Азотсодержащие гетероциклические системы, включающие фрагменты пространственно-затрудненного фенола и гетерильные заместители. Синтез, свойства, применение тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СИЛИН Михаил Александрович

АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ФРАГМЕНТЫ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННОГО ФЕНОЛА И ГЕТЕРИЛЬНЫЕ ЗАМЕСТИТЕЛИ. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, ПРИМЕНЕНИЕ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Российском государственном университете нефти и газа им. И.М. Губкина

Научные консультанты:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Келарев Виктор Иванович

доктор химических наук, профессор Кошелев Владимир Николаевич

доктор химических наук, профессор Коренев Константин Дмитриевич

доктор химических наук, профессор Флид Виталий Рафаилович

доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

Ведущая организация:

Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского (ИОХРАН)

Защита состоится _2005 г. в час. в ауд.

на заседании Диссертационного совета Д 212.200.12 при Российском Государственном университете нефти и газа им. И.М. Губкина по адресу: 119991, ГСП-1, Москва В-296, Ленинский проспект, д.65.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГУ нефти и газа им.И.М.Губкина

Автореферат разослан 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат технических наук, доц.

Иванова Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследования в области химии пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов являются одними из наиболее интенсивно развивающихся направлений современной химии гетероциклических соединений, что связано со своеобразием их свойств и большой практической ценностью.

Среди гетероциклов такого типа особый интерес представляют соединения с несколькими гетероатомами, в частности, производные имидазола, тиазола, бензазолов, 1,2,4-триазола, 1,2,4-и 1,3,4-оксадиазола, 1,3-оксазина, хиназолина и сим-триазина. На протяжении последних десятилетий производные этих гетероциклов продолжают оставаться объектом пристального внимания как химиков синтетиков, так и исследователей, занятых поиском новых биологически активных веществ широкого спектра действия, синтезом оптических материалов, фотосенсибилизаторов, красителей, антиоксидантов, присадок различного назначения к углеводородным топливам и смазочным маслам, ингибиторов коррозии и т.д.

В этой связи с этим значительный интерес представляет введение в кольцо указанных выше гетероциклов в качестве заместителей фрагментов известных антиоксидантов (например, фрагментов пространственно-затрудненного фенола или 2-меркаптобензотиазола), высших алкильных радикалов, функционально-замещенных алкильных или арильных радикалов, а также фрагментов другой гетероциклической системы (например, 5-нитрофурана, индола или пиридина). Такое сочетание позволяет надеяться на возможность синтеза потенциальных биологически активных веществ, а также перспективных соединений с различными областями практического применения.

Однако, несмотря на неоспоримые успехи и все возрастающий объем работ по получению азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, их синтез часто встречает определенные затруднения, обусловленные доступностью некоторых исходных веществ, низким выходом, сложностью выделения и очистки целевых продуктов.

Поэтому, разработка новых универсальных подходов к синтезу пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, изучение их реакционной способности и возможностей практического применения являются весьма перспективными и актуальными. Поиск новых реакций (а это и есть основа онтогенеза химии) и реакционных синтонов, позволяющих получать высокоэффективные и малотоксичные биологически активные вещества, расширить ассортимент продуктов и полупродуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов и других веществ с ценными

свойствами, предопределили необходимость и целесообразность систематического исследования в выбранном направлении. Актуальность исследования определяется также задачами химической науки по созданию новых высокоэффективных антиоксидантов и стабилизаторов, и разработки способов их синтеза на основе максимально доступных исходных соединений.

Цель работы. Разработка синтетических подходов к получению широкого круга пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов (пиразолов, А2- ими-дазолинов, имидазолидинов, бензимидазолов, оксазолидинов, тиазолов, тиазо-лидинов, 1,2,4-триазолов, 1,2,4-и 1,3,4-оксадиазолов, 1,3-оксазинов,хиназинов, хиназолин-4-онов, сим-триазинов) на основе реакционноспособных синтонов с С=М-группами. Кроме того необходимо было изучить некоторые химические превращения синтезированных гетероциклических соединений, а также выявить среди них вещества с полезными для практического использования свойствами. Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Разработка общих препаративных методов получения функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной и (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислот- амидинов, амидразонов, М-замещенных иминоэфиров, а также азометинов, М-ацилгидразонов и тиосемикарбазонов с фрагментами пространственно-затрудненного фенола; изучение их физико-химических свойств и реакционной способности.

2. Систематическое изучение реакций конденсации С=М-содержащих синтонов (иминоэфиров и их солей, амидинов, М-ацил- и М-цианоимиэфиров, азометинов, тиосемикарбазонов, М-ацилгидразонов) с бифункциональными нуклеофильными реагентами (1,2-диаминами, о-аминофенолами, эфиром антраниловой кислоты, гидразином, гидроксиламином, М-ацилгидразинами и др.), а также с М-оксидами нитрилов и хлорангидридами кислот, приводящих к азотистым пяти- и шестичленным гетероциклам с двумя и тремя гетероатомами.

3. Разработка методов синтеза аминопроизводных сим-триазина и производных 1,2-бис(сим-триазинил-2-амино)этана, включающих высшие алкильные радикалы, на основе реакций нуклеофильного замещения атомов хлора в доступных хлор-сим-триазинах.

4. Изучение некоторых химических превращений полученных соединений гетероциклического ряда и синтез на их основе серии производных, перспективных для практического использования.

5. Комплексное исследование биологической активности синтезированных соединений,

6. Определение областей возможного практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна. Впервые на примере нитрила (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты систематически изучена реакция Пиннера в ряду S-замещенных тиоацетонитрилов и синтезированы соответствующие иминоэфиры и их гидрохлориды.

Впервые установлено, что азометины ряда пространственно-затрудненного фенола под действием дииодида самария подвергаются димеризации в вицинальные диамины, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенильные группировки.

Производные пространственно-затрудненного фенола с C=N-группиров-ками (иминоэфиры, амидины, амидразоны, амидоксимы, азометины, ^ацил-гидразоны, тиосемикарбазоны) многие из которых ранее не описаны использованы в качестве универсальных синтонов при получении различных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола-производными имидазола, тиазолин-4-онов, оксазолидин-4,5-дионов, 1,2,4- и1,3,4-оксадиазолов, 1,2,4-триазолов,2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот, 1,3-оксазин-4-онов, хиназолин-4-онов, 2,4-диамино-сим-триазинов.

В работе подробно изучены условия реакций 1,3-диполярного цикло-присоединения ^оксидов ароматических нитрилов с иминоэфирами кислот ряда пространственно-затрудненного фенола и (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты, а также с N-R-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденаминами, приводящих к 1,2,4-оксадиазолам и 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолам.

Установлено, что при внутримолекулярной циклизации 1-ацилтиосеми-карбазидов характер образующихся веществ зависит от условий проведения процесса - в щелочной среде, продуктами реакций являются 1,2,4-триазолин-5-тионы, а при обработке иодом в щелочной среде - 2-амино-1,3,4-оксадиазолы.

Систематически изучена реакция гидразидов гетерилкарбоновых и гетери-луксусных кислот с ацетилацетоном и впервые показано, что в зависимости от характера гетероцикла и условий процесса образуются либо 1 -ацил-5-гидрокси-А2 -пиразолины, либо их смесь с 1-ацилпиразолами, либо только 1-ацилпиразолы.

Впервые иминоэфиры 8-замещенныхтиоугольных кислот использованы в качестве удобных синтонов при получении 2-арилтио-4-арилиден- -имидазолин-5-онов, 2-(4-оксопентилтио)бензазолов, 5-арилтио-1,2,4-оксадиазолов, 5-арилтио-1,3,4-оксадиазолов и 2-арилтиохиназолин-4-онов.

Найдена новая реакция образования 1,3,5-тризамещенных 1Н-1,2,4-триазолов, 1,2,4-оксадиазолов, 5-амино-1,2,4-триазолов, 3-амино-1,2,4-оксадиазолов и 1,2,4-триазолин-5-онов на основе N-ацил- и ^циано-иминоэфиров.

Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы получения различных 5-ти и 6-тичленных азотсодержащих гетероциклов на основе реакционноспособных соединений с С=^группировками, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых продуктов. К очевидным достоинствам этих методов следует отнести универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа доступных C=N-содержащих синтонов для получения гетероциклов; возможность широкой модификации заместителей с целью изменения в желаемом направлении свойств синтезируемых гетероциклов, а также исключительно высокую регио-специфичность. Разработка данных методов открывает новые возможности для направленного синтеза гетероциклических соединений с заранее заданной структурой, труднодоступных другими методами.

Среди синтезированных в данной работе соединений в результате направленного биоскрининга выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, холеретическую, антиоксидантную, противосудорожную, бронхолитическую, противовоспалительную, противоопухолевую, антилейкемическую, радиозащитную и антимутагенную активность при умеренной или низкой токсичности.

Найдены также соединения, способные служить эффективными антиокислительными присадками к реактивным топливам и синтетическим смазочным маслам, маслорастворимыми ингибиторами коррозии, антимикробными присадками к реактивным топливам и смазочным маслам, высокоэффективными защитными присадками к турбинным маслам для систем перекачивания сероводородсодержащих природных газов.

Ряд синтезированных гетероциклов использован в качестве компонента углеводородной гелеобразной композиции для гидравлического разрыва нефтеносных пластов. Авторская разработка этой композиции и ее практическое применение отмечено премией Правительства РФ.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на I и II Международной научно-технической конференции "Актуальные проблемы химии и химической технологии" (Иваново, 1997 г., 1999 г.), X (Москва, 1997 г.) и XI Всероссийской конференции (Уфа, 1998 г.), XII (Москва, 1999 г.) и XIII Международной конференции по химическим реактивам "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Тула, 2000 г.), Всероссийской научно-технической конференции "Современные технологии текстильной промышленности" (Москва, 1997 г.), III Международном конгрессе "Защита-98" "Диагностика, ресурс, защита конструкций и объектов повышенной экологической опасности"

(Москва, 1998 г.), Научно-техническом семинаре "Актуальные проблемы применения нефтепродуктов" (Псков, 1998 г.), 3-ей Научно-технической конференции " Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России" (Москва, 1999 г.), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Звенигород, 1999 г.), V Международной конференции по интенсификации нефтехимических процессов" (Нижнекамск, 1999 г.), XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999 г.), Международной конференции "Современная технология производства экологически чистых топлив в первом десятилетии XXI века" (Санкт-Петербург, 1999 г.), III Конгрессе химиков-текстильщиков и колористов (Москва, 2000 г.), III Всероссийской научно-практической конференции "Экологические проблемы биодеградации промышленных, строительных материалов и отходов производства" (Пенза,

2000 г.), II Конгресс нефтегазопромышленников России "Нефтепереработка и нефтехимия с отечественной технологией в XXI век" (Уфа, 2000 г.), Всероссийской научно-технической конференции "Современные технологии и оборудование текстильной промышленности" (Москва, 2000 г.), I Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста (Суздаль, 2000 г.), III Всероссийской научно-технической конференции "Новые химические технологии: производство и применение" (Пенза, 2000 г.), Российской конференции "Актуальные проблемы нефтехимии" (Москва, 2001 г.), IX Международной научной конференции "Химия и технология каркасных соединений" (Волгоград, 2001 г.) и I Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва,

2001 г.), I и II Всероссийской научно-практической конференции "Разработка, производство и применение химических реагентов в нефтяной и газовой промышленности" (Москва, 2002 и 2004 г.).

Публикации. Опубликовано 38 статей в ведущих научных изданиях и 39 тезисов докладов на международных, и всероссийских конференциях и совещаниях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ^страницах и состоит из введения, восьми глав, выводов, списка литературы и приложения (свойства и спектральные характеристики синтезированных соединений). Работа включает 117 таблиц, 24 рисунка и библиографию из 649 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и превращение функциональных производных карбоновых

1.1. Синтез и превращение иминоэфиров кислот

В качестве реакционноспособных синтонов для получения азотсодержащих гетероциклов были использованы гидрохлориды этиловых иминоэфиров (1а-ф) или этиловые иминоэфиры (2а-р) различных карбоновых кислот. Соли иминоэфиров 1а-ф синтезированы с выходом 75-92% по реакции Пиннера -взаимодействием соответствующих нитрилов с абсолютным этанолом в безводном растворителе (эфире, 1,2-диметоксиэтане, хлороформе) в присутствии НС1-газа.

Основания иминоэфиров 2а-в,д-о получены с выходами 80-93 % при обработке солей иминоэфиров в эфире при 0 °С 10%-ным раствором КОН или триэтиламином. Этиловые иминоэфиры 2г,п,р синтезированы при кипячении (2-4 ч) соответствующих нитрилов в абсолютном этаноле в присутствии оснований (К3С03, ШВН4).

я-с* с®

1 а-ф

ЫННС!

(Ж 2 а-р

Я-в-С

^шна "се

3 а-в

АгЧСН^-в-С 4 а,б

чОЕ1

Ме (1а), С5НП (16,2а), С12Н25 (1в, 26), С17Н35 (1г, 2в), С1СН2 (1д), С1С3 (2г), Ме2С(Ы02)СН2СН2 (1е), Ас(СН2)3 (1ж, За), Вг(СН2)3, (1з), РЬ (1и, 2д), РЬСН2 (1к, 2е), Аг (1л, 2ж, 36), АгСН2 (1м, 2з, Зв), АгСН2СН2 (1н, 2и), Аг8СН2 (1о), Аг8СН2СН2 (1п), 5-Ы03Риг(1р, 2к), 1пс1 (1с, 2л), 1-Ме1пс1 (1т, 2м), МСН, (1у, 2н), бензотиазолил-2-тиометил (1ф, 2о), 2-Ру (2п), З-Ру (2р); п=0 (4а), 1 (46)

В качестве ключевых соединений при получении гетероциклов были также использованы гидрохлориды иминоэфиров $-замещенных тиоугольных кислот (За-в), которые образуются с выходом 68-77 % при пропускании тока сухого HQ-газа в смесь тиоцианата и этанола в безводном эфире при 0 °С. Гидрохлориды иминоэфиров Зб,в превращены в этиловые иминоэфиры 4а,б при обработке триэтиламином в эфире при 0 °С.

* В данной работе использованы следующие обозначения радикаловАг=4-НО-3,5-(1-Ви)2С6Н2, Fur= фурил-2, 5-Ж)2Гш-= 5-нитрофурил-2, 1М= индолил-3,1 -Melnd= 1-метилиндолил-3, IndCH2= индолил-3-метил, 2(3,4)-Ру=2(3,4)-пиридил.

Синтез функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной и (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты

Я=Аг (2ж, 5а, ба-г, 7а, 8а, 9а, 10а,б, 11а), бензотиазолил-2-тиометил (2о, 56, бд-з, 76,86,96,10в-е, 116); К1Я2М= ВиШ (6а,д), Е^ (66,е), морфолнно (6в,ж), РЬШ (6г,з), Я1=Ме (10а,в), РЬ (106,г), 3,4,5-СМеО)3С6Н2 (10д), бензотиазолил-2-тиометил (10е)

Этиловые иминоэфиры 2ж,о использованы в качестве исходных соединений в синтезе амидинов, амидразонов и К-замещенных иминоэфиров 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной или (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислот, которые являются удобными полупродуктами при получении различных типов азотсодержащих гетероциклов. Гидрохлориды амидинов 5а,б синтезированы с выходами 84-88% при обработке спиртовых растворов иминоэфиров 2ж,о хлоридом аммония при 60 °С. При нагревании эквимолекулярных количеств иминоэфиров 2ж,о и первичных или вторичных аминов в метаноле с выходами 74-82 % образуются К-замещенные амидины 6а-з.

При взаимодействии иминоэфиров 2ж,о с фенилгидразином в метаноле при 20 °С синтезированы №-фениламидразоны 8а,б, а при обработке (0 °С, 0,5 ч) эквимольным количеством цианамида образуются К-цианоамидины 7а,б. Ацилированием иминоэфиров 2ж,о метилхлорформиатом или хлоран-гидридами кислот в присутствии триэтиламина с выходами 63-77 % синтезированы соответственно этиловые К-(метоксикарбонил)иминоэфиры 9а,б и К-ацилиминоэфиры 10а-е. В аналогичных условиях из иминоэфиров 2ж,о, бромциана и триэтиламина получены этиловые К-цианоиминоэфиры 11а,б.

12. Синтез ^№-диацилгидразинов, ^ацилгидразонов,

1-ацилсемикарбазидов, 1-ацилтиосемикарбазидов и эфиров ^ацилдитиокарбазиновых кислот

В качестве синтонов для получения некоторых типов гетероциклов использованы гидразиды карбоновых кислот (12а-н) и их производные - N, N -диацилгидразины (13а-о), N-ацилгидразоны альдегидов (14а-э) и кетонов (15а-ж), 1-ацилсемикарбазиды (16а-з), 1-ацилтиосемикарбазиды (17а-л) и эфиры ^ацилдитиокарбазиновых кислот (18а-д).

Ацилирование гидразидов 12а,б,д,ж,л,н уксусным ангидридом или хлорангидридами кислот приводит с выходами 55-85 % к ^№-диацилгидразинам (13а-о) (см. схему 2). Взаимодействием гидразидов 12в-д,ж-н с альдегидами или метилкетонами в этаноле или диоксане в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты (кипячение, 2-5 ч) синтезированы ^ацилгидразоны карбонильных соединений 14а-э и 15а-ж. При нагревании (90 °С, 2 ч) гидразидов 12г,д,ж,м,н с фенил- и 1-нафтилизоцианатом в диоксане образуются 1-ацил-4-R-семикарбазиды (16а-з).

Химические превращения гидразидов карбоновых кислот

Я=РЬ (12а, 13а), 4-Ш2СбН4 (126,136), РЬСН(ОН) (12в, 14а), АгСН2СН2 (12г, 146,в, 16а,б, 17а,д. 18а), Риг (12д, 13в,г, 14г,д, 15а, 16в,г, 17е, 186), тиенил-2 (12е), 1пс1 (12ж, 13д,е, 14е,ж, 16д, 18в), 1пёСН2 (12з, 14и-л, 156,в), З-Ру (12и, 14м-п, 15г, 176,з),4-Ру(12к, 14р, 15д,е),бензимидазолилил-2-метил(12л, 13ж,з, 14с-ф, 17в,и, 18г), бензоксазолили-2-метил (12м, 14х, 16е), бенотиазолил-2-тиометил (12н, 13и-о, 14ц-э, 15ж, 16ж,з, 17г,к,л, 18д); К'=Аг(13а,б, 14а,г,и,р,с,х,ш, 15а,д), Ме (13в,ж,и, 15ж), С1СН2 (13г,е,к), РЬ (13д,л, 14ч, 16а,в,д-ж, 17л), 4-Ы02С6Н4 (13з,м, 17д), 3,4,5ЧМеО)3С6Н2 (13н), бензотиазолил-2-тиометил (12, 13о), 5-Ы02Риг (14бж,к,н,т,щ), 1пс1 (14в,д,з,л,о,у,э), 4-МеОС6Н4 (14е,м), 1-(4-

нитро фенил )пирр о лил - 2 (14п), З-Ру (14ф), ¡-Рг (14ц), 2,4-С1С6Н3 (156,г), 5-МеРигСМе2СН2 (15в), циклопропил (15е), 1-С10Н7(16б,г,з), Н(17а-г), СН2=СНСН2(17д-к)

Кипячение (3 ч) гидразидов 12г,и,л,н с избытком тиоцианата калия в 15%-ной НС1 дает с выходами 52-58 % 1-ацилтиосемикарбазиды 17а-г (К.1=Н). Реакцией гидразидов 12г,г-е,и,л,н с аллил- и фенилизотиоцианатом в диоксане (кипячение, 4-5 ч) с выходом 80-90 % получены 1-ацил-4-К'-тиосемикарбазиды (17д-л). Взаимодействием гидразидов 12г,д,ж,л,н с сероуглеродом и КОН в водном спирте при 0 °С с последующей обработкой реакционной смеси метилиодидом с выходом 80-88 % синтезированы метиловые эфиры М-ацилдитиокарбазиновых кислот (18а-д).

1.3. Синтез 8-алкиловых эфиров тиокарбоновых кислот

Для синтеза соединений такого типа был использован метод, заключающийся в гидролизе солей тиоиминоэфиров карбоновых кислот. В зависимости от природы и реакционной способности исходного нитрила синтез 8-алкиловых эфиров соответствующих тиокарбоновых кислот проводили двумя методами. Так, при использовании нитрилов 1-Я-индол-З-карбоновых кислот, обладающих пониженной реакционной способностью в реакции Пиннера, гидрохлориды иминоэфиров карботионовых кислот были получены с выходами 84-91% при насыщении смеси нитрила и меркаптана в безводном глиме сухим НС1-газом при 10-15°С в течение 1 ч. Образующиеся гидрохлориды тиоиминоэфиров выделяют и гидролизуют в кипящей воде (2 ч); при этом 8-алкиловые эфиры 1-Я-индол-З-карботионовых кислот (19а-в) получены с выходами 78-85%.

R= Ind (а, б), l-Melnd (в), Ме (г, д), С5Нц (е), Ph (ж), IndCH2 (з), бензотиазолил-

2-тиометил(и,к), З-Ру (л, м); R1== Bu (а, в, г, е, з, и, л), PhCH2 (б, д), i-Bu (ж), С12Н25

(к,м)

При использовании нитрилов уксусной, капроновой, бензойной, индолил-

3-уксусной, (бензотиазолил-2-тио)уксусной и пиридин-3-карбоновой кислоты S-алкиловые эфиры 19г-м получены с высоким выходом без выделения промежуточных гидрохлоридов тиоиминоэфиров - смесь нитрила и меркаптана в эфире насыщали HCl-газом при 0 °С (1 ч) и затем обрабатывали водой при 20°С.

2. Синтез и химические превращения азометинов и тиосемикарбазонов

с фрагментами пространственно-затрудненного фенола

При кипячении (4-5 ч) эквимолекулярных количеств 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (20а) и первичных алифатических аминов, бензиламина, 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина, 4-аминоморфолина или 4-амино-1,2,4-триазола в этаноле соответствующие ^замещенные 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамины (21а-в, л, н-р) образуются с выходами 74-90%. В то же время попытки получения в этих условиях азометинов 21г-к,м из ароматических и гетероароматических аминов были безуспешными или приводили к образованию азометинов с низкими выходами. Азометины 21г-к, м были синтезированы с выходами 72-84% при кипячении реагентов (12-14 ч) в толуоле или диоксане в присутствии каталитических количеств АсОН или п-толуол сульфокислоты.

(а-р), Ме (с-х); Л=СбН13 (а, с), С8Н|7 (б), РЬСН2 (в, т), 4-МеС6Н4 (г), 2-НОС6Н4 (д), 4-НОС6Н4 (е, у), 2-МеОС6Н4 (ж), ;-НООСС6Н4 (з), 1-С10Н7 (и),

тиазолил-2 (к, ф), 1,2,4-триазолил-4 (л), 2-Ру (м, х), 2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4 (н), морфолино (о), Н8СН2СН2 (п), АсШСН2СН2 (р); п=0 (а), 2 (б), 6 (в)

Аналогично из 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенона (206) с выходами 62-73% получены ^замещенные а- метил-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбен-зилиденамины (21с-х) - азометины 21 с,т - при кипячении реагентов в этаноле, а соединения 21у-х - при кипячении (14-16 ч) в толуоле в присутствии АсОН.

Такие различия в проведении реакций для алифатических и ароматических аминов, по-видимому, связаны с пониженной реакционной способностью карбонильной группы в альдегиде 20а и кетоне 20б. Это может быть объяснено некоторым экранированием С=О-группы близко расположенными трет-бутильными радикалами, а также понижением электрофильности атома углерода вследствие сопряжения с гидроксигруппой.

Основность исходного амина также существенно влияет на его способность взаимодействовать с альдегидом 20а и кетоном 206. Например, амины с пониженной основностью - п-нитроанилин (рКа 1,02) и о-нитроанилин в указанных выше условиях вообще не реагируют с этими карбонильными соединениями.

21а-х

22а-в

Взаимодействием бензальдегида 20а с 85%-ным N2114-1920, этиленди-амином или гексаметилендиамином (молярное соотношение 2:1) в этаноле (кипячение, 2 ч) с выходами 74-88% синтезированы азин 22а и а,ш-бис(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамино)алканы (22б,в).

Конденсация бензальдегида 20а с 4^-тиосемикарбазидами в диоксане (кипячение, 10 ч, АсОН) или с метилдитиокарбазатом в метаноле (кипячение, 1 ч) приводит соответственно к 4^-тиосемикарбазонам 23а-в (выход 73-79%) или к метиловому эфиру ^(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)дити-окарбазиновой кислоты (24; выход 86%).

Я=Я1=Н (а), Я=РЬ, Я'=Н (б); Я=СН2=СНСН2, Я'=Н (в); ЯЯ^морфолино^); 11=тиазолил-2, Я1=Н (д); К=2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4, Я1=Н (е)

При нагревании метилового эфира 24 с избытком соответствующего амина в бутаноле-1 с выходами 58-66% образуются 4-К-4-И' -тиосемикарбазоны 23в-е.

В ИК спектрах азометинов 21а-х и бисазометинов 22б,в валентным колебаниям группы C=N отвечают интенсивные полосы поглощения в области 1625-1605 см-1. В спектрах азина 22а и тиосемикарбазонов 23а-е частоты поглощения этой группы смещены в высокочастотную область (1650-1630 смл). В спектрах ПМР азометинов 21а-р и бисазометинов 22б,в сигналы протона СН=Ы-группы наблюдаются в виде синглетов при 6,54-6,84 м.д., однако в спектрах тиосемикарбазонов 23а-е они проявляются в более слабом поле - при 7,52-7,84 м.д. В спектрах ПМР всех синтезированных соединений сигналы гидроксильных протонов фрагментов экранированного фенола представлены синглетами в итервале 4,82-5,16 м.д.

^Замещенные бензилиденамины 21б,в,ж,к,м,н,п,р были восстановлены боргидридом натрия в N-R-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиламины (25а-з). Установлено, что наиболее целесообразно восстановление проводить при кипячении реагентов в этаноле в течение 4-5 ч; в этих условиях целевые вторичные амины 25а-з образуются с выходами 68-83%.

Н21ЧМНС8Ш11

АгСН=№ШС8тк 23а-е

' шшн.д

100 °С,АсОН

АгСНО-

20 а Н^ЫНСБЭМе

МеОН, Д

■АгСН=ШНС88Ме 24

ШВИ^ОИ

АГСН2№Ш 25а-з

А1СН=№Я — 21а-в,ж,к,м-р

8ш12,ТГФ

Аг-С^ ,1

Бт Л 20 С

Я

Д

28а-ж

Я=С6Н13 (28а), С8Н17 (25а), РЬСН2 (256, 286), 2-МеОС6Н4 (25в, 28в),

тиазолил-2 (25г, 28г), пиридил-2 (25д, 28д), 2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4 (25е), морфолино (28е), Н8СН2СН2 (25ж, 28ж), Ас1МНСН2СН2 (25з)

При восстановлении в аналогичных условиях бисазометина 226 (молярное соотношение 226: N813114= 1:4) с выходом 73% образуется К,№-бис(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)этилендиамин (26).

В 1990 г. было описано получение вицинальных диаминов димеризацией азометинов под действием сильного агента одноэлектронного переноса -дииодида самария. В данной работе мы решили распространить этот метод на получение 1,2-диаминов, содержащих фрагменты экранированного фенола.

Установлено, что при кипячении (10-12 ч) азометинов 21а,в,ж,к,м,о,п с 8ш12 (молярное соотношение 1:3) в безводном ТГФ в атмосфере Аг азометины полностью превращаются в 8т3+-органические соединения - ион-радикалы 27. При обработке реакционных смесей силикагелем и метанолом при 20°С с последующим отделением соединений Эт3"1" и хроматографированием остатка на силикагеле с выходами 62-83% были получены 1,2-ди (Я-амино)-1,2-ди(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)этаны (28а-ж) в виде смеси мезо- и БЬ-стереоизомеров.

3. Синтез и химические превращения пятичленных азотсодержащих

гетероциклов с одним, двумя и тремя гетероатомами

3.1. Синтез производных индола на основе 5-замещенных пентанонов-2

Известно, что производные индола, содержащие в положении 3 {3 замещенную этильную группировку, обладают высокой и разносторонней фармакологической активностью. Среди соединений такого типа следует отметить биогенный амин триптамин, незаменимую аминокислоту триптофан и её метаболиты (серотонин, мелатонин), высокоэффективные радиопротекторы (мексамин и др.) и антидепресанты (пиразидол, никазан).

