Электрофильные и нуклеофильные реакции сложнопостроенных полиоксосоединений 2H-хромен-2-онового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МАЖУКИНА ОЛЬГА АНАТОЛЬЕВНА

ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ СЛОЖНОПОСТРОЕННЫХ ПОЛИОКСОСОЕДИНЕНИЙ 2Н-ХРОМЕН-2-ОНОВОГО РЯДА

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 3 НОЯ 2011

Саратов - 2011

4858405

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель : доктор химических наук,

профессор Федотова Ольга Васильевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Гейн Владимир Леонидович

доктор химических наук, профессор Древко Борис Иванович

Ведущая организация:

Воронежский государственный университет

Защита состоится

2011 года в 14 часов на заседании диссертационного со-

вета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, Институт химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке имени В.А. Артисевич Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского.

Автореферат разослан октября 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность и цель работы. В настоящее время значительное число исследований в области химии гетероциклических соединений связано с разработкой новых подходов к их построению. Большой интерес среди таких систем представляют хромен-2-оны (кумарины), широко распространенные в растительном мире.

Обширные литературные данные свидетельствуют о спектре биологического действия хромен-2-онов природного и синтетического происхождения. Структурное многообразие этого класса соединений позволило создать на их основе ряд высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов, оказывающих антикоагу-лянтное, антиоксидантное, противоопухолевое, антивирусное, ингибирующее ВИЧ-интегразу действие. Хроменоновый фрагмент входит в состав витамина Е, коронаро-расширяющих и сенсибилизирующих средств, представлен в соединениях, служащих в качестве флуоресцентных зондов и меток для биологических исследований. Благодаря близости по строению к веществам, содержащимся в живом организме, многие хромен-2-оны могут вовлекаться в биологические процессы за счет ферментативных систем. Всё это определяет перспективы их исследования.

Если химия соединений хромен-2-онового ряда рассмотрена достаточно полно, как в плане установления их строения, так и реакционной способности, то свойства 3-замещенных (4-гидрокси)-2Я-хромен-2-онов, в том числе , рилметиленбис-4-гидрокси-2Я-хромен-2-онов не представлены в периодической п.:чаш, что весьма не оправдано, учитывая их высокий химический потенциал, а и .; .'иио наличие карбонильных групп различного характера (кетонной и лактоннои), гетероциклической системы, потенциально способной к де- и рециклизации.

Таким образом, многоцентровость полиоксосоединений хромен-2-онового ряда делает их ценными субстратами в синтезе О-, Ы- содержащих, практически важных гетероциклических систем.

В связи с этим, целью диссертационной работы является разработка синтетических подходов к функционализированным полиоксосоединениям, включающим 2Я-хромен-2-оновый фрагмент, установление корреляций строение - реакционная способность в электрофильных и нуклеофильных превращениях в кислород-, азотсодержащие гетероциклы. При этом в задачи исследования входит решение вопросов по изучению:

1) строения 3-замещенных 2Я-хромен-2-онов методами ИК, УФ, ЯМР'Н спектроскопии, для установления возможных направлений их превращений;

2) поведения в реакциях с азануклеофильными (формамид, ацетат аммония, гидразин гидрат, солянокислый гидроксиламин, этаноламин), электрофильным (бром) реагентами в различных средах;

3) комплексообразующих свойств в реакциях с ацетатом меди(П) и хлоридом палладия;

4) вероятных механизмов протекания превращений, в том числе с привлечением квантово-химических расчетов, особенностей тонкой структуры субстратов и продуктов реакций.

В русле указанных выше актуальных проблем выполнено диссертационное исследование.

Настоящая работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского по теме: «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами (per. № 3.4.03)» и «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу (per. № 01201169641)», а также выполняемых при финансовой поддержке гранта РФФИ «Разработка синтетических подходов к построению ангулярных и линеарных полигетероатомных систем на основе оксосоединений» (№ 06-03-32667).

Научная новизна. Сочетанием методов ИК, УФ, ЯМР'Н спектроскопии, квантово-химических расчетов установлена возможность реализации кето-енольной таутомерии в рядах 3-замещённых (4-гидрокси)-2Я-хромен-2-онов, арилметиленбис-2Я-хромен-2-онов, определяющаяся особенностями их строения, природой растворителя.

Системный подход в изучении бромирования выше указанных соединений позволил выявить преимущественные направления реакций как электрофильное присоединение реагента через енольную форму субстрата и (или) замещение метановых протонов.

Показана принципиальная возможность перехода к нового типа солям дигид-роксиксантилия, линеарным, ангулярным бромзамещенным пирано(ди)хроменам через стадию полукетализации, способствующую также формированию сложнопостроенных эфиров.

Найдены новые условия раскрытия лактонных фрагментов при гидразиниро-вании и получения N-замещенных дихромен-1,4-дигидропиридинов с участием ена-миноенгидроксильных форм - целевых продуктов арилметиленбис-2Я-хромен-2-онов в реакциях с азануклеофилами.

С привличением методов квантовой химии и спектрального анализа выявлены общие закономерности формирования комплексов Cu(II) и Pd(II) на основе поли-оксосоединений 2Я-хромен-2-оновоно ряда, их способность превращаться в полуке-тали при содействии хлорида палладия(И) или ацетата меди(П) как бифункционального катализатора.

Практическая значимость работы заключается: в разработке способов получения N-, О-содержащих, в том числе бромзамещенных и металлокомплексных соединений, полифункциональность которых может быть использована для построения нового типа конденсированных соединений; в выявлении антимикробной, антифаговой активностей 3-ацетоацетилзамещенных 2Я-хромен-2-онов и их комплексов с солями Pd(II), а также возможность использования в качестве сред для хранения биологических препаратов в коллекционных центрах; в обнаружении эффективности применения Cu-содержащего катализатора на основе комплекса гидроксибензоил-2Я-хромен-2-она в процессе селективного каталитического восстановления высокотоксичных (выхлопные и дымовые газы) оксидов азота оксидом углерода.

На защиту выносятся результаты исследований:

-кето-енольной таутомерии в рядах 3-замещенных 2#-хромен-2-онов, определяющей их направление превращений в электрофильных (с бромом) и нуклеофиль-ных (с формамидом, ацетатом аммония, гидроксиламином, гидразином, этанолами-ном) реакциях и комплексообразовании;

-выявленных общих закономерностей и особенностей образования сложнопо-строенных полукеталей, эфиров и комплексов с их участием, енаминов, дигидропи-ридинов, пирано(ди)хроменов, оксазепинов;

- спектрального анализа арилметиленбис-, 3-замещенных-2#-хромен-2-онов и продуктов их превращения, квантово-химических расчетов геометрии молекул, ВЗМО и НСМО интермедиатов реакции бромирования;

-обнаруженной для вновь синтезированных соединений биологической и каталитической активности.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на II, III, IV Международных конференциях «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань 2008, 2009, 2010), XI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), молодежной научно-технической конференции «Современные проблем и катализа и нефтепереработки», посвященной 100-летию Натана Сауловича Печ\ро (Саратов, 2010), XVII Международной научной конференции студентов, аспир .¡нов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ» (Москва, 2010), 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции. «Фармобразование» (Воронеж, 2010), VI Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Санкт-Петербург, 2010), VII Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2010, 2011), VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД» (Уфа 2009, 2010), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), VIII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2010), III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2010), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт- Петербург, 2011), XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Второй Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Ставрополь, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 13 статей в сборниках научных трудов, 8 тезисов докладов, 1 глава (в соавторстве) в монографии.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 159 наименований, 26 таблиц, 99 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Синтез ангулярных и линеарных полигетероатомных систем на основе 4-гидрокси-2#-хромен-2-она 1 Исходные соединения, особенности их синтеза и строения

Особый интерес к 3-замещенным (4-гидрокси)-2Я-хромен-2-онам определялся возможностью совмещения в одной молекуле двух и более типов гетероциклических систем, каждая из которых, характеризуясь высокой реакционной и биологической активностью, могла привести к соединениям, определяющим новое направление в химии гетероциклов.

Синтез исходных полиоксосоединений 4-6 осуществлялся путем кротоновой конденсации, с последующей конденсацией Михаэля.

Установлено, что при действии салицилового альдегида на 4-гидрокси-6-метил-2Я-пиран-2-он (1), взятых в различных соотношениях (1:1, 2:1, 3:1, 4:1), единственным продуктом реакции является 3-(3-гидрокси-1-оксобут-2-ен-2-ил)-2Н-хромен-2-он (5).

В результате конденсации 4-гидрокси-2Я-хромен-2-она (2) с салициловым альдегидом Зg через один и тот же интермедиат (А) выделены 3-(2-гидроксибензоил)-2Я-хромен-2-он (6) и 7-(4-гидрокси-2-оксо-2Я -хромен-3-ил)-6#,7#-хромено[4,3-6]хромен-6-он (7).

Арилметиленбие-4-гидрокси-2Я-хромен-2-оны 4а-Г возникают в результате реакции 4-гидроксихромен-2-она (2) с замещенными ароматическими альдегидами.

Впервые в условиях щелочной конденсации Михаэля 4-гидрокси-2Я-хромен-2-она (2) с 1,3-дифенил- (8) и 1-фенил-3-(4-диметиламинофенил)- 2-пропен-1-онами (9) получены неизвестные ранее 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Я-хромен-2-он (10) и его диметиламинофенильный аналог (11) в нетипичной для 3-замещенных 4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов форме енола - 3-(1-(4-диметиламинофенил)-3-гидрокси-3-фенилаллил)-ЗЯ-хромен-2,4-диона.

Реакционная способность замещенных 2Я-хромен-2-онов и успехи их практического использования в значительной степени зависят от функциональных групп, формирующих скелет молекулы. Входящие в их состав: гетероцикл, карбонильные функции различного типа (лактонная, кетонная) в зависимости от характера реагента, растворителя, рН среды, могут претерпевать различные превращения, в том числе таутомерные (кето-енольные). В связи с чем, информация об их структуре, полученная с привлечением физико-химических методов исследования, таких как ИК, УФ, ЯМР спектроскопия, позволяет осуществлять корректный прогноз их поведения в реакциях и устанавливать строение продуктов.

Анализ данных ИК, УФ и ЯМР спектроскопии позволяет нам сделать вывод о наличии для субстратов 4я-Т, 5, 7,10,11 кето-енольной таутомерии за счет подвижного протона при С3 хроменонового фрагмента (4'а-Г, 7', 10') или метиленового звена алифатической цепи (5', 11'). В ИК спектрах констатируются обе формы оксосоеди-нений. Согласно данным УФ и ЯМР'П спектроскопии смещение таутомерного равновесия определяется природой растворителя.

2

К= Н <8,10'). М(СН3)2<9, 11')

Так, в ЯМР'Н спектрах указанных субстратов, зарегистрированных в СОС13, проявляется лишь енольная форма, однако для ацетоацетил-2Я-хромен-2-она (5) в ЭМБО-^/б отмечены обе таутомерные формы.

