Электрофильное присоединение сульфидных реагентов к монотерпенам некоторые реакции аддуктов по атому серы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

КАЗАНСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени В. И. УЛЬЯНОВА-ЛЕНИНА.

На правах рукописи

НИКИТИНА Лилия Евгеньевна

ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ- ПРИСОЕДИНЕНИЕ СУЛЬФИДНЫХ РЕАГЕНТОВ К МОНОТЕРПЕНАМ. НЕКОТОРЫЕ РЕАКЦИИ АДДУКТОВ ПО АТОМУ СЕРЫ

02. 00. 03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань - 1990

Работа выполнена на кафедре биоорганической и биофизической химии Казанского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института имени С.В.Курадава

Научный руководитель - доктор химических наук,

профессор В.В.Племенков

Официальные оппоненты - доктор химических наук,

ведущий научный сотрудшп С.Г.Вульфсон,

- кандидат химических наук, старший научный сотруднш В.В.Ратнер

Ведущее учреждение - Институт физико-органичес

химии АН БССР г. Минск

Защита состоится " в - рш&г 1990 года 1 на заседании специализированного Совета К 053.29. СВ по химическиь наукам Казанского государственного университета имени В.И.Ульянова-Ленина (г.Казань, ул.Ленина, 18, Бутлеровская аудитория).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке университета.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: -420008, г.Казань, ул.Ленина, 18, КГУ, Научная часть.

Автореферат разослан

" 3/" 1990г.

Ученый секретарь

специализированного Совета

кандидат химических наук ТЯ^гг»/' Н. Р. Федотова

ею

часов

(ЩШ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследований в области химии терпенов связана, прелде всего, с проблемой использования богатейших Пырьевых ресурсов, предоставляемых лесной и деревообрабатывающей промышленностью. Одним из наиболее перспективных направлений в этой области является синтез серусодержащих производных терпенового ряда, так как известно, что имеющиеся в природе в следовых количествах терпенсульфиды обладают ценными практическими свойствами: проявляют биологическую активность, являются носителями запаха некоторых душистых веществ и т.д.

Исследование реакционной способности терпенов представляет и теоретический интерес, обусловленный "многообразием изомерных превращений в ряду терпеновых соединений и возникающими в результате этого трудностями идентификации получаемых продуктов. В связи с этим, накопление новых данных о химическом поведении терпенов и систематизация имеющихся результатов создам1 предпосылки для более глубокого изучения свойств терпенов и их производных.

Цель работы состоит в установлении закономерностей протекания реакций ряда монотерпенов с серусодержащими реагентами, разработке новых методов синтеза терпенсульфидов, исследовании способности сульфидной части синтезированных адцуктов к участию в последующих химических превращениях.

В качестве объектов исследования были выбраны бициклические терпены - 3-карен (I), (2) и (З)пинены, борнилен (4) и моноциклический - «¿-терпинен (5). Такой набор субстратов связан, во-первых, с доступностью сырья (пинены и 3-карен составляют значительную часть легколетучей компоненты живицы, а борнилен монет быть получен из <^-пинена), во-вторых, с существованием генетической связи между этими пятью терпенами. А именно, 3-карен, пике-ны и борнилен представляют единый ряд бициклических терпенов, небольшое изменение в структуре каздого из которых (по отношению друг к другу) влечет за собой значительное изменение в химическом поведении. Кроме того, известная склонность и- и^-пиненов к изомеризации бициклического остова молекулы в ментановую или бор-нановую системы и трудности в установлении структуры аддуктов навели на мысль о необходимости иметь в наличии "модельные" серусо-

держащие терпены ментанового (из с/-терпинена) и борнанового р? дов, которые и сами по себе представляют значительную ценность.

Научная новизна. Установлена возможность присоединения дисульфидов в присутствии хлористого цинка к 3-карену, «/- и пиненам, е/-терпинену, получены соответствующие алкил- £ -терпе! иды.

Показано, что реакции присоединения эгантиола к 3-карену, борнилену и сб-терпинену в каталитических условиях протекают бе; изомеризации скелета молекул, в то время, как о^-пинен образуе1 в этих условиях сульфид ментановой структуры,^-пинен - борнан вой.

