Асимметрический синтез гидрокси- и фторсодержащих аминокислот взаимодействием хирального Ni(II)-кoмплeкca глицина с карбонильными соединениями и иминами. тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

НАЦЮНАЛЬНА АКАДЕМ1Я НАУК УКРА1НИ ШСТИТУТ 0РГАШЧН01 х1мп

На правах рукопису УДК 547.466+542.91

АВ1ЛОВ Дмитро Валентинович

асиметричний синтез идрокси- i

фторовмгсних амшокислот взАемод1ею х1РАЛЬНОГО ш(п)-комплексу глщину 3 карбошльними сполуками та 1мшами

02.00.03— оргатчна х1т»ия

АВТОРЕФЕРАТ дисертаци на здобуття наукового ступеня кандидата х1м1чних наук

К и ¥ в - 19 9 7

Дисертащею е рукопис.

Робота виконана у вцщш тонкого оргашчного сшггезу 1нституту бюоргашчно! ими та нафтонлш HAH Украши.

Науков! кершншш: доктор хМчних наук, професор В. П. Кухар

кандидат тпчних наук В. А. Солошонок

Офщйии опоненти: доктор юмчних наук Ю. Г. Шермолович

доктор ншчних наук А. I. Вовк

Провщна установа: Кшвський державный ушверсигет iM. Т. Г.

Шевченка

Захист дисертаци вщбудеться „^" к^^илукД 1997 р. о ^^ годиш на застдант спещашзовано!" вчено! ради Д-01.72.01 при 1нституп оргатчноТ xiMi'i HAH Украши за адресою 253660, Кш'в-94, вул. Мурманська, 5.

3 дисертащею можна ознайомитись в науковш б1блютещ 1нституту оргашчно! xlmii HAH Украши.

Автореферат розкланий „Ц" ^¿I^^alX 1997 р.

Вчений секретар спещатзовано!' вчено!" ради доктор тачних наук, професор

С&гЩР*?- Фещенко Н. Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуалътсть проблеми.

Амшокислоти маюгь широке застосування внаслщок !х фундаментального бкшм1чного 1 ф1зюлопчного значення. Частше всього 1х використовують як харчсш добавки, терапевтичш агепта та компоненти бшып складних ф1зюлопчно активних речовин. Внаслщок того, що вщктадну актившсть мае, головним чином, одна енантюмерна форма, в останш десятир1ччя великого значення набувае асиметричний синтез амшокислот.

Важливим класом амшокислот е фторовм1Сш амшокислоти. 3 бюлопчшл точки зору визнана дощльшсть введения атом1в фтору в молекули природних сполук. Фторовмкш амшокислоти придатш для розробки нових бюлопчно активних речовин, а також мають важливе значення в дослщжешц ензиматичних iнгiбiтopiв 1 вивчеши мехашзм1в & реакщй. Таким чином, розробка нових 1 розвиток вже наявних методов асиметричнош синтезу фтсровшсних амшокислот — безумовно актуальна проблема.

Ступшь лосл1пженост1 тематики. Дана робота е подальшим розвитком метод1в асиметричного синтезу амшокислот ¡з застосуванням глщинових синтошв, у тому числ! х1рального шкелевого комплексу основи Шиффа глщину з бензилпролш)амшо]бензофеноном, або простоте (5)-БПБ-№-01у. Цей синтон, а також його аналоги були запропоноваш проф. Белоконем, 1НЕОС РАН. Вони були застосоваш в асиметричному алшлюванш, реакцп приеднання за М1 хае л ем та альдольнШ реакцп. Були проведен! взаемодп з ацетальдепдом, ацетоном 1 бензальдегщами та розроблено загальну стереох1м1чну модель альдольно! реакцп таких комплегав. Однак деяи нов1 результата не вкладались у прийняту модель альдольно!' реакцп 1 тому вимагали детального розгляду.

Метою роботи було вивчення стереохши асиметричних реакцш комплексу (.^-БПБ-КтОу — альдольного або азоальдольного типу 1 розробка мето/дв стереоселективного сштезу амшокислот, в тому числ1 фторовмкнкх.

Основу! завдання понижения.

1. Вивчення стереоконтролюючих фактор!в в альдольних реакщях комплексу (£)-БПБ №-С1у.

2. Введения прох1ральних кетотв та 1м1шв в реакщю з комплексом (5)-БПБ-Ы1-С1у.

3. Дослщження азоальдольно'1 реакцп з х1ральним глщиновим комплексом.

4. Вивчення впливу трифторметильноТ групп субстратов у згаданих вище реакщях.

5. Розробка препаративних методик асиметричного синтезу гздрокси- та фторовмюних амшокислот.

Наукова новизна роботи. 1стотно доповнеш уявлення про стереох1мш альдольних реакцш комплексу (5)-БПБ№01у. Вперше з високою д1астереоселектившстю здшснена реакщя глщинового синтону з кетонами, дослужено сферу застосування 1 стереоконтролюкга фактори альдольно! реакци комплексу (5)-БПБ-№-01у з трифторметил(ашал,арил)кетонами.

На приклад1 альдольно!" реакдЙ комплексу (5)-БПБ-№-01у з ал1фатичними альдепдами продемонстровано рщк1сну в асиметричному синтез! особливють — обертання стереохиачного результату в залежносп вщ часу проведения реакцп, що дозволило здшснити синтез сын-(25)- або сик-(2/г)-|3-алкшсеришв ¿з одного х1рального попередника, змшюючи виключно час протжання взаемодп.

