L-ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых

Яковлева, Марина Петровна

L-ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Яковлева, Марина Петровна АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «L-ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых»

Автореферат диссертации на тему "L-ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых"

Аа.

ЯКОВЛЕВА МАРИНА ПЕТРОВНА

¿-МЕНТОЛ, РИЦИНОЛЕВАЯ КИСЛОТА И 4-МЕТИЛТЕТРАГИДРОПИРАН В НАПРАВЛЕННОМ СИНТЕЗЕ ЭНДО- И ЭАЗО-ГОРМОНОВ НАСЕКОМЫХ

0100.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

ПР 2010

Уфа-2010

004600769

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Ишмуратов Гумер Юсупович

член-корреспондент РАН Кучин Александр Васильевич

доктор химических наук, профессор

Куковинец Ольга Сергеевна

доктор химических наук, доцент

Гималова Фануза Арслановна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н.Ворожцова Сибирского отделения РАН

Защита диссертации состоится Cll^i^tisLJL- 2010 г. в 14-

на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российск академии наук Институте органической химии Уфимского научного цен РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс (347) 2356066; e-mail: chemorg@anrb.ni.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учрежден Российской академии наук Института органической химии Уфимского науч го центра РАН.

Автореферат разослан

luUL- 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук, профессор

Валеев Ф.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В интегрированной системе защиты растений и сохра-ения урожая все возрастающее значение приобретают экологически безопасные редства регулирования численности экономически важных насекомых-вредителей I управление поведением полезных. Наибольший эффект достигается при воздейст-ии на их гормональную систему. Оно может быть как извне (с помощью экзо-ормонов, к которым относятся феромоны), так и внутри организма (с помощью эн-о-гормонов, к которым относятся ювенильные гормоны и их аналоги). Эффектив-ость феромонов насекомых и ювеноидов в большинстве случаев зависит от их сте-еохимической чистоты: для ахиральных объектов решающее значение имеют по-ожение и конфигурация кратных связей, для хиральных - строение и оптическая истота асимметрических центров. Несмотря на существование большого числа одходов к синтезу низкомолекулярных биологически активных веществ, для их ирокого внедрения актуальной задачей остается правильный выбор доступного и озобновляемого исходного сырья и разработка новых и удобных в препаративном лане путей его трансформации в целевые молекулы. Один из них - функционали-ация доступных природных соединений (с сохранением имеющихся асимметриче-ких центров) и продуктов нефтехимического синтеза.

Для синтеза рацемических аналогов метилразветвленных феромонов асекомых и ювеноидов удобным исходным соединением представляется интетическое сырье - 4-метилтетрагидропиран. Для получения биологически ктивных соединений, стереохимия которых существенным образом оказывает ияние на активность, перспективным является использование субстратов, которые же содержат нужные фрагменты - хиральные центры необходимой конфигурации и птической чистоты. К таким исходным относится сырье природного роисхождения - /-ментол и рицинолевая кислота.

Работа выполнена по приоритетному направлению развития науки, хнологии и техники в Российской Федерации «Живые системы» в рамках перечня ритических технологий «Технологии экологически безопасного есурсосберегающего производства и переработки сельскохозяйственного сырья и родуктов питания».

Исследование проведено в соответствии с планом научно-исследовательских абот Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений их аналогов с практически важной биологической активностью (регистрационные «№ 01.90.0 011565, 01.99.00 11834, 01.9.40 009075, 0120.0500678) и «Дизайн и на-равленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационной № 0120.0 801447) при финансовой поддержке гранта «Направленный синтез еществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их ос-ове», Программы 2006-РИ-112.0/001/409 «Развитие системы ведущих научных кол как среды генерации знаний и подготовки научно-педагогических кадров ысшей квалификации. Проведение научно-исследовательских работ по приоритет-ым направлениям Программы» (государственный контракт № 02.445.11.7430 от 09 1юня 2006 г.), Целевой программы «Интеграция науки и высшего образования Рос-ии на 2002-2006 годы» и Гранта РФФИ № 08-03-99029-р_офи «Создание препара-ов для борьбы с болезнями и вредителями пчел».

Цель работы. Направленный синтез низкомолекулярных биорегуляторов насекомых, основанный на изучении ранее неописанных химических превращений производных 4-метилтетрагидропирана, /-ментола и рицинолевой кислоты, доступных из сырья синтетического («дигидропирановая фракция») и природного (мятное и касторовое масла) происхождения. В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Исследование продуктов низкотемпературного гидридного восстановления (-)-ментолактона и их синтетического потенциала в синтезе феромонов насекомых.

2. Расширение области применения производных 4-метилтетрагидропирана в синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых на основе продуктов апкилирования аце-тоуксусного эфира.

3. Изучение трансформаций производных рицинолевой кислоты в направленном синтезе.

4. Исследование превращений перекисных продуктов озонолиза олефиновых производных /-ментола и рицинолевой кислоты под действием NH2OH*HCl и NaBH(OAc)3.

5. Разработка препаративного синтеза 9-оксо-2Е-деценовой кислоты - многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera - и создание на её основе препарата для пчеловодства.

Научная новизна. Развито перспективное научное направление полного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов, основанное на исследовании ранее неизвестных превращений /-ментола, 4-метилтетрагидропирана и производных рицинолевой кислоты, и включающее разработку технологических методов получения большой группы универсальных блок-синтонов ациклического типа (ахиральных и хиральных в рацемической и оптически активной формах) и осуществление на их основе экономичных синтезов ряда феромонов насекомых и ювеноидов.

Разработан хемоселективный метод прямого восстановления трисацетокси-боргидридом натрия перекисных продуктов озонолиза олефинов до кетоспиртов, не затрагивающим имеющуюся или образующуюся кето-функцию.

На основе реакции апкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном - продуктом кислотного раскрытия цикла 4-метилтетрагидропирана — найдены новые возможности для хемоселективного синтеза феромонов насекомых и ювеноидов ациклического строения с метальными группами в заданном месте углеродной цепи.

В процессе низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона диизобу-тилалюминийгидридом обнаружено образование оптически чистого изобутиловог ацеталя ментолактола по новой реакции в химии алюминийорганических соедине ний и 2,611-диметил-8-гидроксиоктан-3-она - продукта внутримолекулярной реак ции окисления-восстановления ментолактола по Меервейну-Понндорфу-Верлею.

Установлено, что метилидентрифенилфосфоран (в отличие от других алкили денфосфоранов) в условиях реакции Витгига с ментолактолом и его алкоголято выступает в качестве не олефинирующего, а восстанавливающего агента, что явля ется крайне редким и интересным случаем в химии илидов.

Осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением дв> новых хиральных центров эпоксида с г/ис-ориентацией цикла по отношению к ме

тильной группе при исходном асимметрическом центре окислением (1Л)-3-метил-/> мент-3-ена по Прилежаеву.

Предложена схема образования сложноэфирмой функции при действии солянокислого гидроксиламина на перекисные продукты озонолиза олефинов в метаноле по маршруту: альдегид —» альдоксим —* нитрил —+ сложный эфир, которая подтверждена впервые обнаруженными нитрильными производными. Впервые зафиксировано образование кетоксимных производных при обработке перекисных продуктов озонолиза бициклических олефинов [Д3-карена и (+)-а-пинена].

Показано, что оптически активный центр производных рицинолевой кислоты [(/?)-октадец-(92)-ен-7-ола и (У?)-октадец-(9/?)-ен-1,12-диола] в реакции гидробори-рования-окисления и дигидроксилирования по Прилежаеву индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (^-конфигурации, что впервые доказано циклизацией 1,3-гликолей в соответствующие стереоизомерные 2-фенип-4,6-диалкилзамещенные 1,3-диоксаны.

Установлено, что невысокие выходы 9-оксо- и Ш-гидрокси^Е-деценовых кислот - биологически активных компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L. - при конденсации 7-оксо- или 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой по Дёбнеру обусловлены образованием продукта диспропор-ционирования по Тшценко (7-оксооктш2-7-оксооктаноата) и нереакционноспособно-го циклического полуацеталя (2-оксонанола) соответственно.

Разработан синтез потенциально биологически и фармакологически активных 17- и 23-членных макролидов, содержащих азинный или гидразидный фрагменты, на основе [1+1]-конденсации 7-оксооктил-7-оксооктаноата с гидразингидратом и дигидразидом янтарной кислоты.

Практическая значимость. Исходя из промышленно доступного 4-метилтетрагидропирана предложен хемоселективный синтез этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноата - универсального синтона для ряда рацемических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: феромонов красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion, мучных хрущаков рода Tribolium, аттрактанта яйцекладки желтолихора-дочного комара Aedes aegypti и ювеноидов (метопрена и гидропрена). На основе доступных из /-ментола универсальных блок-синтонов - ментолактола и 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-З-она - разработаны экономичные схемы синтеза оптически чистых метилразветвленных феромонов таракана-прусака Blatella germanica, муравьев родов Crematogaster u Myrmica, персикового минера Lyonetia clerckella и сосновых пильлыциков родов Diprion и Neodiprion. Осуществлены практичные синтезы биологически активных компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. - 9-оксо- и 10-гидрокси-2£-деценовых кислот, на основе которых организован выпуск семи сертифицированных в Российской Федерации феромонных препаратов для пчеловодства серий «Апимаг®(Амимил, Мел-лан, Опылил)» и «Аписил®(Аписил, Кандисил, ТОС-3, ТОС-БИО)». Предложена схема регенерации 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции Дебнера, позволяющая увеличить выход целевой 9-оксо-2Е-деценовой кислоты до 60%. На основе последней создан и запатентован эффективный многофункциональный феромонный препарат «Апимил-М».

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 монография, 1 раздел монографии, 42 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, включая 5 обзоров, 1 статей в региональных сборниках, тезисы 46 докладов на конференциях и симпо зиумах, получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 33 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, по священного использованию монотерпеноидов в синтезе оптически чистых и энан тиомерно обогащенных феромонов насекомых, обсуждения результатов, экспери ментальной части и выводов, содержит 3 таблицы. Список цитируемой литературь составляет 457 наименований. В приложение включены акты и заключения по био логической активности синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. ИСХОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

1.1.4-Метилтетрагидропиран

4-Метилтетрагидропиран (3) является единственным продуктом гидрировани «дигидропирановой фракции» с т. кип. 107-119°С, являющейся отходом промыш ленного производства изопрена из изобутилена и формальдегида через стадию рас щепления в условиях кислотного катализа промежуточного 4,4-диметил-1,3

иоксана и включающей в свой состав 4-метилентетрагидропиран (1) и 4-метил-5,6-игидро-2Н-пиран (2). Раскрытие цикла пирана (3) происходит под действием киот (АсВг^пСЬ) и приводит к 1-ацетил-5-бром-3-метилпентану (4), с помощью ко-рого удобно строить метилразветвленный каркас молекул биологически активных еществ. Поэтому бромацетат (4) уже неоднократно применялся в синтезе феромо-ов насекомых и ювеноидов с использованием на ключевых стадиях протекающих еоднозначно и с невысокими выходами реакций катализированного кросс-очетания с реактивами Гриньяра и литийкупратными реагентами, однако алкили-ование ацетоуксусного эфира этим соединением ранее не рассматривалась.

Ч Л . Л

1 + 1 I а ► I I -» ВГ' "ОАс

^О 89% 4

Реагенты:

а. Нг, Ni; b. AcBr, ZnCl2.

.2. L-Ментол

Мятное масло, получаемое из перечной мяты Mentha piperita в стадии цвете-шя, в качестве основного компонента содержит оптически чистый монотерпеноид --ментол (5). Последний нашел широкое применение в фармакологии, в парфюме-ии и пищевой промышленности. В то же время, неоправданно малое внимание уде-1Ялось этому монотерпеноиду в органическом синтезе: в основном, он использовал-я для наведения оптической активности прохиральных соединений и разделения месей энантиомеров. Окисление /-ментола в (-)-ментон и превращение последнего (-)-ментолактон либо (Я)-4-ментенон значительно увеличили область его примене-ия в направленном синтезе биологически активных соединений, однако осталось еисследованным низкотемпературное восстановление (-)-ментолактона до соответ-твующего лактола, что могло бы существенно расширить синтетический потенциал того оптически чистого монотерпеноида.

В литературе для окисления (-)-ментона (6) по Байеру-Виллигеру предложено есколько надкислот: с хорошими выходами и селективностью эта реакция протека-■ под действием мононадянтарной кислоты в воде, 35%-ной Н202 в присутствии атализатора [(o-dppb)Pt(CF3)(CH2Cl2)]BH4 при 50°С или во фторсодержащей бифаз-ой каталитической системе Sn[N(S02C8F17)2]4 в CF3C6Fn и 1,4-диоксане при 50°С, адуксусной и-меяи-хлорнадбензойной кислот.

Нами для регио- и стереоспецифичного окисления кетона (6) в лактон (7) впер-ые использована вшор-декансульфонадкислота в ацетонитриле, метод синтеза и пособ применения которой разработан в Институте органической химии УНЦРАН.

Реагенты: а. РСС, СН2С12; b. iec-CioHziSC^H, MeCN.

Другой метод активации цикла /-ментола (5) заключается в превращении этого онотерпеноида в lÄ-мент-З-ен (8) и его 3-метил- (9) и 3-фенил- (10) -производные. -Метил- (11) и 3-фенил- (12) -ментолы получены реакцией сочетания (-)-ментона

(6) с реагентами Гриньяра из метилйодида и фенилбромида соответственно. Для получения их олефиновых производных (9) и (10) вышеназванные спирты подвергались кислотной дегидратации под действием серной, фосфорной или щавелевой кислот без растворителя (100°С, 24 ч) либо ТвОН в бензоле (Д, 24 ч). Эта реакция для 3-метилментола (11) протекала региоспецифично, в то время как 3-фенилментол (12) давал смесь (7:3) двух региоизомеров (10) и (13), в которой доминирует термодинамически более стабильный.

12 10 13

Реагенты: a. PPh3) CCU, CH3CN; b. H2S04 or H3PO4 or (COOH)2, Д; TsOH, benzene, A.

Окислительные трансформации олефинов (8-10) не изучены, за исключением восстановления литийалюминийгидридом перекисных продуктов озонолиза двойной связи 3-ментена до 311,7-диметилоктан-1,68-диала в синтезе Л-цитронеллола. Использование для обработки перекисных продуктов озонолиза олефинов (8-10) иных восстановителей (трисацетоксиборгидрид натрия, солянокислый гидроксила-мин), а также проведение других окислительных превращений (аллильное окисление, дигидроксилирование по Вагнеру и Прилежаеву) олефина (8) позволят значительно расширить спектр получаемых продуктов реакций, тем самым существенно расширить синтетический потенциал оптически чистого /-ментола (5).

1J. Рицинолевая кислота

Касторовое масло из семян клещевины обыкновенной Ricinus communis широко используется в различных отраслях промышленности, в том числе и косметической, а также и в медицине и ветеринарии. Содержащаяся в его составе (85-95%) уникальная (й^)-(+)-12-гидрокси-9-октадеценовая (рицинолевая) кислота (15) может быть выделена щелочным гидролизом. Последняя, благодаря наличию оптически активного C-12-центра, является перспективным субстратом для получения хираль-ных полифункциональных соединений, в частности эпоксидов, диолов и хлоргидри-нов. Её производные нашли применение в качестве сополимеров и пластификаторов, превосходных смазочных веществ и антикоррозийных покрытий, пищевых и косметических добавок, составных компонентов лекарственных препаратов.

Термолиз касторового масла (14) дает еще одно ценное исходное соединение 10-ундеценовуго кислоту (20), переведенную в 10-ундецен-1-ол (21), которые широко применяются в пищевой и химико-парфюмерной промышленности. Указанные соединения, содержащие в своих молекулах две реакционноспособные функцио-

нальные группы, уже неоднократно использовались в направленном органическом синтезе, в том числе и феромонов насекомых.

Несмотря на то, что химия рицинолевой кислоты достаточно полно изучена, недостаточно исследованы направляющий эффект оптически активного центра молекулы как индуктора асимметрии и озонолитическое расщепление её двойной связи с использованием азотсодержащих восстановителей. До конца не исчерпан и химический потенциал 10-ундеценовой кислоты. Поэтому изучение химических трансформаций производных рицинолевой и 10-ундеценовой кислот расширяет возможности выхода к новым ацетогениновым и хиральным соединениям (в рацемическом и оптически активном вариантах) как с известной, так и потенциальной биологической активностью.

Для этого ацилированием гидроксильных групп касторового масла (14) нами был получен его ацетат (16), а гидридным восстановлением триглицерида (14) - ди-ол (17), дезоксигенирование первичной гидроксильной группы которого через мо-нотозилат (18) приводит к (/?,2)-октадец-9-ен-7-олу (19).

-(С Н2)8С02Н

Ме(СН2)5-

. |— R =Н 14

= Ас 16

(СН2>,С0-СН2

RO-CH — RO -С:Н2

- Ме(СН2)5'

чсг-щ^он

он

MeiCHiV^"4-"

"(СН^ОН

он

50%

.— R=H 17 - R-A0I8

Реагенты:

а. КОН, МеОН then HCl, Н20; м.^снзь'-' ^ (ci^^Me b. Ac20, А; с. DIBAH, THF;

19 d. TsCl, Et3N; e. LiAlH„, Et20;

f. 500°C; g. UAHU, Et20.

2. СИНТЕЗ МЕТИЛРАЗВЕТВЛЕННЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ НАСЕКОМЫХ НА ОСНОВЕ 4-МЕТИЛТЕТРАГИДРОПИРАНА

Удобным подходом к синтезу ювеноидов и метилразветвленных феромонов насекомых, у которых один энантиомер биологически активный, а антипод не проявляет ингибирующих свойств, представляется реакция алкилирования ацетоуксусно-го эфира (АУЭ) 1-ацетил-5-бром-3-метилпентаном (4), доступным из 4-метилтетра-гидропирана. Выбор этой реакции обусловлен основными требованиями, предъявляемыми к субстратам: доступность, высокий синтетический потенциал и способность к региоселективньгм превращениям. Этим условиям как раз и отвечают СН-кислоты, например, ацетоуксусный эфир (АУЭ), малоновая кислота и др., образующие под действием основных агентов карбанионы, которые, в отличие от многих карбониевых ионов, не подвергаются перегруппировкам и вступают в реакции замещения и присоединения с высокими выходами.

2.1. Изучение взаимодействия 1-ацетокси-5-бром-3-метшшентана с ацетоуксусным эфиром

Реакция моноалкилирования АУЭ 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном (4) проведена с высоким выходом (96%) в смеси (1:1) апротонных растворителей - ДМФА и бензола - и использовании гидрида натрия в качестве основания.

Полученный этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноат (22) в силу широких синтетических возможностей (способность к повторному алкилированию и хемосе-лективному декарбоксилированию) является ключевым синтоном в синтезе ряда низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.

О Ас

96%

ОАс

со2а

Реагенты:

а. АсСН2С02Е1, ЯаН, С6Нб-ПМР.

2.2. Синтез рацемического аналога компонента А1 полового феромона красной калифорнийской щитовки

Природный компонент А1 полового феромона злостного вредителя садов -красной калифорнийской щитовки Аопи&еПа аигапШ - идентифицирован как ацетат (38)-метил-(611)-изопропенилдец-9-ен-1-ола. Данные биологических испытаний свидетельствуют, что действие А1 не ингибируется энантиомерами.

Ретросинтетический анализ структуры соединения (23) показывает, что кето-предшественник (24) может быть синтезирован декарбэтоксилированием сца-дизамещенного производного ацетоуксусного эфира (25), легко получаемого соче танием дикетоэфира (22) с гомоаллильным бромидом (26).

со2в

Реагенты:

а. ИаН, РЬН-ПМР;

b. ~ "г (26);

c. КОН, ОВ[18]6; й Ас20, Ру; е. 3т02; £ МеРРЬ31, Вип1л,

3:2 О'" ^ тар

При получении ключевого соединения (25) нами была проведена конденсаци кетодиэфира (22) с бромидом (26) при использовании гидрида натрия в качестве ос нования. На стадии декарбэтоксилирования диапкилированного ацетоуксусног эфира (25) мы столкнулись с высокой стабильностью данного соединения. Так, есл обычно этот процесс успешно завершается при кипячении в ДМФА в присутстви Ш, в нашем случае даже стандартная обработка водным раствором щелочи положи

тельных результатов не дала. Это, вероятно, связано со значительными стерически-ми затруднениями, возникающими при гидролизе карбэтокси-группы. Лишь применение едкого кали в условиях межфазного катализа позволило после ацилирования выделенного сырого продукта с невысоким выходом получить смесь (3:2) соединений (25) и (24), разделенную хроматографически. Олефинирование по Виттигу завершило синтез (±)-феромонного аналога компонента А1 полового феромона красной калифорнийской щитовки.

2.3. Применение продукта реакции моноалкилирования АУЭ в синтезе биологически активных соединений

Хемоспецифичное декарбоксилирование этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метил-гептаноата (22) в стандартных условиях (1Л1, ДМФА) дало 8-ацетокси-6-метилокган-2-он (27) - полупродукт для ряда феромонов насекомых и ювеноидов.

2.3.1. Синтез ювеноидов гидропрена и метопрена

К перспективным и высокоактивным регуляторам численности насекомых-вредителей растений и сельскохозяйственной продукции относятся ювеноиды, воздействующие на гормональную систему насекомого на личиночной стадии его развития.

В группу наиболее активных гормональных препаратов такого действия входит ряд производных 3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты, среди которых наибольшее практическое применение нашли изопропиловый эфир 11-метокси-3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты (метопрен) (31) и этиловый эфир 3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты (гидропрен) (34).

Предлагаемый нами подход к синтезу ювеноидов (31) и (34) базируется на оле-финировании 8-ацетокси-6-метилоктан-2-она (27) метилидентрифенилфосфораном по Виттигу, приводящем к 3,7-диметилокт-7-ен-1-илацетату (28).

Для получения метопрена (31) ацетат (28) был региоселективно метоксилиро-ван обработкой диацетатом ртути в метаноле с последующим восстановлением промежуточного ртутьорганического соединения боргидридом натрия в присутствии избытка №ОН в водно-метанольной среде. Образующийся метоксицитронеллол (29) окислением по Кори переведен в метоксицитронеллаль (30) (ценное душистое вещество) и далее в ювеноид метопрен (31).

Синтез гидропрена (34) выполнен превращением того же непредельного ацетата (28) в 3,7-диметилокт-7-ен-1-ол (32), который после восстановления в его предельный аналог окислен в «пергидроцитраль» (33) и далее переведен в целевой гидро-прен (34).

со2п

Реагенты: а. 1лГ, ПМР, Д.

е 82%

Реагенты: а. MePPh3I, BunLi; Ъ. Hg(OAc)2, МеОН; с. NaBH4, NaOH; d. РСС; О О

(Pii0)2P^Y^C02Pii (Prb)2P^N^C02Et

e. I , NaH, DMF; h. I , NaH, DMF;

f. NaOH, MeOH, H20; g. H2, Pd-C.

2.3.2. Синтез атграктанта яйцекладки желтолихорадочного комара

Атграктант яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti идентифицирован как 7,11-диметилоктадекан. Хотя стереохимия его не установлена, известно, что рацемический аналог (39) проявляет заметную биологическую активность.

38 39

Реагенты: а. Me(CH2)5PPh3Br, Bu"Li; b. КОН, МеОН; c.TsCl, Ру; d. Me(CH2)4MgBr, Li2CuCl4; е. H2, Pd-C.

Нами для синтеза соединения (39) проведено олефинирование по Виттигу кето-ацетата (27) н-гексилидентрифенилфосфораном при 0 —► 20°С. В результате образуется смесь изомеров (Е:2 ~1:1) непредельного ацетата (35), что следует из данных ГЖХ-анализа и соотношения интенсивностей синглетов протонов метальных групп при двойной связи, резонирующих в области 5 1.63 м.д. (для Z-изoмepa) и 1.48 м.д. (для £-изомера). Для завершения синтеза полученный из ацетата (35) (через алкенол (36)) тозилат (37) вовлечен в реакцию катализируемого кросс-сочетания с реактивом Гриньяра из н-пентилбромида, а продукт сочетания (38) прогидрирован.

2.3.3. Синтез феромонов мучных хрущаков и сосновых пилильщиков

Малый (ТпЬоИит соп/изит) и булавоусый (Т. саяШлеит) мучные хрущаки выделяют агрегационный феромон - 4/?,8Я-диметилдеканаль (43). Половой феромон большого мучного хрущака ТепгЬпо тоШог идентифицирован как 47?-метилнонан-1-ол (53). Так как рацемические аналоги этих феромонов также проявляют заметную аттрактантную активность, разработка методов их синтеза имеет практическое значение. Природный половой феромон сосновых пилильщиков родов Крпоп и Ыео-сИрг'юп определен как (25,35,75)-3,7-диметилпентадец-2-илацетат (46). Остальные конфигурационные изомеры не обладают аттрактивностью, но у большинства видов не ингибируют ответной реакции насекомых на (25,35',75)-энантиомер.

0Ас 88%*

27 40

СШ

(СН^Ме

Реагенты: а. Е1РГЬ3Вг, Ви"1л; Ь. КОН, МеОН; с. Н2, Рс1-С; с!. НВг, Н2504; е. Щ; £ ИМИ;

g. ТзС1, Ру; Ь. Ме(СН2)5К^Вг, 1лСиС14; ¡. КаПШ, П¥3'ШУ,]. Н20,, АсО№; к. АсАКЕгз.ОМАР.

Предлагаемый нами подход к синтезу соединений (43) и (46) базируется на олефинировании 8-ацетоксиоктан-2-она (27) по Виттигу этилидентрифенил-фосфораном при О—»20°С, приводящем к смеси (~1:1) изомеров непредельного ацетата (40), что следует из данных ГЖХ-анализа и соотношения интенсивностей синглетов протонов винильных метальных групп при двойной связи СН3-7, резонирующих в области 5 1.65 м.д. (для 7-изомера) и 1.56 м.д. (для Е-изомера). Получен-

ный гидролизом ацетата (40) спирт (41) далее гидрировали, а насыщенный спирт (42) путем несложных трансформаций переведен в рацемический 4,8-диметилдеканаль (43). Кроме того, полученный из спирта (41) тозилат (44) вовлечен в реакцию катализируемого кросс-сочетания с н-гексилмагнийбромидом, а полученный олефин (45) с использованием региоспецифичной реакции гидроборирования-окисления превращен в смесь диастереомерных ацетатов (46).

