Полифторсодержащие 4-гидроксикумарины

Щербаков, Константин Вадимович

Полифторсодержащие 4-гидроксикумарины тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Щербаков, Константин Вадимович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Полифторсодержащие 4-гидроксикумарины»

Автореферат диссертации на тему "Полифторсодержащие 4-гидроксикумарины"

На правах рукописи

Щербаков Константин Вадимович

ПОЛИФТОРСОДЕРЖАЩИЕ 4-ГИДРОКСИКУМАРИНЫ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

Специальность 02.00.03 — Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1О ОКТ 2013 005534421

Екатеринбург 2013

005534421

Работа выполнена в лаборатории фторорганических соединений ФГБУН Института органического синтеза имени И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук.

Научный руководитель: Салоутин Виктор Иванович

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Ким Дмитрий Гымнанович

доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный университет» (национальный и исследовательский университет), г. Челябинск, заведующий кафедрой органической химии

Носова Эмилия Владимировна

доктор химических наук, ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», г. Екатеринбург, доцент кафедры органической химии

Ведущая организация: ФГБУН Институт органической химии

имени Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г. Москва

Защита состоится «21» октября 2013 года в 1500 на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина».

Автореферат разослан «''б» сентября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Т.А. Поспелова

Актуальность работы. Кислородсодержащие гетероциклические соединения, представляющие собой конденсированную систему бензольного кольца с пироновым циклом, представителями которых являются кумарины (2//-хромен-2-оны), составляют большую группу веществ, широко распространённых в растительном мире. Среди производных кумаринов как природного, так и синтетического происхождения, известны многочисленные примеры биологически активных соединений, в том числе применяемых в качестве современных лекарственных средств, а также веществ, используемых в качестве люминесцентных маркеров, красителей, зооцидов. Эти соединения имеют значительный исследовательский интерес в вопросах изучения особенностей их таутомерного строения, а также реакционной способности. Кумарины являются полифункциональными блок-синтонами в синтезе соединений других классов.

Особого внимания заслуживает семейство 4-гидроксикумаринов. Родоначальник этого семейства, 4-гидроксикумарин, получают из некоторых растений или производят синтетически. Производные 4-гидроксикумарина нашли применение в терапевтической практике при лечении и профилактике заболеваний, связанных с нарушением системы свертываемости крови, а также для дезинфекции в качестве родентицидных средств.

Присутствие атомов фтора в молекуле органических соединений существенно меняет их химические и физиологические свойства. Фторсодержащие представители 4-гидроксикумарина к настоящему времени оставались малоизученными. Известно только о синтезе четырех 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов на основе этил-2-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-4Я-хромен-3-карбоксилата и показана способность таких кумаринов вступать в реакции нуклеофильного ароматического замещения атомов фтора.

Целью работы являлась разработка методов синтеза и модификации полифторсодержащих 4-гидроксикумаринов как основы для биологически активных соединений и новых материалов.

Научная новизна. Определены границы применимости хромон-кумариновой перегруппировки для синтеза 3-[1-(алкиламино)метилиден]-4-гидроксиполифтор-кумаринов. Найдено, что перегруппировка 3-этоксикарбонилполифторхромонов осуществима под действием первичных алифатических аминов в полярных растворителях. Предложен новый метод синтеза 4-гидрокси-З-этоксикарбонил-полифторкумаринов в результате термической циклизации 2-(полифторбензоил)-малонатов.

Впервые изучено строение 4-гидроксиполифторкумаринов и их 3-замещённых производных с помощью методов РСА, ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии. Найдено, что строение кумаринов зависит от типа функциональной группы в положении С(3).

Определены специфические черты поведения 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с А'-нуклеофилами в зависимости от их строения и условий. Обнаружена устойчивость пиронового цикла 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с моноаминами по сравнению с их хромоновыми аналогами. Найдено, что отличительной особенностью 4-гидроксиполифторкумаринов и их 3-ацетил- и 3-этоксикарбонильных производных является способность образовывать с высокоосновными аминами алкиламмониевые 2-оксо-2Я-хромен-4-олаты. В случае 3-замещённых полифторкумаринов конкурентными маршрутами взаимодействия с моноаминами в зависимости от свойств растворителя и природы заместителя является конденсация по центру С(9) функциональной группы и / или нуклеофильное замещение по центру С(7) бензольного цикла. Для реакций со вторичными аминами характерно селективное нуклеофильное ароматическое замещение атома фтора по

центру С(7). Под действием динуклеофилов (1,2-фенилендиамина и гидразинов) 4-гидроксиполифторкумарины претерпевают раскрытие пиронового цикла с последующей рециклизацией в новые гетероциклические системы — 1,5-бензо-диазепин-2-оны и хромено-[2,3-с]пиразол-4-оны. Найдено, что при взаимодействии

3-замещённых 4-гидроксиполифторкумаринов с гидразинами, в отличие от нефторированных аналогов, формирование нового гетероцикла происходит за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения фтора.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза фунционализированных полифторкумаринов, 1,5-бензодиазепин-2-онов и хромено[2,3-с]пиразол-4-онов, представляющих интерес для биологического тестирования. Среди производных 4-гидроксиполифторкумаринов найдены соединения с высокой биологической активностью в отношении вируса гриппа человека НЗК2 и микобактерий туберкулёза Н37Ку. Показано, что 3-замещённые

4-гидроксиполифторкумарины обладают комплексообразующими свойствами по отношению к ионам переходных металлов. Установлена высокая антикоррозионная активность алкиламмониевых солей в низкой концентрации Г10"4 М. Их использование приводит к значительному снижению скорости равномерной коррозии стали-3.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 статей и 9 тезисов докладов. Основные результаты диссертации доложены на Молодёжных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004, 2011, Казань, 2005, Уфа, 2007), XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), 7-ом Международном семинаре МНТЦ «Научные достижения в области химии» (Екатеринбург, 2004), Российском научном форуме «Демидовские чтения» (Екатеринбург, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007).

Работа выполнена в соответствии с планом работ ИОС УрО РАН по теме «Разработка стратегии направленного синтеза биологически активных веществ с использованием регио- и стереоселективных методов» (№ гос. регистрации 01201254098), при финансовой поддержке УрО РАН (проекты 12-П-3-1020, 12-П-З-1030, 12-М-123-2045), ведущей научной школы (грант № НШ-5505.2012.3), Минобрнауки (гос. контракт № 8430).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 186 страниц состоит из введения, литературного обзора, исследований автора, выводов, экспериментальной части. Работа содержит 287 ссылок на литературные источники, 8 таблиц и 16 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цели исследования, показана научная новизна и практическая значимость.

В литературном обзоре (глава 1) проведен анализ имеющихся сведений по синтезу, химическим превращениям и возможным применениям 4-гидрокси-кумаринов.

Глава 2. Результаты и обсуждения 2.1. Синтез полифторированных 4-гидроксикумаринов

Ранее в лаборатории фторорганических соединений ИОС УрО РАН получены 3-ацетимидоил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарины 4а,Ь в результате хромон-кумариновой перегруппировки этил-2-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-4Я-хромен-3-карбоксилата За под действием водного аммиака и бензиламина. Исходный хромон За синтезировали ацилированием ацетоуксусного эфира 2а пентафторбензоил-

хлоридом la. Из 3-ацетимидоил-5,6,7,8-тетрафторкумарина 4а кислотным гидролизом в зависимости от условий получали 3-ацетил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин 5а и 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин 6а.

X О

О "-о 4а,Ь, 18-90%

X = F (а), Н (Ь), R1 = Me (a), Ph (b), R1 = Me, X = F (a), H (b), R = H (a), CH2Ph (b),

F(a),H(b)

100 °C, 4 ч

"O' 6a, 70-75%

Хромон-кумариновая перегруппировка в синтезе 4-гидроксиполифторкумаринов Нами изучены границы применимости хромон-кумариновой перегруппировки для синтеза 4-гидроксиполифторкумаринов в зависимости от строения исходных хромонов и аминов. В качестве хромонов нами исследованы 3-этоксикарбонил-полифторхромоны За,Ь и флавоны 7а,Ь. Для получения трифторсодержащего хромона ЗЬ при ацилировании ацетоуксусного эфира 2а использовали тетрафтор-бензоилхлорид Ib, а для синтеза флавонов 7а,b в реакцию ацилирования с полифтор-бензоилхлоридами la,b был введен бензоилуксусный эфир 2Ь.

В перегруппировке с хромонами За,Ь и 7а,b использованы амины с различной основностью. Реакции трифторсодержащих хромона ЗЬ и флавона 7Ь с водным аммиаком, метил- и бензиламинами в полярных растворителях независимо от соотношения реагентов уже при комнатной температуре приводят к образованию кумаринов 8а,с и 9а-с. По-видимому, в этих случаях происходит присоединение амина по связи 0(1)-С(2), приводящее к раскрытию пиронового цикла с промежуточным образованием а-аминовинил-Р-оксоэфиров А. Дальнейшее замыкание нового пиронового кольца за счет внутримолекулярной переэтерификации осуществляется быстро (реакция проходит в течение 30 мин, контроль по ТСХ) без выделения промежуточных эфиров А.

NH2R2

О О 8а,с, 9а-с, 51-95%

ДМСО (МеШ, ЕЮН), 25 °С

ЗЬ: Я1 = Ме, 7Ь: Я1 = РЬ,

8: Я1 =Ме, И.2 = Н (а), Ме (с), 9: Я1 = РЬ, Я2 = Н (а), РЬСН2 (Ь), Ме (с) Однако ранее было установлено, что хромон За реагирует с водным аммиаком и бензиламином при 25 °С в спирте с раскрытием пиронового кольца и образованием а-аминовинил-р-оксоэфиров 10а,Ь в качестве основных продуктов, а кумарины 4а,Ь получены лишь в небольших количествах. Кумарины 4а,Ь в качестве единственных продуктов получены при нагревании хромона За с данными аминами или при циклизации эфиров 10а,Ь.

Нами из реакции хромона За с метиламином после 24 ч перемешивания в различных полярных растворителях при 25 °С получен кумарин 4с с большим

выходом, чем этил-2-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-3-(метиламино)бут-2-еноат 10с. Проведение реакции при нагревании позволило получить кумарин 4с в

качестве единственного продукта, кумарин 4с.

