Аминопиридины: новые подходы к электрофильному иодированию и некоторые химические превращения на основе реакции диазотирования

Третьяков, Алексей Николаевич

Аминопиридины: новые подходы к электрофильному иодированию и некоторые химические превращения на основе реакции диазотирования тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Третьяков, Алексей Николаевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Томск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Аминопиридины: новые подходы к электрофильному иодированию и некоторые химические превращения на основе реакции диазотирования»

Автореферат диссертации на тему "Аминопиридины: новые подходы к электрофильному иодированию и некоторые химические превращения на основе реакции диазотирования"

На правах рукописи

005006282

ТРЕТЬЯКОВ АЛЕКСЕИ НИКОЛАЕВИЧ

АМИНОПИРИДИНЫ: НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЭЛЕКТРОФИЛЬНОМУ ИОДИРОВАНИЮ И НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ДИАЗОТИРОВАНИЯ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

1 5 ЛЕИ 2011

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Томск 2011

005006282

Работа выполнена на кафедре биотехнологии и органической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»

Научный руководитель доктор химических наук, доцент

Краснокутская Елена Александровна

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Филимошкин Анатолий Георгиевич

кандидат химических наук, доцент Кец Татьяна Станиславовна

Ведущая организация Институт химии нефти СО РАН

(г. Томск)

Защита состоится « 28 » декабря 2011 года в 14 ч 30 мин, на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 2] 2.269.04 при ФГБОУ ВПО «Национальном исследовательском Томском политехническом университете» по адресу: 634050, Томск, пр. Ленина 43а, 2-й корпус ТПУ, Малая химическая аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ФГБОУ ВПО НИ ТПУ по адресу 634050, г. Томск, ул. Белинского 53.

Автореферат разослан «¿2» ноября 2011 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, кандидат химических наук, доцент Гиндуллина Т.М.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования определяется тем, что иодсодержащие гетероциклы, в частности, иодпиридины находят широкое применение в качестве полупродуктов при получении биологически активных соединений, полимеров различного назначения, комплексонов и др. В то же время методы синтеза производных иодпиридинов и родственных л-дефицитных гетероциклов достаточно ограничены. Поскольку электрофильное иодирование зачастую затруднено, то наиболее надежными методами остаются металлирование-иодирование, промотируемое металлами

трансгалогенирование и реакции замещения диазониевой группы на иод. При этом важно отметить, что, несмотря на широкое использование диазотирования-иодирования в органическом синтезе, детального изучения этой реакции в ряду аминопиридинов практически не проводилось, накопленный экспериментальный материал не систематизирован, отсутствуют подходы, позволяющие прогнозировать результаты этих процессов.

На кафедре биотехнологии и органической химии Национального исследовательского Томского политехнического университета ранее разработаны эффективные, отвечающие требованиям «Зеленой химии» методы и реагенты диазотирования-иодирования анилинов, электрофильного иодирования дезактивированных и умеренно активированных аренов под действием нетоксичных и удобных в обращении комплексных солей хлорида иода. Однако практически ничего не известно о поведении в этих реакциях л-дефицитных гетероциклов, в частности, аминопиридинов.

Работа проводилась при поддержке государственных контрактов в рамках ФЦПГК№П1296,№ГК 16.512.11.2127.

Цели работы

• Разработка эффективных, отвечающих требованиям «Зеленой химии» методов электрофильного иодирования аминопиридинов и родственных я-дефицитных гетероциклов;

• Исследование реакций диазотирования аминопиридинов и направлений химических превращений пиридилдиазониевых солей;

• Моделирование квантово-химическими методами всех стадий диазотирования-дедиазотирования аминопиридинов в сравнении с анилинами, определение профилей потенциальной энергии и выявление причин различного химического поведения аминопиридинов и анилинов в этих реакциях.

Научная новизна

1. Обнаружена новая реакция превращения аминопиридинов в пиридилтозилаты диазотированием в присутствии и-толуолсульфокислоты.

2. Разработаны новые подходы к электрофилыюму иодированию аминопиридинов и некоторых аминосодержащих электронодефицитных

гетероциклов под действием Me4N+ICl2" в метаноле и в отсутствие растворителя.

3. С использованием методов ah initio и DFT B3LYP/6-311G* РСМ впервые дана количественная оценка всех стадий механизмов процессов диазотирования-дедиазотирования ряда аминопиридинов в сравнении с анилинами. Главное отличие от анилинов заключается в том, что замена диазогруппы в солях 2- и 4-пиридилдиазония на нуклеофилы происходит равновероятно по механизмам SN1 и SN2, при этом низкие энергетические барьеры этих процессов приводят к малой селективности нуклеофильного замещения, что и наблюдается экспериментально.

Практическая значимость

1. Предлагается доступный, безопасный и отвечающий требованиям «Зеленой химии» метод синтеза пиридилтозилатов как ценных полупродуктов органического синтеза из дешевых аминопиридинов.

2. Предлагается удобный, одностадийный метод диазотирования-иодирования аминопиридинов под действием системы NaN02/H3P04/KI в трет-бутаноле, позволяющий, как правило, с высокими выходами получать иодпиридины, представляющие болыпую практическую ценность для тонкого органического синтеза.

3. Результаты проведенных теоретических исследований реакций диазотирования-дедиазотирования дают возможности прогнозировать ход этих процессов в зависимости от строения аминопроизводных пяти- и шестичленных гетероциклов.

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Всероссийских научно-практических конференциях студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007,2008, 2009, 2010, 2011); «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2007), «Наукоемкие химические технологии» (Москва, 2007), «I Российско-казахстанской конференции» (Томск, 2011); молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010); молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, материалы 10 докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Работа изложена на 104 страницах, содержит 14 схем, 7 рисунков и 15 таблиц. Состоит из 6 глав, выводов, списка литературы и приложений. Глава 1 представляет литературный обзор по методам диазотирования-галогенирования гетероциклических аминов. В последующих главах излагаются и обсуждаются результаты собственных исследований. Диссертация завершается выводами, списком литературы из 107 наименований.

Положения, выносимые на защиту.

1. Принципиально новый и «зеленый» метод получения пиридилтозилатов из аминопиридинов диазотированием в присутствии и-толуолсульфокислоты.

2. Одностадийный метод неводного диазотирования-иодирования аминопиридинов в условиях низкой кислотности среды в присутствии фосфорной кислоты в трет-бутаноле.

3. Новые методы электрофилыюго иодирования аминопиридинов и некоторых аминосодержащих электронодефицитных гетероциклов под действием Mc4N+IC12" в метаноле и в отсутствие растворителя.

4. Результаты квантово-хнмического моделирования реакций диазотирования-дедиазотирования аминопиридинов и анилинов.

Основное содержание работы

1. Синтез пиридилтозилатов в водной пасте

Было обнаружено, что аминопиридины (1-12) при растирании в агатовой

ступке с NaN02, и-толуолсульфокислотой в присутствии эквимолярных

количеств воды при комнатной температуре превращаются в соответствующие

пиридилтозилаты (1а-12а) (схема 1, табл. 1), идентификация которых

проводилась методами ЯМР 'Н, 13С, ГХМС.

R R ДЧ p-TsOH, NaN02 гГ^Ч (f j^H, -^ J_Q7s

N Water paste, 1-18 h, 20°С, 20-80% N

<1-12) <1a"12a> (схема 1)

Таблица 1. Тозилирование аминогетероциклов (1-12) системой NaNCVp-TsOH в водной пасте при 20°С (соотношение субстрат:p-TsOH/NaNCh/HiO 1:3:2:27)

Субстрат Продукт Время, ч Выход, %

a N wTs(ia) 3,5 52

N (2) СГ n (2a) 1,0 50

nh2 6 (3) OTs 6 N (3a) 1,0 80

N NH2(4) n ots (4a) 2,5 79

С'Т1 2 67

^ ж. N ЧНг(5)

'"У4! 'у4! 4,5 80

N 0Т8(ба)

йот! (7а) 1,5 66

ОТ N N4,(8) ос 1,0 50

СН3 сн3 л 1,0 50

(Л мн2(9) (а м отз(9а)

И НзСГ ^(Г ^МН2(|0) XX н3 (Г N отэ 0а) 18 22

снз 'тН снз 'тН 18 70

V ¿К N от» (и а)

XI' Н2М N N^((2) тзо'^^^отз (12а) 2 20

Соотношение аминопиридин: р-ТкОНЛ^аТМСЬ/НгО 1:6:4:54

Было установлено следующее оптимальное соотношение компонентов реакции: субстрат: /»-ТяОН/ЫаМОгЛ 120 1:3:2:27. Уменьшение или, наоборот, увеличение количества р-ТэОН приводило к понижению выхода целевых пиридилтозилатов (1а-12а). Во всех случаях достигалась полная конверсия исходного субстрата. Однако практически всегда наблюдалось образование гидроксипиридинов, выход которых в отдельных случаях становился сопоставимым с выходом целевого тозилага. Качественный и количественный анализ гидроксипиридинов проводился методами ТСХ, ВЭЖХ, ГХ-МС.