Использование препаратов, даже частично обогащенных природным энантио-мером, позволяет, во многих случаях, существенно повысить активность феромонов. Однако для того, чтобы применение оптически активных биорегуляторов было экономически целесообразно, необходимо использовать доступные и дешевые исходные хиральные соединения с известной абсолютной конфигурацией асимметрических центров и простые, препаративно удобные схемы синтеза.

Нами разработан синтез оптически активного 4,8-диметилдеканаля (4Й-43) в виде эквимолярной смеси природного энантиомера (47?,8/?)-конфигурации и синер-гетически действующего на хрущаков вида Тг. са&1апсит (4/?,85)-энантиомера, а также 4й-метилнонан-1 -ола (й-53), исходя из (5)-цитронеллола (47) (ее 50%).

70%

i (78%)

Реагенты: а. [202]; Ъ. AcCH2C02Et, NaH; с. Lil, DMF; d. 03; e. NaBH(OAc)3; f. N2H4*H20, KOH; g. MeCH=PPh3; h. H2, Pd-C; i. PCC.

Последний переведен в цитронеллилбромид (48), алкилирование которым АУЭ дает непредельный кетоэфир (49). Использование гидрида натрия в качестве основания и проведение реакции в смеси растворителей ДМФА-бензол позволяет поднять выход соединения (49) до 89% по сравнению с 55% при использовании этилата натрия в этаноле. Определяющей стадией схемы синтеза феромонов (4Й-43) и (57) является озонолитическое расщепление промежуточного (6R, 10)-диметил-9-ундецен-2-она (50). Причем, использование в качестве восстановителя трис-ацетоксиборгидрида натрия, способного хемоселекгивно превращать перекисные продукты в гидроксипрозводные без затрагивания имеющейся или образующейся кето-функции, позволяет получить с высоким выходом исключительно ключевой (6Я)-метил-9-гидроксинонан-2-он (51).

Завершающими стадиями синтеза для аттрактанта (4Ä-43) были олефинирова-ние этилидентрифенилфосфораном, гидрирование промежуточного енола (52) и по-

следующее окисление; для феромона (53) - восстановление карбонильной функции по Хуанг-Минлону.

Таким образом, на основе доступного энантиомерно обогащенного (ее ~50%) (5)-цитронеллола (47) осуществлен синтез оптически активных (4/?,8Л5)-диметилдеканаля (4/?-43) - аналога агрегационного феромона мучных хрущаков Тп-ЬоНит соп/шит и 7г. саБ1апеит, и (4Л)-метилнонан-1-ола (53) - полового феромона большого мучного хрущака ТепеЬгю тоШог Ь. - с использованием на ключевых стадиях реакции моноалкилирования ацетоуксусного эфира оптически активным цитронеллилбромидом (48) и озонолитического превращения (6/?,10)-диметил-9-ундецен-2-она (50) в (6К)-метил-9-гидроксинонан-2-он (51).

3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ /-МЕНТОЛА В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Для получения энантиомерно чистых феромонов насекомых и других биологически активных веществ чрезвычайно перспективными представляются производные /-ментола (5), в частности оптически чистый (-)-ментолактон (7), использование которого в направленном органическом синтезе ограничено лишь несколькими примерами.

3.1. Исследование пространственного строения (-)-ментолактона

Несмотря на то, что мектолактон (7) впервые был получен сравнительно давно, в литературе отсутствуют данные о его пространственном строении. Оно изучено нами с использованием методов ЯМР-спектроскопии (двумерной корреляционной спектроскопии COSY (С-Н) и COSY (Н-Н) и двойного резонанса). Установлено, что подобно другим лактонам, наличие уплощающей группы в семичленном гетероцик-ле приводит к плоской конформации С70'С2(0)С3 фрагмента и жесткой, исключающей псевдовращение, кресловидной конформации лактона. Для оценки конформа-ционного состояния ментолактона (7) проведен анализ протон-протонных констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) в интервале температур -60-И-60°С. Большая величина (3J=9.2 Гц) вицинальной КССВ протона при атоме С-7 указывает на его аксиальную ориентацию и, следовательно, на экваториальную lV-группы. Дублет— дублетный сигнал протона при атоме С-4 с геминальной КССВ (2J=13.3 Гц)

имеет вицинальную КССВ (3J=10.9 Гц) с протоном при атоме С-5, что указывает на ее аксиальную ориентацию и отсюда - экваториальную метальной группы при атоме С-4. Эти величины протон-протонных КССВ подтверждают кресловидную конформацию лактона (7). Величины КССВ при варьировании температуры изменяются незначительно, что указывает на кон-формационную устойчивость (-)-ментолактона (7).

3.2. Исследование низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона

Синтетический потенциал лактона (7) может быть существенно расширен превращением его в лактол (55) (скрытый гидроксиальдегид). Так как при использовании LiAlH, для восстановления сложного эфира (7) до диола (54) остановить про-

цесс на стадии гидроксиальдегида (55) невозможно, нами исследовано его низкотемпературное (~70°С) гидридное восстановление с помощью диизобутилалюми-нийгидрида (ДИБАГ). Этот процесс протекал неоднозначно, приводя к смеси собственно ментолактола (55), гидроксикетона (57) и полного ацеталя ментолактола (56).

Варьированием температуры, соотношения реагентов, продолжительности реакции и способа разложения подобраны условия преимущественного образования каждого из них.

Реагенты:

a. LiAlH4> Et20;

b. D1BAH, CH2C12, -ЖС.

3.2.1. Получение ментолактола и изучение его химических свойств

3.2.1.1. Синтез 78-изопропил-411-метил-28-оксепанола и 68-гидрокси-31*,7-диметилоктаналя

Установлено, что лактол (55) предпочтительно образуется при добавлении к ментолактону (7) эквимолярного количества ДИБАГ в режиме титрования при -70°С и быстрого разложения образующего алюмината (58) большим избытком воды при 0°С и представляет собой смесь (1:1, по данным ЯМР) оптически чистого (5)-эпимера лактола (55а) и оксиальдегида (55Ь).

ОАВиг1

7 > 58 1 55а ^ S5b

Реагенты: а. 1 eq. DIB АН, СН2С12, -ЖС, 15 min.; b. exess Н20, 0°С.

Спектральные параметры ЯМР 13С и 'Н лактола (55а) [ацетального атома углерода С-2 (94.53 м.д., д.) и протона Н-2 (5.20 м.д., д.д., 3J=8.7 и 5.6 Гц)] и оксиальдегида (55b) [С-1 (203.21 м.д., д.) и протона Н-1 (9.75 м.д.)] находятся в пределах величин, приведенных для насыщенных полуацеталей и альдегидов. Величины химических сдвигов (х.с.) показывают, что свойственной для оксикарбонильных соединений кольчато-цепной таутомерии между полуацеталем (55а) и оксиальдегидом (55Ь) в данном случае нет, поскольку медленное (в шкале времени ЯМР) равновесие приводило бы к появлению в спектрах дополнительных со смещенными х.с. сигналов атомов углерода и протонов форм (55а) и (55Ь), или, в случае быстрого (в шкале времени ЯМР) обменного равновесия двух форм, к усредненному сигналу резонанса каждой пары соответствующих атомов углерода и протонов (55а) и (55Ь). Отсутст-

вие сигнала рацемического атома С-2, хорошо различимого в спектрах ЯМР диасте-реомерного гемиацеталя (55а), неизбежно образующегося в случае равновесной циклизации оксиальдегида (55Ь), также подтверждает отсутствие таутомерного равновесия. Анализ спектров ЯМР 1Н лактола (55а) и алюмината (55) показывает, что протон при ацетальном углероде С-2 (д.д.)имеет вицинальные КССВ с двумя геми-нальными протонами при атоме С-3 равные 31=8.7 и21-5.6 Гц. Из этих констант

н) следует, что протон при ацетальном атоме С-2 имеет аксиальную ориентацию, сле-довательно, заместитель (—ОН или —Оа1) - экваториальную. Исходя из этого, при известных конфигурациях атомов С-4 и С-7, обра-гд (п.-».) зующийся оптически активный центр алюмината (58) к-н(55»);А1(вц')2(5а) имеет/?-, а лактола (55а) - .^-конфигурацию.

Образование смеси лактола (55а) и оксиальдегида (55Ь) можно объяснить превращениями на стадии разложения алюминиевого производного (58). Продукт гидролиза по связям С-А1 (59) имеет гораздо меньшие размеры, по сравнению с алюминатом (58), и роль группы -А1(ОН)2 как стереонаправляющей, заметно уменьшена. Поэтому молекула воды может атаковать С-2 равновероятно с обеих сторон связи С-ОА1(ОН)2. В результате образуются стабильный /»-л акта л (55а) и оксиальдегид (55Ь), вероятно, образующийся при раскрытии нестабильного /?-эпимера лактола:

59 55а

3.2.1.2. Изучение взаимодействия 78-топропил-4Н-метил-28-оксепанола и 68-гидрокси-ЗИ,7-диметилоктаналя с алкилидентрифенилфосфоранами

Так как ментолактол (55) является скрытой формой гидроксиальдегида, было изучено его олефинирование различными и-алкилидентрифенилфосфоранами, причем в реакцию Виттига вовлекались как заранее полученный ментолактол (55), так и его алюминат (58).

3.2.1.2.1. Изучение взаимодействия С-2^С-6 и С-16-трифенилфосфоранами

При взаимодействии с С2-С6- и С1б-трифенилфосфоранами реакция протекала стандартно с образованием соответствующих непредельных спиртов (60-65), которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ, в частности феромонов насекомых и ювеноидов.

ОАВи,

ш = О (60), 1(61), 2(62), (СНгЬСН, 3 (63), 4 (64), 14 (65)

55-60%

Реагенты:

а. Ме(СН2)тСН2РР№, 58 60 - 65 Ви"1л, ТОТ.

3.2.1.2.2. Синтез аналога полового феромона таракана-прусака

Половым феромоном основного из бытовых вредителей - рыжего таракана-прусака Blatella germanica L. - является 35,11 5-диметютгонакозан-2-он, а (5)-(+)-3-метилгенэйкозан-2-он (S-70) - его действующим оптически активным аналогом. Нами осуществлен синтез оптически чистого аттрактанта (S-70) исходя из продукта олефинирования по Виттигу алюмината ментолактола (58) - (2)-непредельного спирта (65) (содержание основного стереоизомера 78% по данным капиллярной ГЖХ). Слабопольное смещение сигнала С-7 атома в спектре ЯМР 13С соединения (65) обусловлено ß-влиянием СН3-группы на экранирование С-7 ядра. На (Z)-конфигурацию двойной связи указывает характеристичный химический сдвиг С-10 атома, равный 27.45 м.д., тогда как в случае (Е)-конфигурации эта величина составляет ~33 м.д.

^ДСН2)14Ме

97%

ЧСН2)пМе

Лс

(сн2)17ме

99%

бб

d, е

(СН2)17Ме_

С02Рг' 54%

(СН2)17Ме

74%

96%

(CH2)i,Me

Реагенты:

а. Н2, Ni; b.PCC;

c. МСРВА;

d. КОН, МеОН;

e. РЪ(ОАс)4, CU(0AC)2«H20;

f. Oa, PdCl2-Cu2Cl2.

S- 69

S-70

Непредельный спирт (65) превращен каталитическим гидрированием в его насыщенный аналог (66). При создании структуры целевого а-метилкетона (5)-конфигурации (5-70) использована цепь протекающих без затрагивания С-6 асимметрического центра превращений: последовательное окисление хлорхроматом пи-ридиния в кетон (67), а затем - по региоспецифичной (по данным капиллярной ГЖХ) реакции Байера-Виллигера - в изопропиловый эфир (68), окислительное де-карбоксилирование соответствующей кислоты и трансформация образующегося терминального алкена (5-69) по Уоккеру-Цудзи молекулярным кислородом в присутствии палладиевого катализатора.

3.2.1.2.3. Изучение взаимодействия с метилидентрифенилфосфораном

Метилидентрифенилфосфоран в условиях реакции Витгига повел себя необычно. Генерированный из СН3РРЬ31 с помощью Ви"1л фосфоран в реакции олефинирования с лактолом (55) и его алюминатом (58) оказался инертным: образования соответствующего продукта (71) не наблюдалось.

он

-ОАВЛ

Реагенты: а. MePPh3I, Bu"Li, THF.

Известно, что соли У, образующиеся при депротонировании алкилтрифенил-фосфонийгалогенидов, снижают активность фосфоранов, кроме того, метилиден-; трифенилфосфоран сам по себе является малоактивным.

Для исключения влияния иона 1Л+, осуществлена попытка олефинирования соединений (55) и (58) метилидентрифенилфосфораном, генерированным с помощью КаКГ(81'Ме3)2. Но и при этом продукт олефинирования не был обнаружен.

-OABu'j -Д/-»

/ \ к .он

Реагенты:

a. MePPhjI, NaN(SiMe3)2, THF.

Установлено, что при взаимодействии метилидентрифенилфосфорана с алюминатом (58) образуются продукты полного восстановления и изомеризации лактола (55) - диол (54) и гидроксикетон (57) соответственно, в соотношении 3:1.

-OAIBu'j

86%

54 3:1 57 Реагенты: a. CH2=PPh3, THF.

5о

Из этих опытов следовало, что данный фосфоран может выступать в роли как восстанавливающего, так и вызывающего перегруппировку агента. Однако оставалось невыясненным влияние еще одного компонента реакции - алюминийорганиче-ского соединения (58). Для исключения его воздействия метилидентрифенилфосфо-ран вовлечен во взаимодействие с заранее полученным ментолактолом (55), представляющим собой смесь (1:1) 75-изопропил-4/?-метил-25-оксепанола (55а) и 65-гидрокси-3/?,7-диметилоктаналя (55Ь). При этом образовался единственный продукт восстановления - диол (54).

он он

90%

■ Реагенты: а. СН2=РР113, ТНР.

55 54

Следовательно, в описанных превращениях метилидентрифенилфосфоран выступает только как восстанавливающий агент, что является крайне редким и интересным случаем и не противоречит известным фактам, что илиды фосфора могут окисляться (02, периодаты и др.), выступая в качестве восстановителей. Продукт перегруппировки ментолактола (55) - оксикетон (57), вероятно, образуется в присутствии алюминиевого алкоголята по механизму Мейервейна-Пондорфа-Верлея.

3.2.2. Получение 2,6И-диметил-8-гидроксиоктан-3-она и применение в синтезе феромонов насекомых

3.2.2.1. Синтез 2,6К-диметил-8-гидроксиоктан-3-она

Низкотемпературное (-70°С) разложении алюмината ментолактола (58) небольшим количеством воды и выдерживании этой смеси в течение 1 ч при -60°С преимущественно приводит к продукту перегруппировки - гидроксикетону (57).

О — Реагенты:

a. 1 е^ П1ВАН, СН2С12, -70°С;

b. 10 ец. Н20, -50°-^ -60°С, 2 Ь.

7 58 57

По-видимому, изомеризация промотируется алюмоксанами, возникающими при неполном разложении алюмината ментолактола (58). Вероятный механизм реакции подобен механизму Меервейна-Понндорфа-Верлея, так как при разложении алюминиевого производного ментолактола (58) щелочным раствором метанола, исключающим образование алюмоксанов, оксикетон (57) не обнаружен:

"-с--о„ а

А1

- / \

о - о

А]

/ \

жн к

'I г

О. "О

А1 / \

55Ь

3.2.2.2. Применение 2,611-диметил-8-гидроксиоктан-3-она в синтезе ряда феромонов насекомых

Полученный при восстановлении метолактона (7) гидроксикетон (57) послужил в качестве исходного соединения для изопропилового эфира 4/?-метил-6-йодгексановой кислоты (72) — функционального аналога метилового эфира метил-6-бромгексановой кислоты (73), доступного из 7?-(+-)-пулегона (74) и применяемого в синтезе биологически активных соединений для медицины, агрохимии, а также парфюмерных материалов и жидких кристаллов.

(СН2)>ОАс

(СН^Ме

~-(СНг),7Ме О 76

Кроме того, соединение (73) использовалось в синтезе 1-ацетокси-10/?-метилдодекана (75), З^П^-диметилнона-козан^-она (76) и ^-ацетокси-ЗЗЛ^-диметилпентадекана (77) - половых феромонов малой чайной листовертки, тарака-

на-пруссака и сосновых пилильщиков соответственно.

Кроме приведенного выше способа получения оксиквтона (57) нами разработаны и другие. Один из них основан на первоначальной трансформации ментолактона (7) в соответствующий диол (54), который подвергнут исчерпывающему окислению по Кори. Обработка образующегося кетоальдегида (78) трисацетоксиборгидридом натрия, позволяющим хемоселективно восстанавливать альдегидную функцию в присутствии кето-группы, приводит к целевому продукту (57) с выходом лишь 50%. Низкий выход объясняется образованием значительных количеств (до 50% по данным ГЖХ) дикетоэфира (79) - продукта реакции типа диспропорционирования по Тищенко кетоальдегида (78).

78 57 79

он

,со2н

„он

Реагенты:

a. РСС, СН2С12;

b. №ВН(ОАс)3;

c. 2 eq. МаСЮ, АсОН.

54 80

Использование в реакции другого окислителя - гипохлорита натрия, широко применяемого для окисления вторичных спиртовых групп в присутствии первичных по описанной ранее методике, при соотношении реагентов (диол (54) : №С10 = 1 : 2.1), также осложняется образованием значительных количеств побочных продуктов: 61% того же дикетоэфира (79) и 23% кетокислоты (80) - продукта переокисления альдегида (93). Наилучший результат достигнут при проведении процесса в режиме титрования (очень медленное добавление окислителя) при эквимолярном количестве реагентов, что позволяет получить гидроксикетон (57) с выходом 87% без посторонних примесей.

87%

Реагенты: а. 1 eq. ЫаСЮ, АсОН.

Хемоселективное превращение оксикетона (57) в целевой иодэфир (72) включало защиту гидроксильной группы, окисление по Байеру-Виллигеру промежуточного тозилоксикетона (81) и замену р-толуол-сульфонатной группы на иодидную.

он

78%

ОТх

96%

ОТх

92%

Реагенты:

a. ТяС1, Ру;

b. от-СРВА, СНСЬ;

c. асеше.

3.2.2.3. Синтез феромона тревоги муравьев родов Сгета^а51ег и Мугпнса

В состав секрета мандибулярных желез вредителей деревьев - различных видов муравьев родов Мугт'юа и СгетМо^аМег входит 65-метилоктан-З-он (86), проявляющий активность феромона тревоги.

58%

Реагенты:

a. 1ЛА1Н4, Е^О;

b. РСС, СН2С12;

c. Е1М{>Вг.

ОН 85 о 86

Нами для получения 65-метилоктан-З-она (86) тозилоксиэфир (82) гидридным восстановлением, протекающим по обеим сложноэфирным группам, переведен в 45-метилгексан-1-ол (83), окисленный далее по Кори. Вовлечение образующегося альдегида (84) в реакцию сочетания с этилмагнийбромидом позволило получить 65-метилоктан-ЗЯ5-ол (85), окисление которого завершает синтез целевого феромона (86). Соответствие найденного угла вращения кетона (86) литературным данным свидетельствует о полном сохранении асимметрического С-3 центра /-ментола (5) во всех выполненных нами превращениях.

3.2.2.4. Синтез полового феромона персикового листового минера

Половой феромон вредителя плодовых деревьев - персикового листового минера — идентифицирован как 145-метил-1 -октадецен (90). Для осуществления синтеза соединения (90) нами использована следующая цепь селективно протекающих трансформаций. Катализированное Ы2СиСЦ кросс-сочетание иодида (72) с этилмагнийбромидом при -10°С, протекающее лишь по галогенидной функции, приводит к изопропил-45-метилоктаноату (87). Щелочным гидролизом последний переведен в соответствующую кислоту (88), вовлеченную в реакцию Хунсдиккера с выходом на 1-бром-35-метилгептан (89). Сочетание с 10-ундецен-1-илмагнийбромидом при ка-тализировании системой иодид меди (1)-2,2"-бипиридил приводит к 145-метилоктадецену (90), найденное значение удельного угла вращения которого свидетельствует о полном сохранении асимметрического центра /-ментола (5).

Реагенты:

a. Е11^Вг, 1л2СиС14;

b. КОН, Н20; с. А&О; с1. Вг2; е. СН2=СН(СН2),Вг,М& Си1-2,2'-Ыру.

3.2.2.5. Синтез ключевых синтонов для полового феромона сосновых пилильщиков родов £)фпои и МеоШрг'юп

Оптически активный г^-ацетокси-ЗЗ^З-диметилпентадекан [(ХДЗ)-диприонилацетат] (76) является наиболее предпочтительным аттрактантом дня многих видов хвойных пилильщиков родов О/рпоя и ЫеосИрпоп. Все существующие схемы синтеза оптически чистого (5Д5)-(76) основываются на конвергентном подходе.

Br^ ^ "(СНгЬМе 92

(СН^Ме

93 94

Ретросинтетический анализ и литературные данные показывают, что наиболее оптимальными являются синтезы на основе двух пар хиральных синтонов: (91) и (92) или (93) и (94). Однако в них в качестве исходного субстрата для получения оптически чистых строительных блоков (92) и (94) использовался дорогой и малодоступный (Д)-пулегон (74).

Нами разработан подход к синтезу 1-бром-35-метилундекана (92) и 1-бром-48-метилдодекана (94) в виде единственных энантиомеров через общий промежуточный для них изопропиловый эфир 48-метилдодекановой кислоты (95). Последний может быть получен купратно-катализированным кросс-сочетанием иодэфира (72) с реагентом Гриньяра, генерированным из л-гексилбромида. Омыление сложного эфира (95) до кислоты (96) и вовлечение её в реакцию Хунсдиккера позволяют получить ключевое соединение (92). Другой бромид (94) синтезирован через промежуточный спирт (97) - продукт гидридного восстановления сложного эфира (95).

C02iV

г^(СН2),Ме С02Рг'

(СН2)7Ме

Вг 92

ЧСН2)7Ме ОН

s(CH2>;Me

Реагенты: а.

Me(CH2)6MgBr, LhCaCU;

b. КОН, Н20;

c. AgjO then Br2;

d. DIBAH;

e. HBr, H2S04.

Полученные хиральные синтоны (92) и (94) могут быть использованы для введения асимметрического С-7 центра в молекулу (5Д5-76).

Таким образом, на основе хемо- и стереоселективных трансформаций производных ¿-(-)-ментола предложен новый подход к синтезу 1 -бром-35-метилундекана и 1-бром-48-метилдодекана - ключевых синтонов в синтезе (ЗД^-диприонил-ацетата.

3.2.3. Синтез О-алкилпроизводных ментолакгола

При действии двухкратного мольного количества ДИБАГ на лактон (7) и выдерживании реакционной смеси при -70°С в течение 2 ч получается изобутильное производное ментолакгола (56).

Реагенты: а. 2 eq. Bu'2A1H, СН2С12, -70°С.

7 56

Возможность ацеталей переалкилироваться в избытке спирта и присутствии кислот продемонстрирована нами на примерах получения оптически чистых метилового (98) и этилового (99) производных ментолакгола. Синтез осуществлен последовательной обработкой ментолактона (7) при -70°С двухкратным мольным количеством ДИБАГ и соответствующими абсолютными спиртами, насыщенными газообразным HCl.

=о

„о -90% ___Ö

—г —( Реагенты: а. 2 eq. Bu'jAlH, СН2С12, -70°С;

- b. ROH, HCl.

7 R = Me ( 98 ), Et ( 99 )

При использовании менее активного изопропилового спирта в вышеописанных условиях образуется смесь (-1:1) изопропилового (100) и изобутилового (56) ацеталей, что доказывает протекание реакции О-алкилирования через промежуточное изобутильное производное (56).

Реагенты:

a. 2 е^ Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С;

b. Рг'ОН, НС1.

\ «

1 :1

Спектральные ЯМР *Н и 13С параметры и величины КССВ протонов циклов полных ацеталей (98-100) и (56) практически совпадают с величинами соответствующих атомов С и Н гемиацеталя (лактола) (55а). Аналогично (9-алкильный заместитель имеет экваториальную ориентацию, образующийся оптически активный

1 Гц (н^-Нв) центр - ^-конфигурацию. При любых конформаци-онных переходах оксепанового цикла взаимная ориентация и конфигурации трех оптически активных центров не меняются. <8 9 Гц (н.-н.) Н = Ме (113), ГЛ (114), Рг* (115), Ви' (72).

При этом близкие ЯМР 13С и 'Н спектральные характеристики показывают конформационную однородность соединений (98-100,56), с экваториальной ориентацией всех заместителей гетероцикла.

3.2.3.1. Новый метод синтеза оптически чистых О-алкилпроизводных ментолактола

Поскольку при обработке (-)-ментолактона (7) эквимолярным количеством ДИБАГ образуется единственный эпимер алюмината (58), нами предложен метод синтеза оптически чистых О-алкилпроизводных ментолактола, основанный на низкотемпературной (-70°С) обработке алюмината (58) абсолютными спиртами (МеОН, ЕЮН, Ви'ОН, Аш'ОН), насыщенными газообразным НС1. Образовавшиеся ацетали (56, 98, 99, 101) являются оптически чистыми. Поскольку в ходе реакции связь С-2-0 не затрагивается, О-алкильный заместитель [как и в алюминате (58)] занимает экваториальное положение и образующийся эпимер имеет ^-конфигурацию.

О A Bu 2

( Г . ,

ч.____о ж/° Реагенты:

а. 1 eq. Bu'2A1H, СН2С12, -70°С; Ь.

ROH, HC!.

ss 98,99,56,101 (R = AnV)

4. ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ РИЦИНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

4.1. Производные рицинолевой кислоты в реакциях гидроборироваиия-окисления и дигидроксилирования

Один из методов направленного синтеза оптически активных соединений основывается на трансформации доступных и недорогих субстратов, содержащих асимметрические центры известной конфигурации. В связи с этим со второй половины прошлого века наблюдается повышенный интерес к химическим превращениям производных рицинолевой кислоты (15). Причем особенности строения ее молекулы предполагают, прежде всего, окислительные превращения (эпоксидирование и гид-роксилирование) по кратной связи. Таким образом, химия рицинолевой кислоты (15) хорошо исследована, однако, практически не изучен направляющий эффект оптически активного центра молекулы как индуктора асимметрии в реакции гидробо-рирования-окисления, что было выполнено нами.

