Комплексные соединения 2-ацилпроизводных индандиона-1,3 и замещенных в третьем положении 4-гидроксикумаринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

На правах рукописи

КОЧЕТОВ Александр Николаевич

КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2-АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ ИНДАНДИОНА-1,3 И ЗАМЕЩЕННЫХ В ТРЕТЬЕМ ПОЛОЖЕНИИ 4-ГИДРОКСИКУМАРИНОВ

02.00.01. - неорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2006

Работа выполнена в Московской Государственной Академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (МИТХТ)

Научный руководитель: кандидат химических наук, профессор

Аликберова Людмила Юрьевна Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Буслаева Татьяна Максимовна доктор химических наук, профессор Кузьмина Наталия Петровна Ведущая организация: Российский Университет дружбы народов

(РУДН), факультет физико-математических и естественных наук

Защита состоится «20» декабря 2006 г. в 12 00 на заседании диссертационного совета Д 212.120.05 при Московской Государственной Академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (МИТХТ) по адресу: 117571, Москва, пр-т. Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Государственной Академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (МИТХТ). С авторефератом можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru.

Автореферат разослан « А » ноября 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы 2-Ацилпроизводные индандиона-1,3 и замещенные в третьем положении 4-гидроксикумарины нашли применение в терапевтической практике при лечении и профилактике заболеваний связанных с нарушением системы свертываемости крови (тромбозов, эмболий и др.), а также в практике медицинской дезинфекции в качестве роденти-цидных средств (для истребления грызунов). Несмотря на различие в составе и строении молекул этих производных, фармацевтические свойства их сходны. Существующие в настоящее время родентицидные препараты практически достигли максимальной токсичности; в то же время природные популяции грызунов, опасные в эпидемическом отношении, оказываются все более устойчивыми к используемым в отношении них химическим средствам борьбы. Поэтому проблема увеличения эффективности и расширение ассортимента родентицидных средств имеет большое значение. Представляется актуальным в рамках данной работы рассмотреть некоторые комплексные соединения 2-ацилпроизводных индандиона-1,3 и замещенных в третьем положении 4-гидроксикумаринов с целью изучения возможности использования их как для очистки существующих субстанций, так и в качестве новых родентицидов. Кроме того, в общетеоретическом плане, полезно рассмотреть координационные возможности модельных циклических р-трикарбонильных соединений на примере некоторых 2-ацилпроизводных индандиона-1,3, а также установить влияние степени заселения электронных оболочек центрального атома и изменение ионного радиуса на состав и строение внутренней координационной сферы. Это позволит в дальнейшем выработать рекомендации по целенаправленному синтезу соединений данного класса.

Дель работы — синтез и характеристика комплексных соединений антикоагулянтов крови непрямого действия — 2-ацилпроизводных индандиона-1,3 и 3-замещенных 4-гидроксикумаринов, изучение влияния природы комплексообразователя и условий синтеза на состав и строение обра-

зующихся комплексов и их биофармацевтические характеристики.

Научная новизна.

• Синтезированы и охарактеризованы методами ИК-спектроскогош и элементного анализа 20 (из них 15 впервые) комплексных соединений 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и его производных с металлами в степени окисления +1, +11 и +III.

• Впервые получены данные о структуре соединений этого ряда, содержащих Lifl), Rb(I), Cs(I), Ag(I), Cu(II), Fe(III), А1(Ш). Обнаружены особенности строения комплекса Ag(I) с 2-(дифенилацетил)индандион-ом-1,3 состоящие в образовании связей металл-углерод.

• Впервые обнаружены и охарактеризованы методами ИК-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа полиморфные модификации 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3; получена их токсикологическая характеристика.

• Впервые синтезировано комплексное соединение этанола с 3-[1-(4-ншро-фенил)-3-оксо-бутил]-4-гидрокси-хромен-2-оном, являющимся действующим веществом фармакопейного препарата «Синкумар». Установлено его строение и кристаллическая упаковка.

Практическое значение работы. Выработаны рекомендации по применению родентицидных композиций, включающих 2-(дифенил-ацетил)индандион-1,3 («Дифенацин») в новой p-полиморфной модификации с повышенными показателями токсичности и его водорастворимые производные. Разработан (на уровне изобретения) способ очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3, включающий осаждение комплексных соединений.

На защиту выносятся следующие положения!

1. Синтез и исследование строения комплексных соединений 2-ацил-производных индандиона-1,3 и замещенных в третьем положении 4-гидроксикумаринов.

2. Зависимость характера координации 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и родственных соединений от природы центрального атома.

3. Очистка существующих препаративных форм 2-ацилпроизводных инд-ндиона-1,3 через выделение медьсодержащих комплексов с их последующим разложением.

4. Получение полиморфной модификаций 2-(дифенилацетил)индандио-на-1,3 с улучшенными токсикологическими характеристиками.

5. Испытание токсикологической эффективности водорастворимых соединений 2-(дифенилацетил)индацдиона-1,3.

Апробация работы. Материалы исследований докладывались на ХХП Международной Чугаевской конференции по координационной химии (г. Кишинев, 2005), на IV Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Нанокристаллизация. Биокристаллизация» (г. Иваново, 2006), на региональной конференции по научному программному обеспечению (г. Санкт-Петербург, 2006), на первой научно-технической конференции молодых ученых «Наукоемкие химические технологии» (г. Москва, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в реферируемых научных журналах, 3 статьи в сборниках трудов института (МИТХТ) и 3 тезисов доклада на международных и региональных научных конференциях. Поданы две заявки на изобретения.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Работа изложена на 115 страницах печатного текста и содержит 20 таблиц и 29 рисунков. Список цитируемой литературы включает 220 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении дана общая характеристика работы, показана актуальность исследования и сформулированы цель и задачи работы.

I. Обзор литературы Литературный обзор состоит из трех глав, в которых приводится обзор имеющихся в литературе сведений о строении и таутомерных превращениях 2-ац ил производных индандиона-1,3 и замещенных в третьем положении 4-гидроксикумаринов, обсуждается их ком-плексообразование, а также области применения данных соединений.

II. Экспериментальная часть Разработаны методики синтеза комплексных соединений 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и родственных соединений. Полученные соединения были охарактеризованы данными элементного анализа, ИК-спектроскопически и методом рентгенострук-турного анализа. Химический элементный анализ на содержание С и H проводили на CHNS-микроанализаторе «Carlo Erba» ЕА 1108'. Определение содержания металла проводилось на атомно-эмиссионном спектрометре с индуктивно-связанной плазмой марки «IRIS Advantage» фирмы Thermo Jarrell Ash1. ИК-спектры записаны с помощью ИК-спектрометров Bruker «EQUINOX 55»2 в диапазоне 4000-400 см"1 и «Nexus»2 фирмы Nícolet в диапазоне 4000-400 см'1). Рентгенострукгурный анализ выполняли на автоматических дифрактометрах Enraf-Nonius CAD-4 и Bruker AXS SMART 1000 (CCD-детектор)3. Моделирование геометрических параметров для 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 осуществлялось при помощи входящих в програмный продукт HyperChem 6.03 полуэмпирических кван-товохимических методов расчета параметров молекул РМЗ и AMI.

Исследование токсикологической эффективности полиморфных форм 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и его соединений проводилось на самках белых беспородных крыс и на серых крысах дикой популяции, содержащихся в виварии (Rattus norvegicus Berk.) по стандартным методам, адаптированным к конкретным условиям содержания зверьков.4

1 Химический анализ выполнен в лаборатории химического анализа ИОНХ РАН.

2 ИК-спектры записаны в ЦКП МИТХТ, ЦКП ИОНХ РАН

3 рентгенострукгурный анализ выполнен Палкиной К.К. (ИОНХ РАН), Лысенко К.А. (ИНЭОС РАН), Кузьминой Л.Г. (Даремский университет, Великобритания).

4 Исследования биологической активности проводилось совместно с Расницыным С.П., Шестаковым К.А. и Куликовой Л.М. в лаборатории биоконтроля ИЛЦ МГЦД.

Ш. Результаты и их обсуждение

Получение и свойства ({-модификации 2-(дифенилацетил)-индандиона-1,3. Установлено, что при перекристаллизации из этанола, хлороформа или смесей этанола и хлороформа а-модификации 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 может быть получена новая р-форма с т. плавления 142.7-144.5 °С (для а-модификации т. пл. 146.1-147.1 °С).

Различия в ИК-спектрах а- и р-модификаций проявляются в небольшом смещении характеристических полос поглощения валентных колебаний у(С-0)СВОбоди и у(С=С+инд) в низкочастотную область, и в расщеплении полосы поглощения у(С-0)хелатн на две составляющие с частотами колебания 1664 и 1648 см-1 для р-модификации.

Сравнение кристаллографических параметров элементарной ячейки монокристаллов 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3, выделенных ранее из ацетона (а-модификация), с полученной нами из этилового спирта Р-

модификацией обнаруживает сходные виды пространственных групп (Р2]) с достаточно близкими параметрами. Разность в значениях параметров составляет около 0.1 А и 1.5°.

Структурными единицами для Р-формы являются нейтральные молекулы С23Н16О3.

Конфигурация молекул стабилизирована внутримолекулярной водородной связью. Енольный протон локализуется у атома кислорода кето-груггаы ацильного фрагмента.