Реакциями / -пинена и «¿-терпинена с сульфенилхлоридаыи по чены бифункциональные производные ментанового ряда.

Разработан достаточно общий метод получения терпенсульфок

дов.

Открыт путь к получению разнообразных ^и к. комплексов с терпенсульфидными лигандами - потенциальных противоопухолевых паратов.

Практическая значимость работы связана, в первую очередь, разработкой удобных способов введения сульфидных функций в мол кулу терпена. Некоторые из синтезированных терпенсульфидов мог быть использованы в качестве синтонов для получения лекарствен ных препаратов и душистых веществ. Взакции присоединения диал-килдисульфидов по двойной связи терпена открывают путь к приме нению этого метода как аналитического для определения положен двойных связей в терпенах неизвестного строения. СинтезированЕ сульфоксидиые производные терпеноидов, обладающие важными в би ологическом аспекте гидрофильными и липофильными, а также, воз можно, мембранотропными свойствами. Получены комплексы синтезу рованных сульфидов с металлами, которые могут обладать полезнк ми практическими качествами.

Апробация работы и публикации. Результаты работы обсуждались на ХШ Международной конференции по изопреноидам (ПНР, Поз нань, 1989 г.) и Ш Всесоюзной научно-технической конференции (Нижний Новгород, 1990 г.). По материалам диссертации имеются три статьи, опубликованы тезисы двух докладов.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста, включая 22 • рисунка, 5 таблиц, и состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы из 132 наименований.

Первая глава посвящена краткому обзору литературы по элек-трофильному присоединению различных реагентов к монотерпенам. Вторая глава содержит результаты собственных исследований по взаимодействию серусодержащих реагентов с монотерпенами в присутствии нислоты Льюиса (реакции с дисульфидами, тиолами) и в некаталитических условиях (реакции с сульфенилхлоридами). В этой же главе рассмотрены результаты реакций некоторых адцук-тов по атому серы, приводящих к образованию сульфоксидов и комплексных соединений. В третьей главе представлена экспериментальная часть, работы, спектральные и физико-химические данные синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАЩЕ РАБОТЫ

I. Каталитическое электрофильное присоединение дисульфидов к монотерпенам

I.I. Взаимодействие 3-карена с дисульфидами.

В работе изучены реакции присоединения к 3-карену (I) ди-метил-, диэтил- и дифенилдисульфидов в условиях катализа кислотами Льюиса. В литературе имеются немногочисленные сведения о реакциях электрофильного присоединения дисульфидов к нециклическим олефинам и циклогексену в присутствии эфирата трехфто-ристого бора. Во всех случаях отмечено образование аддуктов транс-конфигурации.

Использование в качестве катализатора эфирата трехфторис-того бора или J2 привело к изомеризации исходного 3-карена в п-цимол. SnCl4, СаС12, MgCl2, РеС1з оказались неэффективными - не наблюдалось образования ни продуктов изомеризации, ни продуктов присоединения. Взаимодействие 3-карена с дисульфидами в присутствии ZnCl2 привело к образованию продуктов присоединения в качестве основных с примесями небольших количеств п-цимо-па (не более 3 %).

Продукт реакции 3-карена (I) с Ме2з2 представляет Собой месь двух изомеров (6,7) в соотношении 20:1, которые были раз-;елены методом колоночной хроматографии. Структура основного ад-укта (б) установлена при помощи РСА его окисленной формы -

олекулярная структура соединения (8).

Сульфон (8) имеет конформацию анти-ванны бициклического ос-'ова молекулы. Ориентация сульфонильного заместителя при С^ -кваториальная, метального при С^ и сульфонильного цри С^ - ак-яальная. Таким образом, сульфон (8) иммет структуру ЗД4^-ди-[етилсульфонил-карана, следовательно исходный сульфид (6) -;труктуру 3^,4^-ди-метилтио-карана.

