Функционализация монотерпеноидов ментанового ряда серосодержащими реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Сиразиева Елена Владимировна

Функционал из ация монотерпеноидов ментанового ряда серосодержащими реагентами

02.00.ОЗ-Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань- 2006

Работа выполнена на кафедре общей и органической химии Казанского государственного медицинского университета

Научный руководитель:

доктор химических наук,

профессор Никитина Лилия Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Газизов Мукаттис Бариевич

кандидат химических наук, доцент Казымова Марина Александровна

Ведущая организация:

Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КНЦ РАН

Защита состоится « 27 » декабря 2006 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 212.080.07 в Казанском государственном технологическом университете по адресу: 420029 г. Казань, ул. Сибирский тракт, 12, Д-414.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского государственного технологического университета.

Автореферат разослан « J » ноября 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

Захаров В.М.

Общая характеристика работы

Актуальность исследований в области химии терпенов обусловлена широким распространением этого класса соединений в природе и использованием в различных областях деятельности человека: в виде доступного и возобновляемого сырья для фармацевтической, пищевой и парфюмерной промышленности, в производстве пестицидов и некоторых технически важных продуктов.

Цель работы состоит в изучении закономерностей протекания реакций монотерпеноидов ментанового ряда - (-)-карвона, карвеола и а-терпинеола с серосодержащими реагентами в различных условиях; получении новых тиотерпенолов разнообразной структуры; оценке биологической активности полученных терпенсульфидов.

Научная новизна а) Реакции (-)-карвона с тиолами в условиях катализа хлористым цинком протекают по эндо-циклической двойной связи и оксо-группе с образованием полифункциональных тиотерпеноидов, меркаптоуксусная кислота присоединяется исключительно по э идо-циклической двойной связи, а преимущественным местом атаки эфиров меркаптоуксусной кислоты является стерически более доступная э кзо-циклическая связь (-)-карвона. ; ■

б) реакции (-)-карвона с пропилмеркаптаном, 2-меркаптоэтанолом и солью Б-феноксибензилизотиурония в присутствии этилата натрия протекают с участием только эндо-циклической двойной связи, с солью 5-аллилизотиурония в тех же условиях получен бис-сульфид ментеновой структуры.

в) Окисление (-)-карвона перекисью водорода в щелочной среде приводит к образованию цис-1,2-окиси в качестве основного продукта; эпоксидирование

В руководстве работой также принимала участие к.х.н., ассистент Старцева В.А.

карвона по методу Б.А. Арбузова протекает по э/сзо-циклической связи с образованием в качестве основного соединения бромида карвона, в качестве минорного - 8,9-окиси карвона. В реакции 1,2-окиси карвона с солью Б-аллилизотиурония в присутствии этилата натрия наблюдается изомеризация исходной окиси в непредельные кетоспирты, в то время как с этанолом в тех же условиях получена смесь изомерных эфиров.

г) реакции карвеола и (Х-терпинеола с тиолами в присутствии кислоты Льюиса

приводят к образованию смеси региоизомерных терпенсульфидов;

д) Испытания на антимикотическую активность исходных терпенов и терпенсульфидов показали, что из терпенов наиболее высокую фунгистатическую активность проявляет а-терпинеол, некоторые терпенсульфиды на основе бифункциональных тиолов показали умеренную активность в отношении плесневых и дрожжеподобных грибов. Исследования на мутагенность и генотоксичность свидетельствуют о том, что полученные соединения не являются прямыми мутагенами, следовательно, невелика вероятность проявления ими канцерогенных свойств.

Практическая значимость работы заключается в изучении закономерностей протекания реакций монотерпенов ментанового ряда (карвона, (Х-терпинеола, карвеола) с серосодержащими реагентами, а также в разработке синтетического подхода к новым потенциально биоактивным тиотерпеноидам. Положения, выносимые на защиту.

• Результаты реакций карвона с серосодержащими реагентами в условиях катализа 2пС12 или в присутствии оснований.

• Результаты эпоксидирования карвона, особенности химического поведения 1,2-окиси карвона в присутствии оснований.

, • Особенности реакций карвеола и а-терпинеола в присутствии кислоты Лыоиса. .

Апробация работы. Диссертационная работа обсуждалась на Менделеевском съезде по обшей и прикладной химии (Казань, 2003), III Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ" (Саратов, 2004), V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов 2005г.), VI Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ", (Сыктывкар, 2006), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бельшгейна до современности", (Санкт-Петербург, 2006). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 2 статьи.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах и состоит из трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов, списка использованной литературы из 190 наименований. Работа содержит 8 таблиц и 12 рисунков.

В первой главе рассмотрен материал, обобщающий литературные данные о синтетических возможностях карвона, окислении и восстановлении карвона различными реагентами. Во второй главе приведены результаты собственных исследований по реакциям карвона, карвеола и а-терпинеола с серосодержащими реагентами в кислой и основной среде, эпоксидирования карвона, изучения реакционной способности 1,2-окиси карвона, а также представлен материал по изучению биоактивности терпенсульфидов ментанового ряда. Глава 3 содержит обсуждаемый в работе экспериментальный материал.

Структура полученных соединений доказывалась при помощи ЯМР 'Н, ЯМР 13 С, DEPT-'3C, ЯМР 'H-'H-COSY, 'H-l3C-HETCOR спектроскопии, ИК

спектроскопии, хромато-масс спектрометрии. Работа поддерживалась граитами: РФФИ 04-04-97511 офи и НИОКР РТ (2004-2005г.г., № 03-3.6-245).

Биологические испытания терпенсульфидов ментанового ряда на антимикотическую активность проведены в лаборатории микологии Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора, на мутагенную активность и генотоксичность - на кафедре микробиологии КГУ.

Основное содержание работы СИНТЕЗ ТИОТЕРПЕНОИДОВ МЕНТАНОВОГО РЯДА

К началу нашей работы в литературе отсутствовали сведения о синтезе терпенсульфидов на основе карвеола, поведение а-терпинеола с серосодержащими реагентами исследовалось только в реакции с диметилдисульфидом, карвон в этом плане был более изучен. Описаны реакции с'ульфенилхлорирования, взаимодействие карвона с полисульфидами, сероводородом и некоторыми тиолами

1. Реакции (-)-карвона с моно- и бифункциональными тиолами в присутствии кислоты Льюиса Исследования, посвященные химии карвона (/), свидетельствуют о богатых синтетических возможностях этого циклического монотерпеноида.

' Особенностью молекулярной структуры карвона является наличие в молекуле трех реакционных центров - эндо- и экзо-циклических двойных связей и карбонильной группы, что позволяет ожидать реализации разнообразных путей реакций с различными реагентами.

Нами были изучены реакции присоединения к (-)-карвону тиолов различной природы ( RSH, R=-C2H5, -СН(СН3)2, -С»Н|7, -(СН2)2ОН, -(CH2)2SH ) в условиях катализа хлористым цинком.

1.1. Реакции (-)-карвона с алкантиолами

Реакции карвона с этилмеркаптаном и изопропилмеркаптаиом в присутствии каталитических количеств ХпС{2 протекают с участием эндо-циклической кратной связи и оксо-группы карвона и приводят к образованию бис-сульфидов ментеновой структуры (2,3).

ШЖЬ У К--СН2СН32

СШ2-" -СН(СН3)^

1 2,3

Реакция (-)-карвона с октилмеркаптаном завершается образованием аддуктов (4,5).

I с„н,75н,гпс1г II |

/ 4 5

Соединение (4) представляет собой смесь стереоизомеров в соотношении 10:1, с преобладанием изомера с экваториальной метальной группой при атоме С-2. Аксиальная ориентация октилсульфидной группы в сульфиде (4) установлена нами на основании данных ЯМР 1Н спектра, в котором присутствует сигнал метинового протона при атоме С-3 в виде дублета дублетов с 31=3.1, 8.6 Гц (3.3 м.д.).

В реакциях с тиолами малой молярной массы (этантиол, изопропилмеркаптан) трудно говорить о том, какой процесс происходит в первую очередь — присоединение по оксо-группе или по эндо-циклической двойной связи, однако можно утверждать, что дегидратация происходит именно на последней стадии, в противном случае образования бис-сульфидов

ментеновой структуры не имело бы места. С увеличением длины углеродной цепи алифатического меркаптана, в случае с октилмеркаптаном, образования бис-сульфидов не наблюдается — реакция завершается образованием только моно-аддуктов с участием или карбонильной группы, или двойной связи молекулы (-)-карвона.

1.2. Реакции (-)-карвона с бифункциональными тиолами

В условиях, аналогичных описанным выше для алкантиолов, нами были проведены реакции (-)-карвона с 2-меркаптоэтанолом, этандитиолом и димеркаптоэтилсульфидом.

Согласно данным хромато-масс-спектрометрии, соединение (6), является смесью трех стереоизомеров в соотношении 6:4:3.

Сигнал атома углерода С-1 в области 62 м.д. не имеет кросс-пиков в НЕТССЖ спектре. Область резонирования атома С-1 в спектре ЯМР |3С, характерная для атома углерода, находящегося в цикле и соединенного с атомами серы и кислорода, а также отсутствие кросс-пиков подтверждает наличие гетероциклического фрагмента при атоме С-1.

Продукт реакции (-)-карвона с этандитиолом представляет собой смесь двух соединений (7) и (8), в соотношении ~6:1.

ZnCl2 ,CH2Cl2

о

HS(CH2)2SH,

1

7

8

Структура основного продукта (7) свидетельствует о присоединении тиола по оксо-группе молекулы на первом этапе, с последующим отщеплением воды в условиях кислотного катализа и образованием пятичленного гетероцикла. Присоединение второй молекулы тиола по эндо-циклической двойной связи завершается образованием бис-аддукта (8). По-видимому, аналогично протекает и реакция с 2-меркаптоэтанолом, поскольку в реакциях с бифункциональными реагентами дегидратация не препятствует присоединению тиола по э//<Эо-циклической двойной связи молекулы.

Реакция карвона с димеркаптоэтилсульфидом (ДМЭС) завершилась образованием продукта присоединения 3 молекул реагента к молекуле карвона.

