Асимметрический синтез элементоорганических аналогов природных аминокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

РТ6 УН

АКАДЕМИИ НАУК УКРАИШ ИНСТИТУТ ВИООРГАНИ'ШЮЙ ХИМИИ И НЕФТЕХИМИИ

На правах рукошси

СВИСТУНОВА НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

АСШйЯТИЧЕСШШ СИНТЕЗ ЭЛ0АЕНТОРГА1Щ1ШЛ£ИХ АНАЛОГОВ НРИРОДШХ АМИНОКИСЛОТ

02.00.10 - Биоорганическая химия. химия природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Киев - 1993

Работа выполнена в отделе тонкого органического синтеза Института Оиоорганической химии и нефтехимии Ali Украины

Научные руководители:

академик АН Украины, доктор химических наук

В.П.Кухарь

кандидат хтячестх наук

. В.А.Солошожж

Официальные оппоненты: доктор химических наук В.К.Кибирев доктор химических наук П.А.КрасуцюШ

Ведущая организация: Физико-химический институт

им. A.B. Богэтского.АН Украины

Защита диссертации состоится ¿А ¿¿¿яь/* 199Э Г в 10 часов на заседании специализированного ученого совета Д 016.65.01 в Институте Оиооргатческой химии и нефтехимии АН Украины (253160, Киев, ул.Мурманская, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биоорганической химии и нефтехимии АН Украины.

Автореферат разослан ^993 г

Ученый секретарь Специализированного ученого совета

Д.М.Федоряк

Актуальность тешь Исследования, связанные с синтезом элементоорганических аналогов аминокислот, приобретав все большее значение в связи а тем, что результаты в этой области широко используются при решении вазишх проблем ряда раздетой биологии и мэдицгаш. Ьольиинство из известных к наотоящг'чу времени шюмонтсодвржвщих аминокислот (ЭСМ) пропилив»' ¡заметную биологическую активность как л виду индивиду аяьиих с^вдлиоиий, так и в состава более сдоглих молекул. Возмоыюсть встраивания 3GAK в природные пептида интенсивно изуюотся й настоящее время, открывая новио возможности использования ЭСАК.

Соврематшй уровень биологических исследований ЭСАК или их производных, а также датше о существенной зависимости биологической активности ЭСАК от их•стервохммического строения делают актуальным поиск удобных методов синтеза ЭСАК с энантиочистой форме.

Наиболее аффективно проблема получения энянтиомерно чистых ЭСАК с заданной конфигурацией хиральшх центров может бить решена методами асимметрического синтеза.

Целью работч являлась разработка препаративных методов асимметрического синтеза фтор- и фосфорсодержащих аминокислот •на основе доступного хирального индуцирующего реагента (S)-о-М- (Я' -бвнашгоролил) амкнабвизофанона (БПАЕФ).

Научная новизна и практическая ценность работы. D работе показано, что Н1(И)-компл9Ксн оснований Шиффа глодана (Gly) шш аланина (Ala) с БПАБФ являются удобными хиральшми синтонами Gly иди Ala для синтеза фтор- и фосфорсодержащих а-вмино- и а-амшю-р-гидроксикислот путем внантиоселективного образования связи 0-0.

Изучен механизм и природа асимметрической индукции в реакциях К1(П)-комллаксов основа1шй Шиффа Gly с фтор- и фосфорзамещенными ароматическими и алифатическими альдегидами.

Установлено, . что в ННШ-комшюксах оснований Шиффа а-амино-р-гидроксикислот с (3)-Б11АБФ, в которых карбонильная -группа координирована с ионом металла, в условиях термодинамического контроля реакций основннм требованием по стереохимии аминокислотного фрагмента является (3)-кон4игуршшя a-углеродного втомв аминокислоты. В случав Н1(11)-комлл0Ксо8 а-амино-р--пщроксикислот, п которых гидрокеяльная группа координирована с металлом, бодав термодинамически устойчивыми являются комплекса с относительной трео-конфигурацией а- и

р-хиральшх атомов углерода.

Найдено, что взаимодействие N1(II)-комплекса основания Шиффа Gly с <S)-BIIAM с Перфторироввшшми алифатическими альдегидами проходит с полной инверсией стереохимического итога рвак^т по сравнению с нефторировагашми альдегидами.

Показано, что на основе Н1(11)-комга1екса основания Ши<1фа С1у с (Б)-БПАБФ простим изменением условий реакции могут быть получены в внантиочистом виде три [(?S,3R), (2R.3S), (2R.3R)] из четырех теоретически возможных стереоизомеров р- (фгорЗхэштл) -серина.

Синтезирован ряд ранее неизвестных фтор- и фосфор-замещенных аминокислот в энантиомерно чистом виде.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на VIII конференции молодых ученых по органической и Оиоорганической химии, г. Рига (Латвия), 1991 г; на Европейском симпозиума по химии фтора, г. Падуя (Италия), 1992 г; на XVI Украинской конференции по органической химии, г. Теpfгоголь (Украина), 1992 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из ввадония, четырех глав, выводоз, списка литературы и приложения. Работа изложена на 153 стр. машинописного текста, содержит 5 таблиц, 10 рисунков. Список литературы насчитывает 153 источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Асимметрический синтез фторзамещенннх фенилаланинов и а-амино-ад-фэсфоно- и фосфинокарбоновых кислот олкилироващем N1(11) -комплекса основания Шиффа глицина с (3)-2-(Н-(Н'-б9нзил11ролил)-амш1обензофеноном БПАБФ) фтороодержащими йензилгалогенидами и ы-галогеналкилфосфонатзми и фосфинатами.

