Диастереоселективные реакции 1,2- и 1,4-присоединения марганцорганических реагентов к алкокси- и α , β-ненасыщенным карбонильным субстратам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК еГу УФИМСКИИ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

О

Ч>> N Ч'

ч

V

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

ОЫюлаА Лт^о

ЦЫПЫШЕВЛ ИННА ПЕТРОВНА

ДИАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЕ РЕАКЦИИ 1,2-И 1,^ПРИСОЕДИНЕНИЯ МАРГАНЕЦ0РГА1ШЧЕСКПХ РЕАГЕНТОВ К АЛКОКСИ- И а, Р-НЕНАСЫЩЕНИЫМ КАРБОНИЛЬНЫМ СУБСТРАТАМ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-1999

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН

Научные руководители:

академик РАН Толстиков Г.А.

доктор химических наук, старший научный сотрудник Валеев Ф.А.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Одиноков D.H.

доктор химических наук, старший научный сотрудник Мустафин А.Г.

Ведущая организация: Институт химии

Коми НЦ УрО РАН

Защита состоится «21» января 2000 г в 14°° часов на заседании диссертационного совета К 002.14.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г Уфа, проспект Октября, 71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан «21» декабря 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук / ^т_ Ф.А.Валеев

Г235Ч И -2.12.^0 г-о УХ. Р 4-и П

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Разработка методов синтеза природных биологически активных соединений, несущих в своей структуре множество асимметрических центров, возможна лишь в условиях эффективного регио- и стереоконтроля относительной и абсолютной хиральности на каждой стадии синтетических трансформаций. Одним из важных методов, определяющих стратегию многостадийного синтеза, являются реакции 1,2- и 1,4-присоединения металлооргани-ческих соединений к карбонильным производным. Поиск новых диастереоселективно действующих металлоорганических реагентов и стереодиференцирующих субстратов представляет собой одну из актуальных задач современной синтетической химии.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (регистрационный № 01.85.0. 050108 и 01.90.0 011565).

Цель работы. Изучение стереохимических особенностей реакций 1,2- и 1,4-присоединения марганецорганических реагентов к алкокси- и а,Р-ненасыщенным карбонильным производным в сравнении с традиционно применяемыми для построения углерод-углеродной связи металлоорганическими 1Л-, Zn-, Си-

производными и влияния строения субстрата на их стереодифференцирующие свойства.

Научная новизна. Впервые установлена высокая диасте-реоселективность реакций 1,2-присоединения к а-алкоксикарбо-нильным соединениям марганецорганических реагентов, объясняемая их координирующей способностью.

Показано, что дополнительная активация двойной связи второй электронакцепторной группой в алкилиденмалонатах углеводного строения приводит к регио- и диастереоспецифичному протеканию реакции 1,4-присоединения даже В" случае литийорганических реагентов.

Практическая значимость работы. Предложен новый стреодифференцирующий реагент - 11Мп1- для синтеза вицинальных диолов. Разработан метод диастереоселективного 1,2-присоединения органических производных Мп(Н) к хиральным алкоксикарбо-нильным субстратам в режиме выраженного хелатного контроля. Осуществлен эффективный синтез ключевого синтона феромона следа муравья Мопотогшт ркагаотз рацемического (эритро)-5-иод-3,4-диметилпентан-1-ола, путем диастереоспецифичного сопряжен-

ного присоединения аллильных комплексов марганца к метилкротонату.

Апробацпя работы. Результаты исследований доложены на Международной конференции молодых ученых «Органический синтез: история развития и современные тенденции» (Санкт-Петербург, 1994 г.), на VI Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Нижний Новгород, 1995 г), на Международной конференции «Сервис большого города» (Уфа,, 1999

г)-

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 4-х докладов на международных и республиканских конференциях.

Структура н объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора (глава 1, рассмотрены основные закономерности 1,п-асимметрической индукции (где п=1,2,3..) в реакциях нуклеофильного присоединения к карбонильным субстратам), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3) и выводов, содержит 7 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 130 наименований .

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Сравнительное изучение взаимодействия марганецорганических реагентов и органических производных Li, Mg и Zn с алкокси-альдегидами

1.1. Диастереоселективное 1,2-присоединение производных Мп(И) к

2-(115)-бензилоксипропаналю

Данные об успешном использовании производных Ti(IV), Sn(IV), Cu(I) в реакциях 1,2-присоединения в условиях «контроля хела-тированием» позволяют прогнозировать не меньшую способность к комплексообразованию с алкоксикарбонильными субстратами и реагентов на основе Mn(II). Работа в данной области составляет цель представленных исследований.

