Алкалоиды Colchicum Kesselringii Rgl., и Merendera Robusta Bge. Строение новых гомопроапорфиновых и гомоапорфиновых алкалоидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗШКИСГАК ИНСТИТУТ ШООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. академика А.С.САДЫКСША

На правах рукопися АЛИШОВ Рустам Валиевич

УДК 547.944.6

АЛКАЖВДЦ СОЬСНХСШ КЕЗЗЕЫЩ10И НСЬ. И МЕШШЕЙА ИОВиЗЕА ВОЕ. СТРОЕНИЕ НОВЫХ

гомшроапорфшовых и гомоапорфинсшг -

АЛКАЛОИДОВ

Специальность: 02^00.10 - Биоорганическая химия, химия-природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ташкент - 1993

Работа выполнена в проблемной лаборатории химии природных соединений химического факультета Талкентского Государственного Университета.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИШЬ:

Доктор химических наук, профессор ЮСУПОВ М.К.

0ФИЩ1АЛЫШЕ ОППСНШШ:

Доктор химических наук, профессор ЛКРАШВ G.T.

Каадвдав химических наук, ведущий научный' сотрудник' КАЫАЕВ.Ф.Г.

• ' ВЕДЩДЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Институт химии растительных веществ АН РУз.

Защита состоится "/(?." _г. в ^ _Р_ час.

на заседании специализированного совета Д 015.21.21 в Институте бнооргзнической хиг.ыи ш. академика Садыкова A.C. АН РУз по адресу: 700143, г.Ташкент, ул.акад. Х.Абдуллаева, 83.

С диссертацией молено ознакомиться в библиотеке ИБОХ АН РУз.

Автореферат разослан " ¡¿fö^&ffi'^ .199^г.

Ученый секретарь спецаг'.изировшшого совета, Jyy/f

док-гор химических наук

II.II.БАРАМ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность теш. Алкалоида - растительные ооновашш, шлея ооверпенно разнообразные химические строонет и физиологическую активность составляют один огромный класс органических соединений. Глубокое исследование их строения и физиологической активности внесло огромный вклад в развитие теоретической органической химии и мздицинокой практики. В то ко время инте-рео к их исследованию не ослабевает, принося науке и практике все новые результаты.

В число наиболее интересных групп алкалоидов относятся трополоновые, продуцентами которых являются безвременники (Colchicum L.) и близкие ям раотения сомейства Лилейных. Структурное разнообразие их алкалоидов, ванные физиологические свойства и нахокдонпв все новых их представителей оставляют их актуальными для дальнейшего исследования.

Работа является частью плановых исследований кафедры и проблемной лаборатории химии природных соединений Ташкентского госуниверситота и выполнена по теме: "Изыскать биологически активные вещеотва для медицины среди природных соединений и их синтетических аналогов" гос. регистрации - 0I8G0069763).

Цель_и_задачи_псетодтапия. Целью настоящей работы являлись углубленное изучение суга.ы алкалоидов двух колхицинсодержащих видов растений Средней Азии - безвременника кессельринга

(Colchicum kesselringii Rgl.) И ШреНДеры КРУПНОЙ (Merendera robusta Bge.) семейства лилейных, оилтез ацетиленовых производных колхашна и разработка нового, более совершенного спо-ооба получения колхицина из отходов производства колхамина.

Задачами исследования были: сравнительное изучение состава фракции алкалоидов из разных мест произрастания растений, идентификация известных алкалоидов, установление строения и конфигурации новых соединений, синтез производных колхамина -сложных эфиров а карбинолов с ацетиленовой связью для породачи на фармакологическое испытание, ц изучение возмошшх путей извлечения колхицина из дихлорэтановых остатков колхоминавого производства.

Научная новизна. Из"исследованных растений вцдолоно и идентгфицироваио 27 алкалоидов, 6 из которых оказались новыми. С помощью современных физико-химических и опектральных методоц

исследования для них установлены строения и конфигурации. Три из них - регеколхин, 12-деметиллутоин и крокиамин относятся к группе гомопроапорфиновых, а другие три - моробустиа, мэробус-тишш и оксиметилат морондерина - к груше гшоапорфиновых алкалоидов. Крокиашш - гсмопроапор$ии овц": аналог фенантреновых алкалоидов из растений выделен впервые. Синтезированы впервые п изучены производные колхамшш с ацетиленовой связью.

Практическое значение_работы. Синтезированы новые производные колхамина с ацетиленовой связью, содержание слопноэфир-ную группу в боковой цепи и ацо тиле новые карбинолы. Полученные соединения переданы на фармакологическое испытанно.

Разработан принципиально нозиК способ получения колхицина из отходов колхаминового производства Батумского химфармзавода, уволичивашиЗ выход целевого продукта в два раза. Данный оло-соб внедрен в производство.