В ДМСО при 60 °С эфир Юс циклизуется в

дмсо,

60 °С

дмсо, 60 °с

R = Н (4а, 10а), PhCH2 (4b, 10b), Me (4c, 10c) 4a-c, 51-95%

Превращения тетрафторфлавона 7a с первичными аминами отличает большая неоднозначность. В мягких условиях он реагирует с водным аммиаком, бензил-, гексил- и циклогексиламинами с образованием продуктов раскрытия пиронового цикла — 3-амино-2-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-3-фенилакрилатов lla,b,d,e. Однако из реакций флавона 7а с гексил- и циклогексиламинами, наряду с эфирами lld,e, после 24 ч перемешивания в этаноле получены кумарины 12d,e в качестве минорных продуктов. Для селективного получения кумаринов перегруппировку эффективнее проводить при нагревании. Однореакторное получение кумарина 12а из тетрафторфлавона 7а возможно только при проведении реакции с хлоридом аммония в сухом этаноле в присутствии гидрокарбоната натрия при нагревании. Получить 3-[(бензиламино)(фенил)метилиден]кумарин 12Ь из флавона 7а и бензиламина не удалось.

Из реакции флавона 7а с сульфатом метиламина в этаноле при 25 °С в течение 24 ч в присутствии гидрокарбоната натрия был выделен этил-2-[2-гидрокси-4-(метиламино)-3,5,6-трифторбензоил]-3-(метиламино)-3-фенилакрилат 11с,

образующийся в результате протекания двух параллельных процессов: нуклеофильного присоединения амина по центру С(2) и нуклеофильного замещения атома фтора по центру С(7) исходного флавона. Проведение реакции в этаноле при нагревании в течение 72 ч приводит к образованию смеси кумаринов 12с и 13 примерно в одинаковом соотношении. Использование избытка соли метиламина в этих условиях позволило получить 7-метиламино-3-[(метиламино)(фенил)-метилиден]-5,6,8-трифторкумарин 13 в качестве единственного продукта.

Попытки осуществить хромон-кумариновую перегруппировку изучаемых хромонов За,Ь, 7а,Ъ под действием ароматических аминов (анилина и л-анизидина) были безуспешны.

Аминоенэфиры 11а-е были подвергнуты циклизации при плавлении. Оказалось, что в условиях термической циклизации эфиры lla.d.e легко образуют соответствующие кумарины 12а,d,e за счет внутримолекулярной конденсации с участием гидроксигруппы бензоильного фрагмента и этоксикарбонильного заместителя с элиминированием этанола. Аминоенэфир 11с при 145-150 °С образует трудноразделимую смесь продуктов.

NHR

NH,R (NH4CI)

CO,Et

О 7a

R = H (1 la, 12a), PhCH, (lib), Hex (lid, 12(1), t-Hex (lie, 12e)

грудноразделимая смесь

(MeNH2)2*H2SOj NaHCO

O О 13, 40%

EtOH, 50 "C, 72 ч

выход, 94%

/: для NHjCI: EtOH (абс.), NaHCO-, 50 "С, 24 ч; if. для NH,R: EtOH, 50 UC, 24 ч; //'/': (AcO)2Ni, EtOH, 25 "C, 24 ч; iv. 120-125 "С, 1 ч; v: 175-180 "С, 1 ч

Однако аминоенэфир lib вместо ожидаемого кумарина 12b циклизуегся при 175-180 °С в этил-1-бензил-5-гидрокси-4-оксо-2-фенил-6,7.8-трифтор-1.4-дигидрохинолин-3-карбоксилат 14 в результате нуклеофильного замещения орто-атома фтора аминогруппой с отщеплением HF. По данным РСА в молекуле хинолона 14 реализуется внутримолекулярная водородная связь (ВВС) между атомом кислорода 0(1) карбонильной группы и атомом водорода Н(2) гидроксигруппы (рис. I). Расстояние 0(1)...П(2) составляет 1.59(2) А. Углы 0(2)-Н(2)-0(1) и 11(2)-0(1)-С(4) равны 155(1) и 99.7(6) град, соответственно.

Аминоенэфирам 10. 11, сочетающим в бензоильном заместителе opino-атом фтора с ор/гю-гидроксилыюй группой, типична Рис. 1. Строение соединения 14

внутримолекулярная конденсация в кумарины 12, по данным РСА

тогда как для аналогичных аминоенэфиров. содержащих только орто-атом фтора, как известно, характерно внутримолекулярное замещение атома фтора с образованием хинолонов. Превращение ор/яо-гидроксисодержащего аминоенэфира lib в хинолон 14 обнаружено в единственном случае. Возможно, в эфире lib аминогруппа под влиянием соседних двух фенильных заместителей становится более мягким нуклеофильным центром, способным вступать в реакцию нуклеофильного замещения с образованием хинолона 14.

Попытки осуществить хромон-кумариновую перегруппировку флавонов 7а.Ь под действием вторичного амина (1-метилпиперазина) привела к образованию только этил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-2-фенил-4Я-хромен-3-карбоксилатов 15а,Ь

вследствие нуклеофильного ароматического замещения атома фтора в положении С(7) флавонов 7а,Ь.

СО.Еі

О 7а, Ь

= И (7а, 15а), Н (7Ь, 15Ь)

ДМСО, (МеСЬ!) 25 "С МеЫ

О'

15а,Ь, 62-77%

Таким осуществима

оЬразом, нами найдено, что хромон-кумариновая перегруппировка для полифторсодержащих хромонов За,Ь и флавонов 7а,Ь под действием первичных алифатических аминов в полярных апротонных и протонодонорных растворителях. Такая реакционная способность алифатических аминов, в отличие от ароматических, объясняется их большей нуклеофильностью, которая коррелируется с основностью. Вторичные амины, имеющие также высокую основность, реагируют по конкурентному направлению, замещая атом фтора по положению С(7), что обусловлено, вероятно, стерическими факторами, затрудняющими атаку вторичной аминогруппы по центру С(2). Метиламин, сочетающий в себе высокую основность с небольшими размерами, способен реагировать одновременно по двум направлениям.

Обнаружено отличительное поведение трифтор- и тетрафторсодержащих хромонов За.Ь и флавонов 7а,Ь в этих реакциях. Трифторсодержащие гетероциклы ЗЬ и 7Ь способны претерпевать одностадийную хромон-кумариновую перегруппировку в кумарины 8, 9 в мягких условиях. В то время как тетрафторзамещенные аналоги За и 7а в аналогичных реакционных условиях образуют преимущественно продукты раскрытия пиронового кольца, аминоенэфиры 10, 11. Меньшая способность тетрафторсодержащих гетероциклов За и 7а к рециклизации в кумарины 4, 12 обусловлена, по-видимому, меньшей нуклеофильностью гидроксигруппы в промежуточных аминоенэфирах 10, 11 из-за совокупного влияния четырех электроноакцепторных атомов фтора. Присутствие объемного фенильного заместителя в аминоенэфирах 11, стабилизирующего открыто-цепную форму, еще больше затрудняет их циклизацию в кумарины 12, а эфир 11, имеющий Д'-бензильный заместитель, оказался склонен к альтернативной циклизации в хинолон 14.

Термическая циклизация для синтеза 4-гидроксиполифторкумарипов Нами обнаружено, что при ацилировании малонового эфира полифторбензоил-хлоридами 1а,Ь образуются диэтил(полифторбензоил)малонаты 16а,Ь, термическая циклизация которых позволяет получать три- и тетрафторированные этил-4-гидрокси-кумарин-3-карбоксилаты 17а.Ь. Отличительной особенностью термической циклизации малонатов 16а.I) является участие атома кислорода сложноэфирной группы в качестве нуклеофильного центра.

ЕЮ

О О О

X = Е (а), Н (Ь) 16а,Ь, 87-89%

Следует отметить, что образование кумаринов катализаторов в отсутствие оснований и растворителя,

О О 17а,Ь, 82-89%

17а,Ь

тогда

протекает без как известная

внутримолекулярная циклизация 2-(2-ацетокси)бензоилмалоната в этил-4-гидрокси-кумарин-3-карбоксилат осуществима только в кислых условиях. Обнаруженная нами термическая трансформация диэтил(полифторбензоил)малонатов 16а,Ь представляет собой альтернативный хромон-кумариновой перегруппировке метод получения полифторированных 4-гидроксикумаринов.

Кислотный гидролиз для синтеза 4-гидроксиполифторкумаринов При нагревании 3-(1-аминоэтилиден)- и 3-[амино(фенил)метилиден]-4-гидроксиполифторкумаринов 8а, 9а с разбавленной серной кислотой получены

3-ацетил- и З-бензоил-4-гидроксиполифторкумарины 5Ь, 18Ь, более глубокий гидролиз которых при кипячении с концентрированной серной кислотой дает

4-гидроксиполифторкумарин 6Ь. Кислотный гидролиз полифторированных 4-гидрокси-З-этоксикарбонилкумаринов 17а,Ь приводит к 4-гидроксикумаринам 6а,Ь, ацилирование кумарина 6Ь уксусным ангидридом дает З-ацетил-4-гидроксикумарин

5Ь.

он о

Ас,О

О О R = Me(5b, 8a),Ph(9a, 18Ь), 6а,Ь, 70-75% X = F (6а, 17а), Н (6Ь, 17Ь)

2.2. Строение полифторированных 4-гидроксикумаринов

Все синтезированные 4-гидроксиполифторкумарины являются прототропными системами, способными претерпевать кето-енольную таутомерию. Нами впервые исследовано строение таких кумаринов методами РСА, ИК, ЯМР 'Н, 19F, ,3С спектроскопии.

4-Гидроксикумарины 6а,b представляют собой циклические 1,3-дикарбонильные соединения, которые могут существовать в трех формах (дикетонной КК, кето-енольной КЕ и енол-кетонной ЕК) или в их смеси. В ИК спектрах кумаринов 6а, b характеристичными являются полосы поглощения лактонной (vo-co 1736—1710 см"1) и гидроксилыюй (vOH 3100-3093 см"1) групп, соответствующие таутомеру КЕ.

О о

6а,b, КК 6я Ъ КЕ Х = F, Н

В спектрах ЯМР *Н и 19F кумаринов 6а,Ь, зарегистрированных в (CD3)2SO, присутствует один набор сигналов, соответствующий одной из енольных форм КЕ или ЕК. Более информативным оказался спектр ЯМР |3С, записанный для кумарина 6а, в котором характеристичными являются сигналы атомов С(2) и С(4), непосредственно участвующих в кето-енольных превращениях. Наблюдаемые для этих ядер углерода величины химических сдвигов (SC(2) 159.21 и Sc{4) 164.74 м.д.)

отвечают резонансному поглощению атомов углерода лактонного и фенольного фрагментов КЕ формы.

З-Ацетил- и З-бензоил-4-гидроксиполифторкумарины 5а,Ь, 18Ь имеют в своём составе три неэквивалентных кетогруппы (при атомах углерода С(2), С(4) и С(9)), способные участвовать в кето-енольных превращениях, поэтому они могут существовать в четырёх таутомерных формах: трикетонной ККК, дикетоенольной ККЕ, кето-енольно-кетонной КЕК и енольно-дикетонной ЕКК.