Для сравнения эффективности марганецорганических реагентов с производными магния и лития в реакцию диастереоселективного 1,2-присоединения к альдегиду ! были вовлечены PhMgBr и PhLi. В стандартных условиях (Et20, -5° С, 30 мин) in situ были получены фенильные производные Mn (II) из Мп12 и PhLi (или PhMgBr) в

диэтиловом эфире, а также из Ы2МпС14 и РЫЛ в ТГФ (см. табл. 1). Взаимодействие с 2-(11Б)-бензилоксипропаналем 1 во всех случаях проводилось при -78°С (3 часа) и постепенным подъемом температуры до 20°С в течение 12 часов. Основным продуктом присоединения РЬМ£Вг и РЬМп1 являются вторичные спирты 2а трео-конфигурации с диастереоселективностью 84-97%. Преимущественное получение отрео-изомерных спиртов в реакциях данных металлоорганических соединений с I, по всей вероятности, связано с генерацией хелатных комплексов типа 3, в которых атака нуклеофила осуществляется с наименее стерически затрудненной стороны карбонильной группы («циклическая» модель Крама).

М = 1Л, Мп

Взаимодействие РЫЛ с исходным альдегидом 1 приводит к обращению стереоселективности реакции, доля эритро-спирта 26 возрастает до 61%. Аналогичный эффект наблюдается при использовании РЬМпС1 в ТГФ и смесях Е120-ТГФ, ТГФ-ГМФТА и ТГФ-ДМФА. Содержание продукта нехелатного контроля составляет 61-77%. В спектрах ПМР продуктов 2а и 26, разделенных с помощью препаративной ВЭЖХ, константы спин-спинового взаимодействия протонов Н1 и Н2 составляют 6,3 и 3.3 Гц, что соответствует трео- и эритро-конфигурации диастереомерных оксиспиртов.

Основными факторами, влияющими на способность Мп-органического реагента образовывать хелатные комплексы типа 3, являются: способ его получения, природа галогена (С1, Вг, I), растворителя и температурный режим (см. табл.1). Установлено, что использование хлорида марганца в Е120 вместо Мп12 невозможно из-за низкой его растворимости в диэтиловом эфире, а частичная или полная замена растворителя на ТГФ приводит к полной потере селективности в силу

Схема 1

1 Схема 1 представлена для одного энантиомера исходного рацемического альдегида. Отнесение конфигурации диастереомеров сделано в рамках классической трео- и эритро-номенклатуры.

координации молекул растворителя и металлоорганического реагента. Добавление сорастворителей с высокими донорными свойствами (ДМФА и ГМФТА) приводит к незначительному увеличению содержания продукта нехелатного контроля - до 77%. Повышение кислотности Льюиса реагента в случае его получения из Мп12 и РЬМ§Вг заметно повышает диастереоселективность процесса до 97%, но сопровождается резким снижением выхода продукта реакции.

Таблица 1

Реакции РЬМп1 с 2-(115)-бензилоксипропаналем 1, -78—>20°С, [ реагент ]0 : [ 1 ]0 = 2:1

№ Реагент Растворитель Выход, % 2а/2б, %

1 РЬМп1 (РЫл+Мп12) Е120 86 95:5

2 РЬМп1 (РЬМбВг+МпЬ) Е120 36 97:3

3 РЬМп1 (РЫЛ+Мп12) Ег20-ТГФ 90 36:64

4 РЬМпС1 (РЫЛ+и2МпСЦ) ТГФ 60 30:70

5 РЬМпС! (РМЛ+Ы2МпС1.|) ТГФ-ДМФА 70 26:74

6 РШлС1 (РШ+ЬЬМпС).») ТГФ-ГМФТА 72 23:77

7 PhMgBг Е120 80 84:16

8 РЫЛ Е120 57 39:61

На схеме 2 представлены результаты присоединения реагентов общей формулы КМпХ, полученных из соответствующих литийорганических соединений и Мп12 в Е120, к рацемическому бензилоксипропаналю 1 (-78°С 3 часа, 20°С 12 часов) и их сравнительная в стереохимическом отношении эффективность. Общая диастереоселективность присоединения выше 90%, а случае взаимодействия фенил-, пара-топш-, и-гептил-, 1-гексинил- и фенилэтинилмарганециодида с субстратом 1 более 95%.

Схема 2

М

ОВп е^С

НО

11Мп1

1 '

Я

За-9б,трео- 36-96, эршро-

Я = Ме (За,б), Ви (4а,б), РЬ (4а,б), 4-МеС6Н4 (6а,б), н-С7Н)5 (7а,б), ВиСнС (7а), РЬСнС (9а,б)

Трео-конфигурация соединений 4а-9а следует из сравнения констант спин-спинового взаимодействия протонов Н1 и Н2 (6.1-7.8 Гц) с аналогичными константами в спектрах изомеров 2а имеющими ту же величину.

