Эффекты мультистабильной динамики в системах взаимодействующих биологических осцилляторов тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГОРДЛЕЕВА Сусанна Юрьевна

ЭФФЕКТЫ МУЛЬТИСТАБИЛЬНОЙ ДИНАМИКИ В СИСТЕМАХ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОСЦИЛЛЯТОРОВ

01.04.03 - радиофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

10 т 2015

005570060

Нижний Новгород - 2015

005570060

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте прикладной физики Российской академии наук (г. Нижний Новгород)

Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

Казанцев Виктор Борисович, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

Смирнов Дмитрий Алексеевич, Саратовский филиал Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института радиотехники и электроники им. В.А.

Котельникова РАН; доктор физико-математических наук, Полежаев Андрей Александрович Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Физический институт им. П.Н. Лебедева РАН

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского

Защита состоится 30 июня 2015 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 212.166.07 в Нижегородском государственном университете им. Н.И. Лобачевского по адресу: 603950, Нижний Новгород, пр. Гагарина, д.23, корп. 1, ауд. 420.

С диссертацией можно ознакомиться в^библиотеке ННГУ. Автореферат разослан "ЛЬ " iLKClcA 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

к.ф.-м.н., доцент У В.В. Черепенников

Общая характеристика диссертации

Актуальность темы диссертации

Одним из передовых направлений современной радиофизики является исследование эффектов мультистабильности и синхронизации в динамике систем, состоящих из взаимодействующих биологических осцилляторов. Яркий пример таких систем представляют собой сети, состоящие из взаимодействующих клеток мозга. Одни из основных сигнальных клеток мозга, нейроны, с точки зрения нелинейной динамики, представляют собой генераторы электрических импульсных сигналов, динамика которых носит пороговый характер. При достижении порога генерируется электрический импульс, который передаётся на другие элементы сети. Считается, что процессы генерации, передачи и преобразования таких импульсов и их последовательностей в нейронных системах являются основой обработки информации в мозге. Принципы такой обработки до конца не ясны, а их поиск составляет одну из приоритетных междисциплинарных задач современной науки.

Совсем недавно было обнаружено, что глиальные клетки также являются сигнальными клетками мозга. Традиционно считалось, что глиальные клетки выполняют ряд функций, поддерживающих жизнедеятельность нейронов. Однако как показывают последние исследования1, астроциты, один из самых распространенных типов глиальных клеток, способны генерировать импульсы химической активности в ответ на прохождение импульсных сигналов по нейронной сети. Такие импульсы представляют собой кратковременное повышение внутриклеточной концентрации кальция. Считается, что кальциевые импульсы в астроцитах вовлечены в биофизические механизмы двунаправленного взаимодействия между нейронами и астроцитами. Понимание исключительной роли астроцитов в процессах регуляции нейроналыюй сигнализации открыло целый ряд потенциальных возможностей для опосредованного терапевтического воздействия на нейронные сети мозга. Обладая собственной нетривиальной динамикой, нейронные и кальциевые осцилляторы формируют сети со сложными межклеточными взаимодействиями. Характерной особенностью коллективной динамики таких сетей является наличие таких нелинейных эффектов, как мультистабильность, синхронизация, формирование структур активности. Считается, что эти феномены лежат в основе различных процессов обработки информации в мозге, например обучения и памяти, понимание механизмов, которых составляет одну из приоритетных и актуальных задач современной радиофизики.

1 Verkhratsky, A., and Butt, A. Glial Neurobiology. Chichester, West Sussex: John Wiley and Sons Ltd. (2007).

На актуальность очерченной темы также указывает повышенный интерес со стороны выдающихся исследователей. Среди наиболее значимых работ по изучению динамики систем взаимодействующих нелинейных элементов следует отметить исследования зарубежных (J. Rinzel, L.F. Abbot, G.D.I. Abarbanel, E.M. Izhikevich, Y. Kuramoto и др.) и отечественных ученых (М.И. Рабинович, В.Д. Шалфеев, В.И. Некоркин, В.В. Матросов, В.Г. Яхно, В.Б. Казанцев, Г.В. Осипов, A.C. Дмитриев, Б.П. Безручко, Д.Э. Постнов, А.Е. Храмов, A.A. Короновский, Д.А. Смирнов, P.M. Борисюк, Л.П. Шильников и др.). Наиболее известными и хорошо изученными нелинейными эффектами коллективной динамики таких систем являются синхронизация колебаний (регулярных и хаотических) автогенераторных систем, формирование структур (паттернов) активности, регуляризация и хаотизация колебаний в ансамблях и др. Данные эффекты также играют важную роль в динамике нейрон-глиальных сетей мозга.

В области приложения методов радиофизики к изучению нейроноподобных систем, к настоящему времени достаточно хорошо изучены бифуркационные механизмы генерации импульсов в отдельных нейронах2, принципы распространения электрических импульсов по нейронной сети3, исследованы эффекты синхронизации, мультистабильности4 и кластерообразования5. Тем не менее, многие важные аспекты сетевых взаимодействий в биофизических моделях нейронных систем остаются практически неисследованными. В частности, при изучении механизмов генерации и передачи импульсных сигналов в нейронных сетях такими нелинейными свойствами, как бистабильность, в автономной динамике нейронного генератора, как правило, пренебрегают. Тем не менее, данные свойства могут влиять на характеристики генерируемых сигналов и определять динамические режимы генерации в сетях из взаимодействующих нейронных осцилляторов. Учет этих свойств позволит объяснить механизмы возникновения многих наблюдаемых в эксперименте сигналов сложной формы (спонтанные эпизодические разряды в корковых нейронах, пачечные разряды в нейронных культурах и

2 Guckenheimer J., Labouriau I.S., Bifurcation of the Hodgkin and Huxley equations: twist. Bull. Math. Biol. 1993.

3 J. Rubin and D. Terman, J. Math. Biol. 41,513 (2000); N. Kopell and G. B. Ermentrout, in Handbook on Dynamical Systems, Vol. 2: Toward Applications, edited by B. Fiedler (Elsevier, Amsterdam, 2002); E.M. Izhikevich, J. A. Gaily, and G. M. Edelman, Cereb. Cortex 14, 933 (2004).