Обнаруженная реакция тозилирования представляет собой последовательное диазотирование аминопиридинов с образованием относительно неустойчивой соли диазония, распадающейся с образованием пиридилкатиона, который взаимодействует с /7-ТзОН и водой. Косвенным доказательством такого маршрута является эксперимент, в котором заведомо полученный 5-бром-2-тозилпиридин при длительном нагревании в воде и в

кислой среде, и в присутствии основания не гидролизовался до соответствующего 5-бром-2-гидроксипиридина.

Все попытки синтезировать иодпиридины в описываемых условиях путем добавок к реакционной массе К1 не увенчались успехом: основными продуктами были пиридилтозилаты. Единственным исключением оказался 3-амино-2-хлорпиридин (13). После растирания субстрата (13) с №М02 и ^-ТвОН в водной пасте в течение 8 ч фиксировалась соответствующая соль диазония (реакция с 2-нафтолом), при этом ни гидрокси-, ни тозилнрозводное нами не было обнаружено. После добавления к реакционной массе К1 с выходом 83 % был получен З-иод-2-хлорпиридин (13Ь) (схема 2).

p-TsOH, NaNQ2 ц-"^2*07*' К|

ti^^^Ci frea-solwent rr^xa N^xa

83%

<13) (13b)

(схема 2)

Вопрос об относительной устойчивости солей диазония, их реакционной способности обсуждается нами в разделе 4.

С целыо масштабирования и стандартизации процесса диазотирования-тозилирования аминопиридинов в пасте мы провели ряд экспериментов с использованием планетарной шаровой мельницы РМ-100. Реакция проходила за 30 минут при скорости размола 350 об/мин. Предварительные результаты показали, что скорость реакции возросла в 2 раза, а выходы пиридилтозилатов либо сопоставимы с таковыми, полученными при растирании в агатовой ступке, либо несколько снизились за счет побочных процессов смолообразования.

В целом следует отметить, что пиридилтозилаты - ценные полупродукты органического синтеза, традиционно их получают ацилированием гидроксипиридинов тозилхлоридом в среде органического растворителя.

Мы предлагаем дешевый, простой в аппаратурном оформлении, одностадийный метод синтеза пиридилтозилатов в водной пасте, отвечающий требованиям «Зеленой химии». При этом реакция протекает при комнатной температуре, а получающиеся целевые продукты выделяются простой обработкой водой и не нуждаются в дополнительной очистке с использованием органических растворителей. Выходы пиридилтозилатов сопоставимы с таковыми, полученными известным ранее методом, а соединения (4а-7а, 11а) синтезированы впервые.

2. Исследование возможности диазотирования-иодирования аминопиридинов системой ^ТЧОг/КГ/сульфокатионит КУ-2-8

Ранее показано [Filimonov V.D. et. al., Synthesis, 2008, 2, 185], что для диазотирования-иодирования анилинов в воде p-TsOII может быть с успехом заменена на сульфокатионит КУ-2-8. Мы исследовали возможность синтеза иодпиридинов реакцией диазотирования аминопиридинов в воде под действием

Ыа1Ч02, К1 и сульфокатионита КУ-2-8 в качестве кислотной компоненты. Оказалось, что в ряду аминопиридинов (1-4) в качестве основных продуктов с невысокими выходами получались гидроксипиридины, а желаемые иодпиридины фиксировались только в следовых количествах методом ГХ-МС.

При этом после экстракции водной реакционной массы органическим растворителем большая часть веществ не переходила в экстракты, а, по-видимому, захватывалась сульфокатионитом. Попытки дополнительно извлечь вещества из катионита отмывкой ацетоном или соляной кислотой не изменили ситуацию. Полученные результаты можно объяснить либо солеобразованием придиновых компонентов на поверхности катионита, либо образованием ковалентной связи между пиридином и сульфогруппами катионита (схема 3), подобно образованию пиридилтозилатов с р-ТйОИ (раздел 1).

Таким образом, диазотирование-иодирование аминопиридинов под действием сульфокатионита в отличие от анилинов, к сожалению, не приводит к практически значимым выходам иодпиридинов.

3. Диазотирование-иодирование гетероциклических аминов в слабокислотных средах

Ранее было показано [Krasnokutskaya Е.А. et. al., Synthesis, 2007, 1, 81] что 2- и 4-аминопиридины под действием NaN02/KI/p-Ts0H в ацетонитриле превращаются в смесь продуктов, главными компонентами которой являются N-ацил- и тозильные производные. В то же время 3-аминопиридин в этих условиях успешно превращался до соответствующего иодпроизводного.

Мы обнаружили, что диазотирование-иодирование ряда аминопиридинов и замещенных бензтиазолов успешно проходит в wpe/w-бутиловом спирте под действием NaNOz, KI и стехиометрических количеств фосфорной кислоты (схема 4) (таблица 2).

(схема 3)

H3PCVNaN02/KI

Het—NH2

(1-5, 7. 8, 11,13-16)

t-BuOH, 40°C, 1-24 h

Het—I

(1b-5b,7b, 8b, 11b, 13b-16b)

30-97% (cxeMa4)

Таблица 2. Диазотирование-иодарование гетероциклических аминов системой НзР0-(/КаМ02/К1 в трет-бугадоле (соотношением Ые1-НН2:НаЫ02:К1:НзР041:2,5:3:5)

Субстрат Время, ч Продукт Выход,%

а ^-МНг (]) 24 (1Ь) 35

а" (2) 2 а™ 71

6 ,3, 24 30

XX, (4) 5 ^ (4Ь) 48

чм^он(4с) 23

N (5) 1,5 °ТХ N 1 (5Ь) 34

N ОН (5с) 15

"ТГ (7) 6 втхвг (7Ь) 36

втг чы"^он(7с) 54

ОС 23 от (8Ь) 34

сн3 "Л (11) 24 снэ 'XX N'I (]Щ 55

а™- (13) 1 ОС' ^м-^а (13Ь) 77

С 21 (144 3 О Ч^м (14Ь) 96

^С-Ч^-Г. (15) 1 97

НзСоХ^^-" ' (16) 1 XXV н3со^ ^ (16Ь) 78

Было показано, что диазотирование-иодирование аминогетероциклов (1-5, 7, 8,11,13-16 (табл. 2)) в данных условиях протекает относительно быстро. При этом выходы 3-иодпиридинов (2Ь, 13Ь) и иодбензтиазолов (14Ь-16Ь) варьируются от высоких до количественных. В то же время 2- и 4-иодпиридины

(lb, 3b, 4b, 5b, 7b, 8b, lib) получаются с более низкими выходами (30-55%), а реакция протекает медленно. Однако, насколько нам известно, это наилучшие результаты, которые были достигнуты при диазотировании-иодировашш указанных субстратов под действием NaN02. Мы установили, что снижение выходов иодпиридинов (lb, 3b, 4b, 5b, 7b, 8b, lib,) связано с побочным образованием соответствующих гидроксипиридинов, качественный и количественный анализ которых проводился методами ТСХ, ВЭЖХ, ГХ-МС.

Таким образом, можно констатировать, что на сегодняшний день для диазотирования-иодирования аминопиридинов и некоторых бензтиазолов под действием NaN02 наиболее эффективным является использование wpem-бутанола в качестве растворителя и Н3Р04 как кислотной компоненты. При этом известные ранее различия в поведении 2- и 4-аминопиридинов от 3-аминопиридинов в реакции диазотирования-иодирования сохраняются и в этом случае.

4. Сравнительный квантово-химический анализ реакций диазотирования и дедиазотирования анилинов и аминогетероциклов

При диазотировании-иодировании аминопиридинов в присутствии />TsOH образуются не иодпиридины, но тозил- и гадроксипиридины, что принципиально отличается от результатов тех же реакций с ароматическими аминами. Для понимания обнаруженного различия мы провели квантово-химическое моделирование процессов диазотирования и последующего распада диазониевых солей 2-, 3- и 4-аминопиридинов (1-3), а также 2-амино-5-бромпиридина (4) в сравнении с анилином и 4-нитроанилином. Расчеты проводились методами функционала плотности (DFT) Ь31ур в базисе 6-311*, как в приближении изолированных молекул (газовая фаза), так и в растворах с применением метода РСМ.

Анализ параметров, характеризующих геометрическое и электронное строение исходных указанных аминопиридинов и анилинов, не обнаружил явных различий.