Апробация работы_и_ публикации. Результаты по следований ДОЛОЕ81Ш на Юбилейной научно?! конференции тлодых ученых и специалистов, лосвяшенной 60-летшо Ленинского комсомола Узбекистана (Ташкент, 1985), Ш Съезде фармацевтов Туркм. ССР (Ашгабат, 1989), 3-м'региональном совещании республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам (Ташкент, 1390), 4-ом Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Баку, 1991) п отчетных конференциях молодых ученых и аспирантов (ТашГУ, 19891932 гг.).

По томе диссертации опубликовано 8 работ и получено одно авторское свидетельство.

■ Структура и объел; диссертации. Дасоортация состоит из введения, обзора литературы (глава I), обсуждения результатов исследования (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литоратуры и приложения. Литературный обзор диссертации посвяшев в основном гомопроапорфинавым основаниям лилейных.

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного теко-за, содержит 7 таблиц, 9 схем и 9 рисунков. Список использованной литоратуры включает 106 напмэнозаниГ, в тал числе 41 ин остра шшх.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛВДСВАНШ И ИХ ОБЗУДДЕНИВ

Объектами наших исследований олунили надземные части двух видав растений - безвременника кесоельринга из Сырдарьинской и Сурхандарышской областей и г,трейдеры крупной - из Сурхандарь-инской и Ашхабадокой областей.

Экстракцию растительного материала осуществляли метанолом или 3^-ноЦ уксусной кислотой. Сумму алкалоидов на отдельные фракции разделяли в процеоое обработки полученного экстракта. Содержание сумма и фракций алкалоидов приведено в табл.1.

Таблица I

Содержание алкалоидов в безвромэннике и мергндерв (/<ф)

¡(кг) |Нойт-|Фе- , 1Сио—;Ос— ¡Феноль- лои-I ;раль-!ноль-¡лая нов- ¡но-ос- дов I |ная |ная ¡ная |нсиная

I. Безвременник кеооельринга

Сырдарышская обл. 10 0,14 0,02, 0,07 0,41 0,65

Сурхандарьинская обл. 1,4 0,13 0,02 0,03 0,17 0,10 0,45

2. Мэрендера крупная

Атгабатская обл. 1,0 0,17 0,02 0,03 0,12 0,07 0,41

Сурхандарьинская обл.- 3,1 0,12 0,08 0,01 0,08 0,06 0,35

2,3 0,08 0,05 0,СГ? 0,08 0,28

Индивидуальные вещества выделяли обработкой фракций алка-лоидав растворителями, хроматографированием на окиси алюминия а тонком слое из силикагеля. Ввделено всого 27 соединения (табл.2), из которых 21 идентифицировано с известными алкалоидами, а 6 соединений - регвколхин, 12-домотиллутеин, крокиамиа меробустин, моробустинин и окоиметилат мерендерина оказалиоь новыми.

Для верх новых алкалоидов установлено строение.

Р_ее к о__л х и н ( I )

Основан но имеет состав ^дНщОдН, т,пл* й30-231° " ■нЗб0. 3 У>2-олоктрз его проявляются максимумы поглощения при 214 и 207 ни, в ИК-опоктре - полосы поглощения бензольного кольца (1595 сМ"1), метиленовнх я гидиоксильных групп (1475,

Таблица 2

Алкалоиды из изученных видов раотений

т

т

1—г

! ! I

'"АН

о гат, Р

И 5

]__£1с

м

Соединения

Состав

Т.пл.

I в

к

-1-

1. Колхицин

2. в-Дшиколхнцин

3. Крокифлорин

4. З-Демзтилколхицин

5. Колхицеш

6. 3, Ю-Дидвыатилколхицин

7. 2-Дедатил-а-лшиколхицин

8. Кеооельрингин

9. Лутеин

10. Регвлин П. Регаламив

12. Иолантаьшн

13. Колхамия

14. Колхаиеин

15. 2-Д8Ш1Шхколхаиин

16. Регеколин

17. Изорвгеколиц

18. Рвголянон

19. Изорегелияон

20. Регелинин

21. Мврендерин

22. Регеколхин

23. 12-Деметиллутвин '

24. Крокиашш йодмвтила®

25. Меробустин

26. Меробустинин

27. Мерендеран оксиметшшт

°22р25°6н

°2#а506н

С22НЭТ°5Н

°21Н23°6и

С21Н23°61[ с20н21о6н

021Н23°6Н С19Н25°4Н °19Н25°4Н С20Н27°4Н С19Н25°4Ы °19|1гз°з11 21 25 5Н С20"23°5Н

С19Н23°4Ы °19И23°4Н

с1Эн1Эо5н с19н19о5н

С2СР27°4* °21Н25°5Н С19П25°411 С18Н23°4|

с22ц33о4йг

С21Н25°5И

с21к25о5п

С22Н28°5^01Г

165-157 -121 184-185 +308 209-210 -255 276-278 -263 175-177 -236 259-261 -230 235-237 +294 .197-198 +53

228-229 +93 199-200 +93 224-226 +33

215-216 +112 184-186 -127 133-135 -211 136-138 -120 312-314 +53 285-287 316-317 321-323 253-254 +46

229-230 +105

230-231 +36 177-178 . 229-230 241-242 +76

216-218 +42

+ +

+ +

+

+ +

+ + +

3500 ом"1).

