклической ацетальной группой.

3. Антимикробная активность полученных альдегидов и ацеталей

Поскольку альдегиды относятся к высокоактивным антисептикам, была испытана антибактериальная активность полученных 2,4-дибутиотиопентандиаля 5 и 2,3-дибутилтиопропаналя 8 в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli (в Пермской государственной медицинской академии). Для сравнения была испытана антимикробная активность исходного диэтилового ацеталя бутилтиоцетальдегида и циклического ацеталя - 2-бутокси-5-бутилтио-2,3-дигидро-4#-пирана.

Антистафилококковая активность альдегидов 5а и 8 оказалась выше, чем у некоторых антисептиков (этоний, декаметоксин, риванол) и сопоставима с активностью некоторых антибиотиков: оксациллина, тетрациклина, мономицина.

Распространение скрининга на более широкий ряд микроорганизмов перспективно для выявления других чувствительных к альдегидам штаммов возбудителей заболеваний.

ВЫВОДЫ:

1. Изучены возможности и ограничения неводного варианта реакции Манниха для синтеза 2-функционально замещенных пропеналей. Метод пригоден для получения 2-триалкилсилоксипропеналя из третя-бутилдиметилсилоксиацет-альдегида при использовании вместо формальдегида бромистого метилена в качестве метиленирующей компоненты.

2. Обнаружено неожиданное направление взаимодействия бутилтиоуксусного альдегида с метилендигалогенидами в присутствии аминного комплекса. При определенном соотношении исходных реагентов, катализатора и растворителей реакция идет в домино последовательности: реакция Манниха - разложение основания Манниха - реакция Михаэля. На ее основе разработан

высокоэффективный "one-pot" метод синтеза ранее неизвестных 2,4-диалкилтиопентандиалей.

3. Определено, что основным направлением взаимодействия арил- или гетарилальдегидов с алкокси- и бутилтиоацетальдегидами является перекрестная альдольно-кротоновая конденсация, которая позволяет стереоспецифично получать (20-2-алкокси- или (¿)-2-бутилтио-3-арил(гетарил)пропенали с высокими и умеренными выходами. Гидратация связи С=С 2-алкокси-З-фенил- и 2-алкокси-3-(3-пиридил)апкеналей в кислой среде, в отличие от 2-этоксипропеналя, происходит по Михаэлю, что обусловлено существованием в их молекуле единой системы сопряжения алифатической цепи и гетероцикла.

4. Установлено, что алкилтиоуксусные альдегиды могут выступать как СН-кислоты в реакциях Михаэля, в альдольно-кротоновой конденсации с ароматическими и гетероароматическими альдегидами, а также в самоконденсаци, при этом они оказываются более реакционноспособными, чем алкоксиуксусные аналоги. Конкурирующее взаимодействие алкокси- и алкилтиоацетальдегидов с фуран-2- или тиофен-2-карбальдегидами в реакциях альдольно-кротоновой конденсации показало, что реакционная способность серосодержащих карбанионов выше, чем у алкоксиуксусных аналогов в несколько раз.

5. Впервые показана возможность использования 2-бутилтиопропеналя в качестве акцептора в реакции Михаэля с СН-кислотами (RSCH2CHO, CH2(COOEt)2). Аддукт, образующийся с малоновым эфиром - 2-бутилтио-4,4-бис-(этоксикарбонил)бутеналь, является более сильной СН-кислотой, чем исходный малоновый эфир.

6. Обнаружено, что димер 2-бутилтиопропеналя - 2,5-дибутилтио-2,3-дигидро-2-формил-4Я-пиран в отличие от своего кислородного аналога присоединяет спирты только по карбонильной группе. При этом кроме ожидаемого ацеталя образуется продукт его структурной перегруппировки - 2-алкокси-2-(1'-алкокси-1'-бутилтио)-метил-5-бутилтио-2,3-дигидро-4Я-пиран.

7. Показано, что взаимодействие 2-этоксипропеналя с циклоалифатическими вторичными аминами, протекающее как 1,4- или 1,2-присоединение с последующей конденсацией аддуктов с исходным амином, ускоряется в 15-30 раз при микроволновом содействии, а также в присутствии воды. Аналогичная реакция с N-метиланилином протекает как 1,4-присоединение с последующим образованием аминаля - 1,1,3-М-метил-(1Ч-фенил)-амино-2-этоксипропана.

8. Выявлено, что присоединение нитроэтана к 2-этоксипропеналю в присутствии вторичных аминов происходит по Михаэлю. При активации нитроэтана под действием первичных аминов его атака на Р-атом углерода 2-этоксипропеналя не происходит вследствие превращения субстрата в условиях реакции в имин, в котором электроноакцепторный эффект С=1\'-группы слабее, чем С=0 группы в исходном альдегиде, и электронодонорный эффект группы OEt определяет направление поляризации связи С=С в имине.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Чувашев Ю.А., Клепцова (Верочкина) Е.А., Ларина Л.И. Синтез ацеталей 2-формил-2,5-дибутилтио-2,3-дигидро-4Я-пирана и их неожиданная изомеризация // ЖОрХ. - 2008. Т. 44, № 10. - С.-1579-1582.

2. Natalia A. Keiko, Ludmila G. Stepanova, Ekaterina A. Verochkina, Ludmila I. Larina, Yurii A. Chuvashev. Unexpected one-flask synthesis of 2,4-dialkylthiopentanedials via the reaction of alkylthioacetic aldehydes with dihalomethane and diethylamine // Arkivoc. - 2008. Vol. XVII. - P. 184-191.

3. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Клепцова (Верочкина) Е.А., Вдовина Г.П., Одегова Т.Ф. Синтез и антимикробная активность новых альдегидов и ацеталей // ХФЖ. - 2009. - Т. 43, № 9. - С.26-28.

4. Natalia A. Keiko, Ludmila G. Stepanova, Ekaterina A. Verochkina, Ludmila I. Larina. Synthesis and properties of 2-alkoxy- and 2-alkylthio-3-aryl(hetaryl)propenals // Arkivoc. - 2010. Vol. II. - P. 49-60.

5. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Клепцова (Верочкина) Е.А. - Однореакторный синтез 2,4-дибутилтиоглутарового альдегида (2,4-дибутилтиопентадиаля) // VIII Всероссийская научно-практическая конференция студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке». Тезисы докладов. Томск. -2007.-С. 126.

6. Клепцова (Верочкина) Е.А, Степанова Л.Г., Кейко H.A. Поиск оригинальных антисептиков среди новых альдегидов // Всероссийская конференция «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования». Тезисы докладов. - Воронеж. - 2007. - С. 154.

7. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Клепцова (Верочкина) Е.А. Синтез 2,4-дибутилтиопентандиаля в «домино» реакции II X Молодежная конференция по органической химии. Тезисы докладов. - Уфа. - 2007. - С. 176.

8. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Клепцова (Верочкина) Е.А. Синтез и свойства 2-алкилтиозамещенных 2-ненасыщенных альдегидов // XI Молодежная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. Екатеринбург. - 2008. -С. 48.

9. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Клепцова (Верочкина) Е.А Новые методы синтеза 2-функциональнозамещенных 2-ненасыщенных альдегидов // Международная конференция «Химия с кратными углерод-углеродными связями». Тезисы докладов. С.-Петербург. - 2008. - С. 126.

10. Keiko N.A., Stepanova L.G., Kleptsova (Verochkina) E.A., Funtikova Е.А. Chemistry of saturated, 2-unsaturated and heterocyclic 2-alkylthioaldehydes // 23rd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Moscow. - 2008. - P. 89-90.

Подписано в печать: 14.10.2010 г. Формат 60 х 90 1/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1,16 Тираж 100 экз. Заказ № 1003

Отпечатано:Федеральное государственное унитарное геологическое предприятие «Урангеологоразведка». Юридический адрес: 115148, г. Москва, ул. Б. Ордынка, дом 49, стр.3. ИНН 7706042И8 Справки и информация: БФ «Сосновгеология» «Глазковская типография». Адрес: 664039, г. Иркутск, ул. Гоголя, 53; тел.: 38-78-40, тел./факс: 598-498

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА 2-ЗАМЕЩЕННЫХ

2-АЛКЕНАЛЕЙ (Литературный обзор).9 ;

1.1. 2-Алкил-, 2-арил-2-алкенали.