О "о 5а,Ь, 18Ь, ККК

X = Б, Н; Я = Ме, РЬ

Для установления

5а,Ь, 18Ь, ККЕ

5а,Ь, 18Ь, КЕК

О О' 5а,Ь, 18Ь, ЕКК

строения кумарина 5а в кристаллическом состоянии выполнен его РСА (рис. 2). Оказалось, что атом водорода Н(1) кето-енольного фрагмента молекулы 5а делокализован между атомами кислорода 0(3) и 0(4). Длины связей 0(3)-Н(1) и 0(4)—Н( 1) имеют близкие значения и равны 1.18(2) А и 1.29(2) А,

угол 0(3)-Н(1)-0(4)составляет 162(2) град. Близкое к симметричному расположение атома Н(1) сопровождается почти полным выравниванием длин связей кето-енольного фрагмента. Разупорядоченность

центрального атома водорода //-связанного цикла может быть вызвана присутствием в кристалле данного соединения обоих Рис. 2. Строение кумарина 5а таутомеров.

по данным РСА

Анализ ИК спектров кумаринов 5а,Ь, 18Ь свидетельствует о присутствии в их молекулах лактонной карбонильной группы (уо_с_о 1725-1700 см"') и енолизованного 1,3-дикарбонильного фрагмента (ус=0енол 1650-1647, УОНенол 2933-2700 см" ).

В спектрах ЯМР 'Н кумаринов 5а,Ь, 18Ь, зарегистрированных в СЭС13 и (С03)280, наблюдается один набор сигналов, соответствующей одной енольной форме ККЕ, КЕК или ЕКК. Сделать выбор между енольными формами на основании этих данных не представляется возможным. Для определения таутомерного строения кумарина 5а наиболее полезными оказались данные спектроскопии ЯМР С. Так, присутствие в спектрах ЯМР 13С, зарегистрированных в СОС13 и (С03)280, сигнала в области 5-157 м.д., принадлежащего атому С(2) лактонного фрагмента молекулы, и сигнала при 5 ~ 205 м.д., соответствующего атому С(9) ацетильного заместителя, позволяет предпочесть для кумарина 5а форму КЕК. Отсюда можно сделать вывод о том, что кумарин 5а в растворах существует в виде 3-ацетил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина.

Для 3-ацетимидоил- и З-бензимидоил-4-гидроксиполифториркумаринов 4а, 8а, 9а и 12а может быть характерна не только кето-енольная, но и имино-енаминная таутомерия, что может обусловливать присутствие четырех таутомерных форм: дикетоиминной ККИ, дикетоаминной ККА, кето-енольно-иминной КЕИ и енольно-кетоиминной ЕКИ.

о сг

4а,8а,9а,12а, ЕКИ

QVUAc)

<>•-<§¿<'(12) pH(.tb)

Н(4в) JL

«i» ш» тм

ШИ ,í®c;i(>> ) H(2b) "YI(2U)

Рис. 3. Строение кумарина 4а по данным РСА

о "о / g- sau и -Q' ^'Q

4а,8а,9а,12а, ККИ 4а8а9аШ ША] 4а,8а,9а,12а, КЕИ

X = F, Н, R = Me, Ph

По данным РСА кумарин 4а в кристаллическом состоянии существует в виде сольвата 3-(1-аминоэтилиден)-5,6,7,8-тетрафтор-2Я-хромен-2,4(ЗЯ)-дионас ДМСО (таутомер К К А), в котором реализуется ВВС между карбонильным атомом кислорода 0(3) и атомом водорода Н(1Ь) аминогруппы (рис. 3). Внутримолекулярное расстояние 0(3)...Н(1Ь) составляет 1.85(4) А, 0(3)...N(1) 2.592(3) А, углы N(l)-H(lb)-0(3) и С(4)-0(3)-Н(1Ь) равны 140(3) и 100(1) град, соответственно. Второй атом водорода Н(1а) аминогруппы кумарина 4а связан водородной связью с атомом кислорода 0(4) молекулы ДМСО.

По данным РСА кумарин 12а в кристаллах существует в виде кристаллосольва-та 3-[амино(фенил)метилиден]-5,6,7,8-тетра-фтор-2Я-хромен-2,4(3#)-диона с этанолом (рис. 4). В молекуле между атомом кислорода 0(3) карбонильной группы и атомом водорода Н(1а) аминогруппы реализуется ВВС, со следующими параметрами: внутримолекулярное расстояние 0(3)...Н(1а) составляет 1.83(2) А, 0(3)...N(1) — 2.596(3) А, углы N(l)-H(la)—0(3) и Н(1а)-0(3)-С(4)

равны 139(2) и 101.2(7) град, соответственно. РиС' 4 СтРое™е кумарина 12а

по данным РСА

В ИК спектрах кумаринов 4а, 8а, 9а, 12а характеристичными являются полосы поглощения аминогруппы 3292-3238 см"1), карбонильной группы лактонного фрагмента (v0_c=o 1712-1705 см"1) и кратных С=С, C=N связей (vc=c, c=n -1600 см"1). В спектрах ЯМР Н кумаринов 4а, 8а, 9а, 12а, записанных в (CD3)2SO, зарегистрирован один набор сигналов, соответствующий енаминной форме. Однако наблюдаемые в спектрах соединений 4а, 8а трехпротонный синглетный сигнал метальных протонов (8Н 2.65, 2.58 м.д.) и два уширенных однопротонных синглетных сигнала (8Н 10.22, 10.23 и 11.64, 11.80 м.д.) могут быть отнесены как протонам гидроксильной и иминогруппы таутомеров КЕИ или ЕКИ, так и магнитно-неэквивалентным протонам аминогруппы формы ККЛ. Неэквивалентность последних обусловлена участием одного из протонов в образовании ВВС, на что указывает присутствие его сигнала в слабом поле.

Спектры ЯМР 13С кумаринов 4а и 9а, зарегистрированные в (CD3)2SO, свидетельствуют о наличии атома углерода лактонного фрагмента (5С(2) -160 м.д.), что сужает круг определяемых таутомерных форм до КЕИ и ККА. Сравнительный анализ спектров ЯМР 13С в (CD3)2SO для кумаринов 5а и 4а показывает близость химических сдвигов их атомов углерода С(4), что позволяет предпочесть форму ККА.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что кумарин 4а как в твердом виде, так и в растворах существует в виде эндоциклического енольного таутомера ККА.

Для ^-замещенных кумаринов 4Ь,с, 8Ь, 9Ь,с, 12Ь-е, 13 могут быть характерны кето-енольные и имино-енаминные превращения аналогично кумаринам 4а, 8а, 9а и 12а, но по данным спектроскопии ЯМР 'Н, 19Р и 13С они также существуют в виде дикетоенаминных таутомеров ККА.

Для этил-4-гидроксиполифторкумарин-З-карбоксилатов 17а,Ь возможно существование трех таутомерных форм: кето-енольной КЕ, дикетонной КК и енольно-кетонной ЕК.

17а,Ь, ЕК

Данные РСА кристалла соединения 17Ь (рис. 5) указывают на его существование в виде таутомера КЕ. Между атомами 0(4) и Н(1) реализуется ВВС. Внутримолекулярное расстояние 0(4)...Н(1) составляет 1. 61(2) А, 0(3)...0(4) 2.511(2) А, углы С(4)-0(3)-Н(1) и Н(1)-0(4)—С(9) равны 102(1) и 99.0(6) град, соответственно.

17а,Ь, КЕ

17а,Ь, КК Х = Р,Н

Рис. 5. Строение молекулы кумарина 17Ь

Сравнительный анализ ИК спектров кумаринов 17а,Ь не выявил существенных различий между ними. Характеристичными для этих соединений являются полосы поглощения, отвечающие колебаниям енольной гидроксильной группы, связанной ВВС (уон ~ 2650 см"1), карбонильной группы лактонного фрагмента (у0-с=о ~ 1740 см ') и связанной ВВС сложноэфирной группы (ус=0~ 1640 см"!). Таким образом, данные ИК спектроскопии свидетельствуют в пользу существования соединений 17а,Ь в виде енольной формы КЕ.

В спектрах ЯМР *Н кумаринов 17а,Ь, записанных в (С03)280, зарегистрирован один набор сигналов, отвечающий енольной форме КЕ. При этом протон гидроксильной группы наблюдается в слабом поле (8Н 9.52, 10.36 м.д.) из-за его участия в ВВС с атомом кислорода сложноэфирного заместителя. Присутствие в спектре ЯМР 13С кумарина 17а сигнала лактонного атома углерода (5ср) 155.39 м.д.) указывает на его кумариновую структуру.

Таким образом, найдено, что введение заместителей в положение С(3) кумаринов 6а,Ь оказывает влияние на таутомерное строение их производных. Присутствие ацет- или бензимидоильного фрагментов в кумаринах 4а-с, 8а,Ь, 9а-с, 12а—с, 13 обусловливает существование их в экзоциклической енаминной форме 2Н-хромен-2,4(3//)-дионов, в то время как 3-ацетил-, 3-бензоил- и 3-этоксикарбонил-замещенные кумарины 5а,Ь, 17а,Ь, 18Ь, существуют в виде 4-гидрокси-2Я-хромен-2-онов в эндоциклической енольной форме.

2.3. Химические превращения полифторированных 4-гидроксикумаринов

4-Гидроксиполифторкумарины 4-6, 8, 9, 17, 18 являются полифункциональными соединениями, имеющими несколько неэквивалентных электрофильных реакционных центров, по которым возможна атака нуклеофила. Для оценки вероятных направлений их реакций с нуклеофилами мы воспользовались

величинами химических сдвигов ядер углерода в спектрах ЯМР 13С, которые могут коррелировать с их зарядовыми плотностями. Так, в 4-гидроксикумарине 6а атом С(4), резонирующий в более слабом поле (8 164.74 м.д.) по сравнению с другими атомами углерода, должен иметь наибольший положительный заряд, а следующий по величине положительного заряда должен быть атом С(2) (5 159.2 м.д.). На основании химических сдвигов ядер углерода в кумаринах 4а, 5а, 8а положительные заряды на атомах углерода должны распределяться в следующем порядке: С(9) (5 177.27, 177.69 м.д. (для 4а, 8а) и 204.64 м.д. (для 5а)), С(4) (5 176.47, 176.85, 177.30 м.д. (для 4а, 8а, 5а, соответственно)) и С(2) (5 159,32, 157.16, 160.31 м.д. (для 4а, 5а, 8а), а в кумаринах 9а и 17а — в таком порядке: С(4) (5 176.75 м.д. (для 9а) и 169.89 м.д. (для 17а)), С(9) (5 175.89 м.д. (для 9а) и 167.68 м.д. (для 17а)) и С(2) (5 159.87 (для 9а), 155.39 м.д. (для 17а)). В связи с этим наиболее предпочтительным центром для атаки нуклеофила в кумарине 6а должен быть атом С(4), а затем С(2). Для кумаринов 4а, 5а и 8а реакционная способность электрофильных центров должна располагаться в следующем порядке: С(9), С(4), затем С(2), а для кумаринов 9а и 17а: С(4), С(9), затем С(2). Однако, судя по химическим сдвигам, центры С(4) и С(9) в 3-амино-алкилиденкумаринах 4а, 8а, 9а и 3-этоксикарбонилкумарине 17а имеют практически равные заряды, в связи с чем направление их реакций может определяться другими факторами, например, стерическими.