УФ спектр соединений 4-7,10,11, дает более полную картину: наблюдаются три интенсивные полосы с Хмах254-293, 304-313,325-326 нм. Полосы с Хмах 254-293 нм (А= 0.37-1.60) и Я,,,,* 304-313 нм (А=0.35-1.32) в спектрах исследуемых соединений относятся к запрещенным по симметрии п-п* переходам ароматических колец. Наличие лактонного фрагмента приводит к батохромному смещению и существенному усилению последней, которая в кетонной форме становится одной из самых интенсивных. Наиболее характеристичной для енольной формы является полоса с Хмах 325-326 нм (А= 0.24-0.89), соответствующая п-к* и п-л* переходам енкарбонильного фрагмента. Для определения соотношения кетонных и енольных форм в различных по полярности растворителях использовали хемометрический метод независимых компонент, реализованный в алгоритме М1ЬСА (совместно с научной группой проф. Муштако-вой С.П.). Декомпозиция спектров поглощения соединений в различных растворителях на индивидуальные составляющие показала наличие поглощения обеих таутомерных форм.

Рис.1. УФ спектр 4-гидрокси-3-((4- Рис.2. УФ спектр двух таутомерных гидрокси-2Я-хромен-2-он-3- форм, полученных обработкой исход-

ил)фенилметил)-2Я-хромен-2-она ных УФ спектров с использованием

(4а):1) пропан-2-ол, 2) хлороформ, 3) алгоритма М1ЬСА для 4а: 1) кетонная тетрахлорметан, 4) этанол (иУ-1800, форма, 2) енольная форма 5 • 10"5 моль/л)

Выбор между кетонной и енольной формами сделан по информации об относительных концентрациях таутомеров и виду выделенных спектральных кривых. Так, кетонная форма преобладает в более полярном растворителе (например, этанол), а максимумы в спектрах поглощения енольной формы сдвинуты батохромно относительно таковых в кетонной форме (вследствие более развитой цепи сопряжения у енольной формы соединения) (рис. 2), что также согласуется с данными ЯМР'н спектроскопии.

Эти данные являются основополагающими для установления характера дальнейших превращений изучаемых полиоксосоединений.

2 Бромирование полиоксосоединений 2/У-хромен-2-онового ряда

Согласно литературным данным бромирование 2Я-хромен-2-онов различного строения не носит систематического характера. Не удается построить корреляции структура-реакционная способность, точно предсказать направление атаки и механизмы реакций, хотя перспективность этих превращений очевидна в плане дальнейшей функционализации субстратов. В связи с этим нами было осуществлено исследование поведения 3-замещенных 2Я-хромен-2-онов (5, 6) и арилметиленбис-4-гидрокси-2Я-хромен-2-онов (4а-1) с бромом в растворителях различной полярности.

Установлено, что при действии брома на 3-(2-гидроксибензоил)-2Я-хромен-2-он (6) в уксусной кислоте основными направлениями превращений являются элек-трофильное присоединение и замещение, в том числе по ароматическому кольцу бен-зоильной группы в «-положение к фенольному гидроксилу с образованием 3,4,4-трибром-3-(5-бром-2-гидроксибензоил)-хроман-2-она (12).

В хлороформе при том же соотношении реагентов происходит только элек-трофильное присоединение брома по двойной связи гетерофрагмента до 3,4-дибром-3 -(2-гидроксибензоил)-хроман-2-она (13).

В смеси тетрахлорметана и пропан-2-ола (3:1), где растворимость субстрата выше, имеет место раскрытие лактонного цикла под действием выделившегося в ходе реакции бромоводорода и формирование сложноэфирной связи с участием фенольно-го гидроксила одного фрагмента молекулы и кислотной функции другого.

При этом происходит как электрофильное присоединение, так и замещение атомов водорода на бром в одном из фрагментов эфира с образованием 2-[(3,4,4-трибром-3,4-дигидро-2-оксо-2Я-хромен-3-ил)карбонил]фенил-2-(2-гидроксибензоил)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата (14). Выходы продуктов в рассматриваемых растворителях составили 63-68%,

При замене гидроксибензоильного заместителя на ацс; «ацетильный при С3 гетерофрагмена в 2//-хромен-2-оне выявлены иные особенности рассматриваемой системы. Показано, что для 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2Я-хромеп-2-она (5'), вследствие возможности его существования в кислой среде в виде биполярного иона А, в уксусной кислоте имеет место карбоциклизация и солеобразование в бромид 1,3-дигидроксиксантилия (15) с выходом 47%. Такого рода превращения в соли ксанти-лия для 3-замещенных хромен-2-онов ранее не наблюдались, и предлагаемую реакцию можно рассматривать как новый метод их получения. Кето-енольное равновесие для бромида 15 полностью смещено в сторону енольной формы 15Ь, что подтверждается наличием в ЯМР'Н спектре (БМ80-^6) синглета двух протонов гидроксильных групп при 9.28 м.д. Сигнал двух протонов при кратных связях диенольного фрагмента проявляется при 4.21 м.д. и 4.48 м.д.

В смеси пропан-2-ола и тетрахлорметана прослеживаются аналогичные закономерности - карбоциклизация, с последующим связыванием двух молекул через эфирную связь и бромирование одной из них до 4а-(2-бром-4,4я-дигидро-1-гидрокси-3-оксо-3#-ксантен-4а-илокси)-4,4а-дигидро-2Я-ксантен-1,3-диона (17а).

В его ЯМР'Н спектре (СБСЬ) отмечены дублеты протонов СН2 групп при С4 в бромзамещенной и незамещенной гетероциклических системах соединения 17а и при С2 в последней; проявляются при 3.76 м.д.; 3.97 м.д. (7= 16Гц) и 5.17 м.д.; 5.23 м.д.(У=15Гц) с интегральной интенсивностью 2:1 соответственно. Протон енольной гидроксильной группы отмечен в виде уширенного синглета при 12.05 м.д. (исчезает в БМЗО-^б)- Этот факт, а также наличие сигнала третичного протона в спектре ВМ80-й?6 при 4.40 м.д., свидетельствует о возможности проявления кето-енольной таутомерии между формами эфира 17а и 17.

О 17 О ,7а

В хлороформе, где по данными УФ спектроскопии облегчена енолизация ацетильного карбонила, реакция может протекать как электрофильное присоединение брома с участием енольной формы соединения 5, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью, как это свойственно кетонам, с последующей гетероцик-лизацией в 3-бром-10а-гидрокси-2-метил-4#-пирано[2,3-6]хромен-4-он (19) (путь А). Однако, возможно, сначала происходит полукетализация, а затем бромирование ди-гидропиранового фрагмента (путь В). Расчет зарядов и вкладов в граничные молекулярные орбитали атомов реакционных центров интермедиатов - енольной формы субстрата 5 и полукеталя 18 (программный пакет РС САМЕББ V. 7.0 версии вАМЕ88 (Ш), метод ВЗЬУР 6-ЗЮ((1,р) в газовой фазе и с учетом растворителя) показал, что атом углерода в еноле является более нуклеофильным, что позволяет предположить большую вероятность участия этого центра в реакции с электрофилом.

Таким образом, впервые показано, что 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2#-хромен-2-он (5') в зависимости от характера растворителя претерпевает карбо- либо гетероцик-лизацию с участием лактонной карбонильной группы и образует новые конденсированные и димерные гетеросистемы.

С целью выявления влияния второго 2Я-хромен-2-онового фрагмента и характера заместителя при sp3 гибридном атоме углерода на направление превращений впервые изучено поведение метиленбисхромен-2-онов 4a-d,f в реакции бромирова-ния.

Установлено, что соединения 4а и 4Ь в ледяной уксусной кислоте в результате электрофильного замещения водорода на бром при третичном атоме углерода преобразуются в 3-(3-бром-(хроман-2,4-дион-3-ил)(4-Л-фенил)метил)-3#-хромен-2,4-дионы (20а,Ь).

Наличие в ЯМР 'Н спектрах сигналов протонов третичных атомов углерода (5.10 м.д. и 4.76 м.д.) и гидроксильных групп (11.42 м.д., 11.87 м.д.) свидетельствует, что соединения 20а и 20Ь существуют в виде смеси двух таутомерных форм.

В случае .w-нитро- и и-диметиламинозамещенных субстратов 4с,d в уксусной кислоте удается выделить 6а,14а-дибром-7-(4-диметиламино) - (21с) и 6a,14а-дибром-7-(3-нитро)фенил-6а-бром-14а-гидрокси-7Я-пирано[3,2-с;5,6-с']дихроман-6,8-дионы (21(1), представляющие собой трибромзамещенные полукетали.

Можно полагать, что первоначально имеет место гетероциклизация метилен-бисхромен-2-онов до конденсированных полукеталей, стабилизированных акцепторными заместителями, а затем бромирование. Диметиламинофенильный заместитель становится таковым в условиях реакции при выделении бромоводорода.

Вг2| сн3соон а: Л=Н; Ь: К=п-ОСН3; |

с: 11=т-Ш2 Вг

<1: К=п-М(СН3)2; X

Г:Я=П"ВГ оЧ^о

о'4-"

22Г

Тетракетон 41 в уксусной кислоте существует в двух таутомерных формах (ке-тонной и енольной) в соотношении 1:1, что и определяет направления его превращений - электрофильного присоединения-отщепления по С3 хромен-2-онового фрагмента (22Г) через енольную форму субстрата и электрофильного замещения по третичному метановому атому углерода (200. Для последнего также характерна кето-енольная таутомерия, о чем свидетельствует наличие в ЯМР'Н спектре сигналов протонов енольных гидроксильных групп при 11.21 м.д. и синглета метановых протонов при 6.00 м.д.

При использовании в качестве среды слабой СН-кислоты хлороформа для всех рассматриваемых субстратов 4а-с1,1 имеет место общий характер реакции и наблюдается образование продуктов бромирования в нециклической тетракарбонильной форме - 3-бром-, 3-((3-бром-3,4-дигидро-2Я-хромен-2,4-дион-3-ил)(4(3)-Л-фенил)метил)-хроман-2,4-дионов (22а, с, ^ 23 Ь, (1).

Природа растворителя тетрахлорметан - пропан-2-ол (3:1) в случае соединений 4 а,с способствует формированию эфирных связей между молекулами интерме-диатов, как это имело место для ацетоацегильного производного 5 и 3-гидроксибензоилзамещенного хромен-2-она 6, и приводит к простым эфирам 25 а,с. При этом бром, сопряжено с водой, присоединяется по двойной связи одной из молекул промежуточно образовавшегося полукеталя, как это имело место при формировании соединения 24с1.

ИК спектры соединений 25а,с позволяют зафиксировать для них в твердом состоянии лишь кетонную форму, тогда как продукт 25с в растворе, согласно данным УФ спектрометрии, существует в виде смеси двух таутомерных форм, процентное

соотношение которых определяется природой используемого растворителя и наличием, вероятно, водородной связи между атомами водорода енольного гидроксила и нитрогруппой в л<-положении ароматического заместителя.

СНС1,

22а, с, 1

ССЦ: ¡-РгОН НгО

011 1Ю О О 4а-<М

а: К=Н; Ь: Р=п-ОСН3; с: Р{=т-М02 с!: ^п-^СНзЬ; 1: Я=п-Вг

При бромировании в аналогичных условиях (4-диметиламинофенил)метил)-бис-2Я-хромен-2-она (4с1) реакция останавливается на образовании 6а-бром-14а-гидрокси-7-(4-диметиламино)фенил-6а,14а-дигидро-7Я-пирано[3,2-с;5,6-с']дихромен-6,8-диона (24с1) с выходом 54%.