1.2. 2-Алкокси-, 2-арокси-2-алкенали

1.3. 2-Гидрокси-2-алкенали

1.4. 2-Ацилокси-2-алкенали.

1.5. 2-Метансульфонилокси-, 2-трифторметансульфонилокси-2-алкенали.

1.6. 2-Триалкилсилокси-2-алкенали

1.7. 2-Диметилфенилсилилметил-2-алкенали.

1.8. 2-Органилтио- и 2-фенилселено-2-алкенали.

1.9. 2-Амино-, 2-амидо-2-алкенали

1.10. 2-Галоген-2-алкенали.

Важным направлением органической химии является изучение методов синтеза и свойств а-функционально замещенных а,Р-непредельных альдегидов [1]. Эти соединения используют в фармацевтической, пищевой и парфюмерной промышленности как вкусовые и ароматические добавки. Они служат исходными реагентами в тонком органическом синтезе, в частности, для получения триптофанов, алкалоидов (лепадоформин и манзисидин), иммунодепрессантов (РК901483) и других биологически активных соединений. Некоторые из 2-функционально замещенных алкеналей найдены как ключевые метаболиты в клетках растений и животных.

Известно достаточно много методов синтеза алифатических 2-функционально замещенных 2-алкеналей (с 1Ю-, 118-, Я^Ю- и другими заместителями). Несмотря на это исследования по их получению продолжают интенсивно развиваться. Иркутскому институту химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) принадлежит приоритет в систематическом изучении методов синтеза и свойств этих довольно л лабильных тридентатных систем [2-8], некоторые их представители являются упрощенными моделями природных соединений [9, 10].

Особый интерес к а-алкокси- и а-алкилтиофункционально замещенным акриловым системам обусловлен присутствием их в качестве фрагмента в структуре биологически активных природных соединений [11]. Кроме того, на их основе получен ряд медицинских препаратов, находящихся на стадии испытаний. Среди сотен сообщений о синтезе а-функционализированных а,|3-непредельных карбонильных соединений соответствующие альдегиды, по сравнению с кетонами и эфирами, изучены крайне мало. Между тем, в исследованиях, проводимых в ИрИХ СО РАН, установлено, что производные а-алкокси- и а-алкилтиозамещенных альдегидов являются фунгицидами [12], антимикробными препаратами [13], а некоторые обладают ДНЕС-ингибирующей и противоопухолевой активностью [14, 15]. а-Алкоксиакролеины являются химическими эквивалентами метилглиоксаля [16, 17], низкомолекулярного регулятора роста клеток животных, растений и микробов [18]. Находить производные метилглиоксаля в биологических субстратах довольно трудно, поэтому использование а-органилоксизамещенных акролеинов в химических реакциях позволяет создавать специальные модельные соединения, полезные как реперы (эталоны) в изучении обмена веществ, что безусловно является важной современной задачей.

Необходимость совершенствования известных и разработка новых путей синтеза ранее труднодоступных а-замещенных а,Р-непредельных альдегидов и выявление особенностей реакционной способности, а так же возможности выхода к новым биологически активным веществам определяет актуальность исследования.

Ориентация присоединения к двойной связи при конкурирующем влиянии заместителей в гем-положении является одним из сложных вопросов органической химии. Выбранная нами акриловая система с гетероатомными заместителями в а-положении изучена пока настолько мало, что невозможно сделать надежных предсказаний о распределении электронной плотности и реальной реакционной способности для каждого нового представителя класса.

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по теме: «Разработка новых реакций функционализированных непредельных соединений в условиях микроволновой активации» (№ гос. регистрации 01.2.00704815) и в рамках проекта РФФИ (грант № 08-03-00396).

Цель работы: развитие ранее найденных и поиск новых подходов к синтезу а-алкокси- и а-алкилтиозамещенных а,Р~непредельных альдегидов, изучение их реакционной способности и выяснение влияния строения исследуемых систем на направление реакций нуклеофильного присоединения.

Научная новизна и практическая значимость. Предложен простой и эффективный метод синтеза ранее неизвестных (2)-2-алкокси-или (2)-2-бутилтио-3-арил(гетарил)пропеналей, основанный на реакции кросс-альдольной конденсации арил- или гетарилальдегидов с алкокси- и бутилтиоацетальдегидами. При дальнейшем изучении свойств полученных соединений (присоединение воды) показано, что в отличие от а-алкокси-акролеинов происходит нуклеофильная гидратация связи С=С (по Михаэлю) в молекуле некоторых субстратов, обусловленная возникновением единой системы сопряжения алифатической цепи и гетероцикла.

Показана возможность получения 2-триалкилсилоксизамещенных пропеналей по видоизмененной реакции Манниха (в варианте Хона), с использованием вместо формальдегида бромистого метилена в качестве метиленирующей компоненты.

Попытки адаптировать метод, предложенный Хоном, для получения а-алкилтиопропеналей, выявили его ограничения. Вместо ожидаемых продуктов "one-pot" методом были получены ранее неизвестные 2,4-диалкилтиопентандиали, аналоги глутарового альдегида, содержащие серу. Новыми являются не только полученные вещества, но и открытая возможность протекания хемоселективной последовательности трех реакций в описанных условиях (реакция Манниха - разложение основания Манниха - реакция Михаэля). При этом впервые показано, что алкилтиоуксусные альдегиды участвуют в реакции Михаэля как активные СН-кислоты. Кроме того, выявлено, что активный аммониевый комплекс является необходимым фактором проведения успешной тандемной последовательности указанных реакций, как, по-видимому, и появление а-алкилтиопропеналей in situ.

Изучена прямая реакция присоединения , по Михаэлю бутилтиоуксусного альдегида как СН-кислоты к заранее синтезированному а-бутилтиопропеналю в присутствии известного катализатора Е131чГ, которая привела к 2,4-дибутилтиопентандиалю со значительно меньшим выходом, чем трехстадийная реакция домино.

При изучении реакции Михаэля 2-бутилтиопропеналя с диэтилмалоновым эфиром в условиях межфазного катализа, используя систему ИагСОз - ТЭБА - бензол, удалось получить аддукт 1,4-присоединения - диэтил(2-бутилтио-3-оксопропил)малонат без образования побочных продуктов 1,2-присоединения.,

Показано, что димер 2-бутилтиопропеналя - 2,5-дибутилтио-2,3-дигидро-2-формил-4//-пиран в отличие от своего кислородного аналога присоединяет спирты только по карбонильной группе. Однако наряду с ожидаемым симметричным диалкилацеталем (2,5-дибутилтио-2-( 1 '-диалкоксиметил)-2,3-дигидро-4Л-пираном), независимо от природы выбранной кислоты или спирта всегда образуется продукт его структурной перегруппировки - 2-(Г-алкокси-Г-бутилтио-метил)-2-алкокси-5-бутилтио-2,3 -дигидро-4#-пиран.

Методами мультиядерной ('Н и 13С) и двумерной (Ю) НМВС 1Н-13С,

1 13 спектроскопии ЯМР изучены особенности молекулярного строения ацеталей 2,5-диалкилтио-2,3-дигидро-2-формил-4#-пиранов.

Исследовано влияние микроволнового излучения и водной среды на реакции присоединения циклоалифатических вторичных аминов к а-этоксиакролеину.

Впервые изучено трехкомпонентное взаимодействие а-этокси-акролеина с нитроэтаном в присутствии первичных и вторичных аминов.

Апробация работы и публикации. По результатам исследований опубликовано 4 статьи в отечественных и зарубежных изданиях и тезисы 6 докладов. Основные результаты работы' представлялись на VIIIой Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов

Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007г.), Всероссийской конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования» (Воронеж, 2007г.), Xой Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007г.), XIой Молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008г.), Международной конференции «Химия с кратными углерод-углеродными связями» (С.-Петербург, 2008г.), 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (Moscow, 2008r.).

