Биомеханическая модель микроциркуляции и транскапиллярного обмена веществ тема автореферата и диссертации по механике, 01.02.08 ВАК РФ

На правах рукописи

Шабрыкина Наталья Сергеевна

БИОМЕХАНИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ТРАНСКАПИЛЛЯРНОГО ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Специальность 01 02 08 - «Биомеханика»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

□031Т1055

Саратов-2008

003171055

Работа выполнена на кафедре теоретической механики Пермского государственного технического университета

Научный руководитель

заслуженный деятель науки РФ, доктор технических наук, профессор Няшин Юрий Иванович

Официальные оппоненты

доктор физико-математических наук, профессор Бауэр Светлана Михайловна

кандидат физико-математических наук, доцент Гуляев Юрий Петрович

Ведущая организация-

ГОУ ВПО «Московский государственный университет приборостроения и информатики»

Защита состоится «¿2» (АлЮЛ-Л 2008 г в /з'^часов на заседании диссертационного совета Д 212 243 10 при Саратовском государственном университете им Н Г Чернышевского по адресу 410012, г Саратов, ул. Астраханская, 83, к 9, ауд 218

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного университета им Н Г Чернышевского

Автореферат разослан » Г1/л/к-9\_2008 г

Ученый секретарь , /-

диссертационного совета //¿-¿с- с"'' Ю В Шевцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Процессы обмена веществ в организме человека и других млекопитающих осуществляются с помощью кровеносной и лимфатической систем. Но крупные артерии, вены и лимфатические сосуды, в основном, занимаются транспортом крови и лимфы А процесс доставки клеткам необходимых веществ и отведение от них метаболитов происходит на уровне так называемого микроциркуляторного русла Под термином микроциркуляция понимают движение крови и лимфы в терминальном сосудистом русле и транспорт внесосудистой тканевой жидкости, который включает транскапиллярный обмен, тканевой транспорт, начальный лимфатический дренаж тканей

Любые патологические процессы, происходящие в организме человека, вызывают различные изменения кровотока При этом показатели центральной гемодинамики часто не дают истинной картины периферического кровообращения и нередко изменяются лишь тогда, когда наступают необратимые изменения микроциркуляции Расстройства микроциркуляции при острых и хронических заболеваниях возникают раньше и держатся дольше клинических проявлений и часто определяют тяжесть заболевания

В настоящее время существуют экспериментальные методы, позволяющие производить неинвазивные измерения таких характеристик микроциркуляции как размеры и геометрия капилляра, скорость течения крови в отдельном капилляре, объемная скорость транскапиллярного обмена и т д С помощью этих методов в клинической практике можно фиксировать расстройства микроциркуляции на раннем этапе Но, основываясь лишь на экспериментальных данных, трудно определить, что послужило причиной того или иного расстройства микроциркуляторных процессов Это связано с тем, что микроциркуляция включает в себя несколько взаимосвязанных процессов, зависящих от большого количества параметров Сопоставление экспериментальных данных с результатами моделирования позволяет не только выявить параметры, изменение которых вызвало данное расстройство, и оценить величину их отклонения от нормы, но и спрогнозировать результаты лечения тем или иным методом

Таким образом, биомеханическое моделирование микроциркуляции и транскапиллярного массопереноса является актуальной научно-практической задачей Моделирование микроциркуляции позволяет лучше понять сложные взаимосвязанные процессы, обеспечивающие обмен веществ в организме, а также выявить причины возникновения функциональных расстройств микроциркуляторной системы и предложить пути их лечения.

Цель работы. Основной целью диссертационной работы является описание функционирования микроциркуляторной системы и процессов транскапиллярного массопереноса в норме и при патологиях Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи

1) разработать биомеханическую модель микроциркуляции и транскапиллярного обмена веществ, включающую в себя математическую модель микроциркуляторных процессов и методику определения возможных причин нарушения обмена веществ на микроциркуляторном уровне,

2) исследовать с помощью построенной модели микроциркуляторные процессы и транскапиллярный обмен жидкости в норме и при различных функциональных расстройствах системы микроциркуляции,

3) воспроизвести в рамках разработанной модели основные экспериментальные данные о функционировании микроциркуляторной системы и использовать данную модель для диагностики функциональных расстройств микроциркуляции

Научная новизна.

1 Построена комплексная математическая модель процессов, происходящих в микроциркуляторном русле и обеспечивающих обмен веществ в организме человека и других млекопитающих

2 Получено аналитическое решение задачи течения интерстициальной жидкости в ткани с учетом транскапиллярного обмена жидкости и дренажа жидкости в лимфатическую систему в стационарной постановке и аналогичных задач без учета лимфатического дренажа в стационарной и нестационарной постановке

3 Решение нестационарной задачи течения интерстициальной жидкости в ткани расширяет существующие представления о транскапиллярном обмене веществ и объясняющие некоторые недостатки, присущие классическим представлениям о транскапиллярном обмене

4 Построен алгоритм поиска причин функциональных расстройств системы микроциркуляции, основанный на сравнении результатов моделирования с экспериментальными данными, полученными методом компьютерной капилляроскопии

Теоретическая и практическая ценность работы. Построенная биомеханическая модель позволяет описать функционирование микроциркуляторной системы в норме и при патологиях Практическую ценность составляет разработанная методика, позволяющая по результатам моделирования и клинических измерений скоростных характеристик течения

крови в кровеносном капилляре установить причины функциональных расстройств системы микроциркуляции

Положения, выносимые на защиту:

1. Математическая модель микроциркуляции и транскапиллярного обмена веществ

2 Решение задач стационарного течения интерстициальной жидкости в ткани с учетом лимфатического дренажа и без него, и задачи нестационарного течения интерстициальной жидкости в ткани с учетом транскапиллярного обмена жидкости.

3 Методика определения возможных причин возникновения функциональных расстройств микроциркуляции, основанная на сравнении результатов моделирования с экспериментальными данными, полученными методом компьютерной капилляроскопии

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на 11-ой, 15-ой и 16-ой Всероссийской школе-конференции молодых ученых и студентов «Математическое моделирование в естественных науках» (Пермь, 2002, 2006, 2007), Европейской летней школе по биореологии (Варна, Болгария, 2003), Международной школе-семинаре «Математическое моделирование и биомеханика в современном университете» (Ростов-на-Дону, 2005), Всероссийской школе-семинаре «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине» (Саратов, 2006), рабочем совещании «Биомеханика - 2007» (Санкт-Петербург, 2007), Международной конференции «XVIII сессия Международной школы по моделям механики сплошной среды» (Саратов, 2007), 13-ом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2007), рабочем совещании «Биомеханика -2008» (Москва, 2008) и научных семинарах в Пермском государственном техническом университете

Публикации по теме диссертации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 14-ти печатных работах В том числе 2 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка литературы Работа содержит 159 страниц машинописного текста, 43 иллюстрации, 9 таблиц и библиографический список из 135 наименований

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи, показаны новизна и практическая значимость работы, приведены основные положения, выносимые на защиту

В первой главе на основе литературного обзора выполнен анализ современного состояния вопросов моделирования и экспериментального изучения микроциркуляторных процессов

Рассмотрены современные представления о строении и функционировании всех элементов системы микроциркуляции Проанализированы особенности течения крови в кровеносных капиллярах, механизмы лимфообразования и транскапиллярный обмен веществ Суммированы этапы обмена веществ на микроциркуляторном уровне

Описаны современные методики исследования микроциркуляции, основные параметры, которые можно измерить с их помощью При этом особое внимание уделяется приборам и методикам, позволяющим проводить неинвазивные исследования кровотока

Проведен анализ существующих моделей как всей системы микроциркуляции, так и отдельных ее частей, выявлены их достоинства и недостатки Показано, что хотя модели, описывающие микроциркуляторные процессы, разрабатываются уже более 50 лет такими авторами как Apelblat, Basser, Isogai, Jain, Kellen, Swartz, Salathe, Xie, Регирер, Моисеева и др , не все аспекты удалось отразить полностью Сделан вывод, что моделирование микроциркуляции и обменных процессов является важной как научной, так и практической задачей