У= ЫН, И = Ме, X = р (4а), Н (8а), 6: Х= И (а), Н (Ь) X О" Я = РЬ, X = И (12а), Н (9а),

У = О, Я = Ме, X = Р (5а), Н (5Ь), К = РЬ,Х = Н(18Ь), Я = ОЕ1, X = р (17а), Н (17Ь)

С целью выявления эффективных путей химических трансформаций исследуемых 4-гидроксиполифторкумаринов 4а, 5а,Ь, 6а,Ь, 8а, 9а, 12а, 17а,Ь, 18Ь под действием нуклеофильных реагентов нами изучены их реакции с первичными алифатическими и ароматическими моноаминами, вторичными аминами, гидразинами и 1,2-фенилендиамином.

23.1. Реакции с моноаминами Найдено, что кумарин 6а при 25 °С образует с метиламином и бензиламином алкиламмониевые 2-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-2#-хромен-4-олаты 19а,Ь, строение которых установлено на основании данных ИК, ЯМР 'Н, 13С спектроскопии. Так, в их ИК спектрах наблюдаются полосы поглощения, характерные для карбонильной группы лактонного фрагмента (\'0-с=о 1708-1673 см"1) и солевой ЫН3+-группы (унз№. 2654-2683 см"').

В спектрах ЯМР 'Н, записанных в _ ^

(СПз)250, присутствуют одно-протонные и уширенные трех-протонные синглетные сигналы (6Н 4.49, 4.43 и 7.66, 8.14 м.д.), соответствующие метиновому и аммонийным протонам хромен-4-олатов. В спектрах ЯМР |3С регистрируются два слабопольных сигнала атомов углерода С(2) и С(4) (5с(2) 172, 5с(4) 162 м.д.).

(ЖНД

ЕЮН,

МН21* (МеСЫ, ДМ СО),

25 °С

О о 19а,Ь, 78-84%

МНЯ

о-ксилол, Тк-илІ^*

19, 20: Я = Ме (а), РЬСН2 (Ь), РИ (с)

20Ь,с, 73-79%

В кристаллическом виде и в растворах при комнатной температуре соли 19а,b стабильны, а в кипящем толуоле образуют неразделимую смесь продуктов.

В отличие от превращений с бензил- и метиламином реакция кумарина 6а с анилином в мягких условиях не идет, что объясняется, по всей вероятности, большей основностью метиламина (рКаН = 10.62) и бензиламина (рКан = 9.34) по сравнению с анилином (рКан = 4.58). При кипячении в о-ксилоле кумарин 6а реагирует с бензиламином и анилином по центру С(4) с образованием 4-анилино- и 4-бензил-амино-5,6,7,8-тетрафторкумаринов 20Ь,с аналогично описанным в литературе превращениям нефторированного 4-гидроксикумарина.

Направление реакций 3-ацетил- и З-бензоил-4-гидроксиполифторкумаринов 5а,Ь, 18Ь с аминами зависит от времени их проведения и используемого растворителя. В этаноле и ацетонитриле в течение 10 мин при 25 °С кумарин 5а образует с алифатическими аминами алкиламмониевые 3-ацетил-2-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-2Я-хромен-4-олаты 21Ь-е аналогично превращениям кумарина 6а. ИК спектры солей 21Ь-е характеризуются наличием высокочастотной полосы поглощения (vo-c=o 1715— 1703 см"'), указывающей на присутствие лактонной карбонильной группы, а спектры ЯМР 'Н, зарегистрированные в (CD3)2SO, — присутствием трехпротонных синглетных сигналов аммонийной группы (8Н 7.33-8.17 м.д.).

В отличие от хроменолатов 19, соли 21 неустойчивы в растворах. Так, при стоянии в ацетонитриле при 25 °С в течение 12 ч они превращаются в jV-замещённые 3-(1-аминоэтилиден)-5,6,7,8-тетрафтор-2//-хромен-2,4(ЗЛ/)-дионы 4Ь-е. Гетероциклы 4Ь-е и 8b, 9b,c, 12Ь,с были получены также прямой конденсацией кумаринов 5а,Ь, 18Ь по центру С(9) с аминами при длительном (12 ч) перемешивании в ацетонитриле в результате конденсации по ацетильному заместителю. Аналогичным образом кумарин 5а реагирует с ароматическими аминами, давая 2Я-хромен-2,4(3#)-дионы 4f,g. Следует отметить, что в реакциях с менее основными ароматическими аминами соли не образуются.

5: Я1 = Ме, X = И (а), Н (Ь), 18: Я1 = РЬ, X = Н (Ь),

4: Я1 = Ме, Х= Б, Я2= РЬСН2 (Ь), Ме (с), Е1 (<1), с-Нех (е), РЬ (0, 4-МеОС6Н4 (й), 8Ь: Я'= Ме, X = Н, К2 = РЬСН2, 9: Я1 = РЬ, X = Н, Я2 = РЬСН2 (Ь), Ме (с), 12: Я1 = РЬ, X = V, Я2 = РЬСН2 (Ь), Ме (с), 21, 22: Я2 = РЬСН2 (Ь), Ме (с), К (с!), с-Нех (е) Взаимодействие кумарина 5а с алифатическими аминами в ДМСО независимо от соотношения реагентов приводит к 7-(алкиламино)-3-[1-(алкиламино)этилиден]-5,6,8-трифтор-2//-хромен-2,4(3//)-дионам 22Ь-е. В этом случае конденсация амина по ацетильному заместителю сопровождается нуклеофильным замещением атома фтора по положению С(7). Следует заметить, что реакции кумарина 5а с ароматическими аминами в ДМСО позволили получить только 7-незамещенные продукты

В отличие от кумаринов 5а и ба, З-(І-аминозтилиден)- 4а, 8а и 3-[амино-(фенил)метилиден]хромен-2,4-дионы 9а, 12а не образуют солей при взаимодействии с аминами, а в этаноле или ацетонитриле при комнатной температуре дают кумарины 4b-g, 8b, 9b, 12b,с в результате переаминирования аминогруппы по центру С(9).

При использовании ДМСО в качестве растворителя реакции кумарина 4а с эквимолярным количеством бензиламина или и-анизидина приводят к образованию продуктов 23b,g в результате нуклеофильного замещения атома фтора по центру С(7). В реакциях же с метил-, этил- и циклогексиламинами образуются гетероциклы 22с-е, формирующиеся за счет реакций по центрам С(7) и С(9). Разное поведение аминов в этих реакциях, возможно, обусловлено их различной нуклеофильностью. Для более жестких нуклеофилов, таких как метил-, этил- и циклогексиламины, имеющих высокую основность (рКаИ ~ 10.6), реализуется два направления реакции, в то время как более мягкие нуклеофилы, такие как бензиламин (рКаН = 9.34) и я-анизидин (рКаН = 5.29), реагируют только по центру С(7).

Хромендионы 22Ъ.g из кумарина 4а синтезированы при использовании избытка соответствующего амина. Соединения 22b-d,g можно получить из кумаринов 4b-d или 23b,g реакцией с соответствующим амином в ДМСО. Результат реакции кумарина 4а со слабоосновным анилином (рКаН = 4.58) не зависит от условий, приводя в каждом случае к образованию только продукта 4f.

4: Я1 = Ме, Х= Г, = Н (а), РЬСН, (Ь), Ме (с), Е1 (с1), с-Нех (е), РН (0,4-МеОС6Н4 (й),

8: Я1 = Ме, X = Н, Я2 = Н (а), РЬСН2 (Ь),

9: Я1 = РЬ, X = Н, Я2 = Н (а), РЬСН2 (Ь),

12: Я'= РЬ, X = Р, Я2 = Н (а), РЬСН2 (Ь), Ме (с),

22: Я2 = РЬСН2 (Ь), Ме (с), Е( (с!), с-Нех (е), 4-МеОС6Н4 (й),

23: Я1 = Ме, X = Р, Я3 = Н, Я2 = РЬСН2 (Ь), 4-МеОС6Н4 (г),

24: X = Н, Я2,Я3 = 4-метилпиперазин-1 -ил Я1 = Ме (а), Я1 = РЬ (Ь)

При взаимодействии кумаринов 8а и 9а с вторичным амином, 1-метил-пиперазином, основным процессом является замещение атома фтора по положению С(7) с образованием хромендионов 24а,Ь.

Все попытки подвергнуть фторированные кумарины раскрытию пиронового цикла были безуспешными. Даже длительное барботирование сухого газообразного метиламина в раствор кумарина 4с в ДМСО привело к выделению только 5,7-диметиламино-замещённого хромендиона 25.

Аналогично кумаринам 5а и 6а этил-4-гидроксиполифторкумарин-З-карбоксилаты 17а,Ь в реакциях с первичными и вторичным аминами при комнатной температуре образуют хромен-4-олаты 26а-е, в спектрах ЯМР 'Н которых зарегистрированы уширенные синглетные сигналы протонов аммониевой группы (8Н 7.66-8.45 м.д.). Полученные соли устойчивы в твердом виде и в растворах при комнатной температуре. Кипячением кумаринов 17а,Ь с бензиламином и солей 26а, Ь,е в толуоле синтезированы полифторированные 4-гидроксикумарин-З-карбоксамиды 27а,Ь,е. Эти продукты получены также при микроволновом облучении исходных реагентов в этаноле (или ДМСО) при температурах 80-100 °С.

Следует отметить, что продукты конкурентного процесса, а именно, нуклеофильного замещения гидроксигруппы, не были получены из кумаринов 17а,Ь, в отличие от превращений 4-гидроксикумарина 6а, для которого образование 4-аминокумаринов является единственно возможным в аналогичных реакционных условиях. Предпочтительность образования карбоксамидов 27 в случае кумаринов 17а,Ь объясняется тем, что как электронные, так и пространственные факторы делают этоксикарбоксильную группу более доступной для нуклеофильной атаки.

