Синтез хиральных кислородсодержащих монотерпеноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ФРОЛОВА ЛАРИСА ЛЕОНИДОВНА

Синтез хиральных кислородсодержащих монотерпеноидов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

УФА-2005

Работа выполнена в Институте химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

член-корреспондент РАН Кучин А. В.

доктор химических наук,

профессор

Галин Ф.З.

кандидат химических наук,

доцент

Галеева Р.И.

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва

Защита диссертации состоится 13 мая 2005 г. в 1400 на заседании диссертационного Совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН, по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института органической химии УНЦ РАН.

Автореферат разослан 12 апреля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор химических наук

Валеев Ф.А.

Общаяхарактеристикаработы

Актуальность работы. Кислородсодержащие терпеноиды, выделяемые в настоящее время в основном из дефицитных и дорогостоящих эфирных масел, имеют большое значение для ряда отраслей промышленности, в том числе при производстве синтетических душистых веществ, витаминов, лекарственных препаратов, феромонов насекомых. Кроме того, их моно- и бициклические производные нашли широкое применение в синтетической органической химии для получения важных оптически активных природных продуктов, лигандов для катализаторов различных асимметрических реакций, хирально модифицированных алюмо- и борогидридных восстановительных реагентов. Окисление весьма реакционноспособного пинена, являющегося основным компонентом скипидара - доступного многотоннажного продукта лесохимии - приводит к целому ряду ценных кислородсодержащих производных. Таким образом, разработка селективных окислительных методов функционализации пинена и дальнейшая трансформация полученных соединений в диолы и моноциклические соединения ментанового ряда является актуальной задачей.

Работа выполнена в Институте химии Коми Научного центра Уральского отделения РАН в рамках НИР по теме «Синтез функциональных производных низкомолекулярных компонентов из растительного сырья (в том числе хиральных): изучение физиологических свойств полученных соединений» №ГР 01.2.00102723 и 01.960.010009, при поддержке Научного совета «Химия и технология переработки возобновляемого растительного сырья» ХТРС № 97-42 и №8.1.38 и Международного научно-исследовательского центра INTAS Ref. №99-1541.

Цель работы. Разработка методов получения вербенона, миртенола и 2-гидроксипинанона-З на основе окислительной функционализации а-пинена с использованием кислорода воздуха, диоксида селена и перманганата калия, а также синтез на основе этих монотерпеноидов энантиомерно чистых моно- и бифункциональных производных; получение моноциклических кислородсодержащих соединений ментанового ряда термической изомеризацией бицикли-ческих монотерпеноидов.

Научная новизна. Предложен реагент МаВН4-Се(Ж)з)з, позволяющий восстанавливать вербенон в цис-вербенол с 90-95 % хемо- и стереоселектив-ностью. Впервые из продуктов восстановления выделены и охарактеризованы транс-вербенилэтиловый и транс-вербенилизопропиловый эфиры. Показана возможность получения индивидуальных энантиомеров оптически активных терпеновых спиртов, диолов, кетолов из пинена, имеющего низкую энантиомерную чистоту. Впервые в качестве окислителя для органического синтеза предложен диоксид хлора. Установлено, что хемоселективность окисления первичных аллильных спиртов и ненасыщенных альдегидов диоксидом хлора зависит от природы растворителя.

Практическая значимость. На основе проведенных исследований окисления ос-пинена предложен способ получения вербенона, разработан и запатентован способ получения миртенола. Предложен препаративный метод синтеза миртеновой кислоты с выходом в 3-4 раза превышающим известный, основанный на окислении миртеналя окисью серебра. Получены энантиомерно чистые цис-вербенол, транс-3,4-пинандиол, 2-гидроксипинанон-З, цис- и транс-2,3-пинандиолы, камфорохинон, 2,3-борнандиолы. Пиролиз предложен в качестве метода перехода от бициклических монотерпенов к моноциклическим соединениям ментанового ряда. По разработанному и запатентованному способу синтезирован цис-вербенол (совместно с ИОХ РАН, им. Н.Д. Зелинского) и в составе феромонного препарата «Вертенол» успешно применен для защиты еловых лесов Подмосковья от жука Ips paraconfusus.

Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на всероссийских совещаниях «Лесохимия и органический синтез» (Сыктывкар, 1996, 1998 гг.); I, II и Ш Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2000; Казань, 2002, Саратов, 2004); XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998); 12-й Международной конференции по органическому синтезу (Венеция, 1998); Конференции по природным продуктам и физиологически активным соединениям (Новосибирск, 1998); Конференции по органической химии, посвященной памяти И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998); XIX International Conference on Isoprenoids (Gdansk, Poland, 2001); 20th conference on Isoprenoids (Liberec, Czech Republic, 2003).

Публикации. Основные материалы диссертации изложены в 22 печатных работах, из них 7 статей, 2 патента РФ, 1 положительное решение на выдачу патента РФ и тезисы 13 докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, основных выводов, списка цитируемой литературы, включающего 170 источников, и приложения. Объем работы составляет 143 стр., включая 19 таблиц, 59 схем и 9 рисунков. Первая глава посвящена обзору литературы по методам окисления ос-пинена и применению продуктов этих реакций. Вторая посвящена изложению и обсуждению результатов собственных исследований. В третьей главе приведены экспериментальные данные - методы получения и характеристики веществ. В приложении приведен акт испытаний препарата «Вертенол» и спектры некоторых полученных соединений.

Основное содержание работы

Вся работа, представленная в диссертации, проведена с (lR,5R)-(+)-а-пиненом (ее 40%), выделенном из живичного скипидара (Лесохимический комбинат, Нейво-Рудянка, Свердловская обл.). Т.кип. 46-48 °С (13 Торр), с1200.8569, я" 1.4668, содержание основного вещества 95% (3% камфена, 2% рлинена), [а]"+20° (чистое вещество).

1. Жидкофазное каталитическое окисление апинена: синтезвербенона

Из продуктов жидкофазного окисления а-пинена 1 кислородом наибольший интерес представляет вербенон 2, который является важным полупродуктом для синтеза ментола, синтетических душистых веществ (цитраль), оптически активных феромонов насекомых (цис-вербенол, ипсдиенол и др.), лекарственных препаратов. Недостатком многих известных процессов окисления пинена является низкий выход целевого продукта и отсутствие данных о препаративном выходе кетона 2.

Мы разработали 4 5

схему синтеза вербенона (рис.1), которая позволяет получать его с препаративным выходом до 30% в расчете на окисленный а-пинен. Схема включает следующие стадии: окисление 1 в присутствии катализатора; перегонка оксидата с паром в щелочной среде, которая в одном процессе совмещает разрушение гидроперекисей и разделение оксидата на непревращенный а-пинен (I фракция), продукты окисления (II фракция, среди которых были идентифицированы 2, транс--вербенол 3, миртенол 4, миртеналь 5) и высоко-кипящие смолистые соединения; доокисление П-й фракции, которое значительно упрощает реакционную смесь и увеличивает содержание вербенона до 76%; выделение целевого кетона 2 через сульфитное производное.

В качестве катализаторов окисления были использованы абиетинаты (АЫег) Со, Сг, Бе, №, Си, РЬ, Хп, Мп, комплексы пирццинас СоСЬ, МВг2, N¡02, МпС1г и комплекс СгОз-Ру. Окисление проводили при температуре 50-100 °С в реакторе с пористой пластинкой, через которую барботировали воздух (таблица 1).

Наименьшую каталитическую активность проявили абиетинаты Zn, Pb, С^ Fe; при температуре 50-60 °С наблюдался большой индукционный период, что значительно увеличивало продолжительность процесса. Существенных различий в активности абиетинатов Со, Мп и № и соответствующих пириди-

новых комплексов этих металлов не наблюдали. Но пиридиновые комплексы имеют значительное преимущество в связи с простотой их получения.

№ВН4

Вербеной+ миртенол

^МагЭОзХ^

Рисунок 1

Наиболее активными оказались катализаторы на основе кобальта. Так, степень конверсии 1 60-63 % была достигнута в присутствии СоРугСЬ за 6-8 часов при температуре 70-73 °С, при этом транс-вербенол и вербенон образуются почти в равных количествах - 25-27 и 26-33 % соответственно. Увеличение продолжительности процесса в 1.5-2 раза приводит к дальнейшему повышению конверсии, преобладающим компонентом смеси становится 2. Но окисление в присутствии комплексов Со характеризуется повышенным смолообразованием, в результате которого снижается выход продуктов окисления: даже при такой низкой конверсии 11-13 % их выход составил всего 55-56 %.