Однако до настоящего времени отсутствуют простые и удобные методы синтеза производных индола с функциональными группами в (З-положении боковой цепи. В данной работе нами был разработан одностадийный метод

получения производных индола такого типа по реакции Фишера-Арбузова с использованием в качестве ключевых соединений 5-замещенных пентанонов-2 (ЗОа-к).

Установлено, что производные а-метилтриптамина- ^^дизамещенные 2-метил-3-(2-аминоэтил)индолы (31а-г) образуются с хорошими выходами при конденсации эквимолекулярных количеств фенилгидразина и 5-аминопен-танонов-2 (ЗОа-г) при 170-180°С в присутствии Си2Вг2 (метод А) или при кипячении в этаноле в присутствии каталитических количеств конц. Н2804 (метод Б).

Я=Е^И (а), Ви2Ы (б), морфолино (в), пиперидино (г), 2-МеС6Н4 (д), АЮ (е), РИСН^ (ж), Агё (з), бензотиазолил-2-тио (и), 4,6-дифенокси-сим-триазинил-2-тио(к)

Однако при получении 2-метил-3-(2-арилоксиэтил)- (31д,е) и 2-метил-3-[2-(R-тио)этил]индолов (31ж-к) из кетонов ЗОд-к по методу А наблюдалось сильное осмоление реакционной массы; в то же время эти соединения удается синтезировать с выходами 62-73% по методу Б. 2-Метилиндолы 31в,д были также получены с невысоким выходом при кипячении (15 ч) бисульфитных производных кетонов 30в,д с фенилгидразином в водном спирте (метод В).

В спектрах ПМР индолов 31а-кв области 2,78-2,93 м.д. проявляются триплеты протонова-метиленовыхгрупп (1пс1СН2); в более слабом поле (3,55-3,75 м.д.) -триплеты (3-метиленовых групп (ЯСН2). В области резонанса ароматических протонов наблюдаются дублетные сигналы, характерные для 2,3-дизамещенных индолов: в более слабое поле (7,62-7,78 м.д.) сдвинут дублет протона в положении 4, а в сильное поле (7,10-7,16 м.д.) - дублет протона в положении 6 индольного цикла.

3.2. Синтез производных Д2-пиразолина и пиразола

С целью синтеза гетерилзамещенных Д2'-пиразолинов и пиразолов было изучено взаимодействие простейшего (3-дикетона - ацетилацетона - с гидразидами гетерилкарбоновых (12д,ж,и) и гетерилуксусных кислот (12з,л-н). При проведении реакций гидразидов 12д,з,и,л с ацетилацетоном (молярное соотношение 1:1,25) в метаноле при 35-40°С в течение 3-5 ч в качестве единственных продуктов с выходами 62-71% образуются 1-ацил-5-гидрокси-3,5-диметил -Д2-пиразолины (32а,в-д). Однако в аналогичных условиях гидразиды

СМ3-^-(СН2)гЯ + РИКШИ: ЗОа-к

2

31а-к

12ж,м,н дают смесь продуктов, из которой при помощи колоночной хроматогафии на силикагеле были выделены соответственно Д2-пиразолины 32б,е,ж (выход 33-52%) и 1-ацил-3,5-диметилпиразолы (33б,е,ж; выход 18-40%) (метод А).

32,33: R = Fur (a), Ind (б), IndCH2 (в), З-Ру (г), бензимидазолил-2-метил (д), бензоксазолил-2-метил (е), бензотиазолил-2-тиометил (ж)

При кипячении (10-20 мин) в диоксане в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты Д2-пиразолины 32а-ж количественно превращаются в пиразолы 33а-ж (метод Б). В результате конденсации указанных выше гидразидов с ацетилацетоном в диоксане или ДМФА при 100-105°С (2-3 ч) в качестве единственных продуктов с выходами 68-80% получены 1-ацилпиразолы ЗЗа-ж (метод В).

Интересно отметить, что в спектрах ПМР 1-гетерилацетил-Д2-пиразолинов 32в,д-ж и 1 -гетерилацетилпиразолов ЗЗвд-ж, снятыхв растворах CDC13, сигналы протонов СН2СО-групп наблюдаются в виде двух синглетов разной интенсивности. Это свидетельствует о том, что данные соединения в растворах CDC13 существуют в виде смеси двух поворотных изомеров (Е'- И Z'-) за счет заторможенного вращения вокруг связи -C(=0)-N.

RœNHNHj+ACjCHj—' 12д,ж-и,л-н

COR 32а-ж

COR 33 б,е,ж

COR ЗЗа-ж

Me

Me

Me

Me

О CHjHet (E') -32 bj-Ж

О CHjHet (Е')ЗЗ в,д-ж

HetCH

(Z')32 в,д-ж

(Z')33 в,д.ж

CH2CO, 5:4,30-4,54 м.д. 4,02-4,14 м.д. 4,40-4,58 м.д. 4,08-4,23 м.д.

Количественная оценка конформационных изомеров, проведенная путем измерения интегральных интенсивностей сигналов СН2СО-групп, показала, что в растворах СОС13 Д2-пиразолины 32в,д-ж содержат 55-67% (Е')-конформера, тогда как конформационное равновесие пиразолов 33в,д-ж сильно сдвинуто в сторону (Е')-конформеров (87-94%).

3.3. Синтез производных Д2 имидазолина и имидазолидина

Конденсацией гидрохлоридов этиловых иминоэфиров 1а,е,и,к,р,у с N (гетерилметил)этилендиаминами в абсолютном метаноле (0°С, 1 ч; 60°С, 2 ч) с выходами 57-88% синтезированы 1-гетерилметил-2-11-Д2-имидазолины (34а-п).

34: Я= Ме (а,ж,л), РЪ (б,з,м), РЬСН2 (в,и,н), Ме2С(Ы02)СН2СН2 (г,о), 5-02МРиг (д,к), 1пс1СН2(е,п); Het=тиенил-2 (а-е), бензимидазолил-2 (ж-к), бензотриазолил-1(л-п)

В результате конденсации гидрохлорида иминоэфира (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты (1ф) с этилендиамином и ^монозамещенными этилендиаминами в абсолютном этаноле (кипячение, 4-5 ч) с выходами 64-81 % получены 1^-2-(бензотиазолил-2-тиометил) -Д2-имидазолины (35а-ж).

СХХ5сяс?Ы№НС1 1ШНСН2СН2№фЩ

8 .. ОЕ1 -ЕЮН

1 ф

I-N

^нДтО

35а-ж

И = Н (а), Ви (б), С12Н25 (в), ЫССН2СН2 (г), РИСВ, (д),АгСН2(е),тиенил-2-

метил (ж)

В ИК спектрах Д2-имидазолинов 34а-п и 35а-ж имеются сильные полосы поглощения в области 1625-1605 см-1, характерные для валентных колебаний С=К в циклических системах без внутреннего сопряжения. Положение этой полосы не изменяется при солеобразовании, что отличает Д2 имидазолины от других соединений с группой C=N, превращение которых в соли сопровождается сдвигом аналогичной полосы в высокочастотную область.

В спектрах ПМР 1,2-дизамещенных Д2-имидазолинов (37а-п, 38б-ж) сигналы четырёх протонов имидазолинового кольца проявляются в виде несимметричных мультиплетов в интервале 4,02-4,46 м.д. (система АА'ВВ').

Известно, что среди производных имидазола, содержащих фрагменты экранированного фенола, найдены высокоэффективные и малотоксичные противовоспалительные препараты, присадки к топливам и маслам и ингибиторы коррозии.

В данной работе разработаны методы получения Д2-имидазолин-5-онов, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола, с использованием в качестве синтонов функциональных производных соответствующих карбоновых кислот (1л,о; 3б, 6а), а также азометинов и К-ацилгидразонов -производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида.

Конденсацией эквимолекулярных количеств гидрохлоридов иминоэфиров 1л,о, 36, гидрохлорида этилового эфира глицина и ароматических альдегидов в диоксане (кипячение, 2-3,5 ч) в присутствии двух эквивалентов ИаНСОз с хорошими выходами синтезированы 2-замещенные 4-арилиден-Д2-имидазолин-5-оны (3ба-и) (метод А).

2КаНСО,

Аг-г-С*

ОЕ1

1л,о; 3

а

Аг-СС.

ЫН,

+ Н2ЫСН2СООБ« С! + ЯСНО

ВгСН,СООЕ1 + ЯСНО

ИаНСОдА

ИСН. О

Ч-N

■V-

н 36а-и

г-Аг

5а

Аг = 4-НО-3,5-(г-Ви)2С6Н2; Ъ - отсутствует (а-г); г=5СН2 (д-ж); Ъ = Б (з,и);

РЬ (а,д,з), 4-Ш2С6Н4 (б,е,и), 5-Ш2Риг (в), З-Ру (г,ж)

2-(4-Гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-арилиден- -Д2-имидазолин-5-оны (3ба-г) были также получены с выходами 80-87% альтернативным методом -кипячением (3 ч) гидрохлорида амидина 5а с эфиром бромуксусной кислоты и ароматическими альдегидами в диоксане в присутствии (молярное

соотношение реагентов 1:1,15:0,7:3,25) (метод Б).

Взаимодействием 2-метил-4-бензшшденоксазолона-5 с азометинами 21а,в,е,к,о или с 1Ч-ацилгидразонами 14р,ш в уксусной кислоте (кипячение, 2-3 ч) с выходами 67-80% синтезированы 1-К-2-[р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винил]-4-бензилиден -Д2-имидазолин-5-оны (37а-ж). Отметим, что при проведении реакции в спирте или диоксане (кипячение, 5-6 ч) из реакционных смесей были выделены только исходные соединения.

РЬСН._к

^■К Хьл + А1СН=1^-Я

РЬСН

АсОН

¥ я

37 а-ж

37: А1=4-НО-3,5-(1-Ви)2С6Н2; Я= С8Н17 (а), РЬСН2 (б), 4-НОС6Н4 (в), тиазолил-2(г), морфолино (д), 4-РуСОЫН (е), (бензотиазолил-2-тиоацетил)амино (ж)

В ИК спектрах соединений 3ба-и и 37а-ж наблюдаются две интенсивные полосы поглощения при 1610-1605 и 1690-1680 см"1, относящиеся соответственно к валентным колебаниям группы С=К и карбонильной группы и типичные для оксопроизводных 4,5-дигидроазолов.

При кипячении (5-8 ч) эквимолекулярных количеств Т^Ы'-дизамещенного этилендиамина 26 и ароматических или гетероароматических альдегидов в бензоле в присутствии 10% мае. катионита КУ-2/8 с азеотропным удалением выделяющейся воды с выходами 64-75% получены 1,3-ди(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)-2-арил(гетерил)имидазолидины(38а-д).

А1=4-НО-3,5-а-Ви)2С6Н2; Я= РЬ (а), 4-Ме2МС6Н4 (б), Аг (в), Риг (г), 1 -Ас1п<1 (д)

В результате ацилирования бисазометина 22б хлорангидридами ароматических и гетероароматических кислот в ацетонитриле (кипячение, 2-3 ч) в присутствии триэтиламина (молярное соотношение 1:2:2) с выходами 56-64% синтезированы 1,3-диацил-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)имидазо-лидины (39а-д).

В спектрах ПМР имидазолидинов 38а-д сигнал протона 2-Н имидазо-лидинового цикла наблюдается в виде синглетов при 3,78-3,92 м.д., тогда как в спектрах соединений 39а-д сигналы этих протонов проявляются в виде уширенных синглетов в слабом поле при 6,90-7,12 м.д. Сигналы протонов метиленовых групп в спектрах имидазолидинов 38а-д

представлены двумя мультиплетами в области 2,52-2,72 и 3,38-3,80 м.д., а в спектрах 1,3-диацилимидазолидинов 39а-д - растянутыми мультиплетами в области 3,90-4,60 м.д.

СН2Аг 38 а-я

Я= РЬ (а), 4-С1С6Н4 (б), 4-Ш2С6Н4 (в), Риг (г), тиенил-2 (д)

3.4. Синтез 2,3-дизамещенных оксазолидин-4,5-дионов

При обработке эквимолекулярных количеств азометинов 21а,г,к,о или тиосемикарбазона 23б и оксалилхлорида в диоксане при 20°С водой с выходами 45-54% образуются 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-Я-оксазолидин-4,5-дионы (40а-д). Следует отметить, что в отсутствие воды указанные выше соединения с оксалилхлоридом не взаимодействуют.

В ИК спектрах соединений 40а-д валентным колебаниям карбонильных групп отвечают две группы интенсивных полос поглощения - в области 1810-1800 см-1 (5-оксогруппа;лактонная группа С=О) и в области 1740-1730 см-1 (4-оксогруппа; С=О-группа амидного типа).

3.5. Синтез 2-замещенных бензазолов, содержащих 5-оксоалкильные

группировки

До начала нашей работы в литературе отсутствовали сведения о кетонах ряда бензимидазола и бензоксазола с карбонильной группой в 6-положении боковой цепи. Для синтеза бензазолов такого типа нами была использована конденсация гидрохлоридов иминоэфиров 5-оксокарбоновых кислот (1ж,з) и 8-(4-оксопентил)тиоугольной кислоты (За) с о-фенилендиамином и 2-амино-5-Я'-фенолами. Установлено, что наиболее целесообразно реакции проводить в диоксане при 10°С с последующим нагреванием реакционной смеси при 50°С (1-1,5 ч). В этих условиях целевые 2-замещенные бензимидазолы (41а-в) и бензоксазолы (42а-е) образуются с выходами 64-78%.

n н 41 а-в

а!

мн2 хн,

лссчсн^-с^"

Л

42 а-е

ЦСН^СОЯ

г - отсутствует (41а,б, 42а-г), Ъ = Б (41в, 42д,е); Я= Ме (41а,в, 42а,б,д,е), РЬ (416,42в,г); Я'= Н (42а,в,д), Ш2 (426,г,е)

3.6. Синтез производных тиазола, Л2-тиазолина и тиазолидина

В данной работе для синтеза тиазолов, содержащих фрагменты экранированного фенола и бензотиазола, была использована конденсация тиоамидов соответствующих кислот с а-галогенметилкетонами. Реакции проводили при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в этаноле в течение нескольких часов. Образующиеся при этом гидрогалогениды тиазолов обработкой водным раствором аммиака были превращены в свободные основания -2,4-дизамещенные тиазолы (43а-ж).

я-сГ

ш,

Я СОСН2На1-

Я'

Гл

Н На1

ОН

П

43 а-ж

К=4-НО-3,5-(Ви)2С6Н2 (а,б), беюогиазолил-2-тиометш1 (в-ж); На1 = С1, Вг; Я1® РЬ (а,г), 4-МеОС6Н4 (б,е), Ме (в), 4-С1С6Н4 (д), тиенил-2 (ж)

При кипячении (1,5-2 ч) эквимолекулярных количеств гидрохлоридов иминоэфиров 1л,н,о,р и2-аминоэтантиолав абсолютном метаноле с выходами 77-86% синтезированы 2-замещенные тиазолины (44а-г).

В спектрах ПМР соединений 44а-г сигналы протонов метиленовых групп цикла проявляются в виде симметричного мультиплета в интервале 4,30-4,45 м.д. (система А2В2).

Конденсация ^замещенных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден-аминов (21б-г,е,м,н) и 4-фенилтиосемикарбазона 23б с тиогликолевой кислотой (ТГК) в бензоле (кипячение, 8-10 ч) приводит с выходами 65-84% к 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-Я-тиазолидин-4-онам (45а-ж). Аналогично из бисазометинов 22б,в и ТГК (молярное соотношение 1:4 — 1:5) синтезированы а,й)-бис [2- (4-гидрокси-3,5 -ди-трет-бутилфенил)-4-оксотиазолидин-3 -ил]алканы (46а,б; выход 52-55%). При кипячении (10-12 ч) ^ацилгидразонов 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (14г,и,р,х,ш) с ТГК (молярное соотношение 1:2) в диоксане с выходами 65-78% получены 2-замещенные 3-^-ациламино)тиазо-лидин-4-оны (47а-д). В то же время ^ацилгидразоны 4-гидрокси-3,5-ди-трет-

бутилацетофенона (15а,д) циклизуются в 2-метил-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-(К-ациламино)тиазолидин-4-оны (47е,ж) с выходами 54-57% только после продолжительного кипячения (16-18 ч) реагентов в диоксане.

2-Я'-2-Я2-3-(К-Ациламино)тиазолидин-4-оны (47з-ф) удается получить с хорошими выходами только после кипячения 1Ч-ацилгидразонов с избытком ТГК в диоксане или ДМФА в присутствии 10% мае. 2пС12 в течение 14-18 ч.

Аг= 4-НО-3,5-{1-Ви)2СйН2; 45: Я= С8Н17 (а), РЬСН2 (б), 4-МеСбЦ, (в), 4-НОС6Н4

(г), 2-Ру (д), 2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4 (е), РШНСБЫН (ж); 46: п=2 (а), 6 (б); 47: 11= Риг (а,е,з), 1пс1СН2 (б,к,у), 4-Ру (в,ж), бензоксазолил-2-метил (г), бензотиазолил-2-тиометил (д,о-т), 1пс1(и), З-Ру (л,ф), бензимидазолил-2-метил (м,н); Я1=Аг(а-ж), 1п<1 (з,н,с), 5-Ж),Риг (и,к,м,р), 4-МеОС6Н4 (л), 1-Рг (о), РЬ (п), Ме (т), 3,4-С12С6Н3 (у,ф); К2= Н (а-д, з-с), Ме (е,ж,т-ф)

В ИК спектрах соединений 45-47 наблюдаются интенсивные максимумы поглощения в области 1755-1735 см"1, характерные для колебаний карбонильной группы в тиазолидинонах, В спектрах 3-(К-ациламино)тиазолидин-4-онов 47а-ф присутствуют также полосы поглощения при 1670-1655 см"1, относящиеся к колебаниям типа «амид I» К-ацильного фрагмента.

В спектрах ПМР тиазолидин-4-онов 45-47 сигналы метиленовых протонов в положении 5 цикла представляют типичную АВ-систему из двух несимметричных дублетов при 3,92-4,14 и 4,24-4,48 м.д. с КССВ .1^=16,5-18,5 Гц. Протону в положении 2 соединений 45а-ж, 46а,б и 47а-д,з-с отвечают синглетные сигналы в области 3,32-3,65 м.д.

3.7. Синтез призводных 1,2,4-триазола

В данной работе в качестве ключевых соединений для получения ди- и тризамещенных 1Н-1,2,4-триазолов были использованы иминоэфиры, гидразиды, ^-фениламидразоны, К-ацилиминоэфиры, К-цианоиминоэфиры и N метоксикарбонил)иминоэфиры карбоновых кислот.

Взаимодействие иминоэфиров 2а,д-ж,к,п,с с гидразидами кислот 12г,ж,и,н в метаноле (кипячение, 0,5-1 ч) приводит к ^-ациламидразонам карбоновых кислот (48а-к; выход 80-92%). При циклодегидратации последних под действием тионилхлорида в безводном эфире или хлороформе при 20-35°С (3-4 ч) с высокими выходами образуются 3,5-дизамещенные 1Н-1,2,4-триазолы (49а-к).

48, 49: Я= С5НИ (а,б), РИ (в), РЬСН2 (г), Аг (д,е), 5-Ы02Риг (ж,з), З-Ру (и),

бензотиазолил-2-тиометил (к); Н.1=АгСН2СН2 (а,д,ж), бензотиазолил-2-тиометил (б-г,и,к),3-Ру(е),Ш(з)

В результате конденсации N1-фениламидразонов 9а,б с хлорангидридами кислот при 100-120°С в течение 8-12 ч в инертных растворителях (диоксан, толуол) с выходами 63-75% синтезированы 1 -фенил -3-К.-5-К.'-1Н-1,2,4-триазолы (50а-к) (метод А). Взаимодействие ^ацилиминоэфиров 10а-е с фенилгид-разином в абсолютном метаноле при ЗО-35°С также приводит к тризамещенным 1Н-1,2,4-триазолам 50б,е,з,к-м (метод Б; выход 78-90%).

50:11=Аг(а-д,л), бензотиазолил-2-тиометил(е-к,м);К|=С5Нц (a), Ph (б), 3,4,5-(МеО)3С6Н2 (в,з), тиенил-2 4-ЩиСбН4 (ЖХ бензотиазолил-2-тиометил (к), Me (л,м)

При кипячении (1 ч) эквимолекулярных количеств N-цианоиминоэфиров 11а,б и гидразингидрата, фенилгидразина или 2-гидразинобензотиазола в метаноле с выходами 64-71% синтезированы 5-амино -1-К.'-3-К-Ш-1.2,4-триазолы (51а-д).

51: Я= Аг (а-в), бензотиазолил-2-тиометил (г,д); Я1= Н (а,г), РЬ (б,д),

бензотиазолил-2 (в)

Известно, что удобными исходными веществами для синтеза тиопроиз-водных 1Н-1,2,4-триазола являются 4-замещенные 1-ацилтиосемикарбазиды. Было показано, что циклизацию тиосемикарбазидов 17а-л наиболее целесообразно проводить при кипячении в 5%-ном растворе при этом

промежуточно образуются ^-производные 5-меркапто-4Н-1,2,4-триазолов, которые при подкислении 10%-ной HC1 превращаются в соответствующие 1,2,4-триазолин-5-тионы 52а-л (выход 74-90%).

11= АгСН2СН2 (ад), З-Ру (б,з), бензимидазолил-2-метил (в,и), бензотиазолил-2-тиометил (г,к,л), Риг(е), тиенил-2 (ж); К'=Н(а-г), СН2=СНСН2 (д-к), РЬ(л)

В результате взаимодействия эквимолекулярных количеств ^(метоксикар-бонил)-иминоэфиров 9а,б и гидразингидрата, фенил- или (бензотиазолил-2)гидразина в пропаноле-2 (кипячение, 24-30 ч) с выходами 62-70% образуются -триазолин-3-оны (57а-д).

57: R= Аг (а-в), бензотиазолил-2-тиометил (г,д); К'= Н (а,г), РИ (б,д), бензотиазолил-2 (в)

При кипячении (4-5 ч) метиловых эфиров 3-ацилдитиокарбазиновых кислот (18а-д) с избытком гидразингидрата в этаноле с высокими выходами синтезированы 3^-4-амино-5-меркапто-4Н-1,2,4-триазолы (58а-д).

R= ArCH2CH2 (a), Fur (б), Ind (в), бензимидазолил-2-метил (г), бензотиазолил-2-тиометил (д)

В спектрах ПМР соединений 58а-д уширенные сигналы при 5,70-6,10 м.д. относятся к резонансу протона HS-группы, а синглеты в области 6,50-6,74 м.д. -к резонансу протонов NH2-группы.

3.8. Синтез производных 1,2,4-оксадиазола

В данной работе для получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих фрагменты экранированного фенола или бензотиазола, мы использовали четыре метода, которые обычно применяют для синтеза соединений такого типа - реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения N оксидов ароматических нитрилов с иминоэфирами 2ж,и,с (метод А), циклодегидратацию О-ациламидоксимов карбоновых кислот (метод Б),

конденсацию амидоксимов с гидрохлоридами иминоэфиров (метод В) и взаимодействие N-ацилиминоэфиров Юа-е с гидроксиламином (метод Г).

1,3-Диполи - N-оксиды нитрилов - получены in situ из хлорангидридов арилгидроксамовых кислот (59а-д) действием триэтиламина в присутствии диполярофилов - этиловых иминоэфиров 2ж,и,с.

Наилучшие выходы (38-86%) 3-К1-5-К-1,2,4-оксадиазолов (60а-к) достигаются при проведении реакций при 20°С в безводном эфире при молярном соотношении хлорангидрид 59а-д: иминоэфир 2ж,и,с: Et3N, равном 1:1,5:1. Иминоэфир 2ж в реакциях циклоприсоединения оказался более реакционно-способным, чем иминоэфиры 2и,с - реакции последних с N-оксидами нитрилов проводились в течение 8-12 ч; взаимодействие иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной кислоты (2ж) с N-оксидами в этих же условиях завершаются через 4-5 ч и с более высокими выходами (79-86%) соответствующих 1,2,4-оксадиазолов 60а-в.

Я=Аг (бОа-в), АгСН2СН2 (60г,д), бензотиазолил-2-тиометил (бОе-к); Я'НРЬ (59а, 60а,е), 4-Ш2С6Н4 (596, 606,г,ж), 4-С1С6Н4 (59в, 60в,з), 4-МеС6Н4 (59г, 60д,и), 5-Ш2Риг (59д, 60к)

Ацилирование амидоксимов карбоновых кислот (61 а-д) хлорангидр идами в пиридине (45°С, 2 ч) приводит к О-ациламидоксимам 62а-л (выход 82-90%), которые при обработке тионилхлоридом в безводном эфире при 30-35°С подвергаются циклодегидратации в 3-Н.-5-К'-1,2,4-оксадиазолы (63а-л; выход 64-78%) (метод Б).

м-п-гпр1 лп __^

R-C"N0H R00cl R-C*N"°"C°R

NH, 61 а-д

NH3 62а-л

Н.О

N- „ 63a-c

■ШлсТNOH +

NH2 61 а-е

i 4nh'hci r-сг

OEt 1 а,и,л,н,ф

(ГУ

D NCOR

oa 1

lOa-e

R=C1CH2 (61a, 62a, 63a), Ar (10a,6, 616, 626,в, 636,в,п), ArCH2CH2 (61в, 62г,д, 63г,д,р), l-Melnd (61г, 62е,ж, 63е,ж), бензотиазолил-2-тиометил (10в-е, 61 д, 62з-л, 63з-л,о,с), З-Ру (61е, 63м,н); R1=: бензотиазолил-2-тиометил (1ф, 10е, 62а, 63а,н,о), Me (la, 10а,в, 626,е, 636,е,с), Ph (1и, 106,г, 62в,г,з, 63в,г,з), 3,4,5-(МеО)3С6Н2 (Юд, 62д,к, 63д,к), 4-N02C6H4 (62ж,и, 63ж,и), тиенил-2 (62л, 63л), Аг (1л, 63м,п), АгСН2СН2 (1н, 63р)

Конденсацией гидрохлоридов иминоэфиров 1а,и,л,н,ф с амидоксимами карбоновых кислот (61а-е) в абсолютном метаноле (кипячение, 2-3 ч) с выходами 53-65% синтезированы 3-11-5-111-1,2,4-оксадиазолы (63а-г,е,з,м-с) (метод В). При взаимодействии ]ЧГ-ацилиминоэфиров 10а-е с гидроксиламином в абсолютном метаноле (20°С, 10 ч; кипячение, 4 ч) с выходами 70-78% образуются 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-К1- (636,в) и 3-(бензотиазолил-2-тиометил)-5-К'-1,2,4-оксадиазолы (63з,к,о,с) (метод Г).

В результате конденсации иминоэфира S-замещенной тиоугольной кислоты 4а с амидоксимами 61б,г-ж в метаноле (кипячение, 2 ч) с выходами 74-82% синтезированы 3^-5-4-1вдрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)-1,2,4-оксадиазолы (64а-д).

64: R=Ar 1-MeInd (б), бензотиазолил-2-тиометил (в), З-Ру (г), Ph (д) Реакция ^цианоамидинов 7а,б с гидрохлоридом гидроксиламина и пиридином (молярное соотношение 1:1:4) в абсолютном этаноле (кипячение, 8-12 ч) приводит к З-амино-5^-1,2,4-оксадиазолам (65а,б; выход 55-62%).

R= Аг(а), бензотиазолил-2-тиометил (б)

Анализ литературы показал, что реакции циклоприсоединения по связи C=N азометинов ряда пространственно-затрудненного фенола до настоящего времени не описаны.

В данной работе реакции циклоприсоединения N-оксидов ароматических нитрилов с азометинами 21в,е,к,м,о осуществляли двумя методами: к смеси хлорангидрида гидроксамовой кислоты 59а,б и азометина в эфире при 20°С прибавляли эфирный раствор триэтиламина (метод А); либо эквимолекулярные количества хлорангидрида и азометина в бензоле кипятили до прекращения выделения НС1 (метод Б).

При проведении циклоприсоединения по методу А выход 3-К1-4-К-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов (66а-ж) составляет 34-60% и для завершения реакций требуется 45-48 ч. При взаимодействии хлорангидридов гидроксамовых кислот 59а,б с азометинами по методу Б реакции завершаются за 24-30 ч и выходы аддуктов 66а-ж составляют 57-74%.

3.9. Синтез производных 1,3,4-оксадиазола

В качестве исходных соединений для получения 1,3,4-оксадиазолов с фрагментами экранированного фенола были использованы гидрохлориды иминоэфиров соответствующих кислот 1л,н-п и гидрохлорид иминоэфира тиоугольной кислоты 36. В результате конденсации этих солей иминоэфиров с гидразидами кислот 12а,б,г,з образуются 2,5-дизамещенные 1,3,4-оксадиазолы (67а-л) (метод А; выход 72-88%). Продолжительность процесса зависит от реакционной способности исходных гидрохлоридов иминоэфиров. Например, образование 1,3,4-оксадиазолов 67г-л завершается после кипячения реагентов в этаноле в течение 3-4 ч; в то же время при получении соединений 67а-в из гидрохлорида иминоэфира 1л, имеющего пониженную реакционную способность, необходимо кипячение в диоксане в течение 8-10 ч.