Использованный в настоящей работе хиралышй индуцирукщий .реагент - (S)-EIlABi> является коммерчески доступным соединением (фирма Merck, опытное производство ИНЭОС АН России), предложенным ранее для синтеза природных аминокислот.

Иод дейотмюм штилатп натрия БПАБФ лэгко образует

основание Шиф|ш с Gly или Ala, которое в тех жа условиях координируется ионом Н12+, давая соответствующие комплект (1) • (2).

___/^х Я ЦйОНа'ИеОН

—N1-F—у H2H-C-C00H + Н1(К02)2------»

l'tiJ 0 0 ¡*| (S )-БЛАШ

Л/ и и: nh-"4R

'РЛ

П-Н (1), Не (2) 1.1. Фторсодержащие фанилалатшы (ФЬА).

Нами найдено, что комплексы (1) и (2) легко алкилируются фторсодеряащими бензилгалогенидами с образованием смеси даастереомерных комплексов (4)-(14) и (5)-(15), содержащих (S)-и (Й)-ФФА, а в случае использования комплекса (1) и небольшого количества продуктов бис-алкилирования.

Для разработки препаративного метода" асимметрического . синтеза ФФА нами было изучено влияние следующих факторов на оптический и химический выход целевых ФФА: в), природа растворителя, основания (для генерации а-кербаниона), галогена в фторбензилгалогениде, объем и положение фторсодержащего заместителя в беизилгалогениде и соотношение комплекс (1) или (2) : беизилгалогенид.

Алкилированив комплексов (1),(2> проводили в растворе ДМФА или CHgCN в присутствии КОН или NaHCOg. В качестве алкилируицих реагентов использовали бензилхлориды или бромида, содержание в фенилъном кольце от одного до пяти атомов фтора или трифтормэтильную грушу в о-, м- и п-нохожонмя! фенильного кольца.

. • АгСН2Х (3),ДМФА/К0Н Д у0>у0

(1),(2)--> -

Й=Н, /г=^-ГС6Н4 (4,15). 3-РС6Н4 (5,16), 2-РС6Н4 (6,17), 4-Р3СС6Н4 (7,18), 3-Р3С06Н4 (8,19), 2-Г,4-ВгСбН3 (9,20), С6Р5 (10,21), 2-Р,6-С1С6Н3 (11,22). 1И)Н3, Аг=4-ГСбН4 (12,23), 3-РС6Нд (13,24), 2-Г06Н4 (14125)>

На основании проведенных экспериментов можно сделать" следующие вывода;

1. Использование ацетонитрила как растворителя или ЫаНС03 как основания сникает, по сравнению с ДОМ и КОН, скорость алкилирования комплекса (1) и требует увеличения соотношения комплекс (1) / бензилгалогенид (3) от 1 : 1.2 в ДМФА до 1 : 3 в ацетонитриле. Однако, в ацетонитриле продукты бисалкшмрования практически нэ образуются.

2. как и ожидалось, Фторзамещенные бейзилбромиды оказались немного более активными алкилируюцими реагентами в реакциях с (1), чем соответствующие бензилхлориды, однако какого-либо преимущества их использования с точки зрения химического или оптического выхода целевых АН обнаружено не было. Поэтому, учитывая большую доступность бензилхлоридов, их использование представляется предпочтительным.

3. Наличие одного или двух атомов фтора в о-толожашш/ях . фбпильного кольца соответствующего бензилхлорида/бромида практически не оказывает влияния ни на скорость алкилирования, ни на стереоселективность реакции, в то время как присутствие триф горметильной группы в о-положении является критическим -получить о-трифторметилфенилалашш предложенным нами методом не удается.

4. Основными продуктами алкилирования (1) являются, комплексы (4-1.1), содержащие (З)-ФЬА.

. Образование комплексов (15-25), содержащих (И)-ФФА, в процессе алкилирования (1) фторбензилгалогашдами, так же как и продуктов бис-Блкилирования, незначительно и не превышает 5%.

Алкилирование аланинового комплекса (2) протекает более сложно, чем (1), и осуществимо только в ДМФА под действием КОН.

Энантиомэрный избыток при алкилировании в этих условиях составляет ~ЕШ.

Абсолютная конфигурация аминокислот в комплексах (4-14) и (15-25) определена на основании юс хмроптических свойств, а также сравнения величин и знаков удельного оптического врапуния свободных аминокислот с литературными значениями.

Разложением даасгереомврпо чиста комплексов в ЯК HCl получены фторзаметошше (Б)-фз!гддаланиш с эипптаомчрной чистотой >99.0 (опрадолшю методами П.ОС и B3iiQC на хиральглх сорбентах). Хиральшй индуцирующий ре агент (S)-BHABS регенерирован а выходом 97-99Ж и был использован в дальнейших сшиезах.

2 N HCl/HeOH, 60°0 (S)-(4)-(14) -> Al-CH2-(JR-COOH + БПАБФ

ш2

Й=Н, Аг=4-Г0бН, 3-Р0бН4, 2-Р06Н4, 06?5; Н=СБ3, Ar=4-i06H4, 3-УСбН4, 2-F06H4.