Более высокий выход продуктов окисления (60-63 %) и более высокая конверсия (35-39 %) были получены при использовании МВггРуг и МпС1гРу2-Это свидетельствует о меньшей активности этих комплексов в побочных процессах, приводящих к образованию смолистых соединений, выход 2 составил 29-30 % в расчете на окисленный а-пинен. Достаточно стабильный выход вербенона (25-28 %) был получен в присутствии катализаторов на основе хрома. Во всех этих случаях содержание кетона 2 значительно превышало содержание спирта 3. Повышение температуры реакции на 10°С при всех использованных катализаторах увеличивает конверсию в 1.5-2 раза, но при этом снижается как общий выход продуктов окисления, так и вербенона.

Проведенное исследование позволяет сделать вывод, что целесообразно проводить окисление 1 в присутствии катализаторов на основе никеля или марганца до степени конверсии 35-50 % в течение 12-14 часов при температуре 70-75 °С. В этих условиях выход целевого кетона на исходный пинен составляет 10-12 %, но увеличивается почти в 3 раза при расчете на окисленный 1.

Таблица 1

Каталитическое жидкофазное окисление а-пинена кислородом воздуха

№ примера Катализатор, (расход,%) Время, ч t,°C Степень конверсии га-пинена, % Выход продуктов окисления на окисленный а-пинен,% Содержание по ГЖХ, % Выход продуктов после доокисления, % Содержание вербенона после доокисления. % Выход аербенона. %

тране-вербенол Вербеной на исходный с-пинен на окисленный а-пинен

1 CoiCjHsNfcCfe (0.5) 6-8 70-73 60-63 44-47 25-27 26-33 85-93 56-65 19-20 30-31

2 СоССДОЪСЬ (0.5) 10-12 70-73 73-82 38-44 16-18 32-40 87-88 50-63 17-20 23-24

3 CofC\H;N)2Ch(10) 6 68-70 64 46 17 35 93 50 16 25

4 Ni(CsHjN)jBr2 (0.S) 12 68-70 V 63 15 V ' • ?;'J2:/. 30

5 Ni(C5HsNbBr2 (0.5) 14 75-80 68 42 25 20 85 53 18 27

6 Ni(C,H5N);ör> (0.5) 8 88-92 60 44 13 26 85 42 10 17

7 Ni(C?H5N);Cb (0.5) 7 90-95 74 42 20 24 82 43 16 22

8 Mn(C.«HsN>£b<0.5> 70-72 35 f:': щЖМ 87 % 39 10

9 Ci(Abiet)< (0.5) 12 74-75 68 37 15 29 93 51 18 27

10 CitAhiet)} (0.5) 5 85-90 46 42 20 29 90 50 12 25

1! CiOr(CsHsN)2<O.S) 14 67-70 50 35 /: Si / ■

12 СЮ,-(С^Н5М2(1.0) 12 75-80 82 45 10 58 90 76 21 26

13 Co(Abiet)2 (CoPy2CI2) 6 60-62 11-13 55-56 16-20 20-22 87-90 35-40 2-3 18-20

Вербенон с небольшой примесью миртеналя 5 выделяли в виде сульфитных производных. При этом выделяется 90-95 % 2 от его содержания в исходной смеси. Для очистки вербенона от примесей 5 была использована разная реакционная способность кетонов и альдегидов в реакциях восстановления комплексными гидридами металлов. Мы подобрали условия, при которых 2 практически не восстанавливается в спирты: применение обратного способа смешения реагентов и четкий контроль за ходом реакции по ТСХ, который позволяет остановить реакцию на стадии исчезновения альдегида.

Продукты восстановления повторно обрабатывали раствором и

выделяли 2 с содержанием основного вещества по ГЖХ 97-98 %, [от]" +119° (чистое вещество), что соответствует (1К,5К)-вербенону с ее 40%.

2. Синтез миртенола

Миртенол и его производные являются важными полупродуктами для органического синтеза, используются при производстве синтетических душистых веществ, вкусовых средств в табачной и пищевой промышленности.

Известно окисление ос-пинена диоксидом селена, при котором с низким выходом образуется смесь близкокипящих миртенола 4 и миртеналя 5. Нами разработан модифицированный метод синтеза 4, основанный на окислении 1

с последующим восстановленем 5 комплексными боргидридами без предварительного разделения продуктов окисления и непревращенного 1.

Для подбора оптимальных условий получения миртенола было проведено систематическое исследование процесса окисления ос-пинена диоксидом селена и изучено влияние мольного соотношения реагентов, температуры и времени реакции на конверсию 1, выход и соотношение продуктов 4 и 5 (таблица 2). Конверсия ос-пинена зависит от количества используемого окислителя и уменьшается с 98 до 40% при изменении мольного соотношения пинен : от 1:1 до 1:0.1; соответственно увеличивается выход летучих продуктов после перегонки с паром (46-84 %), так как образуется меньше смолистых веществ и селеноорганических соединений. Решающее влияние на соотношение спирт: альдегид оказывают не температура и продолжительность реакции, а соотношение исходных реагентов: миртеналь становится преобладающим компонентом смеси при пинен : больше 1 : 0.5. При одном и том же

расходе окислителя повышение температуры влияет не столько на конверсию 1, сколько на общий выход продуктов окисления, снижая его в среднем на 10%. Восстановление миртеналя в миртенол проводили МаВН4 или КВН4 в этаноле или изопропиловом спирте прямым или обратным способом смешения реагентов. ГЖХ анализ показал, что содержание 4 увеличивалось до 30-70 % в зависимости от исходного содержания 4 и 5 в смеси. Результаты экспериментов на примере одной смеси приведены в таблице 3.

Таблица 2

Окисление а-пинена диоксидом селена

№ а-пинен / Se02, моль/моль Температура, °С Время, ч Выход летучих продуктов, % от а-пинена Степень конверсии а-пине-на, % Содержание по ГЖХ, % Выход продуктов восстановления, %* Выход мирте-нола, % от а-пинена

Миртенол Миртеналь

1 1 :0,6 80-85 4 47 83 31 49 78 27

2 1 :0,5 80-85 3 50 83 26 37 84 26

3 1:0,4 80-85 4,5 62 79 31 22 81 27

4 1 0,6 70-75 3 64 R4 24 35 87 32

5 1 0,4 70-72 Яр Ш81Р §йрШ « 21 85 32

б 1 (U 70-73 3 68 76 10 П 86 28

7 1:0,25 75-80 6 70 55 21 9 84 20

8 1:0,1 75-80 6 84 40 16 4 87 17

9 1:0,6 70-75 5,5 60 93 39 36 - 19"

10 1:0,8 73-75 7 57 96 28 66 - 32"

11 1 :1 76-80 4 46 98 9 83 - 33"

от летуч. продуктов окисления выход миртеналя

Таблица 3

Восстановление миртеналя в миртенол* (исходная смесь: а-пинен 64%, миртенол 21%, миртеналь 9%)

№ пп Восстановитель Способ смешения реагентов Растворитель Выход продуктов восстановления, % Содержание миртенола по ГЖХ, %

1 NaBHt Обратный ЕЮН, 96% 84 30

2 КВН4 Прямой EtOH, 96% 83 30

3 NaBHt Прямой IVOH 84 30

4 NaBHt Прямой ЕЮН, 50% 89 30

* Мольное соотношение альдегид : гидрид - 1 : 0,5.

Таким образом, оптимальными условиями окисления а-пинена являются: температура 70-75 °С, время реакции 3-4 часа, соотношение а-пинен : БеОг

1 :0.3-0.4. После восстановления миртеналя и фракционной разгонки смеси выход 4 составил 28-32 %, т.кип. 103-105 °С/13мм.рт.сг., п0 1.4960, {а\™ +20.4° (чистое вещество) ее 40%, содержание основного вещества по ГЖХ 95%.

3. Диоксид хлора - окислитель органических соединений

В дополнение к известным методам окисления спиртов и альдегидов в соответствующие карбонильные и карбоксильные соединения, нами предложен новый метод - окисление диоксидом хлора, который в органическом синтезе ранее практически не применялся. Позднее было показано, что СЮг является селективным и удобным окислителем для сульфидов и некоторых металлоорга-нических соединений.

В качестве субстратов были использованы спирты и альдегиды -миртенол 4, миртеналь 5, транс-вербенол 3, борнеол 8, ментол, нопол, окта-диен-2,7-ол-1 10. Природа растворителя существенно влияет на состав продуктов реакции при окислении аллильного спирта 4 и а,|3-ненасыщенного альдегида 5 (табл.4).