4.1.1. Гидроборирование-окнсление производных рицинолевой кислоты

Изучение особенностей реакции гидроборирования-окисления (регио- и стерео-селективности, асимметрической индукции с участием оптически активного центра), обусловленных присутствием гомоаллильной и удаленной от двойной связи гидроксильных групп, проводилось на доступных субстратах (17) и (20). В качестве гидроборирующего реагента использовали диборан, генерированный реакцией NaBH4 и BF3*Et20, в растворе ТГФ. Гидроборирование двойной связи соединений (17) и (20) с последующим окислением образовавшихся борорганических интерме-диатов щелочным раствором Н202 привело к соответствующим регио- и диастерео-мерным 1,3-(102), (103) и 1,4-(104), (105) диолам.

он он он он Me(CH2)A^"-(CH2)7R-^b- Me(CH2)5-I^^(CH2)7R+ Ме(СН2)А............V'™R

91-99% 5

20 R = Me 102 R = Me 104 R = Me ОН

17 R = CH2OH 103 R-CH2OH 105 R = CH2OH

Реагенты: a. NaBHi, BF3«Et20; b. H202, NaOH.

Содержание региоизомеров (102) и (104) - продуктов гидроборирования-окиеления енола (20) в реакционной смеси - по данным ВЭЖХ составляет 55% и 45% соответственно. При этом октадекан-(7пД0Я5)-диол (104) представляет собой смесь двух диастереомеров в соотношении 7:3, что позволяет провести однозначное отнесение сигналов их спектров ЯМР. Для подтверждения структуры 1,4-диола (104) и определения конфигурации образующегося асимметрического атома С-10 диастереомеров (104) была проведена количественная циклизация в соответствующие 2,5-диалкилзамещенные 1/нс//нранс-стереоизомеры тетрагидрофурана (106) кипячением диола (104) (7:3) в присутствии каталитических количеств TsOH. он

Ме(СН2)5 ^ Y "ÜST Ме(СН2)5^"'о/^-(СН2)7Ме

ИМ он 106 Реагенты: a. TsOH, С6Н6, А.

В углеродных спектрах тетрагидрофуранов (106) сигналы атомов углерода С-2 и С-5, а также двух a-атомов углерода СН2-групп при С-2 и С-5 транс-стереоизомера смещены, по сравнению с г/коизомером, на 2.00-2.50 м.д. в слабо-польную область. Подобные слабопольные смещения сигналов указанных атомов углерода транс-изомеров и протонов при этих атомах углерода известны для ряда 2,5-дизамещенных производных тетрагидрофурана, а также сульфолана и силацик-лопентана. В этих работах прием циклизации используется при установлении конфигурации асимметрических атомов диастереомерных 1,3- и 1,4-диолов, причем образование циклов сопровождается инверсией только одного из двух или обоих асимметрических центров диолов.

Нами был выбран метод циклизации с инверсией только одного асимметрического атома диола (104) при известной (/^-конфигурации исходного субстрата. В спектрах ЯМР 13С смеси стереоизомерных тетрагидрофуранов (106) по интенсивности преобладает (7:3) набор сигналов транс (У^-стереоизомера с более слабополь-ными величинами х.с. атомов С-2 и С-5, двух а-СН2-групп алкильных заместителей при С-2 и С-5, а также присутствуют сигналы с более сильнопольными х.с. протонов при С-2 и С-5, относящиеся к цис {мезо)-стереоизомеру тетрагидрофурана (106). При этом с учетом инверсии одного из асимметрических атомов транс-изомер представляет (2R,5R)- или (25,55)-энантиомерную пару тетрагидрофурана (106). Из этого следует, что при исходной (/^-конфигурации атома С-7 диола (104), атом С-10 преобладающего диола с учетом инверсии будет иметь (.^-конфигурацию заместителей. Цис (мезо)-изомер тетрагидрофурана (106) при инверсии любого из асимметрических атомов представляет энантиомер с (/?)- и (^-конфигурацией атомов С-2 и С-5, что соответствует с учетом инверсии (Л,/?)-энантиомеру, представляющего dl-пару диола. Содержание лгезо-диола составляет 70%, ¿//-диола - 30%.

Ненасыщенный диол (17) в реакции гидроборирования-окисления, аналогично (20), образует смесь октадекан-( 1,1QRS, 12/?)-триола (103) (53%) и октадекан-(1,9Я5,12/?)-триола (105) (47%).

Селективная бензилиденовая защита 1,3-диола (103) приводит к цис, цис/транс, лиргшс-стереоизомерным подуктам диалкилфенилзамещенного 1,3-диоксана (107).

Реагенты: a. PhCHO, ZnCh, Na2S04.

Бензилиденирование смеси продуктов цис-гидратации соединения (17) позволило хроматографически разделить и идентифицировать 1,3- и 1,4-диолы. Известно, что циклизация в 1,3-диоксан (107) при бензнлиденовой защите проходит без инверсии оптически активного атома и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую конформацию «кресло», в которой внутреннее вращение гетероцикла заторможено. Величина х.с. протона при Ph-группе обоих стерео-изомеров (5.56 м.д.) указывает на конформационную устойчивость и экваториальную ориентацию фенильной группы в обоих стереоизомерах. В углеродном спектре диоксана (107) имеются два набора сигналов, относящиеся к диастереомерной паре со значительным преобладанием стереоизомера с более слабопольными х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 100.57 м.д.), С-4, С-б (д, 77.10 м.д.), которые указывают на диэкваториальную ориентацию двух алкильных заместителей, соответствующих цис, г/мс-изомеру с еее ориентацией заместителей. При (/¡^-конфигурации оптически активного центра С-12 триола (107) в цис (ее)-С-4, С-6 стереоизомере асимметрический атом С-4 имеет (^-конфигурацию. Более силыюпольные х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 99.1 м.д.), С-4 (д, 71.34 м.д.), С-6 (д, 77.92 м.д.) относятся к транс (еа)-С-4, С-6 стереоизомеру, в котором аксиальный алкильный заместитель подвержен стерическому взаимодействию с атомом С-2 цикла. В этом случае аксиальная ориентация заместителя при атоме С-4 соответствует (.^-конфигурации. Содержание цис,цис (еее)- и транс,транс (еае^-стереоизомеров составляет 75 и 25% соответственно и свидетельствует о преимущественном образовании (Юб^/^-триола (107), указывая на энантиоспецифичность образования 1,3-диола.

1,3-Диол (102) представляет смесь диастереомеров в соотношении 66:34, 1,4-триол (105) - 61:39. Сравнительный анализ спектров ЯМР 1,3- и 1,4-диолов (102) и (105) со спектрами диолов (103) и (104), содержащих концевые гидроксильные группы, показывает, что в обоих случаях преобладали диастереомеры с (S)-конфигурацией образующихся асимметрических центров.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что в реакции гидроборирования-окисления производных рицинолевой кислоты гидроксильная группа при оптически активном атоме углерода незначительно влияет на региоселектив-ность, но играет роль индуктора асимметрии по каждому из атомов углерода двойной связи. Концевая гидроксильная группа в молекуле спирта (17) практически не оказывает влияния на протекание данной реакции.

107

4.1.2. Дигидроксилирование производных рицинолевой кислоты

Из литературных данных известно, что окисление неконцевых олефинов по Прилежаеву протекает с образованием исключительно t/ис-эпоксидов, что показано на примере метилового эфира рицинолевой кислоты. Раскрытие эпоксидного кольца, как в кислых, так и основных условии проходит с полной инверсией только одного из углеродных атомов и приводит к образованию транс-диолов.

Дигидроксилирование по Прилежаеву гомоаллильного спирта (20) выполнено действием 30%-ной Н202 в присутствии муравьиной кислоты с последующей обработкой раствором гидроксида натрия.

Для определения конфигурации вновь образующихся асимметрических центров при С-9 и С-10 атомах полученного триола (108) проводили циклизацию 1,3-диольной системы с помощью бензальдегида в стереоизомерные 2,4,6-тризамещенные 1,3-диоксаны (109). Известно, что циклизация с образованием бен-зилиденовой группы проходит количественно без инверсии оптически активного центра, и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую конформацию «кресло» с экваториальной ориентацией фенильной группы в обоих стереоизомерах. Из триола (108) была получена смесь диалкилфенилзамещенных 1,3-диоксанов (109а-с), разделенная хроматографически на три диастереомера (109а), (109Ь) и (109с) с высокой (>90%) чистотой, и проведена их идентификация методами спектроскопии ЯМР. В спектре ЯМР ,3С реакционной смеси продукта бензилирования содержится набор сигналов, соответствующий трем диастереоме-рам из четырех возможных при известной (/?)- конфигурации атома С-6' диоксана. Содержание диастереомеров со значительным преобладанием одного из них составляет 63.0,23.5 и 13.5% (по данным количественной ЯМР 13С спектроскопии).

Наложение сигналов протонов метиленовых групп в области 1.50-1.80 м.д., а также неразрешенные мультиплеты и перекрывание сигналов трех протонов при атомах С-4', С-6' и С-1, а также а-метиленовых групп заместителей и протонов при атомах С-5' практически исключают возможность анализа и стереохимического отнесения сигналов в спектрах ЯМР *Н диастереомеров диоксана (109а-с). Тем не менее, анализ одно- и двумерных спектров ЯМР COSY (С-Н) и COSY (Н-Н) позволил провести отнесение сигналов атомов углерода и протонов С-6', С-4' и С-1 и установить взаимную ориентацию заместителей при атомах С-6', С-4' цикла и, при известной (/^-конфигурации центра С-6', определить конфигурацию атома С-4' диастереомеров диоксана (109а-с).

он

он он

Ме(СН2у

А/

(СН2},Ме

а,Ь

Ме(СН2)5

с /

MefCH^

I2)vMe + Me(CH2)4 '6' ' (CH2)jMe + MeCCH2)„-

Ph O^O

J^jl^CH^Me 109c 0H

109a 0H

109b 0H

Реагенты: a. H202, HCOOH; b. NaOH, H20; c. PhCHO, ZnCl2, Na2S04; d. Me2CO, C11SO4, (COOH)2.

Стереоизомерное отнесение сигналов ЯМР проводили с использованием данных, приведенных для стереоизомерных 2,4,6-триалкил-1,3-диоксанов, и протонных спектров конформеров 2-этинил-1,3-диоксана.

В углеродных спектрах диастереомеров (109а-с) из трех дублетных сигналов в области 67.0-83.0 м.д. более слабопольный относится атому С-4' цикла. Сигнал протона при этом атоме углерода в спектрах (109а-с), имеющий вид разрешенного дублет-дублет-дублетов определили из корреляционных спектров COSY (С-Н) и COSY (Н-Н), величины протон-протонных КССВ с использованием двойного резонанса трех протонов в области 3.5-4.0 м.д. Близкие химические сдвиги атомов С-6' и атомов а-метиленовых групп С-1" как и большая величина (12.3 Гц) КССВ 3J (На-6' -На-5') свидетельствуют об экваториальной ориентации алкильного заместителя при атоме С-6'. В спектре ЯМР 'Н преобладающего диастереомера (109а) величина (11.7 Гц) КССВ 3J (На-4' - На-5') и более слабопольный химический сдвиг атома С-1 (72.51 м.д.) по сравнению с изомерами (109Ь) и (109с) - 67.66 и 67.70 м.д. соответственно, также указывают на экваториальную ориентацию заместителя при атоме С-4'. При диэкваториальной ориентации заместителей и известной (/?)-конфигурации асимметрического центра С-6' в цис,цис-(еее)-диастереомере асимметрический атом С-4' имеет (^-конфигурацию. В углеродных спектрах диастереомеров (109Ь) и (109с) сигналы атомов С-1 находятся в более сильнопольной области спектра, что указывает на аксиальную ориентацию заместителя при атоме С-4'. Величины (3J =5.7, 4.2 и 3.1 Гц) вицинальных КССВ так же свидетельствуют об экваториальной ориентации Н-4' протона, и, следовательно, аксиальной ориентации заместителя при атоме С-4'. Исходя из известной (/^-конфигурации оптически активного центра С-6' в /и/мгдо-(ея)-(С-6',С-4')-диастереомерах (109Ь) и (109с) хиральный атом С-4' будет иметь (/^-конфигурацию.

В спектрах ЯМР 13С диастереомеров (109Ь) и (109с), имеющих близкие значения химических сдвигов углерода гетероциклов, небольшое сильнопольное смещение сигнала атома С-4' стереоизомера (109с) (81.43 м.д.) по сравнению с (109Ь) изомером (82.61 м.д.) и заметный слабопольный химический сдвиг протона (5.84 м.д.) при С-2' атоме в спектре диастереомера (109с) показывают на аксиальную ориентацию Ph-группы, и, следовательно, на (.^-конфигурацию асимметрического центра С-2' диастереомера (109с). Близкие значения химических сдвигов протонов при С-2' атомах диастереомеров (109а) и (109Ь) (5.51 и 5.54 м.д. соответственно), расположенных в более сильном поле по сравнению с диастереомером (109с), показывают на экваториальную ориентацию Ph-группы, и, следовательно, на (/^-конфигурацию асимметрического центра С-2'.

Учитывая (¿^-конфигурацию атома С-4' преобладающего диастереомера (109а), определенную из спектров 1,3-диоксанов, можно заключить, что преобладающий диастереомер триола (108) имеет (7/?,9£,ЮЛ)-конфигурацию.

4.2. Синтез рацемического аналога компонента феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L.

В 1984 г. был выделен н идентифицирован глицерил-1,2-диолеат-3-пальмитат (114) как компонент феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L., способный вызывать скопление пчел на искусственных маточных ячейках сот.

Известен лишь один синтез этого триглицерида (114), заключающийся во взаимной переэтерификации триолеоил- и трипальмитоилглицеринов. Нами предлагается синтез титульного соединения на основе хемоселективных превращений легкодоступного ¿)/,-1,2-изопропилиденглицерина (111). Они включают перезтерифика-цию в присутствии этилата натрия метилового эфира пальмитиновой кислоты диза-щищенным триолом (111), кислотный гидролиз промежуточного соединения (112) до а-моноглицерида (113) и исчерпывающее ацилирование последнего олеоилхло-ридом.

-он -он -он

-о -о

-ОС(СН2)14Ме о 112

60%

/—\

ОН

I—он

-ОС(СН2)мМе О 113

52%

-ОС(СН),

-оаа\гъ о

-ОС(СН2)иМе

(СН^Ме

(СН2>7Ме

114

Реагенты:

a. Ме2СО, (СООН)2, CuS04;

b. Me(CH2)i4C02Me, EtONa;

c. AcOH, H20;

Me(CH2},'

ЖНгЬСОС!.

4.3.10-Ундеценовая кислота в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых

Нами расширен круг феромонов, синтезированных на основе селективных трансформаций доступного из 10-ундеценовой кислоты (21) бифункционального синтона - 10-ундецен-1-ола (22).

4.3.1. Синтез 11Е-тетрадецен-1-ола и его производных - феромонных компонентов насекомых отряда Lepidoptera

В состав феромонов многих насекомых отряда чешуекрылых Lepidoptera входят 11Е-тетрадеценаль (121) и соответствующие ему спирт (119) и ацетат (120).

Нами предложен подход к синтезу соединений (119-121), использующий на ключевой стадии сборки их углеродного скелета протекающую регио- и стереоспе-цифично по SN2'-MexaHH3My реакцию метилмагнийкупратного реагента со вторичным аллильным ацетатом (117). Последний получен из ундеценола (22) по маршруту (22 115 —» 116 —> 117) на основе конденсации винилмагнийбромида с 10-ундеценалем (115). Селективная ан/ии-марковниковская гидратация продукта сочетания — 1,11Е-тетрадекадиена (118) проведена через алюминийорганический интер-медиат. Катализированное тетрахлоридом циркония гидроалюминирование диена

(118) с последующим окислением кислородом дало с выходом более 70% спирт

(119), превращенный в ацетат (120). Окисление спирта (119) привело к третьему целевому соединению — альдегиду (121). Стереохимическая чистота феромонов (119-

121) контролировалась с помощью капиллярной ГЖХ, подтвердившей высокую (£)-стереоселективность синтеза - содержание основного вещества во всех образцах превышало 99%.

22 115

_____ .—. /^ч d л. e<f

■ 117 R = Ac (93%)

OR IIS

г- 116 R = H 118

'Ui

(CH2)¡oOH

119

76%

92%

120

" (CHICHO

121

Реагенты: а. РСС;

b. CH2=CHMgBr;

c. Ас20, Ру;

d. MeMgl, Cul;

e. DIB АН, ZrCUl f- 02.

4.3.2. Синтез аналога полового феромона таракана-пруссака

Известно, что рацемический З-метилгенэйкозан-2-он (70), являющийся действующим аналогом полового феромона рыжего таракана-пруссака Blatella germanica L., в концентрации 6.9*10"8 моль/мл привлекает 50% испытуемых самцов. Нами разработан рациональный подход к синтезу феромонного аналога (70), базирующийся на реакции восстановительного ß-винилирования ключевого а-олефина - 1-эйкозена (123), который получен путем несложных трансформаций спирта (22) через йодид (122). Продукт винилирования (69) содержал суммарно до 25% примесей его изомера (124) и насыщенного аналога (125), от которых легко освобождались хромато-графически после трансформации олефина (69) в соответствующий кетон (70) в условиях реакции Уоккера-Цудзи (02/PdCl2-Cu2Cl2).

^"(СН2¥Ж ^(СН2Ы -J-* ^(СН2)17Ме —

I I /o

22 122 123

EtAl

(СН2)17Ме

ЩСН^п ^^ + Ме(СН2),7+ Ме(СН2),7" Ме(СН2)17^

69 124 125 70 0

Реагенты: a TsCl, Ру; b. Nal; с. Me(CH2)8MgBr, Cul - 2,2'-РуРу; d. AlEtj, Cp2ZrCl2;

е. CH2=CHCH2C1, Ni(acac)2, PPh3, D1BAH; f. 02, PdCl2, Cu2Cl2; g. Si02.

4.3.3. Синтез аттрактанта медоносных пчел

Выделенный из экстракта плодов медоноса Evodia hupehensis Dode 13-гидрокси-2-оксотридекан (129) активно привлекает медоносных пчел. Нами разработан новый подход к синтезу аттрактанта (129), основанный на селективных трансформации продукта моноалкилирования ацетоуксусного эфира 1-бром-10-ундеценом (126). Декарбэтоксилирование образующегося непредельного кетоэфира (127) в стандартных условиях дает ключевой тетрадец-13-ен-2-он (128). Озонолиз последнего и использование NaBH(OAc)3 в качестве восстановителя промежуточного перекисного продукта позволяют избежать стадии получения нестабильного 12-оксотридеканаля (в известном методе) и увеличить общий выход целевого соединения (129) в расчете на бромид (126) с 41% до 71%.

СОгй О О

126 127 0 128 129

Реагенты: а. AcCH2C02Et, EtONa, EtOH; b. Lil, DMF; c. 03, CH2C12; d. NaBH(OAc)3.

5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПЕРЕКИСНЫХ ПРОДУКТОВ ОЗОНОЛИЗА ПРОИЗВОДНЫХ РИЦИНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ И МЕНТОЛА

Превращение перекисных продуктов озонолиза олефинов в карбонильные соединения (альдегиды, кетоны) широко применяется в препаративном органическом синтезе. Из традиционных реагентов наиболее часто используются диметилсульфид, трифенилфосфин, тиомочевина, бисульфит натрия, цинковая пыль, тиосульфат натрия, закисные соли металлов, иодиды щелочных металлов. Кроме того, эффективным методом является хемоселективное гидрирование на металлах платиновой группы. Окислительное разложение продуктов озонолиза до карбоновых кислот и их производных происходит при действии кислорода и повышенной температуры или катализаторов окисления (озон, соединения металлов переменной валентности, аминокислоты и др.). В качестве окислителей также применяют суспензию окиси серебра в щелочном растворе, перманганат калия, хромовую и азотную кислоты и особенно часто перекись водорода в присутствии двуокиси селена.

5.1. Превращения перекисных продуктов озонолиза олефинов под действием NH2OHHCl

Применение NH2OH-HCl для превращения перекисных продуктов озонолиза олефиновых соединений ограничено лишь несколькими примерами, причем все они проведены в растворе МеОН и, в зависимости от природы субстратов, отмечено образование альдегидов, альдоксима и сложного эфира. Логично было предположить, что при действии NH2OHHCl на продукты озонолиза в МеОН сначала образуются альдегиды, которые затем превращаются в альдоксимы, расщепляющиеся по Бекма ну до соответствующих нитрилов, нитрильная группа которых переводится в меток сикарбонильную с образованием метиловых эфиров.

Для подтверждения данного предположения нами выполнены превращения пе рекисных продуктов озонолиза дизамещенных производных рицинолевой кислоть

(касторовое масло (14) и его ацетат (16), спирт (20)), и тризамещенного (8) и тетра-замещенного (9) олефинов, полученных из ментола, при действии солянокислого гидроксил амина.

Окисление касторового масла (14) и его ацетата (16) эквимольным количеством озона при 0°С в МеОН с последующей обработкой №12ОННС1 (0°С, 0.5 ч; А, 10 ч) привело к смесям (1.6:4.9:1.0 и 1.0:4.6:2.4) метил (ЗЛ)-гидроксинонаноата (130), ди-метилового эфира (131) и его мононитрильного производного (132) соответственно.

он

,4 ог 16 1с02Ме + Ме02С(СНг)7С02Ме + ^СНгМ^Ме РеДГе""^1т

Ме(СН2)5 а.Оз, МеОН;

»0 >31 132 Ъ.Ш2ОН«НС1.

При изучении данной реакции на более простой молекуле - гомоаллильном спирте (20) - было зафиксировано образование того же гидроксиэфира (130), нитрила (133) и метилового эфира (134) нонановой кислоты в соотношении 1.0:1.0:1.6.

он

а'Ъ » X СОМс + Ме/аМ/СИ + Ме(СН,)тС02Ме

20 ^ тСНг),^ -^ Реагенты: а. 03, МеОН;

130 133 134 Ъ.ЫН2ОН»НС1.

Проведенные реакции показали возможность получения в одну стадию гидроксиэфира (130), исходная 3-гидроксикислота (135) которого является микрокомпонентом плазмы крови человека.

он он

, ^ С02Ме -Л. ,СОгН

Ме(СН2)5 ^^ --^

130 135

При идентификации полученных соединений использовали ЯМР-спектроскопию и масс-спектрометрический анализ в сочетании с хроматографиче-ским методом разделения компонентов.

Соединение (133) идентифицировано как нонаннитрил. Интерпретацию его масс-спектра проводили при помощи поисковой системы HPChem Station, которая использует библиотеку спектров NIST02. Индекс сходства записанного спектра и библиотечного (002243-27-8 CAS) составлял 95%.

Главной особенностью масс-спектра соединения (133) с углеродной цепью нормального строения являются две гомологические серии ионов [m/z (/от„ , %)]: 1) N=C-CnH2n7+ - 40 (8), 64 (48), 68 (11), 82 (94), 96 (98), 110 (47), 124 (10); 2) JSNC-СпН2п+Г+ - 41 (100), 55 (42), 69 (38), 83 (58), 111 (11).

(СН2)„С02Ме

152(39) 124(21)

В масс-спектре (132) регистрируются обе гомологические серии ионов, типичных для нитрилов: 1) №С-С„Н2п1+, 2) №С-СпН2„+1",+. Кроме того, присутствуют пи-

ки ионов общей формулы (СН2)„СООМе- 59, 73, 87, 101, 115, специфичные для эфиров карбоновых кислот.

Хорошо известно, что основные направления распада молекулярных ионов сложных эфиров связаны с разрывами связей по обе стороны карбонильной группы. При этом ацильные ионы (М-ОМе)+ - 152 (39), как правило, более интенсивны, чем (М-СООМе)+ - 124 (21). Максимальная интенсивность отмечена для перегруппиро-вочных нечетноэлектронных фрагментов состава СН2С(ОН)ОМе"1 + - 74 (100). Таким образом, наличие нитрильной и сложноэфирной функций в (132), разделенных метиленовыми группами, приводит к формированию диагностических серий ионов.

В спектре метилового эфира (ЗЯ)-гидроксинонановой кислоты (130) наблюдаются пики ионов [т/г %)] спиртовой серии (СН2)„ОРГ + - 31 (10), 45 (7), 59 (8), 87 (8), 101 (4), 115 (2) и пики 74 (33) - СН2С(ОН)ОМе1+, типичные для метиловых эфиров жирных кислот. Положение гидроксильной группы установлено на основе известного факта о предпочтительности разрыва связей в месте разветвления углеродной цепи. В масс-спектре соединения (130) максимальная интенсивность отмечена для иона 103 (100), причем его образование возможно только в случае 3-гидроксизамещенного производного.

он

(СН^ОН п = 1-7

+0Н

^С02Ме

103 (100)

130 М+ 188(0.3)

ОН ~lt

74(33)

-Н,0

111 (0.6)

ОМе

170(1)

-ОМе

139(8)

Наличие в молекуле (130) гидроксильной и сложноэфирной группировок определяет направления распада М+. Для спиртов важен процесс (М-Н20) - 170 (1), для метиловых эфиров - отщепления метокси- и метоксикарбонильных групп, осуществляемый в данном случае вслед за элиминированием воды. Как и предполагалось, интенсивности пиков ацильных ионов 139 (8) выше, чем углеводородных 111 (0.6).

Обработка перекисных продуктов озонолиза олефинов (8) и (9) подтвердила низкую реакционную способность кетогруппы в сравнении с альдегидной функцией по отношению к солянокислому гидроксиламину. Эти циклоолефины с высокими выходами и селективностью были превращены в ранее описанные кетоэфир (137) и дикетон (138).

,С02Ме

a,b I а,Ь

Реагенты: а. Оз, МеОН; Ь. ЫН2ОНвНС1, МеОН.

Однако при использовании этого реагента для перекисных продуктов озонолиза циклоолефинов более сложного строения - Д3-карена (139) и (+)-а-пинена (140) -

как при комнатной температуре (60 ч), так и при кипячении (5 ч) были получены ок-симоэфиры (141) и (142). Выдерживание реакционной смеси при комнатной температуре позволяет увеличить выход оксимозфира, так как ее кипячение приводит к частичному осмолению продукта реакции.

нсх

а, Ь (78%) от с (58%)

С02Ме

Реагенты: а. Оз, МеОН, -5°С; Ь. ЫН2ОН«НС1, 0—20"С; с. Ш2ОН»НС1, Д.

Интересные результаты получены для продукта озонолиза касторового масла (14) в СН2С12.