В пространстве молекулы данного соединения располагаются парами по типу «хвост-голова» (рис. 1). Расстояние между молекулами в паре составляет 3.64 А. Подобное расположение было зафиксировано для

2-(ацетил)- и 2-(триметилацетил)индандионов-1,3 (литературные данные). Вероятно, димерные фрагменты в случае а-модификации сгруппированы между собой более компактно, чем в случае Р-модификации, в связи с чем для а-модификации наблюдается более высокая температура плавления, в ИК-спектре присутствует меньшее число полос поглощения, а параметры и угол элементарной ячейки имеют более низкое значение.

Моделирование геометрических параметров (длин связей и валентных углов) в псевдо-циклической шестичленной системе, образующейся за счет внутримолекулярной водородной связи для 2-(дифенилацетил)-индандиона-1,3 и родственных соединений, при помощи полуэмпирических квантовохимических методов расчета параметров молекул с достаточной степенью корректности показало локализацию енольного протона, участвующего в образовании внутримолекулярной водородной связи, возле атома кислорода ацилыгого фрагмента. Точность вычисленных по методу РМЗ параметров превышает точность расчетных характеристик, полученных методом AMI, в 1,5-2 раза и вполне сопоставима с точностью структурных данных. Погрешности не превышают уровня значений 2,5-3% и менее 1,5% для длин связей и валентных углов соответственно (для неводородных атомов). Хотя оба метода искажают геометрические параметры псевдо-циклической системы, образующейся за счет внутримолекулярной водородной связи, применимость квантовохимических рассчетов для соединений этого типа очевидна.

Различия в токсикологических характеристиках между а- и р-моди-фикациями 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 исследовались в опытах на самках белых крыс и проявились в родентицидной эффективности (числе особей, погибших за время опыта). Установлено, что р-модификация более токсична при более высоких дозах (4,3 и 10,1 мг/кг). Поэтому можно рекомендовать ее к использованию в практике медицинской дератизации.

Координационные возможности циклических р-трикарбониль-иых соединений на примере 2-(дифеиилацетил)индандиона-1,3 й родственных соединений. Наличие трех кето-групп в структуре циклических Р-трикарбонильных соединений, например депротонированного 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и его производных, приводит к образованию, наряду с классическим для р-дикарбонильных соединений типом координации Т|2(0,0), различных типов мостиковых структур (см табл. 1).

Таблица 1. Типы координации 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и родственных соединений

Тип I Тип II , Тип III Тип IV a,b Тип V Тип VI*

V4? о >\0С' н сС Л OQ Ph Pti Yr^: )—{ ' "p? p\/h

R = -H, -С1, -с2н5 S=C2H5OH

М = Fe(fll), А1(Щ), ■ ЙШ111 М-Сы(И) щшш v »■ i л v-v i-i M =-Li(I) 4 +" ~V* M=Li(I),IVa Rb(IjJVb JV^Ag(I) V ; - *'<

. Л* .-„V.iT.Xittl...Д.

Г~~~1 - по данным РСА и ИКС [gig] - по данным ИКС (ЯМР для TnnaVI) * — по литературным данным (наст, исслед. не подтверждается)

присутствие в ацильном фрагменте заместителя, содержащего циклические ароматические системы, и/или координационного центра, проявляющего карбофильную природу, выявляет дополнительныех донорные возможности лигандов данной серии.

Координация 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и родственных соединений по Т12(0,0) типу (I и II). Координация по Т12(0,0) типу является распространенным и хорошо изученным видом координации для р-дикарбонильных соединений. Этот тип координации наблюдается в случае циклических р-трикарбонильных соединений.

Таблица 2. Данные ИК-спектроскопии (КВг) комплексных соединений 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 (С23Н16О3) и его производных отнесенных к типу I и П (см-1)

Состав у(С-0)свов У(С-0)1ел„ у(С=С+инд) у(М-0)

СцНкОз 1710 1648 1626,1590 -

Ве(С2зН|50з)г 1705 1615 1575, 1528 477

А1(С2зН,5Оз)з 1702 1618 1579,1505 465

Оа(С2зНиОз)з 1703 1613 1571,1479 456

1п(СаН,5Оз)з 1703 1613 1571,1479 456

Сг(СгзН,5Оз)з 1700 1612 1564,1478 458

Ге(С2зН15Оз)з 1702 1610 1566,1475 445

Ре(С2зНмСЮз)з 1701 1612 1566, 1477 454

Си(С2зН15Оз)2 1698 1614 1574, 1490 464

Сп(СиН2оОз)2 1697 1613 1574, 1488 462

Си(С2зН,4СЮз)2* 1697, 1682 1613 1573, 1489 466

ра(С2зН15о,)2 1690 1621 1582,1493 -

* — смешанная координация (тип I и II)

Данные ИК-спектроскопии указывают на образование атомами 5- р-и ¿/-элементов шестичлсниого хелатного металлоцикла с координацией ли-ганда через атом кислорода кето-группы ацильного фрагмента и атом кислорода, непосредственно связанный с индандионатной системой. В поль-

зу этого типа координации свидетельствуют наблюдаемые в ИК-спектрах низкочастотные сдвиги полос поглощения валентных колебаний у(С-0)хелатн и у(С=С+инд) по сравнению с исходным лигандом, а также появление в ИК-спектрах полос поглощения у(М-0), отвечающих валентным колебаниям связи металл-кислород.

Данные рентгеноструктурного анализа для комплексных соединений Реш и А1ш с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 подтверждают вывод об образовании хелатных

соединений для лигандов данного типа (I). При этом связь М-О кето-группы ацильного фрагмента на 0:020.04 А короче связи М-О кето-группы, входящей в состав индандионатного фрагмента лиганда (неэквивалентность координации). В пространстве

Ш

комплексные соединения Ре и А1Ш образуют псевдодимерные системы за счет перекрывания индандионатных фрагментов Рис. 2

двух соседних координационных сфер (рис. 2). Комплексные соединения Реш и А1ш с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 изоструктурны и относятся к пространственной группе Р2\!с.

Комплексные соединения я- и ¿»-элементов: Ве" (2?°), А1ш (3л°3р°), Оаш (45°4р°), 1пш (5у°5с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 координационно насыщены. С появлением ¿-электронного подуровня в зависимости от степени его заполнения возможно образование как координационно насыщенных, так и ненасыщенных комплексных соединений в зависимости от заселенности ¿-подуровня центрального атома Металла. В случае час-

тично заполненного й- подуровня (Сгш (4/3сР) и Реш (4л°Зй?5)) реализуется одинаковая октаэдрическая конфигурация, хотя типы гибридизации могут определяться по разному (<Лр3 и соответственно). Действительно, в ИК-спектрах этих соединений с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 наблюдаются лишь незначительные отличия.

Комплексные соединения Ре1" с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 и родственным 2-(фенил-4-хлорфенилацетил)индандионом-1,3 не обнаруживают существенных различий, что, очевидно, объясняется удаленностью атома хлора от центрального атома металла.

Координационно-ненасыщенные комплексы с различными соединениями имеющими в своем составе р-дикарбонильный фрагмент, образуются в случае заселения предвнешнего электронного подуровня соответственно семью, восемью, и девятью электронами, при этом происходит тетрагональное искажение октаэдрической конфигурации в поле лигандов и трансформация до квадратной (в случае ¿^-конфигурации 4</, Рёп), или до октаэдрической конфигурации с заметно удаленными аксиальными позициями в случае Со" (4л°3й?7) и Си" (45°3^). Для комплексов с такой структурой наблюдается склонность к образованию адцуктов с донорными молекулами растворителя или соседними уже связанными лигандами, в результате чего реализуются олигомерные структуры.

Проявление в комплексах Си11 (Зс?) эффекта Яна-Теллера, понижающего прочность пента- и особенно гексакоординационных соединений в пользу тетракоординационных плоскоквадратных комплексов, подтверждается в случае изученных нами циклических р-трикарбонильных соединений, таких как 2-(дифенилацетил)индандион-1,3 и 2-(фенил-4-хлорфенилацетил)индандион-1,3, хотя типы координации при этом могут оказаться различными и зависят от дентатности дополнительного лиганда (табл. 1).

Структурными единицами в кристалле комплексного соединения Си11 с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 служат попарно расположенные в пространстве нейтральные плоскоквадратные координационные полиэд-

ры Си11 с г/ме-ориентированными депротонированными лигандами (тип I). Молекула 1,4-диоксаиа (растворитель при кристаллизации) дополняет координационное число каждого центрального атома металла до 5 (тип координационного полиэдра — тетрагональная пирамида), одновременно являясь бидентатным мостиковым лигандом между ними (Тип I) (рис. 3). Данное соединение не образует дополнительных сольва-тов с молекулами присутствующими как примеси в растворителе что подтверждается практически неизменным Рис. 3

значением частоты полосы поглощения v(C-0)CBOбoди при 1697 см-1, в отличие от комплексного соединения Си" с 2-(фенил-4-хлорфенилацетил)индандионом-1,3. При кристаллизации данного соединения из этанола получено комплексное соединение с попарно расположенными в пространстве нейтральными плоскоквадратными координационными полиэдрами Си(П) с г/ис-ориентированными депротонированными лигандами. Одна молекула этанола дополняет координационное число каждого центрального атома металла до 5, а вторая молекула этанола служит мостиком, связывающим, за счет образования систем водородных связей, атом водорода гидроксо-группы координированного спирта с атомом кислорода кето-1руппы индандионатного фрагмента соседнего координационного центра, в результате чего образуется псевдодимерная структура (рис. 4). В ИК-спектре данного соединения, записанном в КВг, наблюдаются две полосыпоглощения валентных колебаний v(C-0)cвo6oдя, при 1697 и 1682'см-1. Очевидно, частота 1682 см-1 относится к карбонильной груп-

пе, лиганда координированного по типу II. Таким образом, в кристаллической структуре комплексного соединения Си(П) с 2-(фенил-4-хлорфенилацетил)индандионом-1,3 реализуются одновременно два типа координации (I и П)

Структурные исследования показали, что для комплексных соединений Си(П), отнесенных к разным типам (тип I и II) реализуется цис-конфигурация внутренней координационной сферы, хотя для одноядерного фрагмента обычно более устойчивой является трансконфигурация. При этом в псевдо-димерных структурах, которые образуют два координационных центра (одноядерные фрагменты), реализуется /иранс-конфигурация (рис. 3,4).