1.3. Реакции (-)-карвона с меркаптоуксусной кислотой и ее эфирами

Реакция карвона (1) с меркаптоуксусной кислотой была проведена нами при комнатной температуре в хлористом метилене в присутствии двухратного избытка меркаптана с использованием каталитических количеств ZnCI2. На основании данных хромато-масс спектрометрии установлено, что продукту реакции (9), выделенному с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в виде масла, соответствует молекулярный ион с m/z 242, что свидетельствует о присоединении одной молекулы тиола к одной молекуле карвона.

hoocch2s. hschicooh znci2

! 1 9

По данным хромато-масс спектрометрии реакция карвона с метиловым

эфиром меркаптоуксусной кислоты, завершается образованием единственного , продукта с miz 256, представляющего собой смесь трех изомеров в соотношении 5:1:1.

hsch2Cooch3

znclj

SCH2COOCH3

I 10

Преобладающий изомер (10), представляет собой продукт присоединения метилмеркаптоацетата по жзо-циклической двойной связи карвона. Спектральные данные позволяют предположить, что минорные изомеры являются продуктами присоединения метилмеркаптоацетата к э«до-циклической связи карвона, то есть стереоизомерами метилового эфира кислоты 9.

Реакция карвона с меркаптоуксусной кислотой была проведена также с использованием в качестве растворителя этилового спирта, так как ранее в реакциях с другими терпенами в среде этанола нами была показана возможность этерификации карбоксильной группы меркаптоуксусной кислоты.

На основании данных хромато-масс спектрометрии установлено, что реакция карвона с меркаптоуксусной кислотой в этаноле (в присутствии ZnC^2) приводит к образованию соединений 9,11,12 в соотношении 4:5:1.

о

Н8СН:СООН,ЕЮН гпС12

НООССН25

■ЭСНгСООН!

1

9

11

12

Таким образом, в условиях катализа хлористым цинком меркаптоуксусная кислота образует с карвоном сульфиды по э//до-циклической двойной связи, в то время как преимущественным местом атаки эфиров меркаптоуксусной кислоты является стерически более доступная экзо-циклическая связь молекулы.

2. Нуклеофильное тинлирование (-)-карвона

В продолжение исследования реакционной способности карвона нами были проведены реакции нуклеофильного тиилирования карвона 2-меркаптоэтанолом, пропилмеркаптаном, этандитиолом,

димеркаптоэгилсульфидом и солями изотиурония общей формулы К5С(МН)1МНГНХ (Я - СН2=СН-СН2-, -С6Н4-т-0-С6Н5, Х= -Вг, -С1) в присутствии этилата натрия.

2.1. Взаимодействие (-)-карвона стиоламн в присутствии этилата натрия Реакции карвона с 2-меркаптоэтанолом и пропилмеркаптаном в присутствии этилата натрия протекают с участием исключительно эндо-циклической двойной связи молекулы. Сульфиды (13,14) а представляют собой смесь двух стереоизомеров в соотношении 10:1 (13) и 2,5:1 (14).

„О

ЕЮ№

к= -сн2сн2снз(Д), -сн2сн2он (и)

Образование сульфидов {13,14) в виде стереоизомеров связано с тем, что эндо-циклическая • двойная связь карвона является диастереотопной, то есть нуклеофильная атака на р-углеродный атом сопряженной системы может происходить с равной степенью вероятности с обоих сторон молекулы, но с разными скоростями.

Реакция нуклеофильного тиилирования карвона димеркаптоэтилсульфидом завершилась образованием соединения (15), представляющего собой смесь двух стереоизомеров в соотношении ~2:1 с преобладанием изомера с аксиальной метильной группой.

^чучЛ/ЧА/3

Н5(СН2)25(СН2)25Н ^ Б Г Г

ЕЮЫа ^Г^

-Ж.

15

Проведенная в тех же условиях реакция карвона с этандитиолом, приводит к образованию единственного продукта в виде аморфных белых кристаллов, нерастворимых в различных органических растворителях. По данным масс-спектрометрии МАЬЭ1 ТОЙ молярная масса полученного продукта составляет 664 г/моль. Однако, структуру соединения установить не удалось, хотя можно констатировать, что в его составе имеются и терпеновый, и сульфидные фрагменты.

2.2. Реакции (-)-карвона с солями изотиурония

Исследования, проведенные ранее в нашей лаборатории, показали перспективность использования изотиурониевых солей в качестве

сульфидирующих агентов в реакциях с окисями монотерпенов, в то время как сами терпены в эту реакцию не вступают. Особенности строения карвона, а именно, наличие рядом с эндоциклической кратной связью электроноакцепторной оксо-группы, позволило нам осуществить реакции нуклеофильного тиилирования с участием этого монотерпеноида и впервые получить на его основе аддукты с тиолами, образующимися in situ из изотиурониевых солей в присутствии этилата натрия.

Реакции карвона с солью S-феноксибензилизотиурония завершились образованием соединения 16, с аллильной изотиурониевой солью — образованием бис-сульфида ментеновой структуры 17.

3. Реакции карвеола с моно- и бифункциональными тиолами в -присутствии эфирата трехфтористого бора Следующим этапом нашей работы являлось изучение реакционной способности производного (-)-карвона1 - спирта карвеола. Карвеол, полученный в нашей лаборатории восстановлением карвона тетраборатом натрия, является смесью i¡uc-(18á) и /и/?а«с-изомеров (186) в соотношении 12:1.

Нами были изучены реакции взаимодействия карвеола (18) с этандитиолом, изопропилмеркаптаном и метилмеркаптоацетатом, в присутствии каталитических количеств кислоты Льюиса — эфирата трехфтористого бора.

18а 186 19а-21а 196-216

Я=-СН2Ы25Н {19), -СН(СН3)2 {20), -СН2СООСН3 ( 21)

По данным хромато-масс-спектрометрии, продукты реакции карвеола с тиолами {19-21) представляют собой в каждом случае смесь двух изомеров {а,б) в соотношении 5:1 (19), 6:1 (20), 6:1 (21) с массой молекулярного иона, соответствующей продукту присоединения к карвеолу одной молекулы тиола минус молекула воды.

Присутствие в ПМР спектре соединения 20 дублетного сигнала в области 3.18 м.д. с КССВ 2.5 Гц, свидетельствует об образовании в качестве основного соединения изомера с экваториально расположенным метиновым протоном при атоме С-3. По данным хромато-масс-спектрометрии, минорный изомер соединений {196 -216) имеет идентичный с основным изомером характер фрагментации, отличаясь от него только интенсивностью "осколков". В связи с этим, можно предположить, что он содержит экваториально расположенную БК-группу.

Таким образом, реакции карвеола с тиолами в присутствии кислоты Льюиса протекают с замещением ОН- группы на сульфидную функцию.

4. Реакции а-терпинеола с бифункциональными тиолами в кислой среде -

Нами была изучены реакции взаимодействия а-терпинеола (22) с 2-меркаптоэтанолом, этандитиолом, меркаптоуксусной кислотой и

метилмеркаптоацетатом в присутствии ВРз'ЕМЭ.

R= -CH2COOCH3 ( 23), -CH2CH2OH ( 24), -CH2CH2SH(2S) Преобладающим направлением реакции а-терпинеола с тиолами является

происходящая в присутствии кислоты Льюиса дегидратация а-терпинеола с

последующим электрофильным каталитическим присоединением меркаптана

по эюо-циклической двойной связи терпинолена с образованием

региоизомерпых терпенсульфидов (23-2S).

5. Моноокиси карвона и их синтетические возможности

Полученная по известной методике 1,2 окись карвона является неразделимой смесью цис- и транс-изомеров в соотношении -12:1. С целью получения новых полифункциональных производных ментанового ряда нами была проведена реакция 1,2-окиси карвона (26) с солью S-аллилизотиурония в среде основания. На хроматограмме хромато-масс-спектра реакционной смеси 1,2-окиси карвона с солью S-аллилизотиурония присутствуют 2 близкорасположенных пика с m/z 166 в соотношении 7:1. Характер распада соединений, соответствующих этим пикам, свидетельствует о наличии в их составе ОН-группы, так как при фрагментации в первую очередь отщепляется молекула воды. В ПМР спектре изомерной смеси преобладающему изомеру (27а) принадлежит дублет дублетов аксиально расположенного метинового протона при атоме кислорода в области 3.99 м.д. с КССВ 6.0 Гц, 11.7 Гц.

26а 266 27а 275

Вместо реакции нуклеофильного замещения происходит изомеризация окиси с образованием смеси непредельных кетоспиртов (27а,276). Соединение (27а) образуется из цис-1,2-окиси карвона, (276)— из транс-изомера.

Кроме того, цис-эпоксид (26а) в условиях реакции не только подвергается изомеризации, но и полимеризуется с образованием высокомолекулярных соединений неустановленной структуры.

Реакция 1,2-окиси карвона (26) с этанолом в условиях основного катализа приводит к образованию продукта, в виде смеси трех изомеров в соотношении 5:3:1 с m/z 212, что соответствует присоединению к молекуле окиси одной молекулы этилового спирта.

Взаимодействие карвона с N-бромсукцинимидом в смеси диоксан-вода (по методу Б.А. Арбузова) приводит к равновероятному присоединению НОВг и НВг к эл-зо-циклической кратной связи с образованием смеси региоизомерных бромгидринов (29,30), и бромида карвона (31,32). 8,9-окись карвона (33) была синтезирована нами действием щелочи на смесь бромгидринов (29,30).

Преобладающим продуктом в полученной реакционной смеси оказалась не 8,9-окись, а бромид карвона, представляющий собой смесь двух региоизомерных продуктов присоединения НВг по экзо-циклической связи (31,32). Синтезированная окись (33) представляет собой смесь четырех стереоизомеров (два диастереомера и два их энантиомера), в которых два диастереомера с 8S- и 8Я-конфигурацией, отличаются пространственным расположением окисного цикла по отношению к циклогексеновому фрагменту молекулы.