В ШР-спектре основания проявляются сигналы ароматического протона Н-3 (1Н,о, 6,45 м.д.), метоксильной группы бензольного кольца (ЗН,о, 3,75 м.д.) и и-мвтильной группы (311,с, 2,36

+

+

м.д.). Масс-спектр его содэркит пики иоасв от/а 331(1,46%), 330(М-1)+ {100%). 270, 244.

Данные ПМР- и масс-спектров позволили отнести рогеколхин к группа гомопроапорфинавых алкалоидов безвременников, что подтверждено химическими превращениями.

Реакцией ацатилирозаяия оояаваяия уксусным ангидридом в присутствии концентрированной серной кислоты получено 0,0-ди-ацотилыюе производное (2, схема I), что подтверждается присутствием в его ИК-спектуе полос поглощений при 1750 й 1740 см-*, а в ПМР-спектре появлением трехпротонных синглатных сигналов с хим.сдвигами 2,02 и 2,00 м.д.

Охема I

Отроение и превращения регеколхина

При действии уксусного ангидрида и безводного уксуонокио-лого натрия рогеколхин образует О.О.н-триацетильпое производное (3); в ШС-слекгре его проявляются полосы поглощения двух О-ацетильпых (1750 см-1) и одной н-ацетяльясй группа (1650 см-1).

По значениям сигналов ароматических протонов и протонов метилышх групп, а также тришютиый характер сигнала гемипаль-

иого протона ¡{-II, смещенного в слабое поле (4,90 м.д.) в ПМР-спектро диацо тилрегеколхима, свидетельствуют о близости его отроения к алкалоидам ряда лутеина. Это нами было подтверждено частичным синтезом рогевэлхина из лутеина (4): последний действием диазомвтана превратили в О-метильпое производноо (5), которое при гидролизе в 5/!-ной серной кислота образовало вещество, хроматографически идентичное с регеколхипом.

С другой стороны реакция метанолиза регеколхина такзе приводила к соединению, идентичному с О-мэтиллутеином.

Таким образом, регоколхин имеет строение 11,12-дигидрок-ои-2-матокся-1,12-оксагексашдрогомопроапор|)Ина с экваториально ориентированной глдрак сильной группой в кольце и (I). По голокительному знаку удельного вращения и корреляции о лутея-нсм для него при С-6а атоме соответствует н~конфигурация.

I 2 - Д т я л л у т е__я я 1_2Л.

Основаниа состава Сэд^О^и, имеет т.пл. 177-178°. В ИК-спектрв его присутствуют полосы поглощения бензольного кольца, матиленсвых и гидроксильных групп (1470, 1595, 3460 см-1). В маоо-спектре проявляются пики ионов о тг/и 317 (Г/Г1', 42;?), 316 (М-1)+ (Ю0£), 299 (М-18)+, 298 (М-19)+, 274 (М-43)+.

В ШЛР-спектро оонования присутствуют сигналы ароматичос-кого протона Н-3 (III,с, 6,50 м.д.) и н-метильной группы (ЗН,с, 2,35 м.д.) •

По приведенным спектральным данным- это соединение тагои было отнесено к группа гсмоироапорфинстых оснований со спиро-циклогексаполовым кольцом. Отсутствие сигналов от протонов ме-тсксильных групп в ПМР-споктро дала возможность лродлололшть, что киолородсодервдщие функциональные группы основания, как и в известном алкалоида кессельридине, находятся в виде гидроксильных групп. Для подтверждения этого проводили реакции ацетил ираван га оснозання. При этом выделили соединение, в 1ЫР-спэктро которого проявляются трохпротонные синглэты при 2,00 и 2,02 м.д., соответствующие двум О-ацетильнш группам. Сохранение фенольной гидрок сильной группы в диаце^ильном производном основании бшо определено па растворимости его в разбавленных щелсяах.