Вторая глава посвящена построению математической модели микроциркуляторных процессов, которая включает описание следующих взаимосвязанных процессов движение жидкости в кровеносном капилляре параллельно с транскапиллярным массопереносом; движение жидкости в ткани, абсорбция в лимфатический капилляр При этом давление и скорость течения жидкости в капилляре и ткани, а также зависящие от них величины рассматриваются как функции времени и двух пространственных координат

В моделях микроциркуляции обычно предполагается, что все капилляры в органе одинаковы по размеру, характеристикам течения жидкости и тд Поэтому можно рассматривать один представительный капилляр В работе рассматривается прямой цилиндрический кровеносный капилляр и окружающая его тканевая мантия (рис 1)

Рис 1 Модель представительного капилляра в цилиндрической системе координат Д. - радиус капилляра, Ь - длина капилляра, г - радиальная координата, х - аксиальная координата

В данной работе для описания течения крови в капилляре используется модель неньютоновкой жидкости, предложенная Валбурном и Шнеком

<т = /(у)у-Р1,^ + (У ^)У=-У ст, V У = 0,

от р

у = 1( УУ + УУГ), /(у) = с/2"^(у)-0'",

(1-3)

(4, 5)

у = >ВД (6)

где о - тензор напряжений, Р = Р^,г,х) - давление в капилляре, I -единичный тензор, у - тензор скоростей деформации, V = У(!,г,х) - вектор скорости течения жидкости, р - плотность жидкости, Н - показатель гематокрита крови (в норме 35-50 %), % - содержание протеинов за исключением альбумина в крови (в норме 1,5-4,0 г на 100 мл), С„1 = 1 4 -эмпирически найденные коэффициенты

Рассматриваемая здесь биологическая ткань моделируется как пористый, упругий, изотропный матрикс, насыщенный интерстициальной жидкостью, содержащейся в порах матрикса Далее приведены уравнения, описывающие деформацию упругого матрикса и течение жидкости в его порах

с = 2ЦЕ + Ы-Л, <? = У и, е = ^(Уи + Уит), У-ст = 0, (7-10)

V

фи + 0-ф)^

и --

8Ц_ Ы

■■-КУР,

(11-12)

где а - тензор напряжений для ткани, X и ц - константы Ламе для упругого матрикса, Р = Р(1,г,х) — давление жидкости в порах, е - расширение твердой фазы, и = и(г,г,х) - смещения твердой фазы, е - тензор малых деформаций, ф - объемная доля жидкости в ткани (пористость), ц = и(?,г,х) - скорость

течения тканевой жидкости, Jy/ = Jy{t,r,x) - лимфатический дренаж жидкости, К - влагопроводимость ткани

Важной особенностью микроциркуляторных процессов является наличие обмена жидкости и растворенных в ней веществ между кровеносным капилляром и окружающей его тканью Транскапиллярный обмен описывается законом Старлинга, согласно которому скорость течения жидкости через капиллярную стенку пропорциональна разнице гидростатического и онкотического давления в кровеносном капилляре и в ткани Используя закон Старлинга, можно записать граничное условие на радиальную компонент)' скорости на границе между кровеносным капилляром и тканевой областью

чг=Ьр{{Р-Р)-Р0), (13)

где Ьр - гидравлическая проницаемость капиллярной стенки, Р0 -

результирующее онкотическое или коллоидно-осмотическое давление, связанное с разностью концентраций белков в капилляре и ткани Поскольку стенка кровеносного капилляра хорошо проницаема для воды и низкомолекулярных веществ, но не для белков, именно онкотическое давление оказывает влияние на течение жидкости через стенку кровеносного капилляра

Следует отметить, что в данной работе онкотическое давление в капилляре и ткани считается постоянными, те не учитывается изменение концентрации веществ, содержащихся в различных частях системы Такое предположение является упрощением реально происходящих процессов, поскольку диффузия играет значительную роль при обмене веществ Тем не менее, хорошее соответствие результатов моделирования и экспериментальных данных для параметров, зависящих в основном от фильтрации, а не от диффузии (таких, как объемный поток жидкости через стенку кровеносного капилляра), дает право говорить о применимости модели в данной постановке

Представленные выше соотношения для течения крови в кровеносном капилляре (1)-(6), течения жидкости в ткани (11), (12) и деформации тканевого матрикса (7)—(10) совместно с условием транскапиллярного обмена (13) и другими начальными и граничными условиями (которые будут рассмотрены далее) позволяют описать течения в капилляре и ткани

В третьей главе диссертации рассмотрены постановки и решения нескольких задач, являющихся частными случаями описанной выше модели, которые позволяют сконцентрировать внимание на отдельных аспектах микроциркуляторных процессов и выявить наиболее существенные из них К ним относятся одномерные задачи (где исследуемые величины зависят только от одной из пространственных координат), стационарные задачи (не учитывающие зависимость от времени) и задачи без учета лимфодренажа

Существуют две модификации модели представительного капилляра В первой тканевая мантия, окружающая капилляр, имеет конечный радиус Яге2 и

при этом предполагается, что на границах между соседними тканевыми областями, принадлежащими различным капиллярам, обмена не происходит Во второй тканевая мантия считается бесконечной В данной работе были использованы оба подхода Для задач стационарного и нестационарного течения жидкости ткани без учета лимфатического дренажа было проведено сравнение результатов, даваемых различными моделями Было показано, что если характерное расстояние между капиллярами в данном органе или ткани превышает диаметр капилляра на порядок, то можно пользоваться моделью бесконечной тканевой области

Для стационарного течения жидкости в конечной тканевой области, окружающей кровеносный капилляр, без учета лимфатического дренажа, постановка задачи имеет вид

где с = фLp /К, Р(х) - распределение давления внутри кровеносного капилляра Первые два граничных условия предполагают отсутствие течения жидкости в ткапи в аксиальном направлении при х = 0 и x~L, поскольку стенки артериолы и венулы считаются непроницаемыми Третье условие означает, что на внешней границе тканевой области течение отсутствует Последнее условие представляет собой граничное условие (13), записанное в терминах давления с учетом закона (12)

Это смешанная задача Лапласа для цилиндрической области с граничными условиями второго и третьего рода Ее решение было найдено с помощью методов математической физики и имеет вид

АР = 0, Rc<r<Rns, 0 <x<L,

(14)

( bp -Л

~ + сР =с{Р{х)-Ра)

\ Ur J

L

(<* А, К М + h («А,К (cx,/)]cos(a„4

Рис 2 Распределение давления (а), изолинии давления (б) и поле скоростей течения

жидкости (в) в ткани

С. = а, (', (аД,,)*, («Л) - (аД,г)/, («Д )) + (а («Л) + («Д ))>

где а„ = яя/Z, /; (г) и ЛГ, (г) - функции Инфельда и Макдональда г-ro порядка Данное решение задачи течения жидкости в ткани найдено в предположении, что давление в капилляре не зависит от изменения давления в окружающей капилляр ткани. Но обменные процессы оказывают влияние на изменение давления как в ткани, так и в самом капилляре Поэтому для адекватного моделирования микроциркуляторных процессов необходимо учитывать взаимное влияние течения крови в кровеносном капилляре и интерстициальной жидкости в ткани В представляемой работе предлагается итерационный алгоритм, позволяющий учесть это взаимное влияние.