6. Биологическая активность новых терпенсульфидов ментанового ряда Исходные терпены и их тиопроизводные были протестированы на противогрибковую активность в лаборатории микологии Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора (против мицеллиальных и дрожжеподобных грибов) с использованием диско-диффузионного метода на агаризованной среде. Из исходных терпенов наиболее высокую фунгистатическую активность проявляет а-терпинеол (22) против грибов Rodotorula Rubra, Penicillium clirisogenum, Aspergillus fumigatus, a также против непатогенных грибов рода Candida (C.albicans и С. parapsilosis), что согласуется с литературными данными. Введение в терпеновую молекулу серосодержащих фрагментов в целом приводит к снижению активности, исключением является продукт взаимодействия метилового эфира мсркаптоуксусной кислоты и карвеола, показавший высокую активность против грибов Candida Parapsilosis.

Исследование на мутагенность и генотоксичность (КГУ, каф. микробиологии) монотерленоидов и терпенсульфидов свидетельствует о том, что исследованные соединения не являются прямыми мутагенами, следовательно, невелика вероятность проявления ими канцерогенных свойств.

выводы

1. Реакции (-)-карвона с тиолами в условиях катализа хлористым цинком протекают с участием э«<)о-циклической двойной связи и оксо-группы с образованием полифункциональных тиотерпеноидов, меркаптоуксусная кислота присоединяется по эндо-циклической двойной связи, а преимущественным местом атаки эфиров меркаптоуксусной кислоты является стерически более доступная э/сзо-циклическая связь (-)-карвона.

2. Реакции (-)-карвона с тиолами и солями изотиурония в присутствии этилата натрия протекают с участием з«<5о-циклической двойной связи, за исключением реакции с солью Б-аллнл изотиурония, в которой зафиксировано образование бис-сульфида ментеновой структуры.

З.Окисление (-):карвона перекисью водорода в щелочной среде приводит к образованию цис-1,2-окиси в качестве основного продукта. Эпоксидирование карвона по методу Б.А.Арбузова протекает по экзо-циклической связи с образованием 8,9-окиси карвона в качестве минорного соединения. В реакции 1,2-окиси карвона с солями изотиурония в присутствии этилата натрия наблюдается изомеризация окиси в непредельные кетоспирты.

4. Взаимодействие карвеола с тиолами происходит с замещением ОН группы на сульфидную функцию, и является удобным методом синтеза терпенсульфидов ментанового ряда.

5. Реакции ОС-терпинеола с тиолами в присутствии кислоты Льюиса приводят к образованию смеси региоизомерных терпенсульфидов.

6. Биологические испытания на антимикотическую активность исходных терпенов и терпенсульфидов показали, что из терпенов наиболее высокую фунгистатическую активность проявляет а-терпинеол, некоторые терпенсульфиды на основе бифункциональных тиолов показали умеренную активность в отношении плесневых и дрожжеподобных грибов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

1. Сиразиева Е.В., Никитина Л.Е., Старцева В.А., Племенков В.В."Синтез серосодержащих монотерпеноидов на основе (-)-карвона"// Менделеевский сьезд по общей и прикладной химии, Казань, 2003, С.254.

2. Сиразиева Е.В., Старцева В. А., Никитина Л.Е., Племенков В.В. "Гетеролитическое присоединение сульфидных реагентов к (-)-карвону'У/ III Всероссийская конференция "Химия и технология растительных веществ", Саратов, 2004.С. 132.

3. Сиразиева Е.В., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Племенков В.В., Клочков

B.В., Хайрутдинов Б.И."Каталитическое электрофильное присоединение тиолов к (-)-карвону"//ХПС, 5, 393 (2004).

4. Кузнецов И.В., Сиразиева Е.В., Старцева В.А."Электрофильное присоединение тиолов к (-)-карвону" // 79 всероссийская научная конференция, посвященная 1000-летию Казани, Казань, 12-14 апреля 2005 г., с.201.

5. Софроноо A.B., Сиразиева Е.В., Старцева В.А."Синтез серосодержащих производных менганового ряда на основе 1,2-окиси карвона" // 79 всероссийская научная конференция, посвященная 1000-летию Казани, Казань, 12-14 апреля 2005 г., с.204.

6. Сиразиева Е.В., Старцева В.А., Никитина Л.Е. "Новые гидроксисульфиды

ментанового ряда" // V Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов, 22-24 июня 2005г., с.41.

7. Сиразиева Е.В., Старцева В.А., Никитина Л.Е. "Новые гидроксисульфиды на основе 1,2-окиси карвона" И VIII Научная школа-конференция по органической химии, Казань, 22-26 июня 2005 г, с.411.

8. Сиразиева Е.В., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Артемова Н.П., Софронов A.B., Кузнецов И.В."Синтез сульфидов ментанового ряда на основе (-)-карвона"// V Всероссийский научный семинар и Молодежная научная школа "Химия и медицина", Уфа, 5-8 сентября 2005 г., с.60.

9. Сиразиева Е.В., Старцева В.А., Никитина Л.Е."Синтез полифункциональных

терпенсульфидов на основе карвона" // Четвертая Всероссийская научная lNTERNET-конференция "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии", Уфа, 25 декабря 2005,

C.43.

10. Сиразиева Е.В., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Калыгина А.В."Г1отенциально биоактивные терпенсульфиды на основе ненасыщенных монотерпеновых спиртов" // VI Всероссийская конференция "Химия и технология растительных веществ", Сыктывкар, 26-30 июня 2006, С. 178.

11. Sirazieva E.V.,.Startseva V.A, Nikitina L.E., Lisovskaja S.A., Glushko N.I. "Synthesis and biological activity new terpensulfides of menthanes lines"// International Conference "ORGANIC CHEMISTRY SINCE BUTLEROV AND BEILSTEIN UNTIL PRESENT", St. Petersburg, June 26-29, 2006, P.447-448.

12. Сиразиева E.B., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Кузнецов И.В., Клочков В.В^'Новые тиотерпеноиды на основе карвона" // ХГ1С, 6,564Д (2006)

Формат 60x84/16 Тираж Подписан« к нсчаш 16.1Т.2006г.

Печать офсетная. Усл.п.л. 1,00. Заказ 179,

Издательство КТАУ/420015 г.Казань, ул.К.Маркса, д.65 Лицензия ми издательскую деятельность код 221 ИДЛ°06342о1 28.11.2001 г. Отпечатано в типографии КГАУ 420015 г.Казань. ул.К.Маркса, д.65. Казанский государственный аграрный унинерептет

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАРВОНА

1.1 .Синтетические возможности карвона

1.1.1. Биосинтез карвона.

1.1.2. Синтезы на основе карвона.

1.1.2.1. Получение галогенпроизводных карвона.

1.1.2.2. Реакции карвона с азотсодержащими соединениями.

1.1.2.3. Карвон в реакциях с фосфор-, кремний-, селен-содержащими реагентами.

1.1.2.4. Серосодержащие терпеноиды ментанового ряда на основе карвона.

1.2. Окисление карвона и синтетические возможности его оксидов

1.2.1.Окисление карвона.

1.2.2.Синтезы на основе оксидов карвона.

1.3. Восстановление карвона.

1.4.Биологическая активность карвона и его производных.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. СИНТЕЗ ТИОТЕРПЕНОИДОВ МЕНТАНОВОГО РЯДА

2.1. Реакции карвона с моно- и бифункциональными тиолами в кислой среде.

2.1.1. Реакции карвона с алкантиолами.

2.1.2. Реакции карвона с бифункциональными тиолами 2.1.2.1.Взаимодействие карвона с 2-меркаптоэтанолом и этандитиолом.■.

2.1.2.2. Реакция карвона с димеркаптоэтилсульфидом.

2.1.3. Реакции карвона с меркаптоуксусной кислотой и её эфирами.

2.2. Нуклеофильное тиилирование карвона.

2.2.1. Взаимодействие карвона с изопропилмеркаптаном и 2-меркаптоэтанолом.

2.2.2. Взаимодействие карвона с димеркаптоэтилсульфидом и этандитиолом в присутствии этилата натрия.

2.2.3. Реакции карвона с солями изотиурония.

2.3. Реакция карвеола с моно- и бифункциональными тиолами в присутствии эфирата трехфтористого бора.

2.4. Реакции а-терпинеола с бифункциональными тиолами в кислой среде.

2.5.Монооксиды карвона и их синтетические возможности.

2.5.1.Получение 1,2-оксида карвона.

2.5.2. Получение оксида на основе этсзо-циклической связи карвона.

2.5.3. Исследование реакционной способности

1,2-оксида карвона.

2.5.4. Взаимодействие 1,2-оксида карвона с солью

8-аллилизотиурония в присутствии этилата натрия.

2.6. Биологическая активность новых терпенсульфидов ментанового ряда.

2.6.1. Биоиспытания на антимикотическую активность.

2.6.2. Биоиспытания на мутагенную активность и генотоксичность.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез тиотерпеноидов на основе карвона

3.1.1. Получение тиотерпеноидов карвона в присутствии кислоты Льюиса.

3.1.2. Взаимодействие карвона с серосодержащими нуклеофилами в основных условиях.

3.2. Реакции карвеола и а-терпинеола с тиолами.

3.3. Окисление карвона по методу Б.А.Арбузова

3.3.1. Взаимодействие карвона с И-БСИ.

3.3.2. Получение 8,9-оксида карвона.

3.4. Синтезы на основе 1,2-оксида карвона в присутствии этилата натрия

3.4.1. Реакция 1,2-оксида карвона с солью Б-аллилизотиурония.

3.4.2. Реакция 1,2-оксида карвона с этанолом.

ТАБЛИЦЫ.

ВЫВОДЫ.:.

Актуальность исследований в области химии терпенов обусловлена их широким распространением в природе и разносторонним применением в различных областях деятельности человека: в виде доступного и возобновляемого сырья для фармацевтической, пищевой и парфюмерной промышленности, в производстве пестицидов и некоторых технически важных продуктов [1-3].