аг-г-(сн2)п-с^нс1 + ясоышн,

ОгЛ

1 л,н-цЗб 12а,б,г,з

(а)

акл2сн2соышн+ я-с:

йын-на (б;

N—N

ТООз

Аг-г-(Снг)п о я (В) 67а-и

асошкнсхж 13а,б

12а-д

(Ж 1 е,и,р

Ъ - отсутствует (1л,н; 67а-д,м,н), (1о,п, 36, 67е-л); п=0 (1л, 36, 67а-в,е,ж), п=1 (1о, 67з,и), п=2 (1н,п, 67вд,к-н); К=РЬ (1и, 12а, 13а, 67а,г,з), 4-Ы02С6Н4 (126,136, 67б,е,к), Аг (67в,д), 1п(ЗСН2 (12з, 67ж,и,л), Ме2С(Ш2)СН2СН2 (1е, 67м), 5-Ж>2Риг(1р,67н)

Для получения 1,3,4-оксадиазолов 67г,м,н мы использовали также конденсацию гидразида 12г с гидрохлоридами иминоэфиров 1е,и,р (метод Б). Кроме того, 2-(4-гадрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-К-1,3,4-оксадиазлы (67а,б) были синтезированы с выходами 42-46% циклодегидратацией К,№-диацил-гидразинов 13а,б под действием хлороксида фосфора (метод В).

Аналогичные методы были использованы и при получении 2-(бензо-тиазолил-2-тиометил)-5-Я-1,3,4-оксадиазолов (68а-л).

Не13СН2СОЫНЫН2 +

Пи 1а,д,и-л,н,р,с,ф

НеЙСНгС

Ч0Е1

+ ксошш2_(б;

N—N

НейСН^сАк^ НейСН2СОЫНШССЖ 68а-л 13и-о

1Ф 12 а,б,г,ж

68: Het = бензотиазолил-2; Ме (а), С1СН2 (б), РЬ (в), РЬСН2 (г), Аг (д) АгСН2СН2 (е), 5-И02Риг (ж), 1пс1 (з), беюотиазолил-2-таометил (и), 4-М02С6Н(, (к), 3,4,5-(МеО)зС6Н2 (л)

В разделе 3.7 отмечалось, что в щелочной среде продуктами циклизации 1-ацил^^-тиосемикарбазидов (17а-л) являются З-К^-ЯМ Д4-триазолин-5-тионы (52а-л). В то же время тиосемикарбазиды 17а,г,д,к,л при обработке спиртовым раствором иода в щелочной среде превращаются с выходами 47-56% в 2-^-амино) оксадиазолы (69а-д) (метод А).

Я- АгСН2СН2 (69а,в,е,ж; 70а,в), бензотиазолил-2-тиометил (69б,г,д,з; 706,г,ц); Н (69а,б; 70а,б), СН2=СНСН2 (69в,г; 70в,г), РЬ (69д,е; 70д), нафтил-1 (69ж,з)

Метилирование 1-ацил-4-R-тиосемикарбазидов 17а,г,д,к,л приводит к 1-ацил-8-метилизотиосемикарбазидам (70а-д), которые при нагревании легко отщепляют молекулу метилмеркаптана и превращаются в 1,3,4-оксадиазолы 69а-д (выход 87-93%; метод Б). При непродолжительном (0,5 ч) кипячении 1-ацил-4^-семикарбазидов (16а,б,ж,з) в РОС13 с хорошими выходами (75-80%) также образуются 2-амино-1,3,4-оксадиазолы 69д-з (метод В).

4. Синтез и превращения шестичленных азотсодержащих гетероциклов с одним, двумя и тремя гетероатомами

4.1. Синтез производных пиперидина, 1,3-оксазина и хиназолина, содержащих фрагмены пространсвенно-затрудненного фенола

Известно, что различные соединения с С=^группировками являются удобными синтонами при получении шестичленных азотсотержащих

гетероциклов. Однако до начала нашей работы в литературе отсутствовали сведения о реакциях гетероциклизации азометинов, гидразонов и тиосеми-карбазонов в ряду пространственно-затрудненных фенолов.

В результате взаимодействия азометинов 21б,г,к,м и К-ацилгидразонов 14г,р с глутаровым ангидридом в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты или п-толуолсульфокислоты в толуоле (кипячение, 1,5-2 ч) с выходами 42-54% образуются диастереоизомерные 1-Я-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-оксопипери-дин-5-карбоновые кислоты (71а-е).

Аг=4-НО-3,5-0-Ви)2С6Н2; Я= С8Н17 (71а, 73а), РЬСН2 (72а,в), 4-МеС6Н4 (716,

736), 4-НОСбН4 (726), тиазолил-2 (71в, 72г, 73в), 2-Ру (71г ,73г), морфолино (72д), РигСОИН (71д), 4-РуСОЫН (71е, 73д), (бензотиазолил-2-тиоацетил)амино (73г), РЬШСБШ (73ж); Я^РЬ (72а,б), 4-С1СбН4 (72в), 4-Ш2С6Н4 (72г,д)

В 1982 г. Ю.С.Андрейчиков и Ю.В.Попов показали, что основания Шиффа взаимодействуют с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-Дионами, давая 3-замещенные 2,6-диарил-2,3-дигидро -4Н-1,3-оксазин-4-оны. В данной работе мы решили распространить этот метод на получение производных 1,3-оксазин-4-она с фрагментами экранированного фенола. Установлено, что при кипячении (2 ч) эквимолекулярных количеств 5-К'-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов и азометинов 21в,е,к,о в безводном бензоле с выходами 50-67% образуются 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил) •-3-К-6-К1-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-оны(72а-д).

В ИК спектрах этих соединений присутствуют интенсивные максимумы поглощения в области 1690-1675 (у С=0), 1650-1640 (у кольца) и 825-820 см-1 (деформационные колебания СН), характерные для 1,3-оксазин-4-онов.

Взаимодействие азометинов 216,г,к,м, 4-фенилтиосемикарбазона 236 или К-ацилгидразонов 14р,ш с 2-метил -4Н-3,1-бензоксазин-4-оном в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия (кипячение, 4-5 ч) приводит с выходами 52-67% к 2-[Р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винил] -3-Я-хиназолин-4-онам (73а-ж).

73а-ж

В ИК спектрах соединений 73а-ж имеется ряд полос поглощения, типичных для замещенных хиназолин-4-онов: 1705-1680 (у C=O), 1625-1605 (у C=N), 15101500 (у кольца) 1005-990 см-1. В спектрах ПМР винильным протонам отвечают дублетные сигналы в области 6,60-6,72 и 7,28-7,39 м.д. с КССВ 1^=16,0-17,2 Гц, что свидетельствует о (Е)-конфигурации этих протонов.

В результате конденсации гидрохлоридов этиловых иминоэфиров 1л-п и 3б с эфиром антраниловой кислоты образуются 2-замещенные (ЗН)-хиназолин-4-оны (74а-е, выход 67-80%) содержащие фрагменты пространственно-затрудненного фенола.

■ отсутствует (а-в),

В спектрах ПМР (ЗН)-хиназолин-4-онов 74а-е сигналы протонов NH-групп находятся в области 9,28-10,04 м.д., что является типичным для таких гетероциклов. 4.2. Синтез и превращения аминопроизводных сим-триазина

В данной работе изучены методы синтеза ^замещенных амино-сим-триазинов, которые, наряду с высшими алкильными радикалами нормального строения содержат фрагменты известных антиоксидантов - 2,6-ди-трет-

бутилфенола, п-оксидифениламина (ПОДФА), 2-меркаптобензотиазола (МБТ, каптакс) и 2-меркапто-бензимидазола, а также остатки некоторых ароматических и гетероциклических аминов и фенолов, карбамидные группировки и т.д. Для получения аминопроизводных сим-триазина указанного типа мы использовали два способа - реакции замещения атомов хлора в цианурхлориде и других хлор-сим-триазинах и реакции циклоконденсации функциональных производных карбоновых кислот с производными гуанидина.

4.2.1. Синтез ^алкиламино-сим-триазинов на основе хлор-сим-триазинов

Первоначально нами было изучено взаимодействие н-октиламина и N метилоктадециламина с цианурхлоридом (ЦХ; 2,4,6-трихлор-сим-триазин), причем в зависимости от условий реакций были получены продукты замещения одного, двух или трех атомов хлора в ЦХ на остатки этих аминов.

2-Алкиламино-4,6-дихлор-сим-триазины (75а,б) образуются с выходами 8088% при проведении реакций в водном диоксане при 0-5°С и эквимолекулярном соотношении реагентов. 2,4-Диалкиламино-6-хлор-сим-триазины (76а,б) получены с выходами 84-90% при проведении реакций при 35-40°С и молярном соотношении ЦХ: амин = 1:2.

Синтез М-замещенных 2-амино-4,6-дихлор- (75а,б), 2,4-диамино-6-хлор- (76а,6), 2,4,6-триамино-(77а,б, 78а-м, 80а-м), 2-амино-4,6-диарил(гетерил)тио- (78и-т), 2,4-диамино-6-арил(гетерил)тио-(80н-т), 2-амино-4,6-диарилокси- (78у-ш) и 2,4-диамино-6-арилокси-сим-триазинов (80у-ш),содержащих высшие алкильные

радикалы

А1кх ..я N

Д ,А1к

N N Ы'

К К

К 77а,б

ЗА1к№Ж -ЗНС1

С1

С1

д„л

С1

А1к^ ^Я N

А1кЫНЯ_ М^Ы - НС1 * 11 \

а'^^ы С1 75 а,б

2А1кШЯ

-2Н С1

А1кч ^Я N

2ЯН -2НС!

А1к„ Д. Д

N С1 К 76 а,б

ЯН

- нсГ

А1кН

А1к^ „Я N

78 а-ш

А1кч ^Я

N

А1к. Л А ■ ЛН

/Я N Я К 80 а-ш

А1к=С8Н17, Я=Н (75а, 76а, 77а, 78а-е,н-п,у-х, 80а-е,н-п,у-х); А1к=С18Н37, Я= Ме (756,766,776,78ж-м,р-т,ц-ш, 80ж-м,р-т,ц-ш); Я'= Ме2И (78а,ж, 79а, 80а,ж, 81а), 4-МеС6Н4МН (786,з, 796, 806,з, 816), 4-НОС6Н4ИН (78в,и, 80в,и), АгЫН (78г,к, 79в, 80г,л), морфолино (78д,л, 79г, 80д,л, 81в), тиазолил-2-амино (78е,м, 80е,м), АгБ (78н,р, 79 д, 80н,р, 81г), бензотиазолил-2-тио (78о,с, 80о,с, 81д), бензимидазолил-2-тио (78п,т, 80п,т), АЮ (78у,ц, 80у,ц), 4-Ш2С6Н40 (78ф,ч, 80ф,ч), 4-РШНС6Н40 (78х,ш, 79е, 80х,ш, 81е)

Соединения 77а,б синтезированы с выходами 63-75% при кипячении реагентов в диоксане (молярное соотношение ЦХ:амин= 1:3). Во всех случаях в качестве акцептора хлороводорода применялся водный раствор щелочи.

Далее хлор-сим-триазины 75а,б и 76а,б были превращены соответственно в сим-триазины 78а-м и 80а-м (метод А).

Некоторые из N-замещенных 2,4-диамино-6-алкиламино- (78а,б,г,д,ж,з,к,л, и,р,х,ш) и (80а,бд,ж,з,л,и,о,р,с,х,ш) были также получены альтернативным методом - взаимодействием хлор-сим-триазинов 79а-е или дихлор-сим-триазинов 81а-е с н-октиламином или К-метилоктадециламином в диоксане в присутствии водного раствора щелочи (кипячение, 4 ч) (метод Б).

Взаимодействием бензиламинов 25а,б,г,е с 2,4-дихлор сим-триазинами (молярное соотношение 2:1) в диоксане (кипячение, 8-10 ч) с использованием в качестве акцептора хлороводорода водного раствора №ОН с выходами 70-81 % синтезированы 2,4-бис(К-К-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиламино)- 6-Я1-сим-триазины (82а-к).

82: К=РЬСН2 (а,цз), тиазолил-2 (б,ц,и), 2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4 (в,е,к), С8Н17 (ж); К1=С|8Н37ЫМе (а-в), С8Н17Б (г-е), АгБ (ж-к); 83 84 Я'=С1; 85 Я1=С,8Н37ЫМе; 11=С8Н]7ЫН (83а), С18Н37ЫМе (836,84а), 4-НОС6Н4Ш (85а),

морфолино (85б), ЛгБ (83в, 84б,85в), бензотиазолил-2-тио (83г, 84в, 85г)

В результате конденсации хлор-сим-триазинов 76а,б и 79д,ж (Я;=бензо-тиазолил-2-тио) или дихлор-сим-триазинов 756 и 81г,д с этилендиамином (молярное соотношение 2:1) в водном диоксане (100°С) или в ацетоне при 35-40°С в присутствии щелочи с выходами 68-77% образуются соответственно 1,2-бис(4,6-Я2-сим-триазинил-2-амино)- (83а-г) и 1,2-бис(4-хлор-6-Я-сим-триазинил-2-амино)этаны (84а-в). При кипячении дихлорпроизводного 84а с п-аминофенолом, морфолином, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенолом и 2-меркаптобензотиазолом (молярное соотношение 1:2) в диоксане в присутствии двух эквивалентов водного раствора щелочи с выходами 64-70% синтезированы 1,2-бис[4-(К-метипоктадециламино)-6-К1-сим-триазинил-2-амино]этаны (85а-г).

4.2.2. Синтез ^замещенных 2,4-диамино-6-алкил(арил)-сим-триазинов

реакциями циклоконденсации Известно, что N-замещенные 2,4-диамино-сим-триазины (гуанамины) бычно получают конденсацией сложных эфиров с ^замещенными бигуа-нидами. Однако в литературе до настоящего времени описаны лишь отдельные случаи участия в конденсациях с бигуанидами эфиров высших алифатических кислот и практически отсутствовали сведения об участии в таких реакциях ^алкилбигуанидов с длинно-цепными алкильными радикалами.

В связи с этим в данной работе были изучены условия циклоконденсации Т^М-диметил- (86а), ]М-октил- (866) и М-метил-М-октадецилбигуанида (86в) с метиловыми эфирами алифатических кислот бензойной и (4-

гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты. Установлено, что конденсацию эфиров указанных кислот с гидрохлоридами бигуанидов 86а-в целесообразно проводить при кипячении реагентов в этаноле в присутствии этилата натрия (молярное соотношение 1:1:1,1).

ЫН,

А1к>._______*ш-на , Х7Л

Nf-NH-C'' + R'cOOMe-^- JTJJ Alk NH Ш2 Д R N N

R

86а-в 87а-п

Alk=R=Me (86а, 87a-r); Alk = CgH17, R=H (866,87д-и); Alk=C18H37, R=Me (86в, 87к-п); R'= С8Н17 (87а,е,л), С] [Н^ (876, м), С12Н25 (26,87в,ж), С17Н35 (2в, 87г,н), Et (87 д), Ph (2д, 87з,о), АгСН2СН2 (2и, 87и,п)

Продолжительность реакций и выход целевых соединений 87а-п зависят от природы и реакционной способности исходных эфиров. Например, при использовании эфиров пеларгоновой, лауриновой, тридекановой, стеариновой и ß-замещенной пропионовой кислоты соотвествующие N-замещенные 2,4-диамино-6-алкил-сим-триазины (87а-г,е,ж,и,л-м,п) образуются с выходами 5384% после кипячения в течение 8-10 ч. В то же время при получении сим-триазинов 87з,о из эфира бензойной кислоты необходимо более продолжительное кипячение (14-16 ч); при этом выходы целевых соединений составляли 51 -60%.

В результате конденсации этилового эфира (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты с гидрохлоридами N-моно- И ^^дизамещенных бигуанидов (86а,в-к) в присутствии метилата натрия (молярное соотношение 1:1:1,2) в абсолютном метаноле (кипячение, 10-12 ч) с выходами 46-85% образуются 2-амино-4-(КЛ'-амино)-6-(бегоотиазолил-2-тиометил)-сим-триазины (88а-и) (метод А).

Нег=бензотиазолил-2;88: МеЫН (а), Ме2Ы(б), С18Н37>Ше(в), цикло-

С6Н„ЫН (г), РЬЫН (д), 4-МеС6Н4МН (е), (РЬСН2)2Ы (ж), морфолино (з), пиперидино (и), Ви2Ы (к), С8Н17ЫН (л), РигСН2>!Н (м)

С целью поиска альтернативных методов синтеза амино-сим-триазинов указанного типа нами было также изучено взаимодействие К-замещенных 2,4-диамино-6-хлорметил-сим-триазинов (89а-д) с 2-меркаптобензотиазолом (МБТ). Установлено, что конденсацию хлорметил-сим-триазинов 89а-д с МБТ целесообразно проводить при кипячении (4-5 ч) в водном этаноле в присутствии небольшого избытка щелочи. В этих условиях выход целевых 2-амино-4-(ЯК'-амино)-сим-триазинов 88б,д,е,з,и составляет 78-92% (метод Б).

К-Замещенные 2,4-диамино-сим-триазины 88г,з,к-м синтезированы с выходами 64-80% при нагревании (145-150°С) соединения 90 с избытком соответствующего амина в диоксане под давлением.

4.2.3. Синтез карбамидных производных сим-триазина, содержащих высшие

алкильные радикалы

В ряду карбамидных производных сим-триазина найдены вещества, обладающие химиотерапевтической и фармакологической активностью, высокоэффективные пестициды, а также эффективные антиоксиданты и присадки различного назначения к топливам, смазочным маслам и пластичным смазкам.

В связи с этим представлялось целесообразным синтезировать сим-триазины, которые наряду с высшими алкильными радикалами содержали бы фрагменты моно-, ди- или тризамещенной мочевины.

При кипячении (10-12 ч) 2-октиламино-4,6-дизамещенных сим-триазинов (78а,о,п,у) с арилизоцианатами в инертных растворителях (бензол, диоксан, глим) в присутствии каталитических количеств триэтиламина с выходами 5567% получены К-октил-К-(4,6-К2-сим-триазинил-2)-№-арилмочевины (91а-е). Взаимодействие в аналогичных условиях 2,4-ди(октиламино)-сим-триазинов 80а,н,о с изоцианатами (молярное соотношение 1:2) приводит к 2,4-бис(3-арил-1-октилуреидо)-6-Я-сим-триазинам (92а-д), однако выход этих соединений не превышал 44-52%.

R=Me2N (91a,б, 92a,6), ArS (91в,г, 92в,г), бензотиазолил-2-тио (91д, 92д), АЮ (91е); R'=Ph (91а,в,д,е, 92а,в,д), 1-С10Н7 (916,г, 926,г)

При взаимодействии N-замещенных 2,4-диамино-6-алкил-сим-триазинов (87б,г,м) с нитромочевиной в диоксане в присутствии каталитических количеств H2S04 (кипячение, 8-10 ч) с выходами 75-86% образуются 2-уреидо-4-диалкиламино-6-алкил-сим-триазины (93а-в).

NHCONH, NHCONHÄ

N^N

93а-в

.Alk R

N^N RXKXK 94 a-e

Alk

А1к=Я=Ме (93а,б, 94а,б); А1к=С18Н37, Я= Ме (93в, 94в-е); 11'= С8Н17 (94в), СнН23 (93а,в), С12Н25 (94а,б), С17Н35 (936,94г), АгСН2СН2 (94д,е); Я2=РЬ (а,в-д),

Реакция К-замещенных 2,4-диамино-сим-триазинов 87в,л,н,п с арилизоциа-натами при 80-100°С в инертных растворителях (толуол, диоксан, ДМФА) в присутствии триэтиламина приводит к К,№-дизамещенным мочевинам - 2-(3-арилуреидо)-диалкиламино-6-Я1 -сим-триазинам (94а-е).

5. Исследование биологической активности синтезированных соединений

Ряд синтезированных в данной работе соединений был подвергнут фармакологическому и химиотерапевтическому скринингу. Потенциальную биологическую активность предварительно оценивали с использованием компьютерной системы предсказания спектра биологической активности вещества по его структурной формуле РА^-СТ (версия 3.20-4.30), показало, что большинство из рассмотренных веществ с большой степенью вероятности могут проявлять противомикробную, противогрибковую, противосудорожную, бронхолитическую, радиозащитную, курареподобную, диуретическую и антиоксидантную активность, а также обладать холеретическим действием. При этом большинство из изученных соединений являются малотоксичными веществами (ЬБ50 800-3000 мг,кг).

Биотестированию на антимикробную и противогрибковую активность были подвергнуты 136 соединений. Наибольшее ингибирующее действие на все тестируемые виды бактерий [МИК (минимальная ингибирующая концентрация) 1,0-7,8 мкг/ мл] и наиболее широкий спектр противогрибковой активности (МИК 3,9-31,2 мкг/мл) проявляют соединения, содержащие 5-нитро-фурильные фрагменты - ]М-(индолил-3-ацетил)гидразон 5-нитрофурфурола (15к), 4-(5-нитрофурфурилиден)- А2 -имидазолин-5-он 36в, 2-(5-нитрофурил-2)-3-(К-ациламино)тиазолидин-4-оны 47к,м и 3-(5-нитрофурил-2)-5-Б-1,2,4-триазолы (49ж,з). По своему действию эти соединения либо находятся на уровне эталона - фурацилина, либо являются более эффективными препаратами, чем фурацилин.

Для серии 59 соединений, содержащих бензотиазолил-2-тиольные фрагменты, было изучено холеретическое действие в острых опытах на белых крысах. Результаты исследований показали, что N-ацилгидразон 3-форми-линдола 15э, тиазолидин-4-он 47р, 5-тиоцианато-4Н-1,2,4-триазол 54б иЗ-Я-5-(бензотиазолил-2-тиометил)-1,2,4-оксадиазолы (60к, 63о) по своей эффективности значительно превосходят известный холеретический препарат мебетизол (2-меркаптобензотиазол).

Для серии пятичленных гетероциклов с одним или двумя фрагментами экранированного фенола (всего 31 соединение) были оценены антиокислительные свойства по их способности тормозить реакцию перекисного окисления (ПО) липидов, инициированную добавлением к субстрату соли Fe2+, на установке с фотоэлектронным умножителем ФЭУ-114. Наибольшую антиокислительную активность проявляют 1,2,4-оксадиазолы 63п и 64б, которые уменьшают скорость ПО субстрата начиная с концентрации 0,002 мг/мл; полное ингибирование процесса окисления липидов наблюдается при концентрации 0,015 мг/мл. Несколько меньшую активность показывают 3-амино-1,2,4-оксадиазол 65а и 5-амино -1Н-1,2,4-триазол 51 б, а также 1,2,4-оксадиазол 63р и 1,3,4-оксадиазолы 67д и 69а, для которых полное ингибирование ПО наблюдается при концентрациях 0,05-0,10 мг/мл.

В результате изучения in vivo противосудорожной активности серии из 58 синтезированных соединений установлено, что наибольший интерес представляют З-ациламинотиазолидин-4-оны 47н,у, а также 3-(бензотиазолил-2-тиометил)-5-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,4-оксадиазол (66к). Указанные вещества по активности, а также по широте фармакологического действия превосходят известные противоэлептические препараты заронтин и милонтин.

Для серии гетероциклов с фрагментами экранированного фенола было показано, что имидазолин-5-он 37а-в и хиназолин-4-оны 73а,б,г проявляют

высокую противовоспалительную активность значительно превосходящую активность эталонов (ортофен, АСЛ), имидазолин-5-он 37а, 1-(пиридил-4-карбониламино)пиперидин-5-карбоновая кислота 71е и хиназолин-4-оны 73а,д проявляют наибольший противоопухолевый и антилейкемический эффекты.

Среди серусодержащих соединений (всего 33 вещества), наиболее высоким радиозащитным действием (72-81 % выживаемости животных в течение 30 суток после облучения) обладают 4-(тиазолил-2)тиосемикарбазон 23д, гидрохлорид амина 25ж, дигидрохлорид 1,2-диамина 27ж, Д2-тиазолин 44г, 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бугилфенил)-3-(3-фенилтиоуреидо)- (45ж) и-3-[К-(бензотиазолил-2-тиоацетил)амино]тиазолидин-4-он (47д).

Испытания также показали, что ряд соединений с фрагментами экранированного фенола (соединеия 23д, 27ж, 37а, 45ж, 73а,г,д) обладают высокой антимутагенной активностью.

6. Исследование возможности применения синтезированных соединений

в качестве присадок к углеводородным топливам и смазочным маслам

6.1. Стабилизация автомобильных бензинов

Для оценки ингибирующего действия указанных выше соединений и их композиций с ионолом была изучена кинетика накопления гидропероксидов при окислении модельного бензина (бензин А-76 + 10% об. децена-1) кислородом воздуха при 60°С в течение 90 мин; концентрация присадок составляла 0,025% мае. Наиболее высокую эффективность в изученной серии присадок проявляют композиции (10:1) ионола с азометинами 21е,и,м и азином 22а, которые практически полностью тормозят процессы окисления в топливе. По эффективности действия сим-триазин 88б, а также композиции (10:1) ионола с сим-триазинами 88в, и незначительно превосходят ионол.

6.2. Стабилизация компаундированного дизельного топлива

В работе была исследована возможность стабилизации смеси прямогонного дизельного топлива марки Л с 20% об. легкого газойля каталитического крекинга антиокислительной присадкой ОМИ (К,К-диметил-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиламин) в композиции с азотсодержащими производными 4-гидрокси- 3,5-ди-трет-бутилбензальдегида.

Установлено, что большинство композиционных присадок, содержащих азометины 21а-и,п, эффективно тормозят процессы окисления в топливе, значительно превосходя по своему действию антиоксидант ОМИ. Композиционные присадки, содержащие К-Я-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамины

21б,в,д-ж,м, К-ацилгидразоны 14а,г,и,р,с,ш, 4-фенилтиосемикарбазоном 23б практически полностью предотвращают накопление гидропероксидов.

В ряду присадок, содержащих аминопроизводные сим-триазина, наиболее высокую эффективность проявляют композиции (10:1) антиокиданта ОМИ с

2.4-ди(4-гидроксианилино)-6-(К-метилоктадециламино)- (78и) и 2,4-ди(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутиланилино)-6-(К-метилоктадециламино)-сим-триазином (78к), которые практически полностью предотвращают образование гидропероксидов.

6.3. Стабилизация реактивных топлив производными сим-триазина

С целью поиска термостабильных антиоксидантов реактивных топлив, эффективных в широком интервале температур, изучено ингибирующее действие серии амино- и карбамидных производных сим-триазина.

Для оценки эффективности антиокислителей были применены методы 12-ти кратного нагрева при 120°С и окисляемости топлива в замкнутом объёме при 180°С. При проведении 12-ти кратного нагрева отбирали пробы топлива через каждые 12 ч испытаний и определяли оптическую плотность, кислотность и пероксидное число иодометрическим методом. Присадки вводились в топливо в концентрации 0,003% мае; в качестве объекта сравнения был выбран промышленный антиоксидант ионол.

При испытаниях топлив методом 12-ти кратного нагрева установлено, что введение 0,003% мае. производных сим-триазина приводит к улучшению антиокислительной стабильности. Эффективность действия указанных выше соединений в значительной степени зависит как от количества фрагментов экранированного фенола, так и от природы других заместителей в кольце сим-триазина.

Наиболее высоким антиокислительным действием при окислении топлив Т-6 и РТ обладают 2,4-бис[№(2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4)-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбен-зиламино]-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)-сим-триазин (82к), К-фенил- (91в) и К-(нафтил-1)-№-октил-№-[4,6-ди(4-гидрокси-

3.5-ди-трет-бутилфенилтио)-сим-триазинил-2]мочевина (91г). Несколько меньшей, но достаточно высокой эффективностью обладают сим-триазины 82д,е,и, а также мочевины 91д и 94д. По эффективности действия они превосходят ионол.

Эффективность ингибирующего действия сим-триазинов 82а-к в топливе РТ оценивалась также на приборе ТСРТ-2 (ГОСТ 11802-88) по количеству осадка в мг/100 мл топлива, образующегося при окислении топлива в течение 5 ч при 150°С в присутствии медных пластинок. Установлено, что наибольшим

термостабилизирующим действием при концентрациях 0,003 и 0,03% мае. обладают соединения 82д,е,и,к, в присутствии которых наблюдается снижение осадкообразования на 83-91%.