Объем и структура работы: работа изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы.

Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу известных данных о методах синтеза а-замещенных а,р-непредельных альдегидов; вторая глава - обсуждению результатов проведенных исследований по синтезу и свойствам 2-алкокси-, 2-триалкилсилокси- и 2-алкилтио-2-пропеналей, 3-арил(гетарил)-2-алкокси(алкилтио)-2-пропеналей; в экспериментальной части приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования, и детали физико-химического анализа. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (229ссылок).

ВЫВОДЫ:

1. Изучены возможности и ограничения неводного варианта реакции Манниха для синтеза 2-функционально замещенных пропеналей. Метод пригоден для получения 2-триалкилсилоксипропеналя из Аярет-бутилдиметилсилоксиацетальдегида при использовании вместо формальдегида бромистого метилена в качестве метиленирующей компоненты.

2. Обнаружено неожиданное направление взаимодействия бутилтиоуксусного альдегида с метилендигалогенидами в присутствии аминного комплекса. При определенном соотношении исходных реагентов, катализатора и растворителей реакция идет в домино последовательности: реакция Манниха - разложение основания Манниха - реакция Михаэля. На ее основе разработан высокоэффективный "опе-рог" метод синтеза ранее неизвестных 2,4-диалкилтиопентандиалей.

3. Определено, что основным направлением взаимодействия арил- или гетарилальдегидов с алкокси- и бутилтиоацетальдегидами является перекрестная альдольно-кротоновая конденсация, которая позволяет стереоспецифично получать (2)-2-алкокси- или (2Г)-2-бутилтио-3-арил(гетарил)пропенали с высокими и умеренными выходами. Гидратация связи С=С 2-алкокси-З-фенил- и 2-алкокси-3-(3-пиридил)алкеналей в кислой среде, в отличие от 2-этоксипропеналя, происходит по Михаэлю, что обусловлено существованием в их молекуле единой системы сопряжения алифатической цепи и гетероцикла.

4. Установлено, что алкилтиоуксусные альдегиды могут выступать как СН-кислоты в реакциях Михаэля, в альдольно-кротоновой конденсации с ароматическими и гетероароматическими альдегидами, а также в самоконденсаци, при этом они оказываются более реакционноспособными, чем алкоксиуксусные аналоги. Конкурирующее взаимодействие алкокси- и алкилтиоацетальдегидов с фуран-2- или тиофен-2-карбальдегидами в реакциях альдольно-кротоной конденсации показало, что реакционная способность серосодержащих карбанионов выше, чем у алкоксиуксусных аналогов в несколько раз.

5. Впервые показана возможность использования 2-бутилтиопропеналя в качестве акцептора в реакции Михаэля с СН-кислотами (Я8СН2СНО, СН2(СООЕ02). Аддукт, образующийся с малоновым эфиром — 2-бутилтио-4,4-бис-(этоксикарбонил)-бутеналь, является более сильной СН-кислотой, чем исходный малоновый эфир.

6. Обнаружено, что димер 2-бутилтиопропеналя - 2,5-дибутилтио-2,3-дигидро-2-формил-4//-пиран в отличие от своего кислородного аналога присоединяет спирты только по карбонильной группе. При этом кроме ожидаемого ацеталя образуется продукт его структурной перегруппировки - 2-алкокси-2-(Г-алкокси-1'-бутил-тио)-метил-5-бутилтио-2,3-дигидро-4#-пиран.

7. Показано, что взаимодействие 2-этоксипропеналя с циклоалифатическими вторичными аминами, протекающее как 1,4-или 1,2-присоединение с последующей конденсацией аддуктов с исходным амином, ускоряется в 15-30 раз при микроволновом содействии, а также в присутствии воды. Аналогичная реакция с >1-метиланилином протекает как 1,4-присоединение с последующим образованием аминаля - 1,1,3-М-метил-(Ы-фенил)-амино-2-этокси-пропана.

8. Выявлено, что присоединение нитроэтана к 2-этоксипропеналю в присутствии вторичных аминов происходит по Михаэлю. При активации нитроэтана под действием первичных аминов его атака на р-атом углерода 2-этоксипропеналя не происходит вследствие превращения субстрата в условиях реакции в имин, в котором электроноакцепторный эффект С=]Ч[-группы слабее, чем С=0 группы в исходном альдегиде, и электронодонорный эффект группы ОЕ1 определяет направление поляризации связи С=С в имине.

1. Кейко H.A., Воронков М.Г. а-Функциональнозамещенные a,ß-непредельные альдегиды // ЖВХО. 1991, № 4. - С. 468-475.

2. Кейко H.A., Степанова Л.Г. Поведение алкилтиоуксусного альдегида при условиях реакции Манниха // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1972, № 11.-С. 2516-2519.

3. Авт. свид. СССР № 297635. 1969. Способ получения 2-формил-2,5-дибутилтио-2,3-дигидро-4Я-пирана. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Чувашев Ю.А., Воронков М.Г.

4. Кейко H.A., Чувашев Ю.А., Степанова Л.Г., Банникова О.Б., Воронков М.Г. Синтез а-алкилтиоакролеинов // Изв. АН. Сер. Хим. 1996, № 1. -С. 188-190.

5. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Калихман И. Д., Воронков М.Г. Образование мономерного а-бутилтиоакролеина и его необычная реакция с 2,4-динитрофенилгидразином // Изв. АН. СССР. Сер. Хим. 1977, № 3. - С. 659-660.

6. Шостаковский М.Ф., Кейко H.A. Синтез а-этоксиакролеина // Докл. АН. СССР. 1965. - Т. 162, № 2. - С. 362-364.

7. Шостаковский М.Ф., Кейко H.A., Чичкарев А.П., Филиппова А.Х. Химические превращения а-алкоксиакролеинов. Синтез и некоторые свойства а-метоксиакролеина // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1967, № 10.-С. 2351-2354.

8. Шостаковский М.Ф., Кейко H.A., Чичкарев А.П., Вылегжанин О.Н.i

9. Химические превращения а-алкоксиакролеинов. Сравнительная реакционная способность 2-арокси- и 2-алкоксиакролеинов // Изв. А.Н. СССР. Сер. Хим. 1971, № 12. - С. 2715-2719.

10. Kim Н., Ralph J., Lu F., Ralph Sally A. NMR analysis of lignins in CAD-deficient plants. Incorporation of hydroxycinnamaldehydes and hydroxybenzaldehydes into lignins // Org. Biomol. Chem. 2003. - Vol. 1. -P. 268-281.

11. Chang G.-C., Shiao M.-S., Lee K.-R., Wu J.-J. Modification of human placental alkaline phosphatase by periodate-oxidized 1 ,A^-ethenoadenosine monophosphate // Biochem. J. 1990. - Vol. 272. - P. 683-690.

12. Fyjita E., Nagao Y. Tumor inhibitors having potential for interaction with mercapto enzymes and/or coenzymes // Bioorg. Chem. 1977. - Vol. 6. -P. 287-309.

13. Волчатова И.В., Медведева C.A., Кейко H.A. Изучение фунгистатических свойств дибутирина по отношению к дереворазрушающим грибам // Изв. Вузов. Строительство. 2001. — № 12.-С. 47-48.

14. Баркова Н.П. Закономерности действия нового эффективного антисептика пиранового ряда дибутирина на макро- и микроорганизм // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Иркутск.- 1996.

15. Кейко Н.А., Мамашвили Т.Н. Новый синтез бисгуанилгидразона и бистиосемикарбазона метилглиоксаля // ХФЖ. — 2005. Т. 39, № 2. -С. 28-29.

16. Мамашвили Т.Н., Кейко Н.А., Сарапулова Г.И., Воронков М.Г. Гидролиз 2-алкокси-2-алкеналей // Изв. АН. Сер. Хим. 1998. - № 12. - С. 2547-2549.