Эфирные масла растений и живица хвойных деревьев, благодаря высокому содержанию в них соединений терпенового ряда, являются важным источником получения биологически активных соединений широкого спектра действия. Установлено, что монотерпены и их серосодержащие производные обладают интересным набором биологических свойств: антибактериальной, фунгицидной, антифидантной и росторегулирующей активностью, у более 200 соединений этой группы терпеноидов обнаружено противоопухолевое действие [4,5].

Для повышения эффективности биологического действия природных монотерпенов используется их химическая модификация путем введения в молекулы биогенных, но при этом малотоксичных для теплокровных функциональных групп, таких, например, как сульфидные фрагменты. Некоторые из обнаруженных в природе сульфидов проявляют противовирусное и антимикробное действие, являются антагонистами ионов кальция, обладают противоопухолевой активностью [6,7]. Объединение в одной молекуле терпенового фрагмента и серосодержащих функциональных групп приведет к получению потенциально биологически активных субстанций с новыми свойствами.

К началу нашей работы в литературе отсутствовали сведения о синтезе терпенсульфидов на основе карвеола, поведение а-терпинеола с серосодержащими реагентами исследовалось только в реакции с диметилдисульфидом, карвон в этом плане был более изучен. В частности, описаны реакции сульфенилхлорирования карвона, взаимодействие карвона с полисульфидами, сероводородом и некоторыми тиолами [8-12].

В связи с этим, нам представлялось интересным изучение закономерностей протекания реакций монотерпеноидов ментанового ряда - (-)-карвона, карвеола и а-терпинеола, с серосодержащими реагентами в различных условиях, получении качественно новых тиотерпенолов разнообразной структуры, не описанных ранее в литературе и интересных в биологическом аспекте.

Результаты многочисленных исследований по химии карвона свидетельствуют о богатых синтетических возможностях этого соединения в реакциях с широким набором нуклеофильных реагентов, тогда как сведения о реакциях 1,2-оксида карвона с серосодержащими соединениями в литературе отсутствуют. С целью изучения синтетических возможностей 1,2-оксида карвона и получения новых бифункциональных производных ментанового ряда нами исследованы реакции оксидов с нуклеофилами в основной среде.

Сведения о синтезе 8,9-оксида карвона в литературе имеются, однако либо используемые для окисления реагенты, либо метод ее получения оказывались дорогостоящими и труднодоступными [13-15]. Поэтому нам представлялось интересным попытаться осуществить синтез 8,9-оксида карвона с помощью более дешевых и доступных реагентов с целью дальнейшего получения на его основе полифункциональных производных ментанового ряда с серосодержащими функциями.

Таким образом, задачи нашего исследования включали решение следующих вопросов: установление закономерностей протекания реакций (-)-карвона с тиолами и солями изотиурония в кислой и основной среде; исследование особенностей взаимодействия моно- и бифункциональных тиолов с карвеолом и а-терпинеолом в условиях кислотного катализа; поиск доступного метода синтеза 8,9-оксида карвона и изучение синтетических возможностей полученного по известной методике 1,2-оксида карвона в реакциях с различными нуклеофилами в основных условиях; оценка биологической активности новых терпенсульфидов ментанового ряда (токсические и генотоксические эффекты, антимикотическая активность).

В качестве объектов исследования были выбраны моноциклические терпеноиды ментанового ряда ((-)карвон, карвеол, а-терпинеол,), в качестве серосодержащих реагентов - моно- и бифункциональные тиолы различной структуры, содержащие алкильные группы, гидроксильный, карбоксильный, сложноэфирный, сульфгидрильный фрагменты, а также соли изотиурония.

Научная новизна: а) Реакции (-)-карвона с тиолами в условиях катализа хлористым цинком протекают с участием эндо-циклической двойной связи и оксо-группы с образованием полифункциональных тиотерпеноидов, меркаптоуксусная кислота присоединяется по эн<Зо-циклической двойной связи, а преимущественным местом атаки эфиров меркаптоуксусной кислоты является стерически более доступная экзо-циклическая связь (-)-карвона; б) реакции (-)-карвона с пропилмеркаптаном, 2-меркаптоэтанолом и солью 8-феноксибензилизотиурония в присутствии этилата натрия проходят с участием исключительно эндо-циклической двойной связи, с солью 8-аллилизотиурония в тех же условиях получен бис-сульфид ментеновой структуры; в) эпоксидирование карвона по методу Б.А. Арбузова протекает по экзо-циклической связи с образованием в качестве основного соединения бромида карвона, в качестве минорного - 8,9-оксида карвона; г) окисление (-)-карвона перексидом водорода в щелочной среде приводит к образованию цис-1,2-оксида в качестве основного продукта. В реакции 1,2-оксида карвона с солью 8-аллилизотиурония в присутствии этилата натрия наблюдается изомеризация исходного оксида в смесь двух непредельных кетоспиртов, в то время как с этанолом в тех же условиях получена смесь изомерных эфиров. д) реакции карвеола и а-терпинеола с тиолами в присутствии кислоты Льюиса приводят к образованию смеси стерео- и регио-изомерных терпенсульфидов; е) биологические испытания на антимикотическую активность исходных терпенов и терпенсульфидов показали, что из терпенов наиболее высокую фунгистатическую активность проявляет а-терпинеол, некоторые терпенсульфиды на основе бифункциональных тиолов показали умеренную активность в отношении плесневых и дрожжеподобных грибов.

Практическая значимость работы заключается в изучении закономерностей протекания реакций монотерпенов ментанового ряда (карвона, а-терпинеола, карвеола) с серосодержащими реагентами, а также в разработке синтетического подхода к новым потенциально биоактивным тиотерпеноидам.

Апробация работы. Материалы диссертационный работы обсуждались на Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), III Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ" (Саратов, 2004), V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов 2005г.), VI Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ", (Сыктывкар, 2006), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Белыитейна до современности", (Санкт-Петербург, 2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 2 статьи в журнале «Химия природных соединений», 1 статья принята в печать.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах и состоит из трех глав, 8 таблиц, 12 рисунков, выводов, списка литературы.

В первой главе работы рассмотрен материал, обобщающий литературные данные о синтетических возможностях карвона, окислении и восстановлении карвона различными реагентами.

Во второй главе изложено основное содержание работы, представленное в виде обсуждения результатов. В первом разделе этой главы рассматриваются реакции присоединения моно- и бифункциональных тиолов к карвону, в условиях катализа кислотой Льюиса. Второй раздел главы посвящен описанию нуклеофильного тиилирования карвона изотиурониевыми солями и меркаптанами. Содержание третьего раздела представляет собой рассмотрение особенностей получения карвеола и его взаимодействия с моно- и бифункциональными тиолами в присутствии эфирата трехфтористого бора. В четвертом разделе описаны реакции а-терпинеола с бифункциональными тиолами в кислой среде. В пятом' разделе этой главы рассмотрено получение 1,2- и 8,9- оксидов карвона и исследование их химического поведения. Заключительный, шестой раздел содержит результаты исследований полученных соединений на антимикотическую и мутагенную активность, а также на генотоксичность. Структура полученных соединений доказывалась при помощи ЯМР 'Н и ЯМР13 С, DEPT-I3C, ЯМР 'H-'H-COSY, 'H-^C-HETCOR спектроскопии, ИК спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии.

Глава 3 содержит обсуждаемый в работе экспериментальный материал.

Диссертационная работа проведена при финансовой поддержке грантов: РФФИ 04-04-97511 офи и НИОКР РТ (2004-2005г.г., № 03-3.6-245). Биологические испытания терпенсульфидов ментанового ряда на антимикотическую активность проведены в лаборатории микологии Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора, на мутагенную активность и генотоксичность - на кафедре микробиологии КГУ.

Работа выполнена на кафедре общей и органической химии Казанского государственного медицинского университета под руководством д.х.н., профессора Никитиной Л.Е. и к.х.н., ассистента Старцевой В.А., которым выражаю свою искреннюю признательность.

ВЫВОДЫ

1. Реакции (-)-карвона с тиолами в условиях катализа хлористым цинком протекают с участием эндо-циклической двойной связи и оксо-группы с образованием полифункциональных тиотерпеноидов, меркаптоуксусная кислота присоединяется по эндо-циклической двойной связи, а преимущественным местом атаки эфиров меркаптоуксусной кислоты является стерически более доступная экзо-циклическая связь (-)-карвона.

2. Реакции (-)-карвона с тиолами и солями изотиурония в присутствии этилата натрия протекают с участием эндо-циклической двойной связи, за исключением реакции с солью 8-аллилизотиурония, в которой зафиксировано образование бис-сульфида ментеновой структуры.

3. Окисление (-)-карвона пероксидом водорода в щелочной среде приводит к образованию цис-1,2~оксида в качестве основного продукта. Эпоксидирование карвона по методу Б.А.Арбузова протекает по э/сзо-циклической связи с образованием 8,9-оксида карвона в качестве минорного соединения. В реакции 1,2-оксида карвона с солью Э-аллилизотиурония в присутствии этилата натрия наблюдается изомеризация окиси в непредельные кетоспирты.

4. Взаимодействие карвеола с тиолами протекает с замещением гидроксильной группы на сульфидную функцию и является удобным способом синтеза терпенсульфидов.

5. Реакции а-терпинеола с тиолами в присутствии кислоты Льюиса приводят к образованию смеси региоизомерных терпенсульфидов.

6. Биологические испытания на антимикотическую активность исходных терпенов и терпенсульфидов показали, что из терпенов наиболее высокую фунгистатическую активность проявляет а-терпинеол, некоторые терпенсульфиды на основе бифункциональных тиолов показали умеренную активность в отношении плесневых и дрожжеподобных грибов.

1. Пентегова, В.А. Терпеноиды хвойных растений. / В.А. Пентегова, Ж.В. Дубовенко, В.А. Ралдугин, Э.Н. Шмидт // Новосибирск: Наука, 1987.- 97с.

2. Никитин, В.М. Химия терпенов и смоляных кислот / В.М. Никитин // М.: Гослесбумиздат, 1952.- 215с.