В низкопольной области П'С-спектра основания проявляется индивидуальный одиопротоншШ сигнал при 3,58 м.д., которая в

спектре диацетильного производного сильно сношается в слабое поле, проявляясь при 4,86 м.д. Это можно объяснить влиянием на этот протон гешшалыюй гщфок сильной группы в самом основании и О-ацетильной группы - в диацетильном производном. Дуплет-дуп-летное расщепление сигнала этого протона с двумя константами спин-спинового взаимодействия с ¿=11,0 и 5,5 Гц указывает на его аксиальное расположение при С-П в кольцо в и нахождение рядом с одной мотиленовой группой.

Из приведенных данных диацетильному производному основания соответствует строение 7 (схема 2).

Схема 2

Строение и превращения 12-доызтиллутеина

7/6 4

Строенио 7 для диацетильного производного основания соответствует также из следующих данных: при метилировании основания диазомотаном выделено О-матильноэ производное, идентифицированное с регоколхином (I), превращенным далее реакцией мата-нолаза в регелинин (5).

Строение основанил как 2,ПД2-тригидрокси-1,12-оксагекса-гидрогомопролпорфина (6) окончательно установлено частичным синтезом ото из лутеина (4) - кислотным гидролизом последнего.

КР ОКНА МИН (8)

Алкалоид ввдаден в виде йодматилата, который имеет состав ОаЙЗ0^' т,пл' 229~230° и +29°' в ИК-спектра его имеются полосы поглощения бензольного кольца (1600 ом-1), мета-леновых и моток сильных групп (2975-2060, 1490-1450 см-1) и гидрокоильной группы (3530, 1095 см"1), В ПМР-спектре (в СПдОв) проявляются сигналы трех н-метильных групп в виде девятидро-тонного синглета (3,22 м.д.), двух матокоильных групп, расположенных в алицикличеоком (3,37 м.д.) и ароматическом (3,80 м.д.) кольцах.

3 слабовольной области опектра проявляются оигналы трех одиночных протонов: Н-3 ароматичеокого кольца (6,80 м.д., с, 1Н) и двух олафиновых протонов, образуших АВ-систвму - Н^ (5,90 ы.д., м, Ш) и 1% (6,55 ы.д., д, 1Н) кольца В, свидетельствующие о присутствии в соединении олефиновой связи.

При нагревании в разбавленной кислоте одна из оксиметиль-ных групп соединения, расположенная в алицикличеоком кольце, гидролизу етоя. Это позволило предполоиить, что она, как и в сопутствующих гомопроапорфиновых алкалоидах имеет катальный характер. Присутствие ве в йодметилате тримотиламинного фрагмента указывало наличие в исходном ооновании диметиламиногруп-пы и ациклический характер основания.

Исходя из вышеприведенных данных для основания было предположено отроение 8, а для его Яодметилата - 9 (схема 3).

Б связи о тем, что крокиашш по отроению близок к метиловому эфиру и-штилкесоельрингина о раскрытым кольцом В, изучали пути частичного синтеза его из кеосальрангина. При действии на это соединение йодиотым метилом в присутствии углакислого калия в растворе метанола образуется Йодмотилат О-матилкес-оельрингина (12). При действии влажной окиси серебра последний превращается в четвертичное основание, которое оказалось термически уотойчивым и при нагревании но распадается в десосио-ваниа. При действии но йодистого метила оно вновь пераходит в йодметилат. Поэтому мы изучали другие пути раскрытия гетеро- • циклического кольца кессельрингина.

Использование при реакции о йодисты«! метилом вместо углекислого калия едкого натра приводит к образованию из кессельрингина смеси двух соединений - одно из которых по значению ^ (0,85) и окраске проявления (оранжевая) идентично с йодматила-

Схема 3

синтез крокиамияа

том О-мвтилкессельриягипа, а второе имеет несколько большое значение н^ (0,94) и проявляется о оранкево-яелтш окрашиванием. Модифицируя этот опыт, впослсдотвии мы йодмзтилат кессель-рпнгшш (13) последовательно обрабатывали ЗО/5-ным мотанольным растаорш щелочи я Иодистш мэтилом. При этом дооткгаетоя нолп-чостзеяное образование из Яодметилата кэссельрингина лшь одного соединения с н^ 0,94, идентичного с йодметилатом кроша-шша; по значении йг и ШР-споктру они оказались одинаковыми. С целью полного годтвервдеяия отроения 9 для йодметилата кро-киамаиа т снимали его 1;*С-Я.1Р-споктр, в котором обнарукепы сигналы атомов углорода (в СПдСШ, табл.3).

Количество и типы атомов углорода в спектре полвоотью соответствуют отроении 9 Подкатила та крокиампна. Коходя из этого сделано ааюточбнле, что крокиашш ~ оенгашнио ягаат строоние а

Крокппмип является первым гомогтроапорфянозш алкалоидом о раокрыткл тотрагядронзахшолиновцм ядром. Его отдаленные аналоги - фзпантренозш основания вцделенн аа продуцентов апорфи-ноня алкал оддоэ.

