Синтез серосодержащих терпеноидов на основе соединений ментанового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

А, л

КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

11а правах рукописи

СТАРЦЕВА ВАЛЕРИЯ АНДРЕЕВНА

СИНТЕЗ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ТЕРПЕНОИДОВ НА ОСНОВЕ СОЕДИНЕНИЙ МЕНТАНОВОГО РЯДА

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

11аучные руководители : доктор химических наук, профессор В.В.ГТлемснков ; кандидат химических наук, доцент Л.ЕЛ 1икитина

Казань - 1999

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................................6

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Лимонен в реакциях электрофильного присоединения

1.1.1 .Получение галогенпроизводных лимонена...............................11

1.1.2. Гидратация лимонена.................................................................13

1.1.3. Взаимодействие лимонена с азотсодержащими реагентами...................................................................................14

1.1.4. Присоединение серосодержащих реагентов к лимонену.........15

1.2. Циклопропанирование лимонена....................................................17

1.3. Окисление лимонена.........................................................................18

1.4. Реакции моно- и диэпоксидов лимонена с нуклеофильными реагентами........................................................................................21

1.4.1. 1,2-эпокси-п-мент-8-ен...............................................................22

1.4.1.1. 1,2-эпокси-п-мент-8-ен в реакциях

гидратации........................................................................25

1.4.1.2. 1,2-эпокси-п-мент-8-ен в реакциях

со спиртами......................................................................26

1.4.1.3. 1,2-эпокси-п-мент-8-ен в реакциях

с кислотами.......................................................................27

1.4.1.4. 1,2-эпокси-и-мент-8-ен в реакциях

с аминами..........................................................................30

1.4.1.5. 1,2-эпокси-п-мент-8-ен в реакциях

с солями натрия................................................................30

1.4.2. 8,9-эпокси-п-мент-1-ен...............................................................32

1.4.3. 1,2;8,9-диэпокси-п-ментан.........................................................34

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕНТАНОВОГО РЯДА

2.1. Реакции электрофильного присоединения серосодержащих

реагентов к (±)-лимонену....................................................................39

2.1.1. Каталитическое электрофильное присоединение

тиолов к (±)-лимонену..............................................................40

2.1.2. Каталитическое электрофильное присоединение диметилдисульфида к (±)-лимонену..........................................45

2.1.3. Сульфенилхлорирование (±)-лимонена....................................49

2.2. Каталитическое электрофильное присоединение диметилдисульфида к а-терпинеолу....................................................54

2.3. Реакции нуклеофильного тиилирования

окисей лимонена...................................................................................60

2.3.1. Взаимодействие 1,2-эпокси-п-мент-8-ена с серосодержащими нуклеофилами в

основных условиях....................................................................62

2.3.1.1. Взаимодействие 1,2-эпокси-п-мент-8-ена

с 2-меркаптоэтанолом......................................................62

2.3.1.2.Взаимодействие 1,2-эпокси-п-мент-8-ена

с солями 8-алкилизотиурония...........................................66

2.3.1.3. Взаимодействие 1,2-эпокси-п-мент-8-ена

с солями Б-арилизотиурония...........................................69

2.3.1.4. Взаимодействие 1,2-эпокси-п-мент-8-ена

с меркаптоуксусной кислотой.........................................70

2.3.2. Взаимодействие 8,9-эпокси-п-мент-1-ена с серосодержащими нуклеофилами

в основных условиях..................................................................74

2.3.2.1. Взаимодействие 8,9-эпокси-п-мент» 1 -ена

с тиолами.........................................................................75

2.3.2.2. Взаимодействие 8,9-эпокси-п-мент-1-ена

с солями изотиурония................................................................79

2.3.3. Взаимодействие 1,2;8,9-диэпокси-п-ментана

с серосодержащими нуклеофилами в основных

условиях......................................................................................81

2.4. Циклопропанирование (±)-лимонена. Исследование синтетических возможностей монобромциклопропана ментанового ряда в реакциях in situ. 2.4.1. Синтез ди- и монобромциклопропанов на основе

(±)-лимонена...............................................................................84

2.4.2. Синтетические возможности монобромциклопропана

ментанового ряда как синтона в реакциях in situ......................88

2.4.2.1. Монобромциклопропан лимонена

в реакциях Дильса-Альдера.............................................92

2.4.2.2. Взаимодействие монобромциклопропана

лимонена с 2-меркаптоэтанолом

в присутствии основания................................................95

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Получение 9-RS~n-Mein -1 -енов

3.1.1. Синтез 9-метилтио-п-меит-1 -ена...............................................99

3.1.2. Синтез соединений (7578)........................................................100

3.2. Взаимодействие (±)-лимонена с диметилдисульфидом.................100

3.3. Сульфенилхлорирование (±)-лимонена.