3 Синтез сложнопостроенных азотсодержащих гетероциклов

Располагая данными о строении полиоксосоединений 2//-хромен-2-онового ряда и их поведении в электрофильных реакциях, представлялось необходимым для получения целостной информации об их свойствах иметь представление о реакционной способности под действием нуклеофильных реагентов. Это значительно расширяет возможности рассматриваемых субстратов путём их функционализации (гетеро-циклизации) и является актуальным в связи с возможностью конструирования биологически активных систем с участием фармакофорных фрагментов.

3.1 Взаимодействие арилбисхромен-2-онов с мононуклеофильными реагентами

Нами установлено, что в случае арилметиленбис-2Я-хромен-2-онов (4с,е), для которых, согласно данным УФ спектроскопии соотношение таутомерных форм ке-тон-енол равно 1:1, имеет место нуклеофильная атака формамида лишь по одной карбонильной группе субстратов с образованием замещенных 4-аминохромен-2-онов (26с,е) с выходом 43-58%.

Последний был также выделен в результате превращения субстрата 4е при действии ацетата аммония.

Однако, при введении в реакцию с ацетатом аммония в среде уксусной кислоты субстрата 4с, содержащего в л/-положении ароматического заместителя нитро-

группу реализуется конкурирующее направление О-гетероциклизации в пираноди-хромен 27, как результат протонирующего действия уксусной кислоты.

4а-е

а: R=H; b: R=n-OCH3 с: R=m-NO d: R=n-N(CH3)2; e: R=n-Cl

Для фенил-, 4-метоксифенил- и 4-диметиламинофенилзамещенных метилен-бисхромен-2-онов 4a,b,d реакция с указанными азануклеофилами протекает иначе, что вероятно связано с увеличением нуклеофильности азота в интермедиатах (енами-нокетонах), гетероциклизация которых завершается образованием соединений, содержащих в своем составе 1,4-дигидропиридиновый цикл - 7-(4-(4-Л-фенил)дихромено[4,3-6:3',4'-е]пиридин-6,8(7Я,14Я)-дионов (28 a,b,d). Выход продуктов составил 45-51%. Образующиеся енамины и дигидропиридины стабильны благодаря высокой степени делокализации электронной плотности с участием конденсированного бензольного кольца и являются представителями нового типа гетероциклических соединений, способных найти применения в тонком органическом синтезе и прикладных областях химии.

3.2 Взаимодействие арилметиленбисхромен-2-онов с бинуклеофильными реаген-тими (гидразингидратом, солянокислым гидроксиламином, этаноламином)

Реакцию гидразинирования арилметиленбисхромен-2-онов 4а-е проводили при кипячении в пропан-2-оле. Нами установлено, что вследствие существования исходных фенил- и З-нитрофенилметиленбисхромен-2-онов 4а и 4с в данном растворителе преимущественно в кетонной форме реакция протекает с образованием продуктов замещения по двум карбонильным группам, сопряженным с ароматическими кольцами - 4-гидразинил-3-((4-гидразинил-2Я-хромен-2-он-3-ил)(3-Д-фенил)метил)-2Я-хромен-2-онов (29а,с). В противоположность соединениям 4а,с оксосоединение 4е существует в двух таутомерных формах (1:1) и в аналогичных условиях дает 3-((4-гидразинил-2Я-хромен-2-он-3-ил)(4-хлорфенил)метил)-ЗЯ-хромен-2,4-дион (30), продукт нуклеофильного замещения по одной карбонильной группе, который можно рассматривать как интермедиат реакции гидразинирования.

Такая же общность поведения для фенил- (4а) и м-нитрофенилметиленбисхромен-2-онов (4с) наблюдается и при кипячении в смеси пропан-2-ол - хлороформ (3:1) с солянокислым гидроксиламином; субстрат 4d дает N-замещенный дихроменодигидропиридин 32d.

С1

Х= ОН (31, 32); (СН2)20Н (33,34)

При переходе к органическому нуклеофилу - этаноламину, в случае наличия электроноакцепторных заместителей в кольце ароматического заместителя, таких как нитрогруппа (4с) и хлор (4е) реакция нуклеофильного замещения протекает аналогично с возникновением продуктов (33с,е), тогда как электронодонорные заместители (4а,й) облегчают внутримолекулярную нуклеофильную атаку ЫН-замещенной группой второй карбонильной функции с образованием дигидропиридинов 34а,<1, демонстрируя системность свойств рассматриваемых субстратов с бинуклеофилами (гидразином, гидроксиламином) и мононуклеофилами (формамид, ацетат аммония).

Показано, что соединения 31, 33 согласно данным УФ спектроскопии существуют в виде смеси двух таутомерных форм. Найдены их соотношения в зависимости от природы растворителя. Возникновение дигидропиридиновых структур доказано реакцией ароматизации 34<1 под действием и-толуолсульфокислоты. В ходе ароматизации происходит отщепление объемных этанольного и диметиламинофенильного фрагментов, что, вероятно, вызвано наибольшей устойчивостью конечного дихроме-но[4,3-6:3',4'-е]пиридин-6,8-диона (35) .

Особенностью арилметиленбис-2Н-хромен-2она 4(1 в реакции гидразинирова-ния явилось образование 4-гидразонохроман-2-она (36). Предложены вероятные пути (А, В) фрагментации при его формировании.

В отличие от всех рассмотренных арилметиленбисхромен-2-онов метоксизамещенный субстрат 4Ь при взаимодействии с гидразином в одном пропан-2-оле образует не типичный для изучаемого бинуклеофила как азареагента енгидразин, а диамид 37.

(СН2)2ОН

35

г НзС^сНз

Поскольку протоны амидной группы в диамиде 37 в ЯМР'Н спектре проявляются в виде уширенного дублета при 8.21 м.д. с КССВ 20 Гц для подтверждения строения пирандикарбоксамида нами записан его ЯМР15Ы спектр, в котором отмечены два сигнала атомов азота при -207 м.д. и -216 м.д., которые попадают в область, соответствующую амидным группам.

Оксимирование и-метоксифенилметиленбисхромен-2-она (4Ь) проходит по трем карбонильным группам как сопряженным, так и лактонной до 4-(гидроксиамино)-3-((4-(гидроксиамино)-2-(гидроксиимино)-2#-хромен-3-ил)(4-метоксифенил)метил)-2Я-хромен-2-она (38). В качестве дополнительного доказательства образования предложенной структуры к ЯМР'Н спектру нами был записан ЯМР15Ы спектр, в котором отмечены сигналы двух атомов азота интенсивностью 1:2 при -282.32 м.д. и -296.16 м.д.

Таким образом, реакции арилметиленбис-2Н-хромен-2-онов с бинуклеофильными реагентами имеют как общий характер, в том числе и с мононуклеофильными реагентами, так и отличительные особенности.

3.3 Реакции 3-замещенных хромен-2-онов с бинуклеофильными реагентами

Найдено, что в реакции соединения 5 с избытком гидразингидрата (1:10), имеет место О-гетероциклизация при участии двойной связи с образованием ангулярного 2-метил-4й,100-дигидро-4Н,5Н-пирано[3,2-с]хромен-4,5-диона (39) , выход которого составил 82%. Вероятно, гидразин в данном случае наряду с пропан-2-олом выступа-

ет в качестве среды, позволяя через енольную форму субстрата переходить к новой конденсированной системе.

\ о ноТ

о о сн3

Обнаружено, что реакция субстрата 5 с этаноламином протекает по наиболее активному 1,3-дикарбонильному фрагменту алифатической цепи субстрата с формированием семичленного цикла. При этом выявлена не наблюдаемая ранее для него дециклизация лактонного фрагмента с образованием в конечном итоге 2-(7-гидрокси-7-метил-2,3,4,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-5-ил)-3-(2-гидроксифенил)пропен-2-овой кислоты (40) с выходом 75% с уникальными по характеру замещающими группами (ЯМР15Ы спектр: 5 = -315.6 м.д.).

Системное изучение поведения 2Я-хромен-2-онов в реакциях с бинуклео-фильными реагентами и переход от 3-ацетоацетильного заместителя к гидроксибен-зоильному в 2Я-хромен-2-оне позволили выявить изменение характера взаимодействия с бинуклеофилами вследствие изменения числа и доступности реакционных центров в молекуле.

Так, реакция диоксосоединения 6 с солянокислым гидроксиламином и этаноламином в среде пропан-2-ола протекает для него одинаково по наиболее реакцион-носпособному центру - кетонному карбонилу с образованием соединений 41и 42 соответственно.

Ы-(СН,),ОН

он о

42 б

Показано, что, атака аминогруппы этаноламина в случае сложнопостроенного полиоксосоединения 7 по-прежнему направлена на кетонную карбонильную группу при С4 хромен-2-онового цикла. Однако в отличие от 3-(2-гидроксибензоил)-2Я-хромен-2-она (6) вторично происходит нуклеофильная атака свободной гидроксиль-ной группой этаноламина по лактонному карбонилу того же цикла, с образованием новой гетеросистемы - 7-(2-гидрокси-4,5-дигидро-2,7-метано-1,3,6-бензодиоксазонин-12-ил)-6Я,7Я-хромено[4,3-6]хромен-6-она (43). Выход продукта составил 60%.

ЫН2(СН2)2ОН ¡-РЮН

7 43

В ЯМР 13С спектре соединения 43 присутствуют сигналы атомов углерода карбонильной функции при Сз при 160.73 м.д., углерод связи С=Ы проявляется при 171.79 м.д. Четвертичный атом углерода С7 проявляется при 76.23 м.д.

Таким образом, на примере 3-замещенных хромен-2-онов впервые показана возможность участия в реакциях с биазануклеофилами как а,(3-непредельного (5), так и 1,3-дикарбонильного фрагментов (5,7) в построении нового типа ангулярной и по-лигетероатомной систем, в том числе с участием лактонной функции.

4 Взаимодействие 3-замещенных хромен-2-онов с солями переходных металлов

Бурное развитие координационной химии переходных металлов с!-ряда привело к накоплению огромного фактического материала по составу, структуре и физико-химическим свойствам их комплексов с органическими лигандами. Однако в периодической литературе не описаны реакции конденсированных 3-замещенных 2Я-хромен-2-онов с солями переходных металлов, что позволило бы значительно расширить представление не только об их реакционной способности, но и о возможности их практического применения, в том числе биологической активности в координированном состоянии.

Синтез комплексов палладия осуществлялся взаимодействием хлорида палладия с изучаемыми лигандами 4а,<1,5-7 в растворе ацетонитрила. При этом учитывалось наличие в молекуле лигандов нескольких донорных центров, позволяющих ставить вопрос о конкурентной координации.

Так, в случае 3-(3-гидрокси-1-оксобутен - 2-ил)-2Я-хромен-2-она (5) с учетом донорных центров молекулы можно было предположить формирование комплекса палладия 44 в форме одной из трех возможных структур А-С.

ссЛсн

о ОНО снэ

В оптимизированных структурах (программа Д.Н. Лайкова «Природа-06», метод 13РТ с функционалом Рег<1е\\'-Вигке-Егп2ег1к>Г (РВЕ)) шестичленный металлоцикл структуры С практически плоский и копланарен хромен-2-оновому фрагменту. Это является его отличительной особенностью от структур А, В. Параметры молекулы С (длины связей, валентные и диэдральные углы) наилучшим образом согласуются с литературными данными и делают ее предпочтительной, что подтверждается спектрально.