Таким образом, установлено, что реакции арильных, алкильных и алкинильных ст-комплексов марганца, полученных из МпЬ и литий-органических соединений в диэтиловом эфире, с 2-(К8)-бензил-оксипропаналем 1 протекают с высокой диастереоселективностью (>90%), что делает применение марганецорганических реагентов (Мп12, Мл в Е£20) для конденсации с субстратами подобного типа наиболее оптимальным.

1.2. Взаимодействие органических производных Мп(Н) с а-хиральными-Р-алкоксиальдегидами

Основываясь на данных о высокой хелатирующей способности органических производных меди в реакциях с (З-алкоксикарбониль-ными соединениями, были проведены исследования диастерео-селективности присоединения реагентов типа 11Мп1 (ГШ, МпЬ в Е120) к 2-(118)-метил-3-бензилоксипропаналю И). Реакции с метил-, н-пропил-, н-гексил-, фенил- и фенилэтинилмарганециодидом проводились в диэтиловом эфире при температуре -78°С 3 часа, затем 20°С 12 часов (схема 3). Диастереоселективность реакции во всех случаях более 70%. Причем, взаимодействие с алкильными реагентами характеризуется более высокими значениями: для пропильного и гексильного >80, а для метилмарганециодида 90% (см. табл 2).

Мг

аочА,

ю 1

ЙШ

сю

я

12а-17а, эршро-

126-176, трео-

II = Ме (12а,б), н-Рг (13а,б), н-Нех (14а,б), РЬ (15а,б), ВиОС (16а,б)

1 Схема 3 представлена для одного энантномера исходного рацемического альдегида. Звездочкой отмечены заместители принятые при отнесении конфигурации за аналогичные

Значения констант спин-спинового взаимодействия протонов Н1 и Н2 (2.9-3.5 Гц) свидетельствуют об э/ш/иро-конфигурации продуктов 12а- 16а. По всей вероятности, это объясняется образованием шестичленного переходного состояния П., так как способная к координации алкоксигруппа а-хирального альдегида И) удалена в р-положение. Стереохимический результат присоединения будет в данном случае противоположным (по отношению к пятичленному хелатному комплексу) - основным продуктом присоединения будет спирт э/шт/)о-конфигурации.

Таблица 2

Реакции марганецорганических реагентов с 2-(115)-метил-3-бензил-оксипропаналем И), Ег20, -78—>20°С, [реаг.]0: [1]о = 2:1

Реагент Продукт реакции а / б,% Выход,%

1 Ме1л 11а,б 76:24 79

2 МеМ§1 11 а,б 57:43 88

3 МеМп1 11 а,б 90:10 85

4 н-РгМп1 12а,б 86:14 85

5 н-НехМп1 13а,б 89:11 86

6 РЬМп1 14а,б 78:22 78

7 ВиСнСМп! 15а,б 70:30 74

Невысокие значения диастереоселективности присоединения арильных марганецорганических соединений могут быть объяснены с одной стороны их большей объемностью по сравнению с алкильными фрагментами, с другой стороны, тем, что образование шестичленных циклических интермедиатов для марганца характерно в меньшей степени. Устойчивость переходного сотояния в этом случае становится чувствительной даже к незначительному изменению кислотности Льюиса металлоорганического реагента.

Таким образом, наблюдаемая общая тенденция к снижению диастереоселективности присоединения о-комплексов Мп (И) к а-хирапьным-Р-алькоксиальдегидам, видимо, связана с пониженной для марганца устойчивостью Р-хелатного комплекса П. в сравнении с пятичленными переходными состояниями типа 3.

1.3. 11-2,3-Дибензилоксипропаналь в реакциях 1,2-присоединения марганецорганических реагентов

Наличие двух апкоксигрупп в а- и Р-положении 11-2,3-дибензил-оксипропаналя 17 предполагает возможность образования двух циклических переходных состояний 18 и 19. Присоединение марга-нецорганического реагента в этом случае может протекать через пятнили шестичленный хелатный комплекс. Очевидно, что стереохи-мический результат реакции будет определяться различием в устойчи-вости каждого из них.

Схема 4

уП

Мп1 /

РЬ^ " : о \

гУ- ^ ^

- „

Серия опытов (см. табл. 3) показывает, что и в этом случае, реагент состава 11Мп1, полученный из 1Ш, МпЬ в Е1гО, является наиболее эффективным - в смеси продуктов реакции наблюдается значительное преобладание доли трео-изомерных спиртов.