1 Предполагается, что давление в ткани постоянно

2 Решается задача течения жидкости в кровеносном капилляре с граничным условием (13) Находится распределение давления в кровеносном капилляре по длине капилляра вблизи его стенки P(Rc,x)

3 Найденная зависимость подставляется в условие (13) в качестве функции Р(х) Решается задача течения жидкости в ткани и находится новое распределение давления в ткани Р(г,х)

4 Определяется разность между распределением давления в капилляре на шагах 2 и 3 Если не достигнута требуемая точность, полученное распределение давления в ткани выступает в качестве следующего приближения, и шаги 2-4 повторяются

О 100 200 300 400 500 600 X, мкм

г, мкм

Рис 3 Зависимость лимфатического дренажа жидкости из ткани от координаты (а) и изолинии давления при усиленном лимфодренаже (б)

На рис 2 показаны результаты решения задачи (14) Видно, что вблизи концов капилляра преобладает течение жидкости в радиальном направлении, а ближе к центру капилляра - движение в аксиальном направлении (рис 2е) При этом на артериальной части капилляра наблюдается фильтрация жидкости из капилляра в ткань, а на венозной части - реабсорбция жидкости из ткани обратно в капилляр, что соответствует классическим представлениям о транскапиллярном транспорте Анализ изменения давления и характеристик течения в ткани при изменении значений параметров модели показывает качественное соответствие экспериментальным наблюдениям

При постановке задачи стационарного течения интерстициальной жидкости в ткани с учетом лимфатического дренажа уравнение Лапласа в задаче (14) заменяется уравнением Пуассона АР = -Jy

Решение данной задачи найдено в виде разложения Р(г,х) = /^(г,л:) + /)2 (г,х), где Р\(г,х) - решение задачи Лапласа с неоднородными граничными условиями, а Р2 (г,*) - решение задачи Пуассона с однородными граничными условиями В частности, если лимфатический дренаж зависит только от аксиальной координаты, то функция Р2(г,х) имеет вид

На рис За представлен вид зависимости ^(г), впервые предложенный в данной работе Считается, что дренаж отсутствует на границе между кровеносным капилляром и тканью, затем возрастает, достигая максимального значения По мере дальнейшего удаления от границы капилляра интенсивность лимфатического дренажа убывает.

р\сЯс К) \,СК К);

N

Результаты решения показывают, что при умеренном лимфатическом дренаже характер распределения давления в ткани не отличается от представленного на рис 2а При увеличении интенсивности лимфатического дренажа преобладающим процессом становится фильтрация жидкости (рис 36) Удаление жидкости из ткани осуществляется в основном за счет лимфатического дренажа

В представляемой работе впервые рассмотрена задача нестационарного течения жидкости в ткани без учета лимфатического дренажа Для конечной тканевой области, окружающей кровеносный капилляр, постановка задачи имеет вид

дР д! дР

= й?2ЛР, Я<г<Я , 0<х<Ь,

дх дР

дг

= 0, ^

= 0,

= 0,

(17)

& п

--+ сР

дг

= сРЬоипЛХ>()

I г-Ц,

где с!2=К(Х + 2ц)

Процессы, происходящие в кровеносном капилляре, являются периодическими, а значит и функция РЪошЛ{х,() является периодической В этом случае с течением времени (при ?-><») решение задачи (17) становится периодическим - наблюдаются установившиеся колебания Р!иа^{г,х,1), которые представляются в виде

Р^(г,х,1) = Рш(г,х) + Я е(Р(г,х)е-°"), (18)

где Р„{г,х) - среднее значение давления, Р{г,х) - амплитуда колебаний давления, ю = 2п/Т - частота колебаний, Т - период колебаний

Давление на границе между капилляром и тканью РЬои^(х,1) изменяется со временем, поскольку кровь в кровеносный капилляр поступает периодически и давление на артериальном конце капилляра периодически меняется При этом считается, что давление на венозном конце остается постоянным и в каждый момент времени распределение давления по капилляру линейное Тогда Рь°шАх>{) можно задать в виде-

Решение представленной задачи было найдено методами математической физики и имеет вид

4 я „=1 С,лп

[^1 {*АЛ!о М-+ А («А* )К0 (а„г)]соз(а„4

(20)

Р(ггх) = с(Рв-Рг)

4?0

Л=1

(1-(-1)")со8(а.х)'

(21)

Нт(кЛ \

, Н';,](х) и Я,<2)(х) - функции Ханкеля первого и второго

гДе кп=\\аг рода

Все результаты решения представлены для одного цикла установившихся колебаний В момент начала цикла давление на артериальном конце капилляра равно давлению на венозном Затем в капилляр поступает кровь, и давление на артериальном конце капилляра возрастает, пока не достигнет максимального значения После чего оно постепенно спадает до первоначального значения, затем цикл повторяется

На рис 4 изображено векторное поле скорости течения тканевой жидкости в различные моменты времени В начале цикла (рис. 4а) практически во всей рассматриваемой области наблюдается течение жидкости от внешней границы области к кровеносному капилляру Затем вблизи артериального конца капилляра начинает появляться течение жидкости в направлении от капилляра к периферии и течение вдоль капилляра (рис 46). Величина этого участка постепенно увеличивается, пока не достигнет половины капилляра (рис 4в) Одновременно наблюдается наиболее интенсивное течение жидкости вдоль капилляра Затем течение в радиальном направлении от капилляра к периферии начинает преобладать (рис 4г), пока не охватит почти всю рассматриваемую область (рис 4<3) После этого процессы происходят в обратной последовательности

Рис. 4 показывает, что в начале цикла практически на всей длине капилляра наблюдается реабсорбция жидкости из ткани в кровеносный капилляр, затем появляется участок фильтрации, длина которого увеличивается. В тот момент, когда давление в кровеносном капилляре максимально (рис. 4д), практически на всей длине кровеносного капилляра наблюдается фильтрация жидкости из капилляра в ткань.

Нетрудно заметить, что в случае стационарного течения (рис. 2е) питание некоторых областей затруднено. Чтобы добраться до области вблизи границы рассматриваемого региона на венозном конце, жидкость, несущая питательные вещества, должна выйти из капилляра на артериальном конце и пройти почти через всю тканевую область в аксиальном направлении. Но вблизи границы рассматриваемой области скорости течения жидкости крайне низкие. Кроме того, по пути будет осуществляться обмен веществ с клетками ткани и к месту назначения поступит жидкость, обедненная или совсем лишенная питательных веществ. Для результатов, полученных при решении нестационарной задачи, такой проблемы не наблюдается. Поскольку в различные моменты времени практически по всей длине капилляра осуществляется только фильтрация или

только реабсорбция Такой результат расширяет традиционные представления о транскапиллярном обмене

В четвертой главе проводится сравнение результатов, полученных с помощью описанной в данной работе модели микроциркуляторных процессов, с экспериментальными данными, полученными методом компьютерной капилляроскопии Компьютерный капилляроскоп производит микровидеосъемку движения крови в одиночном кровеносном капилляре и позволяет измерить геометрические размеры капилляра, скорость течения крови в различных частях капилляра, объемную скорость течения жидкости вдоль капилляра и через его стенку и др

Сравнение объемной скорости транскапиллярного течения, рассчитанной с помощью модели и найденной экспериментально, показывает хорошее количественное совпадение результатов в норме и при некоторых патологиях

В работе предложена методика выявления причин возникновения функциональных расстройств системы микроциркуляции, основанная на сравнении результатов моделирования и экспериментальных измерений.