В соответствии с данными элементного анализа и спектральным характеристиками, минорный адцукт (7) является стереоизомероц 6). Таким стереоизомером может быть либо продукт присоединения [ротив правила Марковникова (Б) (схема I ), либо продукт цис-■ присоединения (А). Существенное слабопольное смещение сиг-

налов циклопропановых протонов (Н1, Н6) в ШР спектре аддукта (7) и близость констант спин-спинового взаимодействия протона Н4 в обоих изомерах позволяют считать структуру (А) с цис-рас-положением тиометильных функций более вероятной. Цис-присоеди-нвние конкурирует с основным трале-присоединением и тем более успешно, чем больше объем противоиона, так как транс-атака ну-клеофила на второй стадии реакции стерически экранируется гем-дшлетил-циклопропановым фрагментом. Этой схеме соответствует увеличение количества минорного продукта при переходе от диме-тил- к диэтилдисульфиду, в данном случае соотношение основного (9) и минорного (10) аддуктов составляет уке 8:1. Вывод о решающем' влиянии стерического фактора на ход реакции 3-карена с дисульфидами подтверждается и результатами реакции этого терпена с дифенилдисульфидом, в которой происходит образование ицдиви-дуального продукта (12). Очевидно, при переходе к дифенилди-сульфиду стерические препятствия и большая стабильность нуклео-фила ( делают энергетически наиболее благоприятным процесс элиминирования шзн.

В соответствии с литературными данными, в качестве основной предполагается схема 1а, с эписульбониевыы ионом в качестве интерыедиата. Однако, не исключается возможность первоначальной координации 2т012 по двойной связи терпена и последовательного присоединения нуклеофильной и электрофильной частиц (схема I6)-.

Таким образом, взаимодействие дисульфидов с 3-кареном протекает в принципе регио- и стереоселективно с образованием продуктов транс-присоединения. Чувствительность процесса к сте-рическим факторам: способствует образованию небольших количеств цис-адщуктов и продукта "формального" замещения.

1.2. Присоединение диалкилдисульфидов к «¿-терпинену.

С целью-изучения возможности введения сульфидных функций в молекулы различных терпенов методом, описарным в разделе 1.1, были проведены реакции присоединения диалкилдисульфидов к терпинену (5) в условиях катализа хлористым цинком. Характерной

юобенностью реакций является высокая степень хемоселективности ■ реакции идут по стерически менее экранированной связи С =£г, ¡;а\~е в случае многократного избытка дисульфидов. В результате «акций получены Е-1,2-бис-алкилтио-ментены -3 (14,15) (схема 2).

Схема 2

ь

-

й. =Ме,СГ

3 П-.1Р спектрах аддуктов (14,15) сигнал Ме при атоме С* существенно смещен в сильное поле по сравнению с исходным «¿-терпине-[ом, в то время как сигналы гем-диметильного фрагмента сдвигу не подверглись. В ИК спектрах (14,15) имеются характеристические астоты колебаний двойной связи в области 1650 и 790 Реак-

;ии характеризуются высокими выходами и могут быть использованы" ак удобный метод получения серусодержащих производных ментаново-о ряда.

1.3. о/- и /-пинены в реакциях с диалкилдисульфидани.

Отличительной чертой химического поведения и ^-пиненов в азличных реакциях является склонность этих бициклических терпе-ов к изомеризации. В большинстве реакций электрофильного присо-динения к пиненам доминирующей является тенденция к перестройке келета молекулы (с образованием продуктов борнановой, ментано-ой, фенхановой структур) нежели стремление к сохранению пинано-ой системы. В связи с этим, реакции и- и ^-пиненов с диалкилди-ульфидами в присутствии хлористого цинка представляют как тео-етический, так и синтетический интерес. Установлено, что в ре-ультате реакций диметил- и диэ тилдисульфидов с пиненаии образу-гся сульфиды пинановой структуры: в случае с с^-пиненом (2) -эединения (16(и =Ме), 17(й =*№)), каздое из которых является дасью неразделимых стереоизомеров (16а'^; 17а'6) в соотношении :1; в случае с ^-пиненом - индивидуальные 10-алкилтио-^-пикгны 18,19).