3. Хан, В.А. Моно- и сесквитерпеноиды живицы Picea schrenkiana / В.А. Хан, В.А Пентегова. // Химия природных соединений. 1987. N3. С.459-460. Хан, В.А. Моно- и сесквитерпеноиды живицы Picea schrenkiana / В.А. Хан,

4. B.А Пентегова. // Химия природных соединений. 1987. N3. С.459-460.

5. Вичканова, С.А. Антибактериальные и антифунгицидные свойства природных лактонов / С.А.Вичканова, В.В.Адгина, С.Б.Изосимова // Растительные ресурсы. 1977.ИЗ.Вып.З С.428-435.

6. Куцик Р.В. Тысячелистник обыкновенный Achillea millefolium L. (аналитический обзор) / Р. В.Куцик, Б. М.Зузук // Провизор.- 2002,- № 15.1. C. 34-38.

7. Mario D. Bachi Bioorg.Med.Chem.Lett. Text. / Mario D. Bachi et al // 1998. -№8. -P.903.

8. Племенков, В.В. Введение в химию природных соединений / В.В. Племенков // Казань, 2001. с 376.

9. Krein, Е.В. Phase Transfer-Catalyzed Reactions between Polysulfide Anions and a, |3- Unsaturated Carbonyl Compounds / E.B.Krein, Z.Aizenshtat // J. Org. Chem.- 1993,-Vol. 58,-P.6103-6108.

10. Bachi, M.D. Stereospecific Intramolecular Michael Addition to (-)-Carvone Based on Temporary Sulfur Connection / M.D.Bachi, Y.V.Bilokin, A.Melman // Tetrahedron Letters.- 1998.- Vol. 39,- P.3035-3038.

11. Hargreaves, M.K. The ORD, CD and UV Spectra of Sulphides Derived from Carvone / M.K. Hargreaves, L.F.Rabari // Monatshefte fur Chemie.- 1983.-Vol. 114.- P.195-209.

12. Procter, D.J. The synthesis of thiols, selenols, sulfides, selenides, sulfoxides, selenoxides, sulfones and selenones / D.J.Procter // J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1,- 1999.- P.641-667.

13. Hargreaves, M. 3-Mercaptodihydrocarvone (True Carvone Hydrosulphide) and (IS, 4S, 5S)-4,7,7-Trimethyl-6-thia-l,5-bicyclo-3,2,l.-octan-3-one / M. Hargreaves, R.McDougall, L.Rabari // Z. Naturforsch.- 1978.-Vol. 33b.-P.1535-1539.

14. Rozen, S. HOF-CH3CN, an excellent oxygen transfer agent / Shlomo Rozen // Pure Appl. Chem. -1999.- Vol. 71.- No. 3.- P. 481-487.

15. Kim, Y.H. Recent studies on organic synthesis mediated byradical species of peroxysulfur compounds / Yong Hae Kim, Jae Chul Jung, Hyun Chul Choi and Seung Gak Yang // Pure Appl. Chem.- 1999.- Vol. 71,- No. 3.-P. 377-384.

16. Bouwmeester, H.J. Biosynthesis of the Monoterpenes Limonene and Carvone in the Fruit of Caraway / Harro J. Bouwmeester, Jonathan Gershenzon, Maurice C.J.M. Konings, and Rodney Croteau // Plant Physiol.- 1998,- Vol .117,- P. 901-912.

17. Akhila, A. Biosynthesis of Carvone in Mentha Spicata / A. Akhila, D.V. Banthorpe, M.G. Rowan // Phitochemestiy.-1980.-Vol. 19.-P. 1433-1438.

18. Carter, O. A. Monoterpene biosynthesis pathway construction in Escherichia coli / O.A. Carter, Reuben J. Peters and Rodney Croteau // Phytochemistry.-2003,- Vol. 64.-№2.-P.425-433.

19. Dewick, P.M. The biosynthesis of C5-C25 terpenoid compounds / Paul M. Dewick // Nat. Prod. Rep.-2002.-Vol. 19.- P. 181-222.

20. Wiist, M. Hydroxylation of Specifically Deuterated Limonene Enantiomers by Cytochrome P450 Limonene-6-Hydroxylase Reveals the Mechanism of

21. Multiple Product Formation / M. Wiist, R.B.Croteau // Biochemestry.- 2002.-Vol.- 41.-№6.-P.-1820-1827.

22. Carvalho, C. Towards the bio-production of trans-carveol and carvone from limonene: induction after cell growth on limonene and toluene / Carla C. R. de Carvalho and M. Manuela R. da Fonseca // Tetrahedron: Asymmetry.- 2003.-Vol. 14.-№24.- P.3925-3931.

23. Carman, R.M. Halogenated Terpenoids. VII. The Carvone Tetrabromides and Carvone Tetrachlorides / R.M.Carman, B.N.Venzke // Aust. J. Chem- 1973 -Vol. 26,-P.1283-1296.

24. Carman, R.M. Halogenated Terpenoids. VIII. The Halogenation of some Axial a-Bromo-p-Menthanones. Boat Conformers of Halogenated Cyclohexanones / R.M.Carman, B.N.Venzke // Aust. J. Chem.- 1973,-Vol. 26.- P.1977-2007.

25. Carman, R.M. Halogenated Terpenoids. XXVI. The Carvone Tetrabromides and Carvone Pentabromides / R.M.Carman, B.N.Venzke // Aust. J. Chem-1990,-Vol. 43.- P.1909-1917.

26. Smith, G. The Crystal Structures of Six Polybromo Carvones / G.Smith, B.N.Venzke, R.C.Bott, R.M.Carman, H.L.Kennard Colin // Aust.J.Chem.-2000,-Vol. 53.-P.8723-8726.

27. Hegde, S.G. Synthesis with Hypochlorous Acid Functionalization of an Isopropenyl Group. Syntheses of ( + )-Bilobanone and the Juvabiones / S.G.Hegde, J.Wolinsky // J. Org. Chem.- 1982.- Vol.47.- №16,-P.3148-3150.

28. Srikrishna, A. Synthesis of chiral bicycle2.2.2.oct-5-en-2-ones via an intramolecular alkylation reaction / A.Srikrishna, G.V.Raghava Sharma, S.Danieldoss, P.Hemamalini // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1996.- P.1305-1311.

29. Wolinsky, J. Isomerization of Carvone Tribromides. Hidrohalide-Catalyzed Elimination and Readdition / J. Wolinsky, J.J. Hamsher, R.O. Hutchins // J. of Organic Chemistry.-1970.-Vol.35.-№l.-P.207-214.

30. Yusubov, M.S. Halomethoxylation of monoterpenes using (dichloroiodo)benzene / M.S.Yusubov, L.A.Drygunova, A.V.Tkachev, V.V.Zhdankin // Arkivoc.- 2005,- P.179-188.

31. Buchbauer, G. Schiff bases of (+)/(-)-carvone: influence of chirality on flavour / G.Buchbauer, J.Hofinghoff, E.M.Hoffmann // Z Lebensm Unters Forsch A.-1999,-Vol. 208.- P.305-307.

32. Solladie, G. Stereospecific synthesis of (+) 2R, 5R trans dihydrocarvone from (-) carvone / G.Solladie, J.Hutt // Bulletin De La Société Chimique De France.-1986.- № 4.- P.643-644.

33. Пигулевский, Г.В. Химия терпенов. Л.: Изд. Ленинградского университета, 1949. - 286 с.

34. Sivasubramanian, S. Stereochemistry of Carvone & Dihydrocarvone Oximes / S.Sivasubramanian, S.Muthusubramanian, N.Arumugam // Indian Journal of Chemistry.- 1984,-Vol. 23B.- P.l 128-1129.

35. Li, J.J. Free radical chemistry of three-membered heterocycles / Jie Jack Li //Tetrahedron. -2001. Vol. 5 7. -P. 1 -24.

36. Miyashita, M. Facile and Highly Efficient Conjugate Addition of Benzeneselenol to a,(3-Unsaturated Carbonyl Compounds / M.Miyashita, A.Yoshikoshi II Synthesis Communications.- 1980,august.- P.664-666.

37. Miyashita, M. Highly Efficient Conversion of (-)-Carvone to (+)-5|3-Hydroxycarvone / M. Miyashita, T.Suzuki, A.Yoshikoshi // J. Org. Chem.-1985,- Vol. 50.- P.3377-3380.

38. Kolesnik, V.D. Synthesis of diethyl oxo phosphonates from monoterpene ketones carvone, pinocarvone and 2-caren-4-one / V.D.Kolesnik, M.M.Shakirov, A.V.Tkachev // Mendeleev Communications Electronic Version, Issue 4,- 1997.- P.127-168.

39. Aggarwal, V.K. Synthesis and evaluation of a broad range of chiral sulfides for asymmetric sulfur ylide epoxidation of aldehydes / V.K.Aggarwal, R. Angelaud, D.Bihan, P.Blackburn, R.Fieldhouse, S.J.Fonquerna, G.D.Ford, G.Hynd,

40. E.Jones, R.V.H.Jones, P.Jubault, M.J.Palmer, P.D.Ratcliffe, H.Adams // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,- 2001,- P.2604-2622.

41. Bakuzis, P. Oxidative Functionalization of the |3-Carbon in a,(3-Unsaturated Systems. Preparation of 3-Phenylthio Enones, Acrylates, and Other Vinyl Derivatives / P. Bakuzis, M.L.F.Bakuzis // J. Org. Chem.- 1981.- Vol. 46.-P.235-239.

42. Sayed A. A. A novel Synthesis of bicycle(3.1.0.)hexane system from Carvone / Alim A. Sayed , M. S. Wadia // www.ias.ac.in/currsci/

43. Пат. США 3952062. Lamparsky Dietmar, Schudel Peter. Mercapto-or alkilthio-substitudet menthenones- odorant. // A.d. 1976. www. ChemWeb.com

44. Sydnes, L. Selective Reactions of Alkylated l-Acyl-2,2-Dibromocyclopropanes / L.Sydnes, L.Skattebol // Tetrahedron Letters.- 1975.-№51,-P. 4603-4606.

45. Cainep, D. Reactions of conjugated haloenoates with nucleophilic reagents / Drury Cainep // Tetrahedron.- 2001.-Vol. 57.-P. 2643-2684.