Расчет электронной и пространственной структуры соответствующих диазоний-катионов показал, что пиридиновый цикл слабо связан с даазониевой группой в сравнении с ароматическими производными. Так, катионы с диазониевыми группами во 2- и 4-м положениях пиридинового кольца имеют заметно большие межатомные расстояния C-N1 и соответственно более слабые связи, чем пиридил-3-диазоний, фенил- и 4-нитрофенилдиазоний. Кроме того, для 2- и 4-диазоний пиридинов порядки связей C-N1 имеют наименьшие значения, а порядки связей, напротив, наибольшие.

Нами проведены расчеты термодинамики процессов диазотирования аминопиридинов в сравнении с анилинами, и распада соответствующих диазоний-катионов. В качестве модельной системы диазотирования рассмотрены реакции соответствующих аминов с нитрозилхлоридом (C1NO) и нитрозилтозилатом (TsONO) (схема 5).

ArNII2 + XNO ^ w AiN2+ + H20 + X' (X= Cl, TsO)

(схема 5)

Показано, что реакции диазотирования аминов становятся термодинамически возможными в водных растворах за счет больших величин сольватации ионных продуктов реакции ArN2+ и X", хотя наблюдаются симбатные изменения значений AG и AGsoiv. При сравнении величин AGsoiv оказалось, что термодинамическая вероятность диазотирования падает в ряду анилин > 3- > 2- > 4-аминопиридины > 2-амино-5-бромпиридин > 4-нитроанилин. При этом значения AGsoiv ДДЯ всех изученных аминов оказываются отрицательными. Полученные данные объясняют известные затруднения при диазотировании аминопиридинов, связанные с конкурирующим протонированием пиридинового атома азота: снижается концентрация нейтральных субстратов, которые, собствешю, и подвергаются диазотированшо.

Кроме того, для всех изученных аминов диазотирование в присутствии р-TsOH показывает большую термодинамическую предпочтительность сравнительно с HCl, что может вносить вклад в объяснение преимущества использования p-TsOH в качестве кислотной составляющей диазотирования.

Стабильность диазониевых солей может быть охарактеризована энергиями их распада до молекулярного азота и ароматического катиона (схема 6).

ArN2+ —»Ar+ + N2

(схема 6)

Вычисленные значения энтальпий и свободных энергий такого распада в газовой фазе и в водных растворах показывают, что термодинамическая стабильность всех катионов с диазониевыми группами во 2- и 4-положениях пиридинового цикла существенно ниже, чем арендиазоний и пиридил-3-диазоний катионов. Этот вывод согласуется с данными электронного и пространственного строения пиридилдиазоний катионов и известными экспериментальными данными о низкой устойчивости пиридилдиазониевых солей.

Реакции дедиазотирования ароматических диазониевых солей могут проходить по пути моно- или бимолекулярного замещения диазониевой группы нуклеофилами (SN1 и SN2 механизмы) (схемы 7а, b и 8), либо через предварительное одноэлектронное восстановление диазониевой группы до диазенильных радикалов, которые распадаются с выбросом азота и образованием арильных радикалов (схема 9).

медл

Ar-N2+ --- Ar+ + N2 (a)

Ar + CI"

ГУ

®M

^ 3 JL

Ar-Cl (b)

N'' 'CI S-

(схема 7)

(2)

(схема 8) (схема 9)

X = N. СН

Мы провели анализ всех указанных механизмов замещения диазониевых групп нуклеофилом в производных пиридинов в сравнении с бензол- и 4-нитрофенилдиазониевыми соединениями по схемам 7-9. В качестве нуклеофила выбран хлорид-ион.

В механизме 8ц1 лимитирующей стадией является отщепление диазониевой группы. Оказалось, что энергетические барьеры для распада 2- и 4-пиридилдиазониевых катионов существенно ниже, чем для производных бензола, а 3-пиридилдиазоний катион по этим характеристикам приближается к последним. Таким образом, в реакциях дедиазотирования по механизму 8м1 диазоний-пиридины (особенно 2- и 4-замещенные) должны обладать существенно большей реакционной способностью сравнительно с фенилдиазониевыми катионами.

Для моделирования механизма были определены структуры

переходных состояний (ПС) реакции хлоро-дедиазотирования (рис. 1) (схема 8).

Рис. 1. Структура переходного состояния реакции замещения диазониевой группы хлорид-ионом по механизму 8ы2, вычисленная методом Ь31ур/6-31Ш*: (а) схематическое строение; (6) молекулярная модель на примере 4-пиридилдиазоний катиона

Оптимизированные структуры и ключевые параметры пиридилдиазоний хлоридов, а также фенил- и 4-нитрофенилдиазоний хлоридов удалось получить ab initio методом (RHF) в базисе 6-311G* (рис 2).

Щ.

(б)

Рис. 2. Схематическая структура фенилдиазоний хлоридов (а) и молекулярная модель 3-

пиридилдиазоний хлорида (б), вычисленные методом Ю-ОУб-З1Ю*

Диазониевые группы арендиазоний хлоридов имеют линейное строение сходное с диазоний-катионами, и хлорид-ион лежит в плоскости ароматического кольца, что находится в хорошем соответствии с известными рентгенокристаллографическими данными для некоторых солей диазония. При этом в диазоний хлоридах имеет место удлинение связей С'-Ы1 и укорочение связей 1Ч!-К2 сравнительно с соответствующими диазоний-катионами.

Процессы распада переходных состояний до арил-, (гетарил) хлоридов во всех случаях сильно экзотермичны и не показывают заметных различий между производными пиридина и бензола. Напротив, энергетические барьеры в лимитирующей стадии (образование ПС) для пиридилдиазоний хлоридов и фенилдиазоний хлорида сильно различаются. 2- и 4-РуЫ2~СГ показывают более чем двукратное снижение энергетических барьеров сравнительно с РЫМ2+СГ, а значения Дв, и Ав) 8оЬ, для 3-РуН2+СГ приближаются к РШ2+СГ (рис. 3).

4-NOjQH/

/: i.ijq , \ / 3-Ру+ \ \

4-Гу* '* 17.11 \

"•у* '•

' 12.69

*а

•' 30.56 '■

■»У

' ¡6.47 \

10.85"

ArNi+ + СГ

Рис. 3. (а) Профили изменений свободных энергий реакций нуклеофильного замещения диазониевых групп хлорид-ионом по механизму SnI в водных растворах, вычисленных методом Ь31ур/6-311G* РСМ; (б) Профили изменений свободных энергий реакций нуклеофильного замещения диазониевых групп на хлорид-ион по механизму Sn2 в водных растворах, вычисленных методом Ь31ур/6-311G* РСМ (ф - переходные состояния: ф а PhN25+—С18", ф Ъ 3-PyN28+—С15", ф с 4-PyN26+—С1г", ф d 2-PyN26+—Cf, Ф е 4-Ш2СбН4Ы28+~ С18')

Однако полученные расчетные данные не позволяют сделать выбор между Бн! или пути для нуклеофильного замещения солей

пиридилдиазония: вычисленные значения энергий Гиббса распада

соответствующих солей пиридилдиазония различаются не на много, что указывает на равновероятность протекания этих реакций по обоим маршрутам.

В целом, установленная легкость замещения диазониевой группы в 2- и 4-пиридиновых производных на хлорид-ион совпадает с известной склонностью пиридина вступать в реакции нуклеофильного замещения по положениям 2 и 4. Кроме того, расчеты предсказывают для всех типов диазониевых солей значительное повышение энергетических барьеров процессов дедиазотирования с повышением полярности среды. Это приводит к важному заключению, что неполярные среды должны резко повышать реакционную способность диазониевых соединений.

Распад диазониевых солей по радикальному механизму происходит, как известно, под действием Си+ (реакция Зандмейера), металлической меди в присутствии НС1, НВг (реакция Гаттермана) или иных восстановителей (схема 10).

АгИ/ X" + СиХ Аг + N2 + СиХ2 (а)

Аг" + СиХ2 —> АгХ + СиХ (б)

Х= С1, Вг (схема 10)

Поскольку галондарены из арилышх радикалов могут получаться не только в реакции с СиХ2 (схема 106), но и иными путями, мы провели расчет лишь ключевого процесса образования арильных радикалов из диазоний-катионов.

Расчеты показали, что восстановление всех изученных арендиазоний катионов и их последующий распад до арильных радикалов являются сильно экзотермичными процессами, протекающими без энергетических барьеров. Следовательно, в случае возможности переноса электрона (присутствие солей меди Си+ или иных восстановителей) распад арендиазониевых солей происходит исключительно по радикальному механизму (схема 9) без заметного вклада реакций 7 и 8.