М<сн2)5-'

Ме(СН2)5

Чсн^с—о-сн2 ю-сн

1Ю~СН2

ОМе ОМе

а,Ь

Ме(СН2)5-'

Ме(СН2)5

со2н

Реагенты: а. О,, СН2С12;

b. Ш2ОН»НС1;

c. Т$ОН, МеОН.

Установлено, что последовательная его обработка МН2ОННС1 (Д, 10 ч) и МеОН в присутствии ТбОН (Л, 6 ч) приводит к единственному низкомолекулярному продукту - гидроксиацеталю (144). Это свидетельствует о том, что солянокислый гидроксиламин выполняет лишь роль восстановителя наиболее вероятно образующихся в этих условиях озонидов до (ЗЯ)-гидроксинонаналя (143), превращаемого в ЗЯ-гидроксикислоту (135) - микрокомпонент плазмы крови человека.

5.2. Превращения перекисных продуктов озонолиза олефннов под действием №ВН(ОАс)3

Другой восстановитель, на который мы обратили свое внимание — это трисаце-токсиборгидрид натрия, позволяющий восстанавливать имеющуюся или образующуюся альдегидную группу, не затрагивая кето-функции.

Озонолитическое расщепление двойной связи (ЗЯ)-р-ментена (8) с последующим восстановлением перекисных продуктов трисацетоксиборгидридом натрия позволяет другим методом получить гидроксикетон (73), в отличие от ранее описанного восстановления перекисных продуктов боргидридом натрия до диола (70) в синтезе Д-цитронеллола.

Реагенты: а. 03, СН2С12; Ь. КаВК(ОАс)3.

Озонолиз 3-метилментена (9) после восстановления перекисных продуктов ЫаВН(ОАс)) приводит к единственному продукту — (4й)-4,8-диметилнонан-2,7-

диону (138). Исчерпывающее окисление последнего кислотой Каро по Байеру-Виллигеру протекает региоспецифично, приводя к оптически активному лактону (145), который ранее использовался в синтезе агрегационного феромона мучных хрущаков рода ТпЪоНит (4Й,8Я-43) и его синергиста (4Я,85-43).

Образование лактона (145) через промежуточный диэфир (146) подтверждено спектральным анализом (ЯМР ,3С) смеси (1:1) этих соединений, образующейся при окислении диона (138) метахлорнадбензойной кислотой, причем при стоянии в течение месяца она гомогенизируется в целевой пентанолид (145).

Реагенты:

a. Оз, СН2С12, АсОН, ЛепЫаВН(ОАс)3;

b. Н2$05; с. от-СРВА.

4R.BR - 43

4R.es - 43

Дикетон (138) был также получен при каталитическом аллильном окислении 3-метилментена (9) трет-бутилгидроперекисыо. В то время как проведение этой реакции в традиционных условиях привело к смеси аллильных спиртов (147) и (148) в соотношении 42:58 (по данным ГЖХ и ЯМР 13С).

Реагенты:

а. Ви'ООН, ЯеС2, СН2С12, 0°С;

42 . 58 Ь. 5е02, ЕЮН, А; с. ЫаВН4.

С целью расширения синтетического потенциала 3-метилментена (9) было про ведено его цис- и транс-гидроксилирование.

Дигидроксилирование олефина (9) по Вагнеру перманганатом калия протекал с равновероятным образованием энантиомерной пары г/мс-изомерных диоло (Ш,2Щ- и (15,25)-(149), существующих из-за наличия в исходном 3-метилментен (9) асимметрического центра (Л)-конфигурации в виде хроматографически раздели мой смеси (1:1) диастереомеров. Процесс сопровождался также частичным их рас щеплением до диона (138). По данным ГЖХ и ЯМР 13С, соотношение соединени (1Д,2/г)-(149):(15,25)-(149):(Ш) составляло 46:46:8.

Реагенты:

R.R-149

Si-149

138

а. КМп04, Ви'ОН, 0°С.

При обработке хирального тетразамещенного олефина (9) л<-хлорнадбензойной кислотой по Прилежаеву осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида (150) с ^мс-ориентацией цикла по отношению к метальной группе при исходном асимметрическом центре. Кроме того, в реакционной смеси присутствуют в минорных количествах продукты /ира//с-раскрытия оксиранового цикла, протекающего традиционно с образованием стереоизомерных (1R,2S)-h (15,2/г)-диолов (149), которые образуют различимую в спектрах ЯМР диастереомерную пару. По данным ГЖХ и ЯМР 13С, соотношение соедениний (150) .(1^,2^-149): (1S.2/M49) составляет 70:15:15.

Таким образом, представлены результаты окислительных трансформаций 3-метил-р-ментена в различных вариантах реакций окисления: эпоксидирования, дн-гидроксилирования и аллильного окисления.

Восстановление продуктов озонолиза смеси (7:3) 3-фенилзамещенных ментенов (10) и (13) протекает с образованием с выходом 65% индивидуального (по данным ГЖХ и ЯМР) дикетона (151). Другой вероятный продукт озонолитической трансформации олефина (13) - гидроксикетон (152) - не зафиксирован, как и сам субстрат (13). Данный факт объяснен нами возможностью предпочтительной полимеризации стирольного производного (13) в условиях реакции озонолиза. Окисление по Байе-ру-Виллигеру кислотой Каро дикетона (151), приводит к смеси (4:1) соединений (153) и (154), что показывает пониженную реакционную способность фенилкетон-ной группы по сравнению с изопропилкетонной.

Реагенты: а. от-СРВА, СН2С12,0°С.

ISO

ад-149

S.R-149

1S1

152

Реагенты: а. 03, СН2С12, АсОН; b. NaBH(OAc)3; с. H2SOs.

6. СИНТЕЗ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕТАБОЛИТОВ МЕДОНОСНЫХ ПЧЕЛ

6.1. Синтез 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот

Продукт озонолиза метилциклогексена (155) и последующего восстановления пероксидов трисацетоксиборгидридом натрия - 7-гидроксигептан-2-он (156) - использован в синтезе важнейших компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. - 9-оксо- (163) и 10-гидрокси- (166) -2Е-деценовых кислот. Последняя обладает бактерицидными, фунгицидными и противоопухолевыми свойствами. В свою очередь, оксокислота (163) является многофункциональным феромоном медоносных пчел, играя исключительную роль в регулировании их поведения и жизнедеятельности. К тому же для нее выявлены значительные фармакологические свойства (антибактериальные, противовоспалительные, как ускорителя заживления лоскутных ран и термических ожогов и иммуномодуля-тора) и антидотная активность.

Описан целый ряд синтезов кислот (163) и (166), различающиеся по методам введения оксо-, гидрокси- и а,р-ненасыщенной карбоксильной групп.

74%

1S8 159

1 81%

74%

160 161 Реагенты: а. Оз, СН2С12, АсОН; Ъ. NaBH(OAc)3; с. SOCl2; d m-CPBA; е. МеОН, TsOH; f. DHP, TsOH; g. Mg then CH2=CHCH2Br, CuI-2,2'-PyPy; h. AcCl, АсОН; i. BuVaIH, ZrCl4;j. 02; k. H2S04, H20; L Ac20, Py.

Нами предлагаются два подхода к получению целевых кислот (163) и (166) через стадию общего для них непредельного ацетата (159). Первый из них базируется на хемоселективном превращении кетоспирта (156) в ТГП-эфир хлоргидрина (157), алкилирование которого аллилбромидом приводит к непредельному эфиру (158), в одну стадию переведенному в ацетат (159). Другой подход основан на селективно протекающей реакции моногидроалюминирования октадиена (160) диизобутилалю-минийгидридом при комнатной температуре в присутствии четыреххлористого циркония как катализатора (в отличие от ранее описанного термического варианта с помощью триизобутилалюминия при 100°С).

Дальнейшие трансформации ключевого синтона (159) по направлению к оксо-кислоте (163) состояли в одностадийном его превращении по Уокеру-Цудзи в кето-ацетат (162). При построении строительного (165) блока для гидроксикислоты (166)

выполнен двухстаднйный синтез через промежуточный моноэфир (164) на основе хемо- и региоселективно протекающей реакции гидроборирования-окисления.

159

еД

65%

71%

162

'О Ас

АсО

164

.ОН

ь-а

34%

163

„СО,»

АсО

НО

с 89% У

165

49%

Реагенты:

О а. 02, РйСЬ, Сц2С12;

b. ИаОН, Н20;

c. РСС, СН2С12; ± СН2(СООН)2, Ру+Рур;

е. 9-ВВИ; £ Н202, АсОЯа.

166

6.2. Изучение конденсации 7-оксо- и 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой в синтезе 9-ОДК и 10-ГДК

В синтезах 9-ОДК (163) и 10-ГДК (166) наиболее распространенным методом введения а,р-ненасьнценной карбоксильной функции является сопровождающаяся декарбоксилированием конденсация по Дёбнеру 7-оксооктаналя (167) или соответственно 8-гидроксиоктаналя (172) с малоновой кислотой. При этом отмечались относительная труднодоступность кетоальдегида (167) и невысокие выходы (32-47%) многофункционального феромона пчел (163), что объяснялось нестабильностью ш-ацетилалканаля (167) из-за наличия в молекуле кето-функции. Попытки блокирования этой группы путем перевода в кетальную несколько увеличивали стабильность субстрата, однако дополнительные стадии протекции и деблокирования кето-функции увеличивали расход реагентов и время синтеза, не оказывая существенного влияния на выход 2Е-ненасыщенной кислоты (163).

Нами при исследовании кислой части продуктов взаимодействия кетоальдегида (167) с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера (Ру+Рур) наряду с целевой кислотой (163) (выход 42% после перекристаллизации) была обнаружена 7-оксооктановая кислота (168), содержание которой в смеси от опыта к опыту менялось (контроль - ГЖХ), причем образование ее окислением (167) было объяснить нельзя, поскольку реакция проводилась в инертной атмосфере (Аг).

Поэтому была проанализирована нейтральная часть продуктов вышеописанной реакции. Нами впервые установлено, что в условиях конденсации (Ру + Рур) образу-

ется приблизительно равное по массе кислой части количество смеси 7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты (169) и 7-оксоокт-1-илацетата (162) — продуктов диспропорционирования по Тищенко исходного альдегида (167) и последующей переэтерификации соответственно. Необходимая для последнего процесса уксусная кислота образуется при декарбоксилировании избыточной малоновой кислоты.

168 162

60%

■ 167

91%

170, 81%

168 (82%) + Реагенты:

a. СН2(СООН)2, Ру+Рур;

b. 115°С;

c. NaOH, Н20; 68% d. DIB АН;

e. СОС12 then LÍ2A1H(OBU')3;

f.PCC.

171, 89%

Следует отметить, что соотношение эфиров (169) и (162) в условиях декарбок-силирования (~115°С) во времени (от 2 ч до 4 ч) меняется в пользу последнего (с 1 до 20%), причем по мере переэтерификации дикетоэфира (169) возрастает содержа ние предельной кетокислоты (168) в кислой части продуктов реакции (~ в тех же со отношениях), что ведет к загрязнению целевой кетокислоты (163). Поэтому дл практики рекомендуется строго контролировать процесс декарбоксилирования и за вершать его по окончанию выделения С02 (контроль - счетчик пузырьков газа).

Щелочной гидролиз смеси сложных эфиров (162) и (169) приводит с хорошим выходами к кетокислоте (168) и кетоспирту (170), а гидридное восстановление -диолу (171), которые известными методами могут быть легко переведены в исход ный 7-оксооктаналь (167), что позволяет увеличить его конверсию и выход феромо на (163) (на 15-18%).

Аналогичные исследования, выполненные для 8-гидроксиоктаналя (172), по зволили объяснить относительно невысокий (49%) выход непредельной гидрокси кислоты (166) превращением исходного оксиальдегида (172) в условиях реакци Дебнера (~ на 30%) в нереакционноспособный циклический полуацеталь - 2 оксонанол (173).

172 166

оИснон rScOOH)3,Py+PW,.

173

Следует отметить, что в синтезах 10-ацетокси-2Е-деценовой и 2Е-деценовой кислот - предшественника 2Е-ненасыщенной кислоты и минорного компонента феромона медоносной пчелы Apis mellifera L. соответственно - выходы высоки (> 75%) и побочных продуктов диспропорционирования по Тищенко и внутримолекулярной циклизации не наблюдается, т.е. невысокие выходы целевых 2Е-деценовых кислот в условиях реакции Дебнера объясняются особой природой исходных альдегидов.

7. СИНТЕЗ 1УГ А К РОЛИ ДО В С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ

Полифункциональные макрогетероциклы обладают интересными комплексооб-разующими свойствами и биологической активностью, находят широкое применение в качестве катализаторов межфазного переноса, экстрагентов, аналитических реагентов и материалов при создании ион-селективных электродов.

Нами разработан синтез потенциально полезных 17- (174) и 23- (176) членных макролидов, содержащих азинный или гидразидный фрагменты, на основе [1+1]-конденсации при комнатной температуре 7-оксооктил-7-оксооктаноата (169) с гидразин гидратом и дигидразидом янтарной кислоты (175).

Реагенты:

a. Al(OR)3, petroleum ether,

b. N2H4*H20, dioxane;

HjNHV NHNHj

0 (chjT**0

dioxane.

(175),

При изучении состава побочных продуктов взаимодействия кетоальдегида (167) с малоновой кислотой в условиях реакции Дебнера было установлено, что дикето-эфир (169) образуется (до 15%) уже на стадии окисления гидроксикетона (170) по Кори. Выход дикетоэфира (169) может быть увеличен (до 70%) при осуществлении её в классическом варианте: в присутствии каталитических количеств триизопропи-лата алюминия. [1+1]-Конденсация полученного дикетоэфира (169) в диоксане в условиях высокого разбавления при комнатной температуре с гидразин гидратом или

дигидразидом янтарной (175) кислоты и последующая последовательная обработка реакционной смеси хлористым метиленом и гексаном, взятых в соотношении 1:10, позволяют получить с хорошими (40-50%) выходами макролиды с азинным (174) или гидразидным (176) фрагментами соответственно.

Структуры полученных макроциклов (174) и (176) изучены методами спектроскопии ЯМР 3С и 'Н и хроматомасс-спекторометрии.

В масс-спектрах, полученных в условиях химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) были зарегистрированы весьма интенсивные пики протони-рованных МН+ и депротонированных (М-Н)" ионов, а также их ионные ассоциаты с 1 или 2 молекулами воды. Так, для макроцикла (174) масс-спектр ХИАД (20 эВ), m/z: М=280, МН+ 281, [МН+Н20]+ 299, [МН+2Н20]+ 317, (М-Н)" 279, (М+Н20-Н)" 297; для макролида (176) - МН+ 395, [МН+Н20]+ 413, (М-Н)" 393, (М+Н20-Н)" 411. В масс-спектре соединения (176) при ионизации электронами (ИЭ, 70 эВ) присутствует молекулярный ион М*' 394.255 (C19H30N4O4, расчетное значение 394.2580), доказывающий образование соответствующего макроцикла.

выводы

1. В рамках приоритетного направления развития науки, технологии и техники в Российской Федерации «Живые системы» развито перспективное научное направление полного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов, основанное на исследовании ранее неизвестных превращениях /-ментола, 4-метилтетрагидропирана и производных рицинолевой кислоты, включающее разработку технологических методов получения большой группы универсальных блок-синтонов ациклического типа (ахиральных и хиралъных в рацемической и оптически активной формах) и осуществление на их основе экономичных синтезов феромонов (10 видов насекомых) и ювеноидов (метопрена и гидропрена). Выбраны оптимальные комбинации и последовательность применения современных синтетических методов в приложении к технологии получения феромонов насекомых и ювеноидов, предложены новые препаративные методы и синтетические подходы.

2. Разработан хемоселективный метод прямого восстановления перекисных продуктов озонолиза олефинов до кетоспиртов трисацетоксиборгидридом натрия, не затрагивающим имеющуюся или образующуюся кето-функцию.

3. Найдены новые возможности для хемоселективного синтеза феромонов насекомых и ювеноидов ациклического строения с метальными группами в заданном месте углеродной цепи на основе реакции алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном — продуктом кислотного раскрытия цикла промышленно доступного 4-метилтетрагидропирана. С использованием этого подхода получен ряд рацемических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: феромонов красной калифорнийской щитовки Aonidieila aurantii и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion, мучных хрущаков рода Tribolium, атграктанта яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti и ювеноидов (метопрена и гидропрена).

4. Впервые изучена реакция низкотемпературного (-70°С, СН2С12) восстановления (-)-ментолактона (3/?,7-диметилоктан-65-олида) диизобутилалюминийгид-ридом:

• показано, что процесс протекает с образованием 3 соединений: менто-лактола (в виде смеси (1:1) 75-изопропил-4/?-метил-25-оксепанола и 6S-гидрокси-3/?,7-диметилоктаналя), его изобутилового ацеталя (25-изобутокси-75-изопропил-4/?-метил-2-сжсепана) и гидроксикетона (2,6Л-диметил-8-гидроксиоктан-3-она), для каждого из которых подобраны условия преимущественного образования;

• установлено, что метилидентрифенилфосфоран (в отличие от других фосфоранов) в условиях реакции Виттига с ментолактолом и его алкоголятом выступает в качестве не олефинирующего, а восстанавливающего агента;

• обнаружена новая реакция в алюмоорганическом синтезе и предложена вероятная схема образования оптически чистого изобутилового ацеталя мен-толактола (25-изобутокси-75-изопропил-4 /?-метилоксепана);

• зафиксирован 2,6Я-диметил-8-гидроксиоктан-3-он - продукт внутримолекулярной реакции окисления-восстановления ментолактола по Меервейну-Понндорфу-Верлею-Оппенауэру, на основе которого выполнены синтезы оп-

тически чистых метилразветвленных феромонов муравьев родов Сгетсйо-¿с&ег и Мугтхса, персикового минера ЬуопеИа ЫегскеПа и сосновых пилильщиков родов Д/рп'ои и МеосИрпоп.

5. Окислением (1К)-3-метил-р-мент-3-ена .м-хлорнадбензойной кислотой по Прилежаеву осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида [(1/?,3/?,6/?)-6-изопропил-1,3-Диметил-7-оксабицикло [4.1.0]гептана] с г/ыс-ориентацией цикла по отношению к метальной группе при исходном асимметрическом центре.

6. Предложена схема образования сложноэфирной функции при действии солянокислого гидроксиламина на перекисные продукты озонолиза олефинов в метаноле по маршруту: альдегид —> альдоксим —► нитрил —► сложный эфир, которая подтверждена впервые обнаруженными нитрильными производными. Впервые зафиксировано образование кетоксимных производных при обработке перекисных продуктов озонолиза бициклических олефинов [Д3-карена и (+)-а-пинена].

7. Установлено, что в реакции гидроборирования-окисления и дигидроксилиро-вания по Прилежаеву оптически активный центр производных рицинолевой кислоты [(Д)-октадец-(92)-ен-7-ола и (/г)-октадец-(92)-ен-1,12-диола] индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (5)-конфигурации, что впервые доказано циклизацией 1,3-гликолей в соответствующие стереоизомерные 2-фенил-4,6-диалкилзамещенные 1,3-диоксаны.

В. Впервые в химии низкомолекулярных биорегуляторов насекомых при построении углеродного скелета З-метилгенэйкозан-2-она — биологически активного аналога полового феромона таракана-прусака - использована протекающая через стадию циююалюминирования реакция восстановительного р-винилирования а-олефинов.

9. На основе продукта термолиза касторового масла - 10-ундеценовой кислоты -предложен хемо- и стереоспецифичный синтез 11£-тетрадеценаля и соответствующих ему спирта и ацетата (феромонных компонентов насекомых отряда Ьер1(1ор1ега) с использованием на ключевой стадии построения углеродной цепи протекающей по 8м2'-механизму реакции кросс-сочетания ме-гилмагний-купратного реагента со вторичным аллильным 1,12-тридекадиен-З-илацетатом.

10. Исходя из 1-метилциклогексена и 1,7-октадиена на основе хемо- и региоселек-тивных трансформаций общего промежуточного строительного блока (7-октен-1-илацетата) предложены эффективные и экономичные синтезы биологически активных компонентов маточного вещества (9-оксо-2/?-деценовой кислоты) и маточного молочка (10-гидрокси-2Е-деценовой кислоты) медоносных пчел на основе которых организован выпуск семи сертифицированных в Российской Федерации феромонных препаратов для пчеловодства серий «Апи-маг® (Амимил, Меллан, Опылил)» и «Аписил® (Аписил, Кандисил, ТОС-3, ТОС-БИО)» и запатентован многофункциональный феромонный препарат «Апимил-М» [в рамках развития критической технологии Российской Федерации «Технологии экологически безопасного ресурсосберегающего производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания»].

11. Обнаружено, что при конденсации 7-оксооктаналя по Дёбнеру наряду с целе-

вой 9-оксо-2/?-деценовой кислотой (выход 42%) образуется сопоставимое количество продуктов диспропорционирования по Тигценко (7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты) и последующей переэтерификации уксусной кислотой (7-оксооктенил-1-ацетата). Разработан процесс регенерации 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции, что позволило увеличить выход 9-оксо-2Е-деценовой кислоты до 60%. Найдено, что невысокий выход (49%) 10-гидрокси-2Е-деценовой кислоты обусловлен превращением (~ на 30%) 8-гидроксиоктаналя в нереакционноспособный циклический полуацеталь - 2-оксонанол.

12. На основе хемоселективных трансформаций глицерина впервые осуществлен направленный синтез глицерил-1-олеата-2,3-дипальмитата - рацемического аналога феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L.

13. Разработан синтез потенциально биологически и фармакологически активных 17- и 23-членных макролидов, содержащих азинный или гидразидный фрагменты, на основе [1+1]-конденсации 7-оксооктил-7-оксооктаноата с гидразин гидратом и дигидразидом янтарной кислоты.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

Монография и глава в монографии

1. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов РЛ., Толстяков ГЛ. Монотерпе-нонды в синтезе оптически активных феромонов насекомых. — Уфа: Гилем, 1999.-99 с.

2. Яковлева МЛ., Галяутдинова А.В., Ишмуратов Г.Ю. СН-кислоты в синтезе феромонов насекомых / в Учебном пособии «Панорама современной химии России. Природные и синтетические биологически активные вещества». - М.: Химия, 2008. - С. 287-326.

Обзорные статьи

3. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Монотерпе-ноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых // Успехи химии.

- 1997. -№ 12. - С. 1095-1124.

4. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Толстиков Г.А. 10-Ундеценовая кислота в синтезе феромонов насекомых // Химия природ, соедин. - 2000. - № 2. -С. 87-96.

5. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Выдрина В.А., Толстиков Г.А. Енолизация (-)-ментона в направленном синтезе низкомолекулярных биологически активных веществ // Химия растительного сырья. - 2008. - № 1. - С. 5-28.

6. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Ишмуратова Н.М., Толстиков Г.А. Асимметрическое эпоксидирование и дигидроксилирование оле-финов в синтезе феромонов насекомых // Химия растительного сырья. - 2008.

- № 3. - С. 5-32.

7. Амирханов Д.В., Ишмуратова Н.М., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Феромоны медоносных пчел // Баш. хим. ж. - 2004. - Т. 11, № 3. -С. 5-18.

8. Яковлева М.П., Хасанова Э.Ф., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Монотерпе-ноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых // Вестник Башкирского университета. - 2009. - Т. 14, № 3-1. - С. 1072-1098.

Статьи в резензируемых журналах

9. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. ХЬП. Феромоны насекомых и их аналоги. ХЫТ. Синтез 2,6-диметилокт-1-илформиата - имитатора агрегационного феромона мучных хрущаков рода ТпЬоНит // Химия природ, соедин. — 1992. - № 5. -С. 571-573.

10. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Ибрагимов А.Г., Яковлева М.П., Золотарев А.П., Джемилев У.М., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. XXVIII. Синтез (+)-3-метилгенэйкозан-2-она и (+)-2-ацетокси-3,7-диметилпентадекана с использованием реакции восстановительного Р-винилирования а-олефинов // Химия природ, соедин. — 1992. - № 5. - С. 567571.

11. Ишмуратов Г.Ю., Боцман О.В., Боцман Л.П., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Синтез октадека-2/?,132-октадиенилацетата - компонента половых феромонов 8упаЫЬес1оп ИриН/огт1я и Тетега руппа из ундеценовой кислоты //Химия природ, соедин. - 2000. - № 2. - С. 164-166.

12. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов РЛ., Боцман О.В., Изибаиров О.И.,

Маннапов А.Г., Толстиков Г.А. Синтез 13-гидрокси-2-оксотридекана - ат-трактанта медоносных пчел // Химия природ, соедин. - 2001. - № 2. - С. 165166.

13. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова A.B., Файфер Л.В., Харисов Р.Я., Зорин В.В., Толстиков Г.А. Универсальный подход к синтезу ювеноидов - гидропрена и метопрена из 4-метилтетрагидропирана // Химия природ, соедин. - 2001. - № 4. - С. 413-416.

14. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Боцман Л.П., Ишмуратова Н.М., Муслухов P.P., Хамбапова Г.В., Толстиков Г.А. Изучение конденсации 7-оксооктаналя с малоновой кислотой в синтезе многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera // Химия природ, соедин. - 2003. -№ 1. — С. 28-30.

15. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М. П., Галяутдинова A.B., Толстиков Г.А. Синтез 4/?-метилнонанола и 4Л,8/?5-диметилдеканаля из (5)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена//Химия природ, соедин.-2003.-№ 1.-С. 31-33.

16. Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Гумеров И.Р., Ишмуратов Г.Ю. Синтез рацемического аналога компонента феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L. // Химия природ, соедин. - 2004. - № 6. - С. 488-489.

17. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Зарипова Г.В., Боцман Л.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый синтез (4Я)-4-метилпентанолида из (Ь)-(-)-ментола // Химия природ, соедин. - 2004. - № 6. - С. 451-453.

18. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Изучение подходов к синтезу перспективного хирапьного синтона- изо-пропил-4Я-метил-6-йодгексаноата - из Ь-(-)-ментола // Химия природ, соедин. -2005.-№ 1.-С. 33-36.

19. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Гареева Г.Р., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Синтез оптически чистого ЗЯ-метилциклопентан-1 -она из ¿-(-)-ментола // Химия природ, соедин. - 2005. - № 5. - С. 448-450.

20. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Галяутдинова A.B., Газетдинов P.P., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Изучение подходов к синтезу (3S,6RS)- и (3/0',6/?5')-аналогоп компонента AI полового феромона красной калифорнийской щитовки (Aonidiella aurantii) на основе ступенчатого алкилирования ацетоуксусного эфира // Химия природн. соедин. - 2005. -№6.-С. 589-591.

21. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Амирханов Д.В., Толстиков Г.А. Ь-(-)-Ментол в синтезе ключевых синтонов для оптически активных ме-тилразветвленных феромонов насекомых // Химия природ, соедин. - 2005. -№6.-С. 592-593.

22. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Харисов Р.Я., Газетдинов Р.Р., Абулкарамова A.M., Толстиков Г.А. Изучение подходов к синтезу 3S-метилундец-1 -илбрамида - ключевого синтона в синтезе (S,S,S)-диприонилацетата - из ¿-(-)-ментола // Химия природ, соедин. - 2006. - № 1. -С. 73-76.

23. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Боцман Л.П., Насибул-лина Г.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Озонолитические превращения оле-финовых производных ¿-ментола и рицинолевой кислоты // Химия природ, соедин. - 2006. - № 6. - С. 515-518.

24. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Тамбовцев К.А., Легостаева Ю.В., Кравченко Л.В., Ишмуратова Н.М., Толстиков Г.А. Два подхода к синтезу 9-оксо- и 10-гидрокси-2£-деценовых кислот — важнейших компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mellifera L. // Химия природ соедин. - 2008. - № 1. - С.58-60.

25. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Муслимова И.М., Сафиуллин Р.Л., Толстиков Г.А. Энантиоспецифический синтез (8)-(+)-3-метилгенэйко-зан-2-она - аналога полового феромона таракана-пруссака (Blattella germanica) из (1й,45)-ментона // Изв. АН, Сер. хим. - 1997. - № 5. - С. 10711073.

26. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов РЛ., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Стереоспецифический синтез 11 Е-тетрадеценаля, ИЕ-тетрадецен-1-ола и его ацетата - компонентов феромонов насекомых отряда Lepidoptera - из 10-ундеценовой кислоты // Изв. АН, Сер.хим. - 1997. - № 5. - С. 1074-1075.

27. Ишмуратов Г JO., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Боцман О.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый метод прямого восстановления продуктов озонолиза 1-алкилииклоалкенов в кетоспирты //Изв. АН. Сер. хим. - 1999. -№ 1. -С. 198199.

28. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева, Галяутдинова A.B., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу рацемических аналогов 1,5-диметилразветвленных феромонов насекомых из 4-метилтетрагидропирана // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. - № 3. - С. 709-712.

29. Сафиуллин Р.Л., Волгарев А.Н., Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Одиноков В.Н., Комиссаров В.Д., Толстиков Г.А. Декансульфонадкислота как новый окислитель в реакции Байера-Виллигера // Доклады АН. - 1991. - Т. 316. -№3.-С. 640-642.

30. Ишмуратов Г.Ю., Шаяхметова А.Х., Яковлева М.П., Легостаева Ю.В., Шишкова О.В., Галкин Е.Г., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LXVIII. Исследование превращений пере-кисных продуктов озонолиза олефинов при действии солянокислого гидро-ксиламина // Ж. орган, химии. - 2007. - Т. 43. - № 8. - С. 1125-1129.

31. Муслухов P.P., Шаяхметова А.Х., Яковлева М.П., Шитикова О.В., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Исследование реакции гидроборирования-окисления производных рицинолевой кислоты // Журнал орган, химии. - 2008. - Т. 44. -№8.-С. 1145-1148.

32. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Выдрина В.А., Хасанова Э.Ф., Муслухов PP., Ишмуратова Н.М., Толстиков Г.А. Изучение низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона в направленном синтезе феромонов насекомых // Химия растительного сырья. - 2007. - № 3. - С. 23-32.

33. Ишмуратов Г.Ю., Легостаева Ю.В., Яковлева М.П., Боцман Л.П., Муслухов P.P. Окислительные превращения 3-метил-р-ментена // Химия растительного сырья. -2009. -№ 1. - С. 53-58.

34. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ишмуратова Н.М., Выдрина В.А., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Экзо- и эндо-гормоны насекомых: синтез и создание препаратов для регулирования их численности, поведения и жизнедеятельности // Химия в интересах устойчивого развития. - 2008. - № 16. - С. 721-725.

35. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова A.B., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу оптически недеятельных аналогов метилразветвленных феромонов насекомых из 1,5-диметил-1-циклооктена // Баш. хим. ж. - 2003. - Т. 10,№2.-С. 29-30.

36. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Зарипова Г.В., Боцман Л.П., Ишмуратова Н.М. Изучение конденсации 7-оксо- и 8-гидроксиокганалей с малоновой кислотой в синтезе компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы ApismelliferaL.//Баш.хим.ж.-2004.-Т. 11,№ 1.-С. 36-38.

37. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова A.B., Муслухов P.P., Зорин В.В. Изучение взаимодействия ациклических 1,5-дибромпроизводных с избытком ацетоуксусного эфира // Баш. хим. ж. - 2005. - Т. 12, № 1. - С. 45-48.

38. Ишмуратов Г.Ю., Шаяхметова А.Х., Яковлева М.П., Талипов Р.Ф. Синтез метил (К)-З-гидрокси- и 3-ацетоксинонаноатов - производных микрокомпонента плазмы крови человека // Баш. хим. ж. - 2007. - Т. 14, № 1. -С. 19-21.

39. Яковлева МЛ., Хасанова Э.Ф., Выдрина В.А., Ишмуратова Н.М., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Разработка подходов к синтезу оптически чистого (S,S,S)-AKnpHOHiMацетата из /-ментола // Вестник Башкирского университета. - 2008. - Т. 13, № 4. - С. 891-894.

40. Ишмуратов Г JO., Яковлева М.П., Выдрина В.А., Муслухов P.P., Талипов Р.Ф. Синтез оптически чистых О-алкилпроизводных ментолактола // Вестник Башкирского университета. - 2008. - Т. 13, № 1. - С. 13-14.

41. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Гареева Г.Р., Кравченко JI.B., Ишмуратова Н.М., Талипов Р.Ф. Синтез 9-оксо-2Е-деценовой кислоты - многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera L. // Вестник Башкирского университета. - 2008. - № 3. - С. 466-469.

42. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.ГГ., Тамбовцев К.А., Гумеров И.Р. Апимил -стимулятор роста и развития пчелиных семей // Вестник РАСХН. - 2006. -№6.-С. 84-85.

43. Тамбовцев К.А., Салимов С.Г., Яковлева М.П., Зарипов P.A., Ишмуратов Г.Ю. Апимил при подсадке чистопородных маток к помесным пчелам // Пчеловодство. -2003.- № 7. -С. 18.

44. Тамбовцев К.А., Салагаев К.А., Яковлева МЛ., Ишмуратов Г.Ю. Апимил против клеща Варроа // Пчеловодство. - 2005. — № 1. — С. 28.

45. Гиниятуллин М.Г., Ишмуратова Н.М., Гайсина А.Х., Леонтьева Т.Л., Яковлева М.П. «Вносил» и «Апимил» при выводе пчелиных маток // Пчеловодство. -2006.-№3.-С. 14-15.

Патент

46. Толстиков Г.А., Ишмуратов Г.Ю., Тамбовцев К.А., Яковлева М.П., Ишмуратова Н.М., Гумеров И.Р., Боцман Л.П. «Препарат «Апимил-М» для привлечения и поимки пчелиных роев» / № 2282985 Российская Федерация, МПК А 01 К 47/00. заявитель и патентообладатель Ин-т орг. химии УНЦ РАН, Бирский гослединститут. - № 2004112582/12; заявл. 26.04.04; опубл. 10.09.06, Бюл. № 25. - 10 е.: ил.

ЯКОВЛЕВА МАРИНА ПЕТРОВНА

¿-МЕНТОЛ, РИЦИНОЛЕВАЯ КИСЛОТА И 4-МЕТИЛТЕТРАГИДРОШ1РАН В НАПРАВЛЕННОМ СИНТЕЗЕ ЭНДО-ИЭКЗО-ГОРМОНОВ НАСЕКОМЫХ

02.00.03 - Органическая химия

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверснтет РОСЗДРАВА» Лицензия №Б848421от 03.11.2000 г. Подписано в печать 18.03.2010 г. Тираж 1620 экз. Заказ №35 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора химических наук, Яковлева, Марина Петровна

ВВЕДЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

МОНОТЕРПЕНОИДЫ В СИНТЕЗЕ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ФЕРОМОНОВ НАСЕКОМЫХ.

1.1. Синтезы на основе пулегона и его производных.

1.2. Синтезы на основе а-пинена.

1.3. Синтезы на основе других монотерпеноидов.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. ИСХОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ.

2.1.1. 4-Метилтетрагидропиран.

2.1.2. Мятное масло.

2.1.3. Касторовое масло.

2.2. СИНТЕЗ МЕТИЛРАЗВЕТВЛЕННЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ НАСЕКОМЫХ НА ОСНОВЕ

1 -АЦЕТИЛ-5-БРОМ-З-МЕТИЛПЕНТАНА.

2.2.1. Изучение взаимодействия 1-ацетокси-5-бром-3-метил-пентана с ацетоуксусным эфиром.

2.2.2. Синтез рацемического аналога компонента AI полового феромона красной калифорнийской щитовки.

2.2.3. Применение продукта реакции моноалкилирования АУЭ в синтезе биологически активных соединений.

2.2.3.1. Синтез ювеноидов гидропрена и метопрена.

2.2.3.2. Синтез аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара.

2.2.3.3. Синтез феромонов мучных хрущаков и сосновых пилильщиков.

2.3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ /-МЕНТОЛА

В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ.

2.3.1. Исследование пространственного строения (-)-ментолактона.

2.3.2. Синтез оптически чистого 311-метилциклопентан-1 -она.

2.3.3. Исследование низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона.

2.3.3.1. Получение ментолактола и изучение его химических свойств.

2.3.3.1.1. Синтез 78-изопропил-4К-метил-28-оксепанола и 68-гидрокси-ЗК,7-диметилоктаналя.

2.3.3.1.2. Изучение взаимодействия 78-изопропил-4К-метил-28-оксепанола и 68-гидрокси-ЗК,7-диметилоктаналя с алкилидентрифенилфосфоранами.

2.3.3.1.2.1. Изучение взаимодействия С-2-С-6 и С-16-трифенилфосфоранами.

2.3.3.1.2.2. Синтез аналога полового феромона таракана-прусака.

2.3.3.1.2.3. Изучение взаимодействия с метилидентрифенилфосфораном.

2.3.3.2. Получение 2,611-диметил-8-гидроксиоктан-3-она и применение в синтезе феромонов насекомых.

2.3.3.2.1. Синтез 2,6К-диметил-8-гидроксиоктан-3-она.

2.3.3.2.2. Применение 2,6К-диметил-8-гидроксиоктан-3она в синтезе ряда феромонов насекомых.

2.3.3.2.3. Синтез феромона тревоги муравьев родов Crema.toga.ster и Мугтгса.

2.3.3.2.4. Синтез полового феромона персикового листового минера.

2.3.3.2.5. Синтез ключевых синтонов для полового феромона сосновых пилильщиков.

2.3.3.3. Синтез О-алкилпроизводных ментолактола.

2.3.3.3.1. Новый метод синтеза оптически чистых

О-алкилпроизводных ментолактола.

2.4. КАСТОРОВОЕ МАСЛО И ПРОИЗВОДНЫЕ.

2.4.1. Рицинолевая кислота.

2.4.1.1. Гидроборирование-окисление производных рицинолевой кислоты.

2.4.1.2. Дигидроксилирование производных рицинолевой кислоты.

2.4.2. Синтез рацемического аналога компонента феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L. 145>

2.4.3. 10-Ундеценовая кислота.

2.4.3.1. Синтез 11Е-тетрадецен-1-ола и его производных -феромонных компонентов насекомых отряда Lepidoptera.

2.4.3.2. Синтез аналога полового феромона таракана-пруссака

2.4.3.3. Синтез аттрактанта медоносных пчел.

2.5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПЕРЕКИСНЫХ ПРОДУКТОВ ОЗОНОЛИЗА ПРОИЗВОДНЫХ РИЦИНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ И МЕНТОЛА.

2.5.1. Превращения перекисных продуктов озонолиза олефинов под действием NH2OH-HCl.

2.5.2. Превращения перекисных продуктов озонолиза олефинов под действием NaBH(0Ас)з.

2.6. ФЕРОМОНЫ ПЧЕЛ.

2.6.1. Синтез 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот.

2.6.2. Изучение конденсации 7-оксо- и 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой в синтезе 9-ОДК и 10-ГДК.

2.7. ПРЕПАРАТ «АПИМИЛ-М» ДЛЯ ПРИВЛЕЧЕНИЯ И

ПОИМКИ ПЧЕЛИНЫХ РОЕВ.

2.8. СИНТЕЗ МАКРОЛИДОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Описание экспериментов к разделу 2.1.

Описание экспериментов к разделу 2.2.

Описание экспериментов к разделу 2.3.

Описание экспериментов к разделу 2.4.

Описание экспериментов к разделу 2.5.

Описание экспериментов к разделу 2.6.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "L-ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых"

В интегрированной системе защиты растений и сохранения урожая все возрастающее значение приобретают экологически безопасные средства регулирования численности насекомых. Наибольший эффект достигается при воздействии на гормональную систему насекомых. Это воздействие может быть как извне (э/сзо-гормоны), так и внутри организма (эидо-гормоны) [1].

К экзо-гормонам относятся феромоны — вещества, регулирующие поведенческие реакции и внутривидовые отношения между особями насекомых, включая важнейшую функцию продолжения рода. Половые феромоны действуют на определенный вид насекомых, проявляя высокую активность в крайне малых концентрациях, что обусловливает эффективность их использования в практических целях для избирательного регулирования численности' определенного наиболее опасного вредителя, не воздействуя отрицательно на полезную фауну и окружающую среду.

К эндогормонам относятся ювенильные гормоны (ЮГ), отвечающие за нормальное развитие насекомых на личиночной стадии и рассматриваемые как инсектициды нового поколения, экологически безопасные и действующие исключительно на членистоногих. Перспективы их практического применения обозначились с обнаружением аналогичного эффекта для некоторых природных веществ и целого ряда синтетических соединений (ювеноидов), структурно близких к нативным ювенильным гормонам [2]. На примере гидропрена и метопрена показано, что активность рацемических форм лишь (в 2 раза) уступает активности оптически активных ювеноидов (¿^-конфигурации.

Феромоны насекомых и ювеноиды хорошо вписываются в современную концепцию интегрированной защиты растений, главной целью которой выступает не полное уничтожение насекомых-вредителей, а управление их численностью без затрагивания или затрагивания в минимальной степени всех других организмов в биоценозе.

Активность и специфичность феромоно в решающим образом зависят от точности воспроизведения состава природной композиции и структуры каждого её компонента. Для ненасыщенных ациклических соединений, входящих в состав феромонов ацетогениновой структуры, определяющим является положение и конфигурация двойных связей.

Из довольно большого разнообразия структур феромонов можно выделить ациклические метилразветвленные феромоны, обладающие асимметрическими углеродными атомами и в природе являющиеся оптически активными. Их биологическая активность зависит от конфигурации асимметрических центров. Однако для различных видов насекомых это свойство проявляется в разной степени [3, 4].

Если насекомое не различает стереоизомеров, что очень маловероятно, то эффективность применения одинакова как для оптически активного, так и рацемического феромона. Если антипод биологически активного феромона проявляет ингибирующие свойства, то для практического использования годится только оптически активный феромон соответствующей конфигурации.

Особенно привлекательными представляются примеры, когда один из энантиомеров является биологически активным, а его антипод не проявляет репеллентных свойств к данному виду. В этих случаях для привлечения насекомых можно использовать не только оптически активный феромон нужной конфигурации, но и рацемат, хотя требуется большая дозировка последнего для достижения того же эффекта.

Известно, что эффективность привлечения насекомых, продуцирующих хиральные феромоны, повышается в 2-1000 раз (в зависимости от вида), если вместо рацемического аналога применять оптически активный феромон природной конфигурации. Применение оптически чистых или даже энантиомерно обогащенных синтетических феромонов насекомых и ювеноидов позволяет существенно сократить нормы их расхода и объемы синтеза.

Несмотря на значительный прогресс мировой науки в разработке методов и подходов к синтезу природных объектов и их аналогов, включая феромоны насекомых и ювеноиды, для их широкого внедрения актуальной задачей остается правильный выбор исходного сырья и разработка новых и удобных в препаративном плане путей его трансформации в целевые молекулы. Один из них — это хемо-, регио- и стереоселективные превращения соединений (в том числе и оптически активных) из доступного сырья.

Цель работы: Направленный синтез низкомолекулярных биорегуляторов насекомых, основанный на изучении ранее неописанных химических превращений производных 4-метилтетрагидропирана, /-ментола и рицинолевой кислоты, доступных из сырья синтетического («дигидропирановая фракция») и природного (мятное и касторовое масла) происхождения.

В соответствии с целью работы на разрешение были поставлены следующие задачи:

2. Расширение области применения производных 4-метилтетрагидропирана в синтезе эндо- и э/сзо-гормонов насекомых на основе продуктов алкилирования ацетоуксусного эфира.

3. Изучение трансформаций производных рицинолевой кислоты в направленном синтезе.

4. Исследование превращений перекисных продуктов озонолиза олефиновых производных /-ментола и рицинолевой кислоты под действием NH2OH#HCl и NaBH(OAc)3.

5. Разработка препаративного синтеза 9-оксо-2Е-деценовой кислоты -многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera - и создание на её основе препарата для пчеловодства.

Работа выполнена по приоритетному направлению развития науки, технологии и техники в Российской Федерации «Живые системы» в рамках перечня критических технологий «Технологии экологически безопасного ресурсосберегающего производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания».

Исследование проведено в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам «Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью (регистрационный № 01.90.0 011565), «Биорегуляторы поведения и жизнедеятельности насекомых: синтез и препараты на их основе» (регистрационный номер № 01.99.00 11834), «Синтез веществ, обладающих практически важной биологической активностью» (регистрационный № 01.9.40 009075), «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»] при финансовой поддержке гранта «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», Программы 2006-РИ-112.0/001/409 «Развитие системы ведущих научных школ как среды генерации знаний и подготовки научно-педагогических кадров высшей квалификации. Проведение научно-исследовательских работ по приоритетным направлениям Программы» (государственный контракт № 02.445.11.7430 от 09 июня 2006 г.), Целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» и Гранта РФФИ № 08-03-99029-рофи «Создание препаратов для борьбы с болезнями и вредителями пчел».

Разработан хемоселективный метод прямого восстановления трисацетоксиборгидридом натрия перекисных продуктов озонолиза олефинов до кетоспиртов, не затрагивающим имеющуюся или образующуюся кето-функцию.

На основе реакции алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном — продуктом кислотного раскрытия цикла 4-метилтетрагидропирана' — найдены новые возможности для хемоселективного синтеза феромонов насекомых и ювеноидов ациклического строения с метальными группами в заданном месте углеродной цепи.

В процессе низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона диизобутилалюминийгидридом обнаружено образование оптически чистого изобутилового ацеталя ментолактола по новой реакции в химии алюминийорганических соединений и 2,6К-диметил-8-гидроксиоктан-3-она — продукта внутримолекулярной реакции окисления-восстановления ментолактола по Меервейну-Понндорфу-Верлею.

Установлено, что метилидентрифенилфосфоран (в отличие от других алкилиденфосфоранов) в условиях реакции Виттига с ментолактолом и его алкоголятом выступает в качестве не олефинирующего, а восстанавливающего агента, что является крайне редким и интересным случаем в химии илидов.

Осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида с г/мс-ориентацией цикла по отношению к метальной группе при исходном асимметрическом центре окислением (1 -метил-р-мент-3 -ена по Прилежаеву.

Предложена схема образования сложноэфирной функции при действии солянокислого гидроксиламина на перекисные продукты озонолиза олефинов в метаноле по маршруту: альдегид —> альдоксим —> нитрил —> сложный эфир, которая подтверждена впервые обнаруженными нитрильными производными. Впервые зафиксировано образование кетоксимных производных при обработке о перекисных продуктов озонолиза бициклических олефинов [А -карена и (+)-а-пинена].

Показано, что оптически активный центр производных рицинолевой кислоты [(7?)-октадец-(92)-ен-7-ола и (7?)-октадец-(92)-ен-1,12-диола] в реакции гидроборирования-окисления и дигидроксилирования по Прилежаеву индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (¿^-конфигурации, что впервые доказано циклизацией 1,3-гликолей в соответствующие стереоизомерные 2-фенил-4,6-диалкилзамещенные 1,3-диоксаны.

Установлено, что невысокие выходы 9-оксо- и 10-гидрокси-2£-деценовых кислот — биологически активных компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L. - при конденсации 7-оксо- или 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой по Дёбнеру обусловлены образованием продукта диспропорционирования по Тищенко (7-оксооктил-7-оксооктаноата) и нереакционноспособного циклического полуацеталя (2-оксонанола) соответственно.

Практическая значимость. Исходя из промышленно доступного 4-метилтетрагидропирана предложен хемоселективный синтез этил-2-ацетил-7ацетокси-5-метилгептаноата - универсального синтона для ряда рацемических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: феромонов красной калифорнийской щитовки Aonidiella anrantii и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion, мучных хрущаков рода Tribolium, аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti и ювеноидов (метопрена и гидропрена). На основе доступных из /-ментола универсальных блок-синтонов — ментолактола и 2,6К-диметил-8-гидроксиоктан-3-она — разработаны экономичные схемы синтеза оптически чистых метилразветвленных феромонов таракана-прусака Blatella germanica, муравьев родов Crematogaster и Myrmica, персикового минера Lyonetia clerckella и сосновых пильлыциков родов Diprion и Neodiprion. Осуществлены практичные синтезы биологически активных компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. — 9-оксо- и 10-гидрокси-2£'-деценовых кислот, на основе которых организован выпуск семи сертифицированных в Российской Федерации феромонных препаратов для пчеловодства серий «Апимаг®(Амимил, Меллан, Опылил)» и «Аписил®(Аписил, Кандисил, ТОС-3, ТОС-БИО)». Предложена схема регенерации 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции Дебнера, позволяющая увеличить выход целевой 9-оксо-2Е-деценовой кислоты до 60%. На основе последней создан и запатентован эффективный многофункциональный феромонный препарат «Апимил-М».

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на Международном симпозиуме «Биологически активные вещества в защите растений» (Анапа, 1999), V Международном симпозиуме по химии природных соединений (Ташкент, 2003), 3-ей Международной научно-практической конференции «Интермед - 2002» (Москва, 2002), Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2003), Международной научно-практической конференции «Пути повышения эффективности АПК в условиях вступления России в ВТО» (Уфа, 2003), Международной научно-практической конференции «Биологическая защита растений — основа стабилизации агроэкосистем» (Краснодар, 2004), Международной научно-практической конференции «Биологические науки в XXI веке. Проблемы, и тенденции развития» (Бирск, 2005), 1У-ой Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2007), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), 1У-ой Международной научной конференции «Факторы экспериментальной эволюции организмов» (Алушта, 2008), Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое • сотрудничество. Наука-образование-инновации» (КИР, Харбин-Санья, 2008), Международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), ХГ-ой Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград,. 2008), Ш-ем Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001), ПГ-ем Всероссийском совещании «Лесохимия и органический синтез» (Сыктывкар, 1998), У1-м Всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» с Молодежной научной школой (Уфа, 2007), Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2000), ТУ-ой Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), ГУ-ой Всероссийской научной ШТЕИ^ТЕТ-конференции «Интеграция науки и высшего образования' в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2005), Всероссийской конференции «Резервы повышения эффективности пчеловодства и апитерапии» (Уфа, 2006), У-ой Всероссийской научной, конференции «Химия и технология растительных веществ»- (Уфа, 2008), Научной конференции «Органическая химия для медицины (0рхимед-2008)» (Черноголовка, 2008), Научной конференции аспирантов: и студентов «Наука в школе и ВУЗе» (Бирск, 2008), конференции

И.П.Павлов и современные проблемы биологии и медицины», посвященная 150-летию со дня рождения И.П.Павлова (Уфа, 1999) и других.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 монография, 1 раздел в монографии, 43 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, включая 5 обзоров, 15 статей в региональных сборниках, тезисы 46 докладов на конференциях и симпозиумах, получено 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 335 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного использованию монотерпеноидов в синтезе оптически чистых и энантиомерно обогащенных феромонов насекомых, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 3 таблицы. Список цитируемой литературы составляет 457 наименований. В приложение включены акты и заключения по биологической активности синтезированных соединений.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. В рамках приоритетного направления развития науки, технологии и техники в Российской Федерации «Живые системы» развито перспективное научное направление полного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов, основанное на исследовании ранее неизвестных превращениях /ментола, 4-метилтетрагидропирана и производных рицинолевой кислоты, включающее разработку технологических методов получения большой группы универсальных блок-синтонов ациклического типа (ахиральных и хиральных в рацемической и оптически активной формах) и осуществление на их основе экономичных синтезов феромонов (10 видов насекомых) и ювеноидов (метопрена и гидропрена). Выбраны оптимальные комбинации и последовательность применения современных синтетических методов в приложении к технологии получения феромонов насекомых и ювеноидов, предложены новые препаративные методы и синтетические подходы.

3. Найдены новые возможности для хемоселективного синтеза феромонов насекомых и ювеноидов ациклического строения с метальными группами в заданном месте углеродной цепи на основе реакции алкилирования аце-тоуксусного эфира 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном - продуктом кислотного раскрытия цикла промышленно доступного 4-метилтетрагидропирана. С использованием этого подхода получен ряд рацемических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: феромонов красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion, мучных хрущаков рода Tribolium, аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes аедурИ и ювеноидов (метопрена и гидропрена).