Таблица 3

Взаимодействие марганецорганических реагентов с альдегидом 18, (78—>20°С, [реагент]: [субстрат] = 2:1

Реагент Продукт реакции а / б,% Выход,%

1 МеП 21а,б 46:56 62

2 МеМ§1 21а,б 80:20 70

3 МеМп1 21а,б 95:5 78

4 н-ВиМп1 22а,б 93:7 84

5 РЬМп1 23а,б 80:20 79

6 ВиСнСМп! 24а,б 78:22 28

Основными продуктами реакции присоединения марганецорганических реагентов к К-2,3-дибензилоксипропаналю являются вторичные трео-спирты 20а-23а, их содержание в смеси продуктов реакции превышает 78%.

Схема 5

ОВп

ВЮ

1ШпХ

ВпО

НО

17

,.ОН + ВпО.

20а-23а трео- Я

206-236 эритро- Я

ОН

'--н

Я=Ме (20а,б), н-Ви (21 а,б), РЬ (22 а,б), РЬСнС (23 а,б) -

Полученные результаты объясняются образованием в основном устойчивого пятичленного переходного состояния, приводящего к протеканию процесса присоединения в режиме жесткого хелатного контроля. По мере увеличения объемности органического фрагмента И происходит падение диастереоселективности, связанное, видимо, с тем, что какая-то часть субстрата успевает прореагировать через Р-хелатный комплекс.

Таким образом, взаимодействие марганецорганических соединений арильного, алкильного и алкинильного типов с а-,Р-алкоксиальдегидами I, ]_0 и _Г7, протекающее с высокой диастерео-селективностью, можно рассматривать как метод получения вторичных спиртов трео-конфигурации с диастереомерной чистотой от 78 до 97°/о. В тех случаях когда возможен эффективный а-хелатный контроль, марганецорганические соединения состава ЯМп1, полученные из соответствующего литийорганического производного и МпЬ в диэтиловом эфире, можно рассматривать как реагенты выбора. В случае Р-алкоксиальдегидов диастереоселективность присоединения соизмерима, а в некоторых случаях несколько ниже чем у органи-ческих производных Си (I).

1.4. Реакции 1,2-присоединения реагентов типа 1Шп1 к пентади-альдофуранозе 25 и гексадиальдопиранозе 26

Выбор данных субстратов в качестве модельных был определен наличием большого количества литературных данных, посвященных изучению проблемы диастереоселективного превращения карбонильной группы соединений 25 и 26. Этот факт в значительной степени облегчил задачу отнесения абсолютной конфигурации продуктов их взаимодействия с марганецорганическими соединениями типа ЯМп1, а также с реактивами Гриньяра и литийорганическими реагентами.

Схема 6

27а -31а, трео-

R=Me (27а,б), Рг (28а,б), Hex (29а,б), Ph (30а,б), ВиС^С (31 а,б) оно

32а-34а, трсо-R=Me (32а,б), Рг (33а,б), Hex (34а,б)

Наиболее селективно с пентадиальдофуранозой 25 реагирует метилмарганециодид. Содержание соединения 27а в смеси продуктов реакции превышает 97%. Соотношение диастереомеров трео-: эритро- для MeMgl составляет 78 : 22. В случае использования в качестве реагента метального производного лития содержание эрм/яро-изомерного спирта возрастает до 78% (см. табл.4). Так, производные марганца типа RMnX (R=Me, н-Pr, н-Bu, н-Нех, Ph, BuC=C), полученные in situ из соответствующих литийорганических соединений, Мп12 в диэтиловом эфире (Х=1), вступают в реакцию 1,2-присоединения к альдегиду 25, приводят в качестве основного компонента смеси продуктов реакции к вторичным спиртам 27а-31а.

Основными изомерами образующихся продуктов реакции являются спирты «рео-конфигурации, общее содержание которых превышает 86%. Тенденция к некоторому снижению диастереоселективности с ростом объемности вводимого органического фрагмента является общей чертой, в следствие конформационных эффектов молекулы углевода.

Отнесение абсолютной конфигурации сделано на основе сравнения физико-химических констант продуктов реакции с литературными и методом химической кореляции.

Таблица 4

Реакции ЯМп1 с пентадиальдофуранозой 25, (Е120, -78—>20°С, [реагент] : [субстрат] = 2:1

№ Реагент Продукт а / б,% Выход,%

1 Ме1Л 27а,б 24:76 77

2 27а,б 78:22 89

3 МеМп1 27а,б 97:3 84

4 н-РгМп1 28а,б 94:6 88

5 н-НехМп1 29а,б 92:8 83

6 РЬМп1 30а,б 97:3 86

7 ВиСнСМп! 31 а,б 86:14 80

Также как и диальдофураноза 25, альдегид 26 реагирует с органическими производными марганца, приводя к 6-замещенным гексадиальдопиранозам 32а,б - 34а,б. Содержание 5,6-шрео-изомеров колеблется от 65 до 97% (см. табл. 5). Наиболее селективно реагирует метилмарганециодид, последующее увеличение объемности 11-пере-носимого органического фрагмента приводит к полной потере диастереоселективности, то есть взаимодействие гексадиальдо-пиранозы 26 с марганецорганическими соединениями типа 11Мп1 является примером того, как стерическая и хелатная составляющая противодействуют друг другу.