1.2. а-Амино-ш-фосфонокарбоновие кислоты.

Алкилированив комплекса (1) фосфонагами (266,в) и фосфина-том (2бг) в отличие от фторсодерхащих бензилгалогенидов наиболее эффективным оказалось в растворе MeCN при 18-25 °С в присутствии КОН с использованием мехфязного катализатора Н(Вц)4Вг". В результате реакции с выходом "66% образуются смеси диаствреомерных комплексов (28-30) и (32-34) в соотношении 10:1 соответственно.

■ В отличие от (266,в,г) при взаимодействии галогенматилфосфоната (26а) с комплексом (1) целевой продукт реакции (27) удаемся выделить с выходом не более 2Б-305Ь, что связано с образованием ряда трудноидэнтифицируемых побочных продуктов. Комплексы (27-33) выделены нами в индивидуальном состоянии методом препаративной хроматограф™ на SlOg.

Абсолютная конфигурация аминокислот в комплексах (?:f-33) определена на основании изучения хнроитичеоких свойств N1(11)-комплексов, а также свободах АК <38-41), полученных разложением соотввтствукщих комплексов действием 2 N HCl через стада® выделения афиров (34-37).

О 6 N HOI у

H02C-0H-(CH2)n-P(^, + (S)-BIIAE®-» H020-(JH-(CH2)n-P^?r

№г NH2

(34)-(37) (38)-(41 )

X=J,Br; n=1, R=H'=Me2CH0 (26a,27,34), R"=OH (38); 11=2, R=R'-OEt (266,28,31,35),R=OEt, H'=Me (26r,29,32,36);

R"=OH (39), B"=Me (40); n-3, R-R'=OEt (2бв,30,33,37), R"=OH (41).

Эфири Ali (34-37) в литературе не описаны, что, вероятно, связано со сложностью их синтеза обычными методами. Используемые в нашем методе мягкие условия разложения Ni(II)-комплексов (27-30) позволяют получать аминокислоты (34-37) в индивидуальном состоянии с высоким выходом.

2. Асимметрический синтез (S)-фос$мнотрицина, (S)-2-амгаю-4-фосфоно0утановой кислоты и производных (Б)-гомоцистешювой кислоты присоединением соответствующих винилфосфинатов, -фосфонатов и -сульфинатов к хиральным К1(11)-комплекаам оснований Шиффа глицина и аланина.

2.1. (Б) фосфинотрицин и (S)-2-амино-4-фосфон00утановая

кислота.

Относительно высокая СН-кислотность фрагмента глицина в

комплексе (1) позволяет проводить присоединение то Михаэлю винилфосфонатов (42) и (43) к комплексу (1), используя органические и неорганические основания.

П=Ме (42,44,46), OEt (43,45,47).

Проведенные нами эксперименты показали, что катализ присоединения сильными основаниями (КОН/МеОН, МеСН, ДМФА, МеОМа/МеОН) приводит к высокому оптическому выходу (~90% д.и.) целевых продуктов - комплексов (44,45), но с низким химическим выходом (20-30%). С другой стороны, использование таких оснований, - как ¡Ш3 или 1,6-диаза<Зицшсло-(5,4,0]-ундецен-5 (ДБУ) позволяет проводить реакции при высоких концентрациях реагентов в гомогенных условиях и повысить химический выход ("60%) продуктов присоединения - комплексов (44-47), но снижает оптический выход комплексов (44,45) до 30% д.и. Асимметрический итог реакции может быть улучшен до 9056 эпимеризацией смеси комплексов (44,46) или (45,47) соответственно в МеОН в присутствии МеОНа.

Таким, образом, оптимальным, о точки зрения химического и оптического выхода реакции является двухстадийшй процесс с использованием двух оснований: ДБУ на стадии конденсации исходных соединений в продукты реакции и МеС..а на стадии термодинамического контроля соотношения стереохимического итога реакции.

(44),(45)

(46), (47)

МеОНа

I

2.2. Асимметрический синтез производных гомоцистеиновой

кислоты.

Хиралышй - 1ЩН)-комплекс (1) в растворе ДОМ в присутствии триэтиламина легко взаимодействует со стехиометрическим количеством винилсульфоната (48), давая смесь продуктов моноалкилирования - диэстереомериые комплексы (49), (50) в соотношении 7:3 соответственно (40% д.и.).

С112=ОН-8-0-СЪ-(СТг)4Н (48); ГОд/ДМФА

XI ---_

у 'п\

1______|

Как и в предыдущем случав, оптический выход целевого комплекса (49) может быть значительно повышен до термодинамического соотношения >90% д.и. действием 2 N раствора МеОИа/МеОН на смесь комплексов (49,50).

Для получения а-метильного производного гомоцистеиновой кислоты использование аланинового комплекса (2) оказалось безуспешным, так как комплекс (2) не вступает в реакцию с винилсульфонатом (48) в вышеуказанных условиях. Попытки проведения реакции в более жестких условиях (КОН, МеОИа, повышение температуры и увеличение времени проведения реакции) приводит лишь к осмолэшш реакционной смеси. Б отличие от (2), Л1(11)-комш1екс основания Шиффа аланина с

3-К-(Н'-бензилцролил)-о- аминобензальдегидом (2а) в растворе ДМФА при нагревании в присутствии №51; 3 легко взаимодействует с вилилсульфонатом (48), давая в качестве основных продуктов реакции смесь диастереомерных комплексов (51), (52).