Показана можливкть застосування комплексу (5)-БПБ-№-01у в високодаастереоселектившй азоальдольшй реакцп, що демонструе

3

перший в асиметричному синтез! приклад високод}астереоселективно1 взаемодй глщинового синтону з прсгаралышми ¡мшами. Знайдено, що стереохпячний результат азоальдольно'1 реакцЬ' обертаеться при переход! вщ п-метоксифешльного до n-метоксикарбошлфешльного замкника бшя атома азоту.

На приклада фторовмюних похщних кротоново'1 кислота вперше виявлено високу д!астереоселектившсть приеднання до комплексу (5)-BriE-Ni-Gly за МЪсаелем в умовах кшетичного контролю.

Показана стереоконтролююча роль трифторметильно! групи субстрату в ycix досл1джених реакщях (альдольного або азоальдольного Т1шу i приеднант за Миаелем).

Практична значим]сть роботн: синтезовано ряд нових оптично чистих амшокислот: (2,<>,3,())-Р-трифтормстил-р-алк1лсерин1в; син-(2S)- i син-(2/?)-Р-алк1лсеришв; N-зaмiщeниx cM«-(2S)-a,P-д1ам1нокислот; похщних (25,,35')-Р-трифторметилглутахм1ново1 кислота.

Апробпшя робота. Основш результата робота доповщались на конференцп INTAS 93-799 'Bioactive Fluoroorganic Compounds', Падуя, 1тал1я (14-15.09.1995) та X конференцп 1нституту бюоргашчноТ xiMi'i та нафтох1мл, Киш, УкраТна (7-9.02.1995).

Публжанп. За матер1алами робота надруковапо 4 стагп та тези доповщк

Структура та обсяг робота. Дисертащя складаеться i3 вступу, огляду лггератури, 4-х роздшв, висновюв та списку лггератури. Робота викладена на 143 cropi-нках машинописного тексту i мкшлъ 6 таблиць, 53 схеми та малюнок. Список л1тератури нараховуе 149 джерел.

Конкретний особистий внесок гсисертанта. Експериментальна частина робота, анал13 спектральних досшджень та встановлення будови сшггезованих сполук зроблеш особисто дисертантом.

Метотти послшження. Синтез, експериментальне дослвдження структура речовин, оптичного складу сумшей i оптично'1 чистоти речовин виконано за допомогою методов ТШХ, ЯМР, ДОО та рентгеноструктурного анал!зу. Спектри ЯМР отримаш на спектрометрах Varian VXR-300 (299.94МГц) i Gemini-200 (199.98МГц). KpnBi ДОО записаш на приладо Jasco ORDAUV-5. Рентгеноструктурш анал1зи виконаш на дифрактометр! Siemens РЗ/РС.

OCHOBHÍ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ I. Аснметричш альдольш реакцц комплексу (S)-BnB-Ni-GIy з трифторметил(алкш,арил)кетонами

Асиметрична альдольна реакщя комплексу (5)-BnB-Ni-Gly з фторалем виявила незвичайш CTepeoxÍMÍ4HÍ результат, яю були пояснен! специф1чним впливом трифторметильно! групи. Для вивчення загального характеру ще!" реакцп з фторованими карбошльними сполуками ми вивчали альдольш реакцп з комплексом (5)-BIIB-NiGly cepii кетошв з трифторметильною групою (Схема 1.1, таблиця 1.1).

Bei просторово незатруднеш кетони реагують з комплексом (5)-БПБ-NiGly в присутносп метилату натрш i дають альдольш продукты 1.3а-е з высоким доастереомерним надлишком, незалежно в ад довжини радикала (пп. 2-5). 1,1,1-Бензилтрифторметилкетон не реагував внаслщок його енол1зацЙ в присугносп сильноТ основи.

.Щастереомерно чисп комплекси 1.3а,с-е теля пщхнпзу давали (25,35)-З-алил-З-трифторметилсерини 1.5а,с-е. При цьому xipanbiurfi

реагент (5)-БПБ (1.2) вдалося повернута з виходом до 97% (Схема 1.1).

Для оптим1защ1 виходу продукэтв ми дослщжували р1зш реакщйш умови \ знайшли, що оптимальним е застосування ДБУ в ацетоштршн (таблиця 1.2). Використання сильних основ (МеОЫа, К2СО3, ДБУ) 1 полярних розчинниюв (МеОН, ДМФ, МеС]М) е необхвдним для протпсання реакщТ, за винятком взаемодй з високоелектрофшьним фешлацетиленштрифторметилкетоном, яка проходить в присутносп триетила\пну (п. 10).

Схема 1.1

О и

\ Г N О

N¡(N03)2 х 6Н20 HгN-CH2-COOH NaOH/MeOH

Г г*А

(в)-БПБ 1.2

1. СРз-СО-И, основа

2. АсОН/НгО

(Ягб.ЗбН.За^ (5,25,35 або

1. НС!/МеОН

Я= СНз (а), С4Н9 (Ь), С7Н15 (с), С8Н17 (с1), (СНг)3РЬ (е), С^С-РИ (1).