Таблица 5

Взаимодействие марганецорганических реагентов с альдегидом 26 (-78—>20°С, [реагент]0: [субстрат]0 = 2:1)

№ Реагент Растворитель Продукт а/б,% Выход, %

1 Ме1л Е120 32а,б 24:76 77

2 МеМ§1 Е120 32а,б 71:29 92

3 МеМпГ Е120 32а,б 97:3 83

4 к-РгМп1 Е120 33а,б 65:35 82

5 н-РгМп1 (н-Ви)20 33а,б 88:12 94

6 н-РгМп1 (изо-Рг)20 33а,б 85:15 85

7 н-НехМп! Е120 34а,б 68:32 88

Попытки повысить кислотность Льюиса металлоорганического реагента путем проведения реакции в ди-н-бутиловом или ди-мзо-пропиловом эфирах приводит к незначительному повышению содержания продукта хелатного контроля до 85% и 88% соответственно. Наблюдаемый эффект связан со смещением равновесия между процессом образования а-хелатного комплекса «металлоорганический реагент - субстрат» и процессом его сольватации молекулами растворителя.

Образование пятичленных переходных состояний с участием наиболее близкорасположенных кислородных атомов - карбонильной группы и кислорода цикла, характерное для реагентов на основе и "Л, по всей вероятности, происходит и в случае соединений марганца. Структуры возможных переходных состояний представлены на схеме 8. Стереохимический результат присоединения марганецор-ганических реагентов к пентадиальдофуранозе 25, видимо, является следствием однонаправленности двух стереодифференцирующих факторов - стерического и хелатного контроля. Значительное снижение диастереоселективности присоединения к гексадиальдо-пиранозе 32 происходит в результате противополжного действия конформационных эффектов, эффектов заместителей и процесса хелататирования.

Таким образом, высокая степень а-хелатного контроля, характерная для реакций производных двухвалентного марганца типа 1ШпХ, полученных из 1Ш и Мп12 в диэтиловом эфире, с линейными алкоксиальдегидами, в целом, сохраняется при переходе к более сложным субстратам, содержащим несколько способных к координации алкоксигрупп. Продуктами присоединения являются вторичные спирты трео-конфигурации. Образование устойчивых а-хелатных комплексов, наряду со стерическими эффектами молекул субстрата, являются основополагающими стереодиффере-

Схема 7

.• Я

\ I

/Р/~

х° \

-Г О

Д/

нцирующими факторам» и приводят к высоким значениям диастереоселективности присоединения.

1.5. Сравнительная диастереоселективность присоединения ст-комплексов Мп(П), Ме1л, и Я2СиЬ1 к левоглюкозенону и его дигидропроизводным

Наличие двух атомов кислорода в а-положении к кетогруппе левоглюкозенона позволяет использовать логику предыдущих рассуждений с учетом существенного влияния на результат реакции стереохимических эфектов циклической системы. Известно, что главную стереодифференцирующую роль в реакциях 1,4-присоединения к левоглюкозенону играет 1,6-ангидромостик, направляя атаку реагента с противоположной ему стороны. Если реагент образован металлом, способным к взаимодействию с близлежащими донорными центрами, то в результате однонаправленного действия стерических и координационных факторов можно ожидать резкого увеличения диастереоселективности процесса. На схеме 8 представлены реакции 1,2-присоединения металло-органических соединений к левоглюкозенону 37 и его дигидропроизводным 38 и 39.

Схема 8

о

•О---Мп—я.

=0

37

о

••■О'"' -о

о

СНз

он

40а

406

41

СНз

38 Х=Н

39 Х= ОМе

42а 43а

426 436

При кажущейся равновероятности подхода координирующегося реагента как с 81-, так и Яе-поверхностей, направление реакции

помимо величины основности атомома кислорода: -0.263 для кислорода цикла и -0.277 для кислорода ангидромостика [метод AMI с полной оптимизацией геометрического строения] определяется а-хелатным контролем со стороны ближе расположенного и менее экранированного атома кислорода ангидромостика [ММ+ в пакете Hyper Chem 5.01 (1996 г)] (схема 8). Важным фактором является и величина торсионного угла 0-С-С=0: альтернативная координация реагента с Si-стороны на более "растянутом" фрагменте с образованием циклического пятичленного переходного состояния энергетически менее вероятна для жесткой бициклической структуры 1,6-ангидросахара. Таким образом, увеличение координационной способности реагента должно привести к росту диастерео-селективности процесса и увеличению содержания трео-изомера 27а, что и подтверждается экспериментально.