Таблица 3

Качественный состав С-атомов йодметилата крокиамиш

Тип атома углерода

Г"" " = С-0

I

= о -)

= с-н -<

V

I

н-с-он Vй

1Т(СН3)3

ОСНо

ТКоли-"Г \чсотво|

Химические сдвиги в м.д.

2 147,6; 143,4 123,0; 123,2 х 2

3 125,9; 122,8; 113,4 X 103,2

I 36,0

1 70,0

6 37,3; 34,5; 30,5; 27,0; 27,0; 67,9

(3) 54,0; 53,8; 53,7

2 57,0; 49,4

Частиадые^спн^ы^ет^

алкалоидов

Частичный синтез догддро- и оксогомопроапорфпповых алкалоидов ц поиск их присутствия в безвременниках представляет ог-редолонный интерес. Известны только два дегдЕРОгомопроэпорф.ч-повых алкалоида - регеколин и пзорпгеколЕН, выделенные из бэз-1.роменника кессельринга. Кроме того, из этого по растения выделены лишь два 7-оксогомопроапор£инозых основания - регслшои г, изорегелшюн. Догидро- и оксопроизводные других гомопроапор-хянашос алкалоидов в ра стадиях пока не идентифицированы, несмотря на больаую вероятнооть их присутствия. Прпчняой этого »¡(но* бить слабая экстраглг/смость их хлоро,7:ор;..'о:л из водных растворов ввиду сильно;; полярности и малое содорзапис. С целью частотного синтеза их и идентификации в ма'х-очшх растворах га зучазл реакции окисления подог.; трех гомопроапор^инотге плка-локдов - крссельрингина, регрлз:.шя и лутеидина.

При окислении йодом в присутствии уксуснгклсдого натрия

ra кессельрингпна (II, ex era 4) образуется регеколин (15) о 86^-ным выходом. Однако, ввиду малой растворишсти в хлорофор-М8 и присутствия уксуснокислого натрия выделить его удается только получением ацетильного производного (16). Регеколин из последнего мопю получать после гидролиза в 12-деметилрегеко-лин (17) и его реакции'метанолиза.

Схема 4

Частичный синтез регэкоддиа и регэлияоиа

15 11 18

Небольшая примесь регелинона (18) в регеколине была переведена тают в регеколин восстановлением цинковой пылью.

При окислении пе подом кессельрингина без участия катализатора безводного уксуснокислого натрия удалось количественно превратить его в регеколин и непосредственно получать в кристаллическом взде после отгонки растворителя.

Окисление регвламша (19) иодом как в присутствии уксуснокислого натрия, так и без него приводит к смеси вешеств, главное из которых - 12-дедатплрогеколин (17) выделен и изучен, /лалогичное окисление лутоидина (20, схема 5) приводит к выдо-лсшш пз смеси двух новых соединений, которпм по спектральным данным предположены строения 21 и 22.

Кроме окисления иодом, нагrit были получена регеколин и ре-гг.чпис:! пз кессельрингина тлхяе цотохимичосксй реакцией. Ирз

Схема 5

Реакция окиолеши лутеидина иодом

облучении солнечным свэтш водного раствора кессельршгяна, после вытеснения воздуха азотом, получен регеколин. При вытеснении не из раствора воздуха кислородом и облучении, кеосоль-ринглн образует смесь продуктов 'реакции, содоркашая в значительном количестве рагелинон.

Мер о б у о т и н ( 2 3 )

Осисодние имеет состав С2хг?25®5И' г,пл» 241-242° и /«¿/D +76°. в УФ-спектре его имеются максимумы поглощения при 260 и 290 им, ГОС-спектрэ - полосы поглощения гидроксильных груш (3470-3420 см-1). Масс-спектр основания проявляет пики ионов о m/z 371 (М+), 35S(M-I5)+, 354(M-I7) + (ЮОЯ), 340(M-3I)+. В ШР-спектра проявляются сигналы двух, изолированных друг от друга ароматических протонов при 6,67 и 6,43 м.д, (IIIX2, со, II-3 и Н-9), трох О-матплышх групп при 3,85-3,83 м.д. (9Н) и трех-протонный синглет и-метильяой группы (ЗН,п, 2,40 м.д,).

По спектральным данным меробустян был отнесен к группе гсмоапорфинтых алкалоидов лилейных. Наибольаая интенсивность в масс-слоктрв пика а она (¡.!-17)+ л проявление сигналов всех иягонсилышх групп в относительно слабом поте спектра оопега-

нш исключают для них положения I и 12. При метилировании диа-зоматаном основание образует 0,0-димвтильяое производное, идентифицированное о О-мэтилкрейзингином (24). Следовательно, гидроксильные группы в мэробустине находятся в положениях I и 12, и для него соответствует строение 1,12-дигидрокои-2,10,11-триметоксигшоапорфина (23).