46. Дикусар, E.A. R(-)- и S(+)- карвон в синтезе оптически активных ацетиленовых спиртов, простых эфиров и дихлоркремнийсодержащихпроизводных / Е.А.Дикусар, Н.Г.Козлов, К.Л.Мойсейчук // Журнал органической химии.- 2002.- Том 38.-Вып.10.- Стрю1493-1497.

47. Neef, G. Unusual stereochemical course of epoxide rearrangement in a carvone-derived series / G.Neef, S.Baesler, G.Depke, H.Vierhufe // Tetrahedron Letters.- 1999,- Vol. 40,- P.7969-7973.

48. Llera, J.M. An Expeditious Route to the Northen Part of Retigeranic Acid A from (R)-(-)-Carvone / J.M.Llera, B.Fraser-Reid // J. Org. Chem.- 1989.- Vol. 54. P. 5544-5548.

49. Bardyshev, I.I. Synthesis and study of the structure of new N-substituted 2-methyl-5-(l-methylethyl)cyclohexylamines / I.I. Bardyshev, N.G. Kozlov, Т.К. Vyalimyae, T.I. Pekhk//Khim.Prir.Compd.-1980.-Vol. 16.-№-4.-P. 397-402.

50. Srikrishna, A. Enantiospecific Total Synthesis of (-)-4-Thiocyanatoneopupukeanane / A. Srikrishna, S.J. Gharpure // J. Org. Chem.-2001.- Vol. 66.-P.4379-4385.

51. Srikrishna, A. Enantiospecific First Total Synthesis of (-)-4-Thiocyanatoneopupukeanane / A. Srikrishna, S.J. Gharpure //. Tetrahedron Letters.- 1999,- Vol. 40,- P.1035-1038.

52. McChesney, J.D. Stereochemestry of the Reductive Alkylation of a,(3 Epoxy Ketones / J.D. McChesney, T.N. Thompson // J. Org. Chem.-1985.~ Vol. 50.-P.3473-3481.

53. Mehta, G. A New Carvone Based Construction of the Ring-A of Taxoids / G. Mehta, S.K. Chattopadhyay, J.D. Umarye // Tetrahedron Letters.- 1999.- Vol. 40.- P.4881-4884.

54. Santos, A. A. Micro wave-Accelerated Epoxidation of ot,f3 -Unsaturated Ketones with Hydrogen Peroxide / A.A. dos Santos, E.P. Wendler, F. de A. Marques, F. Simonelli // Letters in organic chemistry.- 2004.-Vol. 1 .-P. 47-49.

55. Baumstarc, A.L. Kinetics of the Epoxidation of Geraniol and Model Systems by Dimetheldioxirane / A.L. Baumstarc, P.J. Franklin, P.C. Vasquez, B.S. Crow // Molecules.-2004.-Vol. 9.- P. 117-124.

56. Ferraz, H. A simple and efficient protocol for epoxidation of olefins using dimetheldioxirane / H. Ferraz, R.M. Muzzi // www.chemweb.com/library

57. Lee, E. Stereoselective Favorskii rearrangement of Carvone Chlorohydrin; Sxpedient synthesis of (+)-Digidronepetalactone and (+)-Iridomyrmecin / E. Lee, C.H. Yoon // J. Chem. Soc. Chem. Commun.-1994.- P. 479-481.

58. Srikrishna, A. A novel boron trifluoride etherate mediated deep-seated rearrangement of an a,|3-epoxyketone / Adusumilli Srikrishna, Sripada S.V. Ramasastry // Tetrahedron: Asymmetry.- 2005,- Vol. 16.-№17.-P. 2973-2979.

59. Tius, M.A Synthesis of cryptophycin / M.A. Tius'// Tetrahedron Letters.-2002,- Vol. 58.-P.4343-4367.

60. Jackson, W.R. The occurrence of 1,2 or 1,4-additionof some a,|3-unsaturated ketones with metal hydrides / W.R. Jackson, A. Zurqiyan // J. Chem. Soc.-1965. -P.5280-5287.

61. Mayo, D.W. Reduction of a Ketone / D.W. Mayo, R.M.Pike, P.K. Trumpeter// John Wiley & Sons.- New York.-1986.

62. Liu, Z. First enantioselective total synthesis of (-)-13-hydroxyneocembren / Z. Liu, T. Zhang, Y. Li // Tetrahedron Letters.- 2001.- Vol. 42.-P.275-277.

63. Yasui, K. Unsymmetrical Ketone Synthesis Via a Three-Component Connection Reaction of Organozincs, Allylating Agents, and Carbon Monoxide / K. Yasui, K. Fumigami, S. Tanaka, Y. Tamaru // J.Org.Chem,- 1995. -Vol. 60- P.1365.

64. Anderson, K.E. Contact allergy to toothpaste flavors / K.E. Anderson // Contact Dermatitis.- 1978.-Vol.4.-P.195-198.

65. Белобородов, B.JI. Органическая химия / В.Л.Белобородов, С.Э. Зурабян, А.П. Лузин, Н.А. Тюкавкина // Москва:- 2003,- С.640.

66. Lam, A.M. Unpublished report submitted to WHO by the Institute of Toxicology / Lam, A.M. // Denmark: National Food Institute Soborg-1988.

67. Jirovetz, L. Composition, Quality Control, and Antimicrobial Activity of the Essential Oil of Long-Time Stored Dill (Anethum graveolens L.) Seeds From

68. Bulgaria / L. Jirovetz, G. Buchbauer, A.S. Stoyanova, E.V. Georgiev, S.T. Damianova // J. Agric. Food Chem.-2003.- Vol. 51.-№13.-P.3854-3857.

69. Verstegen-Haaksma, A.A. S-(+)-Carvone as starting material in the enantioselective synthesis of natural products / WAU dissertation no. 1866 // A.A. Verstegen-Haaksma.-1994.

70. Oosterhaven, K. S-carvone as a natural potato sprout inhibiting, fungistatic and bacteristatic compound / K. Oosterhaven, B. Poolman and E. J. Smid // Industrial Crops and Products.- 1995,-Vol. 4.-№l.-P.23-31.

71. Gordon, W.P. Hepatotoxicity and pulmonary toxicity of pennyroyal oil and its constituent terpenes in the mouse / W.P. Gordon, A.J. Forte, R.J. McMurtry, J. Gal, S.D. Nelson // Toxicol. Appl. Pharmacol.-1982,- Vol. 65.-P.413-424.

72. Nilsson, A-M. Inhibition of the Sensitizing Effect of arvone by the Addition of Non-Allergenic Compaunds / Anna-Malin Nilsson, C. Jonsson, K. Luthman, J.L. Nilsson, A-T. Karlberg // Acta Dermato-Venereologica.-2004.-Vol. 84.-№2.-P. 99-105.

73. Pilotti, A. Effects of tobacco and tobacco smoke constituents on cell multiplication in Vitro / A. Pilotti, K.Ancker, E. Arrhenius, C. Enzell // Toxicol.-1975.-Vol.5.-P. 49-62.

74. Wattenberg, L.W. Inhibition of N-nitrosodiethylamine carcinogenesis in mice by naturally occuring organosulfur compounds and monoterpenes / L.W.Wattenberg, V.L. Sparnins, G. Barany // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. -№ 10. -P.2689.

75. Solladie, G. Total Synthesis of Digydrovitamin DHV3 and Digydrotachysterol DHT3. Application of the Low-Valent Titanium-Induced reductive Elimination / G. Solladie, J.Hutt // J. Org. Chem.-1987.- Vol. 52,- P.3560-3566.

76. Aurrecoechea J.M. A Short, Enantiospecific Synthesis of the la-hydroxyvitamin D Enyne A-Ring Synthon / J.M. Aurrecoechea, W.H. Okamura // Tetrahedron Letters.- 1987.- Vol. 28,- №42.-P.4947-4950.

77. Ireland, R.E. The Convergent Synthesis of Polyether lonophore Antibiotics: The Synthesis of the A Ring Carbamonensin Spiro Ether / R.E. Ireland, P.Maienfisch // J. Org. Chem.- 1988,-Vol. 53.- №3.- P.640-651.

78. Toshio, H. Chiral Synthesis of the Key Intermediate for 1 3-Methylcarbapenem Antibiotics Starting from (-)-Carvone / H. Toshio, I.Hiroyuki, M.Wakako, N.Koichi, S.Yukio //J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1.-1991.- №12.- P.3027-3032.

79. Xu, X.X Total Synthesis of (+)-Yingzhaosu / X.X. Xu, J. Zhu, D.Z. Huang, W. S. Zhou // Tetrahedron Letters.-1991,- Vol. 32.- №41.-P.5785-5788.

80. Zhou, G. An enantioselective synthetic strategy toward the polyhydroxylated agarofuran / G.Zhou, X.Gao, W.Z.Li, Y.Li // Tetrahedron Letters.- 2001.- Vol. 42,- P.3101-3103.

81. Verstegen-Haaksma, A.A. Total Synthesis of (-)-Ambrox from S-(+)-Carvone (part 6) / A.A. Verstegen-Haaks'ma, H.J.Swarts, Ben J.M.Jansen, A.Groot // Tetrahedron.- 1994,- Vol. 50,- №33,- P.10095-10106.

82. Tanaka, A. Synthesis of HS-toxin A Aglycone / A.Tanaka, S.Watanabe, K.Yamashita // Biosci. Biotechnol. Biochem.- 1992,- Vol. 56.- №1,- P. 104-107.

83. Blay, G Silicon guided rearrangement of epoxydecalines to spirocyclic compounds. Synthesis of gleenol and axenol from carvone / Gonzalo Blay, Ana

84. M. Collado, Begona Garcia and José R. Pedro// Tetrahedron Letters.- 2005.-Vol. 61.- P.10853-10860

85. De Pascual, T.J. The Synthesis of 2-Hydroxy-4-Isopropyl-7-Methoxy-l,6-Dimethyl-Naphthalene, "Chemical Precursor" of the Byssinotic Agent from Cotton / T.J.de Pascual, M.A.Fernandez, G.R.Rubio // Tetrahedron Lett.-1982,- Vol. 23,- №33.- P.3405-3406.