4 M. A. Komarov, G. V. Osipov, and J. A. K. Suykens Variety of synchronous regimes in neuronal ensembles Chaos: An Interdisciplinary Journal of Nonlinear Science 18, 037121 (2008); Postnov, D. E.; Ryazanova, L. S.; Zhirin, R. A.; Mosekilde, E. Sosnovtseva, O. V. "Noise controlled synchronization in potassium coupled neural models," Int. J. Neural Syst., 17, 105-113 (2007).

5 Izhikevich E.M. Dynamical Systems in Neuroscience: The Geometry of Excitability and Bursting. // The MIT Press, 2005.

др.) и других паттернов активности нейронной сети, отвечающих различным режимам функционирования мозга.

Немаловажным аспектом динамики нейронной сети является влияние активной нелинейной среды на процессы генерации и передачи сигналов между нейронами. Роль такой активной нелинейной среды для нейронных сетей в мозге играют астроциты. Во время генерации кальциевых сигналов астроцит способен воздействовать на сигнальные функции нейронов, регулируя возбудимость нейронной мембраны и эффективность передачи сигналов между нейронами. Химические сигналы в астроцитах имеют существенно больший временной масштаб (~ 10 с) по отношению к нейронным импульсам (~ 1 мс). Биофизические процессы в астроцитах и астроцитарных сетях изучались в работах большого числа зарубежных и отечественных авторов (A. Araque, Т. Fellin, M.V. Benett, P. Bezzi, P. Jung, K. McCarthy, V. Parpura, M. Berridge, G.W. De Young, Y. Li, G. Ullah, В.Б. Казанцев, B.B. Матросов, Д.Е. Постнов). Уравнения кинетики биохимических преобразований в астроцитах известны и могут быть формализованы в виде систем нелинейных дифференциальных уравнений6. Однако, с точки зрения нелинейной динамики, такие системы, в отличие от нейронных моделей, изучались сравнительно мало. Не исследованными остаются особенности автономной динамики, бифуркационные механизмы и эффекты мультистабильности генерации кальциевых колебаний в биологических осцилляторах - астроцитах. Кроме того, существует необходимость разработки пространственно-распределенной модели астроцита, которая позволит изучить механизмы генерации и распространения кальциевых сигналов в сложной морфологической структуре клетки, за счет диффузии основных сигнальных молекул7.

Наличие двунаправленного взаимодействия между нейронами и астроцитами определяет важность разработки и исследования модели нейрон-глиального взаимодействия, описывающей эффекты бистабилыюй регуляции передачи сигналов в системе связанных нейронных осцилляторов за счет активации астроцита. Совсем недавно были предложены модели нейрон-глиального взаимодействия, как на уровне отдельных клеток8, так и на сетевом уровне9. Однако существующие

6 Li Y., Rinzel J. Equations for IP3 receptor-mediated Ca2+ oscillations derived from a detailed kinetic model: A Hodgkin-Huxley-like formalism//J. Theor. Biol. Vol. 166. P. 461. (1994); Ullah G., Jung P., Cornell-Bell A.H. Anti-phase calcium oscillations in astrocytes via inositol (1,4,5)-trisphosphate regeneration //Cell Calcium. Vol. 39. P. 197. (2006).

7 Wolfgang J. Nett, Scott H. OlofT. // Journal of Neurophysiology. №87. P. 529, 6. (2002); Volterra, Andrea, Nicolas Liaudet, and Iaroslav Savtchouk. "Astrocyte Ca2+ signalling: an unexpected complexity." Nature Reviews Neuroscience 15.5: 327-335. (2014).

8

Nadkarni, S., and Jung, P. Dressed neurons: modeling neural-glial interactions. Phys.Biol. 1, 35—41. (2004); VoIman.V., Ben-Jacob, E., and Levine, H. The astrocyte as a gatekeeper of synaptic information transfer. Neural Comput. 19, 303-326. (2006); De Pittà, M., Volman.V., Berry, H., and

модели являются слишком абстрактными и не учитывают всех известных биофизических механизмов двунаправленной астроцитарной регуляции передачи сигналов между нейронными осцилляторами. Так многие модели описывают влияние астроцита на динамику нейрона только одним параметром, другие учитывают воздействие астроцита лишь на один динамический процесс в нейронном генераторе. В действительности же астроцит влияет на нейронную активность, а также на передачу сигналов по нейронной сети за счет сложного комплекса регуляторных механизмов, каждый из которых имеет собственную динамику. Учет биофизических механизмов двунаправленной регуляции в моделях нейрон-глиальных систем приводит к возникновению сложных сетевых эффектов в коллективной динамике сети, таких как мультистабильность, исследованию которых и посвящена данная диссертационная работа.

Цель работы

Целью данной работы является изучение эффектов мультистабильной динамики в системах взаимодействующих биологических осцилляторов в рамках развития теории нелинейных процессов генерации, распространения и преобразования сигналов в мозге. Приоритетными фундаментальными задачами являются:

- исследование динамических режимов передачи сигналов в системе взаимодействующих нейронных осцилляторов, находящихся в режиме бистабильной динамики;

- исследование динамических механизмов генерации кальциевых сигналов в химически-возбудимых клетках мозга - астроцитах;

- разработка пространственно-распределенной модели астроцита, учитывающей морфологию клетки, для изучения особенностей распространения кальциевых сигналов в астроцитах;

исследование мультистабильности и синхронизации в многокомпонентных сетях биологических осцилляторов (нейронов и астроцитов) и эффектов нейрон-астроцитарного взаимодействия.

Научная новизна диссертационной работы заключается в получении новых фундаментальных результатов, расширяющих современные представления об эффектах мультистабильной динамики в системах взаимодействующих биологических осцилляторов:

1. Показано, что бистабильность динамики одиночного нейронного осциллятора приводит к генерации спонтанных эпизодических

Ben-Jacob, E. A tale of two stories: astrocyte regulation of synaptic depression and facilitation. PLoS Comput. Biol. 7:el002293. doi:10.1371/journal.pcbi,1002293. (2011).

g

Postnov, D.E., Ryazanova, L.S., and Sosnovtseva, O.V. Functional modeling of neural-glial interaction. Biosystems 89, 84-91. (2007); Amiri, M., Bahrami, F., and Janahmadi, M. Functional contributions of astrocytes in synchronization of a neuronal network model. J. Theor. Biol. 292C, 6070. (2011).

квазисинхронных импульсных разрядов (частотой примерно 2 Гц, длительностью около 0,2 с) в системах из взаимодействующих подобных элементов.