Таким образом, расчеты показали, что диазониевая группа слабо связана с пиридиновым циклом особенно в положениях 2- и 4- сравнительно с бензольным кольцом, что обуславливает легкость ее замещения нуклеофилами по механизмам и 8М2. Низкие энергетические барьеры реакций 2- и 4-диазонийпиридинов приводят к малой селективности нуклеофильного замещения. По этой причине при диазотировании 2- и 4-аминопиридинов нитритом натрия в присутствии иодида калия и и-толуолсульфокислоты наблюдаются низкие выходы желаемых иодпиридинов. Малая скорость диазотирования этих соединений приводит к возрастанию доли конкурирующего процесса окисления К1 (схема 11), что в итоге снижает действующие концентраций диазотирующего агента и иодид-аниона.

2 Ш02 + 2 К1 12 + 2 N0 + 2 КОН

(схема 11)

Методом Ь31ур/6-31 Ш* мы определили пространственную и электронную структуру широкого ряда пяти- и шестичленных гетероциклических диазониевых катионов и вычислили

термодинамические параметры их распада до соответствующих гетероциклических катионов Не1+ в газовой фазе и в водных растворах по реакции (7а):

Результаты показывают, что диазоний-катионы всех пятичленных я-избыточных гетероциклов должны быть относительно стабильными подобно арендиазоний катионам. Энергия отрыва диазониевой группы шестичленных диазоний катионов резко снижается до величин, характерных для пиридил-2-диазоний катиона. Это согласуется с немногочисленными экспериментальными данными о выделении диазоний катионов при диазотировании 2-аминопиррола и некоторых аминопиразолов.

5 Иодирование аминопроизводных азотсодержащих гетероциклов под действием Me4N+ICI2~ в метаноле и в отсутствие растворителя

Иодаминогетероциклы — соединения с большими потенциальными возможностями к дальнейшей функционализации (по аминогруппе и по связи C-I). Ранее было показано, что Me4N+ICl2" в серной кислоте способен иодировать умеренно дезактивированные арены, а в присутствии добавок Ag2S04 проявляет суперэлектрофильные свойства [Filimonov V.D et. al., Synthesis, 2008, 3,401].

Поскольку использование сильнокислотных сред для реакций с сильноосновными гетероциклами выглядит малоперспективно, для электрофильного иодирования ряда аминогетероциклов (1, 2, 12, 17-23 (табл. 3)) мы использовали Me4N+ICl2~B растворе метанола.

Однако оказалось, что в данных условиях только 2,6-диаминопиридин (12) способен иодироваться с высоким выходом. Остальные аминопроизводные (1, 2, 17-23) не иодируются действием Me4N+ICl2~ в метаноле или иодируются очень медленно.

Мы нашли, что активность иодирующего агента может быть повышена добавками нитрата серебра. Это позволило провести электрофильное иодирование ряда электронодефицитных аминогетероциклов (1, 2, 12, 17-23) при 20°С (схема 12).

ArN2+

Ar+ + N2

(схема 7а)

Me4NI+Cr, AgN03

Het ---

МеОН, 20 С, 30-98%

(1.2,12, 17-23)

Het—I

(1d, 2d, 12d, 17d-23d)

(схема 12)

Таблица 3. Иодирование ароматических гетероциклических аминов (1, 2,12, 17-23) под действием Ме4М+1СЬ7А§КОз в метаноле при 20°С (мольное соотношение органический субстрат:Ме4Н+1С12~:А8>Юз 1:1,2:1,2)_* __

Субстрат Время, мин Продукт Выход, %

а ^ьГ (!) 30 (1(1) 60

V у—га2 м=/ (2) 180 1 (2(1 Г 50

н2н''С^рга2 (12) 5 тх' и2н К^-МН, (Шу 85

120 (12е)2 50

СТУ" (17) 20 (17(1) 93

ср Ш2 (18) 60 I Ш1- (18(1) 23

кн2 11 30 N112 1 (19(1) 95

№ сА-^от, (20) 20 >и2 нАи 1 (20(1) 63

ш2 30 ш, 1 1 (21(1) 65

цЛ-щ, ^ (22) 30 Т 4>~№1г ^ (22(1) 30

а ЫНАс! (23) 30 т/'чмм (23(1) 77

'Соотношение Ме4К+1а2 :А§М031:2.4:2.4. 2Температура реакции О "С, реагент Ме4М+1С|1~ в МеОН. 'Температура реакции 70 °С.

Так, в течение 30 мин была достигнута полная конверсия субстратов (1, 23), а 2,6-диаминопиридин (12) в описываемых условиях иодировался практически мгновенно с количественным выходом. Однако 2-амино-5-бромпиридин (4) оказался инертным по отношению к системе Me4N+ICl27AgN03. Необходимо отметить, что в целом, наблюдалась ожидаемая для электрофильного замещения чувствительность к электронному влиянию заместителей. Так, например, 2,4-диамино-6-гидроксипиримидин (19) иодировался практически с количественным выходом (таблица 3), а 2-амино-4,6-диметилпиримидин (21) реагировал медленнее с 65%-ым выходом иодпроизводного (21d).

Таким образом, показано, что Me4N+ICl2" в присутствии нитрата серебра в метаноле является удобным и эффективным иодирующим реагентом, позволяющим получать иодсодержащие аминогетероциклы с выходами, превышающие таковые с использованием других иодирующих реагентов, а 2,4-диамино-б-хлор-5-иодпиримидин (20) синтезирован впервые.

Вопрос об активирующем влиянии AgN03 в данной работе детально не изучался. Однако на основе известных теоретических и экспериментальных данных мы предполагаем образование электрофильных интермедиатов гипоиодитного характера (схема 13):

Me4N+ICl2~ + AgN03 + Me0H -> AgCl + Me4N+N03' + MeOI + HCl

(схема 13)

В то же время, не исключено, что в качестве электрофильного агента может выступать и хлорид иода, образование которого возможно в результате следующей реакции (схема 14):

Me4N+ICl2" -> Me4N+Cr + IC1

(схема 14)

В данной работе мы впервые показали принципиальную возможность иодирования аминогетероциклов на примере соединений (1, 12, 21) под действием ¡Vfe4N+ICl2' с добавками основания (Na2C03) в отсутствие растворителя в планетарной шаровой мельнице РМ-100 при 500 об/мин (схема 14).

Me4N4CI-, Na2C03

Het -— Het-1

1ч, 20°C, 500 rpm

(1.12,21) free_so|vent (1d, 12d, 21 d) ^ ^

Het-I= 2-амино-5-иодпиридин (Id) 91%; 2-амш10-4,6-диметал-5-иодпиримидин (21d) 81%; 2,6-даамино-3,5-дииодпиридин (12d) 65%.

Оказалось, что выходы иодированных продуктов (Id, 12d, 21d) сопоставимы или даже превышают таковые, полученные при использовании метанольного раствора Me4N+ICl2" с добавками AgN03 (таблица 3). Такой

способ проведения реакции весьма перспективен, поскольку отвечает требованиям «Зеленой химии», в настоящий момент исследования в этой области продолжаются.

Выводы

1. Обнаружена новая реакция превращения аминопиридинов в пиридилтозилаты через диазотирование под действием NaN02 и />-TsOH в водных пастах.

2. Показано, что сульфокатиониты не могут быть использованы в качестве кислотной компоненты реакций диазотирования-иодирования аминопиридинов в отличие от подобных процессов в ряду анилинов.

3. Разработан удобный, одностадийный метод диазотирования-иодирования аминопиридинов и аминобензтиазолов под действием системы NaNOj/HsPOyKI в трет-бутаноле, позволяющий с высокими выходами получать соответствующие иодгетероциклы, представляющие практическую ценность для органического синтеза.

4. Впервые квантово-химическими методами ab initio и DFT определены поверхности потенциальной энергии реакций диазотирования-дедиазотирования аминопиридинов и анилинов. Вследствие более низких энергетических барьеров дедиазотирования аминопиридинов эти реакции протекают по механизмам нуклеофильного замещения. Напротив, для анилина реакции Sn маловероятны вследствие высокого энергетического барьера, и дедиазотирование проходит только через стадию одноэлектронного переноса.

5. Методами DFT проведены расчеты широкого ряда пяти- и шестичленных гетероциклических диазониевых катионов. Установлено, что диазониевые катионы шестичленных я-дефицитных гетероциклов малостабильны в сравнении с диазониевыми катионами пятичленных гетероциклов, последние по своей устойчивости подобны ароматическим карбоциклическим диазониевым катионам.