При комплексообразовании 3-(2-гидроксибензоил)-2Я-хромен-2-она (6) с хлоридом палладия координация металла осуществляется посредством атомов кислорода гидроксильной и карбонильной групп с образованием комплекса 45, на что указывает смещение соответствующих полос поглощения в ИК спектре комплекса и подтверждается данными ЯМР'Н спектроскопии, согласно которым изменяется положе-

ние сигнала гидроксильной функции с 10.65 м.д. до 7.29 м.д.; появляется уширенный сигнал протонов воды в области 6.23 м.д.

С1Ч ,С1

он ^

рась

оно 0 6

45

О'

2Н,0

При рассмотрении дериватограммы комплекса палладия 45 наблюдается эндотермический эффект дегидратации при 140°С. Расчет по кривой ТГ позволяет судить о выделении двух молей воды.

При введении в комплексообразование бисхроменонов 4а,й с РсКГЬ - соли сильной кислоты и слабого основания, имеет место кислотнокатализируемая О-гетероциклизация в пиран или полукеталь (для соединений 4а и 4(1, соответственно), с последующим образованием биядерных структур 46,47 с плоскоквадратным строением координационных узлов.

>4

р<га4

47 46

Комплексы меди (II) с соответствующими лигандами - (4а,й; 5-7,10,11) впервые получены методом изменения лигандного окружения ацетата меди (II) в растворе по нижеследующей реакции:

Си(СН3СОО)2+ Ь -> СихЬу (СН3СОО)2 -пН20 Показано, что субстраты 4а,б, 7, в структуру которых входит один или два 4-гидроксихромен-2-оновых фрагмента, отличающихся замещающей группой при Сз последнего, имеют общую тенденцию к полукетализации с участием однотипных реакционных центров - енольной группы при С4 хромен-2-онового фрагмента и карбонильной (4а,с!) или лактонной (7) функции, которой способствует кислотность среды, созданная в результате частичного гидролиза ацетата меди.

О Си(СН3СОО)2 2 о

48

В ЯМР'Н спектре комплекса 48 отмечено удвоение синглета метановых протонов вследствие образования биядерной структуры комплекса (5.39 м.д. и 5.78 м.д.)

и отсутствие сигнала гидроксильной функции в области 11 м.д., характерной для субстрата. Появление уширенного сигнала при 4.04 м.д. соответствует протонам воды.

Н3с,

■ 4Н20

-<— 4а,d —

a: R=H; d: R=N(CH3)2

П Г1_— f

О-С-СНз

50 и

Для пропанонилхромен-2-онов 10,11 сохраняется общая тенденция протекания реакций комплексообразования в этаноле.

Отличительной особенностью лиганда 6 является координация двух атомов меди с возникновением комплекса 51. Состав и строение комплексов подтверждены данными элементного анализа, ИК спектроскопии.

нч

А .ооссн,

н >„'

о О

hV,'

ооссн,

2Си(СН3СОО):

ОНО

"Си О о

н

I

u(CH,COO)2

но Р ОН -CHjCOOH iu(CH,COO)2

НО о 6

Cil н

н,ссоо' о'

51

н

Комплексообразование при участии ацетоацетилхромен-2-она (5) протекает по 1,3-енкарбонильному фрагменту, как наиболее активному и стабильному в растворителях различной полярности. При этом возникает устойчивый шестичленный ме-таллоцикл соединения 52.

н3с

9с -н -с-о Р-н

X

Н3С'\ /ГО'

оно5и

Си(СН3СОО)2. Н20 -СНзСООН

сн3

-О'^о 52

Таким образом, показана склонность сложнопостроенных 4-гидрокси-2Я-хромен-2-онов к полукетализации и дециклизации лактонного фрагмента в реакциях комплексообразования, чему способствует нахождение их в выбранных условиях (кислая среда) в енольной форме.

5 Поиск направлений возможного практического применения полученных

соединений

Изучена сравнительная антимикробная (совместно с ассистентом Пермяковой Н.Ф.) и антифаговая активности серии веществ хромен-2-онового ряда, в том числе пал-ладиевых комплексов, на основе 3-замещенных 2Я-хромен-2-онов и продуктов их превращения. В качестве модельных микроорганизмов для экспериментов использовали штаммы Bacillus cereus 8035, Escherichia coli 113-13, Staphylococcus aureus 209 P. Выяв-

лено, что введение палладия в молекулу 3-замещенных хромен-2-онов существенно влияет на антимикробную активность препарата, усиливая ее в 8-250 раз. Так, соединение 46 проявляет бактерицидное действие в отношении: Bacillus cereus 8035 в концентрации до 6.75 мкг/мл, St.aureus 209Р - при всех рабочих концентрациях (МПК до 4 мкг/мл), Е. coli 113-13 в концентрациях до 1,65 мкг/мл. Комплекс на основе 1,3-диоксобутан-2Я-хромен-2-она (45) проявил высокую бактерицидную активность в отношении St. aureus 209Р (МПК 0.4 мкг/мл) - представителя грамположительных кокков и Bacillus cereus 8035 (МПК 12.5 мкг/мл); это говорит о перспективности их как антимикробных препаратов.

Биологическое тестирование 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)- 2Я-хромен-2-она (5') и его производных 14,16,18, 37,38 с целью выявления наличия или отсутствия биологической агрессии проводили в системе бактериофага Т4 - штамм Е. coli В, предоставленного ГКП «Микроб». На основании полученных результатов практически все исследуемые вещества отнесены к группе соединений, обладающих слабо ингиби-рующим действием. Показано, что лишь соединения 17 и 39, включающие конденсированный пиран-4-оновый фрагмент, относятся к веществам, оказывающим умеренное ингибирующее действие (выживаемость фага 24%) и инактивирующее действие (выживаемость фага 4%). Таким образом, основываясь на данных биологического тестирования можно отметить возможность дальнейшего исследования соединения 39, в том числе как перспективного консерванта биологических препаратов.

Исследования высокоэффективных алюмомедных каталитических систем де-токсикации газовых выбросов (совместно с проф. Кузьминой Р.И.) показывают перспективность применения Cu-содержащего катализатора на основе комплекса 51 (температура 100%-ной конверсии оксида углерода (II) составляет 300°С, оксидов азота - 600°С) в процессе селективного каталитического восстановления оксидов азота оксидом углерода.

ВЫВОДЫ

1. Впервые в результате комплексного исследования возможности реализации кето-енольной таутомерии в полиоксосоединениях 4-гидрокси-2Я-хромен-2-онового ряда установлена зависимость енолизации, ее направления от полярности растворителя и строения субстрата (гетерокольцо, заместитель при С3 гетерофрагмента).

2. Показана общая тенденция бромирования 3-замещенных хромен-2-онов в хлороформе как электрофильное присоединение через енольную форму субстрата и образование бромзамещенных простых (сложных) эфиров в смеси тетрахлорметан-пропан-2-ол.

3. Найдено, что бромирование в кислой среде сопровождается карбо- или гетероцик-лизацией с образованием соответственно солей дигидроксиксантилия, не доступных иным путем, и линеарных, ангулярных пирано(ди)хроменов через стадию полукетализации.

4. Установлено, что, как правило, как слабые, так и сильные азануклеофильные реагенты (ацетат аммония, формамид, гидроксиламин, гидразин, этаноламин) не приводят к дециклизации лактонного фрагмента полиоксосоединений хромен-2-онового ряда, стабильного вследствие бензаннелирования.

5. Показано, что реакции арилметиленбисхромен-2-онов с моно- и биазануклео-фильными реагентами протекают с формированием N-замещенных дихромен-1,4-дигидропиридинов через стадию образования енаминоенгидроксильных форм.

6. На примере 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2Н-хромен-2-она впервые показана возможность участия в реакциях с биазануклеофилами как a.ß-непредельного, так и 1,3-дикар-бонильного фрагментов с построением нового типа ангулярной системы и оксазепина.

7. С привлечением спектральных методов и квантовой химии на примере 3-(1,3-диоксобутан-1 -ил)-2//-хромен-2-она показано, что комплексообразование с хлоридом палладия протекает с участием лактонной и кетонной карбонильных функций в отличие от арилметиленбисхромен-2-онов и замещенного хроменохромен-6-она, имеющих преимущественную тенденцию к первоначальной полукетализации и образованию биядерных комплексов.

8. Обнаружено, что для арилметиленбис-2#-хромен-2-онов и пропанонил-2//-хромен-2-онов при содействии ацетата меди(П), как бифункционального катализатора, возможно раскрытие лактонного цикла и эта тенденция имеет общий характер.

9. Найдены возможные направления практического использования впервые синтезированных бромзамещенных, О-, N-, Pd(II), Cu(II) - содержащих гетероциклических, органокомплексных соединений как биологически активных веществ, проявляющих высокие антимикробные, антифаговые свойства, катализаторов процесса селективного каталитического восстановления оксидов азота оксидом углерода.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Григорьева (Мажукина) O.A., Буров A.M., Федотова О.В. Превращения 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2Н-хромен-2-она под действием брома // ХГС. 2010. №4. С. 518-522.

2. Григорьева (Мажукина) O.A., Федотова О.В., Шкель A.A. Взаимодействие 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2Н-хромен-2-она с азануклеофильными реагентами // ХГС. 2010. № 12. С. 1867-1871.

3. Шкель A.A., Мажукина O.A., Федотова О.В. Синтез новых гетероциклических систем - тиопиранохромен-2-онов//ХГС. 2011. №5. С. 789-791.

4. Мажукина O.A., Федотова О.В. Новое в химии конденсированных 2Н-хромен-2-онов // Известия Саратовского университета. Новая серия. Сер. Химия. Биология. Экология. 2010. Т.10. Вып. 2. С. 1-7.

5. Григорьева (Мажукина) O.A., Никишин А.Ю., Федотова О.В. и др. Спектральные характеристики хроменонов, хроменоксантенов, ксантенонов, пиранохроменов, хро-менопиридинов и родственных веществ // Определение строения карбо- и гетероциклических соединений спектральными методами. Монография. Саратов: ИЦ «Наука», 2010. С. 65-115.

6. Григорьева (Мажукина) O.A., Гончаренко Н.М., Никишин А.Ю. Синтез и реакции азациклизации окса-1,5-дикетонов 4-гидроксипиран-2-онового ряда // Тез. докл. Всеросс. интерактивной конференции "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" Секция 2. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2007. С. 85-88.

7. Григорьева (Мажукина) O.A., Никишин А.Ю., Федотова О.В. Оксосоединения бензопиран-2-онового и 1,3-циклогександионового рядов в реакциях с гидразином // Сб. науч.тр. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008. С. 73-75.

8. Григорьева (Мажукина) O.A., Никишин А.Ю., Плотников О.П., Федотова О.В. Прогноз антиоксидантной активности карбонилсодержащих соединений на основе 3D - структуры // Сб. материалов II Международной конф. «Фундаментальные и при-

кладные проблемы современной химии». Астрахань: Издательский дом «Астраханский университет», 2008. С. 149-151.