2. Впервые проведен бифуркационный анализ модели кальциевой динамики астроцита. Показано, что механизм генерации кальциевых сигналов в изолированном астроците обладает пороговыми свойствами. Установлено, что воздействие на кальциевый осциллятор периодической последовательностью импульсов приводит к возникновению сложной динамики, механизмы которой связаны с возникновением и разрушением (или потерей устойчивости) инвариантных торов в расширенном фазовом пространстве.

3. Предложена первая пространственно-распределенная модель астроцита, учитывающая морфологическую структуру клетки. Показано, что генерация кальциевого сигнала в астроците происходит по принципам пространственно-временной суммации кальциевых сигналов, генерируемых отростками клетки.

4. На основе экспериментальных данных разработана и исследована новая феноменологическая модель астроцитарной регуляции передачи сигналов в нейронной сети. Изучены механизмы двунаправленной астроцитарной регуляции частоты генерации электрических сигналов нейронным осциллятором в зависимости от состояния активности нейронной сети.

Научная обоснованность и достоверность результатов, полученных в диссертации, подтверждается согласованностью результатов аналитического исследования и компьютерного моделирования моделей с экспериментальными данными исследований реальных нейрон-глиальных систем мозга. Достоверность изложенных в работе результатов подтверждается сопоставлением с результатами работ отечественных и зарубежных исследователей в данной области, а также научной экспертизой на конференциях и при публикации материалов в научной печати.

Практическая значимость работы

Проведенный в работе анализ влияния эффектов мультистабильной динамики нейрона на передачу информации в нейронной сети может быть использован в технологиях нейроиммитирующих информационных систем (нейрокомпьютинг, нейроуправление, нейроаниматы и др.). Предложенная пространственно-распределенная модель астроцита и модель тройственного синапса способны количественно аппроксимировать экспериментальные данные, что позволяет использовать их в нейрофизиологических исследованиях для интерпретации экспериментальных результатов и корректировки протоколов, а также в доклинических исследованиях оценки функционального состояния нервной ткани и для лекарственного тестирования. Предложенная в диссертации биофизическая модель

взаимодействующих биологических осцилляторов - нейронов и астроцитов - может лечь в основу информационно-программных комплексов, позволяющих моделировать эффекты воздействия на нейрон-глиальные сети мозга специфических веществ и препаратов. Результаты работы могут быть использованы в образовательном процессе для студентов и аспирантов физических и биологических специальностей в форме специальных курсов лекций и лабораторных практикумов.

Основные результаты и положения, выносимые на защиту

1) Бистабильность динамики одиночного нейронного осциллятора приводит к генерации спонтанных эпизодических квазисинхронных импульсных разрядов (частотой примерно 2 Гц, длительностью около 0,2 с) в системах из взаимодействующих подобных элементов.

2) Механизм генерации кальциевых сигналов в модели астроцита обладает пороговыми свойствами. Воздействие на кальциевый осциллятор периодической последовательностью импульсов приводит к возникновению мультистабильных режимов генерации кальциевых колебаний.

3) Генерация кальциевого сигнала в пространственно-распределенной модели астроцита, учитывающей морфологию клетки, происходит за счет пространственно-временной суммации слабых химических воздействий, детектируемых на отростках клетки.

4) За счет нейрон-глиального взаимодействия астроциты способны поддерживать частоту нейронной генерации в устойчивом стационарном состоянии на уровне примерно 1 Гц. При определенных параметрах активация астроцита приводит к появлению двух устойчивых уровней генерации сигналов в нейронных сетях с частотами 1 Гц и 60 Гц.

Публикации и апробация результатов

Результаты работы опубликованы в журналах Письма в ЖЭТФ (2013), Frontiers of Computational Neuroscience (2012), Известия вузов прикладная нелинейная динамика (2012), Physical Review Е (2009). По теме диссертации опубликовано 17 научные работы, включая 5 статей в журналах, входящих в перечень ВАК, 12 статей в трудах конференций. Основные результаты диссертации докладывались на следующих российских и международных конференциях, включая: конференцию 8lh FENS Forum of Neuroscience (Barcelona, Spain, 2012); конференцию III International symposium "Topical problems of Biophotonics - 2011 "(Нижний Новгород ); конференцию International Conference on Experimental Nonlinear Dynamics (University of Catania, Italy, 2008); конференцию International Conference Biological Systems and Soft Matter Biophysics Days (Taipei, Taiwan, 2009); научную школу по нелинейным волнам (Нижний Новгород, 2010, 2012); научные конференции по радиофизике (Нижний Новгород, 2008, 2009, 2010, 2011); IX международную школу "Хаотические автоколебания и образование структур - 2010" (Саратов, 2010);

конференции 15-ая, 16-ая, 17-ая Нижегородские сессии молодых ученых (Нижний Новгород, 2010, 2011, 2012); всероссийскую конференцию с международным участием «Гиппокамп и память: норма и патология» (Пущино, 2009); 14-ую международную пущинскую школу-конференцию молодых ученых "БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА"-2010; конференцию XXI съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга, 2010); а также на семинарах ИПФ РАН, кафедры теории колебаний радиофизического факультета ННГУ, кафедра нейродинамики и нейробиологии ННГУ, института мозга РИКЕН (Токио, Япония), Центра Оптических Исследований (Леон, Мексика).

Личный вклад автора

Основные результаты диссертационной работы получены лично автором. В совместных публикациях автор принимал непосредственное участие в постановке и решении задачи, и в обсуждении результатов.

Структура и объем диссертации

Диссертация содержит 120 страниц, включая 37 рисунка, 17 научных публикаций (из них 5 статей в реферируемых изданиях) по теме диссертации, 106 наименований цитируемой литературы.

Краткое содержание работы

Во введении проведен краткий обзор литературы по теории генерации и распространению сигналов в нейросетевых системах мозга, описаны современные концепции обработки информации в мозге с участием глиальных клеток. Также во введении приведен обзор математических и биофизических моделей нейронов, астроцитов и моделей, описывающих нейроглиальное взаимодействие, сформулированы основные проблемы исследования, изложена цель работы и ее научная новизна, прикладной аспект исследований и научно-практическая значимость.