3.3.1. Синтез метилсульфенилхлорида..............................................101

3.3.2. Взаимодействие (±)-лимонена

с метилсульфенилхлоридом......................................................101

3.4. Взаимодействие а-терпинеола с диметилдисульфидом................101

3.5. Синтез транс-диэпоксида лимонена..............................................102

3.6. Взаимодействие моно- и диэпоксидов лимонена

с серосодержащими нуклеофилами в основных условиях.

3.6.1. Синтез соединений (100, 101, 112-116, 119, 120)...................102

3.6.2. Синтез соединений (104-111, 117, 118, 121)...........................103

3.7. Синтез 1-метил-4-изопропенил-

7, 7-дибромбицикло[4.1.0]гентана.................................................104

3.8. Синтез 1-метил-4-изопропенил-

7-бромбицикло[4.1.0]гептана..........................................................104

3.9. Исследование синтетических возможностей

монобромциклопропана лимонена в реакциях in situ 3.9.1. Взаимодействие 1-метил-4-изопропенил-7-бромбицикло[4.1.0]гегггана

с трет-бутилатом калия...........................................................105

3.9.2. Синтез соединений (135-137)...................................................105

ПРИЛОЖЕНИЕ..................................................................................................106

ВЫВОДЫ............................................................................................................135

ЛИТЕРАТУРА....................................................................................................137

Исследования в области химии терпенов приобретают в настоящее время особую актуальность в связи с проблемой использования богатейших сырьевых ресурсов, предоставляемых лесной и деревообрабатывающей промышленностью [1]. Моно- и бициклические терпены, входящие в состав живицы, экстрактивных веществ древесины и коры хвойных растений, являются ценным сырьем для получения биологически активных соединений [2=4] и самых разнообразных продуктов технического назначения [5,6]. Проблема утилизации простых соединений серы, увеличение запасов которой связано с совершенствованием процессов очистки нефти, создает предпосылки для более детального изучения синтетических возможностей терпенов в реакциях с серосодержащими соединениями. Кроме того, известно, что имеющиеся в природе в следовых количествах серосодержащие производные терпенового ряда обладают рядом интересных биологических свойств, поэтому синтетические терпенсульфиды могут быть использованы как синтоны для получения лекарственных препаратов [7,8].

К началу нашей работы в литературе отсутствовали сведения о синтезе терпенсульфидов на основе а-терпинеола, лимонен в этом плане был более изучен. В частности, описаны реакции лимонена с отдельными тиолами и фенилсульфенилхлоридом [9-13]. В связи с этим нам представлялось интересным и с теоретической, и с практической точек зрения изучение закономерностей протекания реакций электрофильного присоединения серосодержащих реагентов к монотерпенам ментанового ряда - (±)-лимонену и а-тергшнеолу.

Результаты многочисленных исследований по химии 1,2- и 8,9-окисей лимонена свидетельствуют о богатых синтетических возможностях этих соединений в реакциях с различными нуклеофилами, но сведения о реакциях моноэпоксидов с серосодержащими соединениями в литературе отсутствовали.

С целью изучения синтетических возможностей моноокисей лимонена в реакциях с серосодержащими нуклеофилами и получения новых бифункциональных производных ментанового ряда нами исследованы реакции изомерных моноокисей с сульфидными реагентами в щелочной среде.

Сведения о синтезе диэпоксида лимонена в литературе имелись, однако либо его стереохимия не устанавливалась, либо цис- и транс-диэпоксиды образовывались в смеси [14-16]. Поэтому нам представлялось интересным попытаться осуществить синтез диэпоксида лимонена в стереоиндивидуальном виде с целью получения на его основе полифункциональных производных ментанового ряда с серосодержащими функциями.