Н + (48)

ш3/дом

К Чс^СНгССРг^Н (53)

О Ме

г.-Н

(2а)

Т, сн2 -сн2-|-ОС(12 (СР2 )4Н 'И '/Ме О

(51)

(52)

Анализ реакционной смеси ТОХ показывает, что в рассматриваемой реакции, наряду с продуктами (51), (52) образуется и соединение (53), содержание которого является максимальным на начальном этапе реакции и которое может быть выделено в индивидуальном состоянии с выходом до 44%.

Данные элементного анализа, а также изучение спектральных характеристик и хиропгических свойств (53) дают основание предполагать, что продукт (53) представляет собой смесь (1:1). диастереомерных М1(II)-комплексов, образующихся в результате реакции [3+2)-циклоприсоединения винилсульфоната (48) к N1(11)-комплексу (2а). Соединение (53) легко превращается в смесь N1(11)-комплексов (51) и (52) в результате нагревания его раствора в ДМФА в присутствии 1Ш3 (7 ч). Под действием ЫеОНа в МеОН разложение (53) до смеси (51) и (52) протекает уже при 20°С и завершается за 0.5 ч.

Таким образом, установленные особенности реакции N1(11)-комплекса (2а) с винилсульфонатом (48) позволяют оптимизировать условия получения комплексов (51) и (52) с использованием оснований различной природы. 'Гак, на первом этапе процесса конденсацию (2а) с (48) проводили в ДМФА в присутствии №Е1;3 при 50°С, что необходимо для полной конверсии исходного комплекса (2а) в смесь (51 )-(53). Затем к реакционной смеси добавляли МеОИа и выдерживали полученную смесь до полного превращения (53) в комплексы (51) и (52), выделенные-с выходом 92Ж в соотношении 2:1.

Разложение комплексов (49), (51), (52) действием 2 N НС1

на их растворы ,в МеОН дает соответствуйте хиральные лигвида и производные гомоцистеиновой кислоты (54)-(56), содержащие линофшьную СН2((Т2)4Н группу.

Иевн/ги НС 2 г-1

(49), (51 ), (52) --------* Ч^ИЙ^^К

Ч Н'

о о

+ Н(СР2)4СН2-0-^-СН2-СН2-С-С00Н

о ' щ

(Г>4)-(56)

Н=--Н, ТГ=Н [(Б)-(54)], Ме Г (5)-(55) 1,'Ме 1(И)-(56)]

3. Асимметрический синтез фторзвмещенных р-фенил-, р--влкилсоринов и а-амшго-р-гидрокси-ы-фосфоцокарбрновцх кислот конденсацией N1(11)-комплекса основания Шиф^а глицина с (5)-2-[М-(Н'-бензилпролил)-аминобензофеноном с соответствующими фтор- и фосфорзамещешшми альдегидами.

3.1. Фторсодержацие (3-арилсерины и р-алкилсерины.

Геа/сции N1(11)-комплекса с альдегидами являются одним из методов получения р-заиещенных серинов. До настоящего ремени взаимодействие N1(11)-комплекса глицина (1) с прохиральными альдегидами было изучено только на примерах его реакций с ацетальдегидом, бонзальдегидом и 3,4~(метилендиокси)бензальде- . гадом. Было показано, что при высоких значениях рН (0.2 N МеОНа) эти альдегиды с высокой степенью диастереоселективности (>80%) реагируют с комплексом (1), давая комплексы, содержащие соотвегствукдае (Е)-трео-(Э-гидроксиаминокислоты.

Для объяснения стереохимического результата реакции была предложена схема, включающая образование интермедиата (Б), с включением ионизированной гидроксильной группы в основную координационную плоскость никеля. Предполагается, что комплекс (В) в растворе МеОНа является термодинамически более стабильным, чем комплексы с координированной' карбоксильной группой (А). Абсолютная конфигурация хиральных атомов углерода Фрагмента аминокислоты в комплексе (Б) обусловлена наименьшими стерическими взаимодействиями при относительном

трео-расположении заместителей, а также расположением карбоксильной группы с з1-сторону координационной плоскости металла. При нейтрализации реакционной смеси происходит перекоординация' гидроксильной и ' карбоксильной групп с образованием ■ комплекса (В), содержащего (Я)-трео-(З-гйдрокси-аминокислоту.

НСНО

МеОИа

N^>000"

АсШ

Лш

(Б)

Использование в этой конденсации как основания вместо МеОНа не приводит к ионизации гидроксильной группы, поэтому в реакциях комплекса (1) с карбонильными соединениями при низких значениях рН (Г®!^) основным стёреодифференцируюицт фактором является влияние фенильной групш при С=М двойной связи комплекса, обусловливающей преимущественную (>90%) а-(Б)-конфигурацию образующихся аминокислот.

Мы исследовали подобные превращения для элементсодерзгащих альдегидов. В соответствии с изложенными фактами, реакции глицинового комплекса (1)" с элементсодержащими альдегидами были изучеш.как при высоких. (0.2-2,25 N МеОШ), так и при низких (Ш^д, Дабко), значениях рН.

0 - целью выявления влияния элемонтсодержащих заместителей на стереохимический итог конденсации все реакции проводили в одинаковых условиях с небольшими изменениями, обусловленными реакционной способностью используемого альдегида. В результате было предложено 5 основных способов проведения конденсации комплекса (1) с фтор- и фосфорсодержащими альдегидами ароматического и алифатического рядов.