X ОН О

РИМе, (МеСЫ), Ткип, О' ""0(ЕЮН, 80 °С, или 26а-е, 46-81% ДМСО, 100 °С, М\¥) 27аЬе 59-88%

Р11Ме, (МеСЫ), Ткип, (ЕЮН, 80 "С или ДМСО, 100 °С, М\¥) 17: X = Р (а), Н (Ь),

26,27: X = Р, Я1 = Н, Я2 = РЬСН2 (а), X = Я1 = Н, Я2 = РЬСН2 (Ь), Я2 = Ме (с), Я2,Я3 = 4-метилпиперазин-1-ил, X = Р (с1), X = Н (е) При использовании двукратного избытка бензиламина в реакции с кумарином 17Ь при нагревании получен бензиламмония А-бспзил-4-оксидокумарин-З-карбоксамид 28. Образование продуктов нуклеофильного замещения атома фтора не было зарегистрировано даже в сильнополярном ДМСО.

ОШ

рьсн,"кн,о

РЬСН2ЫН2 р

МеСЫ, Ткип, (МеСЫ, 80 °С или р' ДМСО, 100 °С, МШ)

28,64%

В результате показано, что реакции полифторированных 4-гидроксикумаринов 4-6, 8, 9, 12, 17, 18 с аминами протекают неоднозначно в зависимости от свойств растворителя и строения исходных субстратов. Найдено, что специфической чертой 4-гидроксиполифторкумаринов 5, 6, 17 является их способность образовывать в мягких условиях устойчивые соли с сильноосновными аминами по гидроксильному заместителю, повышенная кислотность которой обусловлена электроноакцепторным влиянием атомов фтора. Невозможность получения солей из 3-(1-аминоалкилиден)-полифторхромен-2,4-дионов 4а, 8а, 9а, 12а обусловлена, по-видимому, их существованием в виде дикетоенаминного таутомера. Для всех 3-замещенных 4-гидроксиполифторкумаринов 4, 5, 8, 9, 12, 17, 18 основным маршрутом реакций с первичными аминами является конденсация по центру С(9), что объясняется совокупным влиянием электронных и стерических факторов. Кроме того, для

4-гидроксиполифторкумаринов 4, 5, 8, 9, 12 возможны реакции нуклеофильного ароматического замещения атомов фтора с высокоосновными аминами в ДМСО.

2.3.2. Реакции полифторированных 4-гидроксикумаринов с гидразинами Известно, что нефторированные З-ацил-4-гидроксикумарины образуют с арилгидразинами продукты конденсации по ацильному заместителю, А-арил-замещённые 3-(этангидразоноил)-4-гидроксикумарины, которые в зависимости от реакционных условий способны к разнообразным превращениям.

Нами обнаружено, что фторированные кумарины 4а, 5а при комнатной температуре независимо от используемого растворителя конденсируются с фенилгидразином по центру С(9), образуя 3-[1-(2-фенилгидразино)этилиден]-5,6,7,8-тетрафтор-2//-хромен-2,4(3//)-дион 29. Однако в условиях циклизации нефторированных аналогов в хромено[4,3-с]пиразолоны, при кипячении кумарина 29 в толуоле в присутствии и-толуолсульфокислоты, был выделен только кумарин 4а, образующийся, по-видимому, в результате восстановительного расщепления Л'-А' связи гидразинного фрагмента.

Нагревание кумарина 29 в уксусной кислоте до 80 °С приводит к 5-гидрокси-З-метил-1-фенил-6,7,8-трифторхромено[2,3-с]пиразол-4(1Я)-ону 30. В данных реакционных условиях для нефторированных аналогов получены арилзамещённые пиразолы. Хроменопиразолон 30 был синтезирован также из кумаринов 4а, 5а кипячением с фенилгидразином в толуоле.

О 4а, 5а У= ЫН (4а), О (5а)

РЬ 1 ны^ ын и2о, (ЕЮН, МеСЫ, ДМСО, АсОН) 25 °С, 24 ч

РШе, Ткип, 72 ч

НС1конц./ЕЮН, 25 °С,72 ч

31, 46%

Очевидно, что хроменопиразол 30 образуется в результате атаки Л'Я-группы при фенильном заместителе по центру С(2) кумарина 29, что приводит к раскрытию а-пиронового цикла и промежуточному образованию 4-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-5-метил-2-фенил-1,2-дигидро-3#-пиразол-3-она 31. Циклизация пиразолона 31 в хроменопиразолон 30 осуществляется путём внутримолекулярного замещения атома фтора гидроксигруппой пиразольного остатка. Нефторированные аналоги способны только к внутримолекулярной конденсации с участием гидроксильных групп арильного и пиразольного фрагментов, требующей использования дегидратирующих агентов.

Пиразолон 31 в индивидуальном виде был получен из реакции кумарина 4а с фенилгидразином в смеси 30%-ной соляной кислоты и этанола. При нагревании

,ССТ

продукта 31 в уксусной кислоте при 80 °С образуется продукт внутримолекулярной циклизации пиразолона — хроменопиразолон 30.

_,°(!> Направление реакций кумаринов 4а, 5а с метил-

гидразином уже при комнатной температуре зависит от свойств используемого растворителя. Так, в диэтиловом эфире и ацетонитриле метилгидразин реагирует с кумаринами 4а, 5а по центру С(9), образуя 3-[1-(2-метилгидразино)-этилиден]-5,6,7,8-тетрафтор-2Я-хромен-2,4(3//)-дион 32, который в этаноле циклизуется в 5-гидрокси-1,3-диметил-6,7,8-трифторхромено-[2,3-с]пиразол-4-он 33. Продукт 33 также был синтезирован из кумаринов 4а, 5а и метилгидразина в этаноле при комнатной температуре и при кипячении в толуоле.

замещением

Рис. 6. Строение молекулы хроменопиразолоиа 33

сопровождается гетероцикла 34.

нуклеофильным

В ДМСО процесс циклизации атома фтора с образованием

о ^о

| ЕЮН, 25 °С, 24 ч

ДМСО, 25 °С, 72 ч

33, 46-51%

34, 38%

Реакции кумарина 4а с гидразином в условиях, аналогичных превращениям с метил- и фенилгидразином, протекают иным образом. Так, с избытком гидрата гидразина в диэтиловом эфире при комнатной температуре кумарин 4а образует 7-гидразино-3-(1-гидразиноэтилиден)-5,6,8-трифтор-2#-хромен-2,4(3//)-дион 35.

Кипячение кумарина 4а и гидрата гидразина в толуоле приводит к образованию неразделимой смеси продуктов, а кипячение в уксусной кислоте не дает полной конверсии кумарина 4а. Только при кипячении в бензоле был получен 3-(1-гидразиноэтилиден)-5,6,7,8-тетрафтор-2/У-хромен-2,4(3//)-дион 36, а не ожидаемый хроменопиразолон, как в реакциях кумаринов 4а, 5а с замещёнными гидразинами.

Кумарин 36 легко вступает во взаимодействие с электрофильными реагентами. Так, при стоянии в ацетоне при комнатной температуре он легко трансформируется в 3-{ 1-[2-(1-метилэтилиден)гидразино]этилиден}-5,6,7,8-тетрафтор-2Я-хромен-2,4(ЗЯ)-дион 37. Этот же продукт 37 был получен при нагревании кумарина 4а с гидратом гидразина в ацетоне.

о ны 2

о ын,

Еф, 25 °С

24 ч

ы2н/н2о

РЬН, Ткип,

72 ч

36, 48%

Ме2СО, Ткип, 24 ч

О ^О | Ме2СО, 25 °С

.Ме О НЫ ^

, Ме Ме

37,45-76%

Таким образом, найдено, что на конечный результат превращений кумаринов 4а, 5а с гидразином и его замещёнными аналогами оказывает существенное влияние как основность реагирующего гидразина, так и свойства используемого растворителя.

Рассматривая реакционную способность используемых гидразинов в реакциях с кумаринами 4а, 5а, необходимо отметить, что более нуклеофильный метилгидразин проявляет большую способность к циклизации.

Таким образом, отличительной чертой реакций полифторированных кумаринов 4а, 5а с гидразинами является изменение маршрута их рециклизации по сравнению с нефторированными аналогами на стадии превращений пиразольных интермедиатов. В случае фторированных соединений формирование нового гетероцикла происходит за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения атома фтора, сопровождающегося элиминированием фтороводорода, что приводит к образованию хроменопиразолонов, содержащих гидроксильный заместитель.

2.3.3. Реакции 4-гидроксиполифторкумаринов с 1,2-фепиленднамнном

Найдено, что кумарин 6а при кипячении в толуоле образует с 1,2-фенилен-диамином 1,5-бенздиазепин-2-он 38. Данные РСА подтверждают, что соединение 38 имеет структуру 4-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторфенил)-1,3-дигидро-2//-1,5-бензодиазепин-2-она (рис. 7).

г с(2) чэд

¡ВД

Рис.7. Строение молекулы 1,5-бензодиазепин-2-она 38

По-видимому, в данной реакции в качестве интермедиата образуется хроман В, который претерпевает раскрытие а-пиронового цикла в результате атаки центра С(2) второй аминогруппой 1,2-фенилендиамина и последующую рециклизацию с формированием диазепинового гетероцикла. По данным спектроскопии ЯМР 'Н и Н бензодиазепинон 38 в растворе (СВ3)280 существует в виде смеси двух таутомеров — 1,3-дигидро- С и 1,5-дигидро-2//-1,5-бензодиазепин-2-онаС' в соотношении 4:1.

В аналогичных реакционных условиях кумарин 5а взаимодействует с 1,2-фенилендиамином с образованием смеси 1,5-бензодиазепин-2-онов 38 и 39. Продукт 38 может быть результатом превращений кумарина 6а, образующегося в реакционной смеси вследствие термического разложения З-ацетил-4-гидрокси-кумарина 5а. В спектре ЯМР |3С 1,5-бензодиазепин-2-она 39 зарегистрированы два слабопольных сигнала, соответствующие резонансному поглощению двух карбонильных атомов углерода лактамного С(2) (синглет при Зс 168.85 м.д.) и бензоильного С(10) (дублет при 5С 160.63 м.д., 3Ус.р = 1 Гц) фрагментов.

Н(

РЬМе, Ткип

38,25%

Из реакции кумарина 4а выделен бензодиазепинон 39.

39,45% \р4/>-с 1,2-фенилендиамином в кипящем толуоле был

39, 65%

В отличие от кумаринов 4а-6а 3-этоксикарбонилполифторкумарины 17а,Ь при кипячении в толуоле с 1,2-фенилендиамином образуют трудноразделимую смесь, а в мягких условиях — соли 40а,Ь.