2. Р<жех-Н+/ NN404

•(б)-БПБ

Я 0Н

рзс^

соон

1ЧН2(хНС1) (25,35)-1.5а,с-е

Було показано, що реакщя оборотна, а (25,35)-дiacтepeoceлeктивнicть, що спостер1гаеться, обумовлена термодинам1чним контролем. Для реакщй таких кетошв з комплексом (5)-БПБ-МЬ01у, по аналопТ з конденсащею комплексу

(5)-БПБ-№-01у з альдспдами або ацетоном при високому рН, можливо утворення чотирьох стабЫзованих пдроксикоординованих штермещатш 1.12-1.15 (схема 1.2).

Таблиця 1.1. Рсзульхати асиметрично! альдольнсц реакци 1пкелсвого глщипового комплексу 1.1 з трифторметил(алыл,арил)кетонами в метанол! в присутпос-п метплату натрио

№

Кетон

Час, хв.

Д н.

комплексу 13, %а

Вгоад комплексу 13, %ь

СРзСОСНз

10

95

69

СРзСОС4Н9

15

95

55

СИзСОСуН^

15

96

56

СР3СОС«Н17

15

96

48

СРзСОСзНбРЬ

15

95

55

СРзСО-с-СбНц

Дуже повшьна реакщя

СРзСОРЬ

Реакщя вщсутня

СР3СОСН2РЬ

Дуже повшьна реакщя

а Д1астереомершш надлишок (5,25,35)-д1астереомер1в був визначений методом 1 19Р ЯМР (300 МГц) спектроскопй неочшцеиих реакщйних сумшей. ь Препаратившш вюод ¡цастсрсомерно чистих (5,25,35)-комплекав 13а-е теля колоиково'1 хроматографа.

Таблиця 1.2. Результата асиметрично! альдольно!' реакци шкелевого глщинового комплексу 1.1 з трифторметил(алил,арил)кетонами в ацетоштршп в присутносп 1,8-шазабщикло[5.4.0]увдец-7-ену.

№ Кетон Час, хв. Д н. комплексу 13, %а Вихщ, %ь

1 СР3СОСНз 15 95 75

2 СРзСОСНз 1 >98 73

3 СРзСОС4Н9 10 98 71

4 СР3СОС7Н15 15 97 71

5 СР3СОС7Н15 1 >98 70

6 СР3СОС7Н15 0.5 92е 68

7 СРзСОС7Н15 0.25 74е 74

8 СРзСОСвНп 1 >98 75

9 СРзСОСзНбРЬ 1 96 87

10 СРзСОС^СРЬ 30* 90 56

11 СРзСО-с-СбНц Дуже повшьна реакщя

12 СР3СОР11 Реакщя вщсутня

13 СРзСОСН2Р11 Дуже повшьна реакщя

а Д1астереомерпий надлишок (5,25,35)-д1астереомер1в був внзначений методом 1 ЯМР (300 МГц) спектроскопй пеочшцених реакщшшх сумгшей. ь Препаративный вгоад даастереомерно чистих (5,25,35)-комплекс1в 13а-е теля колонково! хроматографй. с Комплекс 1.4с з а-(Я)-конфцтращею видшено як мшорний продукт. Реакцш в присутносп МЕ1з.

В присутност1 сильних основ, що забезпечують юшзащю

пдроксигрупи продукту, мае М1сце перегрупування з замнценням

ц1ею групою юшзовано! карбоксигрупи в головшй координацШнш плошиш комплексу. В таких умовах продукти альдольноТ реакцп юнують головним чином в пдроксикоординоватй формь Структура 1.15, яка при нейтрал4защ'1 реакщйноТ сум1пи дае карбоксикоординований комплекс (5,25,35)-1.3 (Схема 1.1), е, таким чином, найбшьш переважною серед структур 1.12-1.15. Термодинашчна стабшыпсть комплексу 1.15 вдаосно 1.12-1.14 е результатом выносного транс-розташування СИз- 1 СОО~-груп та переважного положения трифторметильно1 групи, яка направлена вниз 1 вбш вщ бензильно!' групи бшя атома азоту пролшового фрагмента. Кр1м того, структура 1.15 дозволяе електростатичне притягання м1ж частково позитивно зарядженим атомом шкелю I трифторметильною групою. Таким чином, в цих реакщях трифторметильна група вдаграе стереовизначальну роль, забезпечуючи, незалежно вщ природи замкника И у вихщному кетош, (2.5',3.^)-стереох1\ию юнцевих продуктов.

Схема 1.2

(5)-БПБЫгС1у + СРз-СО-Я ^ *•

(5,2Я,ЗЯ)-1.12 (5,2Я,35)-1.13 (5,25,ЗЯ)-1.14 (5,25,35)-1.15

II. Асиметричш альдолып реакцп комплексу (5)-БПБ-№С1у з ал1фатичними альдепдами.

Незвичайний стереох1м1чний шдсумок альдольно'1 реакцп з фторалем примусив нас вивчити альдольну реакцто як таку. Метою дослщження було поглиблене вивчення д1астереоселективноТ

конденсацп ал1фатичних альдегда з комплексом (5)-БПБ-№-0]у в

8

залежиосп вщ змши часу 1 умов реакцй та стерично!' природы альдепду. Стереомм1чний результат виряпальним чином залежить В1Д часу проведения реакдц (Схема 2.1). На початковому ступеш взаемоди реакцпша сумцц мютила великий надлишок син-(25)~ щастереомеру 2.6, а через 2 години 1 бшьше — переважно син-(2Д)-даастереомер 2.8 (таблидя 3.1).