9. Григорьева (Мажукина) O.A., Никишин А.Ю., Шкель A.A., Федотова О.В. Реакция Чичибабина триоксосоединений циклогексан-1,3-дионового и бензопиран-2-онового рядов // Сб. материалов III Международной конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов». Астрахань: Издательский дом «Астраханский университет», 2009. С. 27-29.

10. Григорьева (Мажукина) O.A., Никишин А.Ю., Федотова О.В. Нейросетевое и экспериментальное исследование количественной взаимосвязи структуры и антифаговой активности полиоксосоединений бензопиран-2-онового ряда // Тез. докл. «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009». VII Всероссийской конференции с Молодежной научной школой. Уфа: Изд-во «Гилем», 2009. С. 160.

11. Григорьева (Мажукина) O.A., Никишин А.Ю., Федотова О.В. Полиоксосоедине-ния бензопиран-2-онового ряда в реакции бромирования // Сб. материалов IV Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследование, инновации и технологии». Астрахань: Издательский дом «Астраханский университет», 2010. С.39-42.

12. Мажукина O.A., Афонин A.A. Медно-никелевые металлокомплексные катализаторы взаимодействия оксидов азота и углерода (II) // Сб. статей Молодежной научно-технической конференции «Современные проблемы катализа и нефтепереработки», посвященной 100-летию Натана Сауловича Печуро. Саратов: ИЦ «Наука», 2010. С. 33.

13. Григорьева (Мажукина) O.A., Шкель A.A. Реакции 3-замещенных хромен-2-онов с сероводородом in situ // Сб. материалов XVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ». М.: МАКС Пресс, 2010. 1 электрон, опт. диск (CD-ROM).

14. Григорьева (Мажукина) O.A., Никишин А.Ю., Федотова О.В. Направленный поиск биологически активных веществ в ряду замещенных кумаринов // Сб. материалов 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции. «Фармобразование 2010». Часть II. «Научные основы создания новых лекарственных средств». Воронеж: Воронежский государственный университет, 2010. С.128-130.

15. Григорьева (Мажукина) O.A., Платонова А.Г., Федотова О.В. Бискумарины в синтезе потенциально биологически активных соединений // Сб. материалов VI Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». Санкт-Петербург: Изд-во «Сборка», 2010. С. 27.

16. Григорьева (Мажукина) O.A., Магакян С.В., Кузнецова H.H., Пермякова Н.Ф. Комплексы хлорида палладия полиоксосоединений хромен-2-онового ряда // Сб. материалов VII Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Изд-во «КУБиК», 2010.С. 63-65.

17. Григорьева (Мажукина) O.A., Страшилина И.В., Абдрахманова Г.Р., Монахова Ю.Б. Бисхромен-2-оны в реакциях с азануклеофилами // Сб. материалов VII Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Изд-во «КУБиК», 2010. С. 66-69.

18. Григорьева (Мажукина) O.A., Ливенцев П.В., Афонин A.A., Кузьмина Р.И., Федотова О.В. Металлокомплексы 3-замещенных кумаринов как компоненты катализаторов очистки промышленных газов // Сб. статей Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» Учреждение Российской академии наук, Институт технической химии Уральского отделения РАН. Пермь, 4.2,2010. С. 106-110.

19. Григорьева (Мажукина) O.A., Платонова А.Г., Федотова О.В. Новые аспекты в химии бискумаринов //: Тез. докл. VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина». Уфа: Изд-во «Гилем», 2010. С. 158-160.

20. Григорьева (Мажукина) O.A., Федотова О.В., Плотников О.П. Антиоксидантная активность 3-замещенпых хромеи-2-онов Н Тез. докл. VIII Международной конференции «Биоантиоксидант» М.: Изд-во «РУДН», 2010. С. 122-123.

21. Григорьева (Мажукина) O.A., Плотников О.П., Пермякова Н.Ф., Кузнецова H.H. Федотова О.В. Синтез новых азагетеросистем на основе З-замещенных хромен-2-онов // Тез. докл. III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Кос-та. Москва: Изд-во «Эребус», 2010. С. 66.

22. Платонова А.Г., Мажукина O.A. Пропанонилхромен-2-оны в реакциях бронирования // Тез. докл. V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире». Санкт-Петербург: Изд-во «ВВМ», 2011. С. 423-424.

23. Платонова А.Г., Мажукина O.A., Кумаргалиева Д.Н., Колесникова С.С., Федотова О.В. Превращения 3-(1-(4-диметиламинофенил)-3-гидрокси-3-фепмлаллил)-ЗН-хромен-2,4-диона нод действием брома в различных условиях // Сб. материалов VII Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" Саратов. Изд-во «КУБиК», 2011. С. 92-94.

24. Птицкая С.А., Паращенко И.И., Мажукина O.A., Смирнова Т.Д. Флюоресцентные свойства некоторых кумаринов и их комплексов с ионами лантаноидов // Сб. материалов VII Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" Саратов. Изд-во «КУБиК», 2011. С. 135-137.

25. Федотова О.В., Мажукина O.A., .Платонова А.Г. Нуклеофильные превращения З-замещенных 2Н-хромен-2-онов //Тез. докл. XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Волгоград, 2011. Т. 1. С. 411.

26. Шкель A.A., Мажукина O.A., Федотова О.В. Гетероатомные 1,5-дикетоны в реакциях с сероводородом // Тез. докл. Второй Межд. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Ставрополь: Графа, 2011. С. 178.

Подписано в печать 21.10.2011 Формат 60x48 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 110 экз. Заказ № 217-Т

Типография Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д.. 112 а Тел.: (8452) 27-33-85

Введение

Глава 1 Реакционная способность 2//-хромен-2-онов (Литературный обзор)

1.1 Особенности строения 2Н-хромен-2-она и его производных

1.2 Реакции 2Я-хромен-2-онов с нуклеофильными реагентами

1.3 Бромирование 2//-хромен-2-онов

1.4 Взаимодействие хромен-2-онов с солями переходных металлов

1.5 Биологическая активность производных хромен-2-она

Глава 2 Синтез ангулярных и линеарных полигетероатом-ных систем на основе 4-гидрокси-2/7-хромен-2-она (обсуждение результатов)

2.1 Синтез полиоксосоединений на основе 4-гидрокси-6-метил-2//-пиран-2-она и 4-гидрокси-2#-хромен-2-она, особенности их строения

2.2. Бромирование полиоксосоединений 2#-хромен-2-онового ряда

2.3 Синтез сложнопостроенных азотсодержащих гетероциклов

2.3.1 Взаимодействие арилбисхромен-2-онов с мононуклео-фильными реагентами. Модифицированные реакции Лейкарта, Чи-чибабина

2.3.2 Взаимодействие арилметиленбисхромен-2-онов с бинук-леофилаьными реагентами (гидразингидратом, солянокислым гид-роксиламином, этаноламином)

2.3.3.Взаимодействие 3-замещенных хромен-2-онов с бинуклео-фильными реагентами

2.4. Взаимодействие 3-замещенных хромен-2-онов с солями переходных металлов

Глава 3 Направления возможного практического использования полученных соединений

3.1 Исследование антимикробной и антифаговой активности производных 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2//-хромен-2-она (96) и 4-гидрокси-3-((4-гидрокси-2Н-хромен-2-он-3-ил)фенилметил)-2Н-хромен-2-она (101) и комплексов на их основе

3.2. Исследование каталитической активности комплексов меди (II) на основе 3-(2-гидроксибензоил)-2Я-хромен-2-она (93) и 3-(1,3диоксобутан-1 -ил)-2//-хромен-2-она (96)

3.3. Исследование электрокаталитической активности комплексов 172 Pd(II) в боргидридных топливных элементах

Глава 4 Экспериментальная часть

4.1 Основные физико-химические методы, используемые в работе

4.2 Синтез исходных соединений

4.3. Общая методика бромирования 3-(2-гидроксибензоил)-2//- 178 хромен-2-она (93).

4.4. Общая методика бромирования 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)- 179 2//-хромен-2-она (96)

4.5. Общая методика бромирования арилбисхромен-2-онов (101- 180 104, 106).

4.6 Взаимодействие полиоксосоединений хромен-2-онового ряда с 182 азотистыми реагентами.

4.7. Общая методика синтеза комплексов палладия (II) полиоксосо- 187 единений 2//-хромен-2-онового ряда.

4.8. Общая методика синтеза комплексов меди (II) полиоксосоеди- 188 нений 2//-хромен-2-онового ряда.

Выводы

Актуальность и цель работы. В настоящее время значительное число исследований в области химии гетероциклических соединений связано с разработкой новых подходов к их построению. Большой интерес среди таких систем представляют хромен-2-оны (кумарины), широко распространенные в растительном мире.

Обширные литературные данные свидетельствует о спектре биологического действия хромен-2-онов природного и синтетического происхождения. Структурное многообразие этого класса соединений позволило создать на их основе ряд высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов, оказывающих антикоагулянтное, антиоксидантное, противоопухолевое, антивирусное, ингибирующее ВИЧ-интегразу действие. Хроменоновый фрагмент входит в состав витамина Е, коронарорасширяющих и сенсибилизирующих средств, представлен в соединениях, служащих в качестве флуоресцентных зондов ,и меток для биологических исследований. Благодаря близости по строению к веществам, содержащимся в живом организме, многие хромен-2-оны могут вовлекаться в биологические процессы за счет ферментативных систем. Всё это определяет перспективы их исследования.

Если химия соединений хромен-2-онового ряда рассмотрена достаточно полно, как,в плане установления,их строения; так^и реакционной способности, то свойства 3-замещенных(4-гидрокси)-2//-хромен-2-онов, в том числе арилме-тиленбис-4-гидрокси-2//-хромен-2-онов не представлены в периодической печати, что весьма не оправдано, учитывая их высокий химический потенциал, а именно наличие карбонильных групп различного характера (кетонной и лак-тонной), гетероциклической системы, потенциально способной к де- и рецикли-зации.

Таким образом, многоцентровость полиоксосоединений хромен-2-онового ряда делает их ценными субстратами в синтезе О-, ТУ- содержащих, практически важных гетероциклических систем.

В связи с этим, целью диссертационной работы является разработка синтетических подходов к функционализированным полиоксосоединениям, включающих 2#-хромен-2-оновый фрагмент, установление корреляций строение - реакционная способность в электрофильных и нуклеофильных превращениях в кислород-, азотсодержащие гетероциклы. При этом в задачи исследования входит решение вопросов по изучению:

1) строения 3-замещенных 2//-хромен-2-оиов методами ИК, УФ, ЯМР'Н спектроскопии, для установления возможных направлений их превращений;

2) поведения в реакциях с азануклеофильными (формамид, ацетат аммония, гидразин гидрат, солянокислый гидроксиламин, этаноламин), электро-фильными (бром) реагентами в различных средах;

3) комплексообразующих свойств в реакциях с ацетатом меди(Н) и хлоридом палладия;

4) вероятных механизмов протекания превращений, в том числе с привлечением квантово-химических расчетов, особенностей тонкой структуры субстратов и продуктов реакции.

В'русле указанных выше актуальных проблем выполнено диссертационное исследование.

Настоящая, работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского по теме: «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами (per. №3.4.03)» и «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов; новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу (per. № 01201169641)», а также выполняемых при финансовой поддержке гранта РФФИ «Разработка синтетических подходов к построению ангулярных и линеарных полигетероатомных систем на основе оксосоединений» (№ 06-0332667).