Первая глава посвящена исследованию эффекта мультистабильности в динамике системы взаимодействующих импульсных нейронных осцилляторов. Рассматриваемая модель представляет собой систему, состоящую из двух нейронов Ходжкина-Хаксли10, связанных между собой однонаправленной тормозной (или возбуждающей) нелинейной связью, описывающей кинетику химического синапса.

10 Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve // The Journal of physiology. 1952. Vol. 117, № 4. P. 500-544.

Цг- = -8„.т'ЫУ"> -Е„.)-8кп4(У"> - Ек )-81(У<" - Е+ С

^ .....> ' —N4' о л I —л ' ои

(2)

И\/<2>

аУ - ~8„УИ(У<» - Е„а)-8кп4(У<» - Ек - Е,) + Ср + /,„„,

/,„„ =

Л

„/V'2'

. -ГУ"-в,,/

1 + ехр-:—

где V*", V2' - потенциал на мембранах управляющего (пресинаптического) и управляемого (постсинаптического) нейрона соответственно, измеряемый в милливольтах. Ст = 1 мкФ/см2 - удельная мембранная емкость; / - время в миллисекундах. Собственная динамика мембранного потенциала нейрона определяется тремя ионными токами: натриевым, калиевым и омическим током утечки, с соответствующими проводимостями: gNa = 120 мСм/см2,^ = 36 мСм/см2, gL - 0.3 мСм/см2 и реверсивными потенциалами: = ¡20мВ, Ек = -12 мВ, = - 10.6мВ. Мгновенные значения активных ионных токов зависят от состояния воротных переменных т, п и /г (т и Л - активационная и инактивационная натриевые переменные, п - активационная калиевая переменная). Токи 1арр2) (мкА/см2) моделируют постоянную мембранную деполяризацию и

определяют динамический режим нейронов (возбудимый, колебательный или бистабильный).

Воздействие управляющего нейрона на управляемый описывается синаптическим током /,,.„ и входит в уравнении для мембранного потенциала управляемого нейрона. Реверсивный синаптический потенциал для тормозной связи £„.„ = -90 мВ (для возбуждающей связи Е!уп - 0 мВ).

Для анализа фазовой динамики системы (1) и проверки устойчивости режимов захвата фазы был использован метод одномерного отображения фазы. В случае связанных импульсных нейронных осцилляторов относительная фаза <р(п) определяется как разность времен моментов генерации ближайших импульсов двух осцилляторов, нормированная на период колебаний управляющего осциллятора:

(2)

Т

где 1рсш и ¡рге - времена генерации импульсов (достижения мембранным потенциалом локального максимума) постсинаптическим и пресинаптическим нейронами соответственно, п - номер потенциала действия на управляемом нейроне. На Рис. 1 для трех различных значений силы тормозной связи представлены отображения фазы, примеры временных реализаций мембранных потенциалов нейронных осцилляторов и соответствующая им динамика относительной фазы во времени.

11Ш1

1000 Время, мс

жиишашш

Время. V

Рис. 1. Слева представлены отображения фазы, справа - зависимости мембранных потенциалов и относительные фазы двух связанных нейронных осцилляторов от времени. Черный цвет соответствует управляющему нейрон; красный - управляемому, а) В случае слабой связи §^„=0.025 мСм/см2 отображение разности фаз непрерывно и располагается близко к диагонали, б) В случае сильной связи gSy„= 0.2 мСм/см2 отображение разности фаз перестает быть непрерывным, на графике кривой появляются колебания, отвечающие за переустановку колебаний (точки сиреневого цвета), в) Эффект подавления генерации потенциалов действия на управляемом осцилляторе за счет наличия бистабильности в динамике осцилляторов. 0.1 мСм/см". Устойчивые неподвижные точки

отмечены черными кругами на отображениях фаз, неустойчивые - серыми.

¡(1)

1 п,

6 мкА/см

В главе проведен сравнительный анализ фазовой динамики системы (1) для случаев, когда осцилляторы находятся в бистабильном и колебательном режимах для тормозной и возбуждающей связи. Показано, что в случаях слабой и сильной силы связи поведение связанных нейронов в бистабильном и колебательном режимах схоже. Установлено, что существует такой диапазон значений коэффициента связи gxym в котором наличие бистабильности в динамике нейронного осциллятора начинает играть заметную роль. При таких значениях коэффициента связи

существуют интервалы значений начальной относительной фазы нейронов, при которых переустановки фаз отсутствуют, и управляемый нейрон перестает генерировать импульсы (Рис. 1 в).

Показано, что модель пары нейронных осцилляторов, способна устанавливать устойчивый режим захвата фазы с различной величиной сдвига фаз. Получена зависимость значения установившейся фазы от приложенного тока, определяющего уровень деполяризации нейрона, который в биологических нейронах может управляться посредством внеклеточных сигналов. Показано, что значение относительно фазы не зависит от силы связи между нейронными осцилляторами. При определенных условиях в модели возможен режим опережающей синхронизации, в котором фаза управляемого осциллятора опережает фазу управляющего, предсказывая момент начала следующего периода.

Рассмотрено распространение сигнала в простейшей модели нейронной сети, которая представляет собой два связанных нейронных осциллятора под воздействием шумового процесса Пуассона (моделирующего некоррелированные локальные синаптические импульсы, поступающие на вход нейрона из нейронной сети). Нейронный осциллятор, находящийся в бистабильном состоянии, под воздействием такого сигнала будет случайно переходить из возбудимого режима в колебательный и наоборот. Показано, что в модели связанных нейронных осцилляторов, находящихся в бистабильном режиме, передача сигналов осуществляется за счет генерации спонтанных эпизодических квазисинхронных разрядов частотой ~ 2 Гц и длительностью ~ 0.2 с (см. Рис. 2).

III1111 III III

3000

5000

UШ

JL

Рис. 2. Передача импульсов в паре тормозно-связанных нейронных осцилляторов, находящихся в бистабильном режиме, за счет генерации спонтанных эпизодических квазисинхронных разрядов, а) Временные

12

реализации мембранных потенциалов нейронов в случае генерации эпизодических разрядов, б) Коэффициент корреляции для трех значений силы связи, в) Распределение фаз импульсов, показывающие наличие противофазной синхронизации в разрядах.