17. Kalapos M.P. Methylglyoxal in living organisms chemistry, biochemistry, toxicology and biological implications // Toxicology Lett. - 1999. - Vol. 110.-P. 145-175.

18. Wilson III C. W., Shaw P.E. Quantitation of individual and total aldehydes in citrus cold-pressed oils by fused silica capillary gas chromatography // J. Agric. Chem. 1984. - Vol. 32. - P. 399-401.

19. Moshonas M.G., Lund E.D. Isolation and identification of a series of a,ß-unsaturated aldehydes from Valencia orange peel oil // J. Agric. Chem. -1969.-Vol. 17, №4.-P. 802-804.

20. Тюкавкина H.A. Органическая химия. Специальный курс, книга 2. «Дрофа» // Москва. 2008. - С. 239-240.

21. Benigni R., Passerini L., Rodomonte A. Structure-activity relationships for the mutagenicity and carcinogenicity of simple and oc,ß-unsaturated aldehydes // Environmental and Molecular Mutagenesis. 2003. - Vol. 42. -P. 136-143.

22. Feron V.J., Til H.P., de Vrijer F., Woutersen R.A., Cassee F.R., van Bladeren P.J. Aldehydes: occurrence, carcinogenic potential, mechanism of action and risk assessment // Mutat. Res. 1991. - Vol. 259. - P. 363-385.

23. Patlewiez G.Y, Wrieght Z.M., Basketter D.A., Pease C.K., Lepoittevin J.P., Gimenez A.E. Structure-activity relationships for selected fragrance allergens // Contact dermat. 2002. - Vol. 47. - P. 219-226.

24. Kuchenmeister F., Schmezer P., Engelhardt G. Genotoxic bifunctional aldehydes produce specific images in the comet assay // Mutat. Res. 1998. -Vol. 419.-P. 69-78.

25. Yarbrough J.W., Schultz T.W. Abiotic: Sulfhydryl' reactivity: a predictor of aquatic toxicity for carbonyl-containing. a,(3-unsaturated compounds // Chcm. Res. Toxicol. 2007. - Vol. 20. - P. 558-562.

26. Rudra P.K., Krokan H.E. Acrolein cytotoxicity and glutathione depletion in; n-3 fatty acid sensitive- and resistant human tumor cells // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19. - P. 461-469.

27. Schuler D., Eder E. Detection of 1 ^Y2-propanodeoxyguanosine adducts of 2-hexenal, in organs. of Fischer 344 rats by a 32P-post-labeling technique // Carcinogenesis. 1999; - Vol. 20. - P. 1345-1350;

28. Boerth D.W., Eder E., Hussain S., Hoffman C. Structures of acrolein-guanine adducts: a semi-empirical self-consistent field and nuclear, magnetic resonance spectral study 7/ Ghem. Res. Toxicolt 1998. - Vol. 11.-P. 284-294.

29. Robert F., Heritier J., Quiquerez J:, Simian H., Blank I. Synthesis and sensorial properties of 2-alkylalk-2-enals and 3-(acetylthio)-2-alkyl alkanals // J. Agric. Food. Chem. 2004. - Vol. 52. - P. 3525-3529.

30. Sy L.K., Brown G.D. Goniferaldehyde derivatives from tissue culture of Artemisia annua and Tanacetum parthenium H Phytochemistry. 1999. -Vol. 50.- P.781-785.

31. Sugawara F., Strobel G., Fisher L.E., Van Duyne G.D«, Clardy J. Bipolaroxin, a selective phytotoxin produced by Bipolaris cynodontis. II J. Proc. Natl. Acad. Sci; USA.- 1985: Vol. 82, № 15. - P. 8291-8294.

32. Schneider J.A., Nakanishi K. A new class of sweet potato phytoalexins // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983. - № 7. - P. 353-355.

33. Grant A.J., Lerner L.M. Dialdehydes derived from adenine nucleosides as substrates and inhibitors of adenosine aminohydrolase // Biochemistry. -1979. -Vol. 18, № 13. p. 2838-2842.

34. Кейко H.A., Воронков М.Г. Методы синтеза акролеина и его а-замещенных производных // Успехи химии. 1993. № 8. С. - 796-811.

35. Миронов М.И., Фарберов Г.С., Коршунов М.А. Синтез альдегидов акролеинового ряда // Журн. прикл. химии. 1962. - Т. 35. - С. 24832491.

36. Hon Y.-S., Chang F.-J., Lu L., Lin W.-C. Preparation of a-substituted acroleins via the reaction of aldehyde or the corresponding ozonide with dihalomethane and diethylamine // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - P. 5233-5246.

37. Abenhaim D., Ngoc Son C.H., Loupy A. Synthesis of jasminaldehyde by solid-liquid phase transfer catalysis without solvent, under microwave irradiation // Synth. Comm. 1994. - Vol. 24. - P. 1199-1205.

38. Hengartner U., Batcho A.D., Blount J.F., Leimgruber W., Larscheid M.E., Scott J.W. New synthesis of racemic tryptophans // J. Org. Chem. 1979. -Vol. 44.-P. 3748-3752.

39. Colombani D., Zink M.-O., Chaumont P. Chain transfer by the addition-fragmentation mechanism. Radical polymerization toward the synthesis of end-functional telomers, macroinitiators, and block copolymers // Macromolecules. 1996. -Vol. 29.-P. 819-825.

40. Filippini M.-H., Rodriguez J. The MARDi cascade: a new base-induced five-step anionic domino reaction for the stereoselective preparation of functionalised cycloheptenes // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 30343035.

41. Dumanski P.G., Florey P., Knettig M., Smallridge A.J., Trewhella M.A. The baker's yeast-mediated reduction of conjugated methylene groups in an organic solvent // J. Molecular Catalysis B: Enzymatic 11.- 2001. P. 905908.

42. Driggers E.M., Cho H.S., Liu C.W., Katzka C.P., Braisted A.C., Ulrich H.D., Wemmer D.E., Schultz P.G. Mechanistic studies of an antibody-catalyzed pericyclic rearrangement // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120.-P. 1945-1958.

43. Ireland R.E., Liu L. An improved procedure for the preparation of the Dess-Martin periodinane // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. - P. 2899-2900.

44. Burdette D.E., Sackellares J.C. Felbamate pharmacology and use in epilepsy // Clin. Neuropharmacol. 1994. - Vol. 17. - P. 389-402.

45. Fraser A.D. New drugs for the treatment of epilepsy // Clin. Biochem. -1996.-Vol. 29.-P. 97-110.

46. Diels-Alder dimerization of 2-phenylpropenal // Org. Prep. Proc. Int. -1993.-Vol. 25.-P. 597-599.

47. Katrytzky A.R., Toader D., Chassaing Ch.} Asian D.C. Masked 2-arylacroleins: versatile three-carbon units for organic synthesis // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - P. 6080-6084.

48. Feamley S.T., Funk R.L., Gregg R.J. Preparation of 2-alkyl- and 2-acylpropenals from 5-(trifluoromethanesulfonyloxy)-4i7-l,3-dioxin: a versatile acrolein a-cation synthon // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - P. 10275-10281.

49. Funk R.L., Yost III K.J. Preparation and Diels-Alder cycloaddition of 2-acyloxyacroleins. Facile synthesis of functionalized Taxol A-synthons // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - P. 2598-2599.

50. Lahmar N., Aatar J., Ayed T.B., Amri H., Bellassoued M. A general route to a-alkyl (£)-a,p-unsaturated aldehydes // J. Organometall. Chem. 2006. -Vol. 691.-P. 3018-3026.

51. Bellassoued M., Majidi A. A simple and highly stereoselective route to E-alpha,beta-unsaturated aldehydes // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. P. 2517-2522.

52. Katritzky A.R., Vakulenko A.V., Akue-Gedu R., Gromova A.V., Witek R., Rogers J.W. Regiospecific preparation of 1,4,5-trisubstituted pyrazoles from 2-( 1//-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)-3-(4-aryl)-2-propenals // Arkivoc. -2007. (i).-P. 9-21.