32%

Основным продуктом окисления соединений 4 и 5 в бензоле и ацетоне является миртеновая кислота 6, которая образуется с выходом 47-61 %, [а]д +18.6°, т.пл. 53-54.5 °С. При проведении реакции окисления 4 и 5 в БЮН кроме кислоты образуется сложный эфир этилмиртеноат 7 (17-32 %), структура которого подтверждена спектральными методами: в ИК-спектре присутствуют полосы колебаний С=О, С=С и С-О; в спектре ЯМР 13С есть сигналы 12 атомов углерода, из них 166.2 м.д. (С=О), три метальных группы при м.д. 26.3 (С8), 20.8 (С9) и 14.3 (С 12); в спектре ЯМР 1Н наблюдаются сигналы двух изолированных метальных групп при м.д. 1.25 (С8) и 1.79 (С9) и оксиэтильной группы - тандем квартет-триплет 1.75 м.д. (т. С12, 1=7.15Гц) и 4.62 м.д. (к,С11,1=7.15Гц).

Таблица 4

Окисление миртенола и миртеналя диоксидом хлора при 45-50 °С

№ Субстрат Растворитель Соотношение субстрат: СЮ2 Время, ч Степень конверсии, % Выход продуктов, %

5 6 7

1 Миртенол СС14 1 : 1 6 100 55-60 11-13 -

2 (( Ацетон 1 :1.6 2 100 - 61 -

3 и Этанол 1 : 1 5 100 - 20 32

4 Бензол 1 :1.5 6 100 - 47 -

5 Миртеналь ссц 1 :3 13 64 36 33 -

6 а Ацетон 1 :2.0 11 72 - 50 -

7 Этанол 1 :2.0 8 100 - 51 17

8 а Бензол 1 :1.3 8 100 - 45 -

Окисление спирта 4 идет значительно легче, чем альдегида 5. Конверсия миртенола была практически полной за 5-6 часов, тогда как при окислении 5 в ССЦ за 13 часов конверсия составила 64%, поэтому основным продуктом окисления спирта в ССЦ является альдегид, а не кислота. Стандартный метод получения этой кислоты заключается в окислении миртеналя свежеосажденной окисью серебра в течение двух дней, выход продукта составляет 15%. Наш способ отличается значительным сокращением времени окисления и несравненно более высоким выход кислоты, даже с учетом ее очистки. Таким образом, в качестве препаративного метода синтеза миртеновой кислоты можно предложить окисление миртенола или миртеналя в бензоле или ацетоне диоксидом хлора.

При окислении транс-вербенола

3 СЮг в этаноле, диэтиловом эфире, -_/ ,

ацетоне, ССЬ с выходом 70-80 % С1°2

образуется 2. /—'

Окисление борнеола 8 в подобных условиях идет очень медленно с выходом камфоры 20-25 %.

8 9

При окислении октадиен-2,7-ола-1 10 с выходом 12-14 % была получена соответствующая кислота 11.

Ментол не окисляется СЮг ни в этаноле, ни в ССЦ, а гомоаллильный спирт нопол образует смесь пяти соединений, среди которых не обнаружено ни соответствующего альдегида, ни кислоты.

При окислении а-пинена водным раствором диоксида хлора вербенон и миртеналь образуются в очень незначительном количестве (2-4 %), а основным продуктом является а-терпинеол 12 (-16%), образование его было установлено методами ТСХ, ГЖХ, ИК- и ЯМР 13С спектроскопией и сравнением этих данных с известным образцом. Также было обнаружено образование легких углеводородов (в сумме ~20%), среди которых идентифицирован дипентен 13.

Гидроборирование олефинов и циклоалкенов с последующим окислением перекисью водорода в щелочной среде, окисями аминов или надкислотами является важным синтетическим методом цис-гидратации двойных связей, протекающей против правила Марковникова. В дополнение к этому методу нами на примере гидроборирования пинена 1 и пинена 14 продемонстрирована возможность использования водного раствора диоксида хлора в качестве окислителя образующихся органоборанов в изопинокамфеол 15 и цис-миртанол 16 соответственно.

Спектральные характеристики выделенных спиртов совпадают с литературными данными. Оптическая чистота соединений 15 - -13.5°, ее 39%; 16 - [е^о -14.9°, 71% соответствовала оптической чистоте исходных веществ.

Таким образом, применение СЮг для окисления органоборанов из пиненов аналогично использованию в щелочной среде.

4. Хемо- и стереоселективное восстановление вербенона в цис-вербенол

Хиральные цис- и цис-вербенолы входят в состав агрегационных и половых феромонов многих видов короедов рода и лубоедов рода Вепйго^опш. Изучение ответной реакции насекомых на каждый из возможных стереоизомеров показывает, что эффективность привлечения многих видов повышается во много раз, если вместо рацемата используется энантиомер с абсолютной конфигурацией природного феромона или синергическая смесь энантиомеров. Для того, чтобы применение таких оптически активных низкомолекулярных биорегуляторов было экономически целесообразно, необходимо использовать доступные и дешевые исходные соединения и простые, препаративно удобные схемы синтеза.

Ранее было показано, что восстановление вербенона 2 алюминий-гидридами идет недостаточно стереоселективно в отношении цис-вербенола -образуется до 18% транс-изомера. При применении в качестве восстановителя ИаВ^Ц выход целевого спирта не превышает 47%.

Восстановление гидридами металлов а,р-ненасыщенных кетонов может протекать как нуклеофильное 1,2-присоединение по группе С=О или 1,4-присо-единение по сопряженной системе С=С-С=О. В первом случае образуются аллильные спирты, а во втором - насыщенные кетоны и спирты. В то же время известно применение хлоридов металлов лантаноидной группы в качестве эффективных модификаторов ЫаВЦ для региоселективного 1,2-восстанов-ления а,Р-енонов.

Мы провели восстановление вербенона только КаВЬЦ и N881-14, модифицированного небольшим количеством (2-20 % мол) Се(>Юз)з в среде спиртов (ЕЮН, Рг"ОН) и их водных растворов при температуре от -12 до +20°С прямым и обратным способом смешения реагентов. Результаты представлены в таблицах 5 и 6.

Восстановление вербенона одним лишь действительно, приводит

к образованию смеси, состоящей из аллильных спиртов - цис- (17) и транс -вербенолов (3), насыщенных спиртов - вербанолов (18), незначительного количества вербанонов (19). Кроме того в продуктах реакции обнаружены простые эфиры.

18

19

Таблица 5

Восстановление вербенона NaBH4

№ п/п Способ смешения реагентов Мольное соотн. кетон: восс-ль Растворитель Время реакции, час Т, °С Конверсия, % Содержание по ГЖХ, %

17/3 18+ 19е

1 прямой 1 :0.5 ЕЮН 24 20 100 33/14 45

2 прямой 1 : 1 ЕЮН 24" -10++20 98 34/ 16 33

3 прямой 1 : 0.4 ЕЮН 5 50-55 80 7/18 37

4 обратный 1 :0.25 Рг'ОН 24 ь +3-Н-20 91 19/30 37

а - 10 часов при темп. -10°С, затем при комн., Ь - 5 часов при темп. +3°С, с — побочными продуктами являются простые эфиры (были выделены в виде смеси, состоящей из 4-х компонентов, основным является транс-вербенилэтиловый (или изопропиловый) эфир, который был идентифицирован сравнением с образцом, полученным встречным синтезом; остальные компоненты, возможно, ^ис-вербенилэтиловый и этиловые эфиры вербанолов).

Таблица 6

Восстановление вербенона №ВН4 - 10% мол Се(NO3)3 (мольное соотношение кетон : гидрид -1:1)

№ п/п Способ смешения реагентов Растворитель Время реакции, час Т, °С Содержание по ГЖХ, %

17/3 18+19

I прямой 40%-ный ЕЮН б" -1-Н-20 89/4 5

2 прямой ЕЮН 3 0 90/4 6

3 прямой ЕЮН 2 -10 -10 91/2 94/2 5 3

4 прямой Рг'0Н:Н20,5:1 1.5

5 прямой* 1¥0Н:Н20,5: 1 1.5 -10 93/4 2

6 ь прямой Рг'ОН :Н20, 5 : 1 24 е -8-Н-20 41 /10 38

7 с прямой ЕЮН 24' -6-Н-20 61/4 30

8 обратный РЛЖНгО, 5 : 1 24 8 -10-Н-20 18/47 7Ь

а - в реакции использовали 20% мол Се^О^, Ь - 2% молСе(>Юз)з, с - восстановительная система получена смешением растворов 1ЧаВН4 и Се(МОз)з, ё - смешение реагентов (1 час) при темп. -1°С, затем при комн. темп., е - 10 час при темп. -8°С, Г- 4 часа при темп. -6°С, я - 4 часа при темп. -10°С, И - побочный продукт - транс-вербенилизопропиловый эфир (28%).