6.4. Влияние композиционных присадок, содержащих аминопроизводные сим-риазина, на термоокислительную стабильность минеральных смазочных масел

В данной работе с целью поиска высокоэффективных антиокислительных присадок к минеральным смазочным маслам были исследованы композиции ионола с К-замещенными амино-сим-триазинами.

Изученные производные сим-триазина в порядке уменьшения эффективности их композиций с ионолом как ингибиторов окисления можно расположить в следующий ряд: 78а ~ 78м ~ 78ш> 75б > 78б > 80з > 80и > 78л> > 80м > 80ц > 80л > 80ш > 80ж >ионол > 78о.

Далее было показано, что для различных производных сим-триазина оптимальное соотношение их в композиции различно. Так например, для сим-триазина 80ц оптимальное соотношение ионол : сим-триазин = 1:1, для сим-триазина 78ш - 15:1, а для сим-триазина 80з - 10:1. При этих соотношениях композиции проявляют эффект синергизма и превосходят по эффективности отдельные компоненты.

6.5. Влияние производных тиазолидин-4-она и сим-триазина

на термоокислительную стабильность синтетических масел С целью поиска эффективных ингибиторов термоокислительной деструкции синтетических смазочных масел сложноэфирного типа были исследованы 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-К-тиазолидин-4-оны (45а,б,г-ж), 2-(К-метилоктадецил-амино)- (78к,р,ц) и 2,4-ди(К-метилоктадециламино)-сим-триазины (80ж,р,ц), а также производные 1,2-бис(сим-триазиниламино)этана (83а-г, 84а-в и 85а-г).

Эффективность оценивалась по величине индукционного периода окисления (ИПО). Установлено, что практически все исследованные соединения в концентрации 0,02 моль/л обладают значительным ингибирующим действием, превосходящим ингибитор окисления фенил-а-нафтиламин (ФАН, ИПО= 81 мин). Наибольшей антиокислительной активностью обладают 3-(пиридил-2)-(45д) и 3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4)тиазолидин-4-он (45е).

Увеличение концентрации соединения 45д до 0,03 и 0,05 моль/л приводит к незначительному увеличению ИПО (на 15-33 мин) и снижению поглощения кислорода. При уменьшении концентрации до 0,01 и 0,005 моль/л происходит

заметное снижение ИПО (на 30-60 мин), однако и при таких концентрациях тиазолидин-4-он 45д проявляет достаточно высокую антиокислительную активность.

Антиокислительные свойства указанных выше соединений оценивались также методом окисления в объёме на установке барботажного типа по ГОСТ 23797-79.

Анализ результатов испытаний данным методом термоокислительной стабильности ПЭЭ позволяет расположить изученные тиазолидин-4-оны в порядке уменьшения их антиокислительной эффективности в следующий ряд: 45е > 45ж > 45д > 45г > 45а > 45б > ДАТ > ФАН. Аналогичная последовательность в ряду аминопроизводных сим-триазина выглядит следующим образом: 78к > 78р > 80р > 78ц> 80ж > 80ц > ДАТ > ФАН; а в ряду производных 1,2-бис(сим-триазиниламино)этана - 83в >85в > 83а > 85а > 85г > 84б > 84в > >85б > ДАТ > ФАН > 83а > 83б > 84а.

6.6. Полифункциональные присадки к смазочным маслам

С целью поиска перспективных присадок полифункционального действия к минеральным смазочным маслам были исследованы 1-11-2-(бензотиазолил-2-тиометил) -Д2-имидазолины (35а-ж), аминопроизводные сим-триазина 78ж,л,м и 80м, 2-(бензотиазолил-2-тио)-сим-триазины 78о и 80о,с, а также производные 1,2-бис(сим-триазиниламино)этана 83а-г, 84а-в и 85а-г.

Исследованные производные имидазолина и сим-триазина характеризуются хорошими противокоррозионными свойствами. Например, при добавлении в масло М-11 2% мае. 1-додецил - Д2 -имидазолина 35в и 1,2-бис(сим-триази-ниламино)этанов 85б,г коррозия снижается от 187,5 до 0,5-1,0 г/м2; в присутствии в масле такого же количества присадок ДФ-11 и ИХП-21 - лишь до 24,6 и 18,4 г/м2.

По противоизносным и противозадирным свойствам изученные производные имидазолина и сим-триазина значительно превосходят промышленные присадки ДФ-11 и ИХП-21. Введение в состав имидазолинов и сим-триазинов высших алкильных радикалов оказывает благоприятное влияние на противоизносные, противозадирные и противокоррозионные свойства этих соединений. По-видимому, наличие длинных алкильных цепей обеспечивает улучшение их растворимости в маслах, образование устойчивых коллоидных систем и повышение энергии межмолекулярной когезии, способствующей созданию стойких антифрикционных пленок на поверхности металла.

Имидазолины в 2,3-4 раза

повышают термоокислительную стабильность масла и по этому показателю превосходят присадки ДФ-11 иИХП-21.

Имидазолины 35а-ж были также исследованы в качестве антиокислительных присадок к парафино-нафтеновому маслу С-220. Оценка антиокислительной эффективности осуществлялась методом хемилюминисценции; изменение интенсивности хемилюминисценции в процессе окисления масла (220°С; [1п] =0,01,0,5 и 1,0% мае.) производили на установке СНК-7. Наибольшей антиокислительной активностью в данном ряду соединений обладают имидазолины 35а,е,ж - при концентрации 1,0% мае. их относительная антиокислительная эффективность составляет 73-89%, что значительно превосходит эффективность промышленных присадок НГ-2246 и ФАН (58-65%).

6.7. Ингибиторы высокотемпературного окисления минерального масла

С целью поиска перспективных антиоксидантов для органических материалов, эффективных в широком интервале температур, была исследована сравнительная эффективность некоторых из синтезированных соединений при ингибировании высокотемпературного окисления кабельного масла С-110.

Наиболее высокую эффективность при концентрации 2 10-3 моль/л проявляет 2,4-ди(бензотиазолил-2-тио)-6-^-метилоктадециламино)-сим-триазин (78с) - окисление масла в его присутствии протекает с незначительным накоплением гидропероксидов. Достаточно высокий ингибирующий эффект дают также соединения 45ж и 46б - окисление масла в их присутствии характеризуется длительным индукционным периодом и относительно невысоким содержанием гидропероксидов.

6.8. Исследование действия аминопроизводных сим-триазина в качестве

маслорастворимых ингибиторов коррозии

С целью поиска эффективных маслорастворимых ингибиторов коррозии изучены защитные свойства производных сим-триазина 78и,л,м,о, 80и,л,м,о и 87м,н в индустриальном масле И-40 и моторном масле М-11.

Наилучшими защитными свойствами, как в индустриальном, так и в моторном масле из рассмотренных соединений обладают сим-триазины 78и,м и 80и,м, содержащие в молекуле один или два фрагмента п-аминофенола или 2-аминотиазола, а также 2-амино-4-^-метилоктадециламино)-6-алкил-сим-триазины (87м,н).

6.9. Защитные присадки к маслам для систем перекачивания сероводородсодержащих газов

В данной работе с целью поиска перспективных ингибиторов сероводородной коррозии были исследованы 2-(К-метилоктадециламино)-4,6-дизамещенные сим-триазины (78ж,и,л,м,с,ц,ш) и 2,4-ди(К-метилокта-дециламино)-6-замещенные сим-триазины (76б,77б,80ж,и,л,м,с,ц-ш).

В порядке уменьшения эффективности ингибирующего действия в масле ТП-22с, содержащем одновременно 5% об. электролита и сероводород, изученные соединения располагаются в следующий ряд: 80ж > 80л > 80и ~ 78ж > 80ш > 78л > 776 > 80ц > 80с > 78ш > 78м > БЕТОЛ-1 > ИФХАНГАЗ > 80ч > 80м > 76б > 78и > 78с > 78ц. В этой модельной смеси наибольшую ингибирующую активность проявляет 2,4-ди(К-метилоктадециламино)-6-диметиламино-сим-триазин (80ж), защитное действие которого в 7,5-8 раз превосходит действие промышленных ингибиторов.

6.10. Антимикробные присадки к углеводородным топливам и смазочным маслам

В данной работе было исследовано влияние некоторых из синтезированных соединений на биостойкость реактивного топлива Т-6 и смазочного масла М-8. В качестве антимикробных присадок были изучены К-ацилгидразоны 14а,г,и,р, тиоловые эфиры 196,з, бензиламины 25а,б,е, 1-(бензимидазолил-2-метил)-2-11-(34и,к) и 1-Я-2-(бензотиазолил-2-тиометил) - Д2 имидазолины (35в,г), оксазолидин-4,5-дионы 40а,б, тиазолидин-4-оны 45а-в,ж и 47з, а, '^БИС(4-оксотиазолидин-3-ил)алканы 46а,б, 1,2,4-оксадиазолы 63и,н, 2-оксопиперидин-5-карбоновые кислоты 71а,б,г и хиназолин-4-оны 73а,б.

Наибольшую антимикробную активность в топливе Т-6 показали соединения 25а, 34к, 35г, 45ж и 736, причем 1-(бензимидазолил-2-метил)-2-(5-нитрофурил-2)- Д2 -имидазолин (34к) полностью подавляет рост микроорганизмов при концентрации 0,005-0,1 % мас.

Наиболее высокую антибактериальную и противогрибковую активность в масле М-8 проявляют соединения 14и, 34к, 406,46б и 73а.

Основные выводы

1. Показано, что различные соединения с С=К-группировками (азометины, К-ацетилгидразоны, тиосемикарбазоны, иминоэфиры, К-замещенные иминоэфиры, амидины, К-замещенные амидины, амидоксимы, амидразоны и др.) являются удобными и реакционноспособными синтонами при получении пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с двумя (Д2-Пиразолинов, пиразолов, Д2-имидазолинов, Д2-имидазолин-5-онов, имидазолидинов, оксазолидин-4,5-дионов, бензимидазолов, бензоксазолов, А2 -тиазолинов, тиазолидин-4-онов, 2,3-дигидро-4Н-1)3-оксазолин-4-онов, хиназолин-4-онов) и тремя гетероатомами (1Н-1,2,4-триазолов, 1Н-1,2,4-триазолин-3-онов, 1,2,4-оксадиазолов, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов, 1,3,4-оксадиазолов и амино-производных сим-триазина), содержащих фрагменты экранированного фенола и гетероциклические заместители.

2. Предложены пути синтеза труднодоступных производных Д2-имидазолин-5-она и хиназолин-4-она, содержащих Р- (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенил)винильную группировку, взаимодействием азометинов ряда экранированного фенола с 2-метилоксазолин-5-оном и 2-метил-4Н-3,1 -бензоксазил-4-оном.

3. Разработаны прямые методы синтеза труднодоступных сульфидов ряда Д2-имидазолин-5-она,хиназолин-4-она, 1,2,4-и 1,3,4-оксадиазола, включающих фрагменты экранированного фенола, конденсацией иминоэфира 8-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)тиоугольной кислоты с эфирами аминоуксусной и антраниловой кислоты, амидоксимами и гидразидами кислот.

4. Найдена новая реакция димеризации азометинов - производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида - под действием дииодида самария, являющегося мощным агентом одноэлектронного переноса, в дизамещенные 1,2-диамино-1,2-ди(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)этаны, выделенные в виде смеси мезо- и БЬ-стереоизомеров.

5. Впервые изучены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N оксидов нитрилов по С=^СВЯЗИ азометинов ряда пространственно-затрудненного фенола. Показано, что эти реакции являются удобным методом синтеза 3,4-дизамещенных 5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов.

6. Разработаны новые препаративные методы синтеза амино-, тио- и оксипроизводных сим-триазина, содержащих высшие алкильные радикалы, фрагменты пространственно-затрудненного фенола, дифениламина, а также фрагменты различных гетероциклов (тиазола, бензотиазола, бензимидазола,

морфолина), с использованием в качестве исходных веществ хлор-сим-триазинов.

7. В результате направленного биоскрининга, основанного на результатах компьютерного прогнозирования потенциальной биологической активности синтезированных соединений, выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, химиотерапевтическую, холеретическую, антиоксидантную, противосудорожную, противогистаминную, противовоспалительную, противоопухолевую, антилейкемическую, радиозащитную и антимутагенную активность при низкой или умеренной токсичности.

8. По результатам предварительной оценки синтезированные соединения ряда сим-триазина рекомендованы для расширенных испытаний в качестве стабилизирующих присадок к дизельным и реактивным топливам, минеральных и синтетических смазочных масел, а также как полифункциональные присадоки к смазочным маслам, маслорастворимые ингибиторы коррозии и перспективные защитные присадки для турбинных масел, эксплуатируемых в системах перекачивания сероводородсодержащих газов.

9. Среди синтезированных гетероциклов найдены соединения, проявляющие в высокую эффективность в составе углеводородной гелеобразной композиции для гидравлического разрыва нефтеносных пластов. Авторская разработка этой композиции и ее практическое применение отмечены премией Правительства РФ.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Поливин Ю.Н., Караханов РА, Келарев В.И., Силин М.А. Реакционная способность тиоцианатов (обзор)//Изв. вузов. Химия и химич. технология.-1993.-т.36.-№2.-С.З-20.

2. Келарев В.И., Силин М.А., Голубева И.А., Борисова О.А. Присадки к углеводородным топливам на основе азотсодержащих гетероциклических соединений и производных пространственно-затрудненных фенолов (обзор) // Химия и технология топлив и мсаел-2000.- №2.- С. 33-36.

3. Келарев В.И., Силин М.А., Кошелев В.Н., Борисова О.А., Голубева ИА Поиск перспективных стабилизаторов и модификаторов органических материалов в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений и производных пространственно-затрудненного фенола (обзор) // В сб.: перспективные процессы и продукты малотоннажной химии. - Уфа: Гос. Изд-во научно-технической литературы "Реактив", 2000. - вып.4. -С.43-55.

4. Келарев В.И., Силин М.А., Кошелев В.Н. Поверхностно-активные вещества на основе производных сим-триазина - синтез, свойства и применение

(обзор) // Межвузовский сб. научных трудов "Синтез и исследование новых органических соединений, перспективных для использования в текстильной промышленности в качестве вспомогательных веществ и красителей". - М.: МГТУ им. АН. Косыгина, 2001. - С. 86-108.

5. Поливин Ю.Н., Винокуров В.А., Караханов Р.А., Силин М.А., Тагавов И.Т., Агеев Е.А. Трифтроуксусная кислота в синтезе тиокарбаматов и эфиров тиоловых кислот // Ж. орг. химии. -1991. - Т.27. - № 10. - С. 2072-2074.

6. Поливин Ю.Н., Винокуров ВА. Караханов Р.А., Силин М.А., Братков А.А. Взаимодействие пара-замещенных ароматических кислот с метил-тиоцианатами в трифтроуксусной кислоте // Известия РАН. Серия химич. -1992.-№2.-С.412-416.

7. Поливин Ю.Н., Караханов РА, Винокуров В.А., Силин М.А., Келарев В.И., Агеев Е.А. Синтез тиоловых эфиров // Изв. вузов. Химия и химич. технология. -1992. - Т.35. -№ 10. -С.31-34.

8. Гольдшер И.А., Голубева И.А., Клинаева Е.В., Келарев В.И., Кошелев В.Н., Силин М.А Композиционные присадки для стабилизации бензина А-76 в условиях хранения в соляных отложениях // Нефтепереработка и нефтехимия. -1996.-№12.-С. 20-22.

9. Келарев В.И., Кошелев В.Н., Силин М.А. Синтез 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов, содержащих пространственно-затрудненную 4-гидрокси-3,5-ди(трет-бутил)фенильную группировку// Химия гетероцикл. соедин. -1997. -№6.-С.822-828.

10. Келарев В.И.. Грачева О.Г., Силин М.А., Кошелев В.Н., Голубева И.А Исследование действия амино- и тиопроизводных сим-триазина в качестве полифункциональных присадок к смазочным маслам // Нефтепереработка и нефтехимия.-1997. -№12.-С.29-32.

11. Келарев В.И., Силин М.А., Кошелев В.Н. Синтез производных индола на основе 5-замещеннных пентанонов-2. // Башк. хим. ж. - 1998. - Т.5. - № 1. -С. 8-10.

12. Келарев В.И., Кошелев В.Н., Силин М.А., Грачева О.Г., Голубева И.А. Синтез аминопроизводных 1,3,5-триазина, содержащих высшие алкильные радикалы // Изв. вузов. Химия и химич. технология. - 1998. - Т.41. - № 2, -С. 14-20.

13. Силин М.А., Грачева О.Г., Келарев В.И., Кошелев В.Н., Голубева И.А. Исследование действия аминопроизводных сим-триазина в качестве маслорастворимых ингибиторов коррозии // Нефтепереработка и нефтехимия. -1998. -№ 6. - С. 4345.

14. Силин М.А., Келарев В.И., Грачева О.Г., Голубева И.А., Григорьева Н.А. Синтез 2-амино-4-алкиламино-6-замещенных сим-триазинов, содержащих высшие алкильные радикалы // Башк. хим. ж. -1998. - Т.5. - № 2. - С. 14-17.

15. Келарев В.И., Грачева О.Г., Силин М.А., Кошелев В.Н., Григорьева Н.А., Голубева И.А., Стабилизация компаундированного дизельного топлива композиционными присадками, содержащими аминопроизводные сим-триазина // Нефтехимия. -1998. - Т.38. - № 3. - С. 224-229.

16. Келарев В.И., Грачева О.Г., Голубева И.А., Силин М.А. Производные 1,2-бис(сим-триазинил-2-амино)этана как полифункциональные присадки к смазочным маслам //Нефтехимия. -1998. - Т.38. - № 5. - С. 377-382.

17. Келарев В.И., Кошелев В.Н., Силин М.А., Григорьева Н.А. Новые перспективы использования имидатов карбоновых кислот в синтезе производных 1,3,5-триазина // XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Рефераты докладов и сообщений. №2. - Санкт-Петербург, 1998. - С. 88-89.

18. Келарев В.И., Кошелев В.Н., Силин МЛ. Синтез 1,2-дизамещенных Д2-имидазолинов, содержащих гетерилметильные радикалы //Ж. орг. химии. -1998.-Т.34.-№8.-С. 1250-1253.

19. Келарев В.И., Силин М.А., Кошелев В.Н., Грачева О.Г. Влияние амино- и тиопроизводных сим-триазина, содержащих высшие алкильные радикалы, на термоокислительную стабильность синтетических масел // Наука и технология углеводородов. -1999. - № 1. - С. 21 -24.

20. Келарев В.И., Спиркин В.Г., Грачева О.Г, Голубева И.А., Бочаров А.А., Силин М.А. Аминопроизводные сим-триазина как добавки к турбинным маслам для ингибирования сероводородной коррозии // Нефтехимия. -1999. - Т. 39. -№3.-С. 221-225.

21. Келарев В.И., Кошелев В.Н., Грачева О.Г, Голубева И.А., Силин М.А. Влияние композиционных присадок, содержащих аминопроизводных сим-триазина, на термоокислительную стабильность минеральных смазочных масел // Изв. вузов. Нефть и газ. -1999. - № 1. - С. 97-103.

22. Келарев В.И., Силин М.А., Абу-Аммар В., Григорьева Н.А., Голубева И.А. Стабилизация дизельного топлива азотсодержащими производными 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида // Изв. вузов. Нефть и газ. -1999. -№6.-С. 79-83.

23. Келарев В.И., Силин М.А., Абу-Аммар В., Голубева И.А. Влияние производных -имидазолина и тиазолидин-4-она, содержащих фрагменты экранированного фенола, на термоокислительную стабильность синтетических масел. // Нефтехимия. - 2000. - Т. 40. - № 1. - С. 53-57.

24. Келарев В.И., Силин М.А., Григорьева НА, Кошелев В.Н. Производные Д2-имидазолина, содержащие бензтиазольные фрагменты, в качестве полифункциональных присадок к смазочным маслам // Нефтехимия. - 2000. -Т. 40.-№ 2.-С. 153-158.

25. Силин М.А., Келарев В.И., Абу-Аммар В., Путкарадзе Д.Х., Голубева И.А. Стабилизация гидрогенизационных реактивных топлив амино- и тио-производными сим-триазина, содержащими фрагменты экранированного фенола // Нефтехимия. - 2000. - Т. 40. - № 3. - С. 23 5-240.

26. Силин М.А., Келарев В.И., Григорьева И.А., Голубева И.А., Абу-Аммар В., Попова З.В. Ингибирующее действие производных 2,6-ди-трет-бутилфенола и 2-меркаптобентиазола при высокотемпературном окислении минерального масла// Нефтехимия. -2000. -Т. 40. - № 5. - С. 392-396.

27. Келарев В.И., Силин М.А., Григорьева НА, Кошелев В.Н. Синтез 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов, содержащих бензтиазолилтиольную группировку // Химия гетероцикл. соедин. - 2000. - №2. - С. 249-255.

28. Силин М.А., Келарев В.И., Абу-Аммар В. Синтез 2,3-дизамещенных тиазолидин-4-онов, содержащих пространственно-затрудненную 4-гидрокси-3,5-ди-(трет-бутил)фенильную группировку // Химия гетероцикл. соедин. - 2000. - №2. - С. 256-260.

29. Силин М.А., Келарев В.И., Грачева О.Г. Синтез нитрилов 5-оксокарбоновых и у-нитрокарбоновых кислот фуранового ряда // Ж. орг. химии. - 2001. -Т. 37.-№2.-С. 223-226.

30. Келарев В.И., Силин М.А., Кошелев В.Н., Иванова Л.В. Синтез пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с фрагментами про-страственно-затрудненного фенола // Материалы I Международной конференции " Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". Том. 2. - Москва: ИРИДИУМ-ПРЕСС, 2001. - С. 139.

31. Кобраков К.И., Келарев В.И., Рыбина И.И., Силин М.А., Королев В.К., Котова И.Г. Синтез и спектральные характеристики дигетерилзамещенных гидразонов и N-ацилгидразонов // Башк. хим. ж. - 2001. - Т.8. - № 4. - С. 3-8.

32. Силин М.А., Келарев В.И., Борисова О.А., Кошелев В.Н.. Ингибирование термической полимеризации винилароматических мономеров производными 1,3,4-оксадиазола с фрагментами пространственно-затрудненного фенола // Химическая технология. - 2001. - № 3. - С. 7-9.

33. Келарев В.И., Силин МА, Кошелев В.Н., Кобраков К.И., Рыбина И.И., Королев В.К. Ингибирование биодеградации углеводородных топлив и смазочных масел азотсодержащими гетероциклическими соединениями // Химическая технология.-2002.-№ 1.-С. 10-13.

34. Силин М.А., Келарев В.И., Григорьева Н.А., Кошелев В.Н. Синтез гидразида бензотиазолил-2-тиоуксусной кислоты // Изв. вузов. Химия и химич. технология.-2002.-Т.45.-№4.-С. 155-157.

35. Силин МА, Келарев В.И., Кошелев В.Н., Рябов В.Д., Бронзовая И.А., Крутиус О.Н., Чернова О.Б. Антимикробные присадки к углеводородным топливам и смазочным маслам на основе производных азосодержащих гетероциклических соединений//Изв. вузов. Нефть и газ.. -2002. -№2.-С. 98-102.

36. Келарев В.И., Силин МА, Котова И.Г, Кобраков К.И., Рыбина И.И., Королев

B.К. Синтез N-замещенных 3-аминотиазолидин-4-онов, содержащих гетарильные фрагменты//Химия гетероцикл. соединений. - 2003. - №2.-С. 243-252.

37. Келарев В.И., Силин М.А., Борисова О.А Синтез и свойства производных сим-триазина. Синтез N-замещенных 2,4-диамино-6-(бензотиазолил-2-тиометил)-сим-триазинов // Химия гетероцикл. соединений. - 2003. - №5. -

C. 730-738.

38. Келарев В.И., Силин М.А., Кобраков К.И., Рыбина И.И., Королев В.К. синтез 1,3,5-тризамещенных 1Н-1,2,4-триазолов, содержащих геарильные фрагменты // Химия гетероцикл. соединений - 2003. - №6. - С. 863-871.

39. Келарев В.И., Силин М.А., Борисова О.А. Синтез производных Д2-имидазолин-5-она и имидазолидина, содержащих остаток пространственно-затрудненного фенола // Химия гетероцикл. соединений. - 2003. - №6. - С. 856-862.

40. Келарев В.И., Силин М.А., Кошелев В.Н., Борисова О.А. Синтез 2-замещенных и 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов, содержащих остаток пространственно-затрудненного фенола // Химия гетероцикл. соединений. - 2004. -№5.-С. 729-735.

Подписанов печать 4.04.2005 г. Заказ №25. Тираж 100 экз. Объем 2,0 п.л. Отпечатано в ООО «Интерконтакт Наука», Москва, Ленинский пр.49.

OlOO

Введение

Глава I. Синтез и свойства пятичленных гетероциклов, включающих фрагменты пространственно-затрудненных фенолов (обзор литературы)

1.1. Синтезы, основанные на введении фрагментов экранированного фенола в состав пятичленных гетероциклов

1.1.1. Методы с использование 2,6-диалкилфенолов и их эфиров

1.1.2. Алкилирование и ацилирование пятичленных гетероциклов

1.1.3. Алкилирование 4-меркапто-2,6-ди-трет-бутилфенола галогенпроизводными пятичленных гетероциклов

1.1.4. Конденсация альдегидов и кетонов ряда пространственно-затрудненного фенола с производными пятичленных гетероциклов

1.2. Синтез пятичленных гетероциклов реакциями циклоконденсации функциональных производных 2,6-диалкилфенолов

1.2.1. Реакции с участием карбонильных производных экранированных фенолов

1.2.2. Реакции с участием карбоновых кислот и их функциональных производных

1.2.3. Реакции циклизации с участием других функциональных производных пространственно-затрудненных фенолов

1.3. Химические превращения пятичленных гетероциклов, включающих фрагменты пространственно-затрудненных 49 фенолов

1.3.1. Реакции с участием экранированного фенольного заместителя

1.3.2. Химические превращения функциональных группировок в гетероциклическом кольце и в боковой цепи заместителя

1.3.3. Химические превращения гетероциклических фрагментов

1.4. Биологическая активность и области практического применения

Глава II. Синтез и химические превращения функциональных производных карбоновых кислот, тиоцианатов и N-ацилгидразонов - синтонов при получении азотсодержащих гетероциклов.

2.1. Синтез исходных нитрилов, иминоэфиров и гидрохлоридов иминоэфиров карбоновых кислот

2.2. Синтез тиоцианатов и гидрохлоридов иминоэфиров S-замещенных тиоугольных кислот

2.3. Синтез амидоксимов и О-ациламидоксимов карбоновых кислот

2.4. Синтез амидинов, амидразонов и N-замещенных иминоэфиров 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной и (бензтиазолил-2-тио)уксусной кислоты

2.5. Синтез и химические превращения гидразидов карбоновых кислот

2.5.1. Синтез гидразидов карбоновых кислот (N-ацилгидразинов) и М^'-диацилгидразинов

2.5.2. Синтез N-ацилгидразонов карбонильных соединений

2.5.3. Синтез 1-ацилсемикарбазидов, 1-ацилтиосемикарбазидов и эфиров N-ацилдитиокарбазиновых кислот

2.6. Синтез S-алкиловых эфиров тиокарбоновых кислот

Глава III. Синтез и химические превращения азометинов и тиосемикарбазонов с фрагментами пространственно-затрудненного фенола

3.1. Синтез азометинов и тиосемикарбазонов - производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенона

3.2. Синтез вторичных аминов и Ы,Ы'-дизамещенных этилендиаминов, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола

Глава IV. Синтез и химические превращения пятичленных азотсодержащих гетероциклических соединений с одним, двумя или тремя гетероатомами

4.1. Синтез производных индола на основе 5-замещенных пентанонов

4.2. Синтез производных Д2-пиразолина и пиразола на основе гидразидов карбоновых кислот

4.3. Синтез производных Д -имидазолина и имидазолидина

4.3.1. Синтез 1,2-дизамещенных Д2-имидазолинов, содержащих гетерилметальные фрагменты

4.3.2. Синтез моно- и дизамещенных Д2-имидазолинов, содержащих бензтиазолил-2-тиометильные заместители

4.3.3. Синтез производных Д2-имидазолин-5-она, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола

4.3.4. Синтез производных имидазолидина, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола

4.4. Синтез 2,3-дизамещенных оксазолидин-4,5-дионов, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенильные группировки

4.5. Синтез 2-замещенных бензимидазолов и бензоксазолов, содержащих 8-оксоалкильные группировки

4.6. Синтез производных тиазола, Д2-тиазолина и тиазолидина, содержащих гетерильные заместители и фрагменты экранированного фенола

4.6.1. Синтез тиазолов и Д -тиазолинов, содержащих бензотиазолил-2-тиометильные группировки и фрагменты экранированного фенола

4.6.2. Синтез производных тиазолидин-4-она, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола и гетероциклические заместители

4.7. Синтез производных 1Н-1,2,4-триазола, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола и гетероциклические заместители

4.7.1. Синтез 3,5-дизамещенных и 1,3,5-тризамещенных 1Н-1,2,4-триазолов

4.7.2. Синтез функционально-замещенных производных 1,2,4-триазолов

4.8. Синтез производных 1,2,4-оксадиазола, содержащих бензотиазолильные группировки и фрагменты пространственно-затрудненного фенола

4.9. Синтез производных 1,3,4-оксадиазола, содержащих бензотиазольные группировки и фрагменты пространственно-затрудненного фенола.