В кристаллической структуре комплекса меди(Н) с 2-(фенил-4-хлорфенилацетил)индандионом-1,3 индандионатные фрагменты, так же как для 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и его комплексных соединений с Бе"1 и А1Ш, располагаются друг над другом (расстояние 3.91 А).

На основании проведенных исследований нами разработан способ очистки 2-ацилпроизводных индандиона-1,3, который заключается в осаждении комплексных соединений состава СиЬ2 с последующим разложением. Для осаждения комплексных соединений 2-ацилпроизводных индан-диона-1,3 нами рекомендовано использовать соли меди(П), растворимые в среде сольватирующего органического растворителя (этанол, ацетон, ди-оксан, ацетонитрил и т.п.) например СиС12-2Н20 и Си(Ж)3)гЗН20. Молярное отношение соль меди(П) : 2-ацилпроизводное индандиона-1,3 в процессе осаждения комплекса не отвечает стехиометрическому (1:2) и равно (1.1-1.9):!, а температура процесса выбирается исходя из природы раство-

Рис. 4

рителя. Осадок медьсодержащего комплекса 2-ацилпроизводного индан-диона-1,3 обрабатывают гидроксидом калия, затем серной кислотой, после чего экстрагируют хлороформом.

_ ,, 40-60°C.solv

CuX->

-2Н+, -2ХГ

р = , Г X = Cl-, N03- solv = С2Н5ОН

R = C6Hj, R' =/ьС6П4С1 1,4-C4H802

R = C6H5i R'=p-C6H4C2Hj

Данный способ позволяет существенно повысить степень очистки 2-ацилпроизводных индандиона-1,3 и может быть применен для получения аналитических стандартов.

Мостиковые типы координации (тип III-V). Для соединений ряда ¿-элементов Li'(2/), Nar(3s°), К1(4.?°), Rb'(5i°), Cs'(6ä°) и Mgn(3i°), а также для некоторых ¿-элементов - Со" (4s°3ii7), Znn(4s°3ii10) и Ag'(5s04öi10) установлено образование мостиковых структур различных типов при сохранении типа связывания rj2(0,0). Подтверждением участия в координации третьей кето-группы исследуемого лиганда служит значительный сдвиг (до 30 см-1) валентных колебаний у(С-0)св06одн в ИК-спектрах изученных соединений по сравнению с исходным лигандом в низкочастотную область. Другие характеристические полосы поглощения [v(C—0)хслетн и у(С=С+цикл)] также сдвинуты в длинноволновую область, что подтверждает координацию 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 также по г|2(0,0) типу.

В кристаллической структуре соединения лития с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 обнаружены псевдо-димерные фрагменты с различной координацией умс-ориентиро ванных лигандов (тип Ш и FVa). Два атома лития в димере объединены между собой одним мости-ковым лигандом (тип IVa) (рис. 5).

Таблица 3. Данные ИК-спектроскопии (КВг) комплексных соединений 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 (СиН^Оз) отнесенных к типам Ш-1У (см""1)

Состав у(С-0)сво6 у(С-0)1ел„ у(С=С+инд) у(М-0)

СгзНиОз 1710 1648 1626,1590 -

Тип Ш

1л(СгзН150,)* 1679 1640 1618 1579,1540 477

М8(С1зН,5Оз)2 1677 1621 1586, 1531, 1494 443

Со(С2зН,5ОЖ 1675 1616 1577, 1494 432

гпССгзНиОзЪ 1679 1618 1578, 1509 432

Тип ГУТ)

1*а(СгзЙ,50з) 1667 1619 1587,1543 -

КССаНиОз) 1682 1623 1582,1545 . -

^(СиНиОз) 1682 1622 1577, 1554 -

С8(С23Н15ОЗ) 1679, 1671 1624 1578, 1546 -

* - смешанная координация (тип III и 1Уа)

Атомы 1Л связаны с кето-группами соседних псевдо-димеров, что приводит к образованию изгибающихся

цепочек чередующихся димерных фрагментов. Хотя имеются предпосылки к образованию более симметричной структуры (КЧ = 4), вероятно, небольшой размер центрального атома не позволяет ее реализовать. Один атом лития в димере дополняет своё координационное число за счет связи с другим до-норным лигандом (этанол). Различие в координации 2-(дифенил-

Рис. 5

ацетил)индандиона-1,3 выразилось в появлении в ИК-спектре двух полос поглощения, отвечающих валентным колебаниям у(С-0)хшт| при 1640 и 1618 см"1.

Координация 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 в координационно-ненасыщенном комплексном соединении Со" (45°3^7), а также в комплексных соединениях и гпп(4«°3</10) может быть отнесена к типу Ш. Это может быть обусловлено характерной для данных металлов в комплексах с Р-дикарбонильных соединений тенденцией к проявлению более высокого координационного числа (КЧ = 6). Данный тип координации наименее стерически затруднен при образовании мостиковых структур.

Комплексные соединения калия и рубидия с 2-(дифенил-ацетил)индандионом-1,3 относятся к типу (ГУЪ). Результаты исследования строения комплексного соединения рубидия с 2-(дифенилацетил)-индандионом-1,3 показывают, что каждый атом Шэ в структуре координирован четырьмя атомами кислорода от трех лигандов. Один из лигандов связан с атомом рубидия бидентатно, образуя при этом хелатный цикл (рис. 6). Полиэдры [ШзО,(] представляют собой сильно искаженные тригональные пирамиды, которые связаны общим ребром О - О в центросимметричные димеры. Изолированные друг от друга димеры [ЯЬ206] с помощью Рис. 6 лигандных мостиков объединены с соседними димерами и образуют бесконечные ажурные пласты. Пласты пронизаны каналами продолговатого сечения, при этом в пластах чередуются слои: гомогенные из лигандов (С) и гетерогенные из димеров (Шэ + О). Это очевидно связано с возможно-

стью реализации высокосимметричной структуры, состоящей из компактно упакованной почти плоскоквадратной системы из двух атомов рубидия и двух бидентатно-циклических и одновременно мостиковых атомов кислорода кето-групп, принадлежащих различным лигандам. Образование такой структуры дает значительный выигрыш в упаковке, вследствие чего объем элементарной ячейки в случае комплексного соединения Шэ с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 в два раза ниже, чем для производного 1л.

Подобный тип координации (ГУЬ) возможен также для соединения цезия с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3. Однако для этого соединения в отличии от производных ЯЬ и К имеет место расщепление полосы поглощения валентных колебаний у(С-О)М0СП,К0В на две составляющие (1679 и 1671 см""1). По-видимому, для этого соединения возможно существование двух типов мостиковых структур, либо присоединение дополнительных лигандов, ведущее к понижению симметрии.

В случае производного натрия с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 частота полосы поглощения валентных колебаний у(С-О)м0СТЙ1(0В в ИК-спектре ниже, чем для производных других щелочных металлов, что указывает на максимальную делокализацию электронной плотности мостико-вой карбонильной группы. Расщепление полосы поглощения с частотой 1540-1550 см"1 может быть связано с наличием различных анионных форм 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3, координированных не только биден-татно-циклически, но и являющимися мостиками при образовании цепочечных структур (тип ТУа,Ь). В состав внутренней координационной сферы в случае соединений натрия с 2-ацилпроизводными индандиона-1,3 может входить растворитель (этанол, вода, и др.); при этом координационное число натрия увеличивается.

Комплексное соединение серебра(1) оказалось сходным по структуре с аналогичным соединением рубидия, однако координационная сфера серебра за счет карбофильной природы координационного центра достраи-

вается от тригонально-пирамидальной (характерной для производного Шз) до тригонально-бипирамидальной конфигурации (рис. 7).

Одну из аксиальных позиций в координационном полиэдре занимает атом углерода одной из фенильных групп дифенилметильного заместителя (тип V). Расстояние Ag-C составляет около 2.5 А, что характерно для комплексных соединений серебра с кислород-содержащими ли-гандами (аналогичное расстояние в координационном полиэдре Шз превышает значение 3.5 А). За счет дополнительного контакта серебра с атомом углерода мостикового ли-ганда происходит «стягивание» структуры, при этом, ажурные слои Рис. 7

приобретают более ярко выраженную зигзагообразную форму, а конфигурация каналов в структуре существенно искажается.

Исследования токсикологических характеристик синтезированных соединений щелочных металлов с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 не обнаружили их различия в зависимости от использованного катиона. В диапазоне доз от 9.7 до 41 мг/кг все препараты демонстрируют 100%-ную эффективность в опытах на серых крысах.

Результаты нашего исследования опровергают литературные данные относительно г|2(0,С) типа (VI) координации 2-(дифенилацетил)-индандиона-1,3 в комплексных соединениях Ре(1П) и Со(П). Полученные данные РСА, а также проведенное исследование методом ИК-спектроскопии позволили определить для данных центральных атомов тип координации 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 в их комплексных соединениях I и III соответственно.