6. Разработан удобный препаративный метод электрофильного иодирования аминопроизводных пиридинов и пиримидинов, а также аминохинолина и аминоизохинолина под действием комплексной соли хлорида иода Me4N+ICl2" в метаноле и в отсутствие растворителя.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Filimonov V.D., Semenischeva N.I., Krasnokutskaya Е.А., Tretyakov A.N., Hwang H.Y., Chi К. Sulfonic Acid Based Cation-Exchange Resin: A Novel Proton Source for One-Pot Diazotization-Iodination of Aromatic Amines in Water. //Synthesis, 2008. -№ 2. - p. 185-187;

2. Tretyakov A.N., Krasnokutskaya E.A., Gorlushko D.A., Ogorodnikov V.D., Filimonov V.D. A new one-pot solvent-free synthesis of pyridinyl tosylates via

diazotization of aminopyridines. //Tetrahedron Letters, 2011. -V. 52 - №. 1. -p. 8587;

3. Горлушко Д.А.,Филимонов В.Д.,Семенищева Н.И., Краснокутская Е.А., Третьяков А.Н., Bong Seong Go, HoYun Hwang, Eun Hye Cha,Ki-Whan Chi Простой и эффективный метод диазотирования-иодирования ароматических аминов в водных пастах под действием систем: №1Ч02/и-толуолсульфокислота и NaN02/NaHS04. // Известия Томского политехнического университета, 2008. -т.312 - № 3. - с. 79-82;

4. Лесина Ю.А., Третьяков А.Н., Краснокутская Е.А. Иодирование аминопроизводных азотсодержащих гетероциклов под действием Me4N+Cl" /AgN03 в метаноле. // Известия Томского политехнического университета, 2009. - Т.315 - № 3. - с. 65-68;

5. Третьяков А.Н., Семенищева Н.И., Филимонов В.Д. Исследование реакций иододезаминирования аминопиридинов под действием новых диазотирующих агентов. //Химия и химическая технология в XXI веке: Тезисы VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов

- Томск, 14-15 мая 2007 г. - Томск: Изд. 'ПТУ, 2007. - с. 174

6. Семенищева Н.И., Трусова М.Е., Третьяков А.Н., Краснокутская Е.А. Стабильные арилсульфонатные соли диазония мономерного и полимерного строения: новые подходы к получению, структура и использование в органическом синтезе. // Студент и научно-технический прогресс: Материалы XLV международной научно-студенческой конференции

- Новосибирск, 10-12 апреля 2007 г. - Новосибирск: НГУ, 2007. - с. 52

7. Семенищева Н.И., Трусова М.Е., Третьяков А.Н. Мономерные и полимерные арилдиазоний тозилаты: получение, исследование строения и применение в органическом синтезе. // Наукоемкие химические технологии: Тезисы докладов II молодежной научно-технической конференции - Москва, 16-18 октября 2007 г. - Москва: МГАТХТ им. М.В. Ломоносова, 2007. - с. 56

8. Третьяков А.Н., Краснокутская Е.А. Разработка нового эффективного метода получения тозилпнридинов через реакции диазотирования в водной пасте. // Химия и химическая технология в XXI веке: Тезисы IX Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов - Томск, 16-17 мая 2008 г.;

9. Третьяков А.Н., Погадаева Ю.Г. Исследование препаративных возможностей реагента Me4N+ICl2-/AgN03 в синтезе иодсодержащих ароматических гетероциклов. // Химия и химическая технология в XXI веке: Материалы X Юбилейной всероссийской научно-практической конференции

студентов и аспирантов - Томск, ПТУ, 13-15 мая 2009. - Томск: ТомПУ, 2009. -с. 138;

10. Третьяков А.Н. Исследование реакции диазотировапия-иодирования 2-амино-5-бромпиридина в /ире/и-бутиловом спирте. // Химия и химическая технология в XXI веке: материалы XI Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов - Томск, ТПУ, 12-14 мая 2010. - Томск: Изд. ТПУ, 2010. - с. 239-241;

11. Третьяков А.Н., Погребняк Ю.В. Экспериментальное и теоретическое исследование реакций диазотирования аминопиридинов в присутствии и-толуолсульфокислоты. // Актуальные проблемы органической химии: XIII молодежная школа-конференция - Новосибирск, 12-19 сентября 2010. - Новосибирск: НИОХ СО РАН, 2010. - с. 172;

12. Третьяков А.Н., Погребняк Ю.В., Краснокутская Е.А. Исследование новых диазотирующих систем в ряду аминопиридинов в воде и водной пасте. // Химия и химическая технология. Материалы I международной российско-казахстанской конференции, Томск, ТПУ 25-27 апреля 2011. - Томск, ТПУ, 2011-с 392-393;

13. Третьяков А.Н. Диазотирование-иодирование гетероциклических аминов в неводных слабокислых средах. // XIV молодежная конференция по органической химии, Екатеринбург, 10-14 мая 2011. с. 237-239;

14. Третьяков А.Н. Диазотирование-иодирование гетероциклических аминов в от/>ет-бутиловом спирте. // Химия и химическая технология в XXI веке: материалы X II Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов - Томск, ТПУ, 11-13 мая 2011. - Томск: Изд. ТПУ, 2011. - с. 208-210.

Подписано к печати 21.11.11. Бумага офсетная. Печать RISO. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 38-0547 Центр ризографии и копирования. Ч/П Тисленко О.В. Св-во №14.263 от21.01.2002 г., пр. Ленина, 41, оф. № 7.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Третьяков, Алексей Николаевич

Оглавление.

Введение.

Общая характеристика работы.

Глава 1. Методы диазотиорвания-иодирования гетероциклических аминов.

1.1. Диазотирование-иодирование аминопиридинов.

1.1.1. Диазотирование под действием нитирита натрия (NaN02).

1.1.2. Диазотирование алкилнитритами (RONO).

1.2. Диазотирование-иодирование конденсированных производных аминопиридинов.

1.2.1. Аминохинолины и аминоизохинолины.

1.2.2. Аминодиазины.

1.2.3. Аминоиндолы.

1.2.4. Аминопурины.

1.2.5. Амино-1,3-тиазолы.

Глава 2. Синтез пиридилтозилатов в водной пасте.

Глава 3. Исследование возможности диазотирования-иодирования аминопиридинов системой КаК02/К1/сульфокатионит КУ-2-8.

Глава 4. Диазотирование-иодирование гетероциклических аминов в слабокислотных средах.

Глава 5. Сравнительный квантово-химический анализ реакций диазотирования и дедизотирования анилинов и аминогетероциклов.

Глава 6. Иодирование аминопроизводных азотсодержащих гетероциклов под действием Me4N+ICl2 в метаноле и в отсутствие растворителя.

Выводы.

Список используемых источников.

Введение диссертация по химии, на тему "Аминопиридины: новые подходы к электрофильному иодированию и некоторые химические превращения на основе реакции диазотирования"

Одной из главных задач органического синтеза является разработка новых, эффективных, безопасных методов функционализации органических молекул с целью получения практически важных соединений, к последним, безусловно, относятся иодпиридины. Эти соединения находят широкое применение в качестве полупродуктов при получении биологически активных соединений, полимеров различного назначения, комплексонов и др.

В то же время методы синтеза иодпиридинов и родственных п-дефицитных гетероциклов достаточно ограничены. Наиболее надежными на сегодняшний день являются металлирование-иодирование и промотируемое металлами трансгалогенирование.

Сотрудниками кафедры Биотехнологии и органической химии Томского политехнического университета был внесен значительный вклад в решение проблемы синтеза иодсодержащих ароматических карбоциклических соединений. Были разработаны эффективные, экологически безопасные методы и реагенты электрофильного иодирования дезактивированных и умеренно активированных ароматических соединений и диазотирования-иодирования анилинов. Однако практически ничего не известно о поведении в этих реакциях я-дефицитных гетероциклов, в частности, аминопиридинов.

В предлагаемой работе были поставлены следующие цели: разработка эффективных, экологически безопасных методов электрофильного иодирования аминопиридинов и родственных л-дефицитных гетероциклов, исследование реакций диазотирования аминопиридинов и направлений химических превращений пиридилдиазониевых солей, моделирование квантово-химическими методами всех стадий диазотирования-дедиазотирования аминопиридинов, определение профилей потенциальной энергии и выявление причин различного химического поведения аминопиридинов и анилинов в этих реакциях.

В ходе выполненной работы была обнаружена новая реакция превращения аминопиридинов в пиридилтозилаты посредством диазотирования действием NaN02 и /?-TsOH в водных пастах.

Разработан удобный, одностадийный метод диазотирования-иодирования аминопиридинов и аминобензтиазолов под действием системы NaN02/H3P04/KI в трет-бутаноле, позволяющий с высокими выходами получать соответствующие иодгетероциклы.