Глава V. Синтез и химические превращения шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений с одним, двумя и тремя гетероатомами

5.1. Синтез 1-замещенных 6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот

5.2. Синтез 3,6-дизамещенных 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бу-тилфенил)-2,3-Дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

5.3. Синтез 2-замещенных и 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола

5.4. Синтез и превращения аминопроизводных сим-триазина

5.4.1. Синтез N-алкиламино-сим-триазинов, содержащих высшие алкильные радикалы, на основе хлор-сим-триазинов

5.4.2. Синтез амино- и тиопроизводных 1,2-бис(сим-триазинил-2-амино)этана, содержащих высшие алкильные радикалы

5.4.3. Синтез N-замещенных аминопроизводных сим-триазина, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензильные фрагменты

5.4.4. Синтез 2-амино-4-алкиламино-6-замещенных сим-триазинов реакциями циклоконденсации с участием функциональных производных карбоновых кислот

5.4.5. Синтез N-замещенных 2,4-диамино-сим-триазинов, содержащих бензотиазолил-2-тиольные фрагменты

5.4.6. Синтез карбамидных производных сим-триазина, содержащих высшие алкильные радикалы

Глава VI. Исследование биологической активности синтезированных соединений

6.1. Антимикробная и противогрибковая активность

6.2. Холеретическая активность

6.3. Антиоксидантная активность

6.4. Противосудорожная активность

6.5. Бронхолитическая активность

6.6. Противовоспалительная активность

6.7. Противоопухолевая и антилейкимическая активность

6.8. Радиозащитная активность

6.9. Антимутагенная активность

Глава VII. Исследование возможности применения синтезированных соединений в качестве присадок к углеводородным топливам и смазочным маслам

7.1. Стабилизация автомобильных бензинов производными 252 пространственно-затрудненного фенола и сим-триазина

7.2. Стабилизация дизельного топлива азотсодержащими 256 производными пространственно-затрудненного фенола и аминопроизводными сим-триазина

7.3. Исследование ингибирующего действия производных сим- 274 триазина при окислении гидрогенизационных реактивных топлив

7.4. Влияние композиционных присадок, содержащих 286 аминопроизводные сим-триазина, на термоокислительную стабильность минеральных смазочных масел

7.5. Влияние производных азотсодержащих гетероциклических 293 соединений на термоокислительную стабильность синтетических масел

7.6. Исследование действия производных Д2-имидазолина и сим- 303 триазина в качестве полифункциональных присадок к смазочным маслам

7.7. Ингибирующее действие производных 2-меркаптобензотиа- 318 зола и 2,6-ди-трет-бутилфенола при высокотемпературном окислении минерального масла

7.8. Исследование действия аминопроизводных сим-триазина, 327 содержащих высшие алкильные радикалы, в качестве маслорастворимых ингибиторов коррозии

7.9. Аминопроизводные сим-триазина, содержащие высшие 332 алкильные радикалы, как защитные присадки к маслам для систем перекачивания сероводородсодержащих газов

7.10. Исследование синтезированных соединений в качестве 341 антимикробных присадок к углеводородным топливам и смазочным маслам

7.11. Ингибирование термической полимеризации винил- 347 ароматических мономеров производными 1,3,4-оксадиазола

7.12. Исследование возможности использования в качестве 353 комплексообразователя производных амино-сим-триазинов в гелеобразных жидкостях для гидроразрыва пласта (ГРП) на углеводородной основе.

7.13. Результаты промышленного внедрения технологий ГРП с 359 применением разработанных рецептур углеводородных гелей с включением в качестве коплексообразователя производных амино-сим-триазина

Глава VIII. Экспериментальная часть.

Актуальность темы. Исследования в области химии пяти- и шестичленных азотсодержащих гетеродиклов являются одними из наиболее интенсивно развивающихся направлений современной химии гетероциклических соединений, что связано со своеобразием их свойств и большой практической ценностью.

Среди разнообразных гетероциклов такого типа особый интерес представляют гетероциклы с несколькими гетероатомами, в частности, производные имидазола, тиазола, бензазолов, 1,2,4-триазола, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазола, 1,3-оксазина, хиназолина и сим-триазина. На протяжении последних десятилетий производные этих гетероциклов продолжают оставаться объектом пристального внимания как химиков синтетиков, так и исследователей, занятых поиском новых биологически активных веществ широкого спектра действия, синтезом оптических материалов, фотосенсибилизаторов, красителей, антиоксидантов, присадок различного назначения к углеводородным топливам и смазочным маслам, ингибиторов коррозии и т.д.

В то же время из анализа литературного материала можно сделать вывод, что практическая ценность таких гетероциклов, в первую очередь определяется природой заместителя в гетероциклическом кольце. В связи с этим значительный интерес представляет введение в кольцо указанных выше гетероциклов в качестве заместителей фрагментов известных антиоксидантов (например, фрагментов простраственно-затрудненного фенола или 2-меркаптобензотиазола), высших алкильных радикалов, функционально-замещенных алкильных или арильных радикалов, а также фрагментов другой гетероциклической системы (например, 5-нитрофурана, индола или пиридина). Такое сочетание позволяет надеяться на возможность синтеза потенциальных биологически активных веществ, а также перспективных соединений с различными областями практического применения.

Однако, несмотря на неоспоримые успехи и все возрастающий объем работ по получению азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, синтез этих соединений, включающих перечисленные выше фрагменты, часто встречает определенные затруднения. В основном это обусловлено трудной доступностью некоторых исходных веществ, низким выходом и сложностью выделения и очистки целевых продуктов.

Таким образом, исследование новых универсальных путей синтеза пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, изучение их реакционной способности и возможностей практического применения являются весьма перспективными и актуальными. Поиск новых реакций (а это и есть основа онтогенеза химии) и реакционных синтонов, позволяющих получать высокоэффективные и малотоксичные биологически, активные вещества, расширить ассортимент продуктов и полупродуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов и других веществ с ценными свойствами, предопределили необходимость и целесообразность систематического исследования в выбранном нами направлении. Актуальность исследования определяется также задачами химической науки по созданию новых высокоэффективных антиоксидантов и стабилизаторов и разработки способов их синтеза на основе максимально доступных исходных соединений.

Цель работы. Основная цель настоящего исследования заключалась в разработке синтетических подходов к получению широкого круга пяти- и л шестичленных азотсодержащих гетероциклов (пиразолов, Д -имидазолинов, имидазолидинов, бензимидазолов, оксазолидинов, тиазолов, тиазолидинов, 1,2,4-триазолов, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов, 1,3-оксазинов, хиназинов, хиназолин-4-онов, сим-триазинов) на основе реакционноспособных синтонов с С=Ы-группами -азометинов, гидразонов, тиосемикарбазонов, амидинов, иминоэфиров, амидразонов и др. Кроме того целью работы являлось изучение некоторых химических превращений синтезированных гетероциклических соединений, а также выявление среди них веществ с полезными для практического использования свойствами. В соответствии с этим в работе решались следующие конкретные задачи:

1. Разработка общих препаративных методов получения функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной и (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты - амидинов, амидразонов, N-замещенных иминоэфиров, а также азометинов, N-ацилгидразонов и тиосемикарбазонов с фрагментами пространственно-затрудненного фенола; изучение их физико-химических свойств и реакционной способности.

2. Систематическое изучение реакций конденсации С=Ы-содержащих синтонов (иминоэфиров и их солей, амидинов, N-ацил- и N-цианоимиэфиров, азометинов тиосемикарбазонов, N-ацилгидразонов) с бифункциональными нуклеофильными реагентами (1,2-диаминами, о-аминофенолами, эфиром антраниловой кислоты, гидразином, гидроксиламином, N-ацилгидразинами и др.), а также с N-оксидами нитрилов и хлорангидридами кислот, приводящих к азотистым пяти- и шестичленным гетероциклам с двумя и тремя гетероатомами.

3. Разработка методов синтеза аминопроизводных сим-триазина и производных 1,2-бис(сим-триазинил-2-амино)этана, включающих высшие алкильные радикалы, на основе реакций нуклеофильного замещения атомов хлора в доступных хлор-сим-триазинах.

4. Изучение некоторых химических превращений полученных соединений гетероциклического ряда и синтез на их основе серии производных, перспективных для практического использования.

5. Комплексное исследование биологической активности синтезированных соединений для установления корреляций типа "структура-активность".

6. Определение областей возможного практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна. Впервые на примере нитрила (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты систематически изучена реакция Пиннера в ряду S-замещенных тиоацетонитрилов и синтезированы соответствующие иминоэфиры и их гидрохлориды.

Впервые установлено, что азометины ряда пространственно-затрудненного фенола под действием дииодида самария подвергаются димеризации в вицинальные диамины, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенильные группировки.

Впервые с помощью спектроскопии ПМР показано, что Ы-(гетерил-карбонил)-Ы-(гетерилацетил)гидразоны альдегидов и метилкетонов в растворах существуют в виде равновесной смеси двух конформационных форм более стабильного геометрического У-изомера - EZ'- и ЕЕ'-изомеров за счет заторможенного вращения вокруг связи -N-C(O).

Впервые производные пространственно-затрудненного фенола с C=N-группировками (иминоэфиры, амидины, амидразоны, амидоксимы, азометины, N-ацилгидразоны, тиосемикарбазоны) использованы в качестве универсальных синтонов при получении различных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола - производными имидазола, тиазолин-4-онов, оксазолидин-4,5-дионов, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов, 1,2,4-триазолов, 2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот, 1,3-оксазин-4-онов, хиназолин

4-онов, 2,4-диамино-сим-триазинов.

В работе подробно изучены условия реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов ароматических нитрилов с иминоэфирами кислот ряда пространственно-затрудненного фенола и (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты, а также с М-К-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденаминами, приводящих к 1,2,4-оксадиазолам и 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолам.

Установлено, что при внутримолекулярной циклизации 1-ацилтиосемикарбазидов характер образующихся веществ зависит от условий проведения процесса - в щелочной среде продуктами реакций являются 1,2,4-триазолин-5-тионы, а при обработке иодом в щелочной среде - 2-амино-1,3,4-оксадиазолы.

Впервые всесторонне изучена реакция гидразидов гетерилкарбоновых и гетерилуксусных кислот с ацетилацетоном и показано, что в зависимости от характера гетероцикла и условий процесса образуются либо 1-ацил-5-гидрокси-Д2-пиразолины, либо их смесь с 1-ацилпиразолами, либо только 1-ацилпиразолы.

Впервые иминоэфиры S-замещенных тиоугольных кислот использованы в качестве удобных синтонов при получении 2-арилтио-4-арилиден-Д2-имидазолин

5-онов, 2-(4-оксопентилтио)бензазолов, 5-арилтиол-1,2,4-оксадиазолов, 3-арилтио-1,3,4-оксадиазолов и 2-арилтиохиназолин-4-онов.

Найдена новая реакция образования 1,3,5-тризамещенных 1Н-1,2,4-триазолов, 1,2,4-оксадиазолов, 5-амино-1,2,4-триазолов, 3-амино-1,2,4-оксадиазолов и 1,2,4-триазолин-5-онов на основе N-ацил- и N-цианоиминоэфиров.

Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы получения различных 5-ти и 6-тичленных азотсодержащих гетероциклов на основе реакционноспособных соединений с С=М-группировками, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых продуктов. К очевидным достоинствам этих методов следует отнести универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа С=Н-содержащих синтонов для получения гетероциклов; простую схему синтеза (2-3 стадии) из доступных исходных веществ; возможность широкой модификации заместителей с целью изменения в желаемом направлении свойств синтезируемых гетероциклов, а также исключительно высокую региоспецифичность. Таким образом, разработка данных методов открывает новые возможности для направленного синтеза гетероциклических соединений с заранее заданной структурой, труднодоступных другими методами.

Среди синтезированных в данной работе соединений в результате направленного биоскрининга выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, холеретическую, антиоксидантную, противосудорожную, бронхолитическую, противовоспалительную, противоопухолевую, антилейкемическую, радиозащитную и антимутагенную активность при умеренной или низкой токсичности.

В результате проведенных испытаний среди синтезированных гетероциклов выявлены соединения, являющиеся эффективными антиокислительными присадками для реактивных топлив и синтетических смазочных масел, компонентами в составе композиционных присадок для стабилизации компаундированного дизельного топлива и минеральных смазочных масел, полифункциональными присадками к смазочными маслам, маслорастворимыми ингибиторами коррозии, ингибиторами термической полимеризации винилароматических мономеров, антимикробными присадками к реактивным топливам и смазочным маслам, а также высокоэффективными защитными присадками к турбинным маслам для систем перекачивания сероводородсодержащих природных газов.

Ряд синтезированных гетероциклов использован в качестве компонента углеводородной гелеобразной композиции для гидравлического разрыва нефтеносных пластов. Авторская разработка этой композиции и ее практическое применение отмечено премией Правительства РФ.

Основные выводы

1. Показано, что различные соединения с С=М-группировками (азометины, N-ацетилгидразоны, тиосемикарбазоны, иминоэфиры, N-замещенные иминоэфи-ры, амидины, N-замещенные амидины, амидоксимы, амидразоны и др.) являются удобными и реакционноспособными синтонами при получении пяти- и шеел тичленных азотсодержащих гетероциклов с двумя (А -пиразолинов, пиразолов, Д2-имидазолинов, Д2-имидазолин-5-онов, имидазолидинов, оксазолидин-4,5-дионов, бензимидазолов, бензоксазолов, А -тиазолинов, тиазолидин-4-онов, 2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазолин-4-онов, хиназолин-4-онов) и тремя гетероатомами (1Н-1,2,4-триазолов, 1Н-1,2,4-триазолин-3-онов, 1,2,4-оксадиазолов, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов, 1,3,4-оксадиазолов и аминопроизводных сим-триазина), содержащих фрагменты экранированного фенола и гетероциклические заместители.

2. Предложены пути синтеза труднодоступных производных А2-имидазолин-5-она и хиназолин-4-она, содержащих Р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винильную группировку, взаимодействием азометинов ряда экранированного фенола с 2-метилоксазолин-5-оном и 2-метил-4Н-3,1-бензоксазил-4-оном.

3. Разработаны прямые методы синтеза труднодоступных сульфидов ряда А2-имидазолин-5-она, хиназолин-4-она, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазола, включающих фрагменты экранированного фенола, конденсацией иминоэфира 8-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)тиоугольной кислоты с эфирами аминоуксусной и ан-траниловой кислоты, амидоксимами и гидразидами кислот.

4. Найдена новая реакция димеризации азометинов - производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида - под действием дииодида самария, являющегося мощным агентом одноэлектронного переноса, в ^И'-дизамещенные 1,2-диамино-1,2-ди(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)этаны, выделенные в виде смеси мезо- и DL-стереоизомеров.

5. Впервые изучены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов нитрилов по С=К-связи азометинов ряда пространственно-затрудненного фенола. Показано, что эти реакции являются удобным методом синтеза 3,4дизамещенных 5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазолов.

6. Разработаны новые препаративные методы синтеза амино-, тио- и оксипроиз-водных сим-триазина, содержащих высшие алкильные радикалы, фрагменты пространственно-затрудненного фенола, дифениламина, а также фрагменты различных гетероциклов (тиазола, бензотиазола, бензимидазола, морфолина), с использованием в качестве исходных веществ хлор-сим-триазинов.

7. В результате направленного биоскрининга, основанного на результатах компьютерного прогнозирования потенциальной биологической активности синтезированных соединений, выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, химиотерапевтическую, холеретическую, антиок-сидантную, противосудорожную, противогистаминную, противовоспалительную, противоопухолевую, антилейкемическую, радиозащитную и антимутагенную активность при низкой или умеренной токсичности.

8. По результатам предварительной оценки синтезированные соединения ряда сим-триазина рекомендованы для расширенных испытаний в качестве стабилизирующих присадок к дизельным и реактивным топливам, минеральных и синтетических смазочных масел, а также как полифункциональные присадоки к смазочным маслам, маслорастворимые ингибиторы коррозии и перспективные защитные присадки для турбинных масел, эксплуатируемых в системах перекачивания сероводородсодержащих газов.

9. Среди синтезированных гетероциклов найдены соединения, проявляющие в высокую эффективность в составе углеводородной гелеобразной композиции для гидравлического разрыва нефтеносных пластов. Авторская разработка этой композиции и ее практическое применение отмечены премией Правительства РФ.

1. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. -М.: Химия, 1972. 351 с.

2. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты. Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

3. Эмануэль Н.М., Бучаченко A.JT. Химическая физика молекулярного разрушения и стабилизации полимеров. М.: Наука, 1988. -368 с.

4. Келарев В.И., Кошелев В.Н., Караханов Р.А., Белов Н.В., Голубева И.А., Малова О.В. // Башк. Хим. журнал. 1996. -т.З. -№1-2. - С.73-83.

5. Келарев В.И., Кошелев В.Н., Голубева И.А., Малова О.В. Стабилизаторы и модификаторы органических материалов на основе производных сим-триазина. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1996. - 64 с.

6. Pat. 62-57553 (Japan)/ Katsumi I., Kondo H., Yamashita K., Hidaka Т. // C.A. -1986.-Vol. 105.-78816.

7. Ger. Offen 2255294 / Hocker J., Merten R. // C.A. -1974. Vol.81. 63624.

8. Hocker J. Giesecke H., Merten R. // Angew. Chem. 1976. -Bd.88 -№5. -S. 151155.

9. Giesecke H., Hocker J. // Liebigs. Am. Chem. 1978. №2. - S. 345-349.

10. Pat. 84-53469 (Japan) / Sumitomo Chemical Co. Ltd. // C.A. 1984. -Vol. 101. — 90937.

11. Мукменова H.A., Черезова E.H., Черкасова O.A., Кадфрова В.Х., Ильясов А.В., Латыпов Ш.К., Литвинов Н.А., Катаева О.Н., Наумов В.А. // Ж. орг. Химии. 1990. -т.26. - №12. - С. 2493-2497.

12. Волошук Л.Л., Ляхович Г.И., Безденежных А.А., Потехин В.Н. // Нефтехимия. 1980. - т.20. -№3. - С. 549-554.

13. Bushagen Н., Geiger W. // Chem. Ber. 1974. -Bd. 107. - №9. - S. 1667-1672.

14. Nakayama Y., Fujiwara K., Hoshino M. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1976. - Vol. 49. - №12. - P.3567-3571.

15. Polya J.B., Woodruff M. //Austr. J. Chem. 1973. - Vol. 26. - №7. - P. 1585-1589.

16. Loewen P.C., Brown P.K. // Can. J. Chem. 1972. - Vol. 50. - № 22. - P.3639-3645.

17. Wakselman M., Decodts G., Vilkas M. // C.R. Hebd. Seansec Acad. Sci. 1968. -t. 266. -№1.-P. 135-137.

18. Wakselman M., Decodts G., Vilkas M. // C.R. Hebd. Seansec Acad. Sci. 1968. -t. 266.-№8.-P. 1089-1092.

19. Wakselman M., Decodts G., Vilkas M. // C.R. Hebd. Seansec Acad. Sci. 1968. -t. 267.-№8.-P. 1063-1066.

20. Decodts G. // Bull. Soc. Chim. Fr. Pt. 2. 1976. - №11-12. - P. 1839-1843.

21. Брук Ю.А. Рачинский Р.Ю. // Ж. общей химии. 1964. - Т.34. - №9. - С.2983-2987.

22. Fitton А.О., Qutob М., Barber W. // J. Chem. Soc. (C). 1971. -№7. P. 1245-1247.

23. Wakselman M., Robert J.C., Decodts G., Vilkas M. // Bull. Soc. Chim. Fr. Pt. 2. -1973.-№3.-P.l 179-1182.

24. Herdan J., Balaban А. Т., Negoita N., Grecu N. // Rev. Roum. Chim. 1983. - t. 28. - №2. - P.129-132.

25. Jurd L. // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21. - №1. - P. 81-84.

26. Baggaley К. H., Headl M., Hindley R.M., Morgan В., Tee J. L., Green J. // J. Med. Chem. 1975.-Vol. 18. - №8. - P.833-838.

27. Pat. 83-203976 (Japan)/ Sumitomo Chemical Co. Ltd. // С/А/ 1984. - Vol. 100. -139111.

28. Pat. 50-53469 (Japan)/ РЖХим. 1985. - 11И225П.

29. Pat. 3215641 (USA)/ РЖХим. 1967. - 11И205П.

30. Черезова E.H., Кадырова B.X., Мукменева Н.А. // Башк. Хим. журн. 1996. -Т.З. -№1-2. -С.133-143.

31. Авт. свид-во 1164233 (СССР) / Кирпичников Р.А., Мукменева Н.А., Кадырова В.Х., Лиакумович А.Г., Ибраева Ф.М., Демидова В.М., Ширяева Л.В., Лугова Л.И. // Бюл. изобр. 1985. -№24. - С.32.

32. Блох Г.А. Органические ускорители вулканизации каучуков. -Л.: Химия, 1972.-559 с.

33. Черезова Е.Н., Мукменева Н.А., Кадыпова В.Х. Пилишкина Л.М. // В кн. Химия и технология элементорганических соединений и полимеров (Межвуз. Сб. научных трудов). Пермь, 1993. - С.12-15.

34. Горбунов Д.Б., Ершов В.В., Никифоров Г.А. // Изв. РАН Сер. хим. 1993. -№3. - С. 526-529.

35. Горбунов Д.Б., Ершов В.В., Никифоров Г.А. // Изв. РАН Сер. хим. 1994. -№1. - С. 98-101.

36. Горбунов Д.Б. Производные 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-Ы,Ы-диалкилбензиламинов в реакциях бензилирования. Дис. . канд. хим. наук. -М.: ГАНГ, 1994. -118с.

37. Fukata G., Itoh Т., Tashiro М.// Hetorocycles. 1982. -vol.19. - №8. - P. 14871489.

38. Fukata G., Itoh Т., Tashiro M.// Hetorocycles. 1981. -vol.16. - №4. - P.549-554.

39. Tashiro M.,Sakamoto N„ Fukata G. //1. Chem. Soc. Perkin I. -1982. №2. - P.243-245.

40. Tashiro M., Itoh Т., Fukata G.// Synthesis.-1982. №3. P.217-219.

41. Pat. 4335165 (USA) / Moore G.G.I. // C.A. -1986. -vol.104. -34081.

42. Pat. 87-87580 (Japan) / Kanai K., Goto K., Hashimito K. Tsuda Y. // C.A. -1987. -vol.107.-134239.

43. Никифоров Г.А., Плеханова Л.Г., Ершов B.B. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1972.-№8.-с. 1819-1822.

44. Нисек A.M., Barbas I.T., Leffeler I.E //I. Amer. Chem. Soc. -1973.-vol.95. -№14. P.4698-4702.

45. Pat. 269981 (Eur) / Muchowski I.M., Greenhouse R.I. Young I.M., Murthy D.V.K., Vickerg B.H., Walker K.A.M., Chin R.C., Prince A., Povzhitov M.M., Gardner I.O. //C.A. -1988. -vol.109.-14340.

46. Pat. 4357345 (USA) / Moore G.G.I. //C.A. -1983. -vol.98. -89152.

47. Pat. 4677113 (USA) / Bell R.L., Moore G.G.I.//C.A.-19.-vol.107.-134191.

48. Pat. 31302 (Eur.) / Rody I., Slondo M. // C.A. -1981. -vol.95 -187267.

49. Ger. Offen 3143327 / Mueller E., Nickle I., Roch I., Narr В., Hearmann W., Weisenberger I. M. // C.A. -1982. -vol.97 -144768.

50. Ger. Offen 3541234 / Spivack I.D., Ravichaudran R., Pastor S.D. // C.A. -1986. -vol.105-114906.

51. Pat. 06-312978 (Japan) / Kobayashi K., Hagivana Т., Nihii K., Okomoto H., Uchida I. // C.A. -1995. -vol.122. -187387.

52. Katsumi I., Kondo H., Fuse Y., Yamashita K., Hidaka Т., Hosoe К., Takeo K., Yamashita Т., Watanabe K. // Chem. Pharm. Bull. -1986. -vol.34. -№11. P.1619-1623.

53. Жунгиешу Г.И., Драгалина Г.А., Дорофеенко Г.Н. // ХГС. 1979, - N1, - С, 4043.

54. Pat. 62-57553 (Japan)/ Katsumi I., Kondo H., Yamashita K., Hidaka Т. // C.A. -1986.-Vol. 105.-78816.

55. Pat. 61- 12660 (Japan)/ Imai N., Fuse Y., Katsumi I., Yamashita K., Hidaka Т., Hosoe K., Ariki Y., Yamashita Т., Watanabe K. // C.A. 1986. - Vol. 105. -42637.

56. Pat, 61-257967 (Japan)/ Ikuta H., Yamagishi Y., Akasaka K., Yamatsu I., Kobayashi S., Shirota H. // C.A. 19.- Vol. 106. - 156269.

57. Ikuta H., Shirota H., Kobayashi S., Yamagishi Y., Yamada K., Yamatsu I., Katayama K. //J. Med. Chem. 1987. Vol. 30. -№10. - P. 1995-2001.

58. Pat. 1271482 (Canada)/ Ikuta H., Yamagishi Y., Akasaka K., Yamatsu I., Kobayashi S., Shirota H., Katayma K.//C.A. 1991. - Vol. 114. - 143133.

59. PCT Iut. Appl. WO 92-12966 / Kamata S., Shiota Т., Haga N., Okada Т., Iyoyama H., Matsumoto S.//C.A. 1993. - Vol. 118.- 191530.

60. Pat. 93 339232 (Japan) / Kamata S., Okada Т., Shioda Т., Haga N., Hamada Y., Matsumoto S. // C.A. - 1994. - Vol. 120. - 244659.

61. Unangst P.C., Connor D.T., Cetenko W.A., Sorenson R.J., Kostlan C.R., Sirkar J.C., Wright C.D., Schrier D.J., Dyer R.D. // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37. -№2.-P. 322-330.

62. Pat. 86-12674 (Japan)/ Imai N., Katsumi I., Yamasbita K., Hidaka Т., Hosoe K., Ariki Y„ Yamashita Т., Watanabe K. // C.A. 1986. - Vol. 105. - 60602.

63. Unangst P.C., Connor D.T., Cetenko W.A., Sorenson R.J., Sirkar J.C., Wright C.D., Schrier D.J., Dyer R.D. // Bio. Med. Chem. Left. 1999. - Vol. 3. - №18. - P. 1729-1734.

64. Tenber H.J., Kranse H., Beravin V. // Liebigs Aku. Chem. 1978. - №5. - P. 757763.

65. Pat. 391664 (Euri)/ Panetta J.A. // C.A. 1991. - Vol. 114. - 122357.

66. Phillips M.L., Berry D.M., Panetta J.A. // J. Oiy. Chem. 1992. - Vol. 57. - №23. P. 4047-4050.

67. Flynn D.L., Belliotti T.R., Boctor A.M., Connor D.T., Kosilan C.R., Nies D.E., Ortwine D.F., Schrier D.J., Sircar J.C. // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34. - №3. -P. 581-2525.

68. Cox H.F., Jaggers S.E., Jones G. // J. Med. Chem. 1978. Vol. 21. - №1. - P. 182185.

69. Lazer E.S., Wong Hin-Chir, Possanza G.J., Grakam A.G., Farina P.R. // J. Med. Chen. 1989. - Vol. 32. - №1. - P. 100-107.

70. Ger. Offen 2111444/Hofer K., Voykowitsch A. // C.A. 1972. - Vol. 76. - 14326.

71. Mullican M.D., Wilson M.W., Connor D.T., Kostlan C.R., Schrier D.J., Dyer R.D. // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36/ - №6. - P. 1090-1099.