Комплексные соединения замещенных в третьем положении 4-гидроксикумаринов. При кристаллизации 3-[1-(4-нитро-фенил)-3-оксо-бутил]-4-гидрокси-хромен-2-она (действующее вещество фармакопейного препарата «Синкумар») из раствора этанола получено его молекулярное комплексное соединение. В ИК-спектре (КВг) этого соединения обнаружен низкочастотный сдвиг характеристической полосы поглощения валентных колебаний кето-группы кумаринового фрагмента у(С=0), а также появление дополнительных полос поглощения в области 1540-1440 см"1.

Изучение структуры этого соединения показало, что данное соединение представляет собой этанольный сольват 3-[1-(4-нитро-фенил)-3-оксо-бутил]-4-гидрокси-хромен-2-она, образующего внутримолекулярный полукеталь. Соединение может быть описано как 2,ЗН-2-метил-4-(4-нитро-фенил)-5-оксобензопирано[3,4-е]-ди-гидропиран-2-ол. Образование молекулярного комплекса с этанолом стало возможно за счет появления системы водородных связей. В кристалле эти водородные связи объединяют молекулы полукеталя и спирта в бесконечные цепи. Рис. 8

Низкочастотный сдвиг полосы поглощения валентных колебаний у(С=0) на 20 см-1 и появление дополнительных полос поглощения может быть обусловлен понижением симметрии структуры и изменением системы водородных связей. Такие изменения в структуре биологически активных соединений этого типа обычно приводят к изменению его фармакоки-нетических свойств, что делает полученное молекулярное комплексное соединение перспективным в этом отношении. Действительно, было обнаружено, что для комплексов родственных соединений со спиртами анти-коагулянтное действие проявляется быстрее по сравнению с исходными

соединениями. Однако до настоящего времени их строение оставалось неизученным.

Общие выводы по работе

1. Синтезированы и охарактеризованы методами ИК-спектроскопии и элементного анализа новые комплексные соединения 2-(дифенилацетил)-индандиона-1,3 (HL) с металлами в степени окисления +1+П +1П, состава ML (М = Li, Rb, Cs, Ag), ML2 (M = Be, Mg, Zn. Pd) и ML3(M = Al, Ga, In, Cr). Синтезированы и охарактеризованы также новые комплексные соединения 2-(фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3 (HL') или 2-(а-(4-этилфенил)-а-фенилацетил)-индан-1,3-диона (HL") состава СиЬ'г и CuL"2. Впервые получено в кристаллическом виде соединение желе-за(П1) состава FeL'3.

2. Впервые получены данные о структуре указанных соединений, содержащих Li(I), Rb(I), Cs(I), Ag(I), Cu(II), Fe(III), A1(III). Для всех комплексных соединений установлено образование шестичленного хелатно-го металлоцикла с координацией лиганда по т]2(0,0)-типу. Обнаружены особенности строения комплекса Ag(I) с 2-(дифенилацетил)индандио-ном-1,3 состоящие в образовании дополнительных связей металл-углерод.

3. Предложено классифицировать синтезированные комплексные соединения 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и его производных по типам координации в их комплексных соединениях. Установлено образование шести различных типов координации лигандов данного класса.

4. Выявлена склонность изученных комплексов Li, Cs, Mg, Zn, а также аналогичных соединений Na, и Со к образованию аддуктов с молекулами растворителя. В случае комплексных соединений Си(П) установлено образование димерных аддуктов с этанолом и 1,4-диоксаном, причем адцукты имеют различную координационную природу.

5. Получены и охарактеризованы методами ИК-спектроскопии и рентгено-

структурного анализа полиморфные модификации 2-(дифенилацетил)-индандиона-1,3; получена их токсикологическая характеристика.

6. Синтезировано новое соединение этанола с 3-[1-(4-ншрофенил)-3-оксобутил]-4-гидрокси-хромен-2-оном, являющимся действующим веществом фармакопейного препарата "Синкумар". Установлено, что это соединение имеет цепочечное строение и содержит мостиковые молекулы этанола.

7. Разработан (на уровне изобретения) способ очистки 2-ацилпроизводных индандиона-1,3, включающий осаждение комплексных соединений Си(П).

8. Для вновь синтезированных соединений щелочных металлов с 2-(дифе-нилацетил)индандионом-1,3 получена токсикологическая характеристика. Установлено отсутствие существенных отличий в токсикологических характеристиках в зависимости от природы катиона щелочного металла.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Палкина К.К., Кочетов А.Н., Савинкина Е.В., Аликберова Л.Ю. Синтез и строение кристаллов комплексного соединения Ag(I) с циклическим ß-дикетоном: 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 и лиганда ß-дикетона 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 // Ж. Неорг. Хим. - 2006. - Т. 51. - № 11.-С. 1852-1859.

2. Кочетов А.Н., Расницын С.П., Горбунова Ю.Г., Шестаков К.А., Стрельников ИЛ. Родентицидная активность двух модификаций дифенацина // Дез. Дело. - 2006. - № 3. - С. 63-65.

3. Кочетов А.Н., Аликберова Л.Ю., Шестаков К.А. Синтез и исследование солей 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 со щелочными металлами // Вестник МИТХТ. - 2006. - Т. 1.-№ 3. - С. 47-49.

4. Кочетов А.Н., Аликберова Л.Ю., Савинкина Е.В., Кравченко В.В. Спек-

троскопическое изучение полиморфных модификаций 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 // Вестник МИТХТ. - 2006. - Т. 1. - № 1.-С. 60-62.

5. Кочетов А.Н., Савинкина Е.В., Аликберова Л.Ю., Серебрякова Н.В. Комплексные соединения Cr(III) и In(III) с 2-(дифенилацетил)индандио-ном-1,3 // Ученые записки МИТХТ. - 2005. - Т. 2. - С. 17-18.

6. Кочетов А. Н., Шестаков К. А., Панкина К. К., Савинкина Е.В., Аликберова Л.Ю. Координация 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 в комплексном соединении с железом(Ш) // Тез. Докл. XXII Междунар. Чугаевской Конф. по координационной химии, 20-24 июня 2005, Кишинев: Изд. АН Респ. Молдова, 2005, С. 400-401.

7. Кочетов А. Н., Панкина К. К., Савинкина Е.В., Аликберова Л.Ю. Создание биоспецифичных маркеров на основе комплексных соединений серебра® с 2-ацилиндандионами-1,3 // Тез. Докл. IV Междунар. Конф. «Кинетика и механизм кристаллизации. Нанокристаллизация. Биокристаллизация», 19-21 сентября 2006, Иваново: «Изд. «Иваново», 2006, С. 87.

8. Кочетов А. Н., Палкина К. К., Савинкина Е.В., Аликберова Л.Ю. Сравнение геометрических параметров 2-ацилпроизводных индандиона-1,3 полученных с помощью полуэмпирических методов расчета со структурными данными // Труды регион, конф. по научному программному обеспечению «Практика применения научного программного обеспечения в образовании и научных исследованиях», 2-3 февраля 2006, Санкт-

Заказ № 636. Объем 1п.л. Тираж ЮОэкз. Отпечатано в ООО «Петроруш» г.Москва,ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 " www.postator.ru

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. 2-(Ацил)производные индандиона-1,3 и их комплексные соединения.

1.1.1. Строение и таутомерные превращения 2-(ацил)производных индандиона-1,3.

1.1.2. Комплексные соединения 2-ацилпроизводных индандиона-1,

1.2. Замещенные в третьем положении 4-гидроксикумарины и их комплексные соединения.

1.2.1. Строение и таутомерные превращения замещенных в третьем положении 4-гидроксикумаринов.

1.2.2. Комплексные соединения производных 4-гидроксикумари-нового ряда.

1.3. Свойства и применение производных 4-оксикумаринов и 2-заме-щенных индандионов-1,3 и комплексных соединений на их основе.

1.3.1. Свойства и применение производных 4-оксикумаринов и 2-замещенных индандионов-1,3.

1.3.2. Применение комплексных соединений 2-ацилпроизводных индандиона-1,3 и 3-замещенных 4-гидроксикумаринов.

Выводы из литературного обзора.

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Методика эксперимента.

2.2. Исходные соединения.

2.3. Методы анализа.

2.4. Методы исследования.

2.5. Методики синтеза.

2.5.1. Соединения металлов в степени окисления +1 с 2-(дифенил-ацетил)индандионом-1,3.

2.5.2. Соединения металлов в степени окисления +III с 2-(дифенил-ацетил)индандионом-1,3 и 2-(фенил-4-хлорфенилацетил)-индандионом-1,3.

2.5.3. Соединения металлов в степени окисления +11 с 2-(дифенил-ацетил)индандионом-1,3 и родственными соединениями.

2.5.4. Полиморфные модификации 2-(дифенилацетил)индандио-на-1,3.

2.5.5. Получение молекулярного комплексного соединения 3-[1-(4-нитро-фенил)-3-оксо-бутил]-4-гидрокси-хромен-2-она с этиловым спиртом.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Получение и свойства (3-модификации 2-(дифенилацетил)индандио-на-1,3.

3.2. Координационные возможности циклических р-трикарбонильных соединений на примере 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и родственных соединений.

3.2.1. Координация 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и родственных соединений по ц (0,0) - типу -1 и II.