Впервые квантово-химическими методами ab initio и DFT определены поверхности потенциальной энергии реакций диазотирования-дедиазотирования аминопиридинов и анилинов, рассчитаны пространственная и электронная структура широкого ряда пяти- и шестичленных гетероциклических диазониевых катионов. Полученные данные позволили прогнозировать результаты диазотирования-дедиазотирования указанных субстратов.

Разработан удобный препаративный метод электрофильного иодирования аминопроизводных пиридинов и пиримидинов, а также аминохинолина и аминоизохинолина под действием комплексной соли хлорида иода Me4N+ICl2" в метаноле и в отсутствие растворителя. Впервые был показан пример иодирования аминопиридинов в отсутствие растворителя.

Изложенные в диссертации исследования поддержаны государственными контрактами в рамках ФЦП (ГК № П1296, № ГК 16.512.11.2127).

В первой главе диссертации представлен литературный обзор по диазотированию гетероциклических аминов.

Вторая, третья и четвертая главы посвящены исследованию диазотированию-дедиазотированию гетероциклических аминов. В результате были разработаны методы синтеза пиридилтозилатов в водных пастах в присутствии и-толуолсульфокислоты и гетероциклических иодидов под действием системы H3P04/NaN02/KI в mpem-бутиловом спирте.

Пятая глава посвящена теоретическому исследованию реакций диазотирования и дедиазотирования методами ab initio и DFT. Дана количественная оценка устойчивости гетероциклических и карбоциклических диазоний катионов. Определены поверхности потенциальной энергии реакций диазотирования-дедиазотирования аминопиридинов и анилинов.

В шестой главе описаны новые подходы к электрофильному иодированию гетероциклических аминов с использованием нетоксичных и удобных в обращении комплексных солей хлорида иода в метаноле и отсутствие растворителя.

Предлагаемая диссертационная работа выполнена на кафедре Биотехнологии и органической химии Томского политехнического университета, и автор благодарит всех сотрудников кафедры за помощь и поддержку при выполнении исследований.

Общая характеристика работы Актуальность исследования определяется тем, что иодсодержащие гетероциклы, в частности, иодпиридины находят широкое применение в качестве полупродуктов при получении биологически активных соединений, полимеров различного назначения, комплексонов и др. В то же время методы синтеза производных иодпиридинов и родственных 7г-дефицитных гетероциклов достаточно ограничены. Поскольку электрофильное иодирование зачастую затруднено, то наиболее надежными методами остаются металлирование-иодирование, промотируемое металлами трансгалогенирование и реакции замещения диазониевой группы на иод. При этом важно отметить, что, несмотря на широкое использование диазотирования-иодирования в органическом синтезе, детального изучения этой реакции в ряду аминопиридинов практически не проводилось, накопленный экспериментальный материал не систематизирован, отсутствуют подходы, позволяющие прогнозировать результаты этих процессов.

Работа проводилась при поддержке государственных контрактов в рамках ФЦП ГК № П1296, № ГК 16.512.11.2127.

Цели работы.

• Разработка эффективных, отвечающих требованиям «Зеленой химии» методов электрофильного иодирования аминопиридинов и родственных л-дефицитных гетероциклов;

Научная новизна

1. Открыта новая реакция превращения аминопиридинов в пиридилтозилаты диазотированием в присутствии и-толуолсульфокислоты;

2. Разработаны новые подходы к электрофильному иодированию аминопиридинов и некоторых аминосодержащих электронодефицитных гетероциклов под действием Me4N+ICl2" в метаноле и в отсутствие растворителя;

3. С использованием неэмпирического метода DFT B3LYP/6-311G* РСМ впервые дана количественная оценка всех стадий механизмов процессов диазотирования-дедиазотирования ряда аминопиридинов в сравнении с анилинами. Главное отличие от анилинов заключается в том, что замена диазогруппы в солях 2- и 4-пиридилдиазония на нуклеофилы происходит равновероятно по механизмам SN1 и SN2, при этом низкие энергетические барьеры этих процессов приводят к малой селективности нуклеофильного замещения, что и наблюдается экспериментально.

Практическая значимость

2. Предлагается удобный, одностадийный метод диазотирования-иодирования аминопиридинов под действием системы №Ж)2/НзР04/К1 в трет-бутаноле, позволяющий с высокими, как правило, выходами получать иодпиридины, представляющие большую практическую ценность для тонкого органического синтеза.

3. Результаты проведенных теоретических исследований реакций диазотирования-дедиазотирования дают возможности прогнозировать ход этих реакций в зависимости от строения аминопроизводных пяти- и шестичленных гетероциклов.

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Всероссийских научно-практических конференциях студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011); «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2007), «Наукоемкие химические технологии» (Москва, 2007), «I Российско-казахстанской конференции» (Томск, 2011); молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010); молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011).

Объем и структура работы. Работа изложена на 104 страницах, содержит 16 схем, 7 рисунков и 15 таблиц. Состоит из 6 глав, выводов, списка литературы и приложений. Глава 1 представляет литературный обзор по методам диазотирования-галогенирования гетероциклических аминов. В последующих главах излагаются и обсуждаются результаты собственных исследований. Диссертация завершается выводами, списком литературы из 107 наименований.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Обнаружена новая реакция превращения аминопиридинов в пиридилтозилаты посредством диазотирования действием NaN02 и p-TsOH в водных пастах.

3. Разработан удобный, одностадийный метод диазотирования-иодирования аминопиридинов и аминобензтиазолов под действием системы NaN02/H3P04/KI в трет-бутаноле, позволяющий с высокими выходами получать соответствующие иодгетероциклы, представляющие практическую ценность для органического синтеза.

5. Методами DFT проведены расчеты широкого ряда пяти- и шестичленных гетероциклических диазониевых катионов. Установлено, что диазониевые катионы шестичленных я-дефицитных гетероциклов малостабильны в сравнении с диазониевыми катионами пятичленных гетероциклов, последние по своей усточивости подобны ароматическим карбоциклическим диазониевым катионам.

6. Разработан удобный препаративный метод электрофильного иодирования аминопроизводных пиридинов и пиримидинов, а также аминохинолина и аминоизохинолина под действием комплексной соли хлорида иода Me4N+ICl2~ в метаноле и в отсутствие растворителя.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Третьяков, Алексей Николаевич, Томск

1. Nair V., Richardson S.G. Utility of purinyl radicals in the synthesis of base -modified nucleosides and alkylpurines: 6-amino group replacement by hydrogen, chlorine, bromine, and iodine // J.Org.Chem. 1980. - V. 45. - p. 3969-3974;

2. Nair V., Richardson S.G. Modification of Nucleic Acid Bases via Radical Intermediates: Synthesis of Dihalogenated Purine Nucleosides // Synthesis. 1982. -p. 670-672;

3. E.W. van Tilburg 2,5'-Disubstituted Adenosine Derivatives: Evaluation of Selectivity and Efficacy for the Adenosine Al, A2A, and A3 Receptor // J.Med.Chem. 2002. - V. 45. - p. 420-429;

4. Abe H J. Saccharide Recognition-Induced Transformation of Pyridine-Pyridone Alternate Oligomers from Self-Dimer to Helical Complex // Org. Chem. 2008. - V. 73. - p. 4650-4661;

5. S. Djurdjevic, D. A. Leigh, H. McNab,.S. Parsons, G. Teobaldi, F. Zerbetto Extremely Strong and Readily Accessible AAA-DDD Triple Hydrogen Bond Complexes // J. Am. Chem. Soc. 2007. - V. 129, № 3. - p. 476-477;

6. К. M. Maloney, E. Nwakpuda, J. T. Kuethe, J. Yin One-Pot Iodination of Hydroxypyridines // J. Org. Chem. 2009. - V. 74, № 14. - p. 5111 -5114;

7. Kosynkin D.V., Tour J.M. Benzyltriethylammonium dichloroiodate/sodium bicarbonate combination as an inexpensive, environmentally friendly and mild iodinating reagent for anilines // Organic Letters. 2001. - Vol. 3, № 7. - p. 991-992;

8. Larsen A.A., Moore C., Sprague J., Cloke В., Moss J., Hoppe J.O. Iodinated 3,5-diaminobenzoic acid derivatives. // J. Am. Chem. Soc. -1956. -V. 78, № 13. p. 3210-3216;

9. R. N. Butler Diazotization of heterocyclic primary amines // Chem. Rev. -1975, V. 75, № 2, - p. 241-257;

10. Ли Дж.ДЖ. Именные реакции. Механизмы органических реакций. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. 456с.;

11. П.Чичибабин А. Е., Рязанцев М. Д. Диазотирование и диазореакции а-аминопиридина // Ж. Русск. Физ.-хим.о-ва. 1915. - Т 47. - С. 1571-1575;