Схема 2.1

/син-(2 Я )-2.8

2-24 год.

(ф-БПБ-Мгау мн2

син-( 25)-2.14 Я = СН3, С6Н13, АРг, ЛВи

Умови: А, МеОН/1.5ЛГМеО№, ЯСНО; В, НгО/АсОН; С, НС1/МеОН, Ооитех-БОМЩОН

ОН

ын2

син-(2Я )-2.15 И = СН3, С6Н13, АРг

Д1астерео- 1 енантюмерно чисп комплексы 2.6 I 2.8 теля гщхгазу давали вщповщш З-зампцеш серини 2.14, 2.15 I повергали х1ральний реагент (5)-БПБ 1.2 (схема 2.1).

Переважне утворення комплекс1в з син-(2/?)-конф1гуращею (комплекс 2.12, схема 2.2) при высоких рН (ЫаОМе/МеОН) реакщйного середовшца може бути пояснене там, що, по-перше, в сильноосновному розчиш пдроксигрупа амшокислотного бокового ланцюга юшзуеться з наступним замщенням юшзовано? карбоксигрупи в головшй координацшнш cфepi, що дае бшьш

9

Таблиця 2.1. Результати асиметрично! альдольноТ реакцп альдепдав з комплексом 1Л

№ Альдепд Час реакцц' Стввщношення даастереомер1на Вкхщ6, %

син-( 25) 2.6а-Г син-( 2Я) 2.8а-Г анти-(2Я)/(25) 2.7а-Г 1 29а-{

1 СНзСНО 0.5 хв. 95 5 слэди 82

> ежено 1 хв. 77 15 8 86

3 СНзСНО 10 хв. 70 18 12 95

!__ ) СНзСНО СНзСНО 2 год. 24 год. 16 5 84 95 слщи слщи 78

5 СНз(СН2)5СНО 0.5 хв. 91 9 слщи 94

7 СН3(СН2)5СНО 1 хв. 83 15 2 90

СНз(СН2)5СНО 10 хв. 51 37 12 89

) СНз(СН2)5СНО 24 год. 11 85 4 78

10 СНз(СН2)7СНО 0.5 хв. >95 о слщи 78

11 СН3(СН2)7СНО 1 хв. 73 15 12 75

12 СН3(СН2)7СНО 10 хв. 52 35 13 85

13 СН3(СН2)7СНО 24 год. 10 90 слщи 76

14 (СНз)2СНСН2СН0 0.5хв. 97 3 слщи 94

15 (СН3)2СНСН2СНО 1 хв. 68 20 12 82

16 (СНз)2СНСН2СНО 10 хв. 55 40 5 —

17 (СН3)2СНСН2СНО 24 год. 9 91 слщи 75

18 (СН3)2СНСН0 3 хв. 90е 10« слщи 99.6

[9 (СНз)2СНСНО 30 хв. 47.5^ 52.5^ слщи 99.8

>0 (СН3)2СНСНО 3 год. 25.5е.' 74.5е>е слщи —

21 (СНз)зССНО 10 хв. >98 <2 слщи 97

12 (СНз)зССНО 15 хв. 97 с 3е слщи 95

»3 (СНз)зССНО 2 год. 93е 7е слщи —

»4 (СНз)зССНО 24 год. 78е 22е слщи 80

15 (СНз)зССНО 96 год. 75е 25е слщи —

16 (снз)зссно 240 год. 42.5е 57.5е слщи —

17 (снз)зссно 480 год. 42.5е 57.5е слщи —

а Визначено за допомогою 'Н-ЯМР спектроскопа неочшцених реакцшних сумддей. ь Загалышй вцхщ утах ;пастереомерних комплетв. с Стпвщнотешш впзначено за допомогою ГРХ на пральшк сорбентах вшышх амшокислот теля розкладу вихщноГ сушгш д^астереомерних комплексов. ^ Стввщношення даасгереомерш було визначено зважувашшм отрнманих 2.6с, 2.8е. е Д. и, реакцц був таким же теля додаткових 24 годин.

термодинаипчно стабшьний гщроксикоординований комплекс (комплекси 2.10-2.13, схема 2.2). По-друге, ввдносна стереох1м1я амшокислотного залишку ефективно контролюеться енергетичною перевагою трянс-розташування замкниюв в п'ятичленному хелатному юльщ (комплекси 2.10, 2.12),

10

' По-трете, стеричне вщптовхування псевдоекватор1ально ор1ентованоТ ютзовано'1 карбоксигрупи 1 фешльного зашсника биш вуглецевого атома зв'язку С=И приводить до того, що утворення комплекав з а-(5)-конф1гуращею амшокислотного залишку (комплекси 2.10, 2.13) стае невипдним.