Сравнивая молекулу или £ -пинена с молекулой 3-каре-на, можно' отметить большую стерическую загруженность обеих стс рон циклогексанового кольца пинена, вследствие чего попытка присоединения нуклеофила "¡зй на втором этапе реакции завершается-отщеплением наименее экранированного протонаСН4 в реакции с '¿-пиненом, Н^ - с ^¡5-пиненом). Продукты (16-19) выделены методом колоночной хроматографии на силикагеле, структура соединений установлена при помощи ШР спектроскопии. Структура сульфидов (18,19) дополнительно подтверждена данными английских авторов в.работе которых 10-метилгио-* пинен получен цутем фотолиза 2-метил- й -пиненилдитиокарбо-ната.

1.4. Взакции борнилена с диалкилдисульфидами.

Реакции борнилена .(4) с диметил- и диэтилдисульфидами- в присутствии 2пС12 характеризуются значительным временем протекания и низкими выходами продуктов. В результате реакций получены индивидуальные сульфиды (20(й =Ме), 21 (и =Е-ь)). При помощи данных элементного анализа, ИК, ШР спектроскопии и масс-спектра соединения (20) (в котором имеется молекулярный ион с ш/г 184), установлено, что в результате' реакций образуются продук-. ты присоединения к борнилену не диалкилдисульфидов, а алканти-олов. Вопрос каким образом происходило образование сульфидов (20,21) был решен при помощи "встречного" синтеза соединения (21). Взаимодействие борнилена (4) с избытком этантиола в присутствии &1С12 привело к соединению, идентичному сульфиду (21). Тот факт, что диалхилдисульфид непосредственно в реакцию не вступает может быть объяснен большими стерическими препятствиями с обеих сторон циклогексанового кольца борнилена, вследствие чего образование эписульфониевого иона, либо присоединение частиц "ж и по двойной связи терпена, координированной

2пС12, очевидно, невозможно - реакция идет по пути образования менее объемного реагента - тиола (этому способствует гигроско-пичн<

Предлагаемая схема реакции, в отличие от "классической" кар-бониево-ионной, удовлетворительно объясняет необычное экзо-при-соединение нуклеофильной частицы .

2. Взаимодействие монотерпенов с этантиолом.

Проведенный нами "встречный" синтез этилизоборнилсульфида (21) показал, что реакция борнилена с Etsн является удобным методом введения сульфидной функции £ молекулу терпена. В связи с этим были

Схел

г

проведены реакции присоединения Etsнк терпенам (1-3,5) в присутствии й1С12. 3 литературе имеется работа, посвященная поведению и- ипине нов в реакциях с 1-бутантиолом в присутствии А1Вг^ Взаимодействие этого тиола с обоими терпенами привело к сиеси сульфидов борнановой и ментановой структуры. Предлагается кар-бониево-ионный механизм образования продуктов.

Нами установлено, что продукт взаимодействия ^-пинена (3) с Etsн в присутствии 2пС12 идентичен сульфиду (21); в реакции «¿-пине на с образуется сульфид (24) ментановой структуры.

Схема 5

ньи

Ъп<Хг

¿»Хг

агч

'¿-С/

Г-ьЧ

г-/

ей

гч

(Хювидно, результаты, полученные в нашей работе, не дают возможности применить карбониево-ионный механизм для объяснения пути образования продуктов (21,24), так как в случае электрофиль-ной атаки протона по двойной связи терпенов (2,3) реакции протекали бы через идентичные переходные состояния, что, в свою очередь приводило бы к одинаковым продуктам. Использование 2пС12 -катализатора меньшей акцепторной силы, чей ахвг^ , способствует то му, что контроль за протеканием реакций берут на себя стерический и орбитальный факторы, действующие по разному в «/- и /-пиненах.

Взаимодействие 3-карена (I) сеъбнв присутствии гпС12 приводит, согласно спектральным данным, к аддукту (25), представляющему собой неразделимую смесь стереоизомеров (25а,б) в соотношении 5:1. Схема в

госгг

s¿t

2*1

г5•

\

В результате реакции »/-терпинена (5) с этантиолом в условиях катализа 2пС12 получений продукта (26,27), разделенные методом хроматографии на силикагеле.