53. Barluenga J., Tomas M., Lorez L.A., Sanrez-Sarbino A. Efficient approaches to the stereoselective synthesis of chiral 2-alkoxydienes and heterodienes// Synthesis. 1997. - P. 967-974.

54. Feuerer A., Severin T. a-Methoxylation of unsaturated carbonyl compounds // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59. - P. 6026-6029.

55. Rose I.A., Nowick J.S. Methylglyoxal synthetase, enol-pyruvaldehyde, glutatione and the glyoxalase system // J. Am: Chem. Soc. 2002. - Vol. 124.-P. 13047-13052.

56. Nemet I., Vikic-Topic D., Varga-Defterdarovic L. Spectroscopic studies of methylglyoxal in water and dimethylsulfoxide // Bioorg. Chem. 2004. -Vol. 32.-P. 560-570.

57. Khamliche L., Robert A. A simple synthesis of a-hydroxy unsaturated aldehydes from a-cyano-a'-hydroxymethyl epoxides // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987.-P. 1869-1870.

58. Khamliche L., Bakkas S., Robert A. Selective protection- of the functionalities of a-hydroxy unsaturated aldehydes // Synthesis. 1994. -P. 1129-1131.

59. Кейко- H.A., Мусорина Т.Н., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Ацилирование диэтилацеталя ацетоксимеркурметилглиоксаля// ЖОХ 1979. - Т. 49, № 1. - С. 170-172.

60. Ishihara К., Nakano К. Design of an organocatalyst for the enantioselective Diels-Alder reaction with a-acyloxyacroleins // J. Am. Chem. Soc. 2005. -Vol. 127.-P. 10504-10505.

61. Ishihara K., Nakano K. Enantioselective 2 + 2. cycloaddition of unactivated alkenes with a-acyloxyacroleins catalyzed by chiral organoammonium salts // J. Am. Chem. Soc. 2007 -Vol. 129. - P. 89308931

62. Roush W.R., Barda D. Highly selective Lewis acid catalized Diels-Alder reactions of acyclic (Z)-l,3-dienes // J. Am. Chem. Soc. 1997. - Vol. 119. -P. 7402-7403.

63. Sasaki Т., Ishibashi Y., Ohno M. Catalyzed cycloaddition reactions of a-silyloxy-a,p-unsaturated ketone and aldehyde // Tetrahedron Lett. 1982. -Vol. 23, № 16.-P. 1693-1696.

64. Saez J.A, Arno M., Domingo L.R. Lewis acid-catalyzed 4 + 3. cycloaddition of 2-(trimethyl silyloxy)acrolein with furan. Insight on thenature of the mechanism from a DFT analysis I I Org. Lett. 2003. - Vol. 5. -P. 4117-4120.

65. Saez J.A, Arno M., Domingo L.R. Lewis acid induced 4 + 3. cycloaddition of 2-(silyloxy)acrolein. Insight on the mechanism from a DFT analysis // Tetrahedron. -2005. Vol. 61. - P. 7538-7545.

66. Harmata M., Sharma U. Synthesis and some cycloaddition reactions of 2-triisopropylsilyloxyacrolein // Org. Lett. 2000. - Vol. 2. - P. 2703-2705.

67. Matsuda I., Sakakibara J., Inoue H., Nagashima H. Rhodium catalized transformation of propargylamines to 2-silylmethyl-2-alkenals: formal silylformylation of allenes // Tetrahedron. Lett. 1992. - Vol. 33. - P. 5799-5802.

68. Matsuda I., Fukuta Y., Itoh K. Synthesis of 2-silylmethyl-2-alkenals by rhodium-catalized interaction among 2-propynylamine, hydrosilane and CO // Inorgan. Chim. Acta. 1999. - Vol. 296. - P. 72-79.

69. Matsuda I., Ishibashi H., Ii N. Silylative cyclocarbonylation of acetylenic bonds catalyzed by Rh4(CO)12: an easy access to bicyclo3,3,0.octenoneskeletons // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 241-244.i

70. Matsuda I., Niikawa N., Kuwabara R., Inoue H., Nagashima H., Itoch K. Rhodiun catalized transformation of propargyl alcohol derivatives to 2-silylmethyl-2-alkenals // J. Organomet. Chem. - 1999. - Vol. 574. - P. 133141.

71. Hsung R.P. An efficient synthesis of 2-trimethylsilyl-2-propenal, a useful three-carbon synthon // Synth. Comm. 1994. - Vol. 24. - P. 181-186.

72. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Новые 2,5-бис(алкилтио)-2-формил-2,3-дигидро-у-пираны // Изв. АН. СССР. Сер. Хим. 1977. - № 7. - С. 1652-1655.

73. Кейко Н.А., Чувашев Ю.А., Степанова Л.Г., Ларина Л.И., Сарапулова Г.И., Воронков М.Г. Ретродиеновый распад 2-формил-2,5-диалкилтио-2,3 -дигидро-4Я-пиранов новый метод получения 2-алкилтио-пропеналей // ЖОрХ. - 1999. Т. 35. - С. 41-43.

74. Silvestri M.G., Wong С.-Н. Opening of triiranes: preparation of orthogonal protected 2-thioglyceraldehyde // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - P. 910-914.

75. De Kimpe N.G., Aelterman W.A. Synthesis of 2-(methylthio)methyl.-2-butenal, a characteristic flavor component of potato chips, krill seasoning, roasted coffee, and yeast extracts // J. Agric. Food Chem. 1996. - Vol. 44. -P. 3598-3600.

76. Buttery R.G. Some anusual volatile carbonyl components of potato chips // J. Agric. Food. Chem. 1973. - Vol. 21. - P. 31-33.

77. Werkhoff P., Bretschneider W., Emberger R., Guentert M., Hopp R.,

78. Koepsel M. Recent developments in the sulfur flavor chemisrty of yeast extracts // Chem. Microbiol. Technol. Lebensm. 1991. - Vol. 13. - P. 3057.

79. Yoshimatsu M., Oguri K., Ikeda K., Gotoh S. The first example of the 1-chalcogene-sabsttituted formylolefination of the ketones and aldehydes using l-lithio-2-ethoxyvinyl chalkogenides // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63.-P. 4475-4480.

80. Comasseto J.V., Ling L.W., Petragnani N., Stefani H.A. Vinylic selenides and tellurides preparation, reactivity and synthetic application // Synthesis. - 1997. - C. 373-403.

81. Медведева A.C., Борисова А.И., Калихман И.Д., Вязанкин Н.С. Реакции трет, бутилпропиналя с аминами // Изв. АН. Сер. Хим. 1987. - № 6. - С. 1347-1651.

82. Рулев А.Ю., Кейко Н.А., Воронков М.Г. Реакции а-галоген-а,Р~ ненасыщенных альдегидов с вторичными аминами // Изв. АН. Сер. Хим. 1996.-№ 1.-С. 135-138,

83. Рул ев А.Ю. Геминально активированные галогенолефины в реакциях с N-нуклеофилами // Успехи химии. 1998. - Т. 67. - С. 317-332.

84. Рулев А.Ю., Федоров С.В., Чувашев Ю.А., Воронков М.Г. Капто-дативные формил- и ацил(амино)алкенали, содержащие терминальную связь или низкоосновную М,М-дизамещенную аминогруппу // ЖОХ. -2003.-Т. 39.-С. 691-694.

85. Harada Н., Morie Т., Hirokawa Y., Kato S. An efficient synthesis of 6-substituted aminohexahydro- IH-l ,4-diazepines from 2-substituted aminopropenals // Chem. Pharm. Bull. 1996. - Vol. 44. - P. 2205-2212.

86. Maeng J-H, Funk R.L. Total synthesis of (±)-Facicularine via a 2. amidoacrolein cycloaddition // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - P. 331-333.

87. Greshock T.J., Funk R.L. Total synthesis of (±) Lepadiformine via an Amidoacrolein cycloaddition // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 3511-3514.

88. Maeng J-H, Funk R.L. Total synthesis of the immunosuppressant FR901483 via an amidoacrolein cycloaddition // Org. Lett. 2001. - Vol. 3.-P. 1125-1128.