Схема 2.2

МеО№/МеОН

(5)-БПБ№&у + н-сно

р^он^5^ онн оЛГн . о-у^н

н' я \>пн

Р^/'.СОО-Ыа

Я н

^^^•СОО-Ка^

2.10а-у син-{23) 2.11а-Увн™-(2Я) 2Л2&А^син-{2Н) 2.1 За-^ анти-(2в) А - лерекоординац1я; В - еп1меризац!я

Зменшення виходу комплекав 2.8с,Г пор1вняно з комплексами 2.8а-с1 таким чином, менш переважне утворення структур 2.12с,Т може бути зв'язано з там, що по м1р1 збшыненкя об'ему залисника Я вщстань \пж карбоксигрупою I атомом шкелю в комплека 2.10 стае меншою, що призводить до бшыдоТ електростатично'1 стабшзащТ комплексу син-(25)-2.10 порхвняно з комплексом син-(2К)-2.12. Цей висновок гпдтверджуеться молекулярно-мехатчними розрахунками (розрахунки проведеш в груш проф. Белоконя, 1НЕОС РАН).

3 першого погляду утворення комплексов, що шстять залишок

син-(25)-Р-пдрокси-а-ам1нокислот на перших стад1ях реакца

повинно вщбивати юнстичну стереосслекгившсть атаки альдегщу на

11

карбашон комплексу 1.1. Але попередш дослвдження показали, що в умовах юнетичного контролю комплекс (Sj-BIIBNiGIy реагуе з альдегвдами, даючи сумпп cuh-(2S)- i анши-(2?)-доастереомер1в (2.6 i 2.9) у стввщношенш, близькому до 1:1. Це стввщпошення не може спостеркатися в сильноосновних умовах, тому що в результат! перекоординацп утворюються вадповвдш продукта 2.10 i 2.13, але структура 2.13 менш стабигьна внаслщок вдаосного цис-розташування замкшпав R i COO" у хелатному кшьць Тому р1вновага 2.10 2.13 змицуеться у напрямку 2.10 через розклад на вихщш продукта — альдегщ i комплекс (^-BFTB-Ni-Gly.

Утворення найбшьш термодинам1чно стабшьного комплексу cuh-(2R)-2.12 було значно повшьншшм внаслщок стеричних перешкод, тому ми спостер1гали утворення великого надлишку метастабшьного ¡птермедтату 2.10.

III. Асиметричш азоальдолып рсакпн комплексу (S)-БПБ-Ni-GIy з альд1мшами.

Азоальдольш реакцп комплексу (S)-BnBNiGly з змшами до недавнього часу не були дослщжет, i про реакцшну здатшсть комплексу по поношению до iMiHiB шчого не було в1домо. Ми дослщжували альдольш реакци з комплексом 1.1 cepi'f альдамппв, яи показаш на cxeMi 3.1. Насамперед, ми вивчили реакщйну здатшсть альд1мшв в реакщях, що кататзуютъся сильними основами — метилатом натрно в метанола або ДБУ (таблиця 3.1).

Схема 3.1.

(^-БПБ-М^у + ВСН=

1.1

ч /гх

3.1 а-д

о-^он

+ \ мн

син-(2Б)-3.2 а-д

СНзСРз НС2Р4С6Н5 4-РС6Н4С6Н54-РС6Н4 Н ОМеОМе СООМеСООМеН ОМе

/ \ Н

// Ч—N СООН

Ы

я ын2

син-(23)-3.6Ь,й,1

3.2, 3.6 ь С1 Г

Я СРз С6Н5 4-РС6Н4

X ОМе СООМе СООМе

У ОМе СООН СООН

Нами було показано, що в сильноосновних умовах азоальдольна peaкцiя комплексу (5)-БПБ-№01у е оборотною. Кр1м того, в сильноосновних реакщйних умовах частина продукту дае ешь з

основою. Таким чином, хоча в цш реакцп нема прямых доказ]в зампцення карбоксигрупи амшогрупою в головшй координащйшй площиш атома шкелю, ми можемо припустити можливкть перекоординацп карбокси-координованих комплекс1в под1бно до того, як це спостерн-алось у випадку продукт альдольних реакщй з комплексом (5)-БПБ-№-01у. Це, на нашу думку, е найкращим пояснениям домшування комплетв з (2/?)-конфцуращею за умови термодинам1чного контролю для реакщй з ¿мшами, що м]стять фенш- 1 и-метоксифешл-зам1сники бшя атома азоту (таблиця 3.1, п. 12, 13). Причиною високо! С1ш-(25)-д1астереоселективност1 у

випадку реакщй з п-метоксикарбоншфеншмшами 4.1с1,е, на нашу

думку, е прша розчишпсть комплекав 4.2(1,е, яга по кар! випадання

в осад видаляються з1 сфери реакцн (таблиця 3.1, п. 7, 8, 10, 11). Таблпця 3.1. Результата асиметрично! азоальдолыюТ реакцп х1рального шкелевого глщшового комплексу (5)-БПБ№С1у з альд1мшамп в присутносп силышх основ

№ 1мш И, X Умови реакцп0 Час реакци, год. Сшввщнои син-{ 25)-4.2 тяня /пастерес анти-( 25)-4.3 эмери*" син-{2К)-4.4 Загальшш ВИХ1Д, %с