Региоселективность присоединения установлена по данным ШР спектроскопии сульфида (26), согласно которым химический сдвиг углерода, связанного с бел группой1 проявляется в области 46.65 м.д. в ввде синглета (при записи спектра без подавления углерод-водородного спин-спинового взаимодействия). Этот факт указывает на образование продукта по правилу Марковникова. Вопрос о стерическом расположении тиоэтильных групп в продукте (27) остается открытым. Отметим, что попытки присоединения РЬВН к терпенам (1-5) в присутствии 2пС12 привели во всех Случаях к обра-, зованию лишь РЬ^г- Этот результат согласуется с представлениям! о сильном влиянии стерического фактора на завершающем этапе реакции электрофильного присоединения тиолов.

В литературе имеется довольно обширный материал по присоединению сульфенилхлоридов к различным олефинам, в то же время, исследований, посвященных сульфенилхлорированию терпенов немного, и относятся они к сульфенилхлорированию 3-карена. Эти реакции протекают регио- и стереоеелективно с образованием £-хлоркаранил-сульфидов. Нами, проведены реакции сульфенилхлорирования терпенов (2-5) в некаталитических условиях, но однозначные результаты получены лишь в реакциях с ^-пиненом и «¿-терпиненом.

Взаимодействие ^-пинена (3) с метил- и фенилсульфенилхлори-дами привело к аддуктам ментановой структуры (28, 29):

3. Оульфенилхлорирование ^-пинена и «¿-терпинена.

'■Нг-М /

-на

к$снГ/

и

ХЗЧ

КЗ-

1

Спектры 1МР хлорсульфидов (28,29) довольно характеристичны и содержат сигнал лишь одной Ме группы, двух тио функрий, двух синглетных ,сигналов фрагментов -С&>-(2.63 м.д.) и -СН^-О.ОО м.д.) и сигнал олефинового протона (5.43 м.д.).

Реакции «¿-терпинена с метил- и этилсульфенилхлоридами приводят к продуктам (30,31) присоединения реагентов по обеим двойным связям терпена (5).

Схема 9

& $ ЪО.И

Отсутствие в ШР спектрах соединений (30,31) сигналов метановых протонов в области спектра более слабопольной, чем 2.4 м.д., а также относительно слабопольное положение Ме при С позволяют заключить, что присоединение происходит в соответствии с расширенным правилом Марковникова. Стереораеположение сульфидных и хлоридных функций не установлено.

4. Синтез сульфоксидов на основе терпения сульфидов.

Многочисленные публикации в химической и медицинской печати последнего времени свидетельствуют о развитиии исследований, посвященных модификации серусодержащих биологически активных соединений в направлении получения сульфоксидных аналогов. При этом наблюдается' существенное повышение биоактивности, связанное с увеличением мембранотропных, гидрофильных и липофильных свойств молекулы.

Нами осуществлен синтез сульфоксидов терпенового ряда на основе некоторых полученных ранее терпениясульфидов, причем методика окисления отрабатывалась на тиокараноле (32), синтезированном по известному способу. Окисление (32) гидроперекисью трет-бутила, трет-бутилгипохлоридом, Бе02 приводило либо к сложной смеси продуктов, либо к сульфону. 4^-метилсульфинил-каран-3/,-од (33) получен с почти количественным выходом при действии избытка 30 % НдО) в уксусной кислоте при комнатной температуре.

3 ИК спектре сульфоксида (33) тлеется характеристическая полоса колебаний Б=огруппы (1040 см"1), в ШР спектре наблюдается сла-Зопольное смещение соответствующих .сигналов по сравнению со спектром исходного тиокаранола (32). Суль&оксид (33) неограниченно' растворт,I в воде.

Этот метод окисления сульфидов до сульфоксидов был применен и для получения сульфоксидов (34-40) каранового, борнанового и

зации могут храниться в течение долгого времени. При стоянии на открытом воздухе (34-38) постепенно переходят в соответствующие сульфоны. Сульфоксиды (34-40) обладают в той или иной степени липофильными и гидрофильными свойствами.