Научная новизна. Сочетанием методов ИК, УФ, ямр'н спектроскопии, квантово-химических расчетов установлена возможность реализации кето-енольной таутомерии в рядах 3-замещённых (4-гидрокси)-2#-хромен-2-онов, арилметиленбис-2//-хромен-2-онов, определяющаяся особенностями- их строения, природой растворителя.

Системный подход в изучении бромирования1 выше указанных соединений позволил выявить преимущественные направления реакций как электро-фильное присоединение реагента через енольную форму субстрата и (или) замещение метановых протонов.

Показана принципиальная возможность перехода к нового типа солям дигидроксиксантилия, линеарным, ангулярным бромзамещенным пира-но(ди)хроменам через стадию полукетализации,. способствующую также формированию сложнопостроенных эфиров.

Найдены новые условия раскрытия лактонных фрагментов при гидрази-нировании и получения Ы-замещенных дихромен-1,4-дигидропиридинов с участием енаминоенгидроксильных форм - целевых продуктов арилметиленбис-2//-хромен-2-онов в реакциях с азануклеофилами.

С привличением методов квантовой химии и спектрального анализа выявлены общие закономерности формирования комплексов Си(П) и Рс1(Н) на основе полиоксосоединений 2//-хромен-2-оновоно ряда, их способность превращаться в полукетали при содействии хлорида палладия(П) или ацетата меди(Н) как бифункционального катализатора.

Практическая значимость работы заключается: в разработке способов получения'- Ы-,' О-содержащих, в том. числе бромзамещенных и металлокомплексных соединений, полифункциональность которых может быть использована для построения, нового типа конденсированных соединений; в выявлении антимикробной, антифаговой активностей 3ацетоацетилзамещенных 2//-хромен-2-онов и их комплексов с солями Рс1(Н), а также возможность использования в качестве сред для хранения биологических препаратов в коллекционных центрах; в обнаружении эффективности применения Си-содержащего катализатора на основе комплекса гидроксибензоил-2Я-хромен-2-она в процессе селективного каталитического восстановления высокотоксичных (выхлопные и дымовые газы) оксидов азота оксидом углерода.

На защиту выносятся результаты исследований:

-кето-енольной таутомерии в рядах 3-замещенных 2//-хромен-2-онов, определяющей их направление превращений в электрофильных (с бромом) и нуклеофильных (с формамидом, ацетатом аммония, гидроксиламином, гидразином, этаноламином) реакциях и комплексообразовании;

-выявленных общих закономерностей и особенностей образования сложнопостроенных полукеталей, эфиров и комплексов с их участием, енами-нов, дигидропиридинов, пирано(ди)хроменов, оксазепинов;

- спектрального анализа арилметиленбис-, 3-замещенных-2Я-хромен-2-онов и продуктов их превращения, квантово-химических расчетов геометрии молекул, ВЗМО и НСМО интермедиатов реакции бромирования;

-обнаруженной для вновь синтезированных соединений биологической и каталитической активности.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на II, III, IV Международных конференциях «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань 2008, 2009, 2010), XI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), молодежной научно-технической конференции «Современные проблемы катализа и нефтепереработки», посвященной 100-летию Натана Сау-ловича Печуро (Саратов, 2010), XVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ» (Москва, 2010), 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции. «Фармобразование» (Воронеж, 2010), VI Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Санкт- Петербург, 2010), VII Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2010), VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД» (Уфа 2009; 2010), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), VIII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2010), III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2010), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Второй Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Ставрополь, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 13 статей в сборниках научных трудов, 8 тезисов докладов, 1 глава (в соавторстве) в монографии.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 159 наименований, 26 таблиц, 99 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Впервые в результате комплексного исследования возможности реализации кето-енольной таутомерии в полиоксосоединениях 4-гидрокси-2//-хромен-2-онового ряда установлена зависимость енолизации, ее направления от полярности растворителя и строения субстрата (гетерокольцо, заместитель при Сз гетерофрагмента).

2. Показана общая тенденция бромирования З-замещенных хромен-2-онов в хлороформе как электрофильное присоединение через енольную форму субстрата и образование бромзамещенных простых (сложных) эфиров в смеси тет-рахлорметан-пропан-2-ол.

3. Найдено, что бромирование в кислой среде сопровождается1 карбо- или гетероциклизацией с образованием соответственно соли дигидроксиксантилия, не доступных иным путем, и линеарных, ангулярных пирано(ди)хроменов через стадию полукетализации.

4. Установлено, что, как правило, как слабые; так и сильные азануклео-фильные реагенты (ацетат аммония, формамид, гидроксиламин, гидразин, эта-ноламин) не приводят к дециклизации лактонного фрагмента полиоксосоеди-нений хромен-2-онового ряда, стабильного вследствие бензаннелирования.

5. Показано, что реакции арилметиленбисхромен-2-онов с моно- и биаза-нуклеофильными реагентами протекают с формированием N-замещенных ди-хромен-1,4-дигидропиридинов через стадию образования енаминоенгидрок-сильных форм.

6. На примере 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2//-хромен-2-она впервые показана возможность участия в. реакциях с биазануклеофилами как а,р-непредельного, так и 1,3-дикарбонильного фрагментов в построении нового типа ангулярной системы и оксазепина.

7. С привлечением спектральных методов и квантовой химии на примере 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2//-хромен-2-она показано, что комплексообразование с хлоридом палладия протекает с участием лактонной и кетонной карбонильных функций в отличие от арилметиленбисхромен-2-онов и замещенного хромено-хромен-6-она, имеющих преимущественную тенденцию к первоначальной полукетализации и образованию биядерных комплексов.

8. Обнаружено, что для арилметиленбис-2//-хромен-2-онов и пропанонил-2//-хромен-2-онов при содействии ацетата меди(И), как бифункционального катализатора, возможно раскрытие лактонного цикла и эта тенденция имеет общий характер.

9. Найдены возможные направления практического использования впервые синтезированных бромзамещенных, О-, 14-, Рс1(П), Си(П) - содержащих гетероциклических, органокомплексных соединений как биологически активных веществ, проявляющих высокие антимикробные, антифаговые свойства, катализаторов процесса селективного каталитического восстановления оксидов азота оксидом углерода.

1. Катрицкий А., Лаговская Д. Химия гетероциклических соединений. М.: ИЛ, 1963.287 с.

2. Расчёт методом МОЛК АО, химические и физические свойства а-пирона / Перельсон М., Туткевич А., Шейнкер Ю. и др. // Теор. эксп. хим. 1966. №5. С. 575-582.

3. Кислотно-основные свойства и строение производных 4-оксикумарина и 4-окси-1-тиокумарина / Вишнякова Г., Смирнова Т., Курковская Л. и др. // Изв. ВУЗов. Хим. и хим. тех. 1986. № 3. С. 111-113.

4. Manolova I., Maichle-Moessmerb С., Danchevic N. Synthesis, structure, toxicological and pharmacological investigations of 4-hydroxycoumarin derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2006. Vol. 41. № 7. P: 882-890.

5. Giannella M1., Gualtieri F., Stein M. On the reaction between coumarins and hydroxylamine // J. Heterocyclic Chem. 1971. №7. P. 397-403

6. Загоревский В., Савельев В. Исследования в ряду пирана, его аналогов и родственных соединений //ЖОХ. 1963. т. 34. С. 2290-2293.

7. Zagorevskii V.A., Tsvetkova I.D., Orlova Е.К. The structure of the product of the opening of pyrone ring of chromones by amines // Khimiya Geterosiklicheskih Soedinenii. 1970. Vol. 6. № 8. P. 1024-1027.

8. Ткач И., Лукьянец E. Новые превращения кумаринов // XFC. 1992. № 8. С. 1053-1055.

9. Дмитриев А., Поделякин С., Пилипенко А. Синтез, тетрациклических производных изохинолона // Тез. Мёжд. науч. конф. «Химия гетероциклических содинений». Москва, 2005. С. 62.

10. Luan X., Cerqueira N., Olivera A. Synthesis of fluorescent 3-benzoxazol-2-yl-coumarins // Advances in Colour Science and Technology. 2002. Vol. 5. № 1. P. 18-23.

11. Детисов A.C., Заремба O.B., Коваленко C.H. // 3-1,2,4-оксадиазол-5-ил.кумарины / Тезисы III Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов". Москва, 2006. Том 2. С. 102.

12. Хиля В.П., Шаблыкина О.В., Ищенко В.В. Гетероарилкумарины: методы синтеза// Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2 / Под редакцией В.Г. Карцева. М.: IBS PRESS, 2003. - С. 518-533.

13. Synthesis and biological investigations of new thiazolidinone and oxadia-zoline coumarin derivatives / Abd Elhafez O., El Khrisy Eel D., Badria F. and etc. // Arch. Pharm. Res. 2003. № 9. P.686-696.

14. Pawar R., Mulwad V. Synthesis of some biologically active pyrazole, thiazolidinone and azetidinone derivatives // ХГС. 2004. № 2. C. 257-264.

15. Mazaahir Kidwai, Shweta Rastogi, Richa Mohan. A novel Route to bis(benzopyrano)fused dihydropyridines using dry media. // Bull. Korean Chem. Soc.2004. Vol. 25. № l.P. 119-121.

16. Studies on Novel Heterocyclic Ring Systems. Reaction of 4- Hydroxycouma-rins with o-Aminobenzaldehyde and 2-Mercaptoaniline // J. Heterocyclic. Chem. 1980. Vol. 17. № 4. P. 801-803.

17. Synthesis of some new biologically active-coumarin« derivatives / Hamdi N., Lidrissi C., Saoud M. and etc. // ХГС. 2006. № 3. C. 361-366.

18. Prakash O., Kumar A., Sadana A. A facile synthesis of 3,4-dihydro-2-pyronil-1,6-benzodiazepine derivatives // Synthetic Comm. 2002. Vol: 32. № 17. P. 2663-2667.

19. Synthesys of some new biologically active coumarin derivatives / N. Hamdi, C. Lidrissi, M. Saoud, A. Romerosa Nievas, and;H. Zarrouk // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2006. Vol. 4. № 3. P.320-323.

20. H.H. Колос, JI.JI. Гозалишвили, Ф.Г. Яременко, О.В. Шишкин, С.В Шишкина, И.С.Коновалова. Ароилбис(4-гидроксикумарин-3-ил).метаны.в реакциях с 1.2-диаминобензолами. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2007. № П. С. 2277-2283.

21. Edmont V. Stoyanov, Ivo С. Ivanov. Convenient replacement of hydroxyl by an amino group in 4-hydroxycoumarin and 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrone under microwave irradiation //Molecules. 2004. Vol. 9. P. 627-631.

22. Шестаков A.C., Шихалиев X.C., Рыбаков A.B. Синтез гетероциклических систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-ил-цианамида с метиленактивными соединениями // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2003. №2. С. 86-90.

23. Reactions of 3-acetoacetyl-4,7-dihydroxycoumarin / Lacan Mi, Cacic M., Ciz-mar V. and etc. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1981. Vol. 46. P. 531-536.

24. Реакции З-формил-4-хлоркумарина с арилгидразинами / Стракова' И., Петрова М., Беляков С. и др. // ХГС. 2003. № 12. С. 1827-1836.