Проблема генерирования и улавливания реакциями in situ таких напряженных органических молекул, как 1,3-дизамещенные циклопропены, продолжает привлекать внимание исследователей [17-19], однако сведения о получении и химических свойствах "короткоживущих" 1,3-дизамещенных циклопропенов ментанового ряда в литературе отсутствовали. В связи с этим нами была поставлена задача разработки удобного метода синтеза монобромциклопропана ментанового ряда с целью получения синтона для последующих реакций in situ.

Таким образом, задачи нашего исследования включали решение следующих вопросов : установление закономерностей протекания реакций электрофильного присоединения к (±)-лимонену моно- и бифункциональных тиолов, диметилдисульфида и метилсульфенилхлорида ; исследование особенностей реакции каталитического электрофильного присоединения диметилдисульфида к а-терпинеолу ; поиск стереоспецифичного метода синтеза диэпоксида лимонена и изучение реакций нуклеофильного тиилирования моно- и диэпоксидов лимонена в основных условиях ; исследование возможности построения циклопропанового кольца на основе эндо-циклической двойной связи (±)-лимонена и изучение синтетических возможностей полученного in situ циклопропена.

Научная новизна:

а) установлено, что результаты реакций электрофильного присоединения серосодержащих реагентов к (±)-лимонену обусловлены природой электрофильной частицы и условиями проведения реакций - присоединение тиолов к (±)-лимонену в присутствии кислоты Льюиса происходит исключительно по экзо-циклической двойной связи против правила Марковникова, тогда как присоединение диметилдисульфида, проводимое в тех же условиях, протекает с равной степенью вероятности по эндо- и экзо-циклической двойной связи терпена; взаимодействие (±)-лимонена с метилсульфенилхлоридом в отсутствие катализатора завершается образованием продукта присоединения с участием обеих двойных связей;

б) показано, что реакция присоединения диметилдисульфида к а-терпинеолу в каталитических условиях приводит к образованию стереоизомерных экзо- и эндо-2-метилтио-1,8-цинеолов в качестве основных продуктов реакции и 4,8-ди(метилтио)-п-мент-1-ена в качестве минорного соединения;

в) установлено, что реакции 1,2-; 8,9-эпоксидов и транс-диэпоксида лимонена с тиолами и солями изотиурония в среде основания проходят региоселективно с образованием би- и полифункциональных производных ментанового ряда;

г) установлено, что присоединение дибромкарбена к (±)-лимонену проходит исключительно по эндо - циклической двойной связи ; взаимодействие монобромциклопропана лимонена с сильным основанием in situ приводит к чрезвычайно реакционоспособному циклопропену, существование которого было зафиксировано при помощи реакций Дильса-Альдера. Показана возможность введения серосодержащих функций в молекулу этого циклопропена в реакциях in situ.

Практическая значимость работы заключается в изучении закономерностей протекания реакций (±)-лимонена, его окисей и а-терпинеола с серосодержащими реагентами с целью разработки синтетического подхода к

новым тиотерпеноидам, некоторые из которых могут найти применение в различных отраслях промышленности, сельском хозяйстве, медицине.

Диссертация состоит из трех глав, выводов, списка литературы, приложения.

В первой главе рассмотрен литературный материал по реакциям электрофильного присоединения к лимонену и циклопропанированию этого терпена, окислению лимонена различными реагентами, основным закономерностям реакций нуклеофильного присоединения к моно- и диэшжсидам лимонена.

Во второй главе изложено основное содержание работы и обсуждение полученных результатов. В первом разделе этой главы рассматриваются результаты взаимодействия (±)-лимонена с тиолами в условиях катализа кислотой Льюиса, обсуждается причина хемо- и региоселективности этого присоединения ; также приведены данные о реакциях метилсульфенилхлорирования (±)-лимонена и взаимодействии последнего с диметилдисульфидом в условиях катализа кислотой Льюиса. Во втором разделе главы рассматривается реакция каталитического электрофильного присоединения диметилдисульфида к а-терпинеолу, обсуждаются возможные пути образования продуктов. В третьем разделе главы рассматриваются реакции моноэпоксидов лимонена с алкантиолами и солями изотиурония в основных условиях; описаны реакции нуклеофильного тиилирования транс-диокиси лимонена бутантиолом и солями изотиурония в щелочной среде. В четвертом разделе главы обсуждаются реакции полученного in situ "короткоживущего" 1,3-дизамещенного циклопропена ментанового ряда.