Вторая_глава посвящена исследованию эффектов

мультистабильности и бифуркационных механизмов генерации кальциевых колебаний в биологических осцилляторах, химически возбудимых клетках мозга - астроцитах. Астроциты, в отличие от нейронов не способны генерировать электрические сигналы, однако способны генерировать кальциевые импульсы при превышении некоторого порога возбуждения. При прохождении высокочастотного сигнала через синаптическую связь между соседними нейронами во внеклеточное пространство высвобождается нейропередатчик, который частично захватывается близрасположенным астроцитом. Это приводит к высвобождению внутриклеточного фермента (инозитол-1,4,5трифосфата - ИТФ) в астроците. В свою очередь, ИТФ активирует каналы на главном хранилище кальция в клетке - эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), что приводит к выбросу кальция и повышению его внутриклеточной концентрации. Кальциевый сигнал приводит к выбросу из астроцита нейроактивных веществ, изменяющих эффективность синаптической передачи, которые принято называть глиапередатчиками. Схематичное изображение принципов генерации кальциевых сигналов в астроците приведено на Рис. За.

Математическая модель, получаемая на основе экспериментальных исследований описанных выше биофизических процессов в клетке, представляет собой нелинейную систему дифференциальных уравнений, определяющих изменение концентрации ионов кальция внутри астроцита: dlPZ _ (7РЗ* - /РЗ) | j +J dt *с' jp

dCa (3)

^ J channel ^ pump + •* leak + in •> ouf

= a2 (¿2 —-Г о -h)-hCa),

dh rJ !P3 + d,

— = a,(a,-

dt IP3 + d

где

= с|у,/Р33Л3Са3(— -(\ + —)Са)/[(1РЗ + с1])(Са + с15)]\

ришр 3 4 3

Ji,l=v5 + v6IP32/(k22+lP32), ]ош = к,Са,

где 1РЗ - внутриклеточная концентрация ИТФ, г (0<1<1) - доля неинактивированных кальциевых каналов на ЭР, Са - внутриклеточная концентрация кальция, обусловленная токами через ИТФ-зависимые каналы ЭР, ]сытпеи токами активной перекачки кальция из внутриклеточного пространства внутрь ЭР, ]ритр', и пассивными токами утечки, Т/еаь через мембрану ЭР. Токи Jin и описывают обмен кальцием с внеклеточным пространством. Ток /№С изменяет концентрацию ИТФ в зависимости от концентрации кальция и является по сути положительной обратной связью. - функция внешнего воздействия, описывающая поток вещества (например, глутамата), инжектируемого во внешнюю среду.

а) 1 [ИТФ] Рис.3 а) концентрации

время, с

Схематическое изображение основных путей изменения кальция и ИТФ в клетке, б) Временные реализации концентрации кальция при различных амплитудах внешнего стимула А] 2,з,4 = 37, 40, 42, 45 мкмоль.

В главе изучены основные механизмы возникновения кальциевых колебаний в изолированном астроците с помощью бифуркационного анализа. Показано, что механизм генерации сигналов в изолированных клетках обладает пороговыми свойствами. При превышении порогового значения внешними химическими воздействиями происходит возбуждение одиночного кальциевого импульса, после чего система возвращается в устойчивое состояние равновесия. В отличие от динамических характеристик нейронных осцилляторов, амплитуда кальциевых импульсов

монотонно возрастает при увеличении интенсивности воздействия (Рис. 36, 4а). Установлено, что воздействие на астроцит периодической последовательностью импульсов приводит к возникновению сложной динамики, механизмы которой связаны с возникновением и разрушением инвариантных торов в расширенном фазовом пространстве. Для характеристик основных бифуркационных переходов была построена однопараметрическая бифуркационная диаграмма распределения пиковых значений концентрации кальция (Рис. 46).

Рис.4 а) Амплитуда кальциевого импульса в зависимости от амплитуды внешнего воздействия - одиночного прямоугольного импульса (для трех значений длительности импульса: т¡2,з = 5, 25, 50 мс). б) Однопараметрическая бифуркационная диаграмма амплитуды отклика астроцита на периодический стимул в виде последовательности прямоугольных импульсов с периодом следования Т.

Была исследована спонтанная кальциевая динамика астроцита в зависимости от геометрии клетки (использовалось цилиндрическое приближение, в котором тело клетки (сома) и ЭР представлялись цилиндрами разного радиуса и единичной длины). Генерация спонтанных кальциевых импульсов моделировалась с помощью введения шумового сигнала в уравнение описывающее динамику внутриклеточной концентрации ИТФ (обусловленного, например, спонтанными выбросами нейропередатчика из близрасположенных синапсов). Установлено, что частотные характеристики спонтанных кальциевых сигналов определяются не только размерами и геометрией клетки, но и интенсивностью шумого воздействия и характерными временными масштабами собственной динамики клетки. Было показано, что средняя частота спонтанной кальциевой активности в клетках меньшего размера значительно выше, чем в клетках большего размера (Рис. 5).

.а- 0 010

г„/г = сопз1=0.394

сЗ" о.ооо

<3 0.008 6

I 0.006

§ 0.004

5 0.002

0 2 4 6 8 10

гЕЛ мкм

Рис. 5 Зависимость средней частоты спонтанных кальциевых сигналов в астроците от радиуса ЭР при фиксированном отношении гЕК/г, где г -радиусы ЭР и клетки, соответственно.

Для изучения механизмов генерации и распространения кальциевых сигналов в сложной морфологической структуре клетки астроцита за счет диффузии основных сигнальных молекул была предложена и исследована пространственно-распределенная модель астроцита. Модель имеет вид (см. Рис. 6а) сети диффузионно-связанных кальциевых осцилляторов, архитектура которой отражает компартментовую морфологию клетки (сома и отростки различных порядков ветвления) и представляет собой дискретный аналог широкого класса нелинейных распределенных систем типа «реакция-диффузия». Единичный кальциевый осциллятор моделируется системой дифференциальных уравнений 3-го порядка, описывающей кинетику биохимических преобразований в клетке (3-4). Каждый из элементов модели связан с другими элементами и с сомой диффузионной связью по кальцию и молекулам ИТФ. Диффузионное взаимодействие зависит от отношения внутриклеточных объемов тела клетки и отростков, которое выбирается в качестве контрольного параметра. Параметры модели настраивались согласно экспериментальным данным.