Метод А: Конденсацию комплекса (1) и соответствующего альдегида проводили при комнатной .температуре^в растворе 2.25 N МеОИа в МеОН.

Метод А': Конденсацию проведали в тех же условиях, но при

температуре 50 С.

Метод Б: Конденсацию комплекса (1) и альдегида проводили в растворе Ш;3 в МеОН (соотношение 2:1) при комнатной температуре.

Метод Б': Повторяет метод Б, но соотношение НЕ1;3:ЫеОН составляет 1:1.

Метод В: Смесь комплекса (1) и альдегида выдерживали в растворе Дабко в СНСЦ.

А: 2.25 N МеОШ/МеОН (25°0) А':2.25 N МеОМа/МеОИ (50°С) Б: МеОН/Ш^ (2:1) (25°0) Б*:МеОН/т3 (1:1) (25°С) В: СНС13/Да0ко (25°С)

р_СН0 ----—-»

(57а-р) '

N1 ПН

(59а-ц)

N1 кс^а

И=06Н5 (а), 2-Р06Н4 (Ы. 4-РС6Н4 (с), 2-СКР20С6Н4 (й), 4-СНР20СбН4 (е), 2-СР3С6Н4 (Г), 4-СР3006Н4 (В), 3-Р,4-СН30С6Н3 (Ю, 3.4,5-СН3006Н2 (1), 4-Ш2СбН4 (3). 0бР5 (к), 4-СН30С6Р4 (1),'0Р3 (ш), С4Рд (п), (СР2)6Н (о),'

°б?13 (Р>- Н<СР2)4

Взаимодействие глицинового Н1(II)-комплекса (1) с фгорсодержвщими альдегидами в условиях метода А. В результате реакций фторзамещенных бензальдегидов (57 а-1) были получены смеси диастереомерных комплексов (2Н,ЗБ)-(60 а-1) и (23,ЗН)-(59 а-1); выхода и соотношение которых представлены в таблице.

Табл. Конденсация альдегидов (57 а-1) с комплексом (1) в

условиях А. >_

Стр. Альдегид: Соотношение изомеров®

Аг-СНО, 10 мин 60 мин

(57 а-1) (2H.3S) (25,ЗН) (2R.3S) (2S.3R)

1 С6Н5(а) 95 5 95 5

2 2-FC6H4(b) 94 б 94 6

3 4-FC6H4(C) 95 5 96 4

4 2-CHF20C6H4(d) 88 ' 12 90 10

5 4-СНР20С6Н4(е) • 87 13 ' 93 7

б 2-СГ3С6Н4(Г) 89 11 90 10

7 4-CF30C6H5(g) 88 12 92 8

8 3-P,4-MeOCgHg(h) 100 б 100 Ь

9 3,4,5-(Ме0)3СбН5(1) 100 б 100 Ь

10 4-N02C6H4U) 83 17 90 10

аВыделенные комплексы. °Не обнаружены.

Как и ожидалось, в результате реакций (1) с (57 а-1) в качестве основных продуктов были получены комплексы (60), содержащие (2Н.ЗЗ)-изомеры ' соответствующих аминокислот. Другие возможные изомеры: (58) и (61) либо не обнаружены, либо обнаружены в минимальных количествах (до 5%)- Конверсия комплекса в конечные продукты полностью завершается через 10 минут. Однако для установления термодинамического равновесия в соотношении образующихся комплексов требовалось более длительное время, что определялось природой используемого альдегида. Так, в реакции пенгафторбензальдегида- (57к) с комплексом (1) через 10 минут после начала реакции (1) с (57к) смесь (23,33)/(2Б,ЗИ)-диастереомеров была получена в соотношении 1:1. Дальнейшее выдермвание смеси в условиях А приводит к уменьшению содержания этих диастереомеров, появлению и дальнейшему увеличению содержания (25,ЗН)-диастереомера. Для более полного превращения (25,ЗБ)-и (25,ЗН)-диастереомеров в (2Н,33)-диастереомер необходимо■нагревание реакционной смеси.

После достижения равновесия (ГСХ) ' реакционную смесь обрабатывали как обычно и разделяли полученные комплексы методом препаративной хроматографии. Соотношение

комплексов (2П,33)-/(25,ЗН)- составляло 8:1. Данные ПМР и ЯМР

показали, .что выделенные комплексы содержали фрагмент 4-метокситвтрафторфенилсерина, т.е. атом фтора в пара-положении фенильного кольца был замещен на МеСГ грушу. Более вероятно, что замещение проходит уже в продукте конденсации альдегида (57К) с комплексом (1), т.к. альдегид (57к) не превращается в п-метокси-тетрафторбензальдегид в условиях эксперимента.