Так как реакционная смесь оказалась слишком сложной для идентификации, то ее состав был упрощен окислением всех спиртов в карбонильные соединения. Образующийся при этом из 17 и 3 исходный кетон выделили с использованием NajSCb, а остаток подвергли хроматографической очистке на Si02 и получили концентрат, содержащий по ГЖХ два насыщенных кетона (19а и 19b) в соотношении 80:20. По данным ИК- и ЯМР спектроскопии основным компонентом является цис-вербанон: в ИК-спектре отсутствуют полосы, характерные для тризамещенной связи С=С и наблюдается сдвиг валентных колебаний группы С=0 (1720 см1) по сравнению с вербеноном (1700 см1). В спектре ЯМР наблюдаются два дублета с соотношением интенсивностей

80:20 для атомов С(10)- 1.171 и 1.068 м.д.

Понижение температуры до -10°С практически не влияет на селективность реакции, а повышение ее до 50-55 °С приводит к увеличению содержания продуктов 1,4-восстановления 18 и 19 и более термодинамически устойчивого транс-изомера 3. Обратный способ смешения реагентов с минимальным (стехиометрическим) количеством наименее предпочтителен, т.к. при

недостатке гидрида преобладающим компонентом реакционной смеси оказывается й?/>аяс-вербенол. Таким образом, восстановление вербенона только - процесс достаточно длительный и совершенно неселективный, приводящий, в лучшем случае, к образованию 33-34 % цис-вербенола.

В дальнейшем мы применяли свою оригинальную методику проведения реакции, которая заключается в том, что к спиртовому раствору гидрида прибавляют раствор Се(ЫОз)зХбНгО в исходном кетоне. Анализируя результаты, представленные в таблице 6, можно отметить значительное увеличение скорости восстановления в присутствии ионов , причем было замечено, что чем ниже температура, тем быстрее протекает реакция. Основными продуктами оказываются аллильные спирты, а насыщенные соединения образуются в незначительном количестве (2-6 %).

Но главный эффект ионов Се111 заключается в резком повышении стерео-селективности восстановления - содержание цис-вербенола в продуктах реакции увеличивается до 89-95 % против 33-34 % при использовании только Ионы катализируют образование алкоксиборогидридов, которые, как известно, являются более сильными и вследствие большего эффективного объема более стереоспецифическими восстановителями, чем NaBH4. Увеличение концентрации Се1" в 2 раза не приводит к изменениям ни в стерео-селективности, ни в скорости реакции. Низкая температура способствует протеканию реакции в кинетической области, а образующиеся in situ алкоксиборогидриды, как более реакционноспособные, значительно быстрее восстанавливают вербенон. Использование только 2% мол. Се(МЭз)з недостаточно для быстрого и селективного восстановления 2.

При обратном способе смешения реагентов главными продуктами оказались транс-вербенол 3 и 1<мс-вербенилизопропиловый эфир 20, который был выделен и идентифицирован спектральными методами. В спектре ЯМР наблюдаются сигналы 13 атомов С, из них один слабо расщепленный при

22.6 м.д. С(12,13). В спектре ЯМР 'н оксиизопропильная группа идентифицируется разными сигналами протонов метальных групп: 1.16 (д, Т=6.1 Гц,

20 V. 1

Сигналы метальных групп в ЯМР 13С, м.д.: 23.22 (С9), 22.63 и 22.61 (С12 и С13), 20.39 (СЮ).

Во всех экспериментах мы использовали (+)-lR,5R вербенон с ее 40%, при восстановлении которого образуется как (+), так и (-)-цис-вербенол. При кристаллизации из гексана было замечено, что часть 17 (-25-30 %) образует игольчатые кристаллы, имеющие [ос]в~ 13.0±0.3° (с 0.923ЮН) и [а]о+10.1° (с 0,98, СНС1з), т.пл. 70-71 °С, содержание основного вещества по ГЖХ 97-98 %. Эти константы близки к данным для энантиомерно чистого 111,211,511-^ис-вербенола ([а]0-12.8° (МеОН), [а]п+9.3° (СНС13), т.нл. 70-71 °С). Остальной 17 выделялся в виде кристаллического скалемического продукта ([«]д -6.8° (с 1.9, ЕЮН), т.пл. 66-68 °С), содержащего до 3-4 % насыщенных спиртов.. Общий выход цис-вербенола после кристаллизации составил 72-76 %.

Существующие в более ранней литературе противоречивые данные о физикохимических характеристиках цис-вербенола вероятно связаны с наличием в выделенных образцах примесей транс-вербенола, энантиомеры которого имеют [сс]о на порядок выше (+141 или -135°), поэтому даже небольшой процент 3 вносит значительный вклад в величину угла оптического вращения. Кроме того, образцы, полученные с помощью ЫаВП), могли содержать насыщенные соединения 18 и 19. Так, например, 17, выделенный однократной кристаллизацией из реакционной смеси, содержащей свыше 30% насыщенных спиртов (таблица 6) содержал 81% 1(ис-вербенола и 19% вербанолов и имел Га]1* -6.6° (с 0.50, ЕЮН), т.пл. 60-64 °С.

Стандартная методика восстановления енонов системой предлагает использование эквимолярных количеств реагентов, мы же использовали только 10 мол.% соли церия, что делает процесс более экономичным. Таким образом, нами разработан новый, удобный и селективный метод получения цис-вербенола с хорошим препаративным выходом, значительно превышающим все описанные ранее, основанный на использовании каталитического действия при восстановлении кетона 2 боргидридом натрия.

5. Синтез бифункциональныхкислородсодержащих терпеноидов

Оптически активные терпеновые кетоспирты и диолы используются в качестве лигандов для синтеза хиральных катализаторов и хирально-модифициро-ванных алюмо- и борогидридных реагентов для энантиоселективного восстановления таких фунциональных групп, как С=О, C=N, C=C.

На основе миртенола 4, цис-вербенола 17, вербенона 2 и 2-гидрокси-пинан-3-она 24 были синтезированы соответствующие диолы 21, 23, 25, 26 с использованием реакции гидроборирования-окисления или гидридного восстановления.

Гидроборирование проводили дибораном, образующемся in situ из LÍBH4 и конц. H2SO4 в среде абсолютного эфира. На примере гидроборирования миртенола было подобрано оптимальное соотношение реагентов, необходимое для быстрой и полной конверсии: исходный субстрат : LÍBH4 : H2SO4 равное 1:2:1. Выход й?/>яяс-3-оксимиртанола 21 после кристаллизации из смеси гек-сана с эфиром составлял 76-80 %, т.пл. 65-72 °С [а]о-16.2° (с 2.9 ЕЮН) (лит. данные: [а]о +37.2° из миртеналя с [ос]^—14°). При окислении 21 нитритом натрия в избытке уксусного ангидрида с выходом 55% был получен оксиацетат 22.

Неожиданный результат получился при синтезе транс-3,4-пинандиола 23 из lR,5R-(+)-вepбeнонa (ее 40%) и 1R,4R,5R-^ис-вербенола (ее 40%). Кристаллизацией 23 из диэтилового эфира были получены одновременно кристаллы совершенно разной формы, которые легко разделяются механическим путем: иглы длинно-волокнистые и в виде мелких крупинок (общий выход 70%). Первые имели т.пл. 149-151 °С, [ос]о —7.8° (бзл.), что соответствует данным для 111,211,38,48,5Ы-3,4-пинандиола (т.пл. 152-153 °С, [а]в-8.0° (бзл.)). Вторые кристаллы имели т.пл. 125-127 °С, [а]п+0.8° (ЕЮН). ЯМР 13С, *Н иИК-спек-тры кристаллов идентичны.