3.2.2. Мостиковые типы координации (тип III-V) 2-(дифенилацетил)-индандиона-1,3.

3.3. Комплексные соединения замещенных в третьем положении 4-гидроксикумаринов.

Актуальность. 2-Ацилпроизводные индандиона-1,3 и замещенные в третьем положении 4-гидроксикумарины нашли применение в терапевтической практике при лечении и профилактике заболеваний, связанных с нарушением системы свертываемости крови (тромбозов, эмболий и др.), а также в практике медицинской дезинфекции в качестве родентицидных средств (для истребления грызунов). Несмотря на различие в составе и строении молекул этих производных, фармацевтические свойства их сходны. Существующие в настоящее время родентицидные препараты практически достигли максимальной токсичности; в то же время природные популяции грызунов, опасные в эпидемическом отношении, оказываются все более устойчивыми к используемым в отношении них химическим средствам борьбы. Поэтому проблема увеличения эффективности и расширения ассортимента родентицидных средств имеет большое значение. Представляется актуальным в рамках данной работы рассмотреть некоторые комплексные соединения 2-ацил-производных индандиона-1,3 и замещенных в третьем положении 4-гид-роксикумаринов с целью изучения возможности использования их как для очистки существующих субстанций, так и в качестве новых родентицидов. Кроме того, в общетеоретическом плане, полезно рассмотреть координационные возможности модельных циклических Р-трикарбонильных соединений на примере некоторых 2-ацилпроизводных индандиона-1,3, а также установить влияние степени заселения электронных оболочек центрального атома и изменения ионного радиуса на состав и строение внутренней координационной сферы. Это позволит в дальнейшем выработать рекомендации по целенаправленному синтезу соединений данного класса.

Целью работы является: синтез и характеристика комплексных соединений антикоагулянтов крови непрямого действия - 2-ацилпроизводных индандиона-1,3 и замещенных в третьем положении 4-гидроксикумаринов, изучение влияния природы комплексообразователя и условий синтеза на состав и строение образующихся комплексов и их биофармацевтические характеристики.

Научная новизна.

1. Синтезированы и охарактеризованы методами ИК-спектроскопии и элементного анализа 20 (из них 15 впервые) комплексных соединений 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и его производных с металлами в степени окисления +1, +11 и +III.

2. Впервые получены данные о структуре соединений этого ряда, содержащих Li(I), Rb(I), Cs(I), Ag(I), Cu(II), Fe(III), Al(III). Обнаружены особенности строения комплекса Ag(I) с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 состоящие в образовании связей металл-углерод.

3. Впервые обнаружены и охарактеризованы методами ИК-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа полиморфные модификации 2-(дифенил-ацетил)индандиона-1,3; получена их токсикологическая характеристика.

4. Впервые синтезировано комплексное соединение этанола с 3-[1-(4-нитро-фенил)-3-оксо-бутил]-4-гидрокси-хромен-2-оном, являющимся действующим веществом фармакопейного препарата «Синкумар». Установлено его строение и кристаллическая упаковка.

Практическая значимость диссертации заключается в выработанных рекомендациях по применению родентицидных композиций, включающих 2-(дифенилацетил)индандион-1,3 («Дифенацин») в новой р-полиморфной модификации с повышенными показателями токсичности и его водорастворимые производные. Разработан (на уровне изобретения) способ очистки 2-ацилпроизводных индандиона-1,3, включающий осаждение комплексных соединений.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Синтез и исследование строения комплексных соединений 2-ацилпроизводных индандиона-1,3 и замещенных в третьем положении 4-гидрокси-кумаринов.

2. Зависимость характера координации 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и родственных соединений от природы центрального атома.

3. Очистка существующих препаративных форм 2-ацилпроизводных индан-диона-1,3 через выделение медьсодержащих комплексов с их последующим разложением.

4. Получение полиморфной модификации 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 с улучшенными токсикологическими характеристиками.

5. Испытание токсикологической эффективности водорастворимых соединений 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3.

Апробация работы. Материалы исследований докладывались на XXII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (г. Кишинев, 2005), на IV Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Нанокристаллизация. Биокристаллизация» (г. Иваново, 2006), на региональной конференции по научному программному обеспечению (г. Санкт-Петербург, 2006), на первой научно-технической конференции молодых ученых «Наукоемкие химические технологии» (г. Москва, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в реферируемых научных журналах, 3 статьи в сборниках трудов института (МИТХТ) и 3 тезисов докладов на международных и региональных научных конференциях. Поданы две заявки на изобретения.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 115 страницах печатного текста и содержит 20 таблиц и 29 рисунков. Список цитируемой литературы включает 220 наименований.

ВЫВОДЫ

1. Синтезированы и охарактеризованы методами ИК-спектроскопии и элементного анализа новые комплексные соединения 2-(дифенилацетил)-индандиона-1,3 (HL) с металлами в степени окисления +1 +11 +III, состава ML (М = Li, Rb, Cs, Ag), ML2 (M = Be, Mg, Zn. Pd) и ML3 (M = Al, Ga, In, Cr). Синтезированы и охарактеризованы также новые комплексные соединения 2-(фенил-4-хлорфенилацетил)индандиона-1,3 (HL') или 2-(а-(4-этил-фенил)-а-фенилацетил)-индан-1,3-диона (HL") состава CuL'2 и CuL"2. Впервые получено в кристаллическом виде соединение железа(Ш) состава FeL'3.

2. Впервые получены данные о структуре указанных соединений, содержащих Li(I), Rb(I), Cs(I), Ag(I), Cu(II), Fe(III), Al(III). Для всех комплексных соединений установлено образование шестичленного хелатного металлол цикла с координацией лиганда по г) (0,0)-типу. Обнаружены особенности строения комплекса Ag(I) с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 состоящие в образовании дополнительных связей металл-углерод.

3. Предложено классифицировать синтезированные комплексные соединения 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и его производных по типам координации в их комплексных соединениях. Установлено образование шести различных типов координации лигандов данного класса.

4. Выявлена склонность изученных комплексов Li, Cs, Mg, Zn, Pd, а также аналогичных соединений Na и Co к образованию аддуктов. В случае комплексных соединений Cu(II) установлено образование димерных аддуктов с этанолом и 1,4-диоксаном, причем аддукты имеют различную координационную природу.

5. Получены и охарактеризованы методами ИК-спектроскопии и рентгеност-руктурного анализа полиморфные модификации 2-(дифенилацетил)индан-диона-1,3; получена их токсикологическая характеристика.

6. Синтезировано новое соединение этанола с 3-[1-(4-нитрофенил)-3-оксобутил]-4-гидрокси-хромен-2-оном, являющимся действующим веществом фармакопейного препарата "Синкумар". Установлено, что это соединение имеет цепочечное строение и содержит мостиковые молекулы этанола.

7. Разработан (на уровне изобретения) способ очистки 2-ацилпроизводных индандиона-1,3, включающий осаждение комплексных соединений Cu(II).

8. Для вновь синтезированных соединений щелочных металлов с 2-(дифе-нилацетил)индандионом-1,3 получена токсикологическая характеристика. Установлено отсутствие существенных отличий в токсикологических характеристиках в зависимости от природы катиона щелочного металла.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в результате данного исследования проанализированы координационные возможности циклических (3-трикарбонильных соединений на примере 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и его производных в комплексных соединениях с различными металлами. Установлено поэтапное усложнение координации - от одноядерных хелатов к многоядерным комплексам мостикового типа, вплоть до олигомерных производных, по ряду изученных металлов.

Исследование токсикологической и фармакологической активности изученных соединений двух классов (2-ацилпроизводных индандиона-1,3 и замещенных в третьем положении 4-гидроксикумаринов) показало, что наиболее активными являются те из них, которые характеризуются более низкой симметрией.

1. Kigore L.B., Ford J.H., Wolfe W.C. Insecticidal properties of 1,3-indandiones // Ind. Eng. Chem. 1942. - V. 34. - № 4. - P. 494-497.

2. Витол B.H., Ванаг Г.Я. Синтез 2-дифенилацетил-1,3-индандиона // Изв. АН ЛатвССР. 1955. - № 9. - С. 111-113.

3. Каракотов С.Д., Дроздов А.И., Чернышев В.П. Вопросы формирования ассортимента родентицидов индан-1,3-дионового ряда // РЭТ-инфо. 2005. - № 2. - С. 34-36.

4. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р. Пестициды и регуляторы роста растений: Справ, изд. М.: Химия, 1995. 576 с.

5. Лобанова В.Ю., Понкратов С.В. Технический этилфенацин не существует? //Дез. Дело. 2000. -№ 4. - С. 58-61.

6. Березовский О.И., Рыльников В.А., Заева Г.Н., Панкратова Г.П. Оценка токсичности и гигиеническая регламентация родентицидов антикоагулянтно-го механизма действия // Дез. Дело. 1994. - № 4. - С. 50-53.

7. Магомедова Н.С., Шифрина P.P., Вельский В.К. Спектральные и структурные особенности производных 1,3-индандиона с внутримолекулярным переносом заряда // Ж. Физ. Хим. 1985. - Т. 59. - № 2. - С. 365-370.

8. Грен Э.Я., Зелмен В.Н., Гринвалде А.К., и др. Строение и ИКС 2-ацилиндандионов-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1965. - № 5. - С. 593599.

9. Райхардт X. Растворители в органической химии. Л.: Химия, 1973. - 152 с.