89. Fuchs J.R., Funk R.L. Total synthesis of (±)-Lennoxamine and (±)-Aphanorphine by intramolecular electrophilic aromatic substitution reaction of 2-amidoacroleins // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 3923-3925.

90. He Y., Funk R.L. Total synthesis of (±)-P-erythroidine and (±)-8-oxo-p-erythroidine by an intramolecular Diels-Alder cycloaddition of a 2-amidoacroleins // Org. Lett. 2006. - Vol. 8, № 17. - P. 3689-3692.

91. Пат. ЕР 0811593 (1997). 1,4-diaryl-2-fluoro-2-butene insecticidal and acaricidal agents / Douglas B.K., Yulin H.1. Г

92. Рулев А.Ю, Моков A.C., Кривдин Л.Б., Кейко H.A., Воронков М.Г.1 1 ^

93. Eder E. Mutagenicity and carcinogenicity of volatile chlorinated hydrocarbons, secondary products // Toxicol. Environ. Chem. 1994. -Vol. 46.-P. 137-152.

94. Eder E., Weinfurtner E. Mutagenic and carcinogenic risk of oxygen containing chlorinated C-3 hydrocarbons: putative secondary products of

95. C-3 chlorohydrocarbons and chlorination of water // Chemosphere. 1994. -Vol. 29.-P. 2455-2466.

96. Barlow A.J., Compton B.J., Weavers R.T. Synthesis of the 3-methylene-2-vinyltetrahydropyran unit; the hallmark of the sesquiterpene, hodgsonox // J.Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - P. 2470.

97. Nicolaou K.C., Brenzovich W.E., Bulger P.G., Fransis T.M. Synthesis of wo-epoxy-amphidinolide N and ¿fes-epoxy-caribenolide I structures. Initial forays // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4. - P. 2119-2157.

98. Feutren S., McAlonan H., Montgomery D., Stevenson P.J. Palladium catalysed formal 6-endo-trig approaches to pumiliotoxin alkaloid: interception of the elusive cyclopropyl intermediate // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 1129-1137.

99. Li W., Li J., Wan Z.-K., Wu J., Massefski W. Preparation of a-haloacrylate derivatives via dimethyl sulfoxide-mediated selective dehydrohalogenation // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - P. 4607-4610.

100. Mick W., Schreier P. Additional volatiles of black tea aroma. Additional volatiles of black tea aroma // J. Agric. Food Chem. 1984. - Vol. 32, № 4. - P. 924-929.

101. Omichinski J.G., Soderlund E.J., Dybing E., Pearson P.G., Nelson S.D. Detection and mechanism of formation of the direct acting mutagen 2-bromoacrolein from l,2-dibromo-3-chloropropane // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1988. - Vol. 92. - P. 286-294.

102. Van Beerendonk G.J.M., Van Gog F.B., Vrieling P.G., Pearson P.G., Nelson S.D., Meerman J.H.N. Blocking of in vitro DNA replication by deoxycytidine adducts of the mutagen and clastogen 2-bromoacrolein // Cancer. Res. 1994. - Vol. 54. - P. 679-685.

103. Kano T., Hashimoto T., Maruoka K. Enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reaction,between*diazoacetates and a-substituted acroleins: total synthesis of manzacidine A // J. Am. Chem. Soc. 2006. - Vol. 128. -P. 2174-2175

104. Hashimoto T., Naganawa Yu., Kano T., Maruoka K. Construction of stereodefined 1,1,2,2-tetrasubstituted cyclopropanes by acid catalyzed reaction of aryldiazoacetates and a-substituted'acroleins // Chem. Comm. -2007.-Vol 48.-P. 5143-5145.

105. Allmendinger T., Furet P., Hungerbuhler E. Fluoroolefin dipeptide isosteres-I. The synthesis of GlyvP(CF=CH)Gly and racemic Phe¥(CF=CH)Gly // Tetrahedron Lett. 1990. Vol. - 31. - P. 7297-7300.

106. Allmendinger T., Furet P., Hungerbuhler E. Fluoroolefin dipeptide isosteres-II.Enantioselective synthesis of both antipodes of the Phe-Gly dipeptide mimic // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. - 31. - P. 7301-7304.

107. Daubresse N., Chupeau Y., Francesch C., Lapierre C., Pollet B., Rolando C. Rational design, synthesis and biological evaluation of the first inhibitor of lignin polymerization // Chem. Comm. 1997. - P. 1489-1490.

108. Hibi S., Kikuchi K., Yoshimura H., Nagai M., Tai K., Hida T. Syntheses and structure -activity relationships of novel retinoid X receptor agonists // J. Med. Chem. 1998. - Vol. 41. - № 17. - P. 3245-3252.

109. Mino Т., Saitoh M., Yamashita M. Enantioselective synthesis of 2,2-dialky 1-3-butenals by alkylation of (4S, 5S)-ADPD-imines // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 3981-3983

110. Пат. 0308371 (1987). Waldner A., Meyer W. 4-Azasaccharine, 4-aza-dihydro-oder-tetrahydrosaccharine und verfahren zu deren herstellung.

111. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Сарапулова Г.И., Ващенко А.В., Ларина Л.И., Фунтикова Е.А., Воронков М.Г. Кинетика и механизм циклодимеризации 2-алкилтиопропеналей // Изв. АН., Сер. Хим. -2000. № 12. - С. 2009-2013.

112. Sasaki Т., Hayakawa К., Nishida S. Stereospecific photocyclization of а-bisulfenylated keto compounds. Cis-dihydrobenzothiophenes // Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21. - P. 3903-3906.

113. Takano S., Inomata K., Samizu K., Tomita S., Yanase M., Suzuki M., Iwabuchi Y., Sugihara Т., Ogasawara K. A Convenient one-flask synthesis of а-methylenealdehydes from primary alcohols // Chem. Lett. 1989. -Vol. 18, №7.-P. 1283-1285.

114. Wasilke J.-Ch., Obrey S. J., Baker R. Т., Bazan G.C. Concurrent Tandem catalysis // Chem. Rev. 2005. - Vol. 105, № 3. - P. 1001-1020.

115. Jones L.A., Hancock С. К., Seligman R.B. The reaction of 2,4-dinitrophenylhydrazine with some dicarbonyl compounds and a-substituted carbonyl compounds // J. Org Chem. 1961. -Vol. 26, № 1. - P. 228-232.

116. Горобец E.B., Мифтахов M.С., Валеев Ф.А. Тандемные превращения, инициируемые и определяемые реакцией Михаэля // Успехи химии. -2000. Т. 69, № 12. - С. 1091-1110.

117. Пат. 920803 (1999). Affaitati P. Disinfectant composition comprising \ glutaraldehyde and phenolic compounds.

118. Peters, J.; Spicher, G. Model tests for the efficacy of disinfectants on surfaces // Zentralbl. Hyg. Umweltmed. 1998. - Vol. 201. - P. 311-313.

119. Коростелева JI.К. Исследования в области разработки составов и технологий мазей дибутирина и их фармакологическая оценка // Автореферат дисс. канд. фарм. наук. Москва. 1997.

120. Пат. СССР № 1727243. 1991. Дезинфицирующее средство. Баркова Н.П., Кейко Н.А., Степанова Л.Г., Воронков М.Г., Портяной А.А., Никифорова Т.И.

121. Степанова Л.Г., Кейко Н.А., Малкова Т.Н., Леонтьева А.Г., Пушечкина Т.Я., Воронков М.Г Синтез и антимикробная активность 2-формил-2,5-диалкилтио(алкокси)-2,3-дигидро-4Н-пиранов и их производных // Хим. фарм. журнал. 1988. - Т. 22, № 6. - С. 710-713.