25. Chantergel В., Nadi A. Gelin- S. 4-Охо-1Н- and 2H-l.benzopyrano[4,3-cjpyrazoles. Preparation from 4-hydroxycoumarin or 3-chromonecarboxylic acid derivatives // Tetrahedron Letters. 1983. Vol. 24. № 4'. P: 381-384.

26. Дмитриев А. С., Абаев'В: Т., Бутин А. В. Новый- подход к синтезу тетра- . циклической конденсированной системы фуро2\Зл:3, 4.цикло-гепта[1,2-с]изохинолин-8(6Н)-она // ХГС. 2005. № 9. С. 1402-1404.

27. Коваленко С.Н., Силин-А.В.' Синтез и превращения новых производных метанобензоксазацинона. // Кислород и серусодержащие гетероциклы, ред. Карцева В«Г. том 2. М.: IBS PRESS. 2003. - С. 113.

28. Pearson D.E., Stampler W.E. The halogenanion of aromatic acid derivatives //J. Org. Chem. Vol. 28. №11. P. 3147-3149.

29. Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. M: Изд-во иностранной литературы, 1954. 271 с.33. 7-Ам иноку марины / Грандберг ГШ., Денисов'Л.К., Попова О.А. // ХГС. 1987. №2. С. 147-174.

30. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. М: Мир, 2004. 728 с.

31. General and efficient rout for the synthesis of 3,4-Disubstituted coumarins via Pd-catalyzed site-selective cross-coupling reactions / Liang Zhang, Tianhao Meng, Renhua Fan // J. Org. Chem. 2007. Vol. 72. P. 7279-7286.

32. Selles P, Mueller U. Expedient syntesis of highly substituted fused hetero-coumarins // Organic letters. 2004. Vol. 6. № 2 P. 277-279.

33. Gwynn P. Ellis, Idris L.Thomas. Bromination of chromones and coumarins with dibromoisocyanuricacid//J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1. 1973. Vol. 22. P. 2781-2785.

34. Рыженко JT.M. Кумарины как лиганды. Синтез и исследование их комплексов с переходными металлами VIII группы, дис. . канд. хим. наук: СГУ. Саратов, 1984. 206.С.

35. Гарновский АД., Осипов О.А., Булгаревич СБ. Принцип ЖМКО и проблема конкурентной координации в химии комплексных соединений // Успехи химии, 1972. Т.41. № 4. С.648-678.

36. Клопман Г. Общая теория возмущений.- В кн.: Реакционная способность и пути реакций. М.: Мир, 1977. 174 с.

37. Стручков Ю.Г., Китайгородский А.И., Хоцянова Т.А. Кристаллическая структура продуктов присоединения HgCI2 • кумарин и Hg Вг2 • кумарин / Докл. АН СССР, 1953. т. ХСШ. № 4. С. 675-678.

38. Paul R.C., Chadha S.J. Structure of Donor-Acceptor Complex: Addition Compounds of Coumarin with Metall Halides // Indian J. Chem. 1970. Vol.8. №8. P. 739-741.

39. Bhat A.N., Jain B.D. 3-Acetyl-4-hydroxycoumarin as a reagent for the gravimetric determination of xirconium and titanunu // Proc. Indian Acad: Sci. 1961. A. 53. P. 147-150.

40. Rastogi D.K., Srivastava A.K., Agarwal B.R. Composition structure of Си (II) complex with 8-amino-7-hydroxy-4-me-thylcoumarin gravimetric determination of Cu(II) // Indian J.Chem. 1969. V.7. №7. P.732-733.

41. Raptugi D.K., Srivastava A.K., Agarwal B.R. Metal complexes of 8amino-7-hyfooxy-4-me thylcoumarin. I. Chromium (III), iron (II), cobalt (III), nickel (II) and copper (II) complexes // Inorg. chim. acta Revs. 1972. Vol.6. № 1. P. 145-149.

42. Rastagi D.K„ Srivastava A.K., Agarwal B.R. Metal complexes of 8-amino-7-hydroxy-4-methylcoumarin with Ru(III), Ru(II) and Pd(II) // J. Inorg, and Hucl. Chem. 1972. Vol.34. №4. P. 1449-1452.

43. Rastogy D.K. Coumarins as ligands studies on metal complexes of 8-amino-7-hydroxy-4-methylcoumarin and 7-hydroxy-4-methyl-coumarin-6-carboxylic acid // Austral J. Chem. 1972. Vol. 25. №4. P. 729-737.

44. Шебалдова А.Д., Рыженко I.M., Куликова JI,К., Хидекель МЛ., Щуб Г.М. Комплексы переходных металлов с окси- и диоксикумаринами и их антимикробные свойства //Хим.-фарм.журн. 1976. №11. С.67-72.

45. Шебалдова АД., Рыженко Я.М., Хидекель М.Л. З-Аминокумариновый ли-ганд для синтеза потенциально биологически активных комплексов платиновых металлов // Изв. АН СССР, Сер.химич. 1980. №11. С.2444-2447.

46. Рыженко Я.М„ Хидекель MIL, Шебалдова А.Д. Комплексы переходных металлов с 3-окси- и 3-карбоксикумаринами // Изв. АН1 СССР. Сер.химич. 1974. №6. С.1418-1421.

47. Kostova I. Pi, Radulova* М. К., Manolov I. Г. Stability of the complexes of some lanthanides with coumarin derivatives. II. Neodymium(III)-acenocoumarol // Acta Pharm. 2004. Vol.54. P.l 19.

48. Kostova I., Momekov G., Stancheva P: New Samarium(III); Gadolinium(III), and Dysprosium(III) Complexes of Coumarin-3-Carboxylic Acid as Antiproliferative Agents // European Journal of Medicinal Chemistry. 2006.Vol. 4. № 36. P.1 339.

49. Погосян Л.E., АвакянС.Н., Аракелян А.М. Синтез и исследование комплексных соединений меди (П), цинка (II)- и* марганца (П) с 3-карбэтоксикумарином // Армянский химический журнал. 1989. Т. 42. № 7. С. 467-470.

50. Yang Z.Y, Qin D.D, Wang B.D. DNA-binding properties studies and spectra of a novel Cu(II) complex with a new coumarin derivative // Chem Pharm Bull. 2008. Vol. 56. № 4. РГ452-456.

51. Karaliota A., Kretsi O., Tzougraki C. Synthesis and characterization of a bi-nuclear coumarin-3-carboxylate copper(II) complex // Journal of Inorganic Biochemistry. 2001. Vol. 81. Issues 1-2. P. 33-37.

52. Aazam E.S., Husseiny A.F., Hitchcock P.B. A dimeric cooper coumarin complex: synthesis and crystal structure of {Cu(4-methyl-7-salicylideneamino)coumarin)2}2. H Cent. Eur. J. Chem. 2008. Vol. 6. № 2. P. 319-323.

53. Kostova I.P., Malonov I.I., Radulova M.K. Stability of the complexes of some lanthanides with coumarin derivatives. I. Cerium(III)-4-methyl-7-hydroxycoumarin // Acta Pharm. 2004. Vol. 54. P. 37-47.

54. Н.П. Шушерина, Н.Д. Дмитриева: Успехи химии пиронов-2 // Успехи химии . 1967. Т.З. G.436.

55. Пат. 1197412 СССР, 3-Циано-4,6,6-триметил-5,6-дигидро-2-пирон, проявляющий противовоспалительную активность / Аветисян А.А., Джанджапанян A.M., Каспарян Б.К. и др. // Заявл. 03:10.1983. Опубл. 27.12.2006.

56. Пат. 96113097 Россия, Производные пирона в.качестве ингибитора проте-азы и антивирусные средства / Домагала Д.М., Ланней Э., Пара К. и др. // Заявл. 19.06.1996. Опубл. 27.09.1998.

57. Пат. 6046355 США, Dihydropyrones with improved antiviralactivity /Воуег F., Domagala J.M., Ellsworth E.L. and ect. // Заявл. 28.07.1998. Опубл. 04.04.2000.

58. Пат. 6022983 США, Pyronin antibacterials, process and, novel! intermediates thereto / Wuonolm MA., Gustafsom Panek J.S: and ect. // Заявл. 02.01! 1998. Опубл. 08:02.2000.

59. Two 6-substituted 5,6-dihydro-a-pyrones, from Ravensara anisata / J: Andrianaivoravelona; S. Sahpaz, C. Terreaux and ect: // Phytochemistry. 1999. Vol. 52. N 2. P:265-269.

60. Пат. 5958970 США, Tricyclic and tetracyclic pyrones / Hua Duy II., Perchel-let J-P. // Заявл. 29.07! 1997. Опубл. 28.09.1999.

61. Денисова F.А. Ингибирующее влияние эфирных масел и кумариновых соединений на прорастание семян // Растительные ресурсы. 1965. Т.1. №3. С. 425-432.

62. Worshman A.D., Klingman G.C. Promotion of germination of Striga asiato-ca seed by coumarin; derivatives and: effects on seedling development // Nature. 1962. Vol. 195; P. 199-201.

63. Caporalle .G. Derivati del bergaptene e dell allobergaptene // Ann. chimica. 1960. Vol.50. P. 1135-1149.

64. Никонов Г.М. Природные кумарины // Аптечное дело. 1964. №3. С. 61-70.

65. Парфёнов Э., Смирнов JI. Гетероциклические биоантиоксиданты // ХГС. 1991. № 8. С. 1032-1037.

66. Парфёнов Э., Смирнов JI. Гетероциклические биоантиоксидант // ХГС. 1992. №3. С. 329-334.

67. Ligler Е., Robman U., Litvan F. Zur chemie des 4-hydroxycumarin eine synthese blutgerinnungshemmen der stroffe // Monatsh Chem. 1957. Vol. 88. P. 587-596.

68. B.H. Маршалкин, T.B. Смирнова, K.B. Ющенко. Синтез и свойства 3-а-(1,3-индандион-2-ил)^-бензил.-4-оксикумаринов и их тиоаналогов // Журн. Орган. Хим. 1985.Т.21. № 1Г. С. 2427-2433.

69. Вавзонек С. Кумарины. В кн.: Гетероциклические соединения / Под ред. Эльдерфилда Р. М.: Издатинлит, 1954. Т. 2. С. 134—168.

70. Аветисян А.А., Алванджян А.Г. Синтезы на базе 2//-хромен-2-она и 2Н-хромен-2-тиона //Журнал органической химии. 2006. Т. 42. Вып.7. С. 1080-1084.

71. Машковский М. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1977. Ч. 1. 125 с.

72. Евстигнеева РЛТ., Воков И.М., Чудинова В.В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор, биологических мембран // Биолог. Мембраны. 1998. Т.15. №12* С. 119-136.

73. Gowrishankar G., Rao J. Visualizing RNA splicing in, vivo. Mol.BioSyst. 2007. № 3. P. 301-307.

74. Коптелова M.A., Зелмене B.H. Антикоагулянты. Рига: Зинатне, 1965, 72 с.

75. Халецкий А.М Фармацевтическая химия. Л.: Медицина, 1973. с.762.

76. Карагезян К. Г. Условнорефлекторная регуляция свертывания крови, дис. . канд. мед. наук. Ереван, 1954. 310 с.

77. Пат. 2061477 Россия, Производные 3-циннимоилкумарина, обладающие антиаллергической и коагулирующей активностью / Оганесян Э.Т., Гриднев Ю.С., Сараф А.С. и др. // Заявл. 30.12.1992. Опубл. 10.06.1996.