На основе экспериментальных данных о размерах капилляра и артериальном давлении с помощью математической модели микроциркуляции рассчитывается объемная скорость фильтрации жидкости из капилляра (для остальных параметров модели принимаются нормальные значения) Рассчитанное значение сравнивается со значением объемной скорости, найденным экспериментально Если расчетное и экспериментальное значения существенно различаются, значит какие-либо параметры микроциркуляции отличаются от нормальных значений, т е имеет место соответствующее расстройство системы микроциркуляции Для выявления этих параметров

Скорость течения крови в капилляре на венозном конце

пониженная повышенная

Скорость течения крови в капилляре на артериальном конце пониженная 1 Вязкость крови повышена 2 Проницаемость стенки капилляра понижена Онкотическое давление повышено

нормальная Венозное давление понижено Венозное давление повышено

повышенная Онкотическое давление понижено 1 Вязкость крови понижена 2 Проницаемость стенки капилляра повышена

экспериментальные данные о скорости течения крови в капилляре на артериальном и венозном концах сравниваются со средними значениями этих скоростей в норме Причины отклонений данных скоростей от нормы приведены в таблице

Таким образом, результаты моделирования позволяют количественно оценивать интенсивность обменных процессов в норме и патологии, делать выводы о наиболее вероятных причинах возникновения патологий микроциркуляции и оценивать эффективность различных методов лечения

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1 Разработана математическая модель процессов, происходящих в микроциркуляторном русле и обеспечивающих обмен веществ в организме К данным процессам относятся течение крови в кровеносном капилляре, течение жидкости в ткани с учетом начального лимфатического дренажа и транскапиллярный обмен жидкости и растворенных в ней веществ

2 Решены следующие задачи течения жидкости в ткани, являющиеся частными случаями предлагаемой модели одномерная нестационарная задача, описывающая зависимость всех исследуемых величин от радиальной координаты и времени, двумерные стационарные задачи с учетом лимфатического дренажа и без него, двумерная нестационарная задача Предложен алгоритм учета взаимного влияния течения крови в капилляре и интерстициальной жидкости в ткани

3 Предложен новый способ учета лимфатического дренажа жидкости из ткани, осуществляемый начальной лимфатической системой, согласно которому величина объемного потока дренируемой жидкости связана с функционированием артериолы, осуществляющей питание рассматриваемого капилляра

4 В результате решения нестационарной задачи течения интерстициальной жидкости в ткани, получены результаты, возможно, расширяющие существующие представления о транскапиллярном обмене веществ и объясняющие некоторые недостатки, присущие классическим представлениям о транскапиллярном обмене

5 Исследовано влияние различных параметров микроциркуляторной системы на процессы, в ней происходящие Выявлены параметры, оказывающие наиболее значительное влияние

6 Предложена методика определения возможных причин функциональных расстройств системы микроциркуляции, основанная на сравнении результатов, полученных с помощью представляемой модели, и экспериментальных данных

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Шабрыкина, НС Моделирование микроциркуляции и транскапиллярного обмена /НС Шабрыкина, M Ю Няшин // Тезисы докладов Всероссийской конференции молодых ученых «Математическое моделирование в естественных науках» Пермь, 2-5 октября 2002 г - Пермь, 2002 - С 107

2 Nyashin, YI Models of microcirculation and extravascular fluid exchange / YI Nyashin, MY Nyashin, N S Shabiykina//Russian Journal of Biomechanics -2002 - Vol 6, No 2 - P 62-77.

3 Nyashin, YI Biomechanical Models of Microcirculation and Extravascular Fluid Exchange / YI Nyashin, N.S Shabiykina, M Y Nyashin // Euro Summer School ofBiorheology Varna, Bulgaria, June 29th-July 1,2003 - Varna, 2003 -P 109

4 Shabrykma, N S Biomechanical Models of Microcirculation and Extravascular Fluid Exchange / N S Shabrykma, YI Nyashin, M Y Nyashin // Proceedings of the Euro Summer School on Biorheology Sofia Demetra Ltd, 2004 -P 62-68

5 Шабрыкина, H С Моделирование влияния формы кровеносного капилляра на фильтрационно-реабсорбционные процессы / НС Шабрыкина, H H Висталин, А Г Глачаев // Российский журнал биомеханики - 2004 -Т 8, № 1.-С 67-76

6 Шабрыкина, H С Математическое моделирование обменных процессов в микроциркуляторном русле /НС Шабрыкина, Ю И Няшин // Труды международной школы-семинара «Математическое моделирование и биомеханика в современном университете» Ростов-на-Дону, 23-27 мая 2005г -Ростов-на-Дону,2005 -С 61-62

7 Шабрыкина, H С Математическое моделирование микроциркуляторных процессов / Н.С Шабрыкина // Российский журнал биомеханики - 2005 -Т 9, № 3 - С 70-88

8 Поздеева, А H Математическое моделирование течения жидкости в ткани как пороупругой среде /АН Поздеева, H С Шабрыкина // Тезисы докладов 15-ой Всероссийской школы-конференции молодых ученых и студентов «Математическое моделирование в естественных науках» Пермь, 4-7 октября2006 г - Пермь, 2006 -С 72

9 Поздеева, А Н Математическое моделирование течения жидкости в ткани с учетом лимфатического дренажа / АН Поздеева, НС Шабрыкина // Вестник ПГТУ Прикладная математика и механики. - 2006 - № 1 - С 2228

10 Шабрыкина, Н С Математическое моделирование микроциркуляторных процессов нестационарная модель /НС Шабрыкина // Российский журнал биомеханики -2006 -Т 10,№4 -С 70-83

11 Шабрыкина, Н С Моделирование микроциркуляторных процессов нестационарное течение жидкости в ткани / НС Шабрыкина // Известия Саратовского университета Серия Математика Механика Информатика -2007 - Т 7 -Вып 1 -С. 69-73

12 Шабрыкина, Н С Применение математической модели микроциркуляторных процессов для диагностики функциональных расстройств микроциркуляции / НС Шабрыкина // Российский журнал биомеханики -2007 -Т 11,№2 -С 9-14

13 Кушнирева, ИВ Модель стационарного течения жидкости в ткани с учетом транскапиллярного обмена / ИВ Кушнирева, К В Подъянова, Н С Шабрыкина // 16-я Всероссийская школа-конференция молодых ученых и студентов «Математическое моделирование в естественных науках» -Пермь 3-6 октября 2007 ПГТУ, 2007, с 56

14 Шабрыкина, Н С Математическое моделирование микроциркуляторных процессов / НС Шабрыкина // Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания» 13-ый Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов - Москва 25-28 ноября 2007 - Т. 8 - N0 6 - С 349

Подписано в печать 16 05 2008 Формат 90 х 60/16

_Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ №988._

Издательство

Пермского государственного технического университета Адрес 614990, г Пермь, Комсомольский проспект, 29, к 113 Тел (342)219-80-33

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1. Строение и функционирование системы микроциркуляции.

1.1. Структура сердечно-сосудистой и лимфатической систем.

1.2. Лимфатическая система.

1.3. Строение микроциркуляторного русла.

1.4. Состав микроциркуляторного русла.

1.5. Регуляция микроциркуляции.

1.6. Топология микроциркуляторного русла.

1.7. Расположение лимфатических капилляров и механизмы лимфообразования.

1.8. Течение крови в кровеносном капилляре.

1.9. Транскапиллярный обмен веществ.

1.10. Этапы обмена веществ на микроциркуляторном уровне.

2. Экспериментальные методы исследования микроциркуляции

3. Моделирование микроциркуляции и транскапиллярного переноса жидкости и веществ.

Глава 2. Математическая модель микроциркуляторных процессов

1. Используемые допущения и исследуемая область.

2. Определяющие соотношения.

Глава 3. Частные случаи модели микроциркуляторных процессов.

1. Одномерное описание микроциркуляторных процессов.

2. Двумерное описание микроциркуляторных процессов.

2.1. Задача о стационарном течении жидкости в ткани без учета лимфатического дренажа.

2.2. Задача о стационарном течении жидкости в ткани с учетом лимфатического дренажа.

2.3. Задача о нестационарном течении жидкости в ткани без учета лимфатического дренажа.

3. Взаимное влияние течения крови в кровеносном капилляре и интерстициальной жидкости в ткани.

Глава 4. Применение модели микроциркуляторных процессов для диагностики патологий микроциркуляции.