1 СНз, Н А 3.5 20 слщп 80 59

2 СИз, ОМе А 5 63 37 слщи 95

3 СР3, ОМе В 22 71 29 слип 89

4 СБз, ОМе С 17 66 34 слщи —

5 СР3, ОМе О 14 65 35 слщи —

6 СбН5, СООМе В 1 68 32 слщи 80

7 СбН5, СООМе В 7 даб 88 12 слщи 75

8 СбН5, СООМе А 24 91 9 слщи 95

9 4-РСбЩ, СООМе В 1.33 75 25 слщп 88

10 4-РСбН4, СООМе В 24 96 4 слщи 70

И 4-РСбЩ, СООМе А 24 96 4 слщи 93

12 СбН5, н А 24 34 слщи 66 76

13 4-РС6Н4, ОМе А 24 4 слщи 96 59

а Умови реакцш: А. 5 моль-екв. МсОЫа в розчиш метанол)'. В. 2 моль-скв. ДБУ в роз'ит ацетоттрилу. С. 2 моль-екв. ДБУ в розчиш метанолу. О. 2 моль-екв. ДБУ в розчиш хлороформу. '' Д]астереомерш ствввдношення були визначеш методом ^Н 1 19Р ЯМР (300 МГц) спектроскоп^' неочшцених реакцшних сумлпей. с Загальшш вихвд ус1х щастереомериих комплекав, що утворилися.

В слабкоосновному середовипц реагували тшьки фторовм!Сш ¡мши 4.1Ь,с (таблиця 3.2). Було знайдено, що додавання хлориду лтю може ¡стотно прискорити процес конденсацп \ покращити стереоселектившсть.

Реакщя з л-метоксифеншмшом трифторацетальдепду 4.1Ь, що катал1зуеться ЫС1 в ДМФ в присутносп триетилам1ну, вщбуваеться з конвераего >90% на щхгош 1 годшш i приводить до переважного

утворення с ин-(25)-д1астереомеру з високою .щастереоселектившстю. Було показано, що в таких умовах зворотна реакщя дуже повшьна (або не йде зовмм). Приймаючи до уваги зменшення д1астереоселективносп при збътьшенш часу реакцп \ збшьшенш сили основи (ДАБКО замкть триетиламшу), можна зробити висновок, що висока син-(25)-д1астереоселектившсть була

обумовлена кшетичним контролем.

Таблиця 3.2. Результата асиметрично! азоальдолыю'1 реакци х1рального ткелсвого глщипового комплексу 2.1 з альдамшами в присушост слабких основ

№ 1мш Умови Час Сгпввщпошення Загаль-

реакци" реакци, год. д1астереомер1в') ний вихщ,

И, X син-{ 25)-4.2 акт и-(25)-43

1 СР3, ОМе А 116 80 20 —й

2 СРз, ОМе В 43 91 9

3 СР3, ОМе С 1 99 1 91

4 СР3, ОМс С 4 97 3 86

5 СРз, ОМе С 32 доби 91 9 70

6 СРз, ОМе Э 62 доби 75 25 72

7 НСгР4, ОМе С 18 87 13 82

а Умови реакци: А. 3 моль-екв. ДАБКО в розчиш ацетоштрилу. В. 2 моль-екв. N£13 в розчиш ацетоштрилу. С. 5 моть-екв. ЦС1, 5 моль-екв. Ыйз в розчшй ДМФ. О. 5 моль-екв. ЫС1, 5 моль-екв. ДАБКО в розчиш ДМФ. ь Дастереомерш сшввщпошепня були визначеш методом ^Н 1 ^Р ЯМР (300 МГц) спектроскопн неочищепих реакцшних сумшей. с Загальний вшад ус1х д1астереомерних комплекав, що утворилися. Низька конверая вихадпого комплексу 2.1.

Схема 3.2

Для пояснения щеК стереоселективност1, як \ прискорення реакцй при додаванш сол1 лтю, нами запропонована модель шестичленного перехвдного

н н Т%

г

РЬ

N.

ОМе

стану (Схема 3.2).

Д1астерео- 1 енантюмерно чиста комплекси шсля

пдрол1зу давали вщшшдш амшокислоти 4.6Ь,с1,Г 1 регенерували иральний реагент БПБ 2.2 (схема 3.1).

IV. Стереоселективш реакцп ЛМхаеля комплексу (Я)-БПБ'№'С1у з похаднимн кротоново! кислоти

Незвичайний стереох1м1чний результат альдольноК реакщТ з фторалем примусив нас вивчити також стереох1м1чний вплив трифторметильноТ групп в асиметричнш реакцп приеднання за М1хаелем. Ми дослвджували реакцп комплексу (5)-БПБ-№-01у з етилкротонатом 5.1а, етил-4,4,4-трифторкротонатом 5.1Ь, етил-3-(трифторметил)кротонато.м 5.1с (Схема 4.1).

Схема 4.1

(3)-ВРВШв1у

2.1

СООЕ1

5.1а ^СНз, В2=Н 5.1ЬН,=СР3, Й2=Н

(25,35)-5.2а П^СНз, Н2=Н (2Я35)-5.2Ь В^СЯз, В2=Н (25,35)-5.2с Й^СРз, Р2=СН3

(25,ЭЯ)-5.3а И1=СН3, Н2=Н (25,ЗЯ)-5.3Ь П1=СР3, В2=Н

Так, етилкротонат 5.1а реагував з комплексом 2.1 тшьки в

присутностт етилату натрио (таблица 4.1, п. 1). Ми вважаемо, що

стввдаошення щастереомер1в 66:33 у цьому випадку вщображае

термодинам1чний контроль даастереоселективносп.