78. Полежаева А.И. О'сравнительной оценке неодикумарина и дикумарина // Фармакология и токсикология. 1954. Т. 17. С. 34-40.

79. Новые водорастворимые антикоагулянты кумаринового ряда / К.М. Ла-кин, Т.В. Смирнова, Г.М. Вишнякова и др. // Хим.-фарм. журн. 1989. Т.23. № 10. С. 1212-1213.

80. К.М. Лакин, Т.В. Смирнова, Г.М. Вишнякова. Новые водорастворимые антикоагулянты кумаринового ряда. Хим-фарм. журн. 1991. т. 25. № 7. С. 34-38.

81. Синтез и биологические свойства 3-феноксихромонов и З-фенокси-4-гидрокси-7-метоксикумарина / Васильев С., Лукьянчиков М., Молчанов Г. и др. // Хим. фарм. журн. 1991. Т. 25. С. 34-38.

82. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир, 2003. 192с.

83. Рудакова И.С. Влияние некоторых производных эскулетина и метилэску-летина на тканевую проницаемость и прочность сосудов облученных, животных // Фармакология и токсикология. 1962. Т. 25. С. 579-584.

84. Synthesis and antitumor activity of 4-hydroxycoumarin derivatives / Jae-Chul Junga, Ji-Ho Leeb, Seikwan Ohc and etc. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. P. 5527-5531.

85. Kostova I. Synthetic and natural coumarins as cytotoxic agents // Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents. 2005. Vol. 5. P. 29-46.

86. Никонов Г.К. Фурокумарин как группа веществ .растительного происхождения. с противораковой* активностью. Труды ВНИИ лекарственных и ароматических растений. Mi: Медгиз, 1959. №11.- С.180-201.

87. Пат. 2266291 Россия; Халконовые кумарины / Бомбарделли Э., Валентин. //Заявл. 28.08.2000. Опубл: 20.12.2005.

88. Feuer G., Kellen J'.A., Kovacs К. Suppression of 7,12-dimetylbtyzantracens-induced breat careinoma by coumarin in the rat. Oncoly. 1976. Vol. 33. P. 35-39.

89. Yuan H., Parrill L. QSAR studies of HIV-1 integrase inhibition. Bioorg. & Med. Chem. 2002. Vol. 10. P. 4169-4183.

90. Synthesis of coumarin in search of better nonpeptide HIV protease inhibitors / Miltra A., Aparna D., Karchaudhuri N. and etc. // J. Indian Chemi Soc. 1988. Vol. 75. P. 667-671.

91. Coumarin-based inhibitors of HIV integrase / He Zhao, Neamati N., Hong H. and etc. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. P. 242-249.

92. Synthesis of new lH-l,2,4-triazolilcoumarins and their antitumor and anti-HIV activities / Al-Soud Y.U., Al-Masoudi I.A., Saeed В., and etc. // ХГС. 2006. № 5. C. 669-676.

93. March P., Moreno-Manas M., Roca J.L. The Reactions of 4-Hydroxy-2-pyrones with 2- Hydroxybenzaldehydes. A Note of Warning. J. Heterocyclic. Chem. 1984. Vol.21. N5. P. 1371-1372.

94. Preparation et heterocyclisation réductrice de divers o-hydroxybenzylidene-3 dioxo-2,4 chromannes / J. Riboulleau, C. Deschamps-Vallet, D. Molho and etc. // Bull. Soc. Chim. France. 1970. N 8-9. P. 3138-3144.

95. Никишин А.Ю. Ангулярные и линеарные полигетероатомные системы на основе оксосоединений (бензо)пиран-2-онового и 1,3-циклогександионового рядов, дис. . канд. хим. наук: СГУ. Саратов. 2008. 189 с.

96. Григорьева (Мажукина) O.A., Федотова О.В., Плотников О.П. Антиокси-дантная активность 3-замещенных хромен-2-онов // Тез.докл. VIIP Международной конференции «Биоантиоксидант». М.: РУДН, 2010.- С. 122-123.

97. Григорьева O.A., Федотова О.В., Шкель A.A. Взаимодействие 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2Н-хромен-2-она с азануклеофильными реагентами // ХГС. 2010. № 12. С. 1867-1871.

98. Шкель A.A., Мажукина O.A., Федотова О.В1 Синтез новых гетероциклических систем тиопиранохромен-2-онов // ХГС. 2011. №5. С. 789-791.

99. Платонова А.Г., Мажукина O.A. Пропанонилхромен-2-оны в реакциях бромирования // Тез. докл. V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире». СПб.: ВВМ, 2011. - С. 423-424.

100. Frish M J., Trucks G.W., Pople J. A. Gaussian 98 (Revision A.6.). Pittsburgh PA: Gaussian, Inc. 1998.

101. Valeev E.F. Basis Sets in Quantum Chemistry. Atlanta: GIT. 2001. 21 c.

102. Казицына Л.Д., Куплстекая Н.Б. Применение УФ-, ИК-, и ЯМР-спектроскопии в органической химии. Учебн. пособие для вузов. М.: «Высш. школа», 1973. 264 с.

103. Штерн' Э;, Тиммонс К. Электронная адсорбционная спектроскопия в органической химии, пер: с. англ. Т.М1 Ивановой, под. ред. Петина Ю:А. М.: «Мир», 1974. 296 с.

104. Монахова Ю.Б., Астахов CIA., Муштакова С.П; Безэталонный спектральный анализ независимых компонент смесей: экспериментальная: практика // Журн. анал. химии. 2009. Т. 64. № 5. С. 495-505.

105. Монахова Ю.Б., Кузнецова И.В., Муштакова С.П. Применение современных хемометрических. методов для; исследования; сопряженных равновесий в растворах // Журш анал. химии; 20Ш . TI66: № 6.\C.~582':-588v

106. Мажукина 0;А., Федотова' О.В. Новое в химии конденсированных 2Н-хромен-2-онов // Известия Саратовского университета. Новая серия. Сер. Химия. Биология. Экология. 2010. Г. 10. Вып. 2. С. 1-7.

107. Григорьева (Мажукина) О: А., Буров A.Mi, Федотова О.В: Превращения 3-(1,3-диоксобутан-1 -ил)-2Н-хромен-2-она под действием брома. // ХГС. 2010. №4. С. 518-522.

108. Григорьевш(Мажукина) 0:А., Платонова A.F., Федотова О.В1 Новые аспекты в химии- бискумаринов: тезисы докладов / Химия и медицина: VIII Всероссийской конференции с международным участием. Уфа: АН РБ, Гилем. 2010. С. 158-160.

109. Казаринова Т.Г., Маркова Л.И., Харченко В.Г. Особенности реакций 2-(3-оксопропил)-1,3-циклогександионов с азотистыми реагентами // ХГС. 1994. №5. С.647-651.

110. Панов М.А. Электрофильные ' и- нуклеофильные , реакции оксо-1,5-дикетонов и спирогетероциклов на их основе, дис. . канд. хим. наук: СГУ. Саратов, 2005. 152 с.

111. Лесиовская^Е.Е., Коноплева Е.В. Антиаллергические препараты: перспективы выбора // ФАРМиндекс-Практик. 2002. вып. 3. С. 41.

112. Противоглистные (антигельминтные) средства. Каталог лекарственных препаратов-Drug Directory, 2008. 311с.

113. Стеценко А.И., Дьяченко С.А., Тихонова JI.C. Обнаружение сильных противоопухолевых свойств у нового соединения платины. В.кн.: Химиотерапия в СССР, 1976. № 21-22. С. 143-146.

114. Басоло Ф., Пирсон Р. Механизмы неорганических реакций. М-.: Мир, 1971.592 с.

115. Буков Н. Н. Координационная химия d- и f-элементов с полидентатными лигандами: Синтез, строение и свойства, дис. . доктора хим. наук: Кубанский государственный университет. Краснодар, 2007. 324 с.

116. А.В. Яценко, И.К. Кудрявцев, М.А. Захаров Геометрическая изомерия комплексов-Nr : исследование методом функционала плотности // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. 2004. Т. 45. № 4. С. 225-230.

117. Laikov D:N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets // Chem. Phys. Lett. 1997. 281. P.151-156.

118. B.-G. Kim, K. Yang M.-J. Jung Syntheses and theoretical study of palladium^) complexes with aminophosphines-as 7-membered chelate rings // Bull. Korean. Chem. Soc. 1997. Vol. 18. №. 11. P. 1162-1166.

119. Gerardus M. Kapteijn, David M. Grove, H. Kooijman Chemistry of Bis(aryloxo)palladium(II) Complexes with N-Donor Ligands: Structural Features ofthe Palladium-to-Oxygen Bond and Formation of 0-H.0 Bonds // J. Inorg. Chem. 1996. Vol. 35. P. 526-533.

120. Ефименко И.А. Биокоординационная, химия платиновых металлов -основадля создания новых лекарственных препаратов // Коорд. хим. 1998. Т.24. №4. С.282-286.

121. О.В. Нечаева, Е.И. Тихомирова, О.П. Плотников Методы отбора синтетических антиоксидантов для поддержания коллекционных культур микроорганизмов. Методические рекомендации. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2004. 12 с.

122. Данилов-Данильян В.И. Газ в моторах: использование природного газа в качестве моторного топлива: сб. материалов / 1-ой Моск. межд. конф. М.: Изд-во «Наука», 1996. С. 241.

123. НовиковЮ.В. Экология, окружающая среда и человек. М.: Недра, 1998.317 с.

124. Кузьмина Р.И. Охрана окружающей среды в нефтепереработке /Р.И. Кузьмина, А.В. Кожахина, Ю.В. Иванова, П.В. Ливенцев. Саратов. Изд-во Са-рат. ун-та. 2007. 124 с.

125. Barrett Е.Р. et. al. The determination of pore volume and area distributions in porous substances. I. Computations from nitrogen isotherms // J. Am. Chem. Soc. Vol. 73. 1951. P. 373-380:

126. Finkelstein D.A., Mota N.D., Cohen J.I., Abruna H.D. Rotating disk electrode (RDE) investigation of BH4" and ВН3ОКГ electro-oxidation at Pt and Au: implications for BH4" fuel cells // J. Phys. Chem. C. 2009. Vol. 113. P. 19700-19712.

127. Iotov Ph.I., Kalcheva S.V., Bond A.M. Kinetic and mechanistic evaluation of tetrahydroborate ion-electro-oxidation at polycrystalline gold // Electrochimica Acta. 2009. Vol. 54. P. 7236-7241.

128. Dong H., Feng R., Ai X., Cao Y., Yang H., Cha Ch. Electrooxidation mechanisms and discharge characteristics of borohydride on different catalytic metal surfaces // J. Phys. Chem. B. 2005. Vol. 109. P. 10896-10901.

129. Patent № 2009/0004552 A1US Int. CI: H01M 4/00, B05D 5/12, Nanowire supported catalysts for fuel cell electrodes / Sun X., Saha M.S., Li R., Cai M., 2009.

130. Bin Hong Liu, Jun Qiang Yang, Zhou Peng Li. Concentration ratio of OH./[BH4]: A controlling factorfor the fuel efficiency of borohydride electro-oxidation // International journal of hydrogen energy. 2009. Vol. 34 P.9436 — 9443.