Каждый организм должен осуществлять доставку питательных веществ и удаление продуктов метаболизма из клеток тела. Эта задача может быть разделена на два больших этапа. Первый - это транспорт крови и лимфы по крупным кровеносным (артериям и венам) и лимфатическим сосудам, отвечающий за доставку веществ к различным органам и тканям. Так происходит доставка кислорода от легких и питательных вещества от пищеварительного тракта к остальным частям тела и удаление отходов к печени и почкам. Второй этап - это обмен веществ на микроуровне между кровеносными капиллярами и живыми клетками окружающей ткани. Этот этап осуществляется на уровне так называемого микроциркуляторного русла. Микроциркуляторное русло является одним из ключевых звеньев сердечно-сосудистой системы человека, поскольку большая часть обмена питательных веществ и продуктов распада осуществляется именно на уровне мельчайших сосудов.

На микроциркуляционный транспорт оказывает сильное влияние структура капиллярной стенки и интерстиция. Изменения этих свойств играют важную роль в появлении и развитии ряда серьезных болезней. Например, повышенная проницаемость капилляра развивается при диабете и отеке сердца. Изменение проницаемости сосудов и свойств интерстициального матрикса играет ведущую роль в физиологическом отклике на ожоги. Кроме того, явление микроциркуляции влияет на доставку лекарств к пораженной области. Наконец, способность генерировать нормальные характеристики массопереноса важна для создания искусственных биологических тканей.

В настоящее время существуют экспериментальные методы, позволяющие производить неинвазивные измерения таких характеристик микроциркуляции, как размеры и геометрия капилляра, скорость течения крови в отдельном капилляре, объемная скорость транскапиллярного обмена и т.д. С помощью этих методов в клинической практике можно фиксировать расстройства микроциркуляции на раннем этапе. Тем не менее, основываясь лишь на экспериментальные данные, трудно определить, что послужило причиной того или иного расстройства микроциркуляторных процессов. Это связано с тем, что микроциркуляция включает в себя несколько взаимосвязанных процессов, зависящих от большого количества параметров. Сопоставление экспериментальных данных с результатами моделирования позволяет не только выявить параметры, изменение которых вызвало данное расстройство, и оценить величину их отклонения от нормы, но и спрогнозировать результаты лечения тем или иным методом.

Таким образом, биомеханическое моделирование микроциркуляции и транскапиллярного массопереноса является актуальной научно-практической задачей. Моделирование микроциркуляции позволяет лучше понять сложные взаимосвязанные процессы, обеспечивающие обмен веществ в организме, выявить причины возникновения патологий и предложить пути их лечения.

К настоящему времени создано достаточно большое количество математических моделей отдельных составляющих процесса микроциркуляции, например, течения крови в кровеносном капилляре. Но отличительной особенностью микроциркуляции и транскапиллярного транспорта является одновременное прохождение нескольких взаимосвязанных процессов, происходящих в кровеносном капилляре, ткани и начальном лимфатическом русле.

Кроме того, многие существующие модели рассматривают микроциркуляторные процессы только в зависимости от какой-либо одной координаты и не рассматривают зависимость исследуемых величин от времени. Тем не менее, анализ строения и функционирования микроциркуляторного русла показывает, что происходящие в нем процессы существенно зависят от двух пространственных координат и времени.

В данной работе предлагается формулировка краевой задачи, описывающей взаимосвязанные процессы, происходящие в кровеносном капилляре и окружающей ткани с учетом лимфатического дренажа жидкости из ткани. Особенность представляемой модели состоит в следующем.

1. Рассматривается течение неньютоновской жидкости по кровеносному капилляру и процессы, происходящие в окружающей капилляр ткани, которая моделируется как пороупругая среда. Эти две задачи связаны с помощью граничных условий, основанных на гипотезе транскапиллярного обмена Старлинга.

2. Давление и скорость течения жидкости в капилляре и ткани, смещение твердой фазы ткани и зависящие от них величины рассматриваются как функции времени и двух пространственных координат, что позволяет учитывать сложные взаимосвязанные обменные процессы в микроциркуляторном русле.

В работе разрабатывается биомеханическая модель микроциркуляции и транскапиллярного обмена веществ, включающая в себя математическую модель микроциркуляторных процессов и методику определения возможных причин нарушения обмена веществ на микроциркуляторном уровне;

В первой главе представлен обзор литературных данных о строении и функционировании системы микроциркуляции. Параграф 1 содержит основные представления о строении микроциркуляторного русла, механизмах транскапиллярного обмена веществ, тканевого транспорта и начального лимфатического дренажа. В параграфе 2 представлены основные экспериментальные методы измерения параметров микроциркуляции, на которых базируется сформулированная далее модель. В параграфе 3 обсуждаются существующие модели микроциркуляторных процессов в целом и модели функционирования отдельных звеньев микроциркуляторного русла, анализируются достоинства и недостатки различных подходов к моделированию данной системы.

Во второй главе формулируется математическая модель процессов, происходящих в микроциркуляторном русле и включающих в себя течение крови в кровеносном капилляре, транскапиллярный обмен жидкости, течение интерстициальной жидкости в ткани с учетом начального лимфатического дренажа. При этом в параграфе 1 описывается рассматриваемая область, обсуждаются и обосновываются используемые в модели ограничения и допущения. В параграфе 2 формулируются уравнения, описывающие течение крови в кровеносном капилляра и течение интерстициальной жидкости в ткани с учетом лимфатического дренажа. Формулируются граничные условия, описывающие, в числе прочего, транскапиллярный обмен жидкости.

В третьей главе диссертации рассмотрены постановки и решения нескольких задач, являющихся частными случаями описанной в главе 2 модели, которые позволяют сконцентрировать внимание на отдельных аспектах микроциркуляторных процессов и выявить наиболее существенные из них.

В параграфе 1 обсуждается одномерная нестационарная задача течения жидкости в ткани с учетом транскапиллярного обмена веществ и лимфатического дренажа жидкости из ткани. При этом предлагается новый метод учета лимфатического дренажа жидкости из ткани, основанный на физиологических данных о лимфообразовании. Второй параграф посвящен двумерным задачам течения жидкости в ткани с учетом транскапиллярного транспорта. Приводится постановка и аналитическое решение стационарной задачи с учетом лимфатического дренажа и без него и .нестационарной задачи без учета лимфатического дренажа. Осуществляется анализ результатов решения, исследуется влияние различных параметров микроциркуляции на интенсивность обменных процессов, выявляются наиболее значимые параметры. В параграфе 3 описывается алгоритм, позволяющий учесть взаимное влияние течения крови в кровеносном капилляре и интерстициальной жидкости в ткани. Исследуется сходимость данного алгоритма.

В четвертой главе результаты, полученные с помощью представляемой модели микроциркуляции, сравниваются с экспериментальными исследованиями одиночного капилляра методом компьютерной капилляроскопии. Делаются выводы об адекватности модели. На основе совместного анализа результатов моделирования и экспериментальных данных для каждого конкретного пациента предлагается метод определения возможных причин расстройств системы микроциркуляции.

В представляемой работе автор выносит на защиту: математическую модель микроциркуляторных процессов; решение задачи стационарного течения интерстициальной жидкости в ткани с учетом лимфатического дренажа и без него и задачи нестационарного течения интерстициальной жидкости в ткани с учетом транскапиллярного обмена жидкости; методику определения причин функциональных расстройств системы микроциркуляции, основанную на сравнении результатов моделирования с экспериментальными данными, полученными методом компьютерной капилляроскопии.

Основные результаты диссертации опубликованы в работах [12, 2527,41-48,98-99,114].

Результаты диссертации докладывались на 11-ой, 15-ой и 16-ой Всероссийской школе-конференции молодых ученых и студентов «Математическое моделирование в естественных науках» (Пермь, 2002, 2006, 2007), Европейской летней школе по биореологии (Варна, Болгария, 2003), Международной школе-семинаре «Математическое моделирование и биомеханика в современном университете» (Ростов-на-Дону, 2005),

Всероссийской школе-семинаре «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине» (Саратов, 2006), рабочем совещании «Биомеханика - 2007» (Санкт-Петербург, 2007), Международной конференции «XVIII сессия Международной школы по моделям механики сплошной среды» (Саратов, 2007), 13-ом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2007), рабочем совещании «Биомеханика - 2008» (Москва, 2008) и научных семинарах в Пермском государственном техническом университете.