2-гидроксипинан-З-он 24 получали окислением (+)-0С-пинена (ее 40%) КМ11О4 в 90%-водном ацетоне при температуре 0+5 °С. Кристаллизацией из гексана сначала было выделено ~45% рацемического 24 в виде кристаллической массы, а затем ~25% оптически активного в виде крупных прозрачных кристаллов с т.пл. 39-40 °С и [а]о-39±1° (СНС1з), что соответствует литературным данным для (->-18,28,58-24, т.пл. 36-38 °С и [а]с -39.5° (СНС13). Энантио-мерно чистый (-)-2-гидроксипинан-3-он был использован нами для синтеза

нового несимметричного лиганда саленового типа, комплексы которого с переходными металлами перспективны в качестве хиральных катализаторов.

На стереоселективность восстановления 24 решающее влияние оказывают природа восстановителя (ЫаВЩ или ЫА1Н4) и условия реакции — температура, мольное соотношение реагентов, порядок смешения, растворитель. Восстановление (-)-кетола 24 ЫаВН4 в абсолютном МеОН при температуре ниже 0°С проходит стереоселективно с образованием до 93% транс-диола 25, выход которого после кристаллизации из эфира составил 65% (т.пл. 165-168 °С, [(*]п+49°), что соответствует данным для 18,28,38,58-иинандиола-2,3 (т.пл. 155-160 °С, [(Х]п +49°). При использовании ЫА1Н4 в кипящем образуется 70-85 % цис-диола 26, выход которого после хроматографического выделения и кристаллизации составил 65-72 % (т.пл. 56-57 °С, [<х]о+3.1° (СНС1з)). Эти константы соответствуют данным для 18,28,ЗК,58-пинандиола-2,3 (т.пл.

55.5-56 °С, [оЬ+3.3°).

Таким образом, из а-пинена, имеющего низкую оптическую чистоту можно получить энантиомерно чистые бифункциональные кислородсодержащие терпеноиды.

6. Синтез камфорохинона и 2-экзо-З-экзо-борнандиола

Камфорохинон 27 и его производные - кето- и аминоспирты, диолы, оксимы - широко используются в органической химии в качестве важных хиральных интермедиатов для синтеза оптически активных природных продуктов, лигандов для получения катализаторов и комплексов различных металлов. Для этих реакций необходимы энантиомерно чистые вещества.

Известные методы получения камфорохинона (27) базируются на использовании селенсодержащих реагентов. Предлагается альтернативный метод синтеза 27 - окисление 3-бромкамфоры 28 воздухом в присутствии Nal в среде апротонных полярных растворителей (ДМСО, ДМФА, ГМФТА). Согласно литературным данным при окислении (+)-3-экдо-бромкамфоры образуется (+)-камфорохинон, а из (-)-3-экдо-бромкамфоры - (-)-камфорохинон.

^ /

/

о

О Вг2(АсОН)

KI, DMSO, .0 воздух

150°с \/

9

соон соон

29 О

30

Окисление (-)-З-эядо-бромкамфоры проводили в среде ДМСО при температуре 150°С в присутствии безводных KI или Nal в течение 8-10 часов при скорости подачи воздуха 75-100 мл/мин. Степень конверсии исходного субстрата за это время составила почти 100%, а выход продуктов реакции после кристаллизации из EtOH - 80-86 %. Но при детальном исследовании полученных образцов 27 методами хромато-масс-спектрометрии, ИК-спектро-скопии и ГЖХ было обнаружено присутствие камфорного ангидрида (29). В ходе окисления ангидрид 29 образуется в количестве 6-8 %, но при кристаллизации накапливается до 10-15%. 29 был выделен колоночной хроматографией на SÍO2 и последующей кристаллизацией из смеси эфира с гексаном получен в виде мелких игольчатых кристаллов с температурой плавления и ИК спектром полностью совпадающими с литературными данными.

Обработка смеси 27 и 29 5% раствором NaOH позволила выделить чистый камфорохинон и камфорную кислоту (30), образующуюся в результате гидролиза ангидрида.

При измерении удельного вращения 27 оказалось, что при окислении 18,ЗК,4К-(-)-3-эндо-бромкамфоры образуется (+)-камфорохинон (L- или 18,4Я-(+)-2,3-борнандион), что находится в противоречии с результатами, полученными авторами оригинальной работы. Поэтому специально были проведены эксперименты с другим энантиомером 3-бромкамфоры, выделенной из фармакопейного препарата ([а]™ +133°, т.пл. 76°С), из которого получили (-)-камфорохинон (D- или 1Я,48-(-)-2,3-борнандион).

При восстановлении 27 при комнатной температуре или

температуре кипения эфира, были получены кроме основного 2-экзо-З-экзо-борнандиола 31 (90%) два минорных изомера - 2-эндо-З-экзо-борнандиол 32 (8-9 %) и - 2-экзо-З-эндо-диол 33 (1-1.5%).

Транс-изомеры 32 и 33 имеют очень близкие значения Яг 0.15 (элюент гексан - Е1гО 1 : 5) и резко отличаются по этому показателю от основного цис-изомера 31 (Яг 0.52), поэтому они были выделены хроматографически на БЮг в

виде смеси 1.7 : 1. Спектры этой смеси из-за сильного перекрывания линий регистрировались на спектрометре Broker Avance-600 с использованием гомо- и гетероядерной двумерной корреляции: 'Н-'Н и С- Н. Взаимное трансрасположение гидроксильных групп обоих стереоизомеров однозначно следует из малого значения вицинальной константы 3Jy равной 2.4-2.5 Гц. Для цис-диола 31 3J2,3 = 7.0 Гц.

Таким образом из оптически активной камфоры получены:

7. О биологической активности полученных соединений

По разработанному и запатентованному способу в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского была наработана партия (3 кг) ^ис-вербенола, который в составе феромонного препарата «Вертенол» был использован специалистами ВНИИ ХСЗР и ВНИИ ЛМ для отлова короеда-типографа в условиях вспышки массового размножения в Средней полосе России в 2001 году.

Совместно с сотрудниками Института биологии КомиНЦ УрО РАН из миртенола 4, миртанола 16, ^ис-вербенола 17, изопинокамфеола 15 были синтезированы соответствующие О-гликозиды, которые в настоящее время проходят испытания на адаптогенную и радиопротекторную активность.

В Нижегородской государственной медицинской академии проводятся исследования взаимодействия диолов 21, 23, 25 и 31 с монослоями лецитина. Сделаны предварительные выводы об иммобилизации 25 в лецитиновую мембрану, что способствует гидрофилизации лецитиновых слоев и открывает возможность получения «липосом-невидимок», которые могут быть использованы в направленном транспорте лекарств.

В Институте проблем химической физики РАН в Черноголовке проводятся испытания вещества, синтезированного с использованием миртенола, как предполагаемого ингибитора множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) раковых клеток.

8. Термическая изомеризация бициклическихмонотерпеноидов

Одним из способов перехода к моноциклическим и алифатическим терпенам является пиролиз (термическая изомеризация) бициклических соединений пинановой, карановой, борнановой структуры. Использование пиролитических превращений основных компонентов и их производных, составляющих отечественные скипидары, открывает широкие возможности для получения ценных душистых и биологически активных веществ. Были изучены трансформации вербенона 2, миртенола 4, миртенилацетата 34, нополацетата 35, 4-ацетилкарена-2 36, 4(1-гидроксиэтил)карена-2 37 и его ацетата 38. Пиролиз

проводили в проточной системе в кварцевой трубке при температуре от 300 до 500°С в инертной атмосфере.

Схема пиролиза

4 Я"- -СН2ОН 39 -СН2ОН

34 Я= -СН2ОАс 40 К- -СН,ОАс

35 Я- СН2СН:ОЛс 41 СН2СН,ОАс

Для термических реакций предложены как бирадикальные, так и согласованные механизмы. Первый предполагает образование бирадикала I, который стабилизируется путем делокализации электронов, если в аллильном положении находится 7С-система, а превращение его в устойчивые соединения идет через сигматропную перегруппировку, включающую [1,5/-водородный сдвиг.

Для вербенона 2 могут реализоваться два пути образования бирадикалов - гомолитический разрыв связи СрСб и С5-С6. Но бирадикал I, образующийся в первом случае, стабилизируется «сопряжением по прямой неразветвленной цепи», а во втором - образуется менее стабильный «перекрестно сопряженный радикал» II:

Кроме того, наличие метальной группы в положении 2 вызывает внутреннее стерическое взаимодействие, которое тормозит разрыв связи Cs-Ce-Поэтому, основными продуктами пиролиза вербенона являются соединения пара-ментадиенового ряда - изомерные пиперитеноны 46 и 47. Что касается производных карена-2, то здесь раскрытие циклопропанового кольца может идти как через образование стабилизированного бирадикала III, так и через внутримолекулярную согласованную электроциклическую реакцию с образованием низкоэнергетического шестицентрового переходного состояния IV. [1,5]- Водород -ный перенос во втором случае облегчается еще и тем, что водород 8-метильной группы ориентирован прямо над С3 углеродным атомом, к которому должен перейти.