72. Pat. 283857 (Euri)/ Kloetzer W., Montavon M., Muessner R., Singewald N. // C.A. 1989.-Vol. 110.-95236.73.

73. Кошелев B.H., Белов H.B., Келарев В.И., Морозова Г.В., Караханов Р.А., Богуславская Я. // VII Между нар. совещание по химич. реактивам "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Тез. докл. Уфа. - М., 1994. - С. 56.

74. Nishinaga A., Shimuzu Т., Matsuota Т. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1979. -№7. P. 970-972.

75. Ger. Offen 2524659/ Pigerol Ch., Chandavoine M.M., De Cointet de Fillain P., Manthavong S. // C.A. 19. - vol. 84. - 122827.

76. Pat. 2313422 (France)/ Pigerol Ch., Chandavoine M.M., De Cointet de Fillain P., Manthavong S. // C.A. 1977. -vol. 87. - 85854.

77. Pat. 173279 (Euri)/ Suzuki J., Nasegawa Y., Sato M., Coro I., Saito M., Yamamoto N., Miyasaka K., Mikami Т., Miyazawaa K. // C.A. 1986. - vol. 105.- 114902.

78. Pat. 62-53962 (Japan)/ Suzuki J., Nasegawa Y., Sato M., Saito M., Yamamoto N., Miyasaka K., Kenjo Т., Miyazawa K. // C.A. 198. - vol. 107. - 134194.

79. Isomura Y., Ito N., Homma H., Abe Т., Kubo K. // Chem. Pharm. Bull. 1983. -vol. 31.-№12.-P. 3168-3173.

80. Pat. 1395112 (France)/ E.J. Du Pout de Nemaers and Co. 11 C.A. 1965. - vol. 63.- 1793.

81. Cohen L.A., Jones W.M. // J. Amer. Chem. Soc. 1962. -vol. 84. - №10. - P. 1629-1632.

82. Pat. 72 09748 (Japan)/ Mori K., Ikebe Sh., Konihiro H., Kowano N. // C.A. -1972.-vol. 77.- 153703.

83. Pat. 72-09748 (Japan)/ Mori K., Ikebe Sh., Konihiro H., Kowano N. // C.A. 1972. -vol. 77.- 141326.

84. Комисаров B.H. // Химия гетероцикл. соедин. 1990. - №4. - с. 483-485.

85. Pat. 89-00074 (Japan)/ Goto К., Hashimoto К., Kanai К. // C.A. 1989. - vol. 111. -P. 78007.

86. Комисаров B.H., Левитан Г.Е. // Ж. орг. химии. 1993. - Т.29. - №8. - с. 16431645.

87. Ger. Offen 2251962/ Hofer К., Voykowitsch А. // C.A. 1973. -vol. 79. - 32064.

88. Скурко M.P., Белов П.С., Имашев И.Б., Золотский С.С., Рахманкулов Д.Л.// Изв. АН Туркм ССР. Сер. физ. мехн., хим. и геологич. наук., - 1979. - №3. -с. 123-127.

89. Эстрина Г.Я., Агишева С.А., Скурко М.Р., Курамшин Е.М., Имашев У.Б., Злотский С.С., Рахманкулов Д.Л. // Ж. орг. химии. 1981. - Т. 17. - №12. - с. 2573-2577.

90. Ger. Offen 2501332/ Schmidt А. // C.A. 1976. - vol. 84. - 30673.

91. Тимова T.P., Крысин А.П., Мартин В.В. // Химия гетерцикл. соедин. 1986. -№ 1. - с. 62-67.

92. Pat. 3939175 (USA)/ Schmidt A., Peterson J.B., Dexter H. // C.A. 1975. - vol. 84.- 165655.

93. Pat. 4044019 (USA)/ Schmidt A., Peterson J.B., Dexter H. // C.A. 1977. - vol. 89. -111291.

94. Isomura Y., Sakamoto S., Ito N., Homma H., Abe Т., Kubo K. // Chem. Pharm. Bull. 1984. - vol. 32. - №1/ - P. 152-157.

95. Keng Aili, Sun Cunji // Yaoxue Xuebao. 1986. - vol. 21. - №12. - P. 892-894. // C.A.-19.-vol. 107.- 134278.

96. Горбунов А.Н.,Монастырская В.Н., Амбарцумян А.А., Тобоева М.Ю., Охлобыстин О.Ю.// Всесоюзное совещ. «Перспективы расширения ассортимента химии, реактивов». Тез. докл. Ярославль, 1987. - с.144.

97. Isomura Y., Ito N., Sakamoto S., Homma H., Abe Т., Kubo K. // Chem. Pharm. Bull. 1983. - vol. 31. - №12/ - P. 3179-3183.

98. Uhangst P.C., Shrum C.P., Connor D.T., Dyer R.D., Schrier D.I.// I.Med.Chem.-1992. vol.35. - №20. P.2691-2698.

99. Ger. Offen 2008414/Biland R.H., Duennenberger M.// C.A. 1970. - vol. 73. -120604.

100. Pat. 93-255275 (Japan)/C.A.-1994.-vol. 120.-217653.

101. Pat. 82-21375 (Japan)/ Yamanouchi Pharmacentical Co. Ltd. // C.A. 1982. - vol. 97.-6286.

102. Кошелев B.H. Синтез и превращение пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений с двумя и тремя гетероатомами. Дис.д-ра хим. наук. М.: ГАНГ, 1995.

103. Кошелев В.Н., Келарев В.И., Лунин А.Ф.//Журн. Всесоюз. Хим. общ-ва им. Д.И. Менделеева. 1984. - Т.29. - №4. - с.470-471.

104. Кошелев В.Н., Келарев В.И., Оглоблина Г.В., Фазлиева Р.//Республиканская научно-технич. конф. «Проблемы химии и химич. технологии». Тез. докл. -Уфа, 1984.-c.38.

105. Ger. Offen 2008464 / Biland R.H., Duennenberger M.// C.A. 1970. - vol. 73. -120608.

106. Pat. 80-43080 (Japan) / Uniroyal Inc. // C.A. 1980. - vol. 93. - 186329.

107. Pat. 79-04998 (Brazile)/ Wheeler E.L., iancis E.H., Gencarelli R.A., Barrows F.H. // C.A. 1981. - vol. 95. - 44183.

108. Pat. 4228361 (USA) / РЖХим 1982. - 17 H 210 П.

109. Pat. 73-08667 (Japan) / Minagawa M., Akutsu M. // C.A. 1973. - vol. 79. -19662.

110. Келарев В.И., Кошелев B.H. // Успехи химии. -1995. Т. 64. №4.- с.339-372.

111. Nardi D., Massarani E., Motta G., Leonardi A., Magistrelly M.// Farmaco. Ed. Sci. 1979. -1.34. - №6. -P.739-745.

112. Ойетайо К.Д. Синтез имидазолиноув и производных сим-триазина, содержащих гетероциклические заместители и фрагменты пространственно-затрудненного фенола. Дис. канд. хим. наук. -М.: ГАНГ, 1994. — 233 с.

113. Келарев В.И., Кошнелев В.Н., Караханов Р.А., Карцев В.Г., Заседателев С.Ю., Куатбеков A.M., Морозова Г.В. // Химия гетероциклич. соедин. 1995. №4. -С. 514-519.

114. Келарев В.И., Швехгеймер С.Г., Кошелев В.Н., Лунин А.Ф., Швехгеймер Г.А. // Журн. Всесоюз. хим. общ-ва им. Д.И. Менделеева. 1982.-Т.27.- №5. - С. 582-584.

115. Келарев В.И., Швехгеймер С.Г., Кошелев В.Н., Швехгеймер Г.А., Лунин А.Ф., // Химия гетероциклич. соедин. 1984. - №7. - С. 889-892.

116. Кошелев В.Н., Брегман О., Малова О.В., Лисицин Е.А. // Научно- техническое совещание химическим реакцтивам. Тез. докл. Уфа. 1986. - С. 136.

117. Склярова Н.В., Кузнецов В.А., Соколова Н.Ю., Гарабаджиу А.В., Гинзбург О.Ф., Добрынин Я.В., Николаева Т.Г., Финько В.Е. // Хим.-фрам. журн. -1988. Т.22. - №6. - С. 697-702.

118. Соколова Н.Ю., Кузнецов В.А., Гарабаджиу А.В., Гинзбург О.Ф., Добрынин Я.В., Николаева Т.Г., Финько В.Е., Иванова Т.П. // Всесоюз. Семинар «химия физиологически активных соединений». Тез. докл. Черноголовка, 1989. - С. 216.

119. Кошелев В.Н. Синтез и превращение пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений с двумя и тремя гетероатомами. Дис.д-ра хим. наук. М.: ГАНГ, 1992.

120. Кошелев В.Н., Келарев В.И., Морозова Г.В., Караханов Р.А. // VIII Международная конференция по химическим реактивам. Тез. докл. Уфа -М., 1995.-С.55.

121. Pat. 4724246 (USA) / Ravichandran R. // C.A. 1989. - vol. 110. - 130034.

122. Paton R.M. // Chem. Soc. Rev. 1989. -vol 18.- №1. - P. 33-51.

123. Uhangst P.C., Shrum C.P., Connor D.T. //1. Heterocycl. Chem.-1993. vol. 30. -№2. P. 357-360.

124. Ger. Offen 2008464 / Moeller H. // C.A. 1973. - vol. 79. - 127406.

125. Кошелев B.H., Келарев В.И., Куатбеков A.M., Поливин Ю.Н., Шалкаров С.И. // Изв. вузов. Химия и химич. технология. 1993. - Т. 36. 8. - С. 60-64.

126. Gompper R., Kutter Е., Schmidt R.R. // Chem. Ber. 1965. Bd. 98. - № 5. - 13741379.

127. Ger. Offen 2248306 / Dexter M., Knell M., Klemchuk P., Spephen I.F. // C.A. -1973.-vol. 79.- 19700.

128. Ger. Offen 2248339 / Stephen I.F. // C.A. 1973. - vol. 79. - 19738.

129. Pat. 984012 (GB) /1. R. Geigy // C.A. 1965. - vol. 63.-4301.

130. Pat. 3192225 (USA) / Spivack I.D., Dexter M. // C.A. 1965. - vol. 63. - 9949.

131. Pat. 3201409 (USA) / Spivack I.D., Dexter M. // C.A. 1965. - vol. 63. - 18101.

132. Pat. 3299087 (USA) / Spivack I.D., Valley S., Dexter M. // C.A. 1967. - vol. 66. -85783.

133. Pat. 87-123180 (Japan) / Kanai K., Goto K., Hashimoto K., Tsuda Y. // C.A. -1987.-vol. 107.-217619.

134. Авт. свид-во 1049488 (СССР) / Минскер K.C., Абдуллин М.И., Петрушина Т.Ф., Акманова Н.А., Занков Г.Е. // Бюл. Изобрет. 1983. - № 39. - С. 23.

135. Pat. 4370339 (USA) / Haviv F., Denet R.W., Boulander W.A. // C.A. 1983. - vol. 98.- 160708.

136. Кошелев B.H., Келарев В.И., Морозова Г.В., Серегин С.В., Караханов Р.А. // VIII Международная конференция по химическим реактивам. Тез. докл. -Уфа.-М., 1995.-С. 54.

137. Авт. свид-во 1169968 (СССР) / Казим-Заде А.К., Мамедова А.Х., Дзхавадова А.А., Ибарзаде А.К. // Бюл. Изобрет. 1985. - № 28. - С. 86.

138. Ухин Л.Ю., Орлова Г.Н., Линдеман С.В., Хрусталев В.Н., Струков Ю.Т., Прокофьев А.И. // Изв. РАН. Сер. хим. 1994. -№6. - С. 1095-1098.

139. Петрушина Г.Ф., Домрачев В.Н., Алманова Н.А. // Изв. вузов химия и химич. технология. 1982. - Т. 25. - №5. - С. 545-542.

140. Петрушина Г.Ф., Шамсиева Н.Ф., Алманова Н.А. // В сб.: химия органических соединений азота. Пермь, 1981. - С. 56-60.

141. Pat. 2487831 (France) / Casado М., Crochemore М. // C.A. 1982. - vol. 97. -6308.

142. Pat. 2487832 (France) / Casado M., Crochemore M. // C.A. 1982. - vol. 97. -93394.

143. Pat. 4085089 (USA) / Irich G. I., Kelly C„ Martin I.C. // C.A. 1979. - vol. 90. -39583.

144. Pat. 4070337 (USA) / Irich G. I., Kelly C., Martin I.C. // C.A. 1978. - vol. 88. -137460.

145. Ger. Offen 2727386 / Rody I. // C.A. 1978. - vol. 88. - 192090.

146. Никифоров Г.А., Дюмаев K.M. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1964. - №6. - С. 1068-1072.

147. Pat. 88-198685 (Japan) / Goto К., Hashimoto К., Kanai К. // C.A. -9. vol. 110.23911.

148. Isomura Y., Kubo K. // Chem. Pharm. Bull. 19845 - vol. 32. - №12. - P. 4726794731.

149. Serradell M.N., Castaner I., Castaner R.M. // Drugs Future. 1989. - vol. 14. - №3. -P. 307-309.

150. Hidaka Т., Hosoe K., Ariki Y., Takeo K., Yamashita Т., Katsumi I., Kondo H., Yamashita K., Watanabe K. // Japan I. Pharmacol. 1984. - vol. 36/ - №1. - P.77-81.

151. Katsumi I., Kondo H., Yamashita K., Hosoe K., Yamashita Т., Watanabe K. // Chem. Pharm. Bull. 1986.-vol. 34.-№ 1. - P.121-125.

152. Ger. Offen 3702757 / Horwart W., Gebert U., Schleyerbach R., Barlett R. // C.A. -1989.-vol. 110.-8223.

153. Pat. 93-331149 (Japan) / Myake K., Matsukura M., Yoneda N., Hiroshima O., Mori N., Ishihara H., Musha Т., Matsuoka., Hamano S., Minimi N. // C.A. -1994. vol. 121.- 108783.

154. Pat. 87-29579 (Japan) / Imai N., Shiraishi Т., Katsumi I., Yamashita K., Hosoe K., Ariki Y., Watanabe K. // C.A. -1987. vol. 106.-213937.

155. Moore G.G.I., Swingle K.F. // Agents. Action. 1982. - vol. 12. - №6. - P. 674679.

156. Dyer R.D., Kennedy I., Bornemeier D., Egloff A.M., Adamchak M., Chung F.-Z., Mullican M., Connor D.I., Schrier D.I. //1. Cell. Biochem., Suppl. 15 (Raft E). -1991.-P. 171-174.

157. Schrier D.I., baradi V.M., Connor D.I., Dyer R.D., Iordan I.H., Lesch H.E., Mullican M., Okonkwo G.C.N. //1. Cell. Biochem., Suppl. 15 (Raft E). 1991. - P. 175-176.

158. Bernemeier D., Kennedy I., Dawson R.D. // The 75th Annual Meeting of the Federation of American Society for Experimental Biology (FASEB -91). Abstracts of Reports. Atlanta, 1991. - P. 422.

159. Pat. 88-112574 (Japan) / Yamanouchi Pharmacetical Co. Ltd. // C.A. -1989. vol. 110.- 123459.

160. Pat. 87-142162 (Japan) / Isomura Y., Abe T. // C.A. -1989. vol. 108. - 21889.

161. Pat. 449216 (Eori) / Cetenko W.A., Connor D.I., Sircar I.Ch., Sorenson R.I., Unangst P. Ch. // C.A. -1992. vol. 116. - 128921.

162. Pat. 85-155166 (Japan) / Isomura Y., Abe T. // C.A. -1986. vol. 104. - 88527.

163. Pat. 434394 (Eur) / Gidda I.S., Panetta I.A., Phillips M.L. // C.A. -1992. vol. 116. - 83662.

164. Pat. 595546 (Eur) / Matsumoto S., Tsuri Т., Inogaki M., Iyoyama H. // C.A. -1994. -vol. 121.-205351.

165. Pat. 374048 (Eur) / Inoue H., Tsuzirahara K., Ikezawa K., Uchida T. // C.A. -1990. -vol. 113.- 190897.

166. Pat. 87-132871 (Japan) / Isomura Y„ Abe T. // C.A. -1987. vol. 107. - 198307.

167. Pat. 380331 (Eur) / Kita Т., Narasada M., Narumiya Sh., Watanabe F., Doteuchi M., Mizui T. // C.A. -1991. vol. 114. - 61687.

168. Pat. 1355049(France)/MerckE.//C.A.- 1964.-vol. 61.-4146.

169. Pat. 3574859 (USA) / Kosti K.M. // C.A. 1971. - vol. 75.-40472.

170. Pat. 323985 (Span.)/Ivan B.P. //C.A.- 1967.-vol. 67.-43813.

171. Autrel A.M., Schmitt H., Fenard S., Pellilot N. // Eur. I. Pharmacol. 1971. - vol. 13.-№2.-P. 208-213.

172. Pat. 3670087 (USA) /Lorenzetti O.I. //C.A. 1972. - vol. 77. - 83751.

173. Sauders I., Miller D.D., Patil P.N. // I. Pharmacol. Exp. Theor. 1975. Vol. 195. -№3.-P. 362-264.

174. Pat. 374048 (Eur) / Uchida Т., nishi Т., Nakagawa K. // C.A. -1982. vol. 96. -6738.

175. Ger. Offen 2653669 / Streeper R.D. // C.A. 1978. - vol. 88. - 30397.

176. Pat. 82-141468 (Japan)//C.A.-1983.-vol. 98.-73972.

177. Ger. Offen 3009754 / Qualitz M., Krupp V.A. // C.A. 1982. - vol. 96. - 208444.

178. Ger. Offen 3009806 / Qualitz M., Krupp V.A. // C.A. 1982. - vol. 96. - 208445.

179. Pat. 83-99469 (Japan)//C.A.-1983.-vol. 99.- 123897.

180. Кошелев B.H., Клинаева E.B., Голубева И.А., Келарев В.И. // Российская научно-практич. конф. «Опыт и перспективы развития ресурсосберегающих технологий и охрана окружающей среды на предприятиях». Тез. докл. С.Петербург, 1995. -С. 46-48.

181. Голубева И.А., Клинаева Е.В., Кошелев В.Н., Келарев В.И. // Химия и технология топлив и масел. 1996. - №4. -С. 29-31.

182. Голубева И.А., Клинаева Е.В., Кошелев В.Н., Келарев В.И., Гольдштер И.А. // Химия и технология топлив и масел. 1997. - №1. - С. 30-31.

183. Авт. свид-во 681075 (СССР) / Зимин Е.В., Курлянд В.Ф., Рогачевская Т.А., Гуашинская П.г., Сычева Л.Ф., Гонер А.А., Шварцбарт М.А., Зейгер Г.Я. // Бюл. изобрет. 1979. -№31.- С. 16.

184. Власова И.Д., Вишнякова Т.П., Белов П.С., Фролов В.Н., Круть В.В., Мыльникова С.Н. //Нефтепереработка и нефтехимия. -1993. -№11. -С. 30-34.

185. Кошелев В.Н., Келарев В.И., Белов Н.В., Малова О.В., Осинов C.JL, Спиркин

186. B.Г. // Химия и технология топлив и масел. -1995. -№1. -С. 19-21.

187. Кошелев В.Н., Малова О.В., Пантух Б.И. // Научно-технич. Совещание по химическим реактивам. Тез. докл. -Уфа. 1986.- С. 137.

188. Кошелев В.Н., Келарев В.И., Белов Н.В., Голубева И.А., Малова О.В., Караханов Р.А., Куатбеков A.M. // Нефтепереработка и нефтехимия. 1994. -№6.-С. 28-31.

189. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Часть 2. М.: Мир, 1973.1. C.431-476.

190. Терентьев А.П., Кост А.Н. Реакции и методы исследования органических соединений. М.; Л.: Госхимиздат, 1952. - Т.2. - С. 47-208.

191. Albertson N.F. //1. Amer. Chem. Soc. -1950. vol. 72.- № 14. - P. 2594-2599.

192. Colouge I., Coutantini M., Duiloux M. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1966. - №6. - P. 2005-2011.

193. Pat. 2850519 (USA) /KrimmH.// C.A. 1951. -vol. 53.- 14026.194.195.196.197,198,199200201,202203204205206207208209210211212

194. Banmarten B.H., Eifept D.H. // I. Amer. Chem. Soc. -1953. vol. 75.- № 18. - P. 3015-3016.

195. Van De Moes V. // Chem. Ind. -1986. №4. - P. 129-135.

196. Винокуров B.A., Келарев В.И., Алиев Г.Р., Кошелев В.Н., Мовсумзаде Э.М., Лисицын А.А., Караханов Р.А. // Азербайд. хим. ж. -1987. -№4.- С. 116-123. Coffild Т., Fielbey A., Ecke Е., Kolha А. //1. Amer. Chem. Soc. -1957. vol. 79.-№24.-P. 5019-5023.

197. Глебова E.B., Вишнякова Т.П. // Изв. вузов химия и химич. технология. -1977. Т.20/- №8. С. 1076-1078.

198. Pat. 73-08752 (Japan) / Yoshiro О., Satashi О., Minoru S. // С.A. -1979. vol. 78. - 110696.

199. Pat. 1343302 (Fr.) / Meier E.A., Dexter M. // C.A. 1964. - vol. 60. - 19206. Pat. 70-16679 (Japan) / Kaoru F., Shigeo M„ Yseo M. // C.A. -1970. - vol. 79. -87661.

200. Куатбеков A.M., Келарев В.И., Кошелев В.Н.Нитрилы кислот фуранового ряда. Шимкент: Изд-во Шимкентского гос. педаг. ин-та, 1994. -220с. Nemitzescu C.D. // Rev. Chim. Acad. Rep. Popularie Roumanie. 1956. - t.l. -№11.-P. 155-164.

201. Kupfer R., Nagel Н., Wurthwein Е., Allmann R. // Chem. Ber. 1985. - Bd. 118. -№ 8.-S. 3089-3104.

202. ReynandP., MoreauR.C.//Bull. Chem. Soc. Fr. 1964.-№11.-P. 2997-3002.

203. Келарев В.И., Швехгеймер Г.А. // Химия гетероцикл. соедин. 1980.- №5. -С. 645-650.

204. Келарев В.И., Диби А., Лунин А.Ф., Ушакова Р.Л., Микая А.Н., Петрова Н.В., Швехгеймер С.Г. // Ж. орг. химии. 1983. - Т. 19. - № 11. - С. 2401-2401.

205. Келарев В.И., Лаауад Ф., Караханов Р.А., Лунин А.Ф., Малова О.В. // Химия гетероцикл. соедин. 1986. - №1. - С. 107-113.

206. Караханов Р.А., Келарев В.И., Кокосова А.С., Малышев В.А, Завьялов В.Н. // Ж. орг. химии. 1992. - Т. 28. - № 8. - С. 1750-1755.

207. Келарев В.И., Караханов В.Н., Гасанов С.Ш., Поливин Ю.Н., Микая А.Н. // Ж. орг. химии. 1993. - Т. 29. - № 4. - С. 763-769.

208. Фельдман И.Х., Воликова Н.Г., Александрова Л.А. // Химия гетероцикл. соедин. Сб. 2. - 1970. С. 125-128.

209. Иванский В.Н. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.-С. 116-117.

210. Накениси К. ИК спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965.-216с.

211. Дайер Дж. Р. Приложения абсорбционной спектроскопии органических соединений. М.: Химия, 1970. - 163с.

212. Crank G., Mursyidi А. // Austr. I. Chem. 1982. - vol. 35. - №4. - P. 775-784.

213. Watanabe H., Kikugawa Y., Yamada S. // Chem. Pharm. Bull. 1973. - vol. 21. -№3. - P. 465-472.

214. Вейганд-Хильгемаг. Методы эксперимента в органической химии. -М.: Химия, 1968.-С. 201-202.

215. Lieber R.,. Rao C/N/R., Ramachandran I. // Spectrochim. Acta. 1958. - vol. 13. -№3. - P. 296-302.

216. Ham N.S., Willis I.B. // Spectrochim. Acta. 1960. - vol. 15. - №3. - P. 393-397.

217. Полякова A.A., Хмельницкий P.A. Масс-спектрометрия в органической химии. М.: Химия, 1972. - 367с.

218. Knorr А. // Chem. Вег. 1916.-Bd. 49. -№9 -S. 1735-1740.

219. Clapp L.B. // Adv. Heterocyclic Chem. 1976. - vol. 20. - P. 65-116.

220. Eloy F., Lennaers R. // Chem. Revs. 1962. - vol. 62. - №1. - P. 155-178.

221. Metoden der organoshen Chemie (Houben-Weyl) / Ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 1968. - vol. 10. -Part 4. - P. 209-213.

222. The chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond. // Ed. S. Patai. New Iork: Interscience, 1970. - P. 61-147.

223. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартока и У.Д. Оллиса. Т. 3. Азотсодержащие соединения. / Под ред. И.О. Сазерленда. - М.: Химия, 1982. -736с.

224. Clarke К. // I. Chem. Soc. 1954. - №17 - P. 4251-4253.

225. Doyle F.P., Ferrier W., Holland D.O., Menta M.D., Nayler I.H. //1. Chem. Soc. -1956.-№14.-P. 2853-2860.

226. Сильвестейн P., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений. М.: Мир, 1977. -590с.

227. Avram М., Hattcescn G. Infrared Spectroscopy. New York: Willey Intersci., 1970.-P. 527-529.

228. Физические методы в химии гетероциклических соединений / Под ред. А.Р. Катрицкого. -М.; JL: Химия, 1966. 628с.

229. Плиев Т.Н. //Ж. прикл. спектроскопии. 1970. -Т. 13. - №1. - С. 124-141.

230. Sandberg R.I. The Chemistry Of Indoles. New York-London: Academic Press, 1970.

231. Indoles/Ed. W.I. Houlichan. New York: Willey, 1972.

232. Келарев В.И., Гасанов С.Ш., Караханов P.А., Поливин Ю.Н., Куатбекова К.П., Панина М.Е. // Ж. орг. химии. 1992. - Т.28. - №12. - С. 2561-2567.

233. Allen R.E., Shuman E.L., Day W.C., Van Campen P.C. // I. Amer. Chem. Soc. -1958.-Vol. 80.-№3.-P. 591-596.

234. Huffman K.R., Schaefer F.C. //1/ org/ Chem. 1968. - vol. 28. - № 7. - P. 18121821.

235. Perez M.A., Dorado C.A., Soto I.L. // Synthesis. 1983. - № 6. - P. 483-486.

236. Lwowski W. // Synthesis. 1971. - № 2. - P. 263-264.

237. Калашникова И.К. Исследования в области синтеза и строения амидинов. Дис. канд. хим. наук. JL: ЛХФИ, 1973.

238. Пасков В.Б., Касперович В.П. // Ж. орг. химии. 1978. - Т. 14. - №6. - С. 820825.

239. Brown H.C., Pilipovich D. //1. Amer. Chem. Soc. 1960. - vol. 82. - №16. - P. 4700-4703.

240. Nilson D.G., Roger R., Heatlie W.U., Newlands L.R. // Chem/ Revs. 1970. - vol. 70.-№2.-P. 151-174.

241. Греков А.П. Органическая химия гидразина. Киев: Техника, 1966. - 235с.

242. Оверберг Дж., Ансельм Ж.-П., Ломбардино Д.Т. Органические соединения со связями азот-азот. Д.: Химия, 1970. - 364с.

243. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора. / Под ред. О.И. Сазерленда. -М.: Химия, 1983.

244. Goldstein Н., Cornamusaz Е. // Helv. Chim. Acta. 1932. - Bd. 15. - № 7. - S. 939-944.

245. Ершов B.B., Пиотровский К.Б., Тупикина Н.А., Никифоров Г.А., Володькин А.А., Ронина М.П. // Изв. АН СССР. Серия хим. 1976. -№ 5. - С. 1174-1177.

246. Келарев В.И., Швехгеймер Г.А. // Химия гетероциклч. соедин. 1982. - № 3. -С. 343-347.

247. Sen М., Miskra N., Nayak А. // I. Indian Chem. Soc. 1990. - vol. 67. - № 5. - P. 409-411.

248. Rani B.P., Bhalerao U.T., Rahman M. F. // Indian I. Chem. Soc. 1990. - vol. 29B. - № 10. - P. 995-998.

249. Husain M.I., Kumar V. // Indian I. Chem. Soc. 1992. - vol. 31B. - № 10. - P. 673676.

250. Рукавичюс A.H., Йокубайшите С.П. // Химия гетероциклч. соедин. 1984. - № 1.-С. 40-43.

251. Husain M.I., Kumar V. // Indian I. Chem. Soc. 1993. - vol. 32B. - № 8. - P. 905907.

252. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы. / Под ред. П.Г. Сэммса. - М.: Химия, 1985.

253. Швайка О.П., Мкацаканова Т.Р. // Ж. общей, химии. 1964. - Т.34. - № 6. - С. 2061-2065.

254. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны. М.: Наука, 1974. - 405с.

255. Химия гидразонов / Под ред. Ю.П. Китаева. М.: Наука, 1977. - 388с.

256. Ноффе Б.В., Кузнецов Н.А., Потехин А.А. Химия органических производных гидразона. JI.: Химия, 1979. - 362с.268. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry / Ed. A. Padva. New York: Willey Intersci., 1984.-Vol. 1.-674 pp.

257. Флегонтов C.A., Титова 3.C., Бузыкин Б.И., Китаев Ю.П. // Изв. АН СССР. Серия хим. 1976. - №5. - С. 559-565.

258. The Chemistry of Hydrazo, Azo and Azoxg Group / Ed. A. Padva. New York-London: I. Willey and Sons, Intersci. Publ., 1975. - 1080 pp.

259. Зеленин K.H., Пиксон B.B., Потехин A.A., Бежан И.П., Хрусталев В.А., Лобанов П.С. // Ж. орг. химии. 1978. - Т. 14. - № 3. - С. 490-495.

260. Рукавинюс А.Й. Валюне С.П., Мозолис В.В. // Ж. орг. химии. 1987. - Т.23. -№6.-С. 1198-1203.

261. Hadzi D., Ian I. // Spectrochim Acta. 1967. - vol. 23A. - № 5. - P. 571-576.

262. Васильев А.Ф. // Ж. прикл. спектроскопии. 1967. - Т. 6. - № 3. - С. 485-488.

263. Бежан И.П., Хрусталев В.А., Зеленин К.Н., Николаев Б.П. // Ж. орг. химии. -1978. Т. 14. - № 4. - С. 754-759.

264. Успехи химии фурана / Под ред. ЭЛ. Лукевица . Рига: Зинантне, 1978. -312с.

265. Schofield К., Grimmett M.R., Keene B.R.T. Heteroaromatic Nitrogen Components. The Azoles. Cambridge: Cambridge Uneversity Press. 1976. - 364pp.

266. Постовский И.Я., Верещаева Н.И. // Ж. общей, химии. 1956. - Т.26. - № 10. -С. 2583-2587.

267. Hoggarth Е. //1. Chem. Soc. 1949. - № 8. - P. 1163-1167.

268. Braf A.K., Bhamaria R.P., Bellare R.A., Deliwala C.V. // Indian I. Chem. Soc. -1967. Vol. 5. - № 2. - P. 397-401.

269. Sawney S.N., Singh I., Bansal O.P. // Indian I. Chem. Soc. 1975. - vol. 13. - № 8. - P. 804-807.

270. Келарев В.И., Швейхгеймер Г.А., Лунин А.Ф. // Химия гетероциклч. соедин. -1984.-№9.-С. 1271-1276.

271. Chen Limin, Zhang Ziyi, Zhang Xian, Cai Dongxian, Yuan Dong // Chem. I. Chin. Univ. 1988. - vol. 9. - № 3. - P. 283-286.

272. Ramachandraiach G., Kondal R.K. // Sulfur Leff. 1987. - vol. 6. - № 1. - P. 1-6.

273. Jensen K.A., Nielsen P.H. // Acta Chem. Scand. 1966. - vol. 20. - № 4. - P. 597629.

274. Youssef K.M., El-Meligic S. // Egypt J. Pharm. Set. 1989. - vol. 30. - № 1-4. - P. 455-463.

275. Кулиев A.M. Химия и технология присадок к маслам и топливам. JL: Химия,1985.-312с.

276. Мустафаев Н.П., Блинникова Н.А., Исмайлов И.П. // Химия и технология топлив и масел.- 1989. -№ 5.-С. 19-21.

277. Переслегина Н.С., Кузьмина Г.Н., Маркова Е.И., Санин П.И. // Нефтехимия.1986. Т. 26. - № 4. - С. 563-570.

278. Переслегина Н.С., Кузьмина Г.Н., Дзюбина М.А., Санин П.И. // Нефтехимия. 1988.-Т. 28.-№6.-С. 813-822.

279. Кулиев А.Б, Мамедов А.Г., Курбанов М.М., Ибрагимов Н.Ю. // Нефтепереработка и нефтехимия. 1987. - № 9. - С. 17-20.

280. Кулиев А.Б., Мамедов А.Г., Курбанов М.М. // Химия и технология топлив и масел. 1989.-№9. -8-9.

281. Кулиев А.Б., Мамедов А.Г., Джавадов Н.М., Ахадов Н.О., Абдулвагабова М.А., Ибрагимовап Ф.В., Абдулова М.И. // Нефтехимия. 1990. - Т. 30. - № 6. -С. 841-845.

282. Поливин Ю.Н., Караханов Р.А., Винокуров В.А., Силин М.А. // Изв. вузов. Химия и химич. технология. 1990. - Т. 33. - № 8. - С. 108-111.

283. Поливин Ю.Н. Синтез и хмические превращения моно- и дифункциональных производных алифатического ряда и кислородсодержащих гетероциклов. Дис. д-ра хим. наук. -М.: ГАНГ, 1994.

284. Поливин Ю.Н., Агеев Е.А. // Изв. АН СССР Сер. хим. 1991. - №1. - С. 195198.

285. Минкин В.Н., Жданов Ю.А., Медянцева Е.А. Азометины. Ростов- на-Дону: Изд-во Рост. гос. ун-ка, 1967. - 232с.

286. Dhar D.N., Taploo C.L. // J. Sci. Ind. Res. 1989. - vol. 41. - № 3. - P. 501-522.

287. Fastraz J. // Ind. Chem. Belg. 1969. - vol. 34. - № 5. - P. 835-847.

288. Кузнецов В.В., Простаков Н.С. // Химия гетероциклич. соедин. 1990. - № 1.- С. 5-32.

289. Никифоров Г.А., Дюмаев К.М., Володькин А.А., Ершов В.В. // Изв. АН СССР отд. хим. наук. 1962. -№ 10.-С. 1836-1838.

290. Ершов В.В, Володькин А.А., Никифоров Г.А., Дюмаев К.М. // Изв. АН СССР отд. хим. наук. 1962.-№ 10.-С. 1839-1842.

291. Портных Н.В., Володькин А.А., Ершов В.В. // Изв. АН СССР Сер. хим. 1966.- № 12. С. 2243-2244.

292. Indol К. // Canad. J. Chem. 1960. - vol. 38. -№ 7. - P. 1092-1096.

293. Rumpt R., Lombrose H. // Bull. Soc. Chim. France. 1950. - № 2. - P. 283-287.

294. Wren I., Lenthen P.//J. Chim. Soc. -1961.- № 12. 2557-2561.

295. Альберт А., Сержент E. Константы ионизации кислот и оснований. М. - Л.: Химия, 1964.-234с.

296. Брук Ю.А., Ранинский Ф.Ю., Золотова Л.В., Бородилина М.З. // Ж. общей, химии. 1972. - Т. 42. - № 7. - С. 1603-1608.

297. Shams El-Dine Sh. A., Clander О. // Acta. Chim. Acad. Sci. Hung. 1973. - vol. 76. - № 2. - P. 295-298.

298. Turner S., Myers M., Gabie В., Hale S.A., Horsley A., Nelson A.J., Pape R., Saville J.F., Doxey J.C., Berridge T.L. // J. Med. Chem. 1988. - vol. 31. - № 5. - P. 906913.

299. Крохин A.B., Чижов O.C., Михеева M.H., Ершов В.В. Володькин А.А. // Изв. АН СССР Сер. хим. 1966. - № 12. - С. 856-859.

300. Тимце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999. -704с.

301. Хайот А. Комплексные гидириды в органической химии. М.: Химия, 1971. -624с.

302. Современные методы органичсекого синтеза / Под ред. Б.И. Ноффе. Л.: Изд-во ЛГУ, 1980.-232с.

303. Долгов Б.И. Катализ в органической химии. Л.: Химия, 1959. - 532с.

304. Pat 977589 (GB) / J. R. G. Geigy A.-G. // C.A.- 1965. vol. 62. - 9313.

305. Billman J.H., Diesing A.C. // J. org. Chem. 1957. - vol. 22. - № 9. - P. 10681070.

306. Natale N.R. // Org. Prep. And Proced. Int. 1983. - vol. 15. - № 2. - P. 387-393.

307. Kagan H.B. Fundamental and Technological Aspects of organo-f-Elements Chemistry / Ed. Marks T. J., Fragala I.L. Dordrecht: NATO ASI, 1985. - P. 4976.

308. Fuckuzawa S., Natanishi A., Fujinami Т., Sakai S. //J. Chem. Soc. Perkin I. 1988. -№ 10.-P. 1669-1672.

309. Fuholm E.J., Trivellas A. // J. Amer. Chem. Soc. 1989. - vol. 111.- № 4. - P. 6463-6468.

310. Kakn B.E., Riekke R.D. // Chem. Srevs. 1988. - vol. 88. - № 4. - P. 733-751.

311. Souppe J., Danon J.L., Namy J.L., Kagan H.B. // J. Organomet. Chem. 1983. -Vol. 250.-№2.-P. 227-232.

312. Enholm E.J., Forbes D.C., Holub P.P. // Synth. Commun. -1990. -Vol. 20. -№ 20. -№7.-P. 981-987.

313. Molander G. A., Kenny C. // J. Amer. Chem. Soc. 1989. - Vol. 111. - № 22. - P. 8236-8240.

314. Pat. 3156689 (USA)/Dexter M., Knell M., Roskin E.A. // C.A. 1965. - Vol. 62. -2783.

315. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, т.1. -1997. -554с.

316. Яшупский В.Г., Ковтун Г.Ю. // Успехи химии. 1985. Т. 54. -№1. - С.126-161.

317. Грандберг И.И., Кост А.Н., Терентьев А.П. // Ж. общей химии. 1957. - т.27. -№10. -с. 3342-3345.

318. Грандберг И.И. // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - №5. - с. 579-583.

319. Бояхгян А.П., Тамевосян Г.Т. // Арм. хим. журн. 1968. - Т.21. -№2. -С. 256261.

320. Авт. свид-во 1425187 (СССР) / Паталах И.И., Келаоев В.И., Караханов Р.А., Ганкин Г.Д., Малышев В.А. // Бюлл. изоб. 1988. -№40.

321. Паталах И.И. Синтез и превращения у-замещенных кетонов алифатического ряда. Дис. . канд.хим.наук. Уфа: УНИ, 1988.

322. Паталах И.И., Келаоев В.И., Лисицын Е.А., Ганкин Г.Д., Караханов Р.А. // ЖВХО им. Д.И.Менделеева. -1987. Т.32. - №5. - С.594-595.

323. Грандберг И.И., Боброва Н.И. // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - №8. - С. 1085-1088.

324. HoshinoT., SkimodariaK. // Ann. 18.5.-Bd.520. -№1.- S. 19-27.

325. Кост A.H., Сагитуллин P.P. II Успехи химии. 1964. - Т.ЗЗ. -№2. - C.361-384.

326. Hedbom Ch„ Helgstrand E. // Acta Chem/ Scand. 1970. -Vol. 24. -№5. -P. 17441748.

327. Юсупов В.Г., Якимович С.И., Насирдинов С.Д., Парпиев Н.А. // Ж.орг.химии. 1980.-Т.16. - №2. - С.415-420.

328. Якимович С.Н., Николаев В.Н., Куценко Э.Ю. //Ж.орг.химии. 1982. -Т.18. -№4. -С.762-771.

329. Soliman R., Darwish S.A.A. // J. Med. Chem. 1983. - Vol. 26. - №11. P. 16591663.

330. El-Rayyes N.R., Al.-Hajjar F.H. // J.heterocycl. chem. 1977. -Vol. 14. -№14. -N3. -P. 367-370.

331. BaddarF.G., Al-Hajjar F.H., El-Rayyes N.R. // J.heterocycl.chem. 1978. - Vol.15. -№3.-P.385-388.

332. Якимович С.И., Зерова И.В., Хрусталев B.A., Юшина B.C. // Ж.орг.химии. -1974.-Т.10. -№8. С. 1846-1853.

333. Писков В.Б., Каснерович В.П., Цвеетков Е.Н., Хвальковская Д.В., Коблова И.А., Полуэктов В.Ш. // Хим.-фарм.ж. 1974. -№8. -С. 17-22.

334. Sughen J.K., Yoloye Т. // Pharm. Acta Helv. -1978. Bd. 58. -№1. P. 65-70.

335. Швехгеймер Г.А., Келарев В.И. // Химия гетероцикл.соед. 1974. -№1. -С.122-123.

336. Келарев В.И., Швехгеймер Г.А. // Изв. вузов. Химия и химич. технология. -1981. -Т.24. №11. - С. 1354-1358.

337. Келарев В.И., Ремизов А.С., Караханов Р.А., Поливин Ю.Н. // Изв. вузов. Химия и химич. технология. 1992. -Т.35. -№6. - С.84-88.

338. Караханов Р.А., Келарев В.И., Ремизов А.С., Поливин Ю.Н., Ойетайо Д. // Химия гетероцикл. соед.- 1992. -№10. С. 1312-1315.

339. Гетероциклические соединения / Под ред. Р.Эльдерфильда. М.: ИЛ, 1961. -Т.5.

340. Писков В.Б., Касперович В.П., Яковлева JI.M. // Химия гетероцикл. соед. -1976. -№8.-С.1112-1116.

341. Belander Р.С., Williams H.W. // Canad. J. Chem. -1983. Vol. 61. - №9. -P.1383-1387.

342. Preston P.N. // Chem. Revs. 1974. - Vol.74. -№2. - P.310-338.

343. Dave A.M., Bhatt K.N., Undavia N.K., Trivedi P.B. // J. Indian Chem. Soc. -1988. Vol. 65. -№4. - P.296-297.

344. Исагулянц В.И., Фролов В.И. И Тр. Моск. Ин-та нефтехим. и газовой пром-ти.- 1969.-№3.-С. 83-86.

345. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.8. азотсодержащие гетероциклы / Под ред. П.Г.Сэммса. М.: Химия, 1985. - 752 с.

346. Devasia G.M., Shafi P.M. // India J. Chem. — 1981/ Vol. 20B. - №8. - P.657-660.

347. Mukerjee A.K., Kumar P. // Chem/ Ind. (London). 1980. -Vol. 24. - №5. -P.936-939.

348. Reddy S., Hanumanthu P., Ratnam C.V. // Indian J. Chem. 1982. - Vol. 21B. -№4. -P.646-649.

349. Prameela В., Rajaharendar E., Murthy A.K. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1989. Vol. 54. - №7. - P. 1092-1095/

350. Billman J.H., Ho J.Y.C., Caswell L.R. // J. org. Chem. 1952. - Vol. 17. - №9. - P. 1375-1379.

351. Harris t.D., Roth G.P. // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44. - №11. - P. 2004-2008.

352. Carpenter A.J., Chadwick D. J. // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. - №18. - P. 38033812.

353. Bohme H., Hartke K. // Chem. Ber. 1963. -Bd.96. - №4. -S. 600-606.

354. Chupp J.P., Weiss E.R. //J. Org. Chem. 1968. - Vol. 33. -№12. - P. 2357-2362.

355. Кондратьева Г.Я., Агафонов H.E., Богданов B.C. И Изв. АН СССР. Сер. хим. -1983. -№6. С.1359-1364.

356. Ионин Б.И., Ершов Б.А. ЯМР-спектроскопия в органической химии. JL: Химия, 1967. -С.210-268.

357. Андрейсиков Ю.С., Ионов Ю.В., Балыкова И.А. // Химия гетероцикл. соедин. -1982. №8.-С. 426.

358. Bovey F.A. NMR Data Tables for Organic Compounds. New York: Willey Intersci., 1967. - Vol. 1.-288 pp.

359. Perter Q.H., Baldes J. Mass-Spectrometry of heterocyclic Compounds. New York : Willey Intersci., 1971.-684 pp.

360. Пожарский Ф.Т., Симонов A.M., Олейникова Л.Я., Эльганинов M.M. // Хим.-фарм. Ж. 1977. -№7. - С.28-35.

361. Пожарский Ф.Т., Гарновский А.Д., Симонов A.M. // Успехи химии. 1966. Т.35.-№2.-С.261-302.

362. Джонстон Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. -М.: Мир, 1975.-236 с.

363. Sawhney S.N., Singh J., Bansal O.P. // J. Indian Chem. Soc. 1974. - Vol. 51. -№5. - P.566-568.

364. Sawhney S.N., Singh J., Bansal O.P. // J. Indian Chem. Soc. 1975. - Vol. 52. -№6. -P.561-562.

365. Sawhney S.N., Singh J. // Indian J. Chem. 1970. - Vol. 8. - №9. - P.882-884.

366. Singh J., Sawhney S.N., Tomer R.K. // Indian J. Chem. 1978. - Vol. 16B. - №4. -P.334-336.

367. Patil V.H., Indie D.B. // J. Indian Chem. Soc. 1979. - Vol. 56. - №12. - P.I243-1245.

368. Schnur R.C., Fliti A.F.J., Kajiji S., Pollaek V.A. // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34. - №3. -P.914-918.

369. Thiazole and Its Derivatives / Ed. J.V.Metzder. New York: John Willey Sons. -Part 1, 1979.-612 pp.

370. Sawhney S.N., Bansal O.P. // J. Indian Chem. Soc. 1977. - Vol. 15B. - №2. -P.121-124.

371. Зацепина Н.И., Туницина И.Ф., Беляшова A.H., Капе А.А., Колодина Р.С., Судакова Т.Н. // Химия гетероцикл. соедин. -1977. -№8. С.1110-1119.

372. Келарев В.И., Швехгеймер Г.А. // Химия гетероцикл. соедин. -1984. №6. - С. 761-764.

373. Millard B.J., Temple A.F. // Org/ Mass Spectrometry. 1968. -Vol. 1. - №3. -P. 285-294.

374. Anbagnas J.-L., Campion P. // Org. Mass Spectometry. 1979. - Vol. 14. - №1. -P. 46-50.

375. Рашкес Я.В., Амбарцумова Р.Ф., Сапрыкина В.А., Рожкова Н.К. // Ж. орг. химии. 1978. - Т. 14. - №9. - С.1980-1986.

376. Recent Advances in the Chemistry of P-Lactam Antibiotics / Ed.J. Elks. London: Chem. Soc., 1977.-510pp.

377. Сарнаевская Т.И., Гордаш Ю.Т. // Химия и технология топлив и масел. 1974. -№8. -с.15-18.

378. Mclamore W.M., Celmer W.D., Bogert V.V., Pennington F.C., Sobin B.A., Solomons I.A., // J.Amer. Chem. Soc. 1953. -vol. 75. - N1. - P. 105-108.

379. Layer R.W., // Chem. Revs. 1963. - vol. 63 - №3, - p.489-503.

380. Baraldi P.G., Simoni D., Moroder F., Manfredini S., Mucchi L., Vecchia F.D., Orsolini P. // J.Heterocycl. Chem. 1982. - vol. 19. - №3. - p.557-560.

381. Massay D.J.R.//Synthesis. 1987. - №7. - p. 589-591.

382. Husain M.I., Shukla S. // Indian J.Chem. 1986. - vol. 25B. - №5. -p/545-548.

383. Mehta L., Parekh H.//J. Indian Chem. Soc. 1988. -vol.65. - №1. -p.65-67.

384. Rao G.R., Chary M.T., Mogilaiah K., Swamy В., Sreenivasulu B. //J. Ikelian Chem. Soc. -1989. vol.66. - №1. -p.61-63.

385. Fernandes P.S., Sonar T.M.//J. Indian Chem. Soc. 1988. -vol.65. - №1. - p.46-48.

386. Surrey A.R.//J. Amer. Chem. Soc.- 1952.-vol.74. №15.-p.3450-3451.

387. Srivastava V.K., Singh S., Kumar P., Shanker K.//Indian J.Chem. 1986. -vol.25B. - №7-p.769-771.

388. Bhatt K.N., Dave A.M., Ondavia N.K., Trivedi P.B.//J. Indian Chem. Soc. 1989. Vol.66.-№3-p. 181-182.

389. Kamdar G.C., Bhatt D.T., Parikh A.R.//J. Indian Chem. Soc. 1988. - vol.65. -№1. -p.67-68.

390. Patel S.V., Vasavada J.N., Joshi G.B.//J. Indian Chem. Soc. 1984. - vol.61. - №6. -p.560-561.

391. Мариничева Е.Г., Щебалдова А.Д., Ефранов В.Ю.// В сб.: Химия и технология фурановых соединений, Мезвуз. сб. науч. трудов. Краснодар: Краснодарский гос. технологич. ун-т, 1995. - с.85-90.

392. Рорр F.D.// Eur. J. Mad. Chem. 1989.-vol. 24. - №3.-р.313-319.

393. Kuzmierkiewicz W., Foks H., Baranowsci M.//Sci. Pharm. 1985. - vol.53. - №3. -p.133-136.

394. Lipinski C.A., Lamattina J.L., Oates P.J.// J. Med. Chem. 1986. - vol.29. - №12.- p.2154-2158.

395. Hiremath S.R., Goudar N.N., Purohit M.//Jndian J.Chem. 1981. - vol.20B. - №3. -p.388-390.

396. Pastogi V.K., Agerwall V.K., Sinka J.N., Chandkari A., Rarmar S.//Can. J. Pharm. Sci. 1974. - vol.9. - №1. -p.107-112.

397. Bahadur S., Singh S.R., Skukla M.K.//Arch. Pharm. 1982. - Bel.315. - №4. -p.312-317.

398. Pat. 3813886 (BDR)/Wegner P., Krueger M., Jonann G., Rees R., Need J., Rowson G.//C.A. 1990. - vol.112. - 198425.

399. Russo F., Santagati M.// Bole. Chim. Farm. 1982. -1.121. - №4. - p. 159-166.

400. Pat.92. 164084 (Japan)/Ishikawa H., Ooko Т., Hirayama K., Kajikawa K.//C.A. -1992.-vol. 117.- 186649.

401. Гетероциклические соединения / Под ред. р. Эльдерфильда. т.7. - Пер. с англ./ Под ред. Н.К. Кочеткова. - М.: Мир, 1965. - с. 296-328.

402. Зеленин Н.К., Солод О.В, Хрустал ев В. А. // Химия гетероциклических соедин.- 1989. №7. - С.867-887.

403. Постовский Н.Я., Верещагина И.Н. // Ж. общей химии. 1959. - Т.29. - №10. -с.2139-2144.

404. Browne E.J., Polya G.B. // J. Chem. Soc., C. 1962. - №12. - P. 5149-5153.

405. Browne E.J., Polya G.B. // J. Chem. Soc., C. 1968. - №5. - P. 824-828.

406. Келарев В.И., Караханов P.A., Гасанов С.Ш., Поливин Ю.Н., Ремизов А.С. // Химия гетероциклических соединений. 1993. - №2. - С. 189-196.

407. Pat/ 185256 (Eur.) / Luethy С., Zarflueh R. // C.A. 1986. - Vol. 105.- 133896.

408. Dziewonska M. // Spectrochim. Acta. 1967. - Vol. 23 A. - №11. - P. 1195-1204.

409. Лопырев В.А., Чинатина И.Н., Розинова Л.Г., Сарапулова Г.Н., Султангареев Р.Г., Воронков М.Г. // Химия гетероцикл. соедин. 1977. - №12. - С. 16821685.

410. Соколов Г.П. Гиллер С.А. // Химия гетероцикл. соедин. 1967. - №3. - С.556-559.

411. Mazzone G., Bonina F., Blandino G. // Farmaco. Ed. Sci. 1981. -Vol. 36. - №12. -P. 1004-1018.

412. Ottig W. // Chem. Ber. 1956. - Bd. 89. - №12. - S. 2887-2892.

413. Sharma R.S., Bahel S.C. // J. Indian Chem. Soc. 1982 - Vol. 59. - № 7. - P. 877880.

414. Ghattas A.B., El-Wassing M.T., Abdel-Rahman M., El-Saraf G.A. // Sulfur Lett. -1987.-Vol. 6. №1. - P. 7-17.

415. Цицика M.M., Хрипак C.M., Смоланка И.В. // Химия гетероцикл. соед. 1974. - №10. - С.1425-1427.

416. Hoggarth Е. // J. Chem. Soc. 1952. - №22. - Р.4811-4816.

417. George Т., Tahilmani R., Debholkar D.A. // Indian J. Chem. 1969. - Vol. 7.-37. -P. 959-962.

418. Reid J.R., Heindel N.D. // J. heterocyclic Chem. 1976. - Vol. 13. - №4. - P.925-927.

419. KanaokaM.//Chem. Pharm. Bull.- 1957.-Vol.5.-№3.-P. 385-388.

420. Potts K.T., Huseby R.M. // J. Org. Chem. 1966. - Vol. 31. - №18. - P. 3528-3533.

421. Dash В., Dora E. K., Panda P.S. // Indian J. Chem. 1981. - Vol. 20B. - №5. - P. 369-371.

422. Molina P., Tarraga A. // Synthesis. 1983. - №5. - P. 411-413.

423. Колос H.H., Орлов В.Д., Слободина E.K., Юрьева Е.Ю., Коршунов С.П., Зыонг Ван Туэ // Химия гетероцикл. соедин. 1992. - №2. -С. 267-272.

424. Швехгеймер Г.А., Келарев В.И., Дянкова Л.А. // Химия гетероцикл. соедин. -1984.-№12.-С. 1609-1615.

425. Rajadopalan Р. // Tetrahedron Lett. 1969. - №5. - P. 311-312.

426. Келарев В.И., караханов Р.А., Гасанов С.Ш., Поливин Ю.Н. Микая А.И. // Ж. орг. химия. 1993. - Т.29. - №4. -С.763-767.

427. Яровенко В.И., Лысенко О.В., Краюшкин М.М. // Изв. РАН Сер. хим. 1993. -№12.-С.2100-2103.

428. Huisgen R/. Mack W., Anneser F. // Tetrahedron Lett. 1961. - №17. - P. 583-586.

429. Bast K., Christie M., Huisgen R., Mack W. // Chem. Ber. 1972. - Bd. 105. -№11.- S.2825-2830.

430. Lennaers R., Monssebois C., Eloy F. // Helv. Chim. Acta. 1962. - Vol. 45. - №2. P. 441-445.

431. Grundmann C., Grunaner P. The Nitrile Oxides. Berlin-New York : Springer Verlag, 1971.-634 pp.

432. Дьянкова JI.A. Реакция 1,3-ДИПОЛярного циклоприсоединения в индольном ряду. Дис. . канд. хим. наук. - М.: Ин-т нефтехимии. Синтеза им. А.В. Топчиева АН СССР, 1979.

433. Sonchay P., Armand J. // C.r. 1963.-t.256. -№22. - Р.4907-4912.

434. Leandri G., Palloti M. // Ann. Chim. (Roma). 1957. -1.47. - №2. -P.376-381.

435. Morrocchi S., Ricca A., Velo L. // Tetrahedron Lett. 1967. -№5. - P. 331-338.

436. Yonng Т.Е., Beidler W.T. // J. org. Chem. 1985. - Vol. 50. - №8. P.l 182-1186.

437. Shashi M., Ohno W., Kakisawa K. // Org. Mass-Spectrometry. 1968. - Vol. 1. -№5. -P.703-712.

438. Selva A., Zerilli L.F., Cavalleri В., Gallo G.G. // Org. Mass-Spectrometry. 1974. -Vol. 9. -№3. -P.558-562.

439. Budzikiewicz H., Djerassi C., Williams D.H. Mass Spectrometry of Organic Compounds. San-Francisco : Holden-Day Inc., 1967. - 690 pp.

440. Khan R.H., Rastogi R.C. // J. Arg. And Food Chem. 1990. - Vol. 38. - №4. - P. 1068-171.

441. El-Sherief H.A., Ghattas A.G., Mahmond A.M., Abdel-Rahman A.E. // J. Indian Chem. Soc. 1981.-Vol. 58. -№12.-P. 1173-1176.

442. Ghattas A.G., El-Sherief H.A., Abdel-Rahman A.E., Mahmoud A.M. // Pharmazie.- 1982. Vol. 37. -№6. -P. 410-412.

443. Sawhney S.N., Singh J., Bansal O.P. // J. Indian Chem. Soc. 1974. -Vol. 51. -№10.-P. 886-890.

444. Trivedi B.H., Shah V.H. // Indian J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 1. -№3. - P. 147-150.

445. Караханов Р.А., Келарев В.И., Кошелев В.Н., Морозова Г.В., Аммар Диби // Химия гетероцикл. соедин. 1995. - №2ю - с. 238-243ю

446. Несинов Е.П., Греков А.П. // Успехи химии. 1964. - т.ЗЗ. - №10. - с. 11841197.

447. Скоробогатова М.С., Исследование в области 1,3,4-оксадиазолов. Дис. . канд. хим. наук. Казань : КХТИ, 1968.