ВЫВОДЫ

1. Разработана биомеханическая модель микроциркуляции и транскапиллярного обмена веществ, включающая в себя математическую модель процессов, происходящих в микроциркуляторном русле, и методику определения возможных причин нарушения обмена веществ на микроциркуляторном уровне. К моделируемым процессам относятся: течение крови в кровеносном капилляре, течение интерстициальной жидкости в ткани с учетом начального лимфатического дренажа и транскапиллярный обмен жидкости и растворенных в ней веществ.

2. Решены следующие задачи течения интерстициальной жидкости в ткани, являющиеся частными случаями предлагаемой модели: одномерная нестационарная задача, описывающая зависимость всех исследуемых величин от радиальной координаты и времени; двумерные стационарные задачи с учетом лимфатического дренажа и без него; двумерная нестационарная задача. Предложен алгоритм учета взаимного влияния течения крови в кровеносном капилляре и интерстициальной жидкости в ткани.

3. Предложен новый способ учета лимфатического дренажа жидкости из ткани, осуществляемый начальной лимфатической системой, согласно которому величина объемного потока дренируемой жидкости связана с функционированием артериолы, осуществляющей питание рассматриваемого капилляра.

4. В результате решения нестационарной задачи течения интерстициальной жидкости в ткани получены результаты, возможно, расширяющие существующие представления о транскапиллярном обмене веществ и объясняющие некоторые недостатки, присущие классическим представлениям о транскапиллярном обмене.

5. Исследовано влияние различных параметров микроциркуляторной системы на процессы, в ней происходящие. Выявлены параметры, оказывающие наиболее значительное влияние.

6. Предложена методика определения возможных причин функциональных расстройств системы микроциркуляции, основанная на сравнении результатов, полученных с помощью представляемой модели, и экспериментальных данных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленная в данной работе биомеханическая модель микроциркуляции и транскапиллярного обмена позволяет исследовать эти процессы, учитывая многие факторы. Результаты моделирования хорошо согласуются с экспериментальными данными, получаемыми при изучении одиночных капилляров методом компьютерной капилляроскопии. Однако возможности теоретических исследований в этой области не исчерпаны.

В данной модели основным механизмом, обеспечивающим транскапиллярный обмен жидкости и ее движение в ткани, считалась фильтрация, осуществляемая за счет разности гидростатического давления в различных частях рассматриваемой системы. Другим важным механизмом обмена веществ является диффузия, осуществляемая за счет разности концентраций веществ. Причем эти процессы тесно связаны друг с другом: жидкость, переходящая между кровеносным капилляром, тканью и лимфатическими капиллярами, изменяет концентрацию веществ в соответствующих отделах. А диффузионные процессы приводят к изменению онкотического давления в капилляре и ткани и, в свою очередь, влияют на транскапиллярный обмен. Таким образом, важным усовершенствованием представленной модели является учет диффузионного механизма обмена веществ, что особо важно для решения задач о доставке и распределении лекарственных веществ в ткани.

При современном уровне развития экспериментальных методов исследований особо важное значение приобретает тесная интеграция результатов моделирования и экспериментальных данных. Так, описанная в настоящей работе модель нестационарного течения интерстициальной жидкости в ткани дает результаты, расширяющие существующие ныне представления о транскапиллярном обмене. Для подтверждения этих результатов необходимо проведение экспериментальных исследований, позволяющих проследить за динамикой поступления вещества из кровеносного капилляра в ткань и его движения в ткани.

В данной работе предложен новый метод учета лимфатического дренажа жидкости из ткани и показано, что лимфатический дренаж оказывает существенное влияние на транскапиллярный обмен и движение жидкости в ткани. Для уточнения вида функции, описывающей поток жидкости из ткани в лимфатическую систему, и оценки адекватности получаемых результатов требуется проведение соответствующих экспериментов.

1. Антонов, А.Ф. Биофизика / Ред. А.Ф. Антонов. М.: Владос, 2000.

2. Банин, В.В. Количественный микроскопический анализ гематолимфатического транспорта белка / В.В. Банин, JI.C. Тищенко, Э.А. Лебедев // Актуальные вопросы нарушений гемодинамики и регуляции микроциркуляции в клинике и эксперименте. М., 1984. С. 59-60.

3. Баранов, В.В. Капилляроскоп: Способ и устройство для неинвазивных исследований капилляров, капиллярного кровотока, крови у пациентов болеющих сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца /

4. B.В. Баранов, Ю.И. Гурфинкель, С.М. Кленин, М.И. Кузнецов. -Медицинская библиотека сервера MedLinlcs.ru. http://www.medlinks.ru/ pres/720l.htm (2008).

5. Баранов, В.В. Компьютерный капилляроскоп / В.В. Баранов,

6. C.М. Кленин, М.И. Кузнецов, Н.С. Никитина, A.B. Прохоров, C.B. Смирнов. Центр «Анализ веществ». http://www.casmos.ru/ ?pagem=razdels&pagein=neinvazglukoza&pagein2=info (2008).

7. Заико, В.М. Математическая модель течения крови в капиллярах и транскапиллярного обмена жидкости: Автореф. канд. дисс. / МФТИ. М., 1974.

8. Камке, Э. Справочник по обыкновенным дифференциальным уравнениям / Э. Камке. М. Наука, 1976.

9. Караганов, Я.Л. Транспортные (обменные) свойства микрососудов и интерстициальные градиенты / Я.Л. Караганов, В.В. Банин // В кн.:

10. Актуальные вопросы нарушений гемодинамики и регуляции микроциркуляции 5 клинике и эксперименте. М., 1984. - С. 75-76.

11. Каро, К Механика кровообращения / К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид. М.: Мир, 1981. - 624 с.

12. ХЪ.Левтов, В.А. Реология крови / В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина. М.: Медицина, 1982. - 272 с.

13. Ы.Леонов, С.Д. Импедансометрия селезенки / С.Д. Леонов, И.М. Прудников, A.B. Смородинов // Математическая морфология -2006. -Т. 5, Вып. 4. С. 45-51.

14. Моисеева, И.Н. Транскапиллярная фильтрация жидкости: модель с сосредоточенными параметрами / И.Н. Моисеева // Биофизика. 1984. -Т. 29, Вып 1.-С. 126-129.

15. Моисеева, И.Н Фильтрация через стенку капилляра / И.Н. Моисеева // Механика полимеров. 1975. - № 5. - С. 895-900.

16. Поздеева, А.Н. Математическое моделирование течения жидкости в ткани с учетом лимфатического дренажа / А.Н. Поздеева, Н.С. Шабрыкина // Вестник ПГТУ. Прикладная математика и механики. -2006.-N0. 1.-С. 22-28.

17. Полянин, А.Д. Справочник по линейным уравнениям математической физики. — М.: Физматгиз, 2001.

18. Регирер, С.А. Квазиодномерная модель транскапиллярной фильтрации / С.А. Регирер // Изв. АН СССР, МШГ. -1975. № 3. - С. 92-98.

19. Регирер, С.А. Лекции по биологической механике/ С.А. Регирер. М.: Изд-во ЛЯГУ, 1980.-144 с.

20. Регирер, С.А. О моделях биологических сплошных сред / С.А. Регирер // Прикл. мат. и мех. 1982,- Т. 46, Вып. 4. - С. 531-542.

21. Тихонов, А.Н. Уравнения математической физики / А.Н. Тихонов, A.A. Самарский. -М.: Наука, 1977.

22. Ткаченко, Б.И. Физиология кровообращения: Физиология сосудистой системы / Б.И. Ткаченко. Л.: Наука, 1984.