В присутнот ДБУ трифторкротонат. 5.1Ь реагував з

комплексом 2.1, як правило, протягом секунд, даючи головним

чином (25,35)-д1астереомер 5.2Ь. Нами показано, що дослвджена

16

Таблцця 4.1. Результата асиметрично! рсакци М1хаеля ткелсвого глцщнового комплексу 2.1 з похщпими кротоцово! кислота.

№ Кротонат Основа Розчин- 1ШК Час реакцй Сшввздношення доастереомер1ва Загаль ний вихвд, %ь

1*1, 1*2 (25,35> 5.2 (25, Щ-5.3

1 СНз, II ЕЮЫа ЕЮН 20 хв. 66 33 78

2 Стз, н ДАБКО МеСИ 70 год. 90 10 97

3 Стз, н ДАБКО ЕЮН 44 год. 93 7 59

4 СБз, Н ДБУ С6Н6 30 сек. 99 1

5 СБз, Н ДБУ С6Н6 12 хв. 80 20 —

6 СТз, н ДБУ с6н6 15 год. 71 29 —

7 СНз, Н ДБУ МеСК 30 сек. 98 2 88

8 СТЗ, н ДБУ ЕЮН 30 сек. 97 3 92

9 СТ3, н ДБУ ЕЮН 23 год.. 81 19 98

10 СРз, н ДБУ ЕЮН1' 30 сек. 91 9 75

И 0% н ДБУ ЕЮН11 24 год.. 80 20 —

12 СРз, н ДБУ ДМФ 30 сек. 89 11 86

13 <3% н ДБУ ДМФ 40 хв. 77 23 79

14 СНз, СР3 ДБУ СбНб >48 год. >98е <2е _с

15 СНз, СБз ДБУ ЕЮН 18 год. >98« <2е 57е

16 СНз, СБз ДБУ ЕЮН^ 9 год >98« <2« Ш

17 СНз, СРз ДБУ ДМФ 1 час >98« <2е 73

" Сшввщношення ;иастсрсомер1в визначеш методом 1Н- 1 -ЯМР спектроскопа неочшцених реакцшних сумшей. ь Загальний вихщ умх доастереомерних комплекав. с Конверая виидного комплексу 2.1 була неповною. а Реакцш була проведена в присутносп 7 моль-екв. иС1 е В Ш- i 19Б-ЯМР спектрах реакщйних сумшей не було знайдено сигнашв 1шпого д1астереомеру.

реакщя е оборотною, а висока д1астереоселектившсть обумовлена кшетичним контролем.

Реакщя з б1льш стерично затруднении 1 менш електрофшьним етил-3-(трифторметил)кротонатом 5.1с проходила значно повшьшше, шж з естером 5.1Ь. Але в жодному випадку не епостерщалось наступного падшня дiacтepeoceлeктивнocтi, як це мало мюце для реакщй зтрифторпохвдним 5.1Ь. Зворотна реакщя 1 пов'язане з оборотшстю падшня доастереоселективностс уповшьнеш, на нашу думку, внаслщок екранування СЩ-групи в у-положенн1 амшокислоти, що утворюеться, р-метильною групою л, вдаоввдно,

затруднении утворенням карбанюнного штермедаату.

17

(25,35)-Конф1гуращя продукту 5.2с була такою ж, як i в комплекс! 5.2Ь, не дивлячись на те, що трифторкротонат 5.1Ь мае транс-, а трифторметилкротонат 5.1с — вщповвдно, цис-розташування трифторметилыго!' i естерно! груп. Таким чином, ми вважаемо, що CTepeoxiMiH приеднання контролюеться тшьки оточенням ß-вуглецевого атома молекули кротонату, незалежно взд конф1гурацн бктя а-вуглецю молекули кротонату. Отже в цих реакщях трифторметильна група вщграе стереовизначальну роль, забезпечуючи (25,35)-стереох1мзю юнцевих продукпв.

Схема 43

1. HCI/MeOH R r CF

2. Dowex-50/ _flirF 3

(2S.3S)-5.2a NH4QH I V Ы~3 HCI/HzO^ J^XOOH

(2S,3S)-5.2b - (SJ-БПБ *~0=\ COOH [ J

N HOOC NH2

H

5.5b R=H 5.6b,(c) R=H, (CH3)

5.5c R=CH3

Ддастерео- i енантюмерно чисп комплекси 5.2b,с теля пдрол1зу давали з високими виходами (25,35)-4-трифторметил-5-oкcикapбoнiлпippoлiдин-2-oни 5.5Ь,с. Регенеращя х1рального реагенту БПБ 2.2 досягала 87-95% (схема 4.1). Отримаш лактами 5.5b,с були щролззоват до вшьних амшокислот 5.6Ь,с (схема 4.3).

висновки

1. Показано, що трифторметил(алкш,арил)кетони без просторових перешкод високод1астереоселективно реагують з комплексом основи Шиффа глщина з БПБ, то;ц як ароматичш 4 просторово затруднеш трифторметил(алкш,арил)кетони в цю реакцно не вступають. Здшснено синтез (25,35)-Р-трифторметил-Р-алкшсеришв.