122. Кейко Н.А., Степанова Л.Г., Малкова Т.Н., Леонтьева А.Г. 31nd International Congress of pure and applied chemistry // Sofia Bulgaria. -1987, sect. 4.-P. 26

123. Мб.Кейко Н.А., Степанова Л.Г., Чувашев Ю.А., Клепцова (Верочкина ) Е.А., Вдовина Г.П., Одегова Т.Ф. Синтез и антимикробная активность новых альдегидов и ацеталей // Хим. фарм. журнал. 2009. - Т. 43, № 9. - С. 26-29.

124. Zbiral Е. Eine neuartige synthese von 1,2-dicarbonylverbindungen und a-ketosauren // Tetrahedron Lett. 1965. - № 20. - P. 1483-1485.

125. Ferdinand G., Schank K. a-Sylfonyl ethers. Aliphatic 1-alkoxyvinyl sulfones (ketene O.S-acetal S^S-dioxides) // Synthesis. 1976. - P. 404405.

126. Takaki K., Okada M., Yamada M., Negoro K. Reactions of 3-(phenylthio)-3-buten-2-one with cycloalkanones. A new approach to fused phenols // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47. - P. 1200-1205.

127. Keiko N.A., Stepanova L.G., Verochkina E.A., Larina L.I. Synthesis and properties of 2-alkoxy- and 2-alkylthio-3-aryl(hetaryl)propenals // Arkivoc. 2010. Vol. II.-P. 49-60.

128. Крышталь Г.В., Серебряков Э.П. Регио- и стереоселективность реакций присоединения СН-кислот к альдегидам в условиях межфазного катализа. // Изв. АН сер. хим. 1995. - Т. 10. - С. 18671874

129. Крышталь Г.В., Жданкина Г.М., Серебряков Э.П. Альдольная конденсация ароматических и гетероциклических альдегидов с алканалями в гетерофазных системах // ЖОХ. 1994. - Т. 30. - С. 732734

130. Яновская Л.А. Применение межфазных катализаторов в реакциях нуклеофильного присоединения в гетерогенных средах // ЖВХО. -1986.-№ 2.-С. 158-163.

131. Яновская Л.А., Крышталь Г.В., Кульганек В.В. Нуклеофильное присоединение СН-кислот к а,р-непределным альдегидам и кетонам // Успехи химии. 1982. - Т. 53, № 8. - С. 1280-1303.

132. Крышталь Г.В., Кульганек В.В., Кучеров В.Ф., Яновская Л.А. Межфазный катализ в реакциях Михаэля и Кновенагеля с а,|3-непределными альдегидами // Изв. АН. Сер. Хим. 1978. - Т. 12. - С. 2808-2811.

133. Кейко Н.А., Чувашев Ю.А., Кузнецова Т.А., Шерстянникова Л.В., Воронков М.Г. Взаимодействие этоксипропеналя с малоновым эфиром // Изв. АН. Сер. Хим. 1998. - № 12. - С. 2508-2510.

134. Han L.B., Tanaka M. Transition metal-catalysed addition reactions of H— heteroatom and inter-heteroatom bonds to carbon-carbon unsaturated linkages via oxidative additions // Chem. Comm. 1999. - P. 395-402.

135. Arredondo V.M., Tian S., McDonald F.E., Marks T.J. Organolanthanide-catalyzed hydroamination/cyclization. Efficient allene-based transformations for the syntheses of naturally occurring alkaloids// J. Am. Chem. Soc.- 1999. Vol. 121.-P. 3633-3639.

136. Yadav J.S., Reddy B.V.S., Basak A.K., Narsaiah A.V. Aza-Michael reactions in ionic liquids. A facile synthesis of /?-amino compounds // Chem. Lett. 2003. - Vol. 32, № 11. - p. 988-990.

137. Shaikh N.S., Deshpande V.H., Bedekar A.V. Clay catalyzed chemoselective Michael type addition of aliphatic amines to a,(3-ethylenic compounds // Tetrahedron. 2001. - Vol 57. - P. 9045-9048.

138. Cardillo G., Tomasini C. Asymmetric synthesis of B-amino acids and a-substituted p-amino acids // Chem. Soc. Rev. 1996. - Vol. 25. - P. 117128.

139. Hagiwara E., Fujii A., Sodeoka M. Enantioselective addition of enol silyl ethers to imines catalyzed by palladium complexes: a novel way to optically active acylalanine derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120.-P. 2474-2475.

140. Sibi M.P., Gorikunti U., Liu M. Temperature dependent reversal of stereochemistry in enantioselective conjugate amine additions // Tetrahedron 2002. - Vol. 58. - P. 8357-8363.

141. Кейко H.A., Рулев А.Ю., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Конденсация а-этоксиакролеина со вторичными аминами // Изв. АН. Сер. Хим. -1985. -№ 11.-С. 2610-2612.

142. Escalante J., Carrilo-morales М., Linzaga I. Michael additions of amines to methyl acrylates promoted by microwave irradiation // Molecules 2008. -Vol. 13.-P. 340-347.

143. Lubineau A., Auge J., Queneau Y. Water-promoted organic reactions // Synthesis. 1994. - P. 741-760

144. Lubineau A., Auge J. Water-promoted organic reactions. Michael addition of nitroalkanes to methylvinylketone under neutral conditions // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - P. 8073-8074.

145. Shaikh N.S., Deshpande V.H., Bedekar A.V. Clay catalyzed chemoselective Michael type addition of aliphatic amines to a,P-ethylenic compounds // Tetrahedron. 2001. - Vol 57. - P. 9045-9048.

146. Bartolli G., Bosco M., Marcantoni E., Pertrini M., Sambri L., Torregiani E. Conjugated addition of amines to a,p-enones promoted by CeCl3-7H20-NaI system supported in silica gel // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - P. 90529055.

147. Romanova N.N., Gravis A.G., Shaidullina G.M., Leshcheva I.F., Bundel Yu.G. The application of microwave irradiation to the Michael synthesis of esters of P-amino acids // Mendeleev Comm. 1997. - P. 235-236.

148. Moghaddam F.M., Mohammadi M., Hosseinnia A. Water promoted Michael addition of secondary amines to a,P-unsaturated carbonyl compounds under microwave irradiation // Synth. Comm. 2000. - Vol. 30.-P. 643-650.

149. Bhanushali M.J., Nandurkar N.S., Jagtap S.R., Bhanage B.M. Y(N03)3 • 6H20 catalized aza-Michael addition of aromatic/hetero-aromatic amines under solvent-free conditions // Catal. Comm. 2008. - Vol. 9. - P. 11891195.

150. Mukherjee C., Misra A.K. Aza-Michael addition of amines to activated alkenes catalized by silica supported perchloric acid under a solvent-free conditions // Lett. Org. Chem. 2007. - Vol. 4. - P. 54-59.

151. Azizi N., SaidiM.R. LiC104 Accelerated Michael addition of amines to a,P-unsaturated olefins under solvent-free conditions // Tetrahedron. -2004.-Vol. 60.-P. 383-387.

152. Liang X., Zhang J., Bao S., Yang J. Highly efficient conjugated addition of amines to electron deficient alkenes catalized by KF supported on metal oxides // Chin. J. Chem. 2009. - Vol. 27. - P. 1221-1224.

153. Escalante J., Carrilo-Morales M., Linzaga I. Michael addition of amines to methyl acrylates promoted by microwave irradiation // Molecules. 2008. -Vol. 13.-P. 340-347.

154. Xu L.-W., Li J.-W., Zhou S.-L., Xia C.-G. A green, ionic liquid and quaternary ammonium salt-catalized aza-Michael reaction of a,P-ethyleniccompounds with amines in water // New. J. Chem. 2004. - Vol. 28. - P.183.184.

155. Srivastava N., Banik B.K. Bismuth nitrate-catalyzed versatile Michael reaction //J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - P. 2109-2114.

156. Lubineau A., Meyer E. Water-promoted organic reactions. Aldol reaction of silyl ether with carbonyl compounds under atmospheric pressure and neutral conditions // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. - P. 6065-6070

157. Рулев А.Ю. ^^дизамещенные а-амино-а,|3-ненасыщенные альдегиды. Синтез и свойства // Автореферат дисс. канд. хим. наук. Иркутск. 1988.