10. Гринвалде А.К., Грен Э.Я., Страдынь Я.П. О некоторых изменениях в ИК спектрах дейтерированных цис-Qнолов в области валентных колебаний двойных связей // Ж. Прикл. Спектр. 1970. - Т. 13. - Вып. 3. - С. 485-490.

11. Грен Э.Я., Зелмен В.Н., Гринвалде А.К., и др. ИКС 2-ароилиндандио-нов-1,3 и вопрос о направлении енолизации 2-ацшшндандионов-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1965. - № 5. - С. 600-607.

12. Гринвалде А.К., Грен Э.Я., Страдынь Я.П. Спектроскопическое изучение валентных колебаний гидроксильных групп енолизированных р-дикетонов и трикетонов // Ж. Прикл. Спектр. 1970. - Т. 12. - Вып. 3. - С. 504-508.

13. Далберга И.Э., Гейта JI.C., Арен А.К. Синтез во фталоильном кольце замещенных 2-циннамоилиндандионов-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. -1972.-№4.-С.495.

14. Bohac A., Perjessy A., Loos D., Hrnciar P. Structure elucidation of acetylation products of 2-acyl-l,3-indanediones by correlation of infrared spectral data // Monatsh. Chem. 1991. - V. 122. - № 11. - P. 943-948.

15. Kurth M.J., Bruins P., Mount M.E. Diphacinone: 13C NMR as a predictive tool in tricarbonyl chemistry // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. - № 40. - P. 48834886.

16. Шагун В.А., Сидоркин В.Ф., Усов В.А., и др. Изучение прототропии 2-ацетил-1,3-индандиона методом ППДП/БУ // Изв. АН СССР Сер. Хим. -1981.-№8.-С. 1747-1751.

17. Петрова М.В., Лиепинын Э.Э., Паулинып Я.Я., и др. Изучение строения 2-ацил-1,3-индандионов методами ЯМР 'Н, 13С и ИК-спектроскопии // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1987. - № 5. - С. 601-609.

18. Лиепинын Э.Э., Петрова М.В., Паулинып Я.Я., Гудриниеце Э.Ю. Пер1 2вичные ( Н, D) изотопные сдвиги в спектрах ЯМР соединений с сильной ВМВС // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. -1989. № 6. - С 752.

19. Лиепинын Э.Э., Петрова М.В., Паулинын Я.Я., Гудриниеце Э.Ю. Изотопные эффекты в спектрах 13С и 170 2-ацил-1,3-индандионов // ДАН СССР. -1988.-Т. 300.-С. 893-896.

20. Строение и таутомерные превращения Р-дикарбонильных соединений / О.Я. Нейланд, Я.П. Страдынь, Э.А. Силиньш и др. Под ред. Э.Ю. Гудриниеце Рига.: Зинатне, 1977. - 448 с.

21. Усова T.JI., Корчевин Н.А., Усов В.А., Воронков М.Г. Строение 2-бензо-ил-1,3-индандиона и 2-(а-оксибензилиден)-1-инданон-3-тиона // Ж. Орг. Хим. 1980.-Т. 16,-№8.-С. 1789-1790.

22. Тонких Н., Петрова М., Страков А. Реакции 2-аминодимедона с производными 1,3-цикландионов // Latvijas KTmijas Zurnals. 2005. - № 3. - P. 293294.

23. Лиепиньш Э.Э., Петрова М.В., Паулиньш Я.Я., и др. Исследование строения производных 2-аминометилен-1,3-индандиона методами ИК- и ЯМР-спектроскопии // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1987. - № 4. - С. 495-501.

24. Гудриниеце Э.Ю., Карклиня А.Х., Паулиньш Я.Я., и др. 2-Аминометилен-1,3-индандион и его реакции с аминокислотами // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1979.-№6.-С. 713-716.

25. Антипин М.Ю., Петрова М.В., Паулиньш Я.Я., и др. Внутримолекулярная водородная связь в 2-ацетил-1,3-индандионе по данным рентгено-структурного исследования // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1989. - № 1. - С. 102-107.

26. Korp J.D., Bernal I., Lemke T.L. The structures of two 2-acyl-l,3-indandiones //Acta Cryst. Sect. B. 1980. - V. 36. - P. 428-434.

27. Магомедова H.C., Звонкова 3.B., Гейта Л.С., и др. Кристаллическая и молекулярная структура 2-(4'-диметиламиноноциннамоил)-1,3-индандиона // Ж. Структ. Хим. 1980.-Т. 21.-№2.-С. 131-135.

28. Озол Я.К., Зелмен В.Н., Ванаг Г.Я. 2-Дифенилацетил-1,3-индандион // Ж. Общ. Хим. 1958. - Т. 28. - № 11. - С. 3083-3085.

29. Магомедова Н.С., Звонкова З.В., Нейгауз М.Г., Новаковская Л.А. Кристаллическая структура у-модификации 2-п-диметиламинобензилиденен-1,3-индандиона. // Кристаллография. 1980. - Т. 25. - Вып. 3. - С. 400-402.

30. Precigoux G., Cotrait M., Le Baut G., et al. Structure du (diethylamino-3-propyl)-l-dimethyl-2,6-dihydro-l,4-pyridinylidene-4.-2 indanedione-1,3 // Acta Cryst. Sect. C. 1987. - V. 43. - P. 1391-1394.

31. Магомедова H.C., Звонкова З.В. Кристаллическая структура а-модификации 2-п-диметиламинобензилиденен-1,3-индандиона // Кристаллография. 1978. - Т. 23. - Вып. 2. - С. 281-288.

32. Магомедова Н.С., Звонкова З.В. Кристаллическая структура р-модификации 2-п-диметиламинобензилиденен-1,3-индандиона. // Кристаллография. 1980 - Т. 25. - Вып. 6 - С. 1183-1186.

33. Bowerman A.M., Brooks J.E. What makes a palatable Warfarin? // Pest Control. 1972. - V. 75. - P. 22-29.

34. El-Khateeb S.Z. Spectrophometric determination of diphenadione via its metal complexes // Anal. Lett. 1989. - V. 22. - № 13-14. - P. 2813-2834.

35. Donald J., Chan P., Chan E. Determination of carbonyl compounds by 2-diphe-nylacetyl-l,3-indandione-l-hydrazone // Anal. Chem. 1970. - V. 42. № 1. - P. 37-43.

36. Kuhnert-Brandstaetter M., Wurian I., Geiler M. Thermoanalytical and IR-spectroscopic studies on enantiotropic polymorphs of drags. III. // Sci. Pharm. 1982.-V. 50. № 3. - P. 208-216.

37. Циклические р-дикетоны / В.П. Ошкая, Э.Ю. Гудриниеце, О.Я. Нейланд, и др. Под ред. Г.Я. Ванага. Рига.: Изд-во АН ЛатвССР, 1961. - 376 с.

38. Ванаг Г.Я. Нитроиндандион. Рига.: Изд-во АН ЛатвССР, 1954. - 118 с.

39. Ванаг Г.Я., Липман М.М. Комплексные соли нитроиндандиона // ДАН СССР. 1950. - Т. 71. - С. 473-476.

40. Leinweber D., Wartchow R., Butenschon H. Synthesis, characterization, and some reactions of the tricarbonylchromium complexes of 1,3-indandione and ninhydrin // Eur. J. Org. Chem. 1999. - P. 167-179.

41. Крауя А .Я., Василевская В.Э., Ваиаг Г.Я. Новый метод количественного определения 2-оксиметил-2-фенилиндандиона-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим.-1961.-№2.-С. 193-198.

42. Zacharova-Kalavska D., Zelensky I., Perjessy A. Chelate formation of some 2-acyl derivatives of 1,3-indandione // Chem. Zvesti. 1969. - V. 23. - № 2. - P. 107-112.

43. Zaharova-Kalavska D., Perjessy A., Zelensky I. A spectrophotometric study of ferric and uranyl chelates of some 2-acylindane-l,3-diones // Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 1970. - V. 35. - P. 225-232.

44. Апситис A.A., Муцениеце Д.Х. Физико-химические свойства и комплек-сообразование дикетоно-производных 2-замещенного-1,3-индандиона // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1988. - № 6. - С. 670-673.

45. Тихвинская Т.И., Эгерт В.Э., Семенова Г.П., Янковская Д.Я. Спектрофо-тометрическое исследование реакции комплексообразования железа(Ш) с некоторыми 2-ацилиндандионами-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1979. -№ 2. - С. 220-224.

46. Апсит А.А., Жданова Г.И., Ошкая В.П. Физико-химические исследования 2-ацилиндандионов-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1972. - № 5. - С. 529533.

47. Апсит А.А., Ошкая В.П. Физико-химические исследования 2-ацилиндандионов-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1972. - № 1. - С. 23-26.

48. Апсит А.А., Ошкая В.П., Дорфман К.Я. Физико-химические исследования 2-ацилиндандионов-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1972. - № 4. - С. 419421.

49. Апситис А.А., Ротберг Ю.Т. Синтез, физико-химические свойства 2-аце-тил-4,5,6,7-тетрафторо-1,3-индандиона и его комплексообразование с Fe(III) // Ж. Общ. Хим. 1976. - Т. 47. - Вып. 8. - С. 1862-1866.

50. Апсит А.А. Физико-химические исследования 2-ацилиндандионов-1,3 // Уч. Зап. Латв. Гос. Унив. им. П. Стучки. 1973. - Т. 187. - С. 77-79.

51. Апситис А.А., Ротберг Ю.Т. Влияние аминогруппы на физико-химические свойства и комплексообразование 2-ацетил- и 2-бензоил-1,3-индандиона // Ж. Общ. Хим. 1983. - Т. 54. - Вып. 7. - С. 1607-1610.