Конденсация фторсодержащих алифатических: альдегидов с комплексом (1) (Метод А'):- Фторалкилальдвгидц (57т-^) очень медленно реагируют с комплексом (1) в условиях А. Однако, нагревание реакционной смеси (метод А') позволяет получать диастереомерше комплексы (59т^) и (бОт-ц) с высоким выходом в соотношении ""95:5, соответственно. Для полного превращения (1) в реакции (57ю-q) требуется на более, чем 10% избыток альдегида. Ни 3-х часовое нагревание реакционной смеси, ни более длительное выдерживание ее при комнатной температуре, не приводят к заметши изменениям в составе и соотношении продуктов. В спектрах ДОВ основных продуктов реакции наблюдаются положительные значения эффектов Коттона в регионе 600-700 нм, что соответствует Б-конфигурации а-углеродного атома Фрагмента аминокислота. Минорные продукты реакции -комдлекс.н (60т-с[) - содержат а-(И)-аминокислоты, поскольку в их спектрах ДОВ наблюдаются отрицательные значения эффектов Коттона я регионе 600-700 нм.

Окончательная конфигурация а- и р- углеродных атомов фрагментов аминокислот в комплексах (59п^) была установлена на основании ронтгеноструктурного анализа монокристалла комплекса (59о). Из этих данных следует, что комплекс (59о) имеет (28,33)-конфигурацию фрагмента аминокислоты. Таким образом, нами обнаружена полная инверсия стереохимического итога реакции (1) с (57 п. ¡) по сравнению с взаимодействием (1) с ацетальдегидом в тех же условиях.

Конденсация фторсодержащих альдегидов (57) с комплексом . (1) в"ТШГ/Ш£ГГГ2)- Метод Б ~и в Да<5ко/Ш313- Метод В. Реакцию комплекса (ГГ" с альдегидами (Ь70-в,К) проводили в условиях, метода Б. По истечении 48 часов конверсия комплекса (I) составляла Э036, и б смеси присутствовали все чгтыре возможных диастереомерных комплекса . (58)-(61). Основными продуктами в реакции являются (28,ЗЮ- и (22,35)- изомеры.

В этих условиях конденсация перфторбензальдегида (57Ю с комплексом (I) имеет некоторые отличия от реакций с другими

альдегидами (57) с (1). Ток, для полной конверсии требуется не более, чем 10% избыток последнего и 30 мин для завершения реакции. Конденсацию (1) с (57к) можно проводить и в СНС13 с использованием Дабко в качестве катализатора (метод В). В результате этого была получена смесь (23,33)-и (гЭ.ЗН)-изомеров в соотношении 1:1. Следует отметить, что ввести в реакцию с (1) бензальдегид в тех же условиях не удалось.

Конденсация фторзвмещенных алифатических альдегидов (57 ш-q) с комплексом (1) подобна (57 к) и отличается от других альдегидов (57). Так,реакция комплекса (1) с фторзамещенными алифатическими альдегидами (57пм}) в условиях метода В позволяет получать комплексы (23,33)-, (23,31*)- в соотношении 1:1. Попытки провести реакцию фторзамещенных альдегидов с (1) в условиях Б оказались безуспешными, очевидно, по . причине образования неактивных полуацетвлой.

Конденсация фторсодержащих бензальдегидов (57) о комплексом СП в меш/нд^ (ТТЛ - Метод повышение

концентрации ШГЕ д 1 растворе ЙШП оказывает влияние на растворимость диастереомерных комплексов, получаемых в результате конденсации фторзамещенных бензальдегидов с комплексом (1). В методе Б' успешно осуществляется' асимметрическое превращение второго типа. Плохо растворимнй в органических растворителях (211,311)- диастервомер (61) выпадает из раствора в виде осадка и может быть получен с' выходом 5065%. ■ ' '

Оптически чистые а-амино-р-гидроксикислоты могут быть легко получены из соответствующих комплексов после их разложения 2 N НС1, при этом выделялся хиралышй реагент БПЛБФ

с выходом 60-93% без потери оптической активности.

2 N НС1/МеОН

(58К,я), (59й,Г,к-п,я), (60а-1г,1). (б1а-с,е), —-»

н9н

И-С-^-СООН; Н кн2

(гэ.зн)(64)

но ш2 Б-О-С-СООН

I I

н н

(2Н,ЗИ)(66)

Н Н Н-С-С-СООН;

НО шг (25,33)(63)

Н ш2

Н-С-С-СООН;

I '

НО н

(211,35) (65)

(63): C6F5 (a), H(CF2)4H (b).

(64): 4-0CH3-06F4(a), 2-0F3-06H4(b), 2-CHF20-06H4(c), %í'5(d), C4F9 (e), CF3 (1), H(CF2)4H (g);

(65): C6H5(a), 2-F-C6H4(b), 4-F-C6H4(c), 2-CHF20-C6H4«i); 4-CHF20-C6H4(e), 2-CF3-C6H4(í), 4-CF30-C6H4(g), 3-F,4-CH30-C6H3(h), 4-СН30-С6Т4(1)

(66): 4-F-C6H4(a), C6H5(b), 2-T-06H4(c), 4-CHF2-C6H4'Cd).

3.2. а-Аш1Ю-/)-гщрокоич1Н&осфононарбоиовыв кислоты.

Конденсацию комплекса (1) с фосфорсодержащими альдегидами (67а,Ь) проводили в растворе МеОН в присутствии 2.25 N MeONa, что соответствует описанному выше методу А. В этих условиях из комплекса (1) и альдегидов (67а,Ь) образуются два новых комплекса (68) и (69). После нейтрализации реакционной смеси, осаждения продуктов реакции и препаративной хроматографии были выделены дивстереомерные комплексы (68а) и (69а), а также (68Ь) содержащие фрагменты 2-вмино-3-гидрокси-4-диизопрогшл-о-фосфонебутановой кислоты (70а), (71а) и 2-амино-З-гидрокси-5-диэгилфэсфонопвнтановой кислоты (70Ь).