Таким образом, меробуотин является энантиомером алкалоида СС-24, Выделенного из Colchicum corigerum.

В водном маточнике О-метилкрейзигина, после экстракода хлороформом, обнарукено присутствие четвертичного оонования О-метилкрейзигипа (25).

М е р о б у от инин (26 )

Основание состава т,ши 216-218° и /<*/0 +42°,

по УФ-опектру, с максимумами поглощения при 258 и 292 нм, близок к мерендорину и меробустину. В ПМР-спектре его присутствуют сигналы протонов Н-метильнай группы (ЗН,с, 2,38 м.д.), трех матоксильных групп (ЗН х 3,сс, 3,65; 3,60 и 3,52 м.д.) и двух ароматичеоких протонов (IH х 2,со, 6,68 а 6,55 м.д., Н-3 и Н-9). Сигналы двух меток сильных групп, смещенных в относительно сильное поле спектра (3,60 и 3,52 м.д.) свидетельствуют о нахождении, их в полонэниях I и 12. Замещение положения I ме-токсильнсй группой подтверждается такне масс-спектром алкалоида, в котором проявляются пики ионов о m/z 371(10*"). 356(М-15)+, 354(!i-I7)+ и (М-31)+, причом пооледний из них является наиболее интенсивным.

Диметилшый эфир мзробуотшшна такне идентичои с О-матил-кройзигшюм (24). Таким образом, заы-.иститоли в бифснильнш яд-

ре маробустинина расположены одинаково с другими известными природными гомоаюрфинами. Основание имея три метоксильные и две гидроксильные группы является изомерным с рядом известных гомоапорфиновых алкалоидов - мерондерином, мультифлорамином, шовициншом, байтопином, андробиногл и меробустином. По физико-химическим константам меробустинин отличается от этих ооедино-ний; очевидно гидрокспльные и метоксильные группы в нем имеют другие раоиолоаения. В ПЫР-спектре его 0,0-диацетильного производного (27) сигнал протона 11-3 существенно сдвинут в слабое поле (6,68-6,76 м.д.), что указывает на его расположение в -положении к гцдроксильной (С-3) группе. Очевидно, вторая гидроксильная группа находится в кольце в и ее мошш отнести только к 0-11. т.к. полононие С-12 занято матоксильной группой. В положении ко 0-10 она оказалась бы рядом с протоном Н-Э, что исключается ИМР-данными диацетильного производного. Таким образом, для меробустинина соответствует строение 2,11-дигидроиси-1,ГО,12-триматоксигодаапорфдаа (26):

н3со-н3со-

н3со~ н3со-

й-сн3 Г--Н

оси,

Н-СН:

Н3С0-

сн3соо

Н3СС

Н3СС СН3С00'

ы-сн.

оси.

24

26

27

Ввиду того, что маробустин и меробустинин являются правовращающими гомоапор£ин авыми алкалоидами, им соответствует абсолютная э-конфигурация.

Оке и мети л__а т м а р е и д о р и н а ( 2 8 )

Основание состава Сд^^О^И+О^Г ИМВ01 в УФ-спектра максимумы поглощения при 260 и 294 нм, В ПК-спектре ого присутствуют полосы поглощения бензольного кольца, матиленовых и гидроксиль-ных групп (1460, 1600, 3460-3600 см-1). В ПМР-спектре его про-явлJШTcя сигналы двух ароматичеоких протонов - Н-З и ¡1-9 (1Пх2, со, 6,70 и 6,65 м.д.), гцдроксильной группы (6,16 м.д.), трех метоксильных групп (6Н,с, 3,80 м.д. и ЗН.с, 3,67 м.д.) и двух

И-метильных групп (ЗНх2,сс, 3,30 и 3,43 м.д,).

По спектральным данным соединение было отпасено к группе гомоапорфиновых оснований. Замещение аминогруппы двумя метиль-ншли группами, сигналы которых смещены в слабое поле, позволило сделать заключение, что атом азота в нем имеет четвертичный характер.

Сопоставление хроматографичеокой подвижности и ГЫР-спокт-рсв этого основания и йодметилата мерейдерина (30, схема 6) показывало тождественность этих данных для обоих соединений. Однако, первое из них показывало отрядательную реакцию на оо-деряание галоида.

Поэтому действием диазометана как на это соединение, так и мерендорина (29) получили их диматиловыэ эфиры (25), которио оказалиоь идентичными.

Таким образом, для выделенного из растения оснсаания соответствует строение оксимэтшшта мерендерина (28).