Таблица 6

Реакции реагентов «Ме-М» с субстратами 37, 38 и 39 (Et20, -78-»20°С, [реагент]0 : [субстрат]0 = 1.5 : 1)

№ Реагент Субстрат Продукты реакции Соотношение,% a : 6 : 41 Выход, %

1 MeLi 37 40a,б 45 55 - 94

2 MeMgl 37 40a,6+41 90 6 4 67

3 ' MeMnI 37 40a +41 96 - 4 68

4 LiCuMe2 37 41 - - 100 75

5 MeLi 38 42a,6 63 37 - 82

6 MeMgl 38 42a,6 75 25 - 85

7 MeMnl 38 42a,6 92 8 - 69

8 MeLi 39 43a 100 - - 38

9 LiCuMe2 39 43a 100 - - 52

10 MeMgl 39 43a 100 - - 70

11 MeMnl 39 43a 100 - - 66

Обращение диастереоселективности 1,2-присоединения Ме1л к дигидропроизводному 38 происходит благодаря большей подверженности конформации 'С4 аксиальной атаке (см. табл 6). Введение метоксигруппы в положение С4 добавляет более жесткий фактор стереоконтроля процесса - 1,3-диаксиальное взаимодействие: продукт

экваториальной атаки не обнаружен ни в случае с MeLi, ни даже в случае L¡CuMe2, как известно, склонного к Р-хелатированию.

Таким образом, высокая диастереоселективность реакции 1,2-присоединения MeMnl к левоглюкозенону, в отличие от других реагентов, является, по всей вероятности, следствием высокой хелатирующей способности марганца. Само присоединение протекает как региоселективный и энантиоспецифичный процесс.

2. Реакции сопряженного присоединения марганецорганических реагентов к непредельным сложным моно- и диэфирам линейного и циклического строения

Наряду с конденсациями по альдегидной группе, одним из наиболее распространенных способов построения углерод-углеродной связи является сопряженное присоединение. Механизм взаимодействия с классическими купратами до сих пор представляет собой предмет открытой дискуссии, хотя получен большой „• объем экспериментальных данных, подтверждающих участие электронных эффектов в процессе реакции. Физико-химические свойства меди (низкий окислительный потенциал, способность к образованию полиядерных кластеров и соединений со смешаной валентностью) предполагают возможность образования переходных состояний с участием доноров электронной плотности.

Обнаруженная способность Mn-органических реагентов к координации с карбонильными субстратами, содержащими а-гетероатом, должна проявляться и в реакциях сопряженного присоединения к а,Р-ненасыщенной двойной связи. При использование традиционных реагентов реакция 1,4-присоединения часто осложняется реакцией по карбонильной группе, особенно в случае сложных эфиров, ст-комплексы Мп(И), напротив, имеют более выраженную тенденцию к атаке двойной связи. Известно, что у-замещенные аллильные соединения марганца, полученные из соответствующих Mg-органических производных, проявляют уникальную способность к диастереоспецифичному 1,4-присоеди-нению к а,Р-непредельным сложным эфирам. Данная реакция легла в основу синтеза феромона следа муравья Monomorium pharaonis в его природной (35,411)-форме.

2.1. Синтез фараналя - феромона следа муравья Monomorium pharaonis

Наиболее эффективный метод получения рацемического диеналя 44 включает кросс-сочетание алкениллитиевого реагента, приготовленного in situ обработкой иодида 45 тре/и-бутиллитием, с эритро-изомерным защищенным иодгидрином 46. Последний обычно получают в 10 стадий из бициклического ангидрида 47 (продукта циклоприсоединения малеинового ангидрида к бутадиену) с общим выходом 13,3% (см. схему 9).

Схема 9

44 ; СНО

II : V ,

4J + I^Y^^OR

45 " 46,48

R=TTO (46), СН2ОМе (48)

В основу принципиально нового подхода к ключевой стадии синтеза метоксиметильного производного 48 легли систематические исследования вхаимодействия р,у-дизамещенных ст-аллильных комплексов марганца с эфирами а,Р-непредельных карбоновых кислот, в результате которых было установлено, что взаимодействие 2-метил- и 2-бутил-2-бутенил-марганецхлорида с эфирами кротоновой и транс-2-гексеновой кислот сопровождается образованием только одного диастереомера и протекает как эритро-диастереоспецифичный процесс. Преимущества этой реакции были использованы для получения метоксиметильного производного (эрмдаро)-5-иод-3,4-диметилпентан-1-ола 48, эквивалентного (с точки зрения синтеза целевого феромона) ТГП-производному 46.