Были рассчитаны области контрольных параметров модели, границы которых определяют амплитудный порог генерации кальциевого импульса в соме. Проведено исследование распространения кальциевых импульсов в астроците за счет внутриклеточной диффузии кальция и ИТФ. На Рис. 66 показаны результаты численного моделирования спонтанной кальциевой динамики в модели астроцита, состоящего из 19-ти связанных элементов. Показано, что спонтанные кальциевые сигналы достаточно хорошо локализованы и внутриклеточная диффузия кальция и ИТФ не обеспечивает распространение кальциевых импульсов по отросткам. Установлено, что для кальциевых сигналов в астроците не характерно наличие внутриклеточной передачи за счет диффузии.

Рис. 6. а) Схематичное изображение пространственно-распределенной модели астроцита. б) Пространственно-временная диаграмма численного моделирования спонтанной кальциевой динамики в модели астроцита, учитывающей сложную морфологию клетки.

Показана возможность отклика периферийных отростков астроцита на передачу импульсов между близрасположенными нейронами без вовлечения центрального элемента - сомы. Таким образом, детектируемые в ходе эксперимента повышения внутриклеточной концентрации кальция во всем астроците (генерализованный кальциевый отклик) не коррелированны с активацией отдельных синапсов. Установлено, что генерация кальциевого отклика в соме возможна только за счет пространственно-временной суммации повышений внутриклеточных концентраций кальция в нескольких отростках астроцита. Поэтому генерализованный отклик в астроците может быть индуцирован только высоко синхронизованной активацией группы нейронов окружающей астроцит.

Третья глава посвящена изучению эффекта мультистабильности в динамике нейронного осциллятора с учетом регуляции астроцитом эффективности синаптической передачи и действия нейронной сети. На основе существующих экспериментальных данных была предложена и исследована модель синаптического контакта с учетом воздействия астроцита. Схема математической модели представлена на Рис. 7. Центральным элементом модели является нейронный осциллятор, находящийся в нейронной сети. Вход нейрона формируется за счет синаптических контактов, распределенных по его дендритному дереву. Все множество синаптических контактов, разнесенных в пространстве, в модели представляется в качестве среднего поля трехчастных синапсов. Астроцит в модели представлен как пространственно-распределенная сеть отростков, расположенных в синаптических контактах. Согласно экспериментальным данным отростки одного астроцита способны независимо друг от друга воздействовать на разные синаптические контакты. Таким образом, модель трехчастного синапса состоит из

пресинаптического окончания, осциллятора и отростка астроцита.

постсинаптического

нейронного

стсинаптический нейрон

- У, (Глутамат) ■ Y, (Д-сврин)

а)

Рис. 7 Схема модели синаптической передачи.

б)

регулирования

астроцитом эффективности

Динамика пресинапса моделируется как изменение среднего поля внеклеточной концентрации нейропередатчика, высвобождаемого в синаптических контактах при возникновении на пресинаптических нейронах электрических импульсов (5). Такие некоррелированные синаптические события моделировались с помощью последовательности импульсов с временами возникновения, Пуассона.

йХ " ' ,Нх(1рге-0.5)),

распределенными по закону

(5)

IpJt) =

J1, if ti<t<ti+ T, (0, otherwise,

где X — внеклеточная концентрация нейропередатчика, Ipre(t) -последовательность синаптических событий, г, - моменты времени, распределенные по Пуассону, т = 1 мс - длительность импульса, Нх -функция Хевисайда, крге - эффективность высвобождения, ах - скорость захвата нейропередатчика из внеклеточного пространства.

Высвобождение нейропередатчика приводит к генерации постсинаптических токов (ПСТ) на мембране нейрона. В модели предполагается, что постсинаптические токи, возникающие в пространственно-распределенных частях дендритного дерева интегрируются в соме и приводят к формированию общего входящего постсинаптического тока, Isy„. Такой ток деполяризует мембрану нейрона и может привести к генерации потенциалов действия.

В модели рассматривается только возбуждающая синаптическая передача. Возбуждающие постсинаптические токи (ВПСТ), Iepscs. описываются следующим выражением:

= + АН ¿1,-0.5», (6)

ас

где а/ , А - скорость генерации и амплитуда ВПСТ. Согласно экспериментальным данным, амплитуды ВПСТ имеют распределение в виде:

Р(А) = Ц-ехр(-A2/b2), J P(A)dA = r(l) = l,

(7)

где Г - гамма-функция, ab- коэффициент, определяющий эффективную интенсивность синаптического входа.

Синаптические события, возникающие на разных участках дендритного дерева, суммируются и формируют общий синаптический ток, Isyn. Поскольку среднее поле распределения всех синапсов моделируется как Iepscs, суммарный синаптический ток в соме может быть выражен следующим образом:

lsyn=lEPSCsS(X), (8)

где S(X) - функция интеграции синаптических входов со всего дендритного дерева.

«*>—w

1 + ехр(--—)

К

где параметры вх и кх отвечают за точку максимального наклона и наклон функции S(X).

Динамика постсинаптического нейрона описывается моделью

Ходжкина-Хаксли (см. главу 1). Мембранный потенциал постсинаптического нейрона описывается следующим дифференциальным уравнением: dV

Ст = тет + Л* + Куп )' ( 1 0)

^тет ~ ^Na + ^ К ^leak '

где 1тет ионные токи через мембрану нейрона, благодаря которым происходит генерация потенциала действия; /,/, постоянный деполяризующий ток. Для характеристики постсинаптической нейронной активности была введена усредненная частота генерации потенциалов действия на временном окне порядка секунд, f„u,. Средняя частота генерации импульсов постсинаптическим нейроном, /„„„ зависит от частоты синаптических событий 1рге, т.е. соответственно от частоты входного случайного процесса Пуассона/„.

Поскольку длительность кальциевых событий в астроците на три порядка превышает длительность потенциалов действия, кальциевой

динамикой в модели пренебрегается. Воздействие астроцита моделируется как изменение среднего поля концентраций глиапередатчиков в синаптических контактах:

¿К dt

= -ak(Yk-Hk(X)), Нк(Х) = -

1

(11)

1 + ехр( -

(х-вк) •

где индекс к обозначает тип глиапередатчика: к=1 для глутамата, к=2 для Д-серина. Параметры ак описывают скорости захвата глиапередатчиков, активационные функции Нк(Х) являются сигмоидами и описывают количество высвободившегося глиапередатчика при достижении пресинаптической активности определенного порога 9к. На Рис. 8 показана динамика модели синаптического контакта, описываемого уравнениями (510).