X он

СО,Е1

17а,Ь

трудноразделимая РЬМе, Ткип смесь

X = И (а), Н (Ь)

2.4. Практическая значимость полученных соединений

2.4.1. Комплексообразующая способность производных 4-гидроксикумарина

З-Замещённые 4-гидроксиполифторкумарины 4а, 5а и 17Ь, имеющие в своем составе структурный фрагмент енолизованного 1,3-дикетона, 1,3-аминоенкетона или 3-оксоэфира, связывают ионы переходных металлов с образованием металлокомплексов 41а,Ь, 42я-ч1, 43а,Ь,е. В качестве солей металлов использовали ацетаты меди (II), никеля (II) и кобальта (II), трифторацетат никеля (II), хлориды железа (III) и европия (III). Полученные комплексы охарактеризованы данными элементного анализа и ИК спектроскопии, а для никелевых хелатов 41Ь, 42Ь и 43Ь были зарегистрированы спектры ЯМР *Н, 1 По данным элементного анализа

практически все комплексы (за исключением 42а и 43е) существуют в виде кристаллогидратов.

4-Гидроксикумарин 27Ь.

содержащий структурный фрагмент енолизованного 3-оксоамида, также обладает комплексообразующими

свойствами по отношению к ионам переходных металлов. Так, при его обработке трифторацегатом никеля (II), ацетатом тербия (ill), хлоридами европия (III) и цинка (II) синтезированы металлокомплексы 44b.e-g. Из реакции кумарина 27Ь с хлоридами европия (III) и цинка (II) в присутствии 2,2'-бипиридина (bipy) получены комплексы 45e-g. которые охарактеризованы данными элементного анализа и ИК спектроскопии, для никелевого и цинковых комплексов 44b,g и 45g зарегистрированы спектры ЯМР 'Н и l9F.

X = F. R1 = Me (5а. 42a-d), X = Н. R1 = OEt (17b. 43a.b,e), M = Cu- (a), Ni- (b), Со2 (с), Fe! (il). Еи!' (с), Y = ОАс. CO,CF„ CI, п = 2,3

Ni(C02CF,)2*mH20

Tb> (f).Zn2 (g)

ICH/h EuC'V mH,0

bipy

EtOH, 50% Tb(C02CH3)j *mH20

ZnCI2*mH20 —

ЬфУ

Ni(L-H),. 44b, 75% Eu(L-H)2CI ' 4H,0. 44e. 55% Eu(L-H)3 '(bipy). 4Se, 57%

J Tb(L-H)2CH,C02 ' 2HzO, 44f, 86% Zn(L-H)Cl * 2HjO, 44g, 43% Zn(L-H)Cl * (bipy) ' H,0, 45g, 73%

27b 44e 44f

Рис. 8. Люминесценция соединений 27b, 44c-g

2.4.2. Люминесцентные свойства

При исследовании выборки люминесцентных свойств* синтезированных кумаринов найдено, что большинство из них в растворе этанола при комнатной температуре проявляют незначительную синюю фотолюминесценцию (квантовые выходы Ф 0.001-0.029). Для кумарина 27Ь (Гсптах 367 нм. Ф 0.005) переход к Ъп (II) комплексу 44g приводит к синему сдвигу максимума полосы эмиссии на 22 нм, но при этом в 4 раза увеличивается квантовый выход (А."сптах 389 нм. Ф 0.020). Комплексы европия (III) и тербия (III) 44е,Гизлучают, соответственно, в красной (Хтах 615 нм) и зеленой областях (Атах 545 нм) (рис. 8).

2.43. Биологическая активность В ряду синтезированных производных 4-гидроксиполифторкумаринов были найдены соединения, проявившие высокую биологическую активность. В результате скрининга' на противовирусную активность и цитотоксичноеть в отношении эталонных вирусов гриппа человека НЗЮ найдено, что кумарин 4Ь при концентрации 10 мкг/мл снижает инфекционную способность (^ИД50 3.0) при

Определение фотолюминесцентных свойств проведено м.н.с. Валовой М.С. (лаборатория гетероциклицеских соединений ИОС УрО РАН). Автор выражает благодарность за сотрудничество.

' Испытания проведены в ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Министерства здравоохранения РФ, г. С.-Петербург. Автор выражает благодарность за сотрудничество.

минимальной цитотоксической концентрации 15 мкг/мл. Препарат сравнения «Ремантадин» при концентрации 12.5 мкг/мл имеет ^ИД50 2.3.

В результате испытаний на туберкулостатическую активность* на лабораторных штаммах микобакгерий туберкулёза H37Rv. высокую активность (на уровне препарата сравнения «Изониазид», минимальная ингибируюшая концентрация (МИК) которого составляет 0.15 мкг/мл), проявили кумарин 23Ь (МИК 0.18 мкг/мл) и хинолон 14 (МИК 0.75 мкг/мл).

2.4.4. Антикоррознонная активность солей 4-идроксиполифторкумаринов Установлено, что соли 19а.Ь. 26с.е. 4(11) в низкой концентрации ПО"5 М являются эффективными ингибиторами соляно-кислотной коррозии низкоуглеродистых сталей5. Они обладают синергетическим эффектом, проявляющимся в существенном снижении скорости равномерной коррозии стали-3 в 1 М растворе соляной кислоты (рис. 9), что создает перспективу для ресурсосберегающих технологий.

Рис. 9. Скорость равномерной коррозии стали-3 в 1М растворе HCl при концентрации соединений, равной Г10" 3 М: ряд 1 - холостой опыт, ряд 2 - для 19а, ряд 3 - для 19Ь, ряд 4 -для 26е. ряд 5 - для 40Ь, ряд 6 - для 26с.

1. Определено, что хромон-кумариновая перегруппировка 3-этоксикарбонил-полифторхромонов(флавонов) в 3-аминоэтилиден- и 3-(амино(фенил)метилиден)-кумарины осуществима под действием первичных алифатических аминов. I [редложен новый метод синтеза 4-гидроксиполифторкумаринов. заключающийся в термической циклизации диэтил-2-(полифторбензоил)малонатов в 4-гидрокси-З-этокеикарбонил-полифторку марины.

2. Структурное исследование 4-гидроксиполифторкумаринов методами РСА. ИК. ЯМР 'Н, 13С спектроскопии выявило влияние заместителей в положении С(3) на их строение. Присутствие ацетимидоильного или бензимидоильного фрагментов приводит к существованию кумаринов в виде эндоциклических енаминных 2Я-хромен-2.4(ЗЯ)-дионов. в то время как ацетил-, бензоил- и этоксикарбонил-замещенные кумарины существуют в экзоциклической енольной форме 4-гидрокси-2Я-хромен-2-онов.

3. Показано, что общей отличительной чертой 4-гидроксигюлифторкумаринов в реакциях с моноаминами является сохранение пиронового цикла по сравнению с фторированными 4Я-хромен-4-оновыми системами. В отличие от нефторированных аналогов 4-гидроксиполифторкумарины способны образовывать с высокоосновными аминами в мягких условиях устойчивые алкиламмониевые хромен-4-олаты. 4-Гидрокси-5.6.7.8-тетрафторкумарин в жестких условиях претерпевает замещение

* Испытания приведены в лаборатории микробиологии и ПЦР диагностики ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения РФ, г. Екатеринбург. Автор выражает благодарность за сотрудничество.

5 Определение антикоррозионных свойств соединений проведено к.х.н., с.н.с. Горбуновой Т.Н. (лаборатория

фторорганическнх соединений ИОС УрО РАН). Автор выражает благодарность за сотрудничество

Выводы

гидроксигруппы по центру С(4) на остаток амина, а для 3-замещённых полифторкумаринов выявлены два возможных конкурентных маршрута реакции по центрам С(9) или / и С(7) в зависимости от строения исходных реагентов и условий.

4. Установлено, что для реакций 4-гидроксиполифторкумаринов с МЛ'-динуклеофилами характерно образование новых гетероциклических систем, формирующихся через раскрытие пиронового цикла. При взаимодействии с гидразинами образование хромено[2,3-с]пиразол-4-онов происходит за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения атома фтора, а при взаимодействии с 1,2-фенилендиамином рециклизация в 1,5-бензодиазепин-2-оны в случае 4-гидроксикумарина осуществляется по центру С(4), а в случае 3-ацетил- и 3-(1-аминоэтилиден)кумаринов — по центру С(9) функциональных групп.

5. В ряду синтезированных соединений найдены вещества, обладающие противовирусным и антибактериальным действием в отношении эталонных штаммов вируса гриппа типа А человека и микобактерий туберкулёза. Показано, что 3-замещенные 4-гидроксиполифторкумарины являются новыми хелатирующими лигандами, способными к комплексообразованию с катионами переходных металлов. Обнаружена высокая антикоррозионная активность алкиламмониевых хромен-4-олатов.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:

Статьи, опубликованные в рецензируемых научных журналах, определённых ВАК

1. Щербаков, К.В. Производные 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина в реакциях с о-фенилен-диамином / Я.В. Бургарт, К.В. Щербаков, В.И. Салоутин, О.Н. Чупахин // Изв. АН. Сер. хим. - 2004. - № 6. - С. 1188-1190.

2. Щербаков, К.В. Реакции 5,6,7,8-тетрафтор-2(3)-этоксикарбонилхромонов с метиламином / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Изв. АН. Сер. хим. -

2005. - № 9. - С. 2093-2098.

3. Щербаков, К.В. Взаимодействие производных 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина с бензиламином и анилином / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Изв. АН. Сер. хим. - 2006. - № 7. - С. 1170-1174.

4. Щербаков, К.В. Реакции 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов с метиламином / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Журн. орган, химии. -

2006.-Т. 42.-№ 12.-С. 1848-1853.

5. Shcherbakov, K.V. Transformations of 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrafluorocoumarin derivatives with monoamines / K.V. Shcherbakov, Ya.V. Burgart, V.l. Saloutin, O.N. Chupakhin//Heterocycles. - 2006. - V. 69.-№ l.-P. 2515-2525.

6. Щербаков, К.В. Взаимодействие 3-ацетил- и 3-ацетимидоил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов с замещенными гидразинами / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - № 6 - С. 1234-1239.

7. Щербаков, К.В. Превращения 5,6,7,8-тетрафтор-2-этоксикарбонилхромона под действием первичных аминов / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Журн. орган, химии. - 2009. - Т. 45. - № 5. - С. 779-785.

8. Shcherbakov, K.V. Transformations of 3-(l-aminoethylidene)-5,6,7,8-tetrafluorobenzopyran-2,4-dione with hydrazines / K.V. Shcherbakov, Ya.V. Burgart, V.l. Saloutin // Heterocycles. - 2009. - V. 78. -№ 2. - P. 347-356.

9. Щербаков, К.В. Строение диэтил(полифторбензоил)малонатов и их термическая внутримолекулярная циклизация / Д.Н. Бажин, Е.В. Щегольков, Ю.С. Кудякова, К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Изв. АН. Сер. хим. — 2011.— №5.-С. 907-911.