23. Торнер, Р.В. Основные процессы переработки полимеров / Р.В. Торнер. -М.: «Химия», 1972.

24. Федоров, Г.Н. Способ определения полного электрического сопротивления (импеданса) биологических тканей / Г.Н. Федоров, Р.З. Гумиров, A.B. Смородинов, С.Д. Леонов. Удостоверение на рационализаторское предложение №1480 от 12.12.05. - БРИЗ СГМА.

25. Федорович, A.A. Капиллярная гемодинамика в эпонихии верхней конечности / A.A. Федорович // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2006. - Т. 5. №17. - С. 20-28.

26. Фолков, Б. Кровообращение / Б. Фолков, Э. Нил. М.: Медицина, 1976. -463 с.39 .Цибаров, В. А. Кинематический метод в теории газовзвесей / В.А. Цибаров. СПб.: изд-во СпбГУ, 1997. - 192 с.

27. Шабрыкина, Н.С. Моделирование микроциркуляторных процессов: нестационарное течение жидкости в ткани / Н.С. Шабрыкина // Известия Саратовского университета. Серия Математика. Механика. Информатика. 2007. - Т. 7, Вып. 1. - С. 69-73.

28. Шабрыкина, Н.С. Математическое моделирование микроциркуляторных процессов: нестационарная модель / Н.С. Шабрыкина // Российский журнал биомеханики. 2006. - Т. 10, No. 4.-С. 70-83.

29. Шариков, А.Н. Массообмен веществ на уровне микроциркуляции / А.Н. Шариков // Современные проблемы биомеханики. Т. 2. Рига: Зинатне, 1983.-С. 137-159.

30. Apelblat, A. A mathematical analysis of capillary-tissue fluid exchange. / A. Apelblat, A. Katzir-Katchalsky, A. Silberberg // Biorheology. 1974. -V. 11.-P. 1-49.

31. Ascher, U. Computer Methods for Ordinary Differential Equations and Differential Algebraic Equations / U. Ascher, L. Petzold. - Philadelphia: SIAM, 1998.

32. Azuma, T. A theoretical study on transcapillary fluid movement / T. Azuma, S. Oka.// Microvasc Res. 1973. - V. 6, No 1. - P. 83-92.

33. Barry, S. Comparison of models for flow induced deformation of soft biological tissue / S. Barry, G. Aldis// J Biomechanics. 1990. - V. 23, No. 7.-P. 647-654

34. Basser, P.J. Interstitial pressure, volume, and flow during infusion into brain tissue / P.J. Basser // Microvascular Research. 1992. - V. 44. - P. 143-165.

35. Biot, M.A. General Theory of Three-Dimentional Consolidation / M.A. Biot

36. Boucher, Y. Microvascular pressure is the principal driving force for interstitial hypertension in solid tumors: implication for vascular collapse / Y. Boucher, R.K. Jain // Cancer research. 1992. - P. 5110-5114.

37. Boyce, W.E. Elementary Differential Equations and Boundary Value Problems / W.E. Boyce, R.C. DiPrima. New York: John Wiley & Sons,1997.

38. Castenholz, A. Functional microanatomy of initial lymphatics with special consideration of the extracellular matrix / A. Castenholz // Lymphology.1998.-V. 31.-P. 101-108.

39. Chang, R.L.S. A model of capillaiy solutes and fluid exchange / R.L.S. Chang // Chem. Eng. Commun. 1980. -V. 4, No 2-3. -P. 189-206.

40. Coussy, O. Poromechanics / O. Coussy. Jonh Wiley & Sons, 2004.

41. Darcy, H. Les Fountaines Publiques de la Ville de Dijon / H. Darcy. -Dalmont, Paris, 1856.

42. Das, B. Effect of nonaxisymmetric hematocrit distribution on non-Newtonian blood flow in small tubes / B. Das, P.C. Johnson, A.S. Popel // Biorheology. -1998.-V. 35.-No. l.-P. 69-87.

43. Das, B. Non-Newtonian flow of blood in an arteriosclerotic blood vessel with rigid permeable walls / B. Das, R.L. Batra // J Theor Biol. 1995. - V. 175. -P. 1-11.

44. Elhay, S. Mathematical model of the initial lymphatics / S. Elhay, J.R. Casley-Smith//MicrovascRes.-1976.-V. 12,No l.-P. 121-140.

45. Elliot, R. A convective mass transfer model for determining intestinal wall permeabilities: laminar flow in a circular tube / R. Elliot, G. Amidon, E. Lightfoot // J Theor Biol. 1980. - V. 87. - P. 757-771.

46. A.Fung, Y.C. Biomechanics: circulation / Y.C. Fung. New York, Berlin:1. Springer-Verlag, 1996.

47. Guyton, A. C. Interstitial fluid pressure / A.C. Guyton, H.J. Granger, A.E. Taylor // Physiol Rev. -1971.-V. 51, No 3. -P. 527-563.

48. Gvyton, A. C. Interstitial fluid pressure: IV. Its effect on fluid movement through the capillaiy wall / A.C. Guyton, J. Prather, K. Scheel, J. McGehee // Circ Res. -1966.-V. 19, No 6.-P. 1022-1030.

49. KA.Iordache, B.E. Numerical Analysis of Blood Flow in Reconstructed Glomerular Capillary Segments / B.E. Iordache, A. Remuzzi // Microvascular Research. 1995. - V. 49.-No. l.-P. 1-11.

50. Isogai, Y. Dynamics of fluid movement between intravascular and interstitial spaces / Y. Isogai, H. Nose, K. Miki, T. Morimoto //J Theor Biol. 1983. -V. 100.-P. 305-317.

51. Jain, R.K. Mechanisms of heterogeneous distribution of monoclonal antibodies and other macromolecules in tumor: significance of elevated interstitial pressure / R.K.Jain, L.T. Baxter // Cancer Research. 1988. -P. 7022-7032.

52. Jones, LP. Low Reynolds number flow past a porous spherical shell / LP. Jones // Proc Camb Phil Soc. 1973. - V. 73. - P. 231-238.

53. Kedem, O. Thermodynamic analysis of the permeability of biological membranes to non-electrolytes. 1958 (classical article) / O. Kedem, A. Katchalsky // Biochem Biophys Acta. 1989. - P. 413-30.

54. Kellen, M.R. Whole organ estimates of solute flux depend on flux partitioning among transcapillary exchange pathways / M.R. Kellen, J.B. Bassingthwaighte // Ann Biomed Eng. 2001. - V. 29. - P. 15-73.

55. Kucaba-Pietal, A. Blood as Complex Fluid, Flow of Suspensions / A. Kucaba-Pietal // Blood Flow Modelling and Diagnostics: Advanced Course and Workshop. Warsaw, June 20-23, 2005. Lecture notes. Warsaw, 2005. P. 9-30.

56. Landis, E.M. Microinjection studies of capillary blood pressure in human skin / E.M. Landis // Heart. 1930. - N. 15. - P. 209.

57. Mellander, S. On the control of capillary fluid transfer by precapillary and postcapillary vascular adjustments. A brief review this special emphasis on myogenic mechanisms / S. Mellander // Micro-vase Res. 1978. - V. 15, No 3. -P. 319-330.

58. Moser, K.W. Extraction and validation of correlation lengths from interstitial velocity fields using diffusion-weighted MRI / K.W. Moser, J.G. Georgiadis // Magnetic Resonance Imaging. 2004. - V. 22. - No. 2. - P. 257-268.

59. Munk, O.L. Capillaries within compartments: microvascular interpretation of dynamic positron emission tomography data / O.L. Munka, S. Keiding, L. Bass// Journal of Theoretical Biology. -2003. -V. 225. -P. 127-141.

60. Nyashin, Y.I. Models of microcirculation and extravascular fluid exchange / Y.I. Nyashin, M.Y. Nyashin, N.S. Shabrykina // Russian Journal of Biomechanics. 2002. - Vol. 6. - No. 2. - P. 62-77.