86. Gesson, J.P. A New Chiral Route Toward Terpenoids. Annulation of Carvone to Trans- and Cis-Fused Bicyclic Synthons / J.P.Gesson, J.C.Jacquesy, B.Renoux // Tetrahedron.- 1989.- Vol. 45,- №18,- P.5853-5866.

87. Nishiyama, S. Synthetic Study on Breynin A: Synthesis of Breynolide Sulfone / S. Nishiyama, Y.Ikeda, S.Yoshida, S.Yamamura // Tetrahedron Lett.-1989,-Vol. 30.- №1.- P.105-108.

88. Watanabe, H. Synthesis of (+)-Sorokinianin /H. Watanabe, T.Onoda, T.Kitahara, K.Mori // Tetrahedron Lett.- 1997,- Vol. 38,- №34,- P.6015-6018.

89. Srilcrishna, A. Carvone based approaches to chiral functionalized B-seco-taxanes / A. Srikrishna, T.J.Reddy, P.P.Kumar // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,- 1998.-P.3143-3144.

90. Srikrishna, A. An Enantiospecific Approach to 8,9-seco-C-Aromatic Taxanes / A. Srikrishna, P.R.Kumar, V.Padmavathi // Syn. Lett.- 2002,- №11.- P. 19071909.

91. Srikrishna, A. Carvone Based Approaches to Chiral Functionalised C-Ring Derivatives of Taxanes / A. Srilcrishna, P.P.Kumar, T.J.Reddy // Tetrahedron Lett.- 1998.- Vol. 39.- №32.- P.5815-5818.

92. Srikrishna, A. Synthesis of taxanes the carvone approach; a simple, efficient stereo- and enantio-selective synthesis of the functionalised A ring / A.

93. Srikrishna, T.J.Reddy, P.P.Kumar // J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1996.-№11.- P.1369-1370.

94. Коваль, И. В. Тиолы как синтоны / И. В.Коваль // Успехи химии.-1993. В.62.-№8.-с.813-830.

95. Barlet, R. Reduction of gem-dihalocyclopropanes with zinc. Monoreductive dehalogenation of gem-dihalocyclopropyl methyl ketones and dioxolanes / R. Barlet // J.Org.Chem.-1978. Vol. 43.-№ 8.- P.3500-3505

96. Dulayymi J.R., Baird M.S., Bolesov I.G., Tveresovsky V., Rubin M. // Tetrahedron Lett.- 1996. Vol.37. N 5. P.8933-8935.

97. Walborsky, H. The cyclopropil radical / H. Walborslcy // Tetrahedron.-1981.-Vol.37.- №.4.- P.1625-1628.

98. Каргин, Ю.В. Электрохимическое восстановление 1,2-дигалоген-2,2-дизамещенных циклопропанов / Ю.В.Каргин, Е.И.Гриценко, В.В.Янилкин, В.В.Племенков // Изв. АН, сер.хим.-1992.-№9.-С.2023-2032.

99. Гриценко, Е.И. Синтез циклопропилсульфидов гетеролитическим присоединением серусодержащих реагентов к циклопропенам : Дисс.к.х.н. Казань. 1985. 150 с.

100. Chalchat, J.-С. Synthese et stereochimie par RMN !H dalkenyl-2-bromo-l-cyclopropanes fonctionnalises / J.-C.Chalchat, R.-P.Garry, B. Lacroix, A. Michet, R.Vessiere // C.R.Acad.Sci.Paris. 1983.-Т.296,- №4,- P.253-256.

101. Бодриков, И.В. Конкурирующие направления реакций соединений электрофильной серы с алкенами / И.В.Бодриков, Т.С.Ганженко, Ф.М.Сокова, Н.С.Зефиров // ЖОрХ.-1980.-Т.16.-С.246-255.

102. И9.Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. / Вейганд-Хильгетаг// М.: Химия , 1968. - 944 с.

103. Моррисон, Р. Органическая химия / Р. Моррисон, Р. Бойд // М.: Мир.-1974.-С.- 1132

104. Screttas, C.G. Markownikoff two-step hydrolithiation of a-olefins. Transformation of secondary and tertiary allcyl phenyl sulfids to the relevantalkyllithium reagents / C.G. Screttas, M. Micha-Screttas // J.Org.Chem.-1979.-Vol.44.-P.713-719.

105. Belley, M. Addition of Thiols to Styrenes: Formation of Benzylic Thioethers / M. Belley, R. Zamboni //J.Org.Chem. 1989.-Vol.54.-P.1230-1232.

106. Смит, В.А. Новое в реакциях электрофильного присоединения по двойной связи / В .А. Смит // ЖВХО им.Менделеева.-1977.-Вып.22.-С.300-314.

107. Зефиров, Н.С. Механизм присоединения сульфенилгалогенидов к олефинам и свойства стабильных ионов эписульфония / Н.С.Зефиров, В.А.Смит, И.В.Бодриков, М.З.Кример // Докл. АН СССР.-1978.-Т.240,-№4.- С.858-861.

108. Растейкене, Л.П. Присоединение сульфенилхлоридов к непредельным соединениям / Л.П.Растейкене, Д.И.Грейчуте, М.Г.Гринькова, И.Л.Кнунянц // Успехи химии.-1977.-Т.46.-Вып.6.-С. 1041 -1073.

109. Смит, В.А. Реакции образования и превращения некоторых катионоидных интермедиатов как модели для изучения механизма электрофильного присоединения / В.А. Смит // Изв. Сиб.отд. АН СССР. Сер.хим.наук.-1980. Вып.3.-С.128-138.

110. Карташов, В.Р. Стереохимия реакций циклопропеновых соединений с бензолсульфенилхлоридами / В.Р. Карташов, Н.Ф. Акимкина, Е.В. Скоробогатова// ЖОрХ.-1980.-Т.16.-№4.-С.889-890.

111. Thaler, W.A. Factors influencing episulfonium ion formation. The ractivity of unsaturated aliphatic hydrocarbons toward methanesulfenyl chloride / W.A. Thaler // J.Org.Chem.-1969.-V.34,-№4.-P.871-874.

112. Прилежаева, E.H. Реакции тиилирования производных этилена / Е.Н. Прилежаева, М.Ф. Шостаковский // Успехи химии. -1963.-Т.32.-С.897.

113. Оаэ, С. Химия органических соединений серы / С. Оаэ // Пер. с англ. -М.: Химия.- 1975.-С.62.

114. Стэси, Ф.У. Органические реакции. В 13 т./ Ф.У. Стэси , Дж.Ф. Гаррис // Пер. с англ. М.: Наука,-1966.-С. 170.

115. Holy, A. Tetrahedron Lett. -1972.-Р,- 585

116. Tamura,Y. An Alternative Method for the Preparation of Unsymmetrical Sulfides /Y.Tamura, T.Saito, H.Ishibashi, M.Ikeda// Synthesis.-1975. -P.641

117. Z.Yoshida, T.Kawase, S.Yoneda. Tetrahedron Lett. -1975.-P. 235

118. G.A.Russell, L.A.Ochrymowycz J. Org. Chem.- 1969. Vol.- 34. P. 3618

119. Giordano,C. Heterocycles by a-Thioamidoalkilation of Unsaturated Compounds; Part VII / C.Giordano, A.Belli // Synthesis.-1977.P. 193.

120. D.H.R.Barton, B.I.Willis. J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1970.-P. 1225.

121. T.H.Chan, B.S.Ong. Tetrahedron Lett.-1976.-P- 319.

122. Cacchi, S. S-Alkil Thiocarboxylates from ketones; a New Synthetic Utilization of Tosylhydrazones / S.Cacchi, L.Cuglioti, G.Paolucci // Synthesis.-1975.-P. 120.

123. Н.К.Ляпина, Л.А.Мельникова, М.А.Парфенова, А.Д.Улендеева. В кн. IX Международный симп. по химии органических соединений серы (Тез. докл.) Рига,- 1980 .-С.328

124. Caserio, M.G. Boron trifluoride catalysed additions of disulfides to alkene / M.G. Caserio, C.L. Fisher, I.K. Kim // J.Org.Chem.-1985.-V.50.-№22.-P.4390-4393.

125. Kraulis, P.J. Zinc Finger DNA-Binding Motifs / P.J. Kraulis // J.Appl.Crystallogr.-1991.- Vol.24.- P.946-950.

126. Никитина, Л.Е. Каталитическое электрофильное присоединение диметилдисульфидов к (±)-лимонену. Стереохимия продуктов реакции / Л.Е. Никитина, В.В. Племенков, Р.А. Шайхутдинов, В.В. Клочков // ЖОрХ. 1996.- Т.32.- Вып.7.- С. 1007.

127. Eliel, E.L. The Conformational Equilibrium Constant of Divalent Sulfur / E.L. Eliel, L.A. Pilato // Tetrahedron Lett.- 1962. №3.- P.103-106.

128. Никитина, Л.Е. Синтез серосодержащих монотерпеноидов / Дисс. . докт. хим. наук. // Л.Е. Никитина. Казань, 2001. с.-330.

129. Мб.Нейланд, О .Я. Органическая химия / О.Я. Нейланд // Москва :1990.-с.752.

130. Бакопки, Б. Н. Синтез серосодержащих полифункциональных терпенсульфидов на основе (-)-карвона / Б. Нго Бакопки, Р.В.Палей, В.В. Племенков // ЖОХ,- 2003.-Т.73.-Вып.4-С. 667 -670.

131. Никитина Л.Е., Старцева В.А., Вакуленко И.А., Племенков В.В. Синтез высокофункциональных терпеноидов из монотерпенов и N-(2-меркаптопропионил)глицина //ЖОХ. 2002. - Т.72. - Вып.6. С.1041-1042.

132. Ло дочникова, О .А. 2,2-диметил-3,10-эпоксибицикло 2.2.1. гептан. Синтез, структура и продукты раскрытия эпоксидного цикла / О.А. Ло дочникова, Л.Е. Никитина, В.В. Племенков, И. А. Литвинов, О.Н. Катаева // ЖОХ. 1998. - Т.68. - Вып.11. - С. 1822-1825.