(2R.3R) (68а). n=1, R=l-Pr (2S.3S) (69а) (2R,35) (68b) n=2, R=Et (2S,3R) (69b)

Исследование диастереоселективности реакции комплекса (1) с альдегидами (б7а,Ь) показало, что она подвержена как кинетическому, так и термодинамическому контролю. Так, на первом этапе реакции (10-20 мин) основными продуктами реакции являются комплексы (69а), (69Ъ), ..содержащие фрагменты аминокислот с (З)-трео-коггфигурацией хиральных атомов углерода, в то время как после установления равновесия (11 ч) основными продуктами конденсации становятся комплексы (68а) и (68Ъ) с

IT

фрагментами (2Н,ЗЮ-2-амино-3-гидрокси-4-фосфонобутановой или (2R.3S)- 2-амино-3-гидрокси-5-фосфонопентпновой кислот, соответственно.

Абсолютная конфигурация а-хирвльного атома углерода аминокислот в комплексах (68а), (6Sb) и (69а) установлена на основании закономерности расположения эффектов. Коттона в спектрах ДОВ комплексов (68а), (68Ь) и (69а). На основании данных рентгеноструктурного анализа было найдено, что комплекс (68Ь) содержит фрагмент (2R, 33) -2-пмино-Э-гидрскси-5-фоофоно-валэриановой кислоты.

• Свободные аминокислоты (70а), (70Ь) и (71а) получены разложением диастерео- и энантиомерно чистых комплексов (68а), (68Ь) и (69а) в метаноле под действием 2 N соляной кислоты с выделением, как и в случае незамещенных о>-фосфоновых кислот, их эфиров, которые без дополнительной очистки гидролизовали до свободных аминокислот.

2 N HCl/MeOH £

(68а), (68Ь), (69а) -► H02C-CH-CH-(CH2)n-P(g||

KHgOH

(70а,b), (71а)

Механизм альдольной конденсации альдегидов с комплексом (1), по-видимому, аналогичен общепринятому механизму конденсации других эквивалентов глицина или СН-кислот с альдегидами. Предполагают, что процесс содержит две основные стадии: первая - это катализируемый основанием отрыв а-протона от фрагмента глицина, и последующее присоединение образовавшегося карбаниона к карбонильной группе. Конденсация является равновесным процессом,- на который влияет много факторов, и среди них, в первую очередь, природа соответствующего альдегида и условия проведения реакции.

При низких значениях рН (метода Б,В) наблюдалась высокая энантиоселективность ' a-углеродного атома. . Однако, энантиоселективность образования хирального р-углеродного атома (соотношение трео- : алло-) ниже и изменяется от 0 до >80%'в зависимости от природы альдегидов и условий реакции. В случае конденсации комплекса (1) с альдегидами (57к) и (57m-q) реакция является практически неравновесным процессом, и мы видим энантиоселективность "чистой" кинетически контролируемой реакции, очень высокой (>95% д.и.) у a-углеродного атома и практически отсутствующей у р-углеродного атома.

В других олучаях, когда ретроальдольная реакция проходит очень быстро, имеет место термодинамический контроль процесса. Это приводит к изменению соотношения трео : алло в сторону й-трво-изомвра, значительный избыток которого наблюдается в случав Оензальдегидов, содержащих объемные группы в о-положешм фе пильного кольца.

Кондоьсация комплекса (1) с альдегидами, катализируемая НеОНа, дает комплексы (Е)-трео-а-ашпю-р-гидроксикислот, т.к. при высоких значениях рН происходит замещэние иош13ировагаюй карбоксильной группы в основной координационной плоскости N1 на иоиизироввнную гидроксильную группу, и комплекс, имеющий а-Н-кокфигурации и трео-конфигурацию заместителей у хиральных атомов углерода, оказывается термодинамически более стабилен, чем другие возможные комплексы. Однако, сразу после нейтрализации комплекс возвращается В исходную (карбокси-коордшшрованную) форму.

Можно предположить, что увеличение кислотности ОН-группы во фторированных серинах снижает термодинамическую стабильность комплексов с парегру ппиро ва шшми карбоксильной и гидроксильной группаш, и в случае перфторалкилсодержашлх альдегидов (57т-^) образование этих комплексов но имеет места.

Таким образом, на основа проведенных экспериментов майю заключить, что реакция N1(11¿-комплекса основания Шиффа глицина (1) с альдегидами в МеОНа/МеОН является удобным препаративным путем к разнообразным фтор- и фосфорсодержащим а-амино-р-гидроксикарбоновым кислотам, имеющим (Н)-трео- или (Б)-трео-конфигурацию хиральных атомов углерода. Возможность получения того или другого стереоизомера [соотношение (П)-трво/(Б)-трео] определяется природой используемого альдегида. Так, в случае фторзамещенных ароматических альдегидов этот метод дает возможность в основном получать (Н)-трео-диастереомеры, при использовании ш-диалкилфосфоно-алконалей как (Б)-трео-(кинетический контроль), так и (П)-трео-изомеры (термодинамический контроль), и только (З)-трео-ашшокислоты при использовании алифатических дарфторальдегидов.

Модиф!щация условий конденсации. (1) с альдегидами (НЕ13/МеОН, Да0ко/СН013) расширяет препаративные возможности мотода и позволила, в ряде случаев, синтезировать все теоретически возможные стереоизомера.