4. Впервые изучена реакция низкотемпературного (—70°С, СН2С1г) восстановления (-)-ментолактона (37?,7-диметилоктан-65-олида) диизобутила-люминийгидридом:

• показано, что процесс протекает с образованием 3 соединений: мен-толактола (в виде смеси (1:1) 75-изопропил-4^-метил-25-оксепанола и 65-гидрокси-3/?,7-диметилоктаналя), его изобутилового ацеталя (25-изобутокси-75-изопропил-4/?-метил-2-оксепана) и гидроксикетона (2,вЯ-диметил-8-гидроксиоктан-З-она), для каждого из которых подобраны условия преимущественного образования;

• установлено, что метилидентрифенилфосфоран (в отличие от других фосфоранов) в условиях реакции Виттига с ментолактолом и его алкоголя-том выступает в качестве не олефинирующего, а восстанавливающего агента;

• обнаружена новая реакция в алюмоорганическом синтезе - образование оптически чистого изобутилового ацеталя ментолактола (25-изобутокси-75-изопропил-4^-метилоксепана);

• зафиксирован 2,6К-диметил-8-гидроксиоктан-3-он - продукт внутримолекулярной реакции окисления-восстановления ментолактола по Ме-ервейну-Понндорфу-Верлею-Оппенауэру, на основе которого выполнены синтезы оптически чистых метилразветвленных феромонов муравьев родов Сгетсйо%а81ег и Мугтгса, персикового минера Ьуопейа с1егске11а и сосновых пилильщиков родов Бгргюп и ЫеосИрпоп.

5. Окислением (1^)-3-метил-/?-мент-3-ена ти-хлорнадбензойной кислотой по Прилежаеву осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида изопропил-1,3-диметил-7-оксабицикло [4.1.0]гептана] с г/мс-ориентацией цикла по отношению к метильной группе при исходном асимметрическом центре.

6. Предложена схема образования сложноэфирной функции при действии солянокислого гидроксиламина на перекисные продукты озонолиза оле-финов в метаноле по маршруту: альдегид —> альдоксим —> нитрил —> сложный эфир, которая подтверждена впервые обнаруженными нитриль-ными производными. Впервые зафиксировано образование кетоксимных производных при обработке перекисных продуктов озонолиза бицикличе-ских олефинов [Д3-карена и (+)-а-пинена].

7. Установлено, что в реакции гидроборирования-окисления и дигидрокси-лирования по Прилежаеву оптически активный центр производных рици-нолевой кислоты [(7?)-октадец-(92)-ен-7-ола и (7?)-октадец-(92Г)-ен-1,12-диола] индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (^-конфигурации, что впервые доказано циклизацией 1,3-гликолей в соответствующие стереоизомерные 2-фенил-4,6-диалкилзамещенные 1,3-диоксаны.

8. Впервые в химии низкомолекулярных биорегуляторов насекомых при построении углеродного скелета З-метилгенэйкозан-2-она — биологически активного аналога полового феромона таракана-прусака - использована протекающая через стадию циклоалюминирования реакция восстановительного Р-винилирования а-олефинов.

9. На основе продукта термолиза касторового масла - 10-ундеценовой кислоты - предложен хемо- и стереоспецифичный синтез 11 £-тстрадеценаля и соответствующих ему спирта и ацетата (феромонных компонентов насекомых отряда Lepidopterd) с использованием на ключевой стадии построения углеродной цепи протекающей по 8к2'-механизму реакции кросс-сочетания метилмагнийкупратного реагента со вторичным аллильным 1,12-тридекадиен-З-илацетатом.

10. Исходя из 1-метилциклогексена и 1,7-октадиена на основе хемо- и регио-селективных трансформаций общего промежуточного строительного блока (7-октен-1-илацетата) предложены эффективные и экономичные синтезы биологически активных компонентов маточного вещества (9-оксо-2£-деценовой кислоты) и маточного молочка (10-гидрокси-2£-деценовой кислоты) медоносных пчел на основе которых организован выпуск семи сертифицированных в Российской Федерации феромонных препаратов для пчеловодства серий «Апимаг® (Амимил, Меллан, Опылил)» и «Аписил® (Аписил, Кандисил, ТОС-3, ТОС-БИО)» и запатентован многофункциональный феромонный препарат «Апимил-М» [в рамках развития критической технологии Российской Федерации «Технологии экологически безопасного ресурсосберегающего производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания»].

11. Обнаружено, что при конденсации 7-оксооктаналя по Дёбнеру наряду с целевой 9-оксо-2£-деценовой кислотой (выход 42%) образуется сопоставимое количество продуктов диспропорционирования по Тищенко (7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты) и последующей переэте-рификации уксусной кислотой (7-оксооктенил-1-ацетата). Разработан процесс регенерации 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции, что позволило увеличить выход 9-оксо-2Е-деценовой кислоты до 60%. Найдено, что невысокий выход (49%) 10-гидрокси-2.Е-деценовой кислоты обусловлен превращением (~ на 30%) 8-гидроксиоктаналя в нереакционноспособ-ный циклический полуацеталь - 2-оксонанол.

13. Разработан синтез потенциально биологически и фармакологически активных 17- и 23-членных макролидов, содержащих азинный или гидра-зидный фрагменты, на основе [1+1]-конденсации 7-оксооктил-7-оксооктаноата с гидразин гидратом и дигидразидом янтарной кислоты.

Список источников диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Яковлева, Марина Петровна, Уфа

1. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П. Эндо- и экзо-гормоны насекомых: характеристика, синтез и применение (учебное пособие для ВУЗов) / Уфа: Реактив, 2000. 34 с.

2. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Толстиков Г.А. Синтез ювенильных гормонов насекомых и их аналогов // Успехи химии. — 1992. — V. 61, № 7. С. 1332-1391.

3. Лебедева К.В., Миняйло В.А., Пятнова Ю.Б. Феромоны насекомых. М.: Наука, 1984.-268 с.

4. Mori К. The Synthesis of Insect Pheromones, in Total synthesis of natural products / Ed. J. Simon. J. Wiley, New-York, 1981. V. 4. - P. 1-185.

5. Племенков B.B. Химия изопреноидов. Калининград-Казань-Барнаул: Изд-во Алтайского университета, 2007. — 322 с.

6. Горяев М.И. Характеристика химических соединений, входящих в состав эфирных масел / Под. ред. проф. Пигулевского Г.В. Алма-Ата: изд-во АНКаз. ССР, 1953.-371 с.

7. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987. -815 с.

8. Пентегова В.А., Дубовенко Ж.В, Ралдугин В.А., Шмидт Э.Н. Терпеноиды хвойных растений. Новосибирск: Наука, 1887. - 96 с.

9. Нгуен Конг Хао. Новые пути синтеза феромонов и ювеноидов: Автореф. дис. д-ра хим. наук. — Москва, 1987. 46 с.

10. Серебряков Э.П. Хиральные продукты переработки древесины в тонком органическом синтезе: перспективы и условия их использования // Тезисы докладов III Всероссийского совещания «Лесохимия и органический синтез». Сыктывкар, 1998. - С. 16.

11. Фролова Л.Л., Пантелева М.В., Кучин A.B. Термическая изомеризация бициклических монотерпенов // Тезисы докладов III Всероссийского совещания «Лесохимия и органический синтез». — Сыктывкар, 1998. — С. 139.

12. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Монотер-пеноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых // Успехи химии. 1997. - № 12. - С. 1095-1124.

13. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Монотер-пеноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых. Уфа: Гилем, 1999.-99 с.

14. Одиноков В.Н., Буров В.Н., Куковинец О.С., Ишмуратов Г.Ю., Шамшев И.В., Селицкая О.Г., Зайнуллин Р.А. Семиохемики в защите зерна и зер-нопродуктов от вредных насекомых. Уфа: Гилем, 2005. - 232 с.

15. Одиноков В. Н., Серебряков Э. П. Синтез феромонов насекомых. — Уфа: Гилем, 2001.-372 с.

16. Kurosawa S., Bando М., Mori К. Synthesis of (17?,4i?,55)-(+)-acoradiene, the structure proposed for the aggregation pheromone of the broad-horned flour beetle // Eur. J. Org. Chem. 2001. - N 23. - P. 4395-4399.

17. Overberger C.G., Weise J.K. Synthesis and Optical Rotatory Dispersion Studies of Asymmetric Triepan-2-ones // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V. 90, № 13. -P. 3525-3532.

18. Moore C.J., Hubener A., Tu Y.Q., Kitching W., Aldrich J.R., Schulz S., Francke W. A new spiroketal type from the Insect Kingdom // J. Org. Chem. -1994. V. 59, N 21. - P. 6136-6139.

19. Tu Y.Q., Moore C.J., Kitching W. From (R)-(+)-pulegone to (2£,4Я,6Д,85> 2,4,8-trimethyl-l,7-dioxaspiro5.5.undecane a unique spiroacetal from the insect kingdom // Tetrahedron: Asymmetry. - 1995. - V. 6, N 2. - P. 397-400.

20. Sugai T., Ohta H. Enzymatic preparation of ethyl (S)-3-hydroxybutanoate with a high enantiomeric excess // Agric. Biol. Chem. 1989. - V. 53, N 7. -P. 2009-2010.

21. Noyori R., Ohkura T., Kitamura M. Asymmetric hydrogenation of p-keto car-boxylic esters. A practical, purely chemical access to p-hydroxy esters in high enantiomeric purity // J. Am. Chem. Soc. 1987. - V. 109, N 19. - P. 58565858.

22. Kiyota H., Mori K. Synthesis of (2S,4i?,5S>2,4,6-trimethyl-5-heptanolide, a sex pheromone component for Macrocentrus grandii II Biosci. Biotech. Bio-chem. 1994. - V. 58, N 6. - P. 1120-1122.

23. Vematsu T., Vmemura T., Mori K. Synthesis of both the enantiomers of elda-nolide (/rara-3,7-dimethyl-6-octen-4-olide), the wing gland pheromone of the male African sugar-cane borer // Agric. Biol. Chem. 1983. - V. 47, N 3. -P. 597-601.

24. Suzuki T., Ozaki J., Sugawara R. Synthesis of optically active aggregation pheromone analogs of the red flour beetles, Tribolium castaneum II Agric. Biol. Chem. 1983. -V. 47, № 4. - P. 869-875.

25. Muto Sh., Bando M., Mori K. Synthesis and stereochemistry of the four hi-machalene-tipe sesquiterpenes isolated from the flea beetle Aphthona flava as pheromone candidates II Eur. J. Org. Chem. 2004. - N 9. - P. 1946-1952.

26. Kikukava T., Imaida M., Tai A. Synthesis of the sex-attractant of pine sawflies // Bull. Chem. Soc. Jap. 1984. - V. 57, № 7. - P. 1954-1960.

27. Pempo D., Viala J., Parrican J.L., Santelli M. Synthesis of (lli?,17£)-ll,17-dimethylhentriacontane: a communicatione pheromone of ant Camponotus vagus II Tetrahedron: Asymmetry. 1996. - V. 7, N 7. - P. 1951-1956.

28. Monteiro H.J., and Schpector Z. A new practical synthesis of (+)-grandisol from (+)-citronellol using an intramolecular carbenoid cyclization // Tetrahedron. 1996. - V. 52, N 11. - P. 3879-3888.

29. Webster F.X., Silverstern R.M. Synthesis of optically pure enantiomers of grandisol // J. Org. Chem. 1986. - V. 51, N 16. - P. 5226-5231.

30. Takikawa H., Tamagawa H., Mori K. Pheromone synthesis. Part 189. Synthesis of the enantiomers of 6-methyl-3-nonanone, the female-poduced sex pheromone of caddisfly, Hesperophylax occidentalis II J. Ind. Chem. Soc. -1997. V.74, № 11-12.-P. 855-857.

31. Takikawa H., Shirai Y., Kobayashi M., and Mori K. Synthesis of the four stereoisomers of 3,13-dimethylheptadecane, the mayor sex pheromone component of the western false hemlock looper // Lieb. Ann. Chem. 1996. - N 12. -P. 1695-1970.

32. Mori K., Wu J. Pheromone synthesis. CXXV. Synthesis of the four possible stereoisomers of 3,7-dimethylnonadecane, the femal sex pheromone of Agro-mysa frontella Rondani // Lieb. Ann. Chem. 1991. - № 3. - P. 213-217.

33. Mori K. Revision of the absolute configuration of A-factor. The inducer of streptomycin biosynthesis, basing on the reconfirmed (/^-configuration of (+)-paraconic acid // Tetrahedron. 1983. - V. 39, N 19. - P. 3107-3109.

34. Marukawa K., Takikawa H., Mori K. Synthesis of the enantiomers of some methyl-branched cuticular hydrocarbons of the ant, Diacamma sp. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2001. - V. 65, N 2. - P. 305-314.

35. Takikawa H, Fujita K., Mori K. Synthesis of (3S,llS)-3,ll-dimethyl-2-heptacosane, a new component of the female sex pheromone of the german cockroach // Lieb. Ann. Chem. 1997. - N 5. - P. 815-820.

36. Mori K., Kato M. Pheromone synthesis. LXXVII. New synthesis of the enantiomers of 14-methyl-l-octadecene, the pheromone of Lyonetia clerkella II Lieb. Ann. Chem. 1985. - N 10. - P. 2083-2087.

37. Фролова JI.JI., Древаль И.В., Пантелева M.B., Кучин А.В. Каталитическое окисление а-пинена с целью получения вербенона // Тезисы докладов III Всероссийского совещания «Лесохимия и органический синтез». — Сыктывкар, 1998.-С. 138.

38. Gansca L., Tautan L., Oprean I., Maxim S., Vasian I. Exo- and endohormones. XXII. Synthesis of (-)-iram-verbenol, component of the bark beetle aggregation pheromones // Proc. Rom. Acad. B. 2003. - V. 5, N 3. - P. 91-95.

39. Gansca L., Tautan L., Oprean I., Maxim S., Ciotiau? I. Exo- and endohormones. XXIII. Synthesis of (-)-cw-verbenol, the main component of the aggregation pheromones of the bark beetle Ips typographus II Proc. Rom. Acad. B. -2005.-V. 7, N 1. P. 3-7.

40. Фролова Л.Л. Синтез хиральных кислородсодержащих монотерпеноидов: Дис. . канд. хим. наук. Сыктывкар, 2005. - 127 с.

41. Кучин А.В., Фролова Л.Л., Пантелеева М.В. Бициклические терпеновые диолы как лиганды для синтеза хиральных катализаторов // Тезисы докладов II Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ». Казань, 2002. - С. 5.

42. Фролова Л.Л., Пантелева М.В., Древаль И.В., Алексеев И.Н., Кучин А.В. Стереоселективное восстановление вербенона в г/иовербенол // Тезисыдокладов I Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ». Сыктывкар, 2000. - С. 150.

43. Yin С., Gao Z., Zhou N., Liu F., Qiao Y. Синтез и проверка на биоактивность производных оксигенированного а-пинена в качестве агрегацион-ных феромонов жука-короеда // J. Yunnan Univ. Natur. Sci. 2001. - V. 23, N2.-P. 132-134.

44. Фролова JI.JI., Пантелева M.B., Кучин А.В. Окисление борорганических соединений диоксидом хлора // Тезисы докладов I Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ». Сыктывкар, 2000. -С. 149.

45. Дворникова И.А., Фролова Л.Л., Древаль И.В., Ипатова Е.У., Кучин А.В. Синтез азотсодержащих производных бициклических монотерпеноидов // Тезисы докладов II Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ». Казань, 2002. - С. 6.

46. Зайнуллин Р.А. Синтез изопреноидных ювеноидов и феромонов на основе озонолиза циклоалкенов: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Уфа, 1989.- 17 с.

47. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Зайнуллин Р.А. Феромоны и ювеноиды на основе продуктов озонолиза (+)-3-карена и (+)-а-пинена // Тезисы докладов 1 Всероссийского совещания «Лесохимия и органический синтез». Сыктывкар, 1994. - С. 12.

48. Odinokov V.N., Akhmetova V.R., Kukovinets O.S., Zainullin R.A. The synthesis of Planococcus citri pheromone based on the ozonolysis of (+)-a-pynene // VI International Conference of Organic Synthesis. Abstracts. Moscow, 1986.-P. 90.

49. Куковинец O.C. Озонолиз синтетических и природных изопреноидов в синтезе биологически активных веществ: Автореф. дис. . д-ра хим. наук. -Уфа, 1994.-44 с.

50. Куковинец О.С., Зверева Т.И., Касрадзе В.Г., Зайнуллин Р.А., Галин Ф.З.,

51. Фролова Л.Л., Кучин А.В., Спирихин Л.В., Абдуллин М.И. Новый метод синтеза феромона Planococcus citri II Химия природ, соедин. — 2006. — №2.-С. 179-180.

52. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Боцман О.В., Толстиков Г.А. Хемоселективный синтез кетоспиртов из 1-алкилциклоалкенов // Тезисы докладов III Всероссийского совещания «Лесохимия и органический синтез». — Сыктывкар, 1998. С. 112.

53. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Боцман О.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый метод прямого восстановления продуктов озонолиза 1-алкилциклоалкенов в кетоспирты // Изв. АН. Сер. хим. -1999. -№ 1.-С. 198-199.

54. Fu-Chu Liu, Wan-Xun Li, You-Chu Wang, Jun Lin. Convenient synthesis of some analogs of the sex pheromone the citrus mealybug, Planococcus citri (Risso) // Synth. Commun. 1995. - V. 25, № 23. - P. 3837-3843.

55. Banthorpe D.V., Whittaker D. The preparation and stereochemistry of pinane derivatives // Chem. Revs. 1966. - V. 66, № 4-5. - P. 643-656.

56. Pines H., Hoffman N.E., Ipatieff V.N. Studies in the terpene series. XX. The thermal isomerization of pinane at atmospheric pressure // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - V. 76, № 17. - P. 4412-4416.

57. Поддубная C.C., Черкаев В.Г., Войткевич C.A. Синтез дигидромирценола

58. Химия древесины. 1983. - № 4. - С. 93-96.

59. Santangelo Е.М., Correa A.G., Zarbin P.H.G. Synthesis of (4Д,8Д)- and (45',8i?)-4,8-dimethyldecanal: the common aggregation pheromone of flour beetles // Tetrahedron Lett. 2006. - V. 47, N 29. - P. 5135-5137.

60. Serebryakov E.P., Gamalevich G.D. A chemico-enzymatic synthesis of all four stereoisomers of 2,6-dimethyloct-l-yl formate, an aggregation pheromone mimic for the smaller flour beetle // Mendeleev Commun. 1994. - № 2. -P. 40-41.

61. Smith А.В., Leahy J.W., Noda I., Remiszewski S.W., liverton N.J., Zibuck R. Total synthesis of the Latrunculins // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114, N 8. -P. 2995-3007.

62. Касрадзе В.Г. Синтез рацемических и оптически активных феромонов и ювеноидов с использованием реакции озонолиза: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Уфа, 1994. - 21 с.

63. Ческис Б.А., Шпиро H.A., Моисеенков A.M. Эффективный синтез энан-тиомерных 2-пентанолов и хиральных доминикалуров на их основе // Ж. орган, химии. 1990. - Т. 26. - Вып. 9. - С. 1864-1869.

64. Chauhan K.R., Zhang Q., Aldrich J.R. Iridodials: enantiospecific synthesis and stereochemical assignment of the pheromone for the golden-eyes lacewing Chrysopa oculata И Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45, N 17. - P. 3339-3340.

65. Sakurai K., Ikeda K. Mori K. Both (4a6',75,,7a/?)-(+)-nepetalactone and its antipode are powerful attractants for cats // Agric. Biol. Chem. 1988. - V. 52, N9.-P. 2369-2371.

66. Hardie J., Peace L., Pickett J.A., Smiley D.W.M., Storer J.R., Wadhams L.J. Sex pheromone stereochemistry and purity affect field catches of male aphids // J. Chem. Ecol. 1997. - V. 23, N 11. - P. 2547-2554.

67. Емельянова H.А. Биологическая борьба с вредными насекомыми и сорняками. -М.: Колос, 1968.-616 с.

68. Calo V., Lopez L., and Fiandanese V. A simple and efficient synthesis of 3-methyl-6-(l-methylethenyl)-9-decen-l-yl acetate a component of the California red scale pheromone // Gazz. Chem. Ital. 1990. - V. 120, N 9. - P. 577-579.

69. Carniery N., Kelly D.R., Kurler W., Marcondes A.A. A new synthesis method of 35-(-)-methyl-6-isopropenyldecanoil acetate enantiomers // Agr. Biol. Tec-nol. 1993. - V. 36, N 3. - P. 421-424.

70. Kefalas P., Ragoussis N. Efficient synthesis of the Aonidiella aurantii (Mask.) sex pheromone component (3£,6/?^-3-methyl-6-(l-methylethenyl)-9-decenyl acetate // Synthesis. 1995. - N 6. - P. 644-646.

71. Zhang X.-M., Archelas A., Furstoss R. Microbiological transformation. 24. Synthesis of chiral building blocks via stereoselective dihydroxylation of citro-nellol enantiomers // Tetrahedron: Asymmetry. — 1992. — V. 3, N 11. — P. 1373-1376.

72. Fourneron J.D., Archelas A., Furstoss R. Microbiological transformation. 12. Regiospecific and asymmetric oxidation of the remote double bond of geraniol // J. Org. Chem. 1989. - V. 54, N 19. - P. 4686-4689.

73. Anderson R.J., Adams K.G., Chinn H.R., Henrick C.A. Synthesis of the optical isomers of 3-methyl-6-isopropenyl-9-decen-l-yl acetate, a component of the California red scale pheromone // J. Org. Chem. 1980. - V. 45, № 11. -P. 2229-2236.

74. Moore Ch. J. An asymmetric dihydroxylation route to (37?,5£)-2,6-dimethyl-2,3-epoxyocta-5,7-diene: the major volatile component from male fruit-spotting bugs // J. Org. Chem. 1999. - V. 64, N 26. - P. 9742-9744.

75. Knoll W., Tamm Ch. 122. Biosythese der verrucarine und roridine. Teil 5. Synthese von zwei diastereoisomerenpaaren des l,8-14C.-a-bisabolols und versuche zu deren einbau in verrucarol // Helv. Chim. Acta. 1975. - V. 58, N4.-S. 1162-1171.

76. Романенко Е.П., Староконь E.B., Панов Г.И., Ткачев А.В. Жидкофазное некаталитическое окисление монотерпеноидов закисью азота // Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». Сыктывкар, 2006. - С. 166.

77. Chen X., Gottlieb L., Millar J.G. Highly stereoselective synthesis of the sex pheromone components of the southern green stink bug Nezara viridula (L.) and the green stink bug Acrosternum hilare (Say) // Synthesis. 2000. - №2. -P. 269-272.

78. Delay F., Ohloff G. 222. Synthesis of (R)- and (5>p-mentha-l,8-diene-4-ols from (ft)-limonene // Helv. Chim. Acta. 1979. - V. 62, N 7. - P. 2168-2173.

79. Ceccherelli P., Curini M., Epifano F., Marcotullio M.C., Rosati O. A novel synthesis of (S)- and (R)-1 -methyl-2-cyclohexen-1 -ol, aggregation pheromones of Dendroctonous pseudotsugae II J. Org. Chem. 1996. - V. 61, N 8. — P. 2882-2884.

80. Domon K., Mori K. Short synthesis of vesperal (S)-lO-oxoisopiperitenone., the female sex pheromone of the longhorn beetle {Vesperus xatarti), arid of its enantiomer // Eur. J. Org. Chem. 2000. - N 22. - P. 3783-3785.

81. Crawford R.J., Erman W.F., Broaddus C.D. Metalation of limonene. A novel method for the synthesis of bisabolane sesquiterpenes // J. Amer. Chem. Soc. -1972. V. 94, N 12. - P. 4298-4306.

82. Sharpless K.B., Lauer R.F. A mild procedure for the conversion of epoxides to allylic alcohols II J. Amer. Chem. Soc. 1973. - V. 95, N 8. - P. 2697-2699.

83. Takikawa H., Sano S., Mori K. Synthesis of (16,,2i?,5i?)-bicolorin, the aggregation pheromone of male beech bark beetles (Taphrorychus bicolor), and its (:\R,2R,5S)- isomer I I Lieb. Ann. Chem. 1997. - V. 12. - P. 2495-2498.

84. Irie O., Shishido K. 1,2-Asymmetric induction in the intramolecular 2+2. cycloadditions of keteniminium salts. Enantioselective syntheses of (-)-dihydroactinidiolide and (-)-anastrephin // Chem. Lett. 1995. -N 1. - P. 53

85. Mori K., Nakazono Y. Synthesis of both the enantiomers of dihydroactinidio-lide, a pheromone component of the red imported fire ant // Tetrahedron. — 1986. V. 42, N 1. - P. 283-290.

86. Ooi T., Maruoka K., Yamamoto H. Rearrangement of trans-stilbene oxide to diphenylacetaldehyde with catalytic methylaluminum bis(4-bromo-2,6-di-tert-butylphenoxide) // Org. Synth. 1993. - V. 72. - P. 95-98.

87. Tsunoda T., Suzuki M., Noyori R. A facile procedure for acetalization under aprotic conditions // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21, N 14. - P. 1357-1358.

88. Mori K., Nakazono Y. Pheromone Synthesis. CV. Synthesis of Lactone Components of the Pheromone of Anastrepha suspense, Suspensolide, and the Enantiomers of Anastrephin and Epianastrephin // Lieb. Ann. Chem. 1988. -N2.-P. 167-174.

89. Mukaiyama T., Toda H., Kobayashi S. The stereoselective synthesis of CIS-juvenile hormone analoge // Chem. Lett. 1975. - N 6. - P. 535-537.

90. Kurihara T., Nakajima Y., Mitsunobu. Synthesis of lactones and cycloalcanes. Cyclyzation of co-hydroxy acides and ethyl a-cyano-co-hydroxycarboxylates // Tetrahedron Lett. 1976. - V. 17, N 28. - P. 2455-2458.

91. Tashiro Т., Mori K. Enzyme-assisted synthesis of (£)-l,3-dihydroxy-3,7-dimethyl-6-octen-2-one, the male-produced aggregation pheromone of the Colorado potato beetle, and its (fi)-enantiomer // Tetrahedron Asymmetry. -2005.-V. 16, N 10.-P. 1801-1806.

92. Oliver J.E., Dickens J.C. and Glass Т.Е. (,S)-3,7-dimethyl-2-oxo-6-octene-l,3-diol: an aggregation pheromone of the Colorado potato beetle, Leptinotarsa decemlineata (Say) // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 2641-2643.

93. Bravo P., Frigerio M., Ono Т., Panzeri W., Pesenti C., Sekine A., Viani F. Synthesis of 2-fluoro analogues of frontalin // Eur. J. Org. Chem. 2000. - N 8. -P. 1387-1389.

94. Xu Z.-H., Huang J.-X., Li Y., Chen Z.-X., Gao M.-Z. Стереоселективный синтез (+)-элданолида с использованием хирального сульфоксида // Chem. J. Chin. Univ. 1995. - V. 16, N 9. - 1391-1395.