133. Моргунова, В.А. Нуклеофильное тиилирование 8,9-окиси лимонена /

134. B.А. Моргунова, Л.Е. Никитина, В.В. Племенков, О.В. Чугунов, М.Г. Фазлыева //ХПС. 1999. - Т.35. - N 2. - С.197-200.

135. Никитина, Л.Е. 7,7-диметил-2,10-эпоксибицикло3.1.1.гептан. Синтез, структура и продукты раскрытия эпоксидного цикла / Л.Е. Никитина,

136. C.А. Диева, В.В. Племенков, О.А. Лодочникова, А.Т. Губайдуллин, О.Н. Катаева, И.А. Литвинов//ЖОХ.- 2001.-Т.71.-Вып.8. -С. 1233-1237.

137. Сиразиева, Е.В. Каталитическое электрофильное присоединение тиолов к (-)-карвону / Е.В Сиразиева, В.А.Старцева, Л.Е.Никитина, В.В. Племенков, В.В.Клочков, Б.И. Хайрутдинов, ХПС.- 2004.- Т.5. -С.393.

138. Narayanaswaty, М. Some stereospecific addition reaction of carvone and cis-carveol / M. Narayanaswaty, V.M. Sathe, A.S. Rao // Chemistry and Industry.-1969.-P.921-922.

139. Kergomard, A. Acetolyse des ethers—V Ethers d'alcools allyliques monoterpeniques / A. Kergomard, J.C. Tardivat, H. Tautou and l.P. Vuillerme //Tetrahedron, 1970. -V.26. -№12. -P.2883-2897.

140. Ravindranath, B. Reaction of cis-carveol with triphenylphosphine and tetrachloromethane: a note on the mechanism of the lee reaction Text. / B. Ravindranath, P. Srinivas // Tetrahedron Letters, 1979. -V.20. -№49. -P.4751-4754.

141. Sanseverino, A.M. Cohalogenation of Limonene, Carvomenthene and Related Unsaturated Monoterpenic Alcohols / A.M. Sanseverino, F.M. da Silva, J.J. Jr, M.S. de Mattos // J.Braz.Chem.Soc, 2000. -V.ll. -№4. -P.381-386.

142. Itoh, A. Alkylation of benzyl, cylopropylmethyl and allyl acetates with trialkylaluminum.A stereochemical study / A. Itoh, K. Oshima, S. Sasaki, H. Yamamoto, T. Hiyama, H. Nozaki // Tetrahedron Letters, 1979. -№49. -P.4751-4754.

143. Ferraz, H. Cyclization of unsaturated monoterpenic alcohols mediated by thallium (III) salts / H. Ferraz, C. Ribeiro, M. Grazini // Tetrahedron Letters, 1994. -V.35. -№10. -P.1497-1500.

144. Моргунова, В.А. Каталитическое электрофильное присоединение тиолов к (±)лимонену / В.А. Моргунова, Л.Е. Никитина, В.В. Племенков, В.В. Чугунов, М.Г. Фазлыева//ЖОрХ. 2000. -Т.36. -Вып.4. -С.512-514.

145. Никитина, JI.E. Взаимодействие а-терпинеола с диметилдисульфидом в условиях катализа кислотой Льюиса / Л.Е. Никитина, В.В. Племенков, В.А. Моргунова, В.В. Клочков, Р.А. Шайхутдинов //ЖОрХ. 1995. -Т.31. -Вып.12. -С.1826-1828.

146. Моргунова, В.А. Нуклеофильное тиилирование 8,9-окиси лимонена / В.А. Моргунова, Л.Е. Никитина, В.В. Племенков, О.В. Чугунов, М.Г. Фазлыева // ХПС. 1999. - Т.35. - N 2. - С.197-200.

147. Старцева, В.А. Транс-диэпоксид лимонена. Синтез, структура и продукты раскрытия оксиранового цикла серосодержащими реагентами /

148. B.А. Старцева, Л.Е. Никитина, В.В. Племенков // ЖОрХ. 2001. - Т.37. -Вып.1. - С.46-48.

149. Арбузов, Б.А. Исследования в области изомерных превращений бициклических углеводородов и их окисей / Б.А. Арбузов // Казань.- 1936.1. C.159-161.

150. Parker, R.E. Mechanisms of epoxide reactions / R.E. Parker, N.S. Isaacs // Chem.Rev.-1959. -V.59.- N4.- P.737-799.

151. Малиновский, М.С. Окиси олефинов и их производные / М.С. Малиновский //-М.:Госхимиздат.-1961. С.-553

152. Ингольд, К.К. Механизмы реакций и строение органических соединений / К.К. Ингольд // ,-М.: ИЛ.1959.- С.275-278.

153. Kirk, D.N. Selectivity in reaction of epoxides / D.N. Kirk // Chem. And Ind. 1973. V.3.P.109-116.

154. Rosovsky, A. Ethylene oxides. Heterocyclic compounds with three- and fourmembered rings / A. Rosovsky // Ed. A. Weissberger. New York London - Sydney : Interscie. Publ.~ 1964. Part I. -523 s.

155. Ахрем, А. А. Сохранение конфигурации в реакциях раскрытия эпоксидного цикла / А.А. Ахрем, A.M. Моисеенков, В.Н. Добрынин // Успехи химии. 1968. - Т.37. - Вып.6. - С.1025-1055.

156. Красу ский, К. А. О порядке присоединения аммиака к окиси триметилэтилена / К.А. Красуский // ЖРХО.-1907.-Т.39- Вып.З- С.460-462.

157. Яндовский, В.Н. Реакции циклизации с участием ос-окисей / В.Н. Яндовский, B.C. Караван, Т.И. Темникова // Успехи химии,- 1976.-Т.39.-Вып.4.-С.571-607.

158. Артемова, Н.П. Синтез серусодержащих производных карана реакциями окисей 3-карена с сульфидными нуклеофилами / Дисс.канд.хим.наук // Н.П. Артемова.- Казань, 1989.- 150 с.

159. Шкуро, О.А. Синтез серосодержащих производных терпенового ряда на основе камфена/Дисс.к.х.н. // О.А. Шкуро.- Казань.- 1996.- 118 с.

160. Моргунова, В.А. 1,2-окись лимонена в реакциях нуклеофильного присоединения 8(П)-содержащих реагентов / В.А. Моргунова, Л.Е. Никитина, В.В. Племенков, В.В. Клочков, Р.А. Шайхутдинов // ЖОрХ. -1999. Т.35. - Вып.1. - С.44-47.

161. Fringuelli, F. NaOH-Catalized Thiolysis of a,(3 -Epoxyketones in Water. A Key Step in the Synthesis of Target Molecules Starting from a,P -unsaturated

162. Ketones / F. Fringuelli, F. Pizzo, L. Vaccaro // J.Org.Chem.-2004.-V.69.-№7.-P.2315-2321.

163. Джафаров, A.A. Синтез алкилтиопропенолов из пропаргилового спирта и солей изотиурония / А.А. Джафаров, М.А. Шахгельдиев, Б.А. Трофимов // ЖОрХ. 1984. - Т.20. - Вып. 11.- С.2273-2278.

164. Кудякова, Р.Н. Синтез |3-фенилвинилалкилсульфидов из солей изотиурония / Р.Н. Кудякова, А.Н. Волков, Б.А. Трофимов // Изв.АН СССР. Сер.хим.- 1979.- N1.-С.213-214.

165. Klenk, М.М. The preparation and properties of benzohydryl sulphones / M.M. Klenk, C.M. Suter, S. Archer //JACS.-1948.-V.70.-P.3846-3850.

166. Мухамедова, Jl.А. Об изомеризации окиси 1-метилциклотентена-1/ Л.А. Мухамедова, М.И. Кудрявцева, P.P. Шагидуллин // Изв. АН СССР, сер. хим. 1974. -N2. -С.890-896.

167. Bermejo, F. Cp2TiCl-Promoted Isomerization of Trisubstituted Epoxides to exo-Methylene Allylic Alcohols on Carvone Derivaties / F. Bermejo, C. Sandoval // J.Org.Chem.-2004.-V.69.-№16.-P.5275-5280.

168. Кудрявцева, Л. А. /Дисс. канд. хим. наук // Л. А. Кудрявцева.-Казань,1980.-148с.

169. Wu, T.-S. Terpenoids of Aristolochia and their biological activities / Tian-Shung Wu, Amooru G. Damu, Chung-Ren Su and Ping-Chung Kuo //Nat.

170. Prod.Rep.,.-2004.-Vol.21.-P. 594-624.

171. Белоусова, Т.А. Терапевтические возможности фармакотерапии дерматомикозов / Т. А. Белоусова, М.В. Горячкина // Русский Медицинский Журналю-2004. www./RMJ.ru

172. Carson, C.F. Antimicrobial activity of the major components of the essential oil of Melaleuca alalternifolia / C.F. Carson, T.V. Riley // Journal of Applied Bacteriology. -1995,- Vol. 78.-P 264.

173. Ames B.N. An improved bacterial test system for defection and classification of mutagens and carcinogens/ B.N. Ames, F.D Lee, W.E. Durston //Procl. Nac. Akad. Sci.- USA.- 1973,- V.70, N3,- P. 782.

174. Ильинская О. H. Биологические эффекты экзогенных бактериальныхнуклеаз / Дисс.докт.биолог.наук ПО. Н. Ильинская.-Казань: КГУ,1998.-213с.

175. Wattenberg, L.W. Inhibition of N-nitrosodiethylamine carcinogenesis in mice by naturally occuring organosulfur compounds and monoterpenes Text. / L.W. Wattenberg, V.L. Sparnins, G. Barany // Cancer Res. 1989. -V.49. -№10. -P.2689.

176. Вайсбергер, А. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки / А. Вайсбергер, Э. Проскуэр, Д. Риддик, Э. Туне // М. : ИИЛ.-1958. -520 с.

177. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, А. Форд // М. : Мир.-1976. -541 с.