10. Щербаков, К.В. Строение 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов / Щербаков К.В., Бургарт Я.В., Кодесс М.И., Салоутии В.И. // Химия гетероцикл. соединений. -2012-№ 9 -С. 1393-1402.

11. Щербаков, К.В. Особенности взаимодействия полифторированных этил-4-оксо-2-фенил-4#-хромен-3-карбоксилатов с jV-нуклеофилами / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Журн. орган, химии. - 2013. - Т. 49 - № 3. - С. 736-746.

Работа апробирована на конференциях:

12. Щербаков, К.В. Синтез замещенных 1,5-бензодиазепин-2-онов на основе 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // VII Молодёжная научная школа-конференция по органической химии: сборник тезисов (Екатеринбург, 2004). - Екатеринбург. 2004. - С. 140.

13. Щербаков, К.В. Производные 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина в реакциях с метиламином / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // XX Украинская конференция по органической химии: сборник тезисов (Одесса, 2004). -Одесса. 2004. - С. 592.

14. Shcherbakov, K.V. Derivatives of 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrafluorocoumarins as novel perspective complex-forming agents / K.V. Shcherbakov, Ya.V. Burgart, V.I. Saloutin, O.N. Chupakhin // 7th International seminar ISTC. Scientific Advances in chemistry: heterocycles, catalysis and polymers as driving forces: book of theses (Ekaterinburg, 2004). - Ekaterinburg. 2004. - P. 144.

15. Щербаков, К.В. Производные 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина в реакциях с бензиламином / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // VIII Молодёжная научная школа-конференция по органической химии: сборник тезисов (Казань, 2005). - Казань. 2005. - С. 290.

16. Щербаков, К.В. Interaction of fluorinated 4-hydroxycoumarins and 2-ethoxy-carbonylchromone with aniline / K.V. Shcherbakov, Ya.V. Burgart, V.I. Saloutin // 17th International Symposium on Fluorine Chemistry: book of theses (Shanghai, 2005). -Shanghai. 2005.-P. 42.

17. Щербаков, К.В. Взаимодействие 3-ацетил(ацетимидоил)-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафтркумаринов с моноаминами / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Первый Российский Научный Форум «Демидовские чтения»: сборник тезисов (Екатеринбург, 2006). - Екатеринбург. 2006.-С. 214-215.

18. Щербаков, К.В. Трансформации производных 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина с гидразинами / К.В. Щербаков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии»: сборник тезисов (Новосибирск, 2007). - Новосибирск. 2007. - С. 203.

19. Щербаков, К.В. Диэтил(полифторбензоил)малонаты. Изучение строения и дальнейших химических трансформаций / К.В. Щербаков, Д.Н. Бажин, Е.В. Щегольков, Ю.С. Кудякова, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // XIV Молодёжная научная школа-конференция по органической химии: сборник тезисов (Екатеринбург, 2011). — Екатеринбург. 2011. - С. 532-534.

Автор выражает глубокую признательность и благодарность:

- директору ИОС УрО РАН, академику Чарушину В. H. и научному руководителю ИОС УрО РАН, академику Чупахину О.Н. за внимание и содействие в выполнении работы;

- д.х.н., проф. Салоутину В.И. за руководство и поддержку в выполнении и написании работы, а также за помощь в планировании исследований;

- д.х.н. Бургарт Я.В. за постоянное внимание, ценные советы и консультации, а также за участие в обсуждении результатов;

- к.х.н. Слепухину П.А. за проведениерентгено-структурных исследований;

- к.х.н. Кодессу М.И., а также его коллегам Ежиковой М.А., Маточкиной Е.Г., к.х.н. Коряковой О.В., K.X.H. БаженовойЛ.Н., к.х.н. Жилиной Е.Ф., к.х.н. Первовой М.Г., Щур И.В., Валовой М.С., Сомовой Л.М. за проведение физико-химических исследований;

коллегам д.х.н. Запевалову А.Я., к.х.н. Горбуновой Т.Н., к.х.н. Худиной О.Г., к.х.н. Горяевой М.В., к.х.н. Щеголькову Е.В., к.х.н. БажинуД.Н., к.х.н. Кудяковой Ю.С., Ивановой А.Е. за ценные советы и дискуссии по работе.

Подписано в печать 12.09.2013 г. Формат 64x84 1/16 Усл.печ.л. 1.3. Тираж 100. Заказ № 4883 Отпечатано в типографии ООО «Издательство УМЦ УПИ» 620062, Екатеринбург, ул. Гагарина, 35 а, оф. 2 Тел.: (343) 362-91-16, 362-91-17

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Щербаков, Константин Вадимович, Екатеринбург

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук

04201362931

На правах рукописи

Щербаков Константин Вадимович

ПОЛИФТОРСОДЕРЖАЩИЕ 4-ГИДРОКСИКУМАРИНЫ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук,

профессор

Салоутин В.И.

Екатеринбург - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................................4

ГЛАВА 1. Синтез строение и свойства 4-гидроксикумаринов

(литературный обзор).............................................................................................................7

1.1 Синтез 4-гидроксикумаринов..........................................................................................7

1.2 Синтез фторсодержащих 4-гидроксикумаринов..........................................................11

1.3 Строение и таутомерия 4-гидроксикумаринов............................................................12

1.4 Химические свойства 4-гидроксикумаринов...............................................................14

1.4.1 Реакции электрофильного замещения кумаринов..................................................14

1.4.2 Реакции алкилирования.............................................................................................19

1.4.3 Реакции с карбонильными соединениями и их производными............................38

1.4.4 Реакции 4-гидроксикумарина с ацетиленами..........................................................53

1.4.5 Взаимодействие 4-гидроксикумаринов с А^-нуклеофилами..................................55

1.4.6 Реакции с серосодержащими соединениями...........................................................65

1.5 Химические свойства 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов................................66

1.6 Практическая значимость кумаринов...........................................................................68

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ......................................................................76

2.1 Синтез полифторированных 4-гидроксикумаринов....................................................76

2.1.1 Хромон-кумариновая перегруппировка в синтезе полифторированных 4-гидроксикумаринов.........................................................................................................76

2.1.2 Термическая циклизация в синтезе полифторированных

4-гидроксикумаринов.........................................................................................................83

2.1.3 Кислотный гидролиз в синтезе полифторированных 4-гидроксикумаринов......84

2.2 Строение полифторированных 4-гидроксикумаринов................................................85

2.3 Химические превращения полифторированных 4-гидроксикумаринов...................98

2.3.1 Реакции полифторированных 4-гидроксикумаринов с моноаминами.................99

2.3.2 Реакции 4-гидроксиполифторкумаринов с гидразинами.....................................107

2.3.3 Реакции 4-гидроксиполифторкумаринов с 1,2-фенилендиамином.....................112

2.4 Практическая значимость полученных соединений..................................................116

2.4.1 Комплексообразующая способность производных 4-гидроксикумарина..........116

2.4.2 Люминесцентные свойства.....................................................................................117

2.4.3 Биологическая активность......................................................................................118

2.4.4 Антикоррозионная активность солей 4-гидроксиполифторкумаринов.............120

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ................................................................124

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................................155

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ......................................157

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК...............................................................................158

ПРИЛОЖЕНИЕ...................................................................................................................184

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Кислородсодержащие гетероциклические соединения, представляющие собой конденсированную систему бензольного кольца с пироновым циклом, представителями которых являются кумарины (2#-хромен-2-оны), составляют большую группу веществ, широко распространённых в растительном мире. Среди производных кумаринов как природного, так и синтетического происхождения, известны многочисленные примеры биологически активных соединений, в том числе применяемых в качестве современных лекарственных средств, а также веществ, используемых как люминесцентные маркеры, красители, зооциды. Эти соединения имеют значительный исследовательский интерес в вопросах изучения особенностей их таутомерного строения, а также реакционной способности. Кумарины являются полифункциональными блок-синтонами в синтезе соединений других классов.

Присутствие атомов фтора в молекуле органических соединений существенно меняет их химические и физиологические свойства. Фторсодержащие представители 4-гидроксикумарина к настоящему времени оставались малоизученными. Известно только о синтезе четырех 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов из этил-2-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-4//-хромен-3-карбоксилата и показана способность таких кумаринов вступать в реакции нуклеофильного ароматического замещения атомов фтора.

Научная новизна. Определены границы применимости хромон-кумариновой перегруппировки для синтеза 3-[1-(алкиламино)метилиден]-4-гидроксиполифторкумаринов. Найдено, что перегруппировка 3-этоксикарбонилполифторхромонов осуществима под действием первичных алифатических аминов в полярных растворителях. Предложен новый метод синтеза 4-гидрокси-З-этоксикарбонилполифторкумаринов, заключающийся в термической циклизации 2-(полифторбензоил)малонатов.

Впервые изучено строение 4-гидроксиполифторкумаринов и их 3-замещённых производных с помощью методов РСА, ИК, ЯМР 'Н, 19Р и 13С спектроскопии. Найдено, что строение кумаринов зависит от типа функциональной группы в положении С(3).

Определены специфические черты поведения 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с А^-нуклеофилами в зависимости от их строения и условий. Обнаружена устойчивость пиронового цикла 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с моноаминами по сравнению с их хромоновыми аналогами. Найдено, что отличительной особенностью 4-гидроксиполифтор-кумаринов и их 3-ацетил- и 3-этоксикарбонильных производных является способность образовывать с высокоосновными аминами алкиламмониевые 2-оксо-2//-хромен-4-олаты. В случае 3-замещённых полифторкумаринов конкурентными маршрутами взаимодействия с моноаминами в зависимости от свойств растворителя и природы заместителя является конденсация по центру С(9) функциональной группы и / или нуклеофильное замещение атома фтора по центру С(7) бензольного цикла. Для реакций с вторичными аминами характерно селективное нуклеофильное ароматическое замещение атома фтора по центру С(7). Под действием динуклеофилов (1,2-фенилендиамина и гидразинов) 4-гидроксиполифторкумарины претерпевают раскрытие пиронового цикла с последующей рециклизацией в новые гетероциклические системы — 1,5-бензодиазепин-2-оны и хромено-[2,3-с]пиразол-4(1//)-оны. Найдено, что при взаимодействии 3-замещённых 4-гидроксиполифторкумаринов с гидразинами, в отличие от превращений нефторированных аналогов, формирование нового гетероцикла происходит за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения атома фтора.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза фунционализированных полифторкумаринов, 1,5-бензодиазепин-2-онов и хромено[2,3-с]пиразол-4(1Я)-онов, представляющих интерес для биологического тестирования. Среди производных 4-гидрокси-полифторкумаринов найдены соединения с высокой биологической активностью в отношении вируса гриппа человека НЗЫ2 и микобактерий туберкулёза Нз7Яу. Показано, что 3-замещённые 4-гидроксиполифторкумарины обладают комплексообразующими свойствами по отношению к ионам переходных металлов. Установлена высокая антикоррозионная активность алкиламмониевых солей в низкой концентрации 1' 104 М. Их использование приводит к значительному снижению скорости равномерной коррозии стали-3.