Структура полученных соединений доказана при помощи ЯМР 'l l, ЯМР

13

С и ИК спектроскопии, хромато-масс-снектрометрии и элементного анализа.

Глава 3 содержит экспериментальный материал по теме диссертации, далее следуют выводы и список цитируемой литературы.

Тема диссертации (№ госрегистрации 01.9.80 001380 ) входит в проблему "Синтез функциональных производных циклопропана и родственных циклов контролируемой стереоизомерии в качестве потенциально биологически активных соединений " (ведущая союзная проблема - 10.06, ведущая республиканская проблема - 15.03 ).

Электрохимический синтез монобромциклопропана ментанового ряда проведен в лаборатории электрохимии ИОФХ им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН Янилкиным В. В.

Работа выполнена при финансовой поддержке международного научного фонда ШТАБ (№ гранта 94-428) на кафедре общей и органической химии Казанского государственного медицинского университета под руководством д.х.н., профессора Племенкова В.В. и к.х.н., доцента Никитиной Л.Е., которым выражаю свою искреннюю признательность.

и

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Лимонен в реакциях электрофильного присоединения.

Благодаря широкому распространению в природе и легкости синтеза нет ничего удивительного в том, что химия лимонена (1) составляет предмет многочисленных исследований, которые свидетельствуют о богатых синтетических возможностях этого циклического монотерпена.

Можно отметить, что он является довольно устойчивым соединением, не склонным к молекулярным перегруппировкам и изомерным превращениям .

Особенности молекулярной структуры лимонена, представляющего собой несопряженный диен с эндо- и экзо-циклическими двойными связями, позволяют ожидать в реакциях электрофильного присоединения реализации различных возможностей присоединения по двойным связям.

1.1.1. Получение галогенпроизводных лимонена.

Исследование реакционной способности лимонена было начато в 70-х г.г. XIX в. При действии сухого хлористого водорода на лимонен Рибаном [20] был получен 8-хлор-п-мент-1-ен (2). Бэкон [21] установил, что бромистый водород реагирует аналогично, образуя продукт присоединения (3) по правилу Марковникова.

8-хлор-п-мент-1-ен (2) был получен с хорошим выходом при действии 1 моль сухого HCl на 1 моль лимонена в присутствии катализатора - хлорида меди (I) [22]. Кроме указанного соединения (2) было отмечено образование двух изомерных дихлоридов (4), (5) с низкими выходами.

Уже в 1880 г. было известно, что присутствие влаги в реакции лимонена с НС1 ведет к образованию кристаллического дихлоргидрата с брутто-формулой СюН!6 2 НС1 [23]. Байером было установлено, что он представляет собой 1,8-дихлор- транс-п-ментан (4) [19].

При действии брома на лимонен (1) в 1884 г. был получен кристаллический тетрабромид с брутто-формулой СюН^Вг^ и только спустя десятилетие Вагнером была установлена его структура (6) [25].

Авторами работы [26] показано, что с1-лимонен реагирует с трет-бутилгипохлоритом в присутствии В¥3 ОЕЬ, образуя продукт присоединения-отщепления - 1-транс-карви л хлорид (7), который при повышении температуры изомеризуется в более устойчивое соединение (8) (схема 1).

1-ВиОС1

|— С

А 1

е

ОВ1М

j

снр!

А V

А 8

схема 1

Гидратация лимонена в присутствии кислотных катализаторов проводилась в различных условиях. Так, при встряхивании лимонена со смесью уксусной и разбавленной серной кислот, был получен ацетат а-терпинеола (9) [27].

Образование этого соединения было зафиксировано также при взаимодействии лимонена с уксусной кислотой в присутствии катализатора -п-толуолсульфокислоты [28].

Обработка лимонена концентрированной серной кислотой вызывает его гидратацию с образованием 1,8-терпина (10) [29].

/Ч

ОАс

9

он

2 н20/ н+

он

1

10

В 1877 г. Тильден получил азотсодержащие соединения на основе эндо-циклической двойной связи лимонена. Им было установлено, что с хлористым нитрозилом лимонен дает кристаллический нитрозохлорид (11), а с азотноватым ангидридом - нитрозат лимонена (12), который, подобно нитрозохлориду, является бимолекулярным соединением [23].

X

n—n—

ii ii ч/

о о V

А

11

CI

Намного позднее, на основ