Таким образом, двойная связь, расположенная в аллиль-ном положении по отношению к циклобутановому или циклопропановому кольцу, оказывает решающее влияние на расщепление связи или и образование производных пара-ментанового ряда. Структура продуктов, полученных при пиролизе наших субстратов, согласуется с этим выводом.

Механизм пиролиза сложных эфиров предполагает образование шести-центрового переходного состояния, в соответствии с которым скорость реакции значительно возрастает при введении метальных заместителей в а-положение сложного эфира. Такая метальная группа имеется в ацетате 4(1-гидроксиэтил)карена-2 38, поэтому при его пиролизе, кроме расщепления циклопропанового кольца, идет отщепление ацетатной группы с образованием соответствующего олефина. Так как при повышении температуры пиролиза соотношение эфир: олефин изменяется в сторону последнего, то скорее всего первой стадией процесса является термическая изомеризация исходного субстрата в яа/кг-ментановый эфир, а на второй стадии происходит отщепление ацетатной группы.

Т = 380-390 °С Т = 415-420 °С Т = 450-460 °С

44:45 = 3,5 :1,0 44:45=1,5:1,0 44 : 45 = 1,0 :2,2

При пиролизе миртенилацетата 34 и нополацетата 35 селективного образования подобных олефинов «-ментадиеновой структуры не было обнаружено.

При температуре 390-410 °С с очень хорошей конверсией (93-98 %) и высоким выходом жидких продуктов идет пиролиз вербенона 2 (таблица 7). Суммарное количество изопиперитенона 46 и пиперитенона 47 по данным ГЖХ составляет 58-65 %. Обработкой пиролизата раствором №г80з было выделено 86-90% смеси этих кетонов, при этом протекает изомеризация 46 в более устойчивый 47.

Результаты пиролиза вербенона

Таблица 7

Температура, °С Выход жидких продуктов, % Конверсия, % Содержание,% Выход пипери- тенонов, %

Пилери-тенон Изопипери-тенон

390-400 95 93 4 56 -

400-405 90 97 10 55 56

405-410 93 98 14 44 52

Таблица 8 Результаты пиролиза а-пинена

При термическом расщеплении самого а-пинена образуется дипентен 13, который широко используется при синтезе душистых веществ. Ввиду того, что процессы пиролиза а-пинена ранее изучали с целью получения более ценного аллооцимена, мы выполнили серию экспериментов по подбору условий достижения высокого и устойчивого выхода дипентена (таблица 8).

Термическая изомеризация оптически активных а-пинена ([а]о+20°), миртенилацетата 34 ([а]п+20.6°) и нополацетата 35 привела к образованию дипентена 13, периллацетата 40 и гомопериллацетата 41 в виде рацематов, а непревращенный 35, выделенный из продуктов пиролиза хро-матографически, оказался частично рацемизованным с [а]^-23°. Напротив, продукты пиролиза производных карена-2 оптическую активность сохранили. Так, ([a]D+124°) был получен ствующий спирт 43 с [afo+2450. Это можно объяснить тем, что производные пинена образуют симметричные делокали-зованные бирадикалы, которые приводят к рацемату, тогда как производные карена-2 дают несимметричные делока-лизованные бирадикалы.

из 37 соответ-

Температура, "С Выход продуктов пиролиза, % Конверсия а-пинена, % Выход дипентена от исходного а-пинена, %

310-320 -97 26 12

330-350 94-95 44-54 19-25

350-365 93-95 72-74 33-34

370-400 88-94 82-91 43-53

410-440 83-87 88-87 36-42

450-480 82-86 80-87 30-34

490-500 80 88 28

Выводы:

1. На основе проведенных исследований каталитического жидкофазного окисления а-пинена кислородом воздуха при атмосферном давлении предложен метод препаративного получения вербенона. Отработаны условия выделения вербенона и химической очистки его от примесей миртеналя, основанной на разной реакционной способности альдегидов и кетонов в реакциях восстановления комплексными гидридами металлов.

2. Разработан модифицированный метод синтеза миртенола окислением а-пинена диоксидом селена. Восстановление попутно образующегося миртеналя боргидридами натрия или калия в спиртах без разделения продуктов окисления позволяет увеличить выход миртенола.

3. Впервые для окисления монотерпенов был использован диоксид хлора. Показано, что окисление первичных аллильных спиртов приводит к (Х,Р-ненасыщенным альдегидам, кислотам и эфирам, а вторичных - к (Х,р-енонам. Природа растворителя оказывает решающее влияние на состав продуктов окисления. Разработан новый метод синтеза миртеновой кислоты. Применение для окисления органоборанов из и пине-нов аналогично использованию перекиси водорода в щелочной среде.

4. Разработан новый, удобный и селективный метод получения цис-вербенола, основанный на хемо- и стереоселективном восстановлении вербенона системой

5. Получены энантиомерночистые i/мс-вербенол, 2-гидроксипинан-З-он, цис- и транс-2,3-пинандиолы и транс-3 ,4-пинандиол на основе Ot-пинена, имеющего низкую энантиомерную чистоту, путем кристаллизационного разделения скалемических препаратов.

6. Изучено окисление энантиомеров 3-эндо-бромкамфоры воздухом в ДМСО в присутствии Nal или KI. Показано, что из (-)-бромкамфоры образуется (+)-камфорохинон, а из (+)-бромкамфоры - (-)-камфорохинон. Реакция окисления сопровождается образованием камфорного ангидрида.

7. Установлены закономерности пиролиза бициклических кислородсодержащих монотерпеноидов. Показано, что связь С=С, расположенная в аллильном положении к циклобутановому или циклопропановому кольцу, оказывает решающее влияние на расщепление С-С связи, приводящей к образованию соединений ментадиенового ряда. Получение рацемических моноциклических продуктов при пиролизе соединений пинанового ряда связано с образованием симметричного делокализованного бирадикала. В случае соединений каранового ряда оптическая активность продуктов сохраняется.

Списокпубликацийавтора

1. Кучин А.В., Фролова Л.Л., Древаль И.В. Диоксид хлора - новый мягкий окислитель аллильных спиртов // Изв. АН. Сер.хим. - 1996. - №7. -С. 1871-1872.

2. Кучин А.В., Фролова Л.Л. Диоксид хлора - окислитель борорганических соединений // Изв. АН. Сер. хим. - 2000. - №9. - С. 1658-1659.

3. Кучин А.В., Фролова Л.Л., Древаль И.В., Пантелеева М.В., Алексеев И.Н. Способ получения миртенола // Патент РФ 2176994. 26.07.2000.

4. Фролова Л.Л., Кучин А.В., Древаль И.В., Пантелеева М.В., Алексеев И.Н. Способ получения цис-вербенола // Патент РФ 2189967. 14.05.2001.

5. Фролова Л.Л., Древаль И.В., Пантелеева М.В., Ипатова Е.У., Алексеев И.Н., Кучин А.В. Благотворное влияние Сеш на стереоселек-тивность восстановления вербенона в цис-вербенол // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. - №2. - С. 475-478.

6. Дворникова И.А., Фролова Л.Л., Чураков А.В., Кучин А.В. Новый несимметричный лиганд саленового типа из энантиомерно чистого 2-гидрокси-пинанона-3 // Изв. АН. Сер. хим. - 2004. - №6. - С. 1270-1274.

7. Туманова Е.А., Патов С.А., Пунегов В.В., Кучин А.В., Фролова Л.Л., Кодесс М.И. Гликозилирование монотерпеноидов, входящих в состав эфирных масел растений, методом Кеннигса-Кнорра // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - №7. - С. 89-90.

8. Фролова Л.Л., Кучин А.В., Древаль И.В., Пантелеева М.В., Алексеев И.Н. Способ получения вербенона // Положительное решение на выдачу патента РФ. Рег.№2003121762/04,14.07.2003.

9. Фролова Л.Л., Кучин А.В., Древаль И.В., Зайнуллина Е.Н. Пиролиз кислородсодержащих производных некоторых монотерпенов // "Лесохимия и органический синтез". Труды КомиНЦ УрО РАН. -Сыктывкар, 1996. -№144. - С. 37-46.