а) г) „„

1.0-,

v 0.6 ' о.< 0.2

б) 0 0.15 ^ 0.10 0 05

п

время, мин

Рис. 8 Динамика модели трехчастного синапса без учета влияния астроцита на синаптический контакт. Среднее поле внеклеточных концентраций: а) нейропередатчика, X(t); и б) глиапередатчика, Yk(t). в) Временная реализация мембранного потенциала постсинаптического нейрона, г) Зависимость средней частоты генерации импульсов постсинаптическим нейроном (время усреднения 1 с) от частоты пресинаптических событий. Сплошной линией показана кривая, аппроксимирующая данные полученные при компьютерном счете.

Было исследовано два эффекта воздействия астроцита на синапс: пресинаптическое подавление высвобождения нейропередатчика (за счет действия глиапередатчика - глутамата, Y/) и усиление постсинаптического тока (за счет действия глиапередатчика - Д-серина, Y2). Эти эффекты соответствуют экспериментальным работам, в которых было показано, что

глиапередатчик высвобожденный из астроцита может уменьшать вероятность высвобождения нейропередатчика и усиливать ответ постсинаптических рецепторов, расположенных на дендритах постсинаптического нейрона.

В разработанной модели уравнение для средней концентрации нейропередатчика (6) с учетом воздействия астроцита будет иметь вид:

^ = -ах(Х - к0(1 + у,У, )Нх(1рге - 0.5)), (12)

ш

где среднее количество высвободившегося нейропередатчика для каждого синаптического события масштабируется с коэффициентом к = к0(\ + у^), где у, > 0 соответствует увеличению высвобождения

нейропередатчика за счет активации астроцита, а у/ < 0 - уменьшению высвобождения. Эффект усиления постсинаптических токов за счет активации астроцита моделируется как увеличение амплитуды ВПСТ:

Ь = Ь0(1 + у2У2), (13)

где у2 > 0 является параметром усиления ВПСТ за счет действия Д-серина.

Рассмотрим процесс распространения сигнала в трехчастном синапсе для разных значений входных частот,/■„. Было показано, что астроцитарная регуляция синаптической передачи, описываемого уравнениями (5-13), может включать в себя одновременно оба эффекта: усиление и подавление синаптической передачи, которые будут проявляться для разных диапазонов входных частот (Рис. 9). Подавление астроцитом передачи сигналов в синапсе действует для диапазона низких частот синаптических событий, а усиление на высоких частотах.

0.08

0.06

¡2 0.04 ч)

0.02

0.00

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Г*. КГц

Рис. 9 Зависимость средней частоты генерации нейроном от входной частоты синаптических событий при действии двунаправленной регуляции астроцитом на синапс. Черные точки соответствуют передаточной характеристики тройственного синапса без учета воздействия астроцита. Красным и синим цветами показаны области значений входных частот,

21

подавление ^рОзЯ^

усиление

соответствующие подавлению и усилению синаптической передачи за счет воздействия астроцита.

Являясь частью нейронной сети, нейрон генерирует потенциалы действия и таким образом вносит вклад в поддержание собственной стимуляции сигналами, проходящими через сложную структуру дивергентных и конвергентных синаптических связей сети. Таким образом выходной сигнал постсинаптического нейрона возвращается на вход пресинапса в виде коррелированного сигнала. Для моделирования корреляции между входными и выходными электрическими сигналами в модели трехчастного синапса было добавлено уравнение, описывающее взаимодействие нейрона с сетью:

^Г=(к„/ош + Г0-/ы)/т„, (14)

ш

где км - коэффициент корреляции (сетевой обратной связи), т^ -характерное время проведения сигнала через сеть, /0 - частота спонтанных сетевых воздействий (не коррелированных с выходным сигналом данного нейрона).

Был проведен аналитический и численный анализ двунаправленной астроцитарной регуляции эффективности передачи сигнала в трехчастном синапсе в присутствии обратной связи через нейронную сеть. Было установлено, что при высокой активности сети воздействие астроцита способно подавить активность нейронного осциллятора в диапазоне средних частот входного сигнала. Также было показано, что активация астроцита может модулировать активность нейронного осциллятора с помощью появления в динамике системы бистабильности, когда верхний и нижний уровни активности, характеризующиеся высокой и низкой средней частотой генерации импульсов, являются устойчивыми. Как уже было показано", нейронный осциллятор, с петлей возбуждающей обратной связи через сеть, может демонстрировать бистабильность и без учета влияния астроцита. Однако, в данной работе было установлено, что астроцитарная регуляция синаптической передачи увеличивает диапазон значений коэффициента сетевой обратной связи, кщ, в котором наблюдается эффект бистабильности. На Рис. 10 продемонстрирован эффект увеличения области бистабильности в динамике синаптического контакта за счет двунаправленной регуляции астроцита с помощью разбиения фазовой плоскости системы (Рис. 10а) и однопараметрической бифуркационной диаграммы, полученной численно (Рис. 106).

1' Koulakov, A.A., Raghavachari, S., Kepecs, A., and Lisman, J.E. Model for a robust neural integrator. Nat. Neurosci. 5, 775-782. (2002); VB Kazantsev, SY Gordleeva, SV Stasenko, AE Dityatev. Appearance of multistability in a neuron model with network feedback JETP Letters 96 (11)(2013)

Рис. 10 а) Качественное разбиение фазовой плоскости, демонстрирующее изменения в динамике синаптического контакта за счет воздействия астроцита. Черная кривая соответствует зависимости /0ш(/т) в модели без астроцита, красная - с учетом активации астроцита. Закрашенными кругами обозначены устойчивые состояния равновесия системы, не закрашенными - неустойчивые. Стрелкой показано смещение границы области бистабильности. б) Однопараметрическая бифуркационная диаграмма, показывающая изменение средней частоты генерации импульсов в модели синаптической передачи (5-14) в зависимости от коэффициента сетевой обратной связи, к^ (при фиксированном значении частоты спонтанных синаптических событий /0 = 0.07 КГц). Черные точки на диаграмме соответствуют результатам компьютерной симуляции модели синаптической передачи без активации астроцита. Красные соответствуют модели синаптической передачи с учетом двунаправленной астроцитарной регуляции. Прямоугольные области показывают интервалы значений кц, для которых имеет место бистабильность.