448. Власова JI.A., Минкин В.И., Постовский И.Я. // Ж. общей химии. 1970. -т.35. - №2. - С.372-377.

449. Келарев В.И., Швехгеймер Г.А. // Химия гетероцикл. соедин. 1986. -№2. - с. 147-172.

450. Christensen D.H., nielsen J.T., Nielsen O.F. // J. Mol. Spectrose. 1967. - Vol. 24. - №2. - P. 225-230.

451. Imai J.//Makromol. Chem.- 1965.-Vol. 83.-№2.-P. 170-173.

452. Васильева В.Ф., Загрутдинова P.A., Переслени E.M., Яшунский В.Г. // Химия гетероцикл. соедин. 1970. -№2. С.155-158.

453. Robert J., Bancherle A., Lun-Duc С. // J. Pharm. Beld. 1989. -1.44. - №1. - P.36-40.

454. Cushman M., Castagnoli Jr.N. // J. org. Chem. 1974. - Vol. 39. - №9. - P. 15461549.

455. Jackman L.M., Sternhell S. Applications of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in organic chemistry. Elmsford - New York : Pergamon Press, 1969.-P. 286-294.

456. Шуров C.H., Андрейчиков Ю.С. Химия пятичленных 2,3-диоксогетерилциклов. -Пермь: Изд-во Пермского гос. ун-та, 1994.

457. Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н, Некрасов Д.Д., Шуров С.Н. // Башк. хим. ж. -1996. Т.З. - Вып. 1-2. - С. 107-118.

458. Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Козлов А.П., Русаков И.А. // Ж. орг. химии. -1978. Т.14. -№12. - С. 2436-2441.

459. Андрейчиков Ю.С., Гейн Л.Ф., Плахина Г.Д. // Ж. орг. химии. -1980. Т.16. -№11.-С. 2336-2339.

460. Андрейчиков Ю.С., Тендрякова С.П., Налимова Ю.А., Плахина Г.Д. // Химия гетероцикл. соед. -1977. №8. - С. 1030-1034.473.474,475.476.477,478479480481482483484485486487488489

461. Андрейчиков Ю.С., Сивкова М.П., Шапетько Н.Н. // Химия гетероцикл. соедин. -1982. №10. С.1312-1315.

462. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А., Коновалов А.Ю. // Химия гетероцикл. соедин. -1987. №5. С.740-744.

463. Некрасов Д.Д., Кольцова С.В., Андрейчиков Ю.С. // Ж. орг. химии. 1995. -Т.31. -№4. - С.591-595.

464. Андрейчиков Ю.С., Ионов Ю.С. // Ж. орг. химии. 1982. - Т.18. - №11. -С.2430-2435.

465. Курковская JI.H., Шапетько Н.Н., Андрейчиков Ю.С. Сараева Р.Ф. // Ж. структурной химии. 1972.-Т.13.-№8.-С. 1026-1031. Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Тендрякова С.П., Виленчик Я.Н. // Ж. орг. химии. - 1978.-Т.14.-№1.-С.160-166.

466. Brown D.J. Comprehensive Heterocycl. Chem. / Ed. A.R.Katritzky. Oxford, 1984.-Vol.3.-P. 56-156.

467. Шахидоятов X.M. Хиназолин-4 и их биологическая активность. Ташкент: Фан, 1988.- 137 с.

468. Pauckard J.P., Siegrist А.Е. // Helv. Chim. Acta. 1978. - Vol.61. - №1. - P. 129133.

469. Mukerjee A.K., Kumar P. // Chem. And Ind. 1980. - №20. - P.936-937. Deodkar K.D., Samant S.D., Pednekar S.R., Kanekar D.S., Imandar A.A., Patkar P.Y. // Indian J.Chem. - 1982. - Vol. 21B. - №1. - P.67-68.

470. Погосян Г.М., Панкратов В.А., Заплишный В.Н., Нацоян С.Г. Политриазины. Ереван: Изд. АН АрмССР, 1987. - 615 с.

471. Поверхностно-активные вещества. Справочник / Под ред. А.А.Абрамзона и Г.М.Гаевого. Л.: Химия, 1979. - С.237-238.

472. Smolin E.M., Rapoport L. S-triazine and Derivatives. New York - London: Indersci.- 1959.

473. Мур В.И. // Успехи химии. -1964. Т.ЗЗ. - №2. - С. 182-204.

474. Hasida N., Matsui К. // Dyest and Chem. 1981. - Vol. 26. - №10. - P. 196-208.

475. Зильберман E.H. Реакции нитрилов. M.: Химия, 1972.

476. Мартин И.Д., Бауэр М., Панкратов В.А. // Успехи химии. 1978. Т.47. - №10.- С. 1814-1845.

477. Келарев В.И., Караханов Р.А., Поливин Ю.Н., Ремизов А.С. // Химия гетероцикл. соедин. 1992.-№12.-С.1587-1605.

478. Kreutzberger А. // Fortshr. Chem. Forsh. 1963. - Bd.4. - №3. - S. 273-300.

479. Келарев В.И., Белов И.В., Ремизов А.С., Куатбеков A.M., Морозова Г.В. // Изв. вузов. Химия и химич. технология. 1994. -Т.37. -№10-12. - с. 16-23.

480. Финкельштейн А.И., Бойцов Е.Н. // Успехи химии. 1962. - Т.31. - №7. -с. 1496-1510.

481. Spender R.D. // Spectrochim. Acta. 1965. - Vol. 21. - №9. - P. 1543-1561.

482. Allenshein V.E., Rodzum W., Weidheim H. // Z. Anorg. Aleg. Chem. 1974. - Bd. 408. - №1. - S.53-69.

483. Финкельштейн А.И. // Оптика и спектроскопия. 1958. - Т.5. - №2. - С.264-269.

484. Малова О.В., Вишнякова Т.П., Голубева И.А., Келарев В.И., Лунин А.Ф. // Химия гетероциклических соедин. 1984. -№12. - С. 1678-1682.

485. Shrewsbury D.D. // Spectrochim. Acta. 1960. - Vol. - №11-12. - P. 1294-1311.

486. Довлатян B.B., Элиазян K.A. // Химия гетероцикл. соедин. 1977. - №2. -С.989-993.

487. Келарев В.И., Диби А., Лунин А.Ф. // Химия гетероцикл. соедин. 1985. -№11.-С.1557-1563.

488. Бхакка И., Уильяме Д. Применение ЯМР в органической химии. М.: Мир, 1966. -358 с.

489. Ушакова Р.Л., Микая А.И., Заикин В.Г., Келарев В.И., Кудряшов П.А., Лунин А.Ф., Сокова Н.А. // Ж. общей химии. 1981. - Т.51. - №5. - С. 1193-1196.

490. Kreutzberger A., Landuer P., Stratmann J. // Chem. Ztg. - 1990. - Bd. 114. - №6.- s. 204-208.

491. Ушакова P.JT., Микая А.И., Заикин В.Г., Келарев В.И., Кудряшов П.А., Лунин А.Ф., Сокова Н.А. // Ж. общей химии. 1983. - Т.53. - №5. - С. 1137-1140.

492. Von Minder D.L., Liehr J.G., Wilson M.H. // J. org. Chem. 1974. - Vol. 39. - №2. -P.285-291.

493. Preston P.N., Steedmann P.W., Palmer M.N., Macfenzie S.M., Stevens M.F. // Org. Mass Spectron. 1970. - Vol. 3. - №7. - P.863-877.

494. Shapiro S., Parrino V.A., Geider K., Kobrin S., Freedman L. // J. Amer. Chem. Soc. 1957. - Vol.79. - №18. - P.5064-5071.

495. Olerberger G.G., Michelotti T.W., Carabates P.M. // J. Amer. Chem. Soc. 1957. -Vol. 79.-№4.-P. 941-948.

496. Shapiro S., Parrino V., Freedman L. // J. Amer. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. -№14.-P. 3728-3736.

497. Келарев В.И., Беллуль M., Завьялов В.И., Диби А., Головин ВА.Н., Лисицын Е.А., Караханов Р.А. // Ж. орг. химии. 1988. - Т.24. - №5. - С. 1100-1105.

498. Shapiro S.L., Issaks Е., Parrino V.A., Freedman L. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26.-№1.-P. 68-74.

499. Келарев В.И., Кошелев B.H., Морозова Г.В., Караханов Р.А., Ремизов А.С. // Химия гетероцикл. соедин. 1995. - №2. - С.214-219.

500. Диби А. Синтез сим-триазинов на основе производных высших алифатических кислот и изучение их некоторых превращений. Дис. . канд. хим. наук. - М.: МИНХ и ГП, 1983.

501. Vaz C.F., Byumgara S., Nadkarny V. // Indian J. Chem. Sect. B. - 1976. - Vol. 14. -№9.-P. 709-711.

502. Nakamura V., Satito M., Mori. K. //Nippon Gomu Kyokaishi. 1980. - Vol. 53. -№4. - P.244-248.

503. Beech W.F. //J. Chem. Soc. ©. 1967. - №3. - P. 466-472.

504. Келарев В.И., Морозова Г.В., Кошелев B.H., Белов Н.В., Куатбеков A.M. // Изв. вузов. Химия и химич. технология. 1997. - Т.40. - №3. - С.83-89.

505. Сосулина Л.Н., Барабанова Г.В., Коссова Л.В. // Химия и технология топлив и масел. 1990. -№3. - С. 12-13.

506. Pat/ 595771 (Eur.)/ Camenzind Н.// C.A. 1994. - Vol. 121. - 83384.

507. Das P.S., Patra B.B., Bose A.N., Basu U.P. // Indian J. Chem. 1968. - Vol. 6. -№5.-P. 691-693.

508. Hagashi S., Furukawa M., Fujino Y., Yoshimatsu S. // Chem. Pharm. Bull. 1969. -Vol. 17. -№2.-P. 329-334.

509. Shapiro S.L., Issaks E.S., Freedman L. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - №1. -P. 74-76.

510. Angelucci R., Artini P., Giraldi P.N. // Farmaco (Paris). Ed. Sci. 1961. - №16. -P.663-673.

511. Lugaroa V., Torti C., Perani G. // Arch. Ital. Patol. Clin. Tumori. 1967. -1.10. -№3-4. -P.211-222.

512. Kreutzberger A. // Advan. Chem. Soc. 1962. - Vol. 34. - №2. - P. 204-212.

513. Wakabayashi K„ Tsunoda M., Suzuki Y. // J. Synth. Org. Chem. Japan. 1969. -Vol. 38. - №3. - P.252-257.

514. Кошелев B.H., Келарев В.И., Караханов P.A., Шалкаров С.Н. // Ж. орг. химии.- 1995. Т.31. - №2. - С.291-294.

515. Кутепов Д.Д. //Успехи химии. 1962. - Т.31. - №6. - С. 1348-1363.

516. Афанасьев В.А., Джаманбаев Ж.А., Заиков Г.Е. // Успехи химии. 1982. -Т.51. - №4. - С.661-667.

517. Вишнякова Т.П., Голубева И.А., Глебова Е.В. // Успехи химии. 1985. - Т.54. -№3. -С.429-449.

518. Pat/ 67-9155 (Japan) / Toyama Chemical Industry Co. Ltd. // C.A. 1968. -Vol.68.-39654.

519. Pat. 613648 (Belg.)/ Deutsche Gold and Silber - Scheideanstalt vorm. Roessler // C.A. - 1963. - Vol. 58. - 3448.

520. Баскаков Ю.А. // Журн. Всесоюзн. Хим. общ-ва им. Д.И. Менделеева. 1984.- Т.29. №1. - С.22-39.

521. Pat. 4026890 (USA) / Wulfers Т. // РЖХим. 1981. - 50356П.

522. Pat. 1193725 (BDR) / Cordes J.F., Fisher A., Stummeyer H. // C.A. 1965. - Vol. 63.-3557.

523. Pat. 617033 (Belg.) / Dentsche Gold and Silber - Scheideanstalt Vorm. Roessler // C.A.- 1963.-Vol. 58.- 11383.

524. Bieling H., Raduechel M., Wenzel G., Bayer H. // J. Pract. Chem. 1965. - Bd. 28.- №6. S. 325-340.

525. Довлатян B.B., Хачатрян JI.A., Амбарцумян Э.Н. // Арм. хим. ж. 1982. - Т. 35. - №10. - С.684-687.

526. Келарев В.И., Беллуль М., Караханов Р.А., Лунин А.Ф. // Химия гетероцикл. соед. 1987. - №3. - С.356-362.

527. Филимонов Д.А., Поройков В.В., Каранчева Е.Н. // Экспер. клинич. фармакол.- 1995. Т.58. - №2. - С.56-62.

528. Filimonov D.A., Poroikov V.V. // In bioactive Compoun Desing : Possibilities For Industrial Use. BIOS scientific publishers Ltd. - Oxford, 1996. - P. 47-56.

529. Поройков B.B., Филимонов Д.А., Стеканчиков A.B., Бодунова А.П., Шилова Е.В., Рудницких А.В., Селезнева Т.М., Гончаренко Л.В. // Хим.-фарм. ж. -1996. Т.ЗО. - №9. - С.20-23,

530. Бородина Ю.В., Филимонов Д.А., Поройков В.В. // Хим.-фарм. ж. 1996. -Т.ЗО.-№12.-С.39-42.

531. Глорикозова Т.А., Филимонов Д.А., Лагутин А.А., Поройков В.В. // Хим.-фарм. ж. 1998. - Т.32. - №12. - С.33-39.

532. Поройков В.В. // Химия в России. 1999. - №2. - С.8-12.

533. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1971.-384 с.

534. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. М.: Наука, 1963. - С.81-106.

535. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974. - С.27-34.

536. Новые лекарственные средства / Под ред. Г.Н. Першина. М.: Медицина, 1966.-С.117-122.

537. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии. Справочник / Под ред. В.Ф. Ковалева, И.В. Волкова. М.: Агропромиздат, 1988. - 326 с.

538. Милованова С.Н., Степанищева З.Г. // В сб.: Методы экспериментальной химиотерапии. 2-е изд. - М.: Медицина, 1971. - С.318-321.

539. Ведьмина Е.А., Фурер Н.М. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней. М.: Медицина, 1964. - 338 с.

540. Милованова С.Н. // В сб.: Методы экспериментальной химиотерапии. 2-е изд. - М.: Медицина, 1971. - С. 100-106.

541. Молодых Ж.В., Кудрявцева Л.А., Шагидуллина Р.А., Штанова Л.В., Теймельбаум А.Б., Зотова A.M., Рыжкина Н.С., Кудрина М.А., Анисимова Н.Н., Иванов Б.Е. // Хим. фарм. Ж. - 1987. - №2. - С.182-186.

542. Литвинчук К.Д. // В сб.: Современные проблемы фармацевтической науки и практики. Киев : Медицина, 1972. - С.27-34.

543. Литвинчук К.Д., Новосилец З.Т. // Бюлл. экспер. биол. 1980. - №6. - С.750-752.

544. Бурлакова Е.Б., Алексеенко А.В., Молочкина Е.М., Пальмина Н.П., Хранова Н.Г. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. — М.: Наука, 1975.-211 с.

545. Владимиров Ю.А., Аргаков А.Н. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Химия, 1972. - С.58-62.

546. Михельсон М.Я., Савинский Я.Р. // Фармакол. и токсикология. 1955. - Т. 18. -№3.-С.28-33.

547. Trembath P.W., Boodis S.W., Richens А. // J. Int. Med. Res. 1979. - Vol.7. -Suppl.l. - P. 4-15.

548. Каминка М.Э. // Фармакол. и токсикология. 1975. - №2. - С.229-231.

549. Глушков В.Г., Овчарова И.М., Коптенкова В.А., Никитин В.Б., Каминка М.Э., Машковский М.Д. // Хим.-фарм. ж. 1987. - №1. - С.55-59.

550. Салямов Л.С. // В сб.: Лекарственная регуляция воспалительного процесса. -Л.: Медиздат, 1958. С. 11-43.

551. Сабаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. // Хим.-фарм. ж. 1986. - №1. - С.33-39.

552. Тиупов Л.А., Васильев Г.А., Вальдштейн Э.А. Противулевые средства. М.; Л.: Медицина, 1964. - 325 с.

553. Миллер Д.Ж. Эксперименты в молекулярной генетике. М.: Мир, 1976. - 368 с.

554. Паропикян Г.М., Акопян Л.Г., Степанян Г.М., Гебаян В.А., Калдрикян М.А. // Генетика 1977.-Т.13. - №9.-С.1621-1625.

555. Вишнякова Т.П., Голубева И.А., Крылов И.Ф., Лыков О.П. Стабилизаторы и модификаторы нефтяных дистиллятных топлив. -М.: Химия, 1990. — 191 с.

556. Клинаева Е.В. Стабилизаторы углеводородных топлив композиционными присадками при хранении и транспортировке. Дис. . канд. хим. наук. М.: ГАНГ, 1995.

557. Гуреев А.А., Паличев Т.В., Минков Д.М. // Химия и технология топлив и масел. 1987. -№10. - С. 12-13.

558. Данилов A.M. Присадки и добавки. Улучшение экологических характеристик нефтяных топлив. М.: Химия, 1996. - 231 с.

559. Данилов A.M., Селягина А.А., Демина И.Н., Митусова Т.Н., Пережигина И.Я., Сенекина A.M. // Химия и технология топлив и масел. 1989. - №11. - С.9-11.

560. Ратькова М.Ю., Данилов A.M. // Ж. прикл. химии. 1992. - Т.65. - №11. -С.2630-2632.

561. Саблина З.А., Гуреев А.А. Присадки к моторным топливам. М.: Химия, 1977.-282 с.

562. Данилов A.M., Ратькова М.Ю., Митусова Т.Н., Пережигина И.Я., Сенекина A.M., Голубева И.А., Вишнякова Т.П., Пантух Б.Н. // Нефтепереработка и нефтехимия. 1992. - №5. - С.10-12.

563. Голубева И.А., Клинаева Е.В., Кошелев В.Н., Келарев В.И., Гольдшер И.А. // Химия и технология топлив и масел. 1997. - №1. - С.30-31.

564. Данилов A.M., Селягина А.А., Демина И.М. // Ж. прикл. химии. 1986. - Т.59. - №2. - С.442-444.

565. Гуреев А.А., Серегин Е.П., Азев B.C. Квалифицированные методы испытаний нефтяных топлив. М.: Химия, 1984. - 198 с.

566. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. -М.: Химия, 1983.-269 с.

567. Энглин Б.А., Слитникова В.М., Алиев P.P., Сашевский В.В. // Химия и технология топлив и масел. 1975. - №2. - С.40-42.

568. Голубева И.А., Малова О.В., Вишнякова Т.П., Келарев В.И., Лунин А.Ф. // Нефтехимия. 1985. - Т.25. - №6. - С.821-825.

569. Кошелев В.Н., Келарев В.И., Белов Н.В., Голубева И.А., Малова О.А., Караханов Р.А. // Нефтепереработка и нефтехимия. 1995. - №1. - С.25-28.

570. Глебова Е.В., Вишнякова Т.П. // Нефтехимия. 1976. - Т.16. - №4. - С.614-618.

571. Глебова Е.В., Сергиенко О.Д., Вишнякова Т.П. // Нефтепереработка и нефтехимия. 1978. - №12. - С.12-13.

572. Энглин Б.А., Борисова С.М., Мордаков М.А. // Химия и технология топлив и масел. 1972. - №8. - С. 15-18.

573. Ковалев Г.И., Денисов Е.Т., Катернова Е.А., Лященко Б.М. // Нефтехимия. -1977. Т. 17. - №3. - С.444-448.

574. Саблина З.А., Широкова Г.В., Ермакова Т.Н. Лабораторные методы оценки свойств моторных и реактивных топлив. М.: Химия, 1978. - 240 с.

575. Козлова Е.А., Котова Г.Г., Фукс И.Ф. // Химия и технология топлив и масел. -1982. №2. - С.31-32.

576. Вилянская Е.Д., Куликовская Т.Н., Знаменская О.А., Бутягина Е.В. // Химия и технология топлив и масел. 1988. - №8. - С. 36-38.

577. Товарные продукты. Свойства и применение / Под ред. В.М.Школьникова. -М.: Химия, 1978. С.155-173.

578. Сборник лабораторных работ по курсу "Химия смазочных материалов и топлив" (Часть И) / Под ред. Л.П.Казаковой. М.: ГАНГ, 1988. - С.45.

579. Сосулина Л.Н., Барабанова Г.В., Коссова Л.В. // Химия и технология топлив и масел. 1990. - №3. - С.12-13.

580. Зейпалова Г.А., Башхи-Заде А.А., Кязим-Заде А.К. // Химия и технология топлив и масел. 1977. - №1. - С. 33-35.

581. Зейпалова Г.А., Кязимова Н.С., Нагиева Э.А. // Нефтехимия. 1980. - Т.20. -№3. - С.457-459.

582. Белов П.С., Фролов В.И., Чистяков Б.Е. Новые поверхностно-активные вещества на сонове замещенных имидазолинов. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1975.-54 с.

583. Шарипова Л.М., Пономарева Е.Л. // Химия и технология топлив и масел. -1981. -№2.-С.58-59.

584. Гуреев А.А., Зубанова Л.П., Тимохин И.А. // Нефтепереработка и нефтехимия. 1982. - №5.-С.17-18.

585. Рогачевская Т.А., Лашхи В.Л., Виппер А.Б.Химия и технологиятоплив и масел. 1979. - №1. - С.37-39.

586. Кошелев В.Н., Келарев В.И., Ойетайо Д., Белов Н.В., Караханов Р.А. // Нефтепереработка и нефтехимия. 1995. - №2. - С.23-25.

587. Worle P., Spender G. // Erdol and Konle. 1972. - Bd. 25. - №4. - S. 130-138.

588. Шмяпинтох В.Я., Карпухин O.H., Постников Л.М. Захаров И.В., Вичутинский А.А., Цепалов В.Ф. Хемилюминисцентные методы исследования медленных химических процессов. М.: Наука, 1966. - 300 с.

589. Авт. свид-во 741118 (СССР)/ Кулиев A.M., Оруждева И.М., Намазов И.И. // Бюл.изобр. 1980. - №22. - С.226.

590. Садыхов К.И., Мамедова П.Ш., Тагиева З.Д. Абасова С.А., Мамедова Н.А. // Нефтехимия. 1991. - Т.31. - №4. - С.532-535.

591. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Ценные реакции углеводородов в жидкой фазе. -М.: Наука, 1985. 375 с.

592. Бакунин В.Н., Паренаго О.П., Кузьмина Г.Н. // Российский хим. журн. 1997. - Т.41.- №3. - С.69-75.

593. Паренаго О.П., Кузьмина Г.Н., Бакунини В.Н. // Нефтехимия. 1995. - Т.35. -№3.-с.219-227.

594. Белов И.В. Синтез и химические превращения тиопроизводных сим-триазина. Дис. канд. хим.наук. -М.: ГАНГ, 1996.

595. Поклевин ВА.Н., Островская Т.Кю., Марков А.А., Капустина Л.Б. // Нефтепереработка и нефтехимия. 1983. - №3. - С.24-25.

596. Спиркин В.Г. Эксплуатационные свойства смазочных масел, работающих в контакте с сероводородсодержащими природными и попутными газами. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1994. - 60 с.

597. Патьи Л., Румер Н.Э., Макци И., Садиленко А.С., Степанова З.Г., Беренгартен М.Г. // Ж. прикл. химии. 1978. - Т.5. - №6. - С. 1296-1298.

598. Гутман Э.М.,Гетманский М.Д., Клапчук О.В., Защита газопроводов нефтяных промыслов от сероводородной коррозии. М.: Недра, 1988. - 200 с.

599. Спиркин В.Г., Осипов С.Л., Леонидова Л.В. // Химия и технология топлив и масел. 1990. - №7. - С.3-5.

600. Трофимов В.А., Паниди И.С., Спиркин В.Г., Леонидова Л.В., Кожекина Е.А., Якушкин М.И., Макаровекий И.А. // Химия и технология топлив и масел. -1995.-№1.-С.17-19.

601. Спиркин В.Г., Гильмутдинов Ш.К., Ахметшин Э.А. // Химия и технология топлив и масел. 1993. - №6. - С.31-33.

602. Спиркин В.Г., Гильмутдинов Ш.К. // Химия и технология топлив и масел. -1994.-№5.-С.15-17.

603. Виноградова Н.Э. Противоизносные присадки к маслам. М.: Химия, 1972. -226 с.

604. Флеров Б.К., Проблемы Биологических повреждений и обрастаний материалов. М.: Наука, 1972. - 410 с.

605. Литвиненко С.И. Защита нефтепродуктов от действия микроорганизмов. М.: Химия, 1977.-142 с.

606. Торонова Е.Г., Герасименко А.А., Гуреев А.А., Тимохин И.А., Матюша Г.В., Белоусова А.А. // Химия и технология топлив и масел. 1988. - №8. — С.22-24.

607. Кошелев В.Н., Келарев В.И., Куатбеков A.M., Караханов Р.А. // Химия и технология топлив и масел. 1995. - №2. - С.18-19.

608. Мамедова П.Ш., Садыхов К.И., Бабаева Э.Р., Мамедова З.П., Гаджиева М.А. // В сб.: Перспективные процессы и продукты малотоннажной химии. Уфа: Реактив, 1999.-Вып.1.-С. 56-59.

609. Толстиков Г.А., Пантух Б.И., Туктарова Л.А., Гершанов Ф.Б. // Промышленность СК. 1983. - №8. - С.8-10.

610. Авт. свид-во 504787 (СССР) / Лиакумович А.Г., Логинова Н.Б., Пантух Б.И., Долидзе В.Р., Проскрянов А.П. // С.А. 1976. - Vol. 84. - 165426.

611. Авт. свид-во 819078 (СССР) / Вернов П.А., Борейко Н.П., Гизатуллина Л.Я., Зуев В.П., Иванов Б.Е., Курбатов В.А., Кирпичников П.А., Лиакумович А.Г., Левин Я.А. // С.А. 1981. - Vol. 95. - 25870.

612. Келарев В.И., Ремизов А.С., Морозова Г.В., Куатбеков A.M., Белов Н.В., Голубева И.А. // 3-я Республиканская конф. по интенсификации нефтехим. процессов "Нефтехимия-94". Тез. докл. Нижнекамск, 1994. - С.50-51.

613. Campell A.D., Carter C.L., Slater S.N. // J. Chem. Soc. 1948. - №9. - P. 14711476.

614. Yoshida К.//J. Amer. Soc. 1979.-Vol. 101. - №8. - P.2171-2179.

615. Сычева Т.П., Павлова Т.Н., Зыкова Т.Н., Щукина М.Н. // Хим.-фарм. ж. -1969.-№8.-С. 18-21.

616. Katz L. // J.Amer. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. - №14. - P.4007-4010.

617. Muller E., Rieker A., Ley K., Mayer R., Scheffer K. // Chem. Ber. 1959. - Bel. 52. - №10. - S.2278-2284.

618. Грандберг И.И., Боброва Н.И. // Изв. Тимирязевской сельскохоз. акад. 1974. - Вып.6. - С. 170-174.

619. Linsker Fr., Evans R.L. // J. Amer Chem. Soc. 1945. - Vol. 67. - №3. - P. 15811586.

620. Терентьев А.П., Кост A.H. // Ж. общей химии. 1950. - Т.20. - №11. - С.2069-2074.

621. Werner A., Buss Н. // Chem. Ber. 1894. - №9. - S. 2193-2198.

622. Lenaers R., Eloy F. // Helv. Chim. Acta. 1963. - Vol. 46. - №6. - P. 1067-1071.

623. Келарев В.И., Швехгеймер Г.А. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -1982. -Т.25. -№12. С.1458-1461.

624. Pearlman W., Bauks С. // J. Amer. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70.- №12. - P.3726-3728.

625. Козлова H.B., Кутенов Д.Ф., Хохлов Д.Н., Крымова A.H. It Ж.общей химии. -1963. -Т.ЗЗ. №10. - С.3303-3309.

626. Браз Г.Н., Антонов В.К., Кудряшова К.Н. // Ж.общей химии. 1958. - Т.28. -№11. - С.2722-2727.

627. Келарев В.И.,.Изв. вузов. Химия и химич. технология. 1996. - Т. 39.4.-С. 17-23.

628. Koopman Н., Uhlenbroek J.H., Haeck Н.Н., daams J., Koopmans M.J. // Rec. Trav. Chim. 1959. - Vol. 78. - №6. - P.967-980.

629. Shapiro S., Overberger C. // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76. - №1. - P.97-100.

630. Sugino K., Indzumi S. // J.Chem. Soc. Japan. 1944. - Vol. 65. - №2. - P.265-270.

631. Beilstein's Handbuch der organishen chemie. Bd. 12., 1929.-S.370.