Схема 6

Ус тан овленпе строения оксимзтилата марендерина

Таблица 4

Синтезированные ацетиленовые производные

Производные колхашна о ацетиленовой связью

С целью получения менее токсичных соединений в ряду тро-полоновых алкалоидов ш синтезировали на основе колхашна ряд производных о ацетиленовой связью, реакцией конденсацией его со сложными эфира ми пропаргилшого спирта, с ацетиленовыми карбинолами и аминами. В результата получены 12 новых производят колхамина (31-42), которые охарактеризавани хроматогра-фической подвиги остью, 1-1К- и ПМР-спектральнымя данными.

Характерным для всех ацетиленовых производных является присутствие в их ГИР-спектрах двухпротонного дублета от мости-ковой Н-ДНд группы, который проявляется в области 3,32-3,38 м.д. Моотиковая ке 0СН2 группа, имевшаяся в соединениях 31-34, образует узкий двухпротоншй дублет в области 4,53-4,70 м.д.

Полученные соединения переданы на фармакологическое испытание.

Новый способ получения колхицмщ из отходов колха-минового производства Батумского хим|армзавода

Технология получония колхицина на Батумском хюлфармзаво-де, оонсванная на принципе извлечения его из дихлорэтанового оотатка колхаминавого производства натрий-ацетатным буферным растворам, имела оущеотвенные недостатки; достаточно полного извлечения колхицина достичь не удавалось и процесс экстракции его сопровождался о образованием отойких эмульсий.

Основным принципом разработанного наш нового способа получения колхицина является то, что смолистый дихлорэтановый остаток разбавляют ксилолом шш другим подходящим растворителем, в котором трошлонсвые алкалоида умеренно растворимы а алкалоида экстрагируют 7-10^-ной уксусной кислотой. Соответственно этой методике разработана новая технологическая схема получения колхицина.

Этот принципиально новый опособ позволяет увеличтть выход колхицина э два раза и внедрен в 1984 г. в производство Батумского химфармзавода.

ВЫВОДЫ

Исследованы алкалоида двух колхициноодержапшх видов рао-таний - безвременника кессельринга и мерендоры крупной (ли-

лепные).

1. В результата сравнительного изучения суммы алкалоидов растений из разных мает произрастания выявлено, что они различаются качественным составом фракций сильных оснований.

2. Выделено 27 алкалоидов, в том числе 6 новых - рereкол-хин, 12—даматиллутеин, крокиамин, маробустин, маробуотинин и акоиматилат мерандерина.

3. lio спектральным данным рагаколхян и 12-деметиллутаин отнаоены к группе гомопроапорфиновых алкалоидов ряда лутеина и встречными синтезами для них установлены строения.

4. Крокиамин спектральными данными сильно отличается от изваотных изохинолиновш; алкалоидов лилейных. Для него установлена структура дас-основания кесоельрингина, что подтверждено химическими превращениями.

5. Маробустин, меробустинин и оксиметилат мереидерина по спектральным данным отнесены к группе гомоапорфинавых оснований и химическими превращениями для них установлены отроения.

6. Синтезирован ряд новых ы-замещенных производных колха-мина о ацетиленовой связью, содеркащие сложноэфирнуо группу и ацетиленовые карбинолы, которые переданы на фармакологические испытания.

7. Разработан и внедрен на Батумоком хшл$армзаводв принципиально новый споооб получения колхицина из отходов колхами-нового производства, увеличиваший выход целевого продукта в два pasa.

Основное содержание дисоертации изложено в оледующих публикациях:

1. Аликулсв Р.В., Чоммадов Б., Пратова ДЛ.1., Юсупов М.К. Синтез регеколина. П Химия природ, ооедин. - 1986. -»4. -С. 464-465.

2. Аликулав Р.В. Фотохимические реакции некоторых гдао-проапорфинавых алкалоидов. // Тез. докл. Юбилейной научной конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 60-летию Ленинского комсомола Узбекистана. - 1905. - ч.П. - С.90'.

3. Чоммадов Б., Аликулсв Р.В., Юсупов М.К. Алкалоиды клубнелуковиц Uerendera ¡¡olantaö, // Изв. АН ТССР, оер. биол. наук. - 1987. - Я 2. - С.64-65.

4. A.c. 1497999 СССР. МИ1 0 07 О 97/16. Споооб выделения

колхшдана. / Юсупов М.К.. Чоммадав Б.Ч., Аликулов Р.В., Зенай-швили В.В., Асланов Х.А. (СССР). - 6 о.

5. Аликулс® Р.В., Киличева З.Х. Реакции дегидрирования го-мопроапорфпндацх алкалоидов лутепдина и регеламана. И Сб. научи. тр. ТашГУ им.В.И.Ленина. "Синтез, свойства и модификация синтетнчеоких и природных органических соединений. - 1980. -С.59-63.