вывода

1. Показана эффективность использования Н1(11)-комплексов оснований Шиффа Gly и Ala с (S )-N~ (N' -бонзилпролил)амино-бензоЕеноном для синтеза энантиочистых элёментоорганических аналогов природных аминокислот.

2. Найдено, что алкилирование N1(11)-комплексов оснований Шиффа Gly и Ala с БПАБФ фторсодержащимм бензилгалогенидами и w-галогеналкилфосфонатами и фосфинатами позволяет с высоким оптическим и химическим выходом получать различные фторзамещегаше (S) -фенилалантош и (S )-а-вмюго-<1>-фосфоно- и фосфинокарбоновне кислоты.

3. Обнаружено, что присоединение по Михаэлю винилфосфонатов, -фосфилатов и сульфонатов к хиральным ИКИУ-комплексам оснований Шиффа Gly и Ala с БПАБФ позволяет в итоге получить хиральные фосфор- и серусодержащие аналоги глуташшовой кислоты. Стереохимический итог реакций может быть улучшен с 30-40% до- 90% эпимеризацией смеси соответствующих комплексов в присутствии MeONa.

4. Конденсация И1(П)-комплвкса основания Шиффа Gly с фтор- и фосфорзамещенными альдегидами ведет к синтезу соответствующих фторзвмещенных p-фенил-, p-алкилсеринов и а-амино-р-гидрокси- оьфосфонокарбоновых кислот.

5. Установлено, что в случае конденсации фторированных бензальдегидов с N1(11)-комплексом, катализируемой MeONa, основными продуктами являются комплексы, содержащие (ИЬтрво-фенилсерини, а при катализе NEt3 или Дабко -комплексы, содержащие (S)-Tpeo, (З)-алло или .(R)-злло-фенилсерины.

6. Установлено, что в МеОМа/МеОН основным фактором,-опре делящим стереохимию продуктов конденсации N1(11)-комплекса с альдегидами, является относительная трео-конфигурация заместйтелей ■ в фрагменте аминокислоты, а соотношение (R)-Tpeo/(S)-Tpeo определяется природой используемого альдегида.

7.' Найдено, что в случае использования перфорированных алифатических альдегидов их реакции с NKlD-кошлексом основания 1Щфа Gly' проходит с полной инверсией стереохимического итога по сравнению' с нефторировэнными альдегидами.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Svistunova N.Yu., Soloshonok V.A., Kukhar' V.P., Belokon' Yu.H. U Abstracta oí the ö th Conference of Young Scientists on Organic arid Bloorganlo Oh em lu try. - Riga. -

1991. P. 101.

2. Солошонок В.А., Свистунова Н.Ю., Кухарь В.П., Солоденко В.А., Кузьмина H.A., Роженко A.B., Галушко C.B., Шишкина И.П.. Гудама А.О., Белоконь Ю.Н. // Изв. Ail СССР, сер.хим--

1992. - N 2. - С. 397-.--402.

3. Солошонок В.А., Свистунова Н.Ю., Кухарь В.П., Кузьмина H.A., Белоконь Ю.Н. // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1992. - N 3. - С. 687-693.

4. Солошонок В.А.. Свистунова Н.В., Кухарь В.П., Гудама А.О., Кузьмина Н.А, Белоконь Ю.Н. // Изв. АН СССР, сер. им. -1992. - N 5. - С. 1172.

5. Soloühonok Y.A., Belokon' Yu.W., Kuzmîna H.A., Maleev V.l., Svlatunova N.Yu., Solodenko V.A., Rukhar' V.P. // J. Chem. Soc. perkln Trans. 1. - 199". - N 12. - P. 1525-1629.

6. Soloshonok V.A., Svlatunova N.Yu., Kukhar' V.P., Rozhenko

A.B., Belokon' Yu.N. // Abstracta oí European Symposium on Fluorine Chemistry, Paduya (Italy). - J. Fluorine Chem. -

1992. - V. 58. -P. 367.

7. Свистунова H.D., Солошонок В.A., Солоденко В.A. Кухарь В.П., // Тезисы докл. XVI Украинской конф. по орган, химии. -Тернополь, 1992. - С. 103.

8. Kukhar' V.P., Belokon' Yu.N., Soloshonok- V.A., SvlBtvmova N.Yu., Rozhenko A.B., Kuzmlna H.A. // Synthesis. - 1993. - N ■1. P. 117-120.

9. Солошонок В.A., Свистунова H.D., Кухарь'В.П., Кузьмина H.A., Попов В.И., Белоконь D.H. // Изв. АН России Сер. хим. -

1993. - К 2.

10.Солошонок В.А., Свистунова Н.Ю., Скрыма Р.Н., Рибальченко

B.D., Кухарь В.П., Дуйк А.И., Белоконь Ю.Н., Кузьмина H.A. //.Хйм.-Фарм. журнал. - 1993. - N 3.

11.Солошонок В.А., Швядас В.К., Кухарь В.П., Галаев Г,К). Козлова Е.В., Свистунова Н.Ю. // риоорганическя химия. -1993. - Т. 19, - H 4. - С. 478-482.

12.Кухарь В.П., Свистунова Н.Ю., Солоденко В.А., Солошонок В.А. /Í Усшхи химии. - 1993. - N 3. - ,