5. Серусодеряащие терпеноиды в реакциях

комплексообразования с соединениями М (П) и р-ь(П,1У)

Известно, что некоторые комплексы платины и палладия с органическими лигандами обладают высокой радиопротекторной и противоопухолевой активностью. Сведения о терпенсульфидных комплексах ва(П) и РЪ<П, Шв литературе отсутствуют. Нами проведены реакции комплексообразования 3£,4в1-ди-метилтио-карана (6), Е-1,2-бис--метилтио-ментена-3 (14) и метилизоборнилсульфида (20) с МС12. Согласно данным элементного анализа, ИК (200-4000 см ) и ШР спектроскопии комплекс (41) тиокаранола (б) с МС12 имеет сослав МеЬ.

Литературные данные и анализ ШР спектра (41) позволяют считать фрагмент пяоскоквадратным. Взаимодействие (14) с МС1„

Ц ОХ . . с.

приводит к комплексу ('42) состава МеЬ; реакция (20) с ШС12- к комплексу состава МеЬ2(43).

»4.

Все реакции характеризуются высокими выходами продуктов (90-9796) Элементный анализ и спектральные данные комплексов (44,45), являлцихся продуктами взаимодействия сульфида (б) с н^сз.^ и указывают на образование соединений состава ь.И;С12и

ь.^сал :

а

П'

\

1се

■ се

се

В соответствии с литературными данными, для комплекса (44) можно предположить плоскоквадратное строение, для (45) -- октаэдрическо

ВЫВОДЫ

1. Установлена возможность присоединения диалкилдисульфидов в условиях катализа хлористым цинком к 3-карену, и- и ^-пиненам, ^-терпинену; получены соответствующие алкил-Б-терпеноиды.

2. Показано, что реакции присоединения г^БН к 3-карену, борни-лену и ¿-терпинену в присутствии гпС12 протекают без изомеризации скелета молекулы, в то время как .¿-пинен образует в этих условиях сульфид ментановой структуры, ^-пинен - борнановой.

3. Реакции З-пинена и </-терпинена с ЕВС1 являются удобным мето-

дом получения бифункциональных производных ментанового ряда. 4. Разработан достаточно общий метод получения терпенсульфок-сидов, обладающих гидрофильными и липофильными свойствами.

1 5. Реакции терпенсульфидов с солями М(Щ и Pt (П,1У) позволяют получить новый тип производных терпенового ряда - терпен-сульфидные комплексы металлов платиновой группы.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Катализируемое кислотами Льюиса присоединение дисульфидов к 3-карену / Л.Е.Никитина, В.В.Племенков, А.Н.Чернов, И.А.Литвинов, 0,Н.Катаева // ЯСК. - 1990. - Т. 60. - Вып. 10 - С. 2303-2308.

2. Ллеменков В.В., Никитина Л.Е., Литвинов И.А. Каталитическое электрофильное присоединение дисульфидов к монотерпеноидам ' // Деп. IP 477-хп 90 в 0НШ.ТЭД (г.Черкассы).

3. Никитина Л.Е., Племенков В.В. Монотерпеноиды, (3-карен и *>£-терпинен) в реакциях электрофильного присоединения дисульфидов // Хим.прир.соед. -1990. - № 5. - С. 771-772

4. Catalystic addition of disulfides to 3-carene / L.E.Nikitina, V. V.Plemencov, I.A.Litvinov, O.N.Kataeva // Abs. of papers XIII Conference on Isoprenoids. - Poznan. - 1989. - P. 19.

5. Никитина Л.Е., Племенков B.B., Литвинов И.А. Каталитическое электрофильное алкилсульфидирование монотерпеноидов живицы. // Тез. докл. на конф. "Химия и использование экстрактивных веществ дерева". - Нижний Новгород. - 1990. - С. 63-64.

Сдано в набор 25.10.90 г. Подписано в печать 29.10.90 г. Форм.бум. 60 х 84 I/I6. Печ.лД. Тираж 100. Заказ 771. Бесплатно.

Лаборатория оперативной полиграфии КГУ 420008 Казань, Ленина, 4/5