52. Апситис А.А., Ротберг Ю.Т. Влияние нитрогруппы на физико-химические свойства 2-бензоил-1,3-индандиона // Ж. Общ. Хим. 1981. - Т. 51. - С. 25772579.

53. Апсит А.А., Ошкая В.П., Куликова Л.Д. Физико-химическое исследование 2-ацилиндандионов-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1970. - № 5. - С. 548-552.

54. Апситис А.А., Бычкова Н.Н., Ошкая В.П. Физико-химические свойства 2-триметилацетилиндандиона-1,3 и его комплекса с железом(Ш) // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1973. - № 4. - С. 456-458.

55. Апситис А.А., Бычкова Н.Н., Ошкая В.П. Комплексообразование железа (III) с галогензамещенными производными 2-ацетилиндандиона-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1974. - № 5. - С. 626-627.

56. Апситис А.А. Комплексообразование и экстракция железа (III) и уранила с производными 2-циннамоил-1,3-индандиона // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. -1979.-№6.-С. 650-653.

57. Апситис А.А., Муцениеце Д.Х. Физико-химические свойства 2-ацето-ацетил-1,3-индандиона и его комплексообразование с железом(Ш) // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1979. - № 6. - С. 661-663.

58. Апситис А., Ошкая В.П. Экстракционно-фотометрическое определение железа // Открытия, изобрет., пром. образцы, товарные знаки. 1970. - Т. 47. -№ 35.-С. 131.

59. Озолинь Н.Я., Эгерт В.Э., Крауя А.Я. Колориметрический метод определения 2-диарилацетилиндандионов-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1963. - № 6. - С. 675-681.

60. Крейнгольд С.У., Шестаков К.А. Фотометрический метод определения индан-1,3-дионов в отравленных зерновых приманках // Дез. Дело. 2002. -№2.-С. 64-65.

61. Бельтякова С.В., Полуэктов Н.С., Кравченко Т.Б., Кононенко Л.И. Люминесцентные свойства комплексных соединений европия с некоторыми циклическими бета-дикетонами // Допов. АН. Укр РСР. Сер. Б. Геол., хим., биол. наук.- 1982.-№7.-С. 38-41.

62. Золин В.Ф., Кудряшова В.А., Самохина М.А., и др. Электронно-колебательные спетры хелатов европия и координация лигандов // Ж. Прикл. Спектр. 1970. - Т. 13. - Вып. 3. - С. 533-535.

63. Zhu G., Si Z., Jiang W., et al. Fluorescence enhancement of the europium-lanthanum-diphacinone-ammonia system // Anal. Lett. 1991. - V. 24. - № 12. -P. 2237-2244.

64. Zhu G., Si Z., Wang X., et al. Fluorescence enhancement of the europium-yttrium-diphacinone-ammonia system // Anal. Chim. Acta. 1990. - V. 231. - P. 295-298.

65. Si Z.K., Jiang W., Ding Y., et al. The europium/samarium-2-benzoyl-indane-1,3-dione cetyltrimethylammonium bromide fluorescence system and its analytical application // Fresenius' J. Anal. Chem. - 1998. - V. 360. - № 6. - P. 731-734.

66. Wang N., Jiang W., Si Z., et al. Derivative spectrophotometric determination of holmium in rare earth mixtures with 2-(diphenylacetyl)indan-l,3-dione and octylphenyl poly(ethyleneglycol)ether// Microchim. Acta. 1997. - V. 126. - P. 251-255.

67. Sendra В., Panadero S., Gomes-Hens A. Determination of pindone in baits by using time-resolved lanthanide-sensitized luminescence and kinetic methodology // Anall. Lett. 1999. - V. 32. - № 9. - P. 1835-1846.

68. Wang N., Si Z., Zhu G. A rapid fluorometric method for the determination of diphacinone in serum and urine // Anal. Lett. 1990. - V. 23. - № 9. - P. 16471653.

69. Полуэктов H.C., Желтвай И.И., Тищенко M.A., и др. Координационные соединения некоторых РЗЭ с 2-ацетил-1,3-индандионом // Коорд. хим. 1980. -Т. 6.-Вып. 5.-С. 729-733.

70. Полуэктов Н.С., Герасименко Г.И., Ульянова Т.М., Тищенко М.А. Разно-лигандные комплексные соединения ионов лантаноидов с 2-ацетил-димедоном и индандионами-1,3 // Коорд. хим. 1986. - Т. 12. - Вып. 2. - С. 617-623.

71. Малинка Е.В., Полуэктов Н.С., Назаренко Н.А., Бельтюкова С.В. Взаимодействие диаза-18-краун-6 с ацетилиндандионатами лантаноидов // ДАН СССР. 1987. - Т. 294. - С. 379-82.

72. Ульянова Т.М., Мелентьева Е.В., Полуэктов Н.С., и др. Устойчивость 2-бензоил-1,3-индандионовых комплексов лантанидов в вводно-ацетоновых растворах //ДАН СССР. 1983. - Т. 269. - 1374-1376.

73. Архименко З.М., Панюшкин В.Т., Сидоренко J1.H. Константы устойчивости лантанидов с 2-ацетил-1,3-индандионом // Коорд. хим. 1984. - Т. 10. -Вып. 12.-С. 1633-1635.

74. Желтвай И.И., Тищенко М.А. Исследование равновесий рН-потенциометрическим методом в системе неодим-этилендиамин-тетра-уксусная кислота-2-ацетил-1,3-индандион // Коорд. хим. 1980. - Т. 6. - Вып. 4.-С. 525-531.

75. Инцеди Я. Применение комплексов в аналитической химии. М.: Мир, 1979.-376 с.

76. Апсит А.А., Дорфман К.Я., Ошкая В.П. Исследование экстракции ком-плесных соединений меди(И), никеля(П), кобальта(П), с пирофталоном и 5-нитропирофталоном // Ж. Неорг. Хим. 1974. - Т. 19. - Вып. 1. - С. 182185.

77. Нейланд О., Райскума И., Кампар Р. 2-Ы-имидазолил- и 2-п-пиразолил-1,3-индандионы // Хим. Гетероцикл. Соедин. 1982. - № 8. - С. 1082-1085.

78. Усова Т.Л., Осипов О.А., Минкина Л.С., Залетов В Г. бис-Хелаты кобальта, меди, никеля и цинка с 2-ацетил- и 2-бензоил-1,3-индандионом // Коорд. хим. 1983. - Т. 9. - Вып. 7. - С. 879-881.

79. Гейта Л.С., Гринвапде А.К., Озол Ю.А , Арен А.К. Изучение ненасыщенных ацилиндандионов // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1973. - № 1. - С. 7277.

80. Birch A.J. P-Dikotones. I. The structure of angustione, dehydroangustinone, calytrone, and flavaspidic acid // J. Chem. Soc. 1951. - P. 3026-3030

81. Батыр Д.Г., Ершова Г.И., Сафонов Г.А., и др. Влияние структурных особенностей аддуктов азолов к бис-Р-дикетонам 3d^eMeHTOB на скорость термоокисления олигодиенов с функциональными группами // Коорд хим. -1980.-Т. 6.-Вып. 2.-С. 231-235.

82. Батыр Д.Г., Старыш М.П. Аддукты никотинамида к бис-Р-дикетонам 3d-элементов // Изв. АН Респ. Молд. Сер. биол. и хим. 1994. - № 4. - С. 78-79.

83. Дзомко В. М. Новые случаи экстракции смешанных хелатов // Тр. Всес. НИИ Хим. Реакт.- 1963. № 25. - С. 183-186.

84. Дрегерис Я.Я., Германе С.К., Ванаг Г.Я. 2-Р-Аминоацетоксиэтил-2-фенилиндандионы-1,3 // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим. 1965. - № 2. - С. 209213.

85. Линаберг Я.Я., Вейс А.Р. Электронные спектры поглощения 2-арил-индандионов-1,3 // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1965. - № 4. - С. 424-431.

86. Карлсон Г.Л., Гудриенце Э.Ю., Линаберг Я.Я. Состояние пернафтиндан-диона-1,3 в растворах // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1965. № 5. С. 537.

87. Арен Б.Э., Ванаг Г.Я.| 2-Родан-2-карбалокси-индандионы-1,3 и их превращения // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1965. - № 5. - С. 621-631.

88. Saunders J.P., Heisey S.R., Goldstone A.D., Bay E.C. Comparative toxicities of warfarine and some 2-acyl-l,3-indandione in rats // J. Agr. Food. Chem. 1955. -V.3.-P. 762-765.

89. Арен A.K., Нейланд О.Я., Ванаг Г.Я. Структура 2-(р-нитрофенил)-1,3-индандиона // ДАН СССР. 1960. - Т. 132.-С. 115-118.

90. Griminger P., Vitamin К antagonists: the first 50 years // J. Nutr. 1987. - V. 117.-P. 1325-1329.

91. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2 т. М.: Медицина, 1993.-Т. 1.-608 с.

92. Ikawa М., Link К.Р., Stahmann М.А., Studies on 4-Hydroxycoumarins. V. The condensation of a,P-unsatureted ketones with 4-hydroxycoumarin // J. Am. Chem. Soc.-1944.-V. 66.-P. 902-906.

93. Вартанян P.C. Синтез основных лекарственных средств. М.: Медицинское информ. Агенство, 2004. - 845 с.