12. J. С. Daab, F. Bracher Total Syntheses of the Alkaloids Ipalbidinium and Clathryimine В // Monatshefte four Chemie 2003. V. 134. - p. 573-583

13. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений./М.: Мир. -2009.-728 е.;

14. Gergely,E.;Iredale,T., Polyrographic Behaviour of Disubstituted Benzenes: Relation of El/2's to Electron Densities and Activation Energies for Electrophilic Substitution // J.Chem.Soc. 1953. - p. 3226-3232;

15. F. L. Setliff; J. E. Lane Some 2,5- and 5,6-dihalonicotinic acids and their Precursors // J.Chem.Eng.Data. 1976. - Y. 21. - p. 246-247;

16. A. Bouillon, A. S. Voisin, A. Robic, J. Lancelot, V. Collot, S. Rault An Efficient Two-Step Total Synthesis of the Quaterpyridine Nemertelline // J. Org. Chem. -2003.- V. 68, №26.-p. 10178-10180;

17. J. T. Kuethe, A. Wong, I. W. Davies Synthesis of Disubstituted Imidazo4,5-b.pyridin-2-ones // J. Org. Chem. 2004. - V. 69, № 22. - p. 7752-7754;

18. J Oehlke Preparation of some 4-and 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids as fusaric acid analogs //Pharmazie. 1983. -V. 38 № 9. - p. 591-596;

19. W.B. Wright, J.S. Webb, J.M. Smith Preparation of some merimine derivatives // J.Am.Chem.Soc. 1957. - V. 79. - p. 2199-2203;

20. G. Modi, A. Tyagi Process for producing dihalopyridines // US Patent № 01606441 Al, 2010;

21. L. Estel, F. Marsais, G. QuBguiner Metalation/SRNl Coupling in Heterocyclic Synthesis. A Convenient Methodology for Ring Functionalization // J. Org. Chem. -1988. V. 53, № 12, p 2740-2744;

22. Case,F.H. The Synthesis of Certain Substituted 2,2'-Bipyridyls // J.Am.Chem.Soc. 1946. - V. 68. - p. 2574-2577;

23. Gergely,E.;Iredale,T., Polyrographic Behaviour of Disubstituted Benzenes: Relation of El/2's to Electron Densities and Activation Energies for Electrophilic Substitution // J.Chem.Soc. 1953. - p. 3226-3232;

24. C. Coudret Efficient Syntheses of 4-Iodopyridine and of 4-Pyridylboronic Acid Pinacol Ester // Synthetic Communications. 1996. - V. 26, № 19. - p. 3543-3547;

25. C.J. Adams, L.E. Bowen, M.G. Humphrey, J.P.L. Morral, M. Samoc, L.J. Yellowlees Ruthenium bipyridyl compounds with two terminal alkynyl ligands // J.Chem.Soc. Dalton Trans. 2004. - p. 4130-4138;

26. Talik Т. О reakcji 2-bromo-4-aminopirydyny I 2-iodo-4-aminopirydyny z kwasem azootawym // Rocz. Chem. 1957. - V. 31. - p. 569-578;

27. J.V. Mello, N.S. Finney Convenient Synthesis and Transformation of 2,6-Dichloto-4-iodopyridine // Org.Lett. 2001. - V. 3, № 26. - p. 4263-4265;

28. C.J. Adams, L.E. Bowen, M.G. Humphrey, J.P.L. Morral, M. Samoc, L.J. Yellowlees Ruthenium bipyridyl compounds with two terminal alkynyl ligands // J.Chem.Soc. Dalton Trans. 2004. - p. 4130-4138;

29. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Изд. «Химия», М., 1968,944с.;

30. M. Boadakian, N Pittsford Process for making 2-bromopyridine // US Patent, 1981;

31. A. Lutzen, M. Hapke, H. Staats, J. Bunzen Synthesis of Differently Disubstituted 2,2'-Bipyridines by a Modified Negishi Cross-Coupling Reaction // Eur.J.Org.Chem. 2003. - p. 3948-3957;

32. A. Lutzen, M. Hapke, H. Staats, J. Bunzen Synthesis of Differently Disubstituted 2,2'-Bipyridines by a Modified Negishi Cross-Coupling Reaction // Eur.J.Org.Chem. 2003. - p. 3948-3957;

33. Baik W., Luan W., Lee H. J., Yoon Ch.H., Koo S., Kim H.B. Efficient one-pot transformation of aminoarenes to haloarenes using halodimethylisulfonium halides generated in situ // Can.J.Chem. 2005. - V. 83. - p. 213-219;

34. E.A. Krasnokutskaya, N.I. Semenischeva, V.D. Filimonov, P. Knochel A New, One-Step, Effective Protocol for the Iodination of Aromatic and Heterocyclic Compounds via Aprotic Diazotization of Amines // Synthesis. 2007. - V. 1. - p. 8184;

35. Gorlushko, D. A.; Filimonov, V. D.; Krasnokutskaya, E. A.; Semenischeva, N. I.; Go, B. S.; Hwang, H. Y. Iodination of aryl amines in a water-paste form via stable aryl diazonium tosylates // Tetrahedron Lett. 2008. - V. 49. - p. 1080-1082;

36. B.T. Holmes, W.T. Pennington, T.W. Hanks Synthesis of "Acetylene-Expanded" Tridentate Ligands // Molecules. 2002. - V. 7. - p. 447-455;

37. F. Bracher, J. Daab Total Synthesis of the Indolizidinium Alkaloid Ficuseptine // Eur.J.Org.Chem. 2002. - p. 2288-2291;

38. L. Yin, F. Erdmann, J. Liebscher New Calcineurin Inhibiting 3-Dimethylaminopropyl Substituted Diarylheterocycles by Sonogashira Reactions and Catalytic Hydrogenation // J. Heterocyclic Chem. 2005. - V. 42. - p. 1369-1379;

39. R.D. Beattt, K.R. Musgrave Heterocyclic Fluorides from Diaxonium Fluorosilicates//J.Chem. Soc. 1952. - V. 875.-p. 875-878;

40. J. H. Boyer, L. T. Wolford Notes The Diazotization of 3-Aminoisoquinoline //J. Org. Chem. - 1956.-V. 21, № 11.-p. 1297-1299;

41. H. E. Baumgarten, W. F. Murdock, J. E. Dicks, Cinnolines. VIII. The Reaction of 3-Aminocinnolines and 3-Aminoisoquinoline with Nitrous Acid // J. Org. Chem. -1961.-V. 26, №3.-p. 803-808;

42. K.T.J. Loones, B.U.W. Maes, R.A. Dommisse Synthesis of pyrido2',r:2,3.imidazo[4,5-b]quinoline and pyrido[r,2':l,2]imidazo[4,5-b]quinoline and their benzo and aza analogs via tandem catalysis // Tetrahedron,. 2007. - V. 63. -p. 8954-8961;

43. Surrey,A.R.;Cutler,R.A. The Synthesis of Some Nitro- and 3-Amino-4-dialkylamioalkylaminoquinoline Derivatives // J.Am.Chem.Soc. 1951. - V. 73. - p. 2413-2416;

44. Ferrer, S.; Naughton, D.P.;Parveen,I.; Threadgill, M.D. N- and O-Alkylation of isoquinolin-l-ones in the Mitsunobu reaction: development of potential drug delivery systems // J.Chem.Soc. Perkin Trans. -2002. V. 1. - p. 335-340;

45. A. E. Erickson, P. E. Spoerri Syntheses in the Pyrazine Series. The Preparation and Properties of the Pyrazyl Halides // J. Am. Chem. Soc. 1946. - V. 68, № 3. - p. 400-402;

46. V. Papesch, R. M. Dodson Isomeric Pyrazolo4,3-d.pyrimidinediones // J. Org. Chem. 1965,-V. 30, № i.p. 199-203;

47. A. E. Erickson, P. E. Spoerri Syntheses in the Pyrazine Series. The Preparation and Properties of the Pyrazyl Halides // J. Am. Chem. Soc. 1946. - V. 68. - p. 400;

48. K. Pieterse, A. Lauritsen, A.P.H.J. Schenning, J.A.J.M. Vekemans, E.W. Meijer Symmetrical Electron-Deficient Materials Incorporating Azaheterocycles // Chem.Eur.J. 2003. - V. 9. - p. 5597-5604;

49. Garg, N.K.; Sarpong, R.; Stolz, B.M. The First Total Synthesis of Dragmacidin D // J.Am.Chem.Soc. -2002. V. 124.-p. 13179-13184;

50. E. Kalatzis, J. Curtin Reactions of N-Heteroaromatic Bases with Nitrous Acid. Part 1. Diazotisation and Nitrosation of a- and y-Amino-derivatives in Dilute Acid Solutions // J. Chem. Soc. (B). 1967. - p. 273-277;