95. Grayson D. H. Monoterpenoids // Nat. Prod. Rep. 2000. - V. 17. - P. 385419.

96. Grayson D. H. Monoterpenoids // Nat. Prod. Rep. 1998. - V. 15. - P. 439475.

97. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Выдрина В.А., Толстиков Г.А. Еноли-зация (-)-ментона в направленном синтезе низкомолекулярных биологически активных веществ // Химия растительного сырья. 2008. - № 1. -С. 5-28.

98. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Толстиков Г.А. Синтез феромонов насекомых на основе окислительных трансформаций природных монотерпеноидов // Химия природ, соедин. 2005. - № 6. - С. 509522.

99. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Латыпова Э.Р., Талипов Р.Ф. Инициируемые нуклеофильными агентами превращения а,Р-еноновых природных циклических монотерпеноидов в направленном синтезе // Химия природ, соедин. 2006. - № 4. - С. 303-316.

100. Shono Т., Matsumura Y., Hibino К., Miyawaki S. A novel synthesis of 1-citronellol from 1-menthone // Tetrahedron Lett. 1974. - V. 15, № 14. - P. 1295-1298.

101. Сёно Т., Такаги К. Получение (-)-цитронеллола / Япон. Пат., кл. С 07 С 33/02, С 07 С 29/00, № 56-29647, заявл. 24.10.73, № 48-118898, опубл. 9.07.81.

102. Газетдинов P.P. (Я)-4-Ментенон и этил-(38)-гидроксибутаноат в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: Дис. .канд. хим. наук. — Уфа, 2004.-100 с.

103. Газетдинов P.P., Харисов Р.Я., Зорин В.В., Ишмуратов Г.Ю. Синтез оптически чистого (7?,/?)-диметилдеканаля агрегационного феромона малого и булавоусого мучных хрущаков // Баш. хим. ж. — 2003. - Т. 10, № 1. — С. 37-39.

104. Харисов Р.Я., Латыпова Э.Р., Талипов Р.Ф., Муслухов P.P., Ишмуратов Г.Ю. (R)-4-MeHTeHOH в синтезе оптически чистого полового феромона персиковой минирующей моли Lyonetia clerckella II Изв. АН. Сер. хим. — 2003. № 10. - С. 2146-2148.

105. Латыпова Э.Р. (7?)-4-Ментенон в реакциях 1,2- и 1,4-присоединения: Дисс. . канд. хим. наук. Уфа, 2005. - 112 с.

106. Moreira J.A., Correa A.G. Enantioselective synthesis of three stereoisomers of 5,9-dimethylpentadecane, sex pheromone component of Leucoptera coffeella, from (-)-isopulegol // Tetrahedron Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 37873795.

107. Ebert S., Krause N. Synthesis of the insect pheromone (25,35,7/?S)-diprionyl acetate by diastereoselective protonation // Eur. J. Chem. 2001. - N 20. -P. 3831-3835.

108. Schreiber S.L. Fragmentation reactions of a-alkoxy hydroperoxides and application to the synthesis of the macrolide (±)-recifeiolide // J. Amer. Chem. Soc.- 1980. V. 102, N 19. - P. 6163-6165.

109. Petasis N.A., Lu S.-P. Methylenations of heteroatom-substituted carbonyls with dimethyl titanocene // Terahedron Lett. 1995. - V. 36, N 14. - P. 23932396.

110. Mori K., Igarashi Y. Synthesis of the enantiomers of a-phellandren-8-ol (p-mentha-l,5-dien-8-ol), a monoterpene from bark beetles // Lieb. Ann. Chem. -1988.-N l.-P. 93-95.

111. Бартон Д., Оллис В.Д. Общая орг. химия. М: Химия, 1982. - Т. 2. -661 с. Comprehensive organic chemistry, Oxford, 1979.

112. Mori К., Fukamatsu К. A new synthesis of (+)-grandisol // Lieb. Ann. Chem. — 1992.-N5.-P. 489-493.

113. Boyer F.-D., Ductor O.-H. Total synthesis of the enantiomers of Aspidiotus nerii sex pheromone // C. r. Acad. sci. Ser. 2. Fasc. c. 1999. - V. 2, N 1. -P. 29-33.

114. Ибатуллин У.Г., Сюрина Л.В., Васильева С.А., Сафаров М.Г. Синтез 3-метилглутаровой кислоты // Химия гетероцикл. соедин. 1987. - Т. 37. — С. 104-110.

115. Романов Н.А., Кантор Е.А., Мусавиров Р.С., Караханов Р.А., Рахманкулов Д.Л. Дегидратация 2- и 2,2-замещенных 4,4-диметил- и 4-метил-4-фенил-1,3-диоксанов // Ж. прикл. химии. 1982. — Т. LV. — С. 157.

116. Романов Н.А., Кантор Е.А., Мусавиров Р.С., Рахманкулов Д.Л. Превращения 4,4-диметил- и 4-метил-4-фенил-1,3-диоксана под действием кислотных катализаторов в отсутствие и при наличии альдегидов // Ж. орган, химии. 1979. - Т. 15, Вып. 5. - С. 1059.

117. Рахманкулов Д.Л., Злотский С.С., Сафаров М.Г., Зорин В.В., Кантор Е.А., Заиков Г.Е., Караханов P.A. Механизмы реакций ацеталей. М.: Химия, 1987.-291 с.

118. Евдокимова С.П., Немцов М.С., Исакова H.A., Лейн Б.И. Идентификация некоторых побочных продуктов промышленного синтеза изопрена // Нефтехимия. 1967. - Т. 7, № 2. - С. 235-241.

119. Яковлева М.П., Галяутдинова A.B. Необычная циклизация продуктовалкилирования ацетоуксусного эфира 1,4- и 1,5-дибромалканами // Тезисы докладов V Молодежной научной школы-конференции по органической химии. — Екатеринбург, 2002. С. 129.

120. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Муслухов P.P., Зорин В.В. Изучение взаимодействия ациклических 1,5-дибромпроизводных с избытком ацетоуксусного эфира // Баш. хим. ж. — 2005.-Т. 12, № 1.-С. 45-48.

121. Химический энциклопедический словарь / Гл. ред. Клунянц И.Л. М.: Сов. энциклопедия, 1983. - 792 с.

122. Corey E.J., Suggs J.W. Pyridinium chlorochromate. An efficient reagent for oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 1975. -№ 31. - P. 2647-2650.

123. Daniewski A.R, Warchol T. Synthesis of the ring D-building block of (24S)-24-hydroxy vitamin D3 from menthol // Liebigs Ann. Chem. 1992. - P 965973.

124. Органические реакции / Под ред. Луценко И.Ф. М.: Изд-во иностран. литры, 1959.-Т. 9.-614 с.

125. Органические реакции / Под ред. Луценко И.Ф. М.: Мир, 1967. Т. 14. -532 с.

126. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968.-С. 246.

127. Meziane S., Lanter P., Longeray R., Arnaud C. Baeyer-Villiger oxidation of cyclic ketones with monopersuccinic acid in water // C. R. Acad. Sci., Ser. lie: Chim. 1998. -V. 1, № 2. - P. 91-94.

128. Gusso A., Baccin C., Pinna F., Strukul G. Platinum-catalyzed oxidations with hydrogen peroxide: enantiospecific Bayer-Villiger oxidation of cyclic ketones // Organometallics. 1994. - V. 13, № 9. - P. 3442-3451.

129. Нао X., Yamazaki O., Yoshida A., Nishikido J. Tin(IV) bis(perfluoro-alkanesulfonyl)amide complex as a highly selective lewis acid catalyst for

130. Вaeyer-Villiger oxidation using hydrogen peroxide in a fluorous recyclable phase // Tetrahedron Lett. 2003. - N 44. - P. 4977-4980.

131. Shankaran K., Rao A.S. Synthesis of 2,6-dimethyl-l,6-heptadien-3-ol acetate, a probable biogenetic precursor of the pheromone, 2,6-dimethyl-l,5-heptadien-3-ol acetate // Indian J. Chem. 1982. - V. B21. - P. 542-544.

132. Miller D., Bilodeau F., Burnell R.H. Stereoselective syntheses of isomers of 3,7-dimethylnonadecane, a sex pheromone of the alfalfa blotch leafminer (Agromyza fi-ontella) II Canad. J. Chem. 1991. - V. 69, № 7. - P. 1100-1106.

133. Сафиуллин P.JI., Волгарев A.H., Комиссаров В.Д., Толстиков Г.А. Декан-сульфонадкислота как новый окислитель в реакции Байера-Виллигера // Доклады АН СССР. 1991. - Т. 316, № 3. - С. 640-642.

134. Appel R. Wihler H.-D. Dehydrotisierung sekundärer Alkohole mit Triphe-nylphosphin / ССЦ // Chem. Ber. 1976. - V. 109. - P. 3446.

135. Panev S., Dimitrov V. Cerium (III) chloride promoted addition of organometal-lic reagents to (-)-menthone preparation of chiral neomenthil derivatives // Tetrahedron: Asymmetry. - 2000. - № 11. - P. 1517-1526.

136. Биологический энциклопедический словарь / Под ред. Гилярова М.С. М.: Советская энциклопедия, 1986. 831 с.

137. Мазнев Н.И. Лекарственные растения. М.: ООО Изд-во «Дом. XXI век», 2006.- 1056 с.

138. Lakshminarayana G., Paulose М.М., Kumari N. Characteristics and composition of newer varieties of Indian castor seed and oil // J. Amer. Oil Chem. Soc. 1984. -V. 61, N 12. -P. 1871-1872.

139. Химическая энциклопедия: в 5 т; т. 2 / Гл. ред. Клунянц И.Л. М.: Сов. энциклопедия, 1990.-671 с.

140. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Толстиков Г.А. 10-Ундеценовая кислота в синтезе феромонов насекомых // Химия природ, соедин. 2000. — №2.-С. 87-96.

141. Яковлева М.П., Галяутдинова A.B., Ишмуратов Г.Ю. СН-кислоты в синтезе феромонов насекомых / в Учебном пособии «Панорама современной химии России. Природные и синтетические биологически активные вещества». -М.: Химия, 2008. С. 287-326.

142. Кузьменко Н. Е., Еремин В. В., Попков В. А. Начала химии: современный курс для поступающих в ВУЗы // М: Экзамен, 2002. Т. 2. - С. 27.

143. Савковский П.П. Атлас вредителей плодовых и ягодных культур. Киев: Урожай, 1990-96 с.

144. Roelofs W. L., Gieselmann М. J., Carde А. М., Tashiro Н., Moreno D. S.,

145. Henrick С. A., Anderson R. J. Sex pheromone of the California red scale, Aonidiella aurantii II Nature. 1977. - V. 267, N 5. - P. 698-699.

146. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А. Простаноиды. I. Получение циклопентеновых синтонов для 11-дезоксипростагландинов // Ж. орган, химии.-1981.-Т. 17, Вып. 8.-С. 1441-1446.

147. Серебряков Э.П., Промоненков В.К. Способы получения и свойства метопрена / В сб. «Итоги науки и техники. Органическая химия». — 1989. -Т. 9.-С. 102-167.

148. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова A.B., Файфер JI.B., Харисов Р.Я., Зорин В.В., Толстиков Г.А. Универсальный подход к синтезу ювеноидов гидропрена и метопрена из 4-метилтетрагидро-пирана// Химия природ, соедин. - 2001. -№ 4. - С. 413-416.

149. Серебряков Э.П., Жданкина Г.М., Крышталь Г.В., Мавров М.В., Нгуен Конг Хао. Терпены в органическом синтезе. Сообщение 13. Синтез S-(+)~ метопрена из (+)-/?-цитронеллола // Изв. АН СССР. Сер хим. 1991. - № 4.-С. 842.

150. Серебряков Э.П., Жданкина Г.М., Крышталь Г.В., Мавров М.В., Харисов Р.Я., Ишмуратов Г.Ю., Одиноков В.Н., Толстиков Г.А. Способ получения7.метокси-3,7-диметилоктаналя // Авт. свид. 1754703 (1992), Б.И., № 30 (1992).

151. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Ломакина С.И., Толсти-ков Г.А. Синтез этил-3,7,11-триметил-2,4-додекадиеноата (гидропрена) из 4-метилтетрагидропирана // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 8. - С. 1923-1925.

152. Яновская Л.А., Жданкина Г.М., Крышталь Г.В., Серебряков Э.П. Синтез этилового эфира 3,7,11-триметилдодека-2,4-диеновой кислоты (гидропрена) из цитраля // Изв. АН СССР. Сер хим. 1987. - № 12. - С. 2790-2793.

153. Популярная медицинская энциклопедия / Под ред. Петровского Б.В. М.: Советская энциклопедия, 1979. - 704 с.

154. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу рацемических аналогов 1,5-диметилразветвленных феромонов насекомых из 4-метилтетрагидропирана // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 3. - С. 709-712.

155. Suzuki Т. Identification of the aggregation pheromone of flour beetles Tri-bolium castaneum and T. confusum (Coleóptera; Tenebrionidae) II Agr. and Biol. Chem. 1981. - V.45, N 6. - P. 1357-1363.

156. Suzuki Т., Kazaki J., Sugawara R., Mori K. Biological activities of the analog of the aggregation pheromone Tribolium castaneum {Coleoptera; Tenebrionidae) // Entomol. Zool. 1984. - V. 19, N 1. - P. 15-20.

157. Ахаев H.C., Закладной Г.А., Мавров М.П., Моисеенков A.M., Нгуен Конг Хао, Серебряков Э.П., Ческис Б.А. Аттрактантная активность (4R,SR) и

158. AR, ВбЗ-стереоизомеров 4,8-диметилдеканаля и структура близких соединений с (4/?,8^5)-конфигурацией в отношении малого мучного хрущака (fribolium confusion Duv.) // Биоорган, химия. — 1988. — Т. 14, № 2. — С. 243-249.

159. Методы мониторинга вредителей и болезней: справочник. — М., 2004.

160. Baker R., Winton P.M. Synthesis of 3,7-dimethylpentadecane-2-ols from intermediates formed from co-oligomerization reactions of butadiene with diethyl malonate and acetaldehyde // Tetrahedron Lett. — 1980. V. 21, N 12. -P. 1175-1178.

161. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева M. П., Галяутдинова А.В., Толстиков Г.А. Синтез 4Я-метилнонанола и 4Я,87?5'-диметилдеканаля из (5)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена // Химия природ, соедин. — 2003. № 1. - С. 31-33.

162. Галяутдинова А.В., Ганиева В.А., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю. Синтез 4Я-метилнонан-1-ола и 4К,8Я8-диметилдеканаля из (S)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена // Материалы XL научно-практической конференции «Школа. ВУЗ. Наука». Бирск, 2003. Часть 1. - С. 92.

163. Химия природ, соед. 1991. -№ 4. - С. 571-574.

164. Mori К., Igarashi Y. Synthesis of the four stereoisomers of 6,12-dimethyl-2-pentadecanone, the sex pheromone of Diabrotica balteata Le Conta II Lieb. Ann. Chem. 1988. - N 7. - P. 717-720.

165. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова A.B., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу оптически недеятельных аналогов метилразветв-ленных феромонов насекомых из 1,5-диметил-1-циклооктена // Баш. хим. ж. 2003. - Т. 10, № 2. - С. 29-30.

166. Ochsner P.A., De Polo K.-F. Riechstoffkompositionen. Швейц. Патент., (А 61 К 7/46). -№ 12936176, опубл. 28.02.79. РЖХим 1979, 20Р516

167. Верещагин А.Н., Катаев В.Е., Брединин A.A. Конформационный анализ углеводородов и их производных. М.: Наука. 1990. - 297 с.

168. Razdan R.K., Handrick G.R., Danzell Н.С., Howes J.F., Winn M., Plotnikoff N.P., Dodge P.W., Dren A.T. Drugs derived from cannabinoids. 4. Effect ofalkyl substitution in sulfur and carbocyclic analogs // J. Med. Chem. 1976. -V. 19, №4.-P. 552-554.

169. Kumar H.R.R., Cloyce D.H., Ruth K.J. Alkyl substituted-4-oxo-cyclopenta benzopyranes: Pat. USA. Cl. 260-343,2R (C07.D 311/78) № 4007207. -заявл. 9.07.75. № 394534. - 8.02.77.

170. Burka L.T., Bowen R.M., Wilson B.J. 7-Hydroxymyoporone, a new toxic furanosesquiterpene from mold-damaged sweet potatoes // J. Org. Chem. — 1974. -V. 39, № 22. P. 3241-3244.

171. Wuest J.D. Vinilketenes. Synthesis of (+)-Actinidine // J. Org. Chem. 1977. -V. 42, № 12.-P. 2111.

172. Marx J.N., Norman L.R. Synthesis of (-)-acoron and related spirocyclic sesquiterpenes // J. Org. Chem. 1975. -V. 40, № 11. - P. 1602-1606

173. Nouvelles compositions dermstologiques bronzantes insectifuges // Заявка 2622103 Франция; МКИ4 A 61 К 7/42/ Thorel Jean Noël. - № 8714590; Заявл. 22.10.87. - Опубл. 28.04.89.

174. Mac L.G., Ames J.M. Effect of water on the production of cooked beef aroma compounds // J. Food Sci. 1987. - V. 52, № 1. - P. 42-45.

175. Takano S., Masuda K., Kunio O. Synthesis of methyl 3®-methyl-5-oxopentanoate, a potential chiral synthon for versatile natural products, from common chiral intermediates // Heterocycles. 1981. - V. 16, № 9. - P. 15091513.

176. Семенов А.А. Химия природных соединений. Новосибирск: Сиб. изд. фирма РАН. Наука, 2000. 664 с.

177. Lefebvre В., Le Roux J.-P., Kossanyi J., Basselier J.-J. Photochimie de la méthyl-З cyclopentanone: synthèse de dihydrotagétone optiquement active // C. r. Acad. Sci. 1973. -V. C277, № 20. - P. 1049-1050.

178. D-(+)-2-(6,-Alkoxy-3,-indolyl)propyl amines Sandoz Patents Ltd. Pat. Britain,1,004,661 (С1. С 07 cd) Sept. 1965.

179. Lochte H.L., Pittman A.G. The nitrogen compounds of petroleum distillates. XXIX. Identification of 5-methyl-6,7-dihydro-l,5-pyrindine // J. Org. Chem. -1960. — V.25, № 8. — P. 1462-1464.

180. Kokke W.C.M., Varkevisser F. Two Synthesis of Optically Pure (1R,2R)-1,2-Dimethylcyclopentane // J. Org. Chem. 1974. - № 11. - P. 1535-1539

181. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева B.A., Гареева Г.Р., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Синтез оптически чистого ЗК-метилциклопентан-1-она из Ь-(-)-ментола // Химия природ, соедин. 2005. - № 5. - С. 448-450.

182. Одиноков В.Н., Галеева Р.И., Толстиков Г.А. Реакция Дикмана с эфирами поликарбоновых кислот // Журнал орган, химии. 1976. - Т. 12, № 7. - С. 1442-1449.

183. Толстиков Г.А., Юрьев В.П. Алюминийорганический синтез. М.: Наука, 1979.-292 с.

184. Валтер Р.Э. Кольчато-цепная изомерия в органической химии. Рига: Зи-натне, 1978.-С. 170-191.

185. Mori K., Suguro Т., Masuda S. Stereocontrolled synthesis of all of the four possible stereoisomers of 3,ll-dimethyl-2-nonacosanone, the female sex pheromone of the German cockroach // Tetrahedron Lett. 1978. - N 37. - P. 3447-3450.

186. Rossi R., Carpita A., Marasco M. Insect pheromones. Synthesis of both enanti-omers of 3-methyl-2-heneicosanone, an analog of the sex pheromone of the German cockroach // Chim. Ind. (Milano). 1981. - V. 63, N 7-8. - P. 503506.

187. Нгуен Конг Хао, Мавров М.В., Серебряков Э.П. Терпены в органическомсинтезе. Сообщение 7. Синтез (8)-(+)-3-метилгенэйкозан-2-она из (S)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена // Изв. АН. Сер. хим. 1988. - № 3. - С. 693695.

188. Tsuji J. Synthetic application of the palladium-catalized oxidation of olefins to ketones // Synthesis. 1984. -N 5. -P. 369-384.

189. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Выдрина B.A., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Необычное поведение метилидентрифенилфосфорана в реакциях с ментолактолом и его алюминатом // Бутлеровские сообщения. 2007. — Т. 12, №6.-С. 31-33.

190. Общая органическая химия / Под ред. Н.К. Кочеткова и В.А. Смита. М.: Химия, 1983.-Т. 5.-718 с.

191. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976.-528 с.

192. Ли Дж.Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Пер. с англ. Демьянович В.М. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. 456 с.

193. Yoshimoto Н. Optically-active 6-fluoro-4-methylhexanoic acid // Jpn. Kokai Tokkyo Koho TP 01,261,347 89,261,347. (CI. C07C53/21), 18 Oct. 1989. -Appl. 88/88,285. 12 Apr 1988.

194. Suguro Т., Mori K. Pheromone synthesis. XXX. Synthesis of optically active forms of 10-methyldodecyl acetate, a minor component of the pheromone complex of the smaller tea tortrix moth // Agric. Biol. Chem. 1979. - V. 43, №4.-P. 869.

195. Mori K. Synthesis of insect pheromones, 1979-1989 / In: The total synthesis of natural products. New York, 1992. V. 9. - 533 p.

196. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева B.A., Муслухов P.P., Толсти-ков Г.А. Изучение подходов к синтезу перспективного хирального синто-на изопропил-4К-метил-6-йодгексаноата — из Ь-(-)-ментола // Химия природ, соедин. - 2005. -№ 1. - С. 33-36.

197. Siemion I.Z. New synthesis of citronellol // Roczniki Chem. 1959. - V. 33. -P. 1183.

198. Baker R., Howse P.E. Chemical crypsis in predatory ants // Experientia. -1979. V. 35, № 7. - P. 870-872.

199. Morgan I.C. The mandibular gland secretion of the ant, Myrmica scabrinodis // Physiol. Entomol. 1978. - V. 3, № 2. - P. 107-114.

200. Cammaerts M.C., Evershed R.P., Morgan E.D. Comparative study of the mandibular gland secretion of four species of Myrmica ants // J. Insect Physiol. — 1981. V. 27, № 4. - P. 225-231.

201. Cammaerts M.C., Evershed R.P., Morgan E.D. Mandibular gland secretions ofworkers of Myrmica reyulosa and M. schencki: comparison with four other Myrmica species // Physiol. Entomol. 1982. - V. 7, № 2. - P. 119-125.

202. Scheffrahn P.H., Rust M.K. Attraction by semiochemical mediators and major exocrine products of the myrmicine ant Crematogaster californica Emery// Southwest, Entomol. 1989. - V. 14, №1.-P. 49-55.

203. Chattopadhyay S., Chadha M.S., Mamdapur V.R. A novel synthesis of (S)-6-methyl-3-octanone, the alarm pheromone of Crematogaster ants // Indian J. Chem. Sect. B. 1991. -V. 30B, № 2. - P. 247-249.

204. Naoshima Y.H., Pagoro O.M. Synthesis of both enantiomers of 6-methyl-3-octanone, an alarm pheromone of ants of the genus Crematogaster // Agric Biol. Chem. 1988. - V. 52, № 6. - P. 1605-1606.

205. Shaikh A.A., Thakar K.A. Preparation of optically active unsymmetrical ketones from (+) acid halide // J. Indian Chem. Soc. 1966. - V. 43, № 5. - P. 340-342.

206. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева B.A., Амирханов Д.В., Толстяков Г.А. Ь-(-)-Ментол в синтезе ключевых синтонов для оптически активных метилразветвленных феромонов насекомых // Химия природ, соедин. -2005.-№6.-С. 592-593.

207. Mori К., Kato М. Pheromone synthesis. LXXVII. New synthesis of the enantiomers of 14-methyl-l-octadecene, the pheromone of Lyonetia clercella Linne // Liebigs Ann. Chem. 1985. -№ 10. - P. 2083-2087.

208. Нгуен Конг Хао, Мавров М. В., Серебряков Э. П. Терпены в органическом синтезе. Сообщение 9. Синтез S-(+)-14-метил-1 -октадецена // Биоорган. Химия. 1987. - Т. 13, № 12. - С. 250-252.

209. Kato M., Mori К. Pheromone synthesis. Part 76. Synthesis of enantiomers of 14-methyl-l-octadecenet the sex pheromone of peach Leafminer moth // Agr. And Biol. Chem. 1985. - V. 49, № 8. - P. 2479-2480.

210. Mori K. Synthesis of optically active pheromones // Tetrahedron. 1989. -V.45, № 11. -P.3233-3298.

211. Treibs W., Albrecht H. Über die Dihydroxycymole. IV. Isocymorcin (3,5-Dihydroxycymol) aus Menthandion-3,5 duch Dehydrierung und durch Totalsynthese //J. Prakt. Chem. 1961. -V. 13, № 5-6. - P. 291-305.

212. Bystrom S., Högberg H.E., Norin T. Chiral synthesis (2S,3S,7S)-3,7-dimethylpentadec-2-yl acetate and propionate, potential sex pheromone components of the pine sawfly Neodiprion sertifer (Geoff.) // J. Chem. Ecology. 1979. - V. 5. - P. 309.

213. Tai A., Imaida M., Oda Т., Watanabe H. Synthesis of optically active common precursor of sex pheromone of pine sawfles: An application of enantioface -differentiating hydrogenation with modified nickel // Chem. Lett. 1978. - P. 61-64.

214. Яковлева М.П., Хасанова Э.Ф., Выдрина В.А., Ишмуратова Н.М., Тали-пов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Разработка подходов к синтезу оптически чистого (8,8,8)-диприонилацетата из /-ментола // Вестник Башкирского университета. 2008. - Т. 13, № 4. - С. 891-894.

215. Общ. орг. химия . Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 11, Липиды, углеводы, макромолекулы, биосинтез. Под ред. Е. Хаслама, Пер. с англ., под ред. Н.К.Кочеткова. М.: Химия, 1986. - 736 с.

216. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Выдрина В.А., Муслухов P.P., Талипов Р.Ф. Синтез оптически чистых О-алкилпроизводных ментолактола // Вестник Башкирского университета. 2008. - № 1. - С. 13-14.

217. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Ишмуратова Н.М., Толстиков Г.А. Асимметрическое эпоксидирование и дигидроксидирование олефинов в синтезе феромонов насекомых // Химия растительного сырья. 2008. - № 3. - С. 5-32.