10. Фролова Л.Л., Кучин А.В., Древаль И.В. Аллильное окисление а-пинена. // "Лесохимия и органический синтез". Труды КомиНЦ УрО РАН. -Сыктывкар, 1996. - № 144. - С. 47-52.

11. Фролова Л.Л., Древаль И.В., Пантелеева М.В., Кучин А.В. Каталитическое окисление СС-пинена с целью получения вербенона // III Всероссийск. совещ. "Лесохимия и органический синтез": Тез. докл. -Сыктывкар, 1998. - С.138.

12. Кучин А.В., Рубцова С.А., Фролова Л.Л., Карманова Л.П., Древаль И.В. Диоксид хлора - новый окислитель спиртов и сульфидов // XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: Тез. докл. -М., 1998.-Т.2.-С.365.

13. Kutchin A.V., Frolova L.L., Ipatova Ye.U., Zainullina Ye.N. Pyrolysis -selective method of bicyclic monoterpenes transformation into menthane derivatives // 12th international conf. on organic synthesis: Book of Abstracts. - Venezia, 1998. - P. 170.

14. Kutchin A.V., Frolova L.L., Dvornikova I.A., Dreval I.V. Oxidation of some primary and secondary alcohols and aldehydes with chlorine dioxide // International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry: Programm and Abstracts. - Ekaterinburg, 1998. - P.88.

15. Фролова Л.Л., Пантелеева М.В., Кучин А.В. Окисление борорганических соединений диоксидом хлора // Химия и технология растительных веществ: Тез. докл. - Сыктывкар, 2000. - С. 149.

16. Frolova L.L., Kutchin A.V., Panteleeva M.A. Stereoselective reduction of ver-benone to cis-verbenol // XIX Conference on Isoprenoids: Book of abstract. -Gdansk-Jurata, Poland, 2001. -P.64.

17. Кучин А.В., Фролова Л.Л., Пантелеева М.В. Бициклические терпеновые диолы как лиганды для синтеза хиральных катализаторов // П Всероссийская конф. «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. -Казань, 2002. - С. 6.

18. Дворникова И.А., Фролова Л.Л., Древаль И.В., Ипатова Е.У., Кучин А.В. Синтез азотсодержащих производных бициклических монотерпенов //

II Всероссийская конф. «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Казань, 2002. - С.7.

19. Рубцова С.А., Кучин А.В., Карманова Л.П., Фролова Л.Л. Репелленты, аттрактанты и ростстимулирующие препараты из терпеноидов хвойных растений // Материалы III и IV международных научных семинаров «Биотехнология, экология, медицина».-Москва-Киров, 2001-2002.-С. 86-89.

20. Frolova L.L., Dvornikova I.A., Kutchin A.V. Synthesis of chiral polyfunc-tional oxygen- and nitrogen-bearing ligands on the basis ofthe OC-pinene // 20th conference on Isoprenoids. Liberec, Czech Republic. - Chem. Listy, 2003. -P.258-259.

21. Фролова Л.Л., Пантелеева М.В., Кучин А.В. Синтез энантиомеров 2-экзо-3-экзо-борнандиолов // III Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Саратов, 2004. — С. 133.

22. Вакуленко И.А., Никитина Л.Е., Старцева В.А., Племенков В.В., Фролова Л.Л., Кучин А.В. Синтез терпенсульфидов на основе цис-вербенола //

III Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Саратов, 2004. - С. 128.

Лицензия № 0047 от 10.01.1999 Заказ № 43_Тираж 100 экз.

Издательство Коми научного центра УрО РАН 167982, ГСП, г. Сыктывкар, ул. Первомайская, 48.

Od- 00

te ШйЖ

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Каталитическое жидкофазное окисление а-пинена.

1.2. Другие методы синтеза вербенона.

1.3. Биотехнологические методы трансформации а-пинена.

1.4. Окисление а-пинена диоксидом селена.

1.5. Окисление а-пинена KMnÜ4.

1.6. Применение продуктов окисления а-пинена.

1.6.1. Феромоны.

1.6.2. Лекарственные препараты.

1.6.3. Биологически активные соединения.

1.6.4. Душистые вещества.

1.6.5. Синтоны для синтеза хиральных лигандов.

2. Обсуждение результатов: Получение моно- и бифункциональных кислородсодержащих производных на основе а-пинена.

2.1. Синтез вербенона.

2.2. Синтез миртенола и миртеналя.

2.3. Диоксид хлора-новый окислитель органических соединений.

2.4. Хемо- и стереоселективное восстановление вербенона в г/г/с-вербенол

2.5. Синтез пинандиолов.

2.6. Кислородсодержащие производные борнана.

2.7. Термическая изомеризация бициклических монотерпеноидов.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтез катализаторов окисления а-пинена.

3.2. Синтез и характеристики веществ.

Выводы.

Кислородсодержащие терпеноиды, выделяемые в настоящее время в основном из дефицитных и дорогостоящих эфирных масел, имеют большое значение для ряда отраслей промышленности, в том числе при производстве синтетических душистых веществ, витаминов, лекарственных препаратов, феромонов насекомых. Кроме того, их моно- и бициклические производные нашли широкое применение в синтетической органической химии для получения важных оптически активных природных продуктов, лигандов для катализаторов различных асимметрических реакций, хирально модифицированных алюмо- и борогидридных восстановительных реагентов. Окисление весьма реакционно-способного а-пинена, являющегося основным компонентом скипидара -доступного многотоннажного продукта лесохимии - приводит к целому ряду ценных кислородсодержащих производных. Таким образом, разработка селективных окислительных методов функционализации а-пинена и дальнейшая трансформация полученных соединений в диолы и моноциклические соединения я-ментанового ряда является актуальной задачей.

Работа выполнена в Институте химии Коми Научного центра Уральского отделения РАН в рамках НИР по теме «Синтез функциональных производных низкомолекулярных компонентов из растительного сырья (в том числе хиральных): изучение физиологических свойств полученных соединений» №ГР 01.2.00102723 и 01.960.010009, при поддержке Научного совета «Химия и технология переработки возобновляемого растительного сырья» ХТРС № 97-42 и № 8.1.38 и Международного научно-исследовательского центра INTAS Ref. №99 1541.

Цель работы. Разработка методов получения вербенона, миртенола и 2-гидроксипинан-З-она на основе окислительной функционализации а-пинена с использованием кислорода воздуха, диоксида селена и перманганата калия, а также синтез на основе этих монотерпеноидов энантиомерно чистых моно- и бифункциональных производных; получение моноциклических кислородсодержащих соединений шра-ментанового ряда термической изомеризацией бициклических монотерпеноидов.

Научная новизна. Предложен реагент КаВН4-Се(МОз)з, позволяющий восстанавливать вербеной в цис-вербенол с 90-95 % хемо- и стереоселек-тивностью. Впервые из продуктов восстановления выделены и охарактеризованы /ираяс-вербенилэтиловый и трдкс-вербенилизопропиловый эфиры. Показана возможность получения индивидуальных энантиомеров оптически активных терпеновых спиртов, диолов, кетолов из а-пинена, имеющего низкую энантио-мерную чистоту. Впервые в качестве окислителя для органического синтеза предложен диоксид хлора. Установлено, что хемоселективность окисления первичных аллильных спиртов и а,Р-ненасыщенных альдегидов диоксидом хлора у зависит от природы растворителя.

Практическая значимость. На основе проведенных исследований окисления а-пинена предложен способ получения вербенона, разработан и запатентован способ получения миртенола. Предложен препаративный метод синтеза миртеновой кислоты с выходом в 3-4 раза превышающим известный, основанный на окислении миртеналя окисью серебра. Получены энантиомерно чистые г/ис-вербенол, транс-3,4-пинандиол, 2-гидроксипинан-З-он, цис- и транс-2,3-пинандиолы, камфорохинон, 2,3-борнандиолы. Пиролиз предложен в качестве метода перехода от бициклических монотерпенов к моноциклическим соединениям я-ментанового ряда. По разработанному и запатентованному способу синтезирован г/ис-вербенол (совместно с ИОХ РАН, им. Н.Д. Зелинского), который в составе феромонного препарата «Вертенол» успешно применен для защиты еловых лесов Подмосковья от жука 1рБ рагасоп/изт.

Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на всероссийских совещаниях «Лесохимия и органический синтез» (Сыктывкар, 1996, 1998 гг.); I, II и III Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2000; Казань, 2002, Саратов, 2004); XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998); 12-й Международной конференции по органическому синтезу (Венеция, 1998); Конференции по природным продуктам и физиологически т активным соединениям (Новосибирск, 1998); Конференции по органической химии, посвященной памяти И .Я. Постовского (Екатеринбург, 1998); XIX

International Conference on Isoprenoids (Gdansk, Poland, 2001); 20th conference on Isoprenoids (Liberec, Czech Republic, 2003).