51. S. H. Chang, J. S. Kim, T. S. Huh // Daerhan Hwahak Hwoejee. 1969. - V. 13.-p. 177;

52. R. Huigi, W. Pfleiderer // Justus Liebigs Ann. Chem. 1972. - V. 759. - p 76;

53. DiMauro, Newcomb, Nunes, Bemis, Boucher, Buchman, Buckner,W.H. Discovery of Aminoquinazolines as Potent, Orally Bioavailable Inhibitors of Lck: Synthesis, SAR, and in Vivo Anti-Inflammatory Activity // J.Med.Chem. 2006. -V. 49.-p. 5671-5686;

54. E. S. Olson and J. La Monte Toxic Chlorinated Methanoisobenzofuran Derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1970. - V. 7. - p. 693;

55. Hydorn,A.E. A Convenient Synthesis of 5-Iodoindole // J.Org.Chem. 1962. -V. 32.-p. 4100-4101;

56. W. Hu, F. Zhang, Z. Xu, Q. Liu, Y. Cui, Y. Jia, Stereocontrolled and Efficient Total Synthesis of (-)-Stephanotic Acid Methyl Ester and (-)-Celogentin C // Org.Lett. 2010. - V. 12, № 5. - p. 956-959;

57. J. A. Montgomery, K. Hewson Synthesis of Potential Anticancer Agents. XX. 2-Fluoropurines // J. Am. Chem. Soc. 1960. - V. 82, 2. - p. 463-468;

58. J. W. Jones, R. K. Robins Potential Purine Antagonists. XXIV. The Preparation and Reactions of Some 8-Diazopurines // J. Am. Chem. Soc. 1960. - V. 82, № 14. -p. 3773-3779;

59. Moschel R.C., Keefer L.K. Preparation of 2'-deoxyxanthosine by nitrosative deamination of 2'-deoxyguanosine under alkaline aqueous conditions // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - p. 1467-1468;

60. M. Ohno, S. Costanzi, H.S. Kim, V. Kempeneers et al Nucleotide analogues containing 2-oxa-bicyclo2.2.1.heptane and L-a-threofuranosyl ring systems: interactions with P2Yreceptors // Bioorg.Med.Chem. 2004. - V. 12. - p. 56195630;

61. E.W. van Tilburg, J.F.D Kunzel, de Groote,M.;Ijzerman,A.P. 2,5'-Disubstituted Adenosine Derivatives: Evaluation of Selectivity and Efficacy for the Adenosine Al, A2A, and A3 Receptor // J.Med.Chem. 2002. - V. 45. - p. 420-429;

62. McLean J., Muir G.D. Reactions of certain thiazoles and glyoxalines with picryl chloride and 2 : 4-dinitrochlorobenzene // J.Chem.Soc. 1942. -p. 383-386;

63. Kirk K.L., Cohen L.A. Photochemistry of diazonium salts. I. Synthesis of 4-fluoroimidazoles, 4-fluorohistamine, and 4-fluorohistidine // J.Am.Chem.Soc. -1973.-V. 95.-p. 4619-4624;

64. Simeon,F.G.;Wendahl,M.T.;Pike,V.W. Efficient and Regioselective Halogenations of 2-A.mino-l,3-thiazoles with Copper Salts // J.Org.Chem. 2009. -V. 74.-p. 2678-2580;

65. Hrobarikova, V.; Hrobarik, P.; Gajdos, P.; Fitilis, I.; Fakis, M.; Persephonis, P.; Zahradnik, P. Benzothiazole-Based Fluorophores of Donor-rc-Acceptor-rc-Donor Type Displaying High Two-Photon Absorption // J.Org.Chem. 2010. - V. 75. - p. 3053-3068;

66. Santos, P.F.; Reis, L.V.; Duarte, I.; Serrano, J.P.; Almeida, P.; Oliveira, A.S.; Ferreira, L.F.V Synthesis and photochemical evaluation of iodinated squarylium cyanine dyes // Helv.Chim.Acta. 2005. - V. 88, № 5. - p. 1135-1143;

67. L. Zhang, T. Meng, R. Fan, J. Wu General and Efficient Route for the Synthesis of 3,4-Disubstituted Coumarins via Pd-Catalyzed Site-Selective Cross-Coupling Reactions // J. Org. Chem. 2007. - V. 72, № 19. - p. 7279-7286;

68. T. Ogata; J. F. Hartwig Palladium-Catalyzed Amination of Aryl and Heteroaryl Tosylates at Room Temperature // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130. - p. 1384813849;

69. H. N. Nguyen, X. Huang, S. L. Buchwald The First General Palladium Catalyst for the Suzuki-Miyaura and Carbonyl Enolate Coupling of Aryl Arenesulfonates // J. Am. Chem. Soc. -2003. V. 125, №39. -p. 11818-11819;

70. Del Giudice, Settimj G., Delfin M.R. Proton and cabon nuclear magnetic resonance study on some N- and О acyl derivatives of monohydroxypyridines // Tetrahedron. - 1984. - Vol. 40, № 20. - p. 4067-4080;

71. D. Heyl, E. luz, S.A. Harris, K. Folkers. Phosphates of the Vitamin B, Group. III. Pyridoxamine Phosphate // J. Am. Chem. Soc. 1951 - Vol. 73 - p. 3436-3437;

72. Lin W., Chen L.; Knochel P. Preparation of functionalized 3,4-pyridines via 2-magnesiated diaril sulfonates // Tetrahedron. 2007 - № 63 - p. 2787-279;

73. Горлушко Д.А. Современные методы синтеза органических иодидов в отсутствие органических растворителей. Дисс. Канд.хим. наук 02.22.23. -Томск, 2006. 99с.;

74. Zollinger H. Diazo Chemistry. // Weinheim. New York. Basel. Cambridge. Tokyo. 1994;

75. A. Roe, J.F.Hawkins The Preparation of Heterocyclic Fluorine Compounds by the Schiemann Reaction. I. The Monofluoropyridines // J. Am. Chem. Soc. 1947. -V. 69, № 10.-p. 2443-2444;

76. R.D. Beatty, W.K.R. Musgrave Heterocyclic fluorides from diazonium fluorosilicates // J.Chem.Soc. 1952. - p. 875-878;

77. E. Kalatzis Reactions of N-heteroaromatic bases with nitrous acid. Part I. Diazotisation and nitrosation of a- and y-amino-derivatives in dilute acid solutions // J.Chem.Soc.B. 1967. - p. 273-277;

78. E. Kalatzis, C. Mastrokalos Reactions of N-heteroaromatic bases with nitrous acid. Part III. Kinetics of diazotisation of 2-aminopyridine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1974. - p. 498-502;

79. Трусова M.E. Иодирование и диазотирование-иодирование ароматических соединений. Синтез, строение и свойства стабильных арилдиазоний тозилатов. Дисс. Канд. хим. наук 02.22.23. Томск, 2009. - 123с.;

80. Koradin C., Dohle W., Rodriguez A., Schmid В., Knochel P. Synthesis of polyfunctinal indoles and related heterocycles mediated by cesium and potassium bases // Tetrahedron. 2003. - V. 59, № 9. - p. 1571-1587;

81. Sun Z., Ahmed S., McLaughlin L.W. Syntheses of pyridine C-Nucleosides as analogues of the natural nucleosides dC and dU // J. Org. Chem. 2006. - № 71. - p. 2922-2925;

82. Z. Rodewald, E. Plazek // Roczn.Chem. 1936. - V. 16. - p. 130;

83. R. A. Lazarus, R. F. Dietrich, D. E. Wallick, S. J. Benkovic Mechanism of action of phenylalanine hydroxylase // Biochemistry. 1981. - V. 20, № 24. - p. 6834-6841;

84. Travagli G. Thiazoles. IV. Obstacles in the preparation of Grignard compounds // Gazz. Chim. Ital. 1948. - № 78. - p. 592-595;

85. Klapars A., Buchwald S.L. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction // J. Amer. Chem. Soc. 2002. - V. 124, № 50.-p. 14844-14845;

86. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. Studies on Pyrimidine Derivatives; XXXV. Iodination of 2-Aminopyrimidines, 4-Aminopyrimidines, and 4-Pyrimidinones with Iodine Chloride in situ // Synthesis. 1984. - № 3. - p. 252-256;

87. Kajigashi S., Kakinami Т., Moriwaki M., Watanabe M., Fujisaki S., Okamoto T. Iodination of aromatic ethers by use of benzyltrimethylammonium dichloroiodate and zinc chloride. // Chem. Lett. -1988. p. 795-798;

88. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические реактивы. М.: Госхимиздат, 1955. - 158 е.;

89. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии / Под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968. - 944 с.