218. Foglia Т.A., Sonnet Р.Е., Nunez A., Dudley R.L. Selective oxidations of methyl ricinoleate: diastereoselective epoxidation with titanium (IV) catalysts // J. Amer. Oil Chem. Soc. 1998. - V. 75, N 5. - P. 601 - 607.

219. Findley T.W., Swern D., Scanlan J.T. Epoxidation of unsaturated fatty materials with Ac02H in glacial AcOH solution // J. Amer. Chem. Soc. 1945. -V. 67.-P. 412-414.

220. Sukhara Y. Study of epoxidation of highly fatty acids derivatives. IV. Rate of epoxidation reaction of unsaturated fatty acids with Ac02H // J. Jap. Oil Chem.

221. Soc.-1960.-V. 9, N 11. P. 607-611.

222. Пигулевский Г.В., Ростомьян Е.М. Получение эпоксида рицинолевой кислоты // Ж. орган, химии. 1952. - Т. 22. - С. 1987-1988.

223. Дроздов Н.С., Грушецкая JI.A. Получение 12-гидрокси-9,10-эпоксистеариновой кислоты // Доклады Высшей Школы, Хим. и Хим. Технол. 1958. - № 2. - С. 339 - 341.

224. Patent 769,127 Brit. Epoxidation of fatty acids // Food Machinery and Chemical Corp.-27.02.57.-C.A.-V. 51.- 12513d.

225. Sciemann G., Martens H. Zur kenntnis der "in situ"-epoxydation mit monop-erphtalsaure I: allgemeines und umsetzungen in reaktiven losungsmitteln // Fette, Seifen, Anstrichmittel. 1965. - V. Bd. 67, N 10. - S. 837-844.

226. Abraham M.E., Benenati R.F. Kinetics and mechanism of the epoxidation of unsaturated fatty acids // AIChE Journal. 1972. - V. 18, N 4. - P. 807-811.

227. Давлетбакова A.M., Байбулатова H.3., Докичев B.A., Муслухов P.P., Юнусова С.Г., Юнусов М.С. Синтез оптически активного метилового эфира 12-оксо-9,10-эпоксиоктадекановой кислоты // Ж. орган, химии. -2001. Т. 37, Вып. 9. - С. 1287-1289.

228. Suhara Y., Shibuya Y., Otsuru H. Oxidation of methyl conjugated octadecadi-enoate with monoperphthalic acid // Bull. Chem. Soc. Jap. 1967. - V. 40, N 7.-P. 1702-1705.

229. Klunder J.M., Caron M., Uchiyama M., Sharpless K.B. Chlorohydroxylation of olefins with peroxides and titanium tetrachloride // J. Org. Chem. 1985. - V. 50, N6.-P. 912-915.

230. Заболотский Д.А., Мягкова Г.И. Синтез потенциальных ингибиторов ли-поксигеназ из рицинолевой кислоты // Биоорган, химия. 1991. - Т. 18, № 8.-С. 1129-1132.

231. Давлетбакова A.M., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Юнусова С.Г., Юну-сов М.С. Изомеризация метилового эфира (92)-12-оксооктадец-9-еновой кислоты // Ж. орган, химии. 2001. - Т. 37, Вып. 6. - С. 829-831.

232. Abbot G.G., Gunstone F.D. Fatty acids. 30. Formation of 1,4-epoxides from two series of trihydroxystearic acids by acid-catalyzed cyclization // Chem. And Phys. Lipids. 1971. - V. 7, N 4. - P. 279-289.

233. Alaiz M., Hidalgo F.J., Zamora R. Synthesis of 9,12-epoxyoctadeca-9,ll-dienoic acid // Chem. And Phys. Lipids. 1988. - V. 48, N 3^1. - P. 289-292.

234. Б.М. Михайлов, Ю.Н. Бубнов. Борорганические соединения в органическом синтезе. М.: Наука, 1977. — 516 с.

235. Муслухов P.P., Шаяхметова A.X., Яковлева М.П., Шитикова O.B., Ишму-ратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Исследование реакции гидроборирования-окисления производных рицинолевой кислоты // Ж. орган, химии. 2008. -Т. 44, №8.-С. 1145-1148.

236. Reppe W. Athinylierung // Liebigs Ann. Chem. 1955. - V. Bd. 596. - S. 1224.

237. Mihailovic M.Lj., Mamuzic R.I., Zigic-Mamuzic Lj., Bosnjak J., Cekovic Z. Assignment of cis-trans configuration to constitutionally symmetrical 2,5-dialkyltetrahydrofurans // Tetrahedron. 1967. - V. 23, N 1. - P. 215-226.

238. Pilli R.A., Riatto V.B. Diasteroselective synthesis of 2,5-disubstituted tetrahy-drofuran derivatives // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. — V. 11, N 18. - P. 3675-3686.

239. Yoda H., Mizutani M., Takabe K. An efficient and stereoselective conversion of lactones to substituted cyclic ethers // Heterocycles. 1998. - V. 48, N 4. -P. 679-686.

240. Shi H., Liu H., Bloch R., Mandville G. A novel efficient and stereoselective synthesis of cis- or irara-2,5-disubstituted tetrahydrofurans 11 Tetrahedron. — 2001. -V. 57, N 45. P. 9335-9341.1 1

241. Спирихин JI.B. Стереохимия и спектроскопия ЯМР Ни С производных сульфолана и силациклопентана. Дис. . канд. хим. наук. — Уфа, 1985. — 104 с.

242. Потапов В.М. Стереохимия. М.: Химия, 1998. 464 с.

243. Dounay А.В., Florence G.J., Saito A., Forsyth C.J. Direct synthesis of substituted tetrahydrofutans via regioselective dehydrative polyol cyclization cascades // Tetrahedron. 2002. - V. 58, N 10. - P. 1865-1874.

244. Sharma M., Brown R.K. The preparation of 4,6-(9-benzylidene-Z)-glucal and the reaction of methyllithium with methyl 2,3-anhydro-4,6-0-benzylidene-a-D-allopyranoside // Canad. J. Chem. 1966. - V. 44, N 23. - P. 2825-2835.

245. Kuzuhara H., Ohrui H., Emoto S. Synthesis with azido-sugars. 2. Conversion of ¿»-glucose to (+)-desthiobiotin // Agr. And Biol. Chem. 1971. - V. 35, N 1. -P. 8-17.

246. Кочетков H.K., Свиридов А.Ф., Ермоленко M.C., Чижов О.С. Углеводы в синтезе природных соединений. М.: Наука, 1984. 288 с.

247. Eliel E.L. Conformational analisis in heterocyclic systems. Recent results and applications // Angew. Chem. 1972. - Bd. 84. - N 17. - P. 739 - 750.

248. Самитов Ю.Ю. Атлас спектров ЯМР пространственных изомеров. Казань, Изд. КГУ, 1978. Т. 1. - 205 с.

249. Органические реакции / Под ред. Кочешкова К.А. М.: Изд-во иностр. литры, 1951.-Т. 2.-471 с.

250. Амирханов Д.В., Ишмуратова Н.М., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Феромоны медоносных пчел // Баш. хим. ж. — 2004. — Т. 11, №3.-С. 5-18.

251. Boch R., Shearer D.A., Shuel R.W. Octanoic and other volatile acids in the mandibular glands of the honeybee and in royal jelly // J. Apic. Res. 1979.1. V. 18, N4.-P. 250-252.

252. Ferguson A. W., Free J. В., Pickett J.A., Winder M. Techniques for studying honeybee pheromones involved in clustering, and experiments on the effect of Nasonov and queen pheromones // Physiol. Entomol. 1979 - V. 4, N 4. - P. 339-344.

253. Gochnauer T. A., Shearer D. A. Volatile acids from honeybee larvae infected with Bacillus larvae and from a culture of the organism // J. Apicult. Res. -1981.-V. 20, N2.-P. 104-109.

254. Conte Y. Le, Sreng L., Trouiller J., Dusficier J., Mohammedi A. Les nsects sociaux: 12 Congr. De l'Union Intern. Pour l'Etude des nsects Sociaux UIELS. -Paris: Univ. Paris Nord. Paris, 1994. 309 p.

255. Mohammedi A., Crauser D., Paris A., Le Conte Y. Effects of a brood phero-mone on honeybee hypophaiyngeal glands // C. r. Acad. Sci. Ser. 3. 1996. — V. 319, N9.-P. 769-772.

256. Koeniger N., Veith H. J. Specificity of a brood pheromone and brood recognition in the honey bee {Apis mellifera L.) I I Apidologie. 1984. - V. 15, N 2. -P. 205-210.

257. Салиджанова В. Ш., Юнусова С. Г., Гусакова С. Д., Глушенкова А. И. Стереоспецифический анализ переэтерифицированных триацил-глицеролов // Химия природ, соедин. 1984. - С. 385.

258. Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Гумеров И.Р., Ишмуратов Г.Ю. Синтезрацемического аналога компонента феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L. // Химия природ, соедин. 2004. - № 6. - С. 488-489.

259. Патент № 802022 Англия, опубл. 24.09.58 г. Реферат в РЖХим. 1960, 78347 П.

260. Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Толстиков Г. А. 10-Ундеценовая кислота в синтезе феромонов насекомых // Химия природ, соедин. — 2000. -№ 2. С. 87-96.

261. Скиркявичус A.B. Феромонная коммуникация насекомых. Вильнюс, 1986.-292 с.

262. Sato Т., Nishida R., Kuwahara Y., Fukami H., Ishii S. Synthesis of femal sex pheromone analogs of the German cockroach and their biological activity // Agr. And Biol. Chem. 1976. - V. 40, N 2. - P. 391-394.

263. Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г., Золотарев А.П., Муслухов P.P. Синтез и превращение металлоциклов. Сообщение 8. Региоселективное ß-гидровинилирование а-олефинов с участием металлокомплексных катализаторов // Изв. АН, Сер. хим. 1992. - № 2. - С. 382-385.

264. Gellért M., Rözsa Zs., Kovâcs Z., Szendrei К., Hussain R.A., Reisch G., Reisch J. Noney bee attractants in the Fruits of Evodia hupehensis Dode // Herba hung. - 1985. - V. 24, N 1. - P. 53-65. - РЖХим. 1985, 240436.

265. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Ладенкова И.М., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. XXXVI. Синтез 13-окси-2-оксотридекана -аттрактанта медоносных пчел // Химия природ, соедин. 1992. - № 2. — С. 270-272.

266. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Боцман О.В., Изибаиров О.И., Маннапов А.Г., Толстиков Г.А. Синтез 13-гидрокси-2-оксотридекана аттрактанта медоносных пчел // Химия природ, соедин. -2001. — № 2. - С. 165-166.

267. Одиноков В.Н., Толстиков Г.А. Озонолиз современный метод в химии олефинов // Успехи химии. - 1981. - Т. 50, Вып. 7. - С. 1207-1251.

268. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Одиноков В.Н., Толстиков Г.А. Озонолизненасыщенных соединений в синтезе феромонов насекомых и ювеноидов // Успехи химии. 1995. - Т. 63, Вып. 7. - С. 580-608.

269. Schreiber S.L., Claus R.E., Reagen J. Ozonolytic cleavage of cycloalkenes to terminally differentiated products // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23, N 38. -P. 3867-3870.

270. Marshall J.A., Garofolo A.W. Oxidative cleavage of mono-, di- and trisubsti-tuted olefins to methyl esters through ozonolysis in methanolic NaOH // J. Org. Chem. 1993. -V. 58, N 14. - P. 3675-3680.

271. Мустафин А.Г., Дьяченко Д.И., Гатауллин P.P., Ишмуратов Г.Ю., Хари-сов Р.Я., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Озонолиз орто-алкениланилинов // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 4. - С. 937-940.

272. Одиноков В.Н., Толстиков Г.А., Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Садрис-ламов P.M., Давлетов Р.Г., Нефедов О.М., Волчков Н.В., Заболотских В.Ф, Губайдуллин Л.Ю., Логунов Е.И. А. с. 1622366 (1990). СССР. Б. И. 1991, №3.,

273. Гатауллин P.P. Направленная внутримолекулярная циклизация орто-алкениланилинов. Автореф. дис. . докт. хим. наук. Уфа, 2004. - 48 с.

274. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Боцман Л.П., Наси-буллина Г.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Озонолитические превращения олефиновых производных L-ментола и рицинолевой кислоты // Химия природ, соедин. 2006. -№ 6. - С. 515-518.

275. Ишмуратов Г.Ю., Шаяхметова А.Х., Яковлева М.П., Талипов Р.Ф. Синтез метил (R)-3 -гидрокси- и 3-ацетоксинонаноатов производных микрокомпонента плазмы крови человека // Баш. хим. ж. - 2007. - Т. 14, № 1. - С. 19-21.

276. Pfordt I., Spiteller G. Carbonsauren im menschlichen Blut // Liebigs Ann. Chem.- 1980.- N2.- S. 175-182.

277. Лебедев A.T. Масс-спекрометрия в органической химии. М.: БИНОМ, 2003.-493 с.

278. Тереньев П.Б., Станкявичюс А.П. Масс-спекрометрический анализ биологически активных оснований. Вильнюс: Мокслас, 1987. 280 с.

279. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Зарипова Г.В., Боцман Л.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый синтез (4К)-4-метилпентанолида из (L)-(-)-ментола // Химия природ, соедин. 2004. - № 6. - С. 451-453.

280. Зарипова Г.В., Ганиева В.А., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю. Два подхода к синтезу 411-метилпентан-1 -олида из Ь-(-)-ментола Материалы XL научно-практической конференции «Школа. ВУЗ. Наука». Бирск, 2003. -Часть 1.-С. 111.

281. Моисеенков A.M., Ческис Б.А. Синтез (4R,8R)~ и (4/?,85)-энантиомеров 4,8-диметилдеканаля агрегационного феромона хрущаков Tribolium Confusum и Tribolium Castaneum II Докл. АН СССР. - 1986. - Т.290, № 6. -С. 1379-1383.

282. Ишмуратов Г.Ю., Легостаева Ю.В., Яковлева М.П., Боцман Л.П., Муслухов P.P. Окислительные превращения 3-метил-р-ментена // Химия растительного сырья. 2009. - № 1. - С. 53-58.

283. Пятнова Ю.Б., Иванов Л.Л., Кыскина A.C. Половые аттрактанты насекомых // Успехи химии. 1969. - Т. 38, № 2. - С. 248-275.

284. Ишмуратов Г.Ю., Исмагилова А.Ф., Шарипов A.A., Герасюта О.Н., Хари-сов Р.Я., Ишмуратова Н.М., Г.А.Толстиков Г.А. Синтез и фармакологические свойства 9-оксо-2£'-деценовой кислоты // Хим.-фарм. журнал. — 2003.-Т. 37, №6.-С. 31-35.

285. Ишмуратова Н.М., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А., Исмагилова А.Ф., Белов А.Е. Антидотные свойства компонентов маточного вещества и маточного молочка // Вестник РАСХН. 2007. - № 2. - С. 84-85.

286. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Боцман О.В., Ишмуратова Н.М., Толстиков Г.А. Синтез 9-оксо- и 10-гидрокси-2£-деценовых кислот // Химия природ, соедин. 2002. -№ 1. - С. 3-18.

287. Пятрайтис Ю.К., Даукшас В.К. Синтез феромонов пчелиной матки Apis mellifera (L.) и их структурных аналогов // Хеморецепция насекомых. — 1980.-№5.-С. 55-67.

288. Chattopadhyay A., Mamdapur V.R., Chadha M.S. Synthesis of queen bee, and cabbage looper pheromones from aleuritic acid // Indian J. Chem. 1983. - V.22, №2.-P. 158-159.

289. Greg W. Ebert. A two step synthesis of the queen substance of the Honey Bee //Synth. Commun. 1991.-V. 21, № 14.-P. 1527-1533.

290. Одиноков B.H., Ишмуратов Г.Ю., И. M. Ладенкова, Г. А. Толстиков. Феромоны насекомых и их аналоги. XV. Синтез 9-оксо-2Е-деценовой кислоты-феромона медоносной пчелы Apis mellifera II Химия природ, соедин. — 1986.-№ 5.-С. 632-634.

291. Colonge J., Cottier L., Dascotes G. Synthèse d'oxacyclanols II С. г. Acad. Sci. 1969.-V. С268, N 12. - P. 1155-1156.

292. Butler С.G., Callow R.K., Johnston N.C. The isolation and synthesis of queen substance 9-oxodec-trans-2-enoic acid, a honeybee pheromone // Proc. Roy. Soc.-1961.-V. 155.-P. 417-432.

293. Шабаршов И.А. История русского пчеловодства // M.: ПАИМС. 1996. -592 с.

294. Пчеловодство. Маленькая энциклопедия / Редкол.: Билаш Т.Д., Бурмистров А.Н., Гребцова В.Г. и др. // М.: Советская энциклопедия. 1991. - 511 с.

295. Кузьмина К.А. Лечение пчелиным медом и ядом // Изд-во Саратовского университета. 1973. - 90 с.

296. Басов А.П. Роение // Пчеловодство. 1999. - № 3. - С. 53-55.

297. Губин В. Ройливость и роение // Пчеловодство. 1964. - № 6. - С. 18.

298. Попков Н.Ф. Роение пчел // Пчеловодство. 1997. - № 3. - С. 51-54.

299. Агро-2003»). Уфа, 2003. С. 314-315.

300. Тамбовцев К.А., Салагаев К.А., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю. Апимил против клеща Варроа // Пчеловодство. 2005. - № 1. - С. 28.

301. Тамбовцев К.А., Гумеров И.Р., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю. Проти-воварроатозный эффект препарата Апимил // Сборник научных трудов «Резервы повышения эффективности пчеловодства и апитерапии». Уфа: Гилем, 2006.-С. 138-140.

302. Тамбовцев К.А., Валеева С.Р., Яковлева М.П. Влияние феромонов пчел на клеща варроа // Материалы научной конференции аспирантов и студентов «Наука в школе и ВУЗе». Бирск, 2008. Часть 1. —. С. 106-107.

303. Тамбовцев К. А., Салагаев К. А., Салимов С. Г., Яковлева М. П., Боцман JI. П. Особенности и области применения препарата «Апирой» в пчеловодстве // Материалы 3-й Международной научно-практической конференции «Интермед-2002». Москва, 2002. С. 84-85.

304. Тамбовцев К.А., Салимов С.Г., Яковлева М.П., Зарипов P.A., Ишмуратов Г.Ю. Апимил при подсадке чистопородных маток к помесным пчелам // Пчеловодство. 2003. - № 7. - С. 18.

305. Тамбовцев К.А., Салагаев К.А., Пырялин Г.Л., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю. Особенности применения препарата «Апирой» // Пчеловодство.-2004. — № 3. С. 13.

306. Гиниятуллин М.Г., Ишмуратова Н.М., Гайсина А.Х., Леонтьева Т.Л., Яковлева М.П. «Вносил» и «Апимил» при выводе пчелиных маток // Пчеловодство. -2006. -№ 3. С. 14-15.

307. Тамбовцев К.А., Рамазанова Г.Р., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю. Феро-монная композиция «Апимил» как стимулятор развития медоносных пчел // Материалы научной конференции аспирантов и студентов «Наука в школе и ВУЗе». Бирск, 2008. Часть 1. - С. 110-111.

308. Зевахин JI.M. Запахи в жизни пчел // Пчеловодство 1991. - № 10. - С. 89.

309. Melksham K.J., Jacobsen N. and Rhodes J. Compounds which affect the behaviour of the honeybee, Apis mellifera L.: A Review // Bee World. — 1988. — V. 69, N3.-P. 104-124.

310. Богатский A.B. Мезо-макрогетероциклы (Избранные труды). Киев: Наук. Думка, 1986.-204 с.

311. Стробыкина И.Ю., Гарифуллин Б.Ф., Ковыляева Г.И., Катаев В.Е., Мусин Р.З. Производные дитерпеноида изостевиола с азинным и гидразидными фрагментами // Журн. общ. химии. 2007. - Т. 77, № 8. - С. 1277-1279.

312. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Вахидов P.P. Синтез макролидных феромонов (обзор) // Химия природ, соедин. 1995. — № 4. - С. 524-548.

313. Гареева Г.Р., Выдрина В.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Синтез макролидов с азинным фрагментом // Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара «Химия и медицина» с Молодежной научной школой. Уфа, 2007. С. 49С.

314. Breitmaier Е., Voelter W. 13С NMR-Spectroscopy, Verlag Chemie GmbH, Weinheim, 1974, 303 p.

315. Clerk P.S.S. Spectra data for structure determination of organiccompounds, Springer Verlag, N.-Y., 1983, 265 p.

316. Clerk P.S.S. Tabellen zur strukturaufclarung organischer Verbindungen mit spectroskopischen methoden. Berlin, Heidenberg, N.-Y.: Springer-Verlag, 1976, 265 p.

317. Lee Y.C., Popov A.I., Allison S. Int. // J. Mass Spectrom.and Ion. Phys. -1983.-V. 51.-P. 267.

318. Sharma R.B., Blades A.T., Kebarle P. Protonation of polyethers, glymes and crown ethers, in the gas phase // J. Amer. Chem. Soc. 1984. - V. 106. -P. 510-516.

319. Тимофеев O.C. Масс-спектры и ион-молекулярные реакции ряда макроге-тероциклов в газовой фазе. Автореферат дисс. . канд. хим. наук. Одесса, 1985.-22 с.

320. Traldi P., Vettori U., Podda G., Maccioni A., Corda L. // Org. Mass Spectrom. 1983.-V. 18.-P. 69.

321. Тахистов В.В., Пономаров Д.А. Органическая масс-спектрометрия. Санкт-Петербург: ВВМ, 2005. 344 с.

322. Graever F.Van, Van de Sande C.C., Bucquoyc M., Goothals B.J. // Org. Mass Spectrom.- 1978.-V. 13.-P. 486.

323. Oehlschlager A.G., Wong W.J., Verigin V.G., Pierce H.D., Synthesis of two macrolide pheromones of the rusty grain beetle, Cryptolestes ferrugineus (Stephens) // J. Org. Chem. 1983. - V. 48, N 25. - P. 5009-5017.

324. Одиноков В.Н., Ахметова В.Р., Толстиков Г.А. Новый региоселективный синтез рацемического 7,11-диметилоктадекана аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара (Aeges aegypti) // Докл. АН СССР. - 1983. -Т. 271, №5.-С. 1143-1145.

325. Azerad R., Cyrot М.-О. Synthèse de deux dihydrofarnésyl-naphtoquinones apparentées à la vitamine K2(45)H de Mycobacterium phlei // Bull. Soc. chim. France. 1965. -N 12. - P. 3740-3745.

326. Carpita A., De Magistris E., Rossi R. The racemic form and two enantiomers of 4-methyl-l-nonanol, a sex attractant of the yellow mealworm, Tenebrio molitor L. // Gazz. chim. ital. 1989. - V. 119, N 2. - P. 99-105.

327. Salaiin J., Ollivier J. Cyclopentanones from cyclopentanone ethyl hemiketal via silylated 1-vinylcyclopropanols. Total convergent synthesis of (±)-ll-deoxyprostaglandin //Nouv. j. chim. 1981. -V. 5. -№ 11. - P. 587-594.

328. Mori K., Suguro T., Uchida M. Synthesis of optically active forms of (Z)-14-methylhexadec-8-enal. The pheromone of female dermestid beetle // Tetrahedron. 1978. - V. 34. - № 20. - P. 3119-3123.

329. Naoshima Y., Hayashi D., Ochi M. Synthesis of Both Enantiomers of 6-Methyl-3-octanone, An Alarm Pheromone of Ants of the Genus Crematogaster // Agric. Biol. Chem. 1988. - V. 52. - № 6. - P. 1605-1606.

330. Serdarevich В., Carroll К. К. Synthesis and characterization of 1- and 2-monoglycerides of anteiso fatty acids // J. Lipids. Res. 1966. — V. 7. - N 2. — P. 277 - 284.

331. Bredereck H., Wagner A., Geissel D. A new synthesis of glycerides // Chem. Ber. 1961. -V. 94. -N 3. - P. 812 - 816.

332. Захаркин Л.И., Петрушкина E.A. Стереоспецифический синтез феромонов Е-алканового ряда на основе теломера бутадиена с фенолом // Ж. орган. химии. 1982. - Т. 18, №8.-С. 1623-1628.

333. Kula J., Quang Т. В., Sikora M. Synthesis of enantiomerically pure volatile compounds derived from (R)-3 -hydroxynonanal // Tetrahedron: Asymmetry. -2000.-V. 11.-N4.-P. 943-950.

334. Капустина Н.И., Спектор C.C., Никишин Г.И. Окислительное расщепление третичных циклоалканов системой триацетат свинца-галогенид металла//Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. -№ 7. - С. 1541-1546.

335. Пятрайтис Ю.К. Синтез транс-9-кетодецен-2-овой кислоты // Хеморецеп-ция насекомых. 1975. -№ 2. - С. 213-214.

336. Пятрайтис Ю.К., Даукшас В.К. Синтез феромонов пчелиной матки Apis mellifera (L.) и их структурных аналогов // Хеморецепция насекомых.1980.-№5.-С. 55-67.

337. Nishiguchi Т., Kawamine К., Ohtsuka Т. Highly selective monoacylation of symmetric diols catalyzed by metal sulfates supported on silica gel // J. Org. Chem.- 1992.-V. 57, № 1.-P. 312-316.

338. Chiron R. New synthesis of royal jelly acid // J. Chem. Ecol. 1982. - V. 8, № 4.-P. 709-713.

339. Одиноков B.H., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Новый путь синтеза 10-окси-2Е-деценовой и 2Е-децен-1,10-диовой кислот // Химия природ, со-един. 1983. - № 6. - С. 695-698.

340. Пятрайтис Ю.К. Синтез 0-оксидецен-2-овой кислоты // Хеморе-цепция насекомых. 1978. - № 3. - С. 31-32.

341. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Ладенкова И.М., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. XV. Синтез 9-оксо-2Е-деценовой кислоты-феромона медоносной пчелы Apis mellifera II Химия природ, соедин. — 1986.-№5.-С. 632-634.

342. Исаева З.Г., Карасева A.H., Карлин B.B., Савухина Л.А. Аллильное окисление 1-метилциклогепт-1-ена // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1986. - № 9. -С. 2134-2136.

343. Пятрайтис Ю.К. Синтез транс-10-оксидецен-2-овой кислоты // Хеморе-цепция насекомых. 1978. -№ 3. - С. 31-32.

344. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Новый путь синтеза 10-окси-2Е-деценовой и 2Е-децен-1,10-диовой кислот // Химия природ, соедин. 1983. - № 6. - С. 695-698.