6. Аликулсв Р.В., Чоммадов Б., Шукуров А., Юсупов М.К. Противоопухолевые вещества на основе колхамина и пропаргиловых эфирсв замещенных бензойных кислот. // Ш Съезд фармацевтов Туркм.ССР: Тез. докл. - Ашхабад, 1989. - С.156-158.

7. Юсупов М.К., Аликулов Р.В., Макоумов А.Г. // Третье региональное совещание республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам: тез.докл. и сообщений. - Ташкент. 1990, Т. 2. - С.72.

8. Юсупов М.К., Аликулов Р.В., Чомг,адов Б.Ч., Насирова Б., Закпров С. Новые и-ацплыше производные колхамина. // Четвертое Всесоюзное оовеяание го химическим реактивам: тез, докл. и сообщений. - Баку. 1991. T.I. - С.125.

9. Юсупов П.Я., Аликулов Р.В. О реакции раскрытия тотра-глдроиэохилолшавого ядра в гомопроагорфиисинх основаниях. Строение крокиашна. // Сб. научв. тр. ТаиГ/. Ташкент. "Университет". 1992. - С.45-48.

Colchicum keaaelringii Rgl. ва Herendera robuata Bge.

Усимликларининг алкалоидлари. Янги гомопроапорфян ва

гомоапорфга алкалоидларинииг кпмёвий тузилиии

Аликулов Рустам Валшвич

Биоорганик кимё, табиий ва физиологик фаол моддалар кимёси мутихассислиги

Урта оснёда Усадиган колхицин тутувчи сксавринкоп (Colchicum keaaelringii Rgl.) ва саНГРайЧУЛОЦ (Merendera robuata Bge.) усимликларининг алкалоидлари урганилди. Улардан 27 бирик-ш, щу дугдладаи 6 янги а шил о ид авдатиб олиниб, юшовий тузили-ши ва конфигурациям фазовий кУриниии апшушндл. Шскита янги бирикма-рогоколхпн ва 12-дометиллутепн гомопроапорфин алкалоидлари гуру^ига мансуб будиб, маълум моддалар рогеламин ва кес-сельрндиндан Стт-атомида ^ойлапган гидрокоил грушаоннгнг эква-

ториал йуналшш билан фарцпанадилар. Учинчи алкалоид - крокка-мин гомопроапорфин алкалоида! рзгелиннинг табиий десасоси экая-лиги исботланди. Учта янги биршша-меробустин, меробустинин ва шрендериннииг сжсиметилати гомоапорфин алкалоидлари гурухига оядлиги ани^ланди.

Гомопроапорфин алкалоидлари квооельрингин, лутаидин ва ра-геламиннинг иод билан оксидланиш ва цуёш нурида борадиган да-гидрираваниа рзакциялари урганшщи. Трополон алкалоида колхамшь нияг янги, учланчи 6ofra эга бУлган ^осилаларп синтез цилидда.

Батуми химфармзаводида колхашн ишлаб чш$арнш саноатида тупланиб коладиган дихлорэтан ^слдигидан цитостатик з^оссага эга булган алкалоид колхициннинг янги олш усули ишлаб чш^илди ва амалга татбиц этидди.

The alkaloids of Colchicum keaselringii Kgl. and Merendera robusta Bge. The structure of new homoproaporphine and homoaporphine alkaloids.

Speciality - Bioorganio Chemistry,

Chemistry of Katural and physiological active compounds.

Alkaloids of middle-asian colchicinoontaining species of the plants Colchlcua kesselringii and Merendera robusta have been studied. 27 alkaloids have been isolated, including 6 new alkaloids, for which structure and configuration have been established. Two new compounds - regekolchine and 12-demethylluteine are applied to the group of homo-proaporphine alkaloids and are diaetereomers of regelamine and kesselridine, ' differing from them by equatorial orientation of hydroxyl group in C-11 position. It is established that the third compound - krokiamine haa the structure of des-base of homoproaporphine alkaloid regeline. Three new compounds - merobustine, luerobustinine and oxy-methylate of merenderine are applied to the group of homoaporphine alkaloids.

The reactions of iodine oxydation and dehydration by the action of sunlight of homoproaporphine alkaloids kes-selringine, luteidine and regelamine have been studied. Sew derivatives of tropolonic alkaloid colchaoine with

triple bond have been aynthetized.

Haw method of synthesia of cytotoxic alkaloid colchicine from dlchlorethane waste products of oolhamine pro-duotion of Batumio chenphhrmplant, was worked out aad incal-cated to the industry-.

Подписано к печати 21. ХЦ. 93r.

Заказ 286

Типаж 100 экз.

Отпечатано на ротегюинтв £БАН Республика Узбекистан г.Таюкзнт Ул.М/мннога 13