Схема 10

^Д^-Мпс 1 XXs

СО,Me

О^ОМе

Аллильные производиые марганца, в отличие от традиционных реагентов, использующихся в реакциях сопряженного присоединения, позволяют диастереоспецифично осуществить взаимодействие с метилкротонатом, приводящее в пять стадий к ключевому синтону феромона следа муравья Мопотопит рИагаопи - рацемическому (эрширо)-5-иод-3,4-диметилпентан-1-олу.

Существенное сокращение числа стадий в схеме полного синтеза целевого феромона, а также протекание всех последова-ельных превращений с сохранением конфигураций асимметрических центров, делает предложенный метод одним из наиболее удобных в синтетическом отношении.

2.2. Диастереоселективное сопряженное присоединение металло-органических реагентов к хиральному полиалкоксиза-мещенному алкилиденмалонату 50

Основываясь на данных о высокой диастереоселективности реакций 1,4- присоединения аллильных марганецорганических соединений к ациклическим а,р-непредельным сложным эфирам, а также на зависимости диастереоселективности аналогичного присоединения ЯСиВРз от степени замещенности двойной связи, целенаправлено был осуществлен синтез полиалкоксизамещенного алкилиден-малоната 50, с целью вовлечения его в реакции сопряженного присоединения. Для данной структуры прогнозировалась высокая степень диастереодифференциации, основанная на высокой продуктоселективности углеводов и преимуществах проведения реакций с дважды активированной гликозилированной двойной связью. Алкилиденмалонат 50 был получен конденсацией малонового эфира Н2С(С02Е1)2 с гексадиальдопиранозой 26 в условиях модифицированной реакции Кневенагеля с выходом 87%.

Схема 11

с02е1

Л=Ме (51), Ви (52), втор-Ви (53),СН2=СН (54), г-Ме2СНСН2СН=СН (55), Е-Ре1иСН=СН (56), ВиС=С (57).

Первые же эксперименты показали, что присоединение таких активных в отношении карбонильной группы металлоорганических реагентов как производные лития, реагируют с субстратом 50 исключительно по пути 1,4-присоединения, не затрагивая сложно-эфирной группы. Более того, наличие в спектрах ЯМР 13С только одного набора сигналов (за исключением реакции с вотор-бутилли-тием, где образование дополнительной пары изомеров обусловлено наличием в молекуле реагента асимметрического центра) свидетельствует о диастереоспецифичности присоединения.

Использование реактивов Гриньяра дает возможность провести реакцию сопряженного присоединения аллильных фрагментов, приводящую к продуктам 58-60. В случае кротил- и 2-метил-2-бутенилмагнийбромида конденсация осуществляется при участии наиболее замещенного аллильного С-атома реагента. Взаимодействие с указанными магнийорганическими соединениями протекает как диастереоспецифичный процесс, но характеризуется низкой «простой» диастереоселективностью.

Схема 12

Я2

Таблица 7

Реакции метальных производных 1л, 2п, Мп, Си и ВиСи ВБз с субстратом 50; Е120, -78—>20°С, [реагент]: [субстрат] = 1.3 : 1

№ Реагент Продукт реакции Выход,%

1 Меи 51 95

2 51 78

3 Ме2п1 51 59

4 МеМп1 51 36

5 МеСиВРз 51 55

6 ВиСиВРз 52+65 (75 : 25 ) 47

Диастереоспецифичность процесса не зависит от природы металла и полностью контролируется стерическими особенностями синтезированного алкилиденмалоната. Так, взаимодействие диэфира 50 с метальными производными ЬЛ, Хп, Мп, Си однозначно приводит к продукту метилирования 51. Лишь при использовании медьорганического соединения состава ВиСиВР3 спектрах ЯМР С13 и Н1 наблюдаются сигналы минорного изомера, имеющие значительные различия в химических сдвигах (см. табл. 7).

С целью изучения факторов, влияющих на диастереоселек-тивность сопряженного присоединения, были исследованы реакции диэфира 50, а также а,Р-непредельных Z- и Е-изомерных моноэфиров 61 и 62 (схема 13), с алкильными производными меди типа ЫСи'ВРэ. Взаимодействие комплекса ВиСиВР3 с непредельными моноэфирами 61 и 62 приводит к образованию 5,6-трео-(6К)- и 5,6-эритро-{В)-продуктов 63 и 64. Стереохимический результат взаимодействия критически зависит от геометрии двойной связи. В отличие от ВиСиВРз метильное производное меди МеСи'ВР3 не реагирует с субстратами 62 и 63 при использовании диметилкупрата' лития состава Ме2СиЫ образуется сложная смесь продуктов.

Схема 13

Уникальность синтезированного диэфира 50 проявляется не только в том, что такие доступные с практической точки зрения нуклеофильные реагенты как производные лития и реактивы Гриньяра реагируют по пути 1,4-присоединения, но и в том, что само

присоединение протекает диастереоспецифично. Высокая 5,6-трео-диастереоселективность в реакциях металлоорганических реагентов (производных 1л, Mg, Мп, Си) с диэфиром 50 и моноэфиром 62, по-видимому, объясняется наличием в последних 1/мс-этоксигруппы, определяющей направление атаки нуклеофила, и полностью контролируется конформационными эффектами со стороны углеводной части молекулы субстрата. Таким образом, экспериментальные данные подтверждают прогнозируемые свойства а,Р-непредельных карбонильных субстратов углеводного строения, содержащих «дважды активированную» гликозилированную двойную связь. Сопряженное присоединение нетрадиционных для данного превращения металло-органических соединений (литийорганических реагентов алкильного, алкенильного и алкинильного типа и аллильных реагентов Гриньяра) к 6-дезокси-6-С-[бис(этокси-карбонил)метилиден]-1,2:3,4-0-изопропилиден-а-В-галактопиранозе 50 протекает исключительно как 1,4-присоединение, сопровождающееся диастереоспецифичным преобразованием реакционного С6 центра.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружена высокая степень диастереоселективного образования вторичных трео-сшртов для марганецорганических соединений, что объясняется хелатным контролем на стадии переходного состояния.

2. Определены оптимальные условия проведения реакции 1,2-присоединения в режиме выраженного хелатного контроля в зависимости от типа марганецорганического реагента, способа получения, растворителя и температуры.

3. Показано, что на координирующую способность марганецорганического реагента в реакциях 1,2-присоединення к полиалкоксизамещенным субстратам, наряду с основностью донорного центра, могут влиять такие факторы как близость к карбонильному атому кислорода и величина торсионного угла, влияющая на стабильность переходного состояния.

4. Показано, что реакция метилмарганециодида с левоглюко-зеноном протекает как высокорегиоселективное и энантиоспе-цифичное 1,2-присоединение. Повышение температуры проведения

реакции приводит к изменению региоселективности в пользу альтернативного продукта 1,4-присоединения. Изменение конформа-ции молекулы, вызванное гидрированием двойной связи, на стереохимический результат влияет незначительно.

5. Теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены на примере 6-дезокси-6-С-[бис(этоксикарбонил)метилиден]-1,2:3,4-ди-О-изопропилиден-сс-О-галактопиранозы, высокие регио- и стерео-дифференцирующие свойства субстратов, содержащих дважды активированную гликозилированную двойную связь.

6. На основе диастереоспецифичного взаимодействия аллильных комплексов Мп с а,Р-непредельными сложными эфирами разработана эффективная схема синтеза ключевого синтона (рацемического (э/7шл/>о)-5-иод-3,4-диметилпентан-1-ола) - феромона следа муравья Мопотопит рИагаотя.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Касаткин А.Н., Биктимиров Р.Х., Подлипчук И.П., Султанмуратова В.Р., Толстиков Г.А. Диастереоселективное присоединение марганец-органических соединений к а-алкоксизамещенным производным пропаналя.// Изв. Академии наук, Сер. хим. - 1993. - №1. - С. 178-81.

2. Касаткин А.Н., Биктимиров Р.Х., Подлипчук И.П., Толстиков Г.А. Диастереоселективное присоединение марганецорганических соедине-ний к хиральным полиалкоксиальдегидам. // Изв. Академии наук, Сер. хим.- 1993. - № 6. - С. 1122-24.

3. Касаткин А.Н., Романова Т.Ю., Подлипчук И.П., Толстиков Г.А. Стереоспецифичный синтез (э/?ы?иро)-0-метоксиметил-5-иод-3,4-диметилпентан-1-ола - ключевого синтона для получения фараналя, феромона следа муравья топотопит ркагаотэ // Химия природн. соединен. - 1993. - № 3. - С. 459-60.

4. Касаткин А.Н., Цыпышева И.П. Диастереоселективное 1,2- и 1,4-присоединение металлоорганических реагентов к хиральным карбонильным субстратам. // Тезисы докладов Международной конференции молодых ученых «Органический синтез: история развития и современные тенденции». - Санкт-Петербург. - 1994,- С 81.