94. Chibber S.S., Sharma R.P. Tautomerism of 2-hydroxy chromones and 4-hydroxycoumarins // Curr. Science. 1978. - V. 47. - № 19. - P. 730-731.

95. Obaseki A.O., Porter W.R., Trager W.F. 4-Hydroxycoumarin / 2-hydroxy11chromone tautomerism: inrfared spectra of 2- С and 3-D labeled 4hydroxycoumarin and its anion // J. Heterocycl. Chem. 1982. - V. 19. - P. 385390.

96. Porter W.R., Trager W.F. 4-Hydroxycoumarin / 2-hydroxychromone1 ^tautomerism: infrared spectra of 3-substituted-2- С-4-hydroxycoumarins // J. Heterocycl. Chem. 1982. - V. 19. - P. 475-480.

97. Шестаков A.C., Шихалиев X.C, Рыбаков A.B., Гусакова H.B. Синтез гетероциклических систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиридин-2-ил-цианамида с метиленактивными соединениями // Вест. ВГУ. Сер. хим., биол., фарм. 2003. - № 2. - С. 86-90.

98. Травень В.Ф., Сафронова О.Б., Воробьева Л.И., и др. Электронная структура я-систем. XVII Электронные спектры поглощения и таутомерные превращения З-ацетил-4-гидроксикумарина. // Ж. Общ. Хим. 2000. - Т. 70. -Вып. 5. - С. 847-852.

99. Травень В.Ф., Сафронова О.Б., Чибисова Т.А., и др. Электронная структура я-систем. XVIII Фотоэлектронный спектр и кристаллическая структура З-ацетил-4-гидроксикумарина // Ж. Общ. Хим. 2000. - Т. 70. - Вып. 5. - С. 853-864.

100. Лысенко К.А., Антипин М.Ю. Рентгенодифракционное и квантово-химическое исследование водородной связи в З-ацетил-4-гидроксикумарине // Изв. АН. Сер. хим. 2001. - № 3. - С. 400-412.

101. Desai S.M., Shah R.R., Trivedi K.N. A novel coumarin ring migration in the hydrolisis of 3-brom-4-methyl-2,5-dioxo-2H,5H-pyrano3,2-c.benzopyran // Chem. Ind. (London) 1983. - № 21. - P. 827-828.

102. Trkovnik M. Synthesis of some new coumarin derivatives // Rad. Jugosl. Akad. Znan. Umjet. 1983. - V. 398. - P. 203-217.

103. Gianini D.D., Roberts J.D. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy. Structure of the anticoagulant warfarin and related compounds in solution // Proc. Nat. Acad. U. S. A. 1974. - V. 71. - P. 4221-4223.

104. Chan K.K., Giannini D.D., Cain A.H., et al. Carbon-13 nuclear magnetic resonance studies of coumarin and related compounds // Tetrahedron. 1977. - V. 33. - P. 899-906.

105. Valente E.J., Lingafelter E.C., Porter W.R., Trager W.F. Structure of warfarin in solution // J. Med. Chem. 1977. - V. 20. - № 11. - P. 1489-1493.

106. Valente E.J., Trager W.F Anomalous chiroptical properties of warfarin and phenprocoumon // J. Med. Chem. 1978. - V. 21. - № 1. - P. 141-143.

107. Trager W.F, Larry D.H. The preferred solution conformation of warfarin at the active site of cytochrome P-450 based on the CD spectra in octanol/water model system //J. Med. Chem. 1984. - V. 27. - № 8. - P. 1092-1094.

108. Valente E.J., Trager W.F, Jensen L.H. The crystal and molecular structure and absolute configuration of (-)-(S)-warfarin // Acta Cryst. Sect. B. 1975. - V. 31. -P.954-960.

109. Bravic G., Gaultier J., Hauw C. Structure cristalline d'une antivitamine K: la warfarine // Acad. C.R., Paris. Ser. C. 1973. - V. 277. - P.1215-1218.

110. Ruggiero G., Jr O.P., Valente E.J. Structures of (±)-trans-4-(2,3-dimethoxy-phenyl)-(I) and (+)-trans-4-(4-Methylphenyl)-2-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H,5H-pyrano3,2-c.-[ 1 ]benzopyran-5-one (II) // Acta Cryst. Sect. C. 1989. - V. 45.-P. 1740-1743.

111. Вишнякова Г.М., Смирнова T.B., Курковская JI.H., Панов А.Ю. Кислотно-основные свойства и строение производных 4-оксикумарина и 4-окси-1-тиокумарина // Изв. Вуз. Сер. хим. хим. технол. 1986. - Т. 29. - Вып. 3. - С. 111-113.

112. Ahluwalia V.K., Mukherjee К., Rani N. The reaction of 3-hydroxycoumarin with benzalacetone // Heterocycles. 1981. - V. 16. - № 8 - P. 1353-1355.

113. Manolov I., Danchev N.D. Synthesis, toxicological and pharmacological assessment of some 4-hydroxycoumarin derivatives // Eur. J. Med. Chem. 1995. -V. 30.-P. 531-535.

114. Mitra A.K., Mukhopadhyay A.K., Mirsa S.K., Patra A. 3,3. Sigmatropic rearrangement of allyl ethers of 3-hydroxycoumarin // Indian J. Chem. Sect. B. -1982.-V. 21 P. 834-837.

115. Patra A., Mitra A.K., Mukhopadhyay A.K., Mirsa S.K. Futher investigation on 3,3.-sigmatropic rearrangement of allyl ethers of 4-hydroxycomarin // Indian J. Chem. Sect. B. 1986. - V. 25 - P. 1167-1170.

116. Kumar R.J., Krupadanam G.L.D., Srimannarayana G A new approach to the synthesis of 2-methyl-4H-furo3,2-c.[l]benzopyran-4-ones and 2H,5H-pyrano[3,2-c][ 1 ]benzopyran-5-ones // Synthesis. 1990. - P. 535-538.

117. Valente E.J., Porter W.R., Trager W.F. Conformations of selected 3-substituted 4-hydroxycoumarins in solution by nuclear magnetic resonance. Warfarin and Phenprocoumon // J. Med. Chem. 1978. - V. 21. - № 2. - P. 231234.

118. Fasco M.J., Principe L.M. R-and S-Warfarin inhibition of vitamin К and vitamin К 2,3-epoxide reductase activities in the rat // J. Biol. Chem. 1982. - V. 257.-№9.-P. 4894-4901.

119. Choonara J.A., Haynes B.P., Cholerton S. Enantiomers of warfarine and vitamin Ki metabolism // Br. J. Clin. Pharmac. 1986. - V. 22. - P. 729-732.

120. Wheeler C.R., Trager W.F. Absolute configuration of acenocoumarin // J. Med. Chem. 1979. - V. 22. - № 9. - P. 1122-1124.

121. Meinertz Т., Kasper W., Kahl C., Jahnchen E. Anticoagulant activity of the enantiomers of acenocoumarol // Br. J. Clin. Pharmac. 1978. - V. 5. - P. 187188.

122. Sato Y., Suzuki Y. Optical resolution of drugs by cyclodextrin complexation // Chem. Pharm. Bull. 1985. - V. 33. - № 10. - P. 4606-4609.

123. Okamoto Y., Aburatani R., Hatano K., Hatada K. Optical resolution racemic drugs by chiral HPLC on cellulose and amylase tris(phenylcarbamate)derivatives // J. Liq. Chromatogr. 1988. - V. 11. - P.2147-2163.

124. Fitos I., Simonyi M. Selective effect of clonazepam and (S)-uxepam on the binding of warfarin enantiomers to human serum albumin // J. Chromatogr. 1988. - V. 450.-P. 217-220.

125. Jeyaraj G.L., Porter W.R. New method for the resolution of racemic warfarin and its analogues using low-pressure liquid chromatography // J. Chromatogr. -1984,-V. 315.-P.378-383.

126. West В., Preis S., Schroeder C.H., Link K.P. Studies on the 4-hydroxycoumarins. XVII. The resolution and absolute configuration of Warfarin //J. Am. Chem. Soc. 1961. - V. 83. - P. 2676-2979.

127. Cook C.E., Tallent C.R., Ballentine N.H., et al. Synthesis of specific activity R- and S-warfarin-3H // J. Label. Сотр. Radiopharm. 1978. - V. 16. - № 4. - P. 623-631.

128. Porter W.R., Kunze K., Valente E.J., Trager W.F. The synthesis of C-2 isotopically labeled optically pure warfarin and phenprocoumon // J. Label. Сотр. Radiopharm. 1979. - V. 17. - № 6. - P. 763-773.

129. Валика В.В., Бабилев Ф.В., Андроник И.Я. Полиморфизм в кристаллах фепромарона / В кн. «Наука фармац. практ.». Кишинев.: Штинца, 1984. С. 27-28.

130. Бабилев Ф.В., Андроник И.Я. Дифрактограммы кристаллических лекарственных веществ. Кишинев.: Штинца, 1986. - 154 с.

131. Майчук Ю.Ф., Щипанова А.И. Фармокодинамические характеристики тетракаина и его метастабильной Р-модификации леокаина как средств местной анестезии в офтальмологии // Рос. Хим. Журн. - 1997. - Т. 41. - № 5. -С. 61-64.

132. Успенская С.И., Нестерова Г.А., Боковикова Т.Н., и др. Анализ и стандартизация лекарственных препаратов, полученных методом полиморфного модифицирования // Рос. Хим. Журн. 1997. - Т. 41. - № 5. - С. 130-135.

133