158. Zhuang W., Hazell R.G., J0rgensen К.А. Catalytic enantioselective addition of aromatic amines to enones: synthesis of optically active p-amino acid derivatives // Chem. Comm. 2001. - P. 1240-1241.

159. Varala R., Alam M.M., Adapa S.R. Chemoselective Michael addition of aliphatic amines to a,p-ethylenic compoynds using bismuth triflate catalyst // Synlett. 2003. - № 5. - P. 720-722.

160. Chesney A., Marko I.E. Synthetic approaches towards manzamine. An easy preparation of P-amino aldehydes // Synth. Comm. 1990. - Vol. 20. - P. 3167-3180.

161. Shiraishi H., Nishitani Т., Sakaguchi S., Ishii Y. Preparation of substituted alkylpyrroles via samatium-catalyzed thee-component coupling reaction ofaldehydes, amines and nitroalkanes // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 6234-6238.

162. Xiao Y.S., Wang Y.G. A fasile and efficient synthesis of substituted pyrroles by thee coupling reaction of amines, aldehydes and nitroalkanes // Chin. Chem. Lett. 2003. - Vol. 14. - P. 893-896

163. Lim S., Jabin I., Revial G. Reaction of cyclohexanones imines with substituted nitroolefms. New synthesis of tetrahydroindole derivatives // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 4177-4180.

164. Katritzky A., Zhang L., Yao J. Denisko O.V. Preparation of 1,2-diaryl(heteroaryl)pyrroles and -3-methylpyrroles from iV-allylbenzotriazole // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 8074-8076.

165. Griig R., Savic V. Palladium catalysed synthesis of pyrroles from enamines // Chem. Comm. 2000. - P. 873-874.

166. Cheung K.M., Shoolingin-Jordan P.M. Facile chemical synthesis of porphobilinogen analogues: a four-step synthesis to /so-porphobilinogen // Synthesis. 2001.-P. 1627-1631.

167. Ranu B.C., Hajra A., Jana U. Microwave-assisted synthesis of substituted pyrroles by a three-component coupling of a,p-unsaturated carbonyl compounds, amines and nitroalkanes on the surface of silica gel // Synlett -2000.-№ l.-P. 75-76.

168. Банерджи А.К., Лайа Мимо М.С., Вера Вегас В.Х. Силикагель в органическом синтезе // Успехи химии. 2001. - Т. 70, № 20. - С. 1094-1114.

169. Ugi I., Domling A., Horl W. Multicomponent reactions in organic chemistry // Endeavour. 1994. - Vol. 18, №. 3. - P. 115-122

170. Wipf P., Cunningham A. A solid phase protocol of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis suitable for combinatorial chemistry // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36, №. 43. - P. 7819-7822.

171. Kobayashi S., Araki M., Yasuda M. One-pot synthesis of p-amino esters from aldehydes using lanthanide triflaie as a catalyst // Tetrahedron Lett. -1995. Vol. 36, №. 32. - P. 5773-5776.

172. Kobayashi S., Nagayama S., Busujima T. Polymer scandium-catalyzed three-component reactions leading to diverse amino ketone, amino esters, and amino nitrile derivatives // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37, № 51. -P. 9221-9224.

173. Ono N., Kamimura A., Miyake H., Hamamoto I., Kaji A. New synthetic methods. Conjugate addition of alkyl groups to electrondeficient olefins with nitroalkanes as alkyl anion equivalents // J. Org: Chem. 1985. - Vol. 50.-P. 3692-3698.

174. Serra S., Fuganti C., Moro A. Regiospecific synthesis of heterosubstituted phenols from 3-alkoxycarbonyl-3,5-dienoic acids via benzannulation reaction // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - P. 7883-7888.

175. Chan A., Scheidt K.A. Direct amination of gomoenolates catalyzed by N-peterocyclic carbenes // J. Am. Chem. Soc. 2008. - Vol. 130. - P. 27402741.

176. Вентер K.K., Гиллер C.A., Лаздынын A.A. Нитрование P-(фурил)акролеина // Изв. А.Н. Латв. ССР. 1961. -№ 5. С. 87-89.

177. Гиллер С.А., Вентер К.К., Лаздынып А.А., Калнберга Р.Ю. Синтез р-(5-нитрофурил)акролеина // Хим. Фарм. Журн. 1974. - Т. 8, № 2. - С. 29-33.

178. Кейко H.A., Чувашев Ю.А., Степанова Л.Г., Ларина Л.И. Взаимодействие 2-бутилсульфанил-2-алкеналей со спиртами и водой. // ЖОрХ. 2005. - Т. 41, № 6. - С. 832-836.

179. Кейко H.A., Малкова Т.Н., Степанова Л.Г., Платонова А.Т., Воронков М.Г. Биологическая активность 2-формил-2,5-диалкокси(диалкилтио)-2,3-дигидро-4#-пиранов. Тезисы докладов XVI конференции по химии и технологии ацеталей. // Уфа. 1980. - С. 39.

180. Степанова Л.Г. Дис канд. хим. наук. Иркутск. 1985. С. - 152.

181. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Баркова Н.П., Богачук Г.П., Воронков М.Г. Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума по целенаправленному изысканию лекарственных средств // Рига 1991. -С. 32.

182. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Чувашев Ю.А., Клепцова (Верочкина) Е.А., Ларина Л.И. Синтез ацеталей 2-формил-2,5-дибутилтио-2,3-дигидро-4/7-пирана и их неожиданная изомеризация // ЖорХ. 2008. Т. 44, № 10. - С.-1579-1582.

183. Кейко H.A., Степанова Л.Г., Калихман И.Д., Кириллова ГИ., Воронков М.Г. Реакции электрофильного присоединения к 2-формил-2,5-диалкокси-2,3-дигидро-у-пиранам // ХГС. 1975. - № 5. - С. 602-605.

184. Кейко H.A., Фунтикова Е.А., Степанова Л.Г., Чувашев Ю.А., Ларина Л.И., Воронков М.Г. Тезисы докладов Международной конференции

185. Механизмы реакций и органические интермедиаты». Санкт-Петрбург -2001.-С. 125.

186. Alkema H.J., Arens J.F. Addition of thiols to acetylenic ethers // Rec. Trav. Chim.-1960. Vol. 79, № 11.-P. 1257-1281.

187. Фурукава Д.Ж., Саегуса Т. Полимеризация альдегидов и окисей // Мир. Москва 1965. С. - 65.

188. Zhu Z., Espenson J. Synthesis of 1.3.5.-trioxanes: catalytic cyclotrimerization of aldehydes // Synthesis. 1998. - P. 417-422

189. Auge J., Gil R. A convenient solvent-free preparation of 1,3,5-trioxanes // Tetrahedron Lett. 2002. - P. 7919-7920.

190. Hon Y.-S., Lee C.-F. Acetonyltriphenylphosphonium bromide in organic synthesis: a useful catalyst in the cyclotrimerization of aldehydes // Tetrahedron.-2001.-P. 6181-6188.

191. Пхакадзе Т.Я., Богомолова H.C., Большаков JI.B. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. № 1. - С. 26-30.

192. Тянтов Г.А., Горовенко А.А. , // Эпидемиология и инфекционные болезни 1995. № 6. - С. 44-50.

193. Сборник методических указаний и инструкций по применению дезинфекционных средств. ООО «Самарово» Москва. 2001. - С. 37.

194. Кейко Н.А., Степанова Л.Г., Клепцова (Верочкина) Е.А., Вдовина Г.П., Одегова Т.Ф. Синтез и антимикробная активность новых альдегидов и ацеталей // ХФЖ. 2009. - Т. 43, № 9. - С.26-28.

195. Красильников А.П. // Справочник по антисептике. «Высшая школа». Минск.- 1995.-С. 198.

196. Адарченко А.А., Красильников А.П., Собещук О.П. // Антибиотики и химиотерапия. 1991. Т. 36. №. 2. - С. 21-23.

197. Першин Г.Н. // Методы экспериментальной химиотерапии, «Медицина» Москва. 1971. - С. 103-106