61. Oka, S. Theoretical study of the flow of blood in a capillary with permiable wall / S. Oka, T. A. Murata // Japan J Appl Phys. 1970. - V.9, No. 3.-P. 4-15.

62. Owens, R.G. A new microstructure-based constitutive model for human blood / R.G. Owens // J. Non-Newtonian Fluid Mech. 2006. - V. 140. - P. 57-70.

63. Pappenfuss, H.D. The interaction between transmural fluid exchange and blood viscosity in narrow blood vessels / H.D. Pappenfuss, J.F. Gross // Biorheology. 1977. -V. 14, No. 5-6. - P. 217-220.

64. Pappenfuss, H.D. Transluminal filtration / Pappenfuss H.D., Gross J.F. I I Math Microcirc Phenomena Symp. (Tucson, Ariz., 1979) N-Y, 1980. -P. 41-62.

65. Patlak, C.S. The flow of solute and solvent across a two-membrane system / C.S. Patlak, D.A. Goldstein, J.F. Hoffman // J Theoretical Biology. 1963.-No 5.-P. 426-442.

66. Popel, A. Mechanics and transport in the microcirculation / A. Popel, R. Pittman // Biomechanics: principles and applications / Edited by D.J. Schneck, J.F. Bronzino. London, New York, Washington: CRT Press, 2002.

67. Prasassarakich, P. On application of the concentric annular flow model to the flow of blood in small-diameter tubes / P. Prasassarakich, W. Walawender // Microvascular Research. 1980. - V. 20. - P. 165-181.

68. Rani, H.P. Numerical investigation of non-Newtonian microcirculatory blood flow in hepatic lobule / H.P. Rani, T.W.H. Sheu, T.M. Chang, P.C.Liang//Journal of Biomechanics. 2006. - V. 39.-P. 551-563.

69. Reddy, N.P. Biomechanics of a lymphatic vessels / N.P. Reddy, T.A. ICrouskop, P.H. Newell // Blood vessels. 1975. - V. 12. - P. 261-278.

70. Rodbard, S. Capillary control of blood flow and fluid exchange / S. Roadbard//Circulation Research. 1971.-V. 28-29.-P. 51-58.

71. Rohlf, K. The role of the Womersley number in pulsatile blood flow: a theoretical study of the Casson model / K. Rohlf, G. Tenti // Journal of Biomechanics.-2001.-V. 34.-No.l.-P. 141-148.

72. Salathe, E.P. A mathematical analysis of fluid movement across capillary walls / E.P. Salathe, K.N. An // Microvascular Research. 1976. - V.ll, No. l.-P. 1-23.

73. Salathe, E.P. Microcirculatory response to periodic pulsations in capillary pressure / E.P. Salathe, R. Venkataraman, J.R. Gross // Microvascular Research. 1982. - V.24, No. 3. - P. 272-295.

74. Salathe, E.P. Role of extravascular proteinin capillary-tissue fluid exchange / E.P. Salathe, R. Venkataraman // Am J Physiol. 1978. - V. 234, No. 1. -H52-H58.

75. Shabrykina, N.S. Biomechanical Models of Microcirculation and Extravascular Fluid Exchange / N.S. Shabrykina, Y.I. Nyashin, M.Y. Nyashin // Proceedings of the Euro Summer School on Biorheology. Sofia: Demetra Ltd, 2004. P. 62-68.

76. Shivakumar, P.N. Fluid movement in a channel of varying gap with permeable walls covered by porous media / P.N. Shivakumar, S.Nagaraj, R. Veerabhadraiah, N. Rudraiah // Int J Enghg Sci. 1986. - V. 24. - No. 4. - P. 479-492.

77. Starling, E.H. On the adsorbtion from and secretion into the serous cavities / E.H. Starling // J Physiol. 1894. - V. 16. - P. 140-155.

78. Starling, E.H. On the adsorbtion of fluid from interstitial spaces / E.H. Starling // J Physiol. 1896. - V. 19. - P. 312-326.

79. Sun, C. Lattice-Boltzmann simulation of blood flow in digitized vessel networks / C. Sun, L.L. Munn // Computers and Mathematics with Applications.-2008.-V. 55.-P. 1594-1600.

80. Swartz, M.A. Mechanics of interstitial-lymphatic fluid transport: theoretical foundation and experimental validation / M.A. Swartz, A. Kaipainen, P.A. Netti // Journal of Biomechanics. 1999. - P. 1297-1307.

81. Taylor, A. The interaction between intracapillary and tissue forces in the overall regulation of interstitial fluid volume / A. Taylor, W. Gibson, H. Granger, A. Guyton // Review in lymphology. 1973. - V. 6. - P. 192208.

82. Teboh-Ewungkem, M.I. Substrate Diffusion from an Array of Capillaries with Co-Current and Counter-Current Flow / M.I. Teboh-Ewungkem, E.P. Salathe // Mathematical and Computer Modelling. 2005. - V. 42. -P. 17-30.

83. Vajravelu, K. Bingham fluid flow through a circular pipe with permeable wall / K. Vajravelu, S. Sreenadh, S. Samakrishna, P.V. Arunachalam // Zangew Math Mech. 1987. -V. 11. - No. 67. - P. 568-569.

84. Vennemann, P. Full-Field Blood Velocity Measurement Techniques / P. Vennemann, J. Westerweel // Blood Flow Modelling and Diagnostics: Advanced Course and Workshop. Warsaw, June 20-23, 2005. Lecture notes. -Warsaw, 2005. P. 91-108.

85. Walburn, F.J. A constitutive equation for whole human blood /

86. F.J. Walburn, D.J. Schneck//Biorheology. 1976. - V. 13.-P. 201-210.

87. Whitemore, R.L. Rheology of the circulation / R.L. Whitemore. Oxford: Pergamon Press, 1968.

88. Wiederhielm, C.A. Dynamics of transcapillary fluid exchange / C.A. Wiederhielm // J Gen Physiol. 1968. - V.52, No 1 - P. 29-63.

89. Wiederhielm, C.A. Tissue oncotic and hydrostatic pressures / C.A. Wiederhielm // Bibl Anat. 1977. - No 15. - P. 96-102.

90. Wu, J. Coupled modeling of blood perfusion in intravascular, interstitial spaces in tumor microvasculature / J. Wu et al. // Journal of Biomechanics. -2008. doi: 10.1016/j.jbiomech.2007.12.008.

91. Xie, S.L. A Model of Human Microvascular Exchange / S.L. Xie, R.K. Reed, B.D. Bowen, J.L. Bert // Microvascular Research. 1995. -V. 49.-No. 2.-P. 141-162.

92. Yao, H. Computer simulation model for transient transcapillary fluid exchange / H. Yao, N. Diana // IEEE Trans Biomed Eng. 1973. - BME20, No. 6.-P. 427-433.

93. Zhang, J-B. Study on blood constitutive parameters in different blood constitutive equations / J-B. Zhang, Z-B. Kuang // Journal of Biomechanics. 2000. - V. 33, No. 3. - P. 355-360.

94. Zhao, G. Numerical simulation of hemodynamics in the host blood vessel and microvascular network generated from tumor-induced angiogenesis /

95. G.Zhao, J.Wu, S. Xu, M.W.Collins, Y.Jiang, J. Wang // Journal of Hydrodynamics Ser. B. -2006. -V. 18(6). P. 727-735.

96. Zweifach, B. Quantitative studies of microcirculatory structure and function (in two parts) / B. Zweifach // Circulation research. 1974. - V. 34. -P. 843-866.

97. Измененный параметр Максимальное давление, мм рт.ст. Минимальное давление, мм рт.ст. Среднее давление, мм рт.ст. Разброс давления, мм рт.ст. Объемная скорость О, мкм3/с Максимальная скорость, мкм/с