В заключении приведены краткие выводы и сформулированы основные результаты, которые заключаются в следующем:

1) Бистабильность динамики одиночного нейронного осциллятора приводит к генерации спонтанных эпизодических квазисинхронных импульсных разрядов (частотой примерно 2 Гц, длительностью около 0,2 с) в системах из взаимодействующих подобных элементов.

2) Механизм генерации кальциевых сигналов в моделях глиальных клетках (астроцитах) обладает пороговыми свойствами. Воздействие на кальциевый осциллятор периодической последовательностью импульсов приводит к возникновению мультистабильных режимов генерации кальциевых колебаний.

3) Эффект генерации кальциевого сигнала в астроцитах происходит за счет пространственно-временной суммации слабых химических воздействий, детектируемых на отростках клетки.

4) За счет нейрон-глиального взаимодействия астроциты способны поддерживать частоту нейронной генерации в устойчивом стационарном состоянии на уровне примерно 1 Гц. При определенных параметрах активация астроцита приводит к появлению двух устойчивых уровней генерации сигналов в нейронных сетях с частотами 1 Гц и 60 Гц.

Список публикаций по теме диссертации

1. А.Ю. Симонов, С.Ю. Гордлеева, А.Н. Писарчик, В.Б. Казанцев. Синхронизация с произвольным сдвигом фаз в паре синаптически связанных нейронных генераторов. Письма в ЖЭТФ, том 98, вып. 10, 2013г., с. 707-712.

2. Гордлеева С.Ю., Матросов В.В., Казанцев В.Б. Кальциевые колебания в астроцитах. Часть 1. Астроцит как генератор кальциевых колебаний. Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2012 т.20, №3, стр. 29-39.

3. Матросов В.В., Гордлеева С.Ю., Казанцев В.Б. Кальциевые колебания в астроцитах. Часть 2. Динамика взаимодействующих кальциевых генераторов. Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2012 т.20, №3, стр. 40-50.

4. S.Yu. Gordleeva, S.V. Stasenko, A.V. Semyanov, A.E. Dityatev, V.B. Kazantsev Bi-directional astrocytic regulation of neuronal activity within a network. Frontiers of Computational Neuroscience 2012. 6:92. Doi: 10.3389/fncom.2012.00092.

5. Kazantsev V.B., Asatryan S.Yu. Bistability induces episodic spike communication by inhibitory neurons in neuronal networks. Physical Review E 84, 031913 (2011), DOI: 10.1103/PhysRevE.84.031913.

6. S.Yu. Gordleeva, S. Stasenko, A.V. Semyanov, V.B. Kazantsev, Bistability in homeostatic neuronal states mediated by extracellular matrix: remodeling. Abstr. 8th FENS Forum, Barselona, July, 14-18, 2012.

7. S.Yu. Gordleeva, S. Stasenko, V.B. Kazantsev, Firing rate scaling in a computational model of amplitude and frequency neuron to astrocyte coupling. Abstr. 8th FENS Forum, Barselona, July, 14-18, 2012.

8. Yu-Wei Wu, Xiofang Tang, S. Gordleeva, M. Arizono, H. Bannai, K. Mikoshiba, V.B. Kazantsev, A.V. Semyanov, Differential modulation of spontaneous Ca activity in astrocytes by extracellular calcium and mGluR activation. Abstr. 8th FENS Forum, Barselona, July, 14-18, 2012.

9. С.Ю. Гордлеева, C.B. Стасенко, В.Б. Казанцев, А.Э. Дитятев Бистабильность в модели взаимодействия нейрона и внеклеточного

матрикса. Тезисы докладов на научной школе «Нелинейные волны -2012», Нижний Новгород, 29 февраля - 6 марта, 2012 года.

10. Asatryan S.Yu., Kazantsev V.B., Semyanov A.V., "Subcellular Ca2+ dynamics in spatially extended model of astrocyte". III International symposium "Topical problems of biophotonics - 2011", p. 211-212

11.С.Ю. Асатрян, В.Б. Казанцев, А.В. Семьянов. "Пространственно-временная интеграция сигналов в компартментной модели астроцита". Сборник тезисов Всероссийской конференции молодых ученых "Фундаментальные и прикладные задачи нелинейной физики", 6-12 марта, Нижний Новгород, ИПФ РАН, 2010. С.7-8.

12. С.Ю. Асатрян, В.Б. Казанцев, А.В. Семьянов. "Оценка физиологических параметров астроцитов в математической модели генерации кальциевых сигналов за счет активации отростков". Сборник тезисов докладов XXI съезда Физиологического общества им. И.П.Павлова 19-25 сентября 2010 г., Калуга, стр. 39-40.

13. С.Ю. Асатрян, В.Б. Казанцев, А.В. Семьянов "Генерация кальциевых сигналов в компартментовой модели астроцита". Сборник тезисов III Всероссийского с международным участием конгресса студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз-Россия 2010» Нижний Новгород 24-28 мая 2010. Стр. 162

14. С.Ю. Асатрян, В.Б. Казанцев, А.В. Семьянов "Генерация кальциевых сигналов в компартментовой модели астроцита". Сборник докладов Всероссийской молодежной школы «Нейротехнологии 2010. Биоэкономика, основанная на знаниях: политика инновационного пути развития биотехнологии». Бекасово, Московская область, 24-29 сентября 2010 г. Стр. 4-5.

15. С.Ю. Асатрян. "Генерация кальциевых сигналов в компартментной модели астроцита". Сборник тезисов 15-ой Нижегородской сессии молодых ученых, 19-23 апреля 2010, Нижний Новгород.

16. С.Ю. Асатрян, В.Б. Казанцев, А.В. Семьянов. Моделирование кальциевых сигналов в компартментной модели астроцита. Сборник тезисов 14-й международной пущинской школы-конференции молодых ученых "БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА"-2010, 19-23 апреля, Пущино, в печати.

17. С.Ю. Асатрян, В.Б. Казанцев, А.В. Семьянов. Генерация кальциевых сигналов в пространственно-распределенной модели астроцита. Труды 14-ой научной конференции по радиофизике, посвященной 80-й годовщине со дня рождения Ю.Н. Бабанова.Нижний Новгород, 7 мая, 2010 г. стр. 87-88.

Подписано в печать 20.05.2015 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1. Заказ № 309. Тираж 100 экз.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ННГУ им. Н.И. Лобачевского. 603000, г. Нижний Новгород, ул. Б. Покровская, 37