Работа выполнена в соответствии с планом работ ИОС УрО РАН по теме «Разработка стратегии направленного синтеза биологически активных веществ с использованием регио- и стереоселективных методов» (№ гос. регистрации 01201254098), при финансовой поддержке УрО РАН (проекты 12-П-3-1020, 12-П-3-1030, 12-М-123-2045), ведущей научной школы (грант № НШ-5505.2012.3), Минобрнауки (гос. контракт № 8430).

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 4-ГИДРОКСИКУМАРИНОВ 1.1 Синтез 4-гидроксикумаринов

Подавляющее большинство методов синтеза 4-гидроксикумаринов основано на использовании в качестве исходных реагентов производных фенола. Простым способом получения 4-гидроксикумаринов из фенолов является конденсация Пехмана. Этот метод особенно эффективен для синтеза кумаринов с заместителями в пироновом цикле. Так, нагревание фенола с 2-метилмалоновым эфиром приводит к 4-гидрокси-З-метилкумарину (схема 1.1) [1]. Синтез 4-гидроксикумарина из фенола и малоновой кислоты осуществим под действием смеси безводного хлорида цинка и фосфорилхлорида (схема 1.1) [2].

Схема 1.1

С02Е1

Ме

СО-Э

200-240 °С

СН2(С02Н)2

гпС\2, РОС13, 75 °С

О о

4,7-Дигидроксикумарин был получен по реакции Гёша из резорцина и циануксусного эфира (схема 1.2) [3].

Схема 1.2 НСк .он

ск

С02Е1

нс1, гпс\2

С02Е1

НС1, Н20

МН2-НС1

но

В основе другого метода, позволяющего синтезировать 4-гидроксикумарины, содержащие заместители в бензольном кольце, лежит термическая циклизация диарилмалонатов под действием безводного хлорида алюминия (схема 1.3). Диарилмалонаты получают конденсацией эфиров фенолов с замещёнными малоновыми кислотами [4,5].

Схема 1.3

180 °С

X = 6-Ме, 8-Ме, 6,7-(Ме)2, 6-РЬ, 5,6-бензо, 7,8-бензо, Я = Н, Р

Ещё одним заслуживающим внимания методом синтеза 3-алкил(арил)замещённых 4-гидроксикумаринов является перегруппировка по Бейкеру-Венкатараману арилкетонов, получаемых прямым ортио-металлированием доступных арилкарбаматов (схема 1.4) [6].

Схема 1.4

s\___NEt.

ТФУ, О PhMe, Ткип

R1 = Н, MeO, Cl, R2 = Н, Me, Ph,

i: 5-BuLi, ZnCl2, ТГФ, -78 °C; ii: PdCl2(PPh3)2, /-Bu2A1H, ТГФ, -78 °C

Высокоэффективным одностадийным методом синтеза 4-гидроксикумарина является ацилирование 2-гидроксиацетофенона различными карбонильными реагентами, такими как карбонилхлорид, диметил- и диэтилкарбонат в кипящем безводном толуоле в присутствии основания (схема 1.5). В качестве основания используют этилат и гидрид натрия, а также аминопропиламиды натрия (NAPA) и калия (КАРА) [7]. Описан оригинальный способ получения 4-гидроксикумарина путем карбонилирования 2-гидроксиацетофенона монооксидом углерода в присутствии серы [8] или селена [9,10].

Схема 1.5

СО (10-30 кг/см2), ДБУ, S(Se), ТГФ, 80-100 °С

ОН О

S(Se)

R = Cl, MeO, ЕЮ,

i: PhMe, EtONa (NaH, NAPA, КАРА), Ткип

Возможен путь получения 5-замещённых 4-гидроксикумаринов из замещенных 2-гидроксиацетофенонов и трихлорацетонитрила, которые в присутствии yV-метиланилин-магнийбромида первоначально образуют аминоеноны, циклизующиеся при обработке концентрированной соляной кислотой в 2-(трихлорметил)хромоны (схема 1.6) [11].

Кипячение хромонов в метанольном растворе гидроксида калия дает 4-гидрокси-кумарины (схема 1.6).

СОМе

СС13СМ 1Г

ОН

НС1

С13С'

Я = Н, Ме, С1, МеО, /: РЬ(Ме)1ЧН, Еф, О °С,

и: МеОН, КОН, Ткип

В качестве исходных реагентов для синтеза 4-гидроксикумаринов можно использовать также метилсалицилат или метил-2-метоксибензоат, которые конденсируются с ацетонитрилом в присутствии амида натрия в жидком аммиаке, образуя 2-имино-4-гидроксикумарин. Кислотный гидролиз последнего дает 4-гидроксикумарин (схема 1.7) [12].

Схема 1.7 ОН

С02Ме

MeCN

ок КаИН2, Тч1Н3, Е^О

О ЫН

НС1,Н20, Ткип

Я = Н, Ме

Для синтеза 4-гидроксикумаринов, имеющих в положении С(3) ацетильную, цианильную или этоксикарбонильную функцию, используется реакция ацилирования 2-(ацетокси)бензоил-хлоридом натриевых солей ацетоуксусного, цианоуксусного и малонового эфиров, соответственно. Гидролиз полученных 3-замещённых 4-гидроксикумаринов позволяет получать 4-гидроксикумарин (схема 1.8) [13].

Схема 1.8

ОН

[11СНС02Е1]№

ОАс

Н2804

Я = Ас, С02Е1, СИ

Описан метод синтеза 4-гидроксикумарина, исходя из 2-ацетоксибензойной кислоты. При этом первоначально действием тионилхлорида на кислоту получают 2-ацетоксибензоилхлорид, который далее в реакции с ацетоуксусным эфиром образует З-ацетил-4-гидроксикумарин (схема 1.9).

С малоновым эфиром 2-ацетоксибензоилхлорид дает диэтил-2-(2-ацетоксибензоил)малонат, циклизующийся в кислой среде в этил-4-гидроксикумарин-З-карбоксилат. Кислотным гидролизом 3-замещенных кумаринов получен 4-гидроксикумарин (схема 1.9) [14].

ОН О

Х02Н

SOC1,

"ОАс

NaOH, Н20 ,СОС1

"ОАс CH2(C02Et)2

H2S04, ЕЮН, Ткип

ОН о

OEt

H2S04,Et0H, Ткип

К) V >

i: Me2NH, PhMe, Ткип, ii: 1) Mg, EtOH, CC14, EtjO, Ткип, 2) HCl, EtOH, Ткип

3-Ал кил замещённые 4-гидроксикумарины можно получить путём внутримолекулярной циклизации метил-2-(ацилокси)бензоатов в присутствии щелочных металлов (схема 1.10) [13].

Схема 1.10

ОН

Na ^

Х02Ме

ОСОСН2Я

Я = Н, Ме, Ег, Рг, /-Рг, Ви, Аш, Р1гСН2, РЬ

Описан синтез 4-гидроксикумаринов, имеющих заместители в бензольном цикле, в результате последовательного ацилирования различных СН- кислот ацетилсалициловой кислотой в присутствии МД-дициклогексилкарбодиимида (ДЦКД) и последующей внутримолекулярной лактонизации промежуточных пропеноатов (схема 1.11) [15].

Схема 1.11

R1 = Н, Me, С1, R2 = Н, Ме, МеО,

R3 = C02Me, C02Et, Ас, C(0)Ph, CN, R4 = Me, Et

/: ТГФ, NaH, ДЦКД, ii: МеОН, HCl, iii: EtOH, EtONa

4-Гидроксикумарин был также получен внутримолекулярной циклизацией этил-3-(2-гидроксифенил)-3-оксопропаноата в присутствии гидрида натрия (схема 1.12) [16].

Для синтеза 4-гидроксикумаринов, функционализированных по положению С(3), удобно использовать хромон-кумариновую перегруппировку. Так, эфиры 4-оксо-4Я-хромен-3-карбоновых кислот под действием водных растворов щелочей или аммиака претерпевают хромон-кумариновую перегруппировку, приводя к образованию 3-замещенных 4-гидроксикумаринов. При этом происходит раскрытие пиронового цикла хромона с промежуточным образованием 3-ацильного интермедиата или в случае реакции с аммиаком его аза-аналога (схема 1.13) [17-19].

Схема 1.13

ОН О

1.2 Синтез фторсодержащих 4-гидроксикумаринов

Литературные данные о синтезе 4-гидроксикумаринов, содержащих атомы фтора в ароматическом кольце весьма ограничены, тем не менее, частично фторированные 4-гидрокси-кумарины получены в результате взаимодействия фторфенолов с малоновой кислотой в присутствии хлорида алюминия (схема 1.14) [5,20].

Схема 1.14

Я'Д2Д3 = Н, Р

В качестве более удобного метода синтеза фторсодержащих 4-гидроксикумаринов предложено использовать перегруппировку этил-2-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-4#-хромен-

3-карбоксилата в 3-ацетимидоил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин под действием водного аммиака при комнатной температуре. Реакция проходит через раскрытие пиронового цикла с промежуточным образованием этил-3-амино-2-(2-гидрокси-3,4,5,6-тетрафторбеноил)бут-2-еноата [21,22]. Этилбутеноат при нагревании с водным аммиаком легко циклизуется в кумарин [21]. Для селективного получения 3-ацетимидоил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина перегруппировку исходного хромона следует проводить при нагревании (схема 1.15) [21,22].

Схема 1.15

О ,-, ОН NH

1ЧН3*Н20, 50 °С

Этил-2-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-4//-хромен-3-карбоксилат претерпевает хромон-кумариновую перегруппировку не только в основной, но и в кислой среде, результатом чего является образование смеси полифторированных З-ацетил-4-гидроксикумарина и 2-метил-4-оксо-4/У-хромен-З-карбоновой кислоты. Трансформация хроменкарбоновой кислоты в кумарин не наблюдалась (схема 1.16) [21 ].

Схема 1.16

ОН О о

со2н

О Ме

Кислотным гидролизом 3-ацетимидоил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарина можно последовательно получить 3-ацетил-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин и 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин (схема 1.17) [21,23].

Схема 1.17

ОН ЫН ОН о

H2SO4, Н20,

80°С

H2S04, 100°С

1.3 Строение и таутомерия 4-гидроксикумаринов

4-Гидроксикумарин и ег