2. Виявлено, що перни стадо альдольно! реакцп з aлiфaтичними альдепдами забезпечують високу смн-(25)-доастереоселективтсть, а юнцев! стадо — смн-(2Л)-даастереоселектившсть, 4 дослщжено вплив просторово! структури альдепда на стереох1м1чш результата. Здшснено стереодивергентний синтез син-(25)- 1 син-{2И)-$-алкшсеришв.

3. Вперше проведена високод1астереоселективна реакщя прох1ральних ¡мш1в з глщиновим сиитоном. Знайдено, що присугшсть хлориду лтю мае виринальний вплив на можлив1сть перебЬу азоальдольно! реакцп з перфторалкшальд1мшами, забезпечуючи високод1астереоселективне утворення син-{25)-д1астереомер1в в умовах инетичного контролю. Здшснено синтез 14-замнцених сын-(25)-сс,Р-;цамшокислот.

4. Продемонстровано можливкть високод1астереоселективноТ реакцн приеднання за Мхаелем комплексу (5)-БПБ-№С1у в умовах юнетичного контролю на приклада реакцш з похадними кротоново! кислоти. Здшснено синтез пох1дних (25,35)-Р-трифторметилглутамшово'1 кислоти.

5. Знайдено, що в ус1х дослцркених реакщях комплексу (5)-ВПВ-№С1у з фторованими субстратами трифторметильна група ввдграе стереовизначальну роль.

СПИСОК POBlT, ОПУБЛ1КОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦ11

1) Soloshonok, V. A.; Kukhar', V. P.; Galushko, S. V.; Svistunova, N. Yu.; Avilov, D. V.; Kuz'mina, N. A.; Raevski, N. I.; Struchkov, Yu. Т.; Pysarevsky A. P.; Belokon' Yu. N. General Method for the Synthesis of Enantiomerically Pure P-Hydroxy-a-amino Acids, containing Fluorine Atoms in the side chains. Case of Stereochemical Distinction between Methyl and Trifluoromethyl Groups. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1993. - N. 12. - P. 3143-3155.

2) Soloshonok, V.A.; Avilov, D.V.; Kukhar, V.P.; Tararov, V.I.; Savelcva, T.F.; Churkina, T.D.; Ikonnikov, N.S.; Kochetkov, K.A.; Orlova, S.A.; Pysarevsky, A.P.; Struchkov, Y.T.; Raevsky, N.I.; Belokon', Y.N. Asymmetric Aldol Reactions of Chiral Ni(II)-Complex of Glycine with Aliphatic Aldehydes. Stereodivergent Synthesis of syn-(2S)- and syn-(2R)-P-Alkylserines II Tetrahedron : Asymmetry. - 1995. - Vol. 6. - N. 7. - P. 1741 - 1756.

3) Soloshonok, V.A.; Avilov, D.V.; Kukhar', V.P. Highly Diastereoselective Asymmetric Aldol Reactions of Chiral Ni(II)-Complex of Glycine with Fluorinated Ketones. Surprising Stereocontrolling Effect of Trifluoromethyl Group // Tetrahedron : Asymmetxy. - 1996. - Vol. 7. - N. 6. - P. 1547-1550.

4) Soloshonok, V.A.; Avilov, D.V.; Kukhar, V.P. Asymmetric Aldol Reactions of Chiral Ni(II)-Complex of Glycine with Trifluoromethyl Ketones. Stereocontrolling Effect of Trifluoromethyl Group // Tetrahedron. - 1996. - Vol. 52. - N. 38. - P. 12433-12442.

5) Avilov, D.V.; Soloshonok, V.A.; Kukhar', V.P. 'Bioactive Fluoroorganic Compounds', Pan European Workshop, Meeting of INTAS 93-799, Padova, Italy, 14-15.09.1995. Abstracts.

АННОТАЦИИ

Авилов Д. В. Асиметрический синтез гидроксн- и фторсодержащих аминокислот взаимодействием хиралыюго М(П)-комплскса глицина с карбонильными соединениями и иминами.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 — органическая химия. Институт биоорганической химии и нефтехимии H АН Украины, Киев, 1997.

Защищается 5 научных публикаций, в которых обобщены стереохимические итоги и стереоконтролирующие факторы альдольных, азоальдольных реакций и реакций присоединения по Михаэлю хирального никелевого комплекса основания Шиффа глицина с (5)-о-[Ы-(Ы'-бензилпролил)амино]бензофеноном (БПБ), описаны методы асиметрического синтеза гидрокси- и фторсодержащих а-аминокислот различного строения.

Avilov D. V. Asymmetric Synthesis of Hydroxy- and Fluorine-containing Amino Acids by means of Reactions of Chiral Ni(II)-Complex of Glycine with Carbonyl Compounds and Imines.

Ph. D. thesis in speciality 02.00.03 - Organic chemistry.

5 scientific publications are defended. They include investigations of stereochemical results and stereocontrolling factors in aldol, azoaldol and Michael addition reactions of chiral Ni(II)-complex of Schiffs base of Glycine and (S)-o-[N-(N'-benzylprolyl)amino]benzophenone (BPB). Methods of asymmetric synthesis of hydroxy- and fluorine-containing a-aminocarboxylic acids of different structure are described.

Ключов1 слова: xipanbHHii глщиновий комплекс, альдольна реакщя, азоальдольна реакщя, приеднання за М1хаелем, асиметричний синтез, фторовмасш амшокислоти.

21