Публикации. Основные материалы диссертации изложены в 22 печатных работах, из них 7 статей, 2 патента РФ и тезисы 13 докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, основных выводов, списка цитируемой литературы, включающего 170 источников, и приложения. Объем работы составляет 143 страницы; работа содержит 19 таблиц, 59 схем и 9 рисунков. Первая глава посвящена обзору литературы по методам окисления а-пинена и применению продуктов этих реакций. Вторая - посвящена изложению и обсуждению результатов собственных исследований. В третьей главе приведены экспериментальные данные - методы получения и характеристики веществ. В приложении приведен акт испытаний препарата «Вертенол» и спектры некоторых полученных соединений.

Выводы

На основе проведенных исследований каталитического жидкофазного окисления а-пинена кислородом воздуха при атмосферном давлении предложен метод препаративного получения вербенона. Отработаны условия выделения вербенона и химической очистки его от примесей миртеналя, основанной на разной реакционной способности альдегидов и кетонов в реакциях восстановления комплексными гидридами металлов.

Разработан модифицированный метод синтеза миртенола окислением а-пинена диоксидом селена. Восстановление попутно образующегося миртеналя боргидридами натрия или калия в спиртах без разделения продуктов окисления позволяет увеличить выход миртенола.

Впервые для окисления монотерпенов был использован диоксид хлора. Показано, что окисление первичных аллильных спиртов приводит к а,Р-ненасыщенным альдегидам, кислотам и эфирам, а вторичных - к а,р-енонам. Природа растворителя оказывает решающее влияние на состав продуктов окисления. Разработан новый метод синтеза миртеновой кислоты. Применение СЮг для окисления органоборанов из а- и р-пиненов аналогично использованию перекиси водорода в щелочной среде.

Разработан новый, удобный и селективный метод получения г/мс-вербенола, основанный на хемо- и стереоселективном восстановлении вербенона системой NaBH4-Ce(N03)3.

Получены энантиомерночистые г/мс-вербенол, 2-гидроксипинан-З-он, цис- и ш/?£шс-2,3-пинандиолы и т/?сшс-3,4-пинандиол на основе а-пинена, имеющего низкую энантиомерную чистоту, путем кристаллизационного разделения скалемических препаратов.

Изучено окисление энантиомеров 3-э«Эо-бромкамфоры воздухом в ДМСО в присутствии Nal или KI. Показано, что из (-)-бромкамфоры образуется (+)-камфорохинон, а из (+)-бромкамфоры - (-)-камфорохинон. Реакция окисления сопровождается образованием камфорного ангидрида.

Установлены закономерности пиролиза бициклических кислородсодержащих монотерпеноидов. Показано, что связь С=С, расположенная в аллильном положении к циклобутановому или циклопропановому кольцу, оказывает решающее влияние на расщепление С-С связи, приводящей к образованию соединений я-ментадиенового ряда. Получение рацемических моноциклических продуктов при пиролизе соединений пинанового ряда связано с образованием симметричного делокализованного бирадикала. В случае соединений каранового ряда оптическая активность продуктов сохраняется.

1. К. Бурно. Терпены. Пер. Н.К. Юрашевского, под ред. A.C. Гинзберга. J1.: Госхимиздат, 1933. - 152 с.

2. Растительное сырье. Вып. 8. Химия растительных веществ. Под ред. Г.В. Пигулевского. M.-JL: Изд-во АН СССР, 1961.-336 с.

3. В.Г. Пигулевский. Химия терпенов. Л.: Изд-во ЛГУ, 1949. - 288 с.

4. П. де Майо. Терпеноиды. М.: Иностр. лит., 1963. - 490 с.

5. С.А. Осадчий, Г.А. Толстиков. Скипидары как исходное сырье для промышленного органического синтеза // Химия в интересах устойчивого развития, 1997.-Т.5.-С. 79-93.

6. А.Н. Трофимов. Общий задачи науки в переработке древесного сырья // III Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. Саратов, 2004. - С. 330-332.

7. М.Н. Эмануэль, Е.Т. Денисов, З.К. Майзус. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. — М.: Наука, 1965. 375 с.

8. Д.Г. Кнорре, З.К. Майзус, JI.K. Обухова, Н.М. Эмануль. Современные представления о механизме окисления углеводородов в жидкой фазе // Успехи химии, 1957. T.XXVI. - С. 416-458.

9. И.И. Бардышев, B.C. Шавырин. Направленное автоокисление смеси терпено-вых углеводородов // Сб. тр. ЦНИЛХИ. М.: Лесная пром., 1966. - Вып. 17. -С. 14-27.

10. В.В. Вороненков, А.Н. Виноградов, В.А. Беляев. Структурные и пространственные факторы, определяющие скорость автоокисления а-метиленовых групп алкилароматических и этиленовых углеводородов // Успехи химии, 1970. Т. XXXIX, вып. 11. - С. 1989-2004.

11. П. Сайке. Механизмы реакций в органической химии. Пер. с англ. М.: Химия. 1991.-448 с.

12. М.М. Павлюченко, М.М. Соколов. Окисление пинена и карена молекулярным кислородом//Ж.прикл.химии, 1948.-Т.21.-№11.-С. 1168-1173.

13. B.C. Шавырин, И.И. Бардышев. Кинетика жидкофазного фотоиници-ированного окисления Д3-карена и лимонена // Сб. тр. ЦНИЛХИ. М.: Лесная пром., 1968.-Вып.19.-С.11-17.

14. Е.Н. Новикова. Влияние заместителей в молекулах ингибиторов на их защитные свойства при автоокислении а-пинена // Ж.Общ.химии, 1958.- №28.1. C. 1993-1997.

15. Е.Т. Денисов, М.Н. Эмануэль. Катализ солями металлов переменной валентности в реакциях жидкофазного окисления // Успехи химии, 1960. -T.XXXIX. Вып. 12. - С. 1409-1438.

16. R.N. Moore, C.Golumbik, G.S. Fisher. Autoxidation of a-pinene // J.Am.Chem.Soc, 1956.-V.78.-P. 1173-1176.1.provements in or relating to treatment of terpene autooxidation mixtures and products //Pat. GB 761686, 1956.

17. J.P. Bain and W.Y. Gary. Preparation of verbenyl compounds from 3-pinene-2-ol // Pat. US 2818427, 1957;

18. J.P. Bain and W.Y. Gary. Preparation of verbenone // Pat. US 2767215, 1956.

19. В.Г. Черкаев. Некоторые пути использования а-пинена в синтезе душистых веществ // Синтетические продукты из канифоли и скипидара. Минск: Наука и техника, 1964. С. 233-250.

20. J.P. Bain, W.Y. Gary. Production of oxygenated terpenes from alpha-pinene // Pat. US 2911442, 1959;

21. J.P. Bain, A.B. Booth, E.A. Klein. Producing and recovering terpenic oxidation products // Pat. US 2863882, 1960.

22. E.C. Mora. Process for preparation of verbenone and myrtenal and therapeutical uses thereof//Pat. GB 1585831, 1981.

23. Procédé de production d'un mélange terpenique // Swiss Pat. 542163, 1973.

24. B.П. Патласов, В.И. Савиных, С.Р. Кушнир, В.П. Лукоянов. Исследование непрерывного процесса окисления а-пинена // Изв. ВУЗов. Лесной журнал, 1999.-№5.-С. 74-82,

25. C.С. Поддубная, В.Г. Черкаев, И.А. Дьяконова. Способ получения смеси вербеноиа и вербенола // А.С. СССР 194083, 1967.

26. Черкаев В.Г., Красева В.Н., Поддубная С.С., Райцес Ф.М., Миньковский М.М. IV Междунар. Конгресс по эфирным маслам. Т.1. «Химия и технология эфирных масел и душистых веществ». Тбилиси, 1968. С. 414-422.

27. Kizlink J., Hronec M., Cvengrosova Z. E. Kuruc, M. Kriz, A. Oblozinsky, J. Ivansky. Sposob pripravy verbenonu // Patent CS, 258634, 1989.

28. M. Lajunen, A.M.P. Koskinen. Co(II) Catalysed oxidation of a-pinene by molecular oxygen. Synthesis of verbenone // Tetrahedron Letters, 1994. Vol. 35. -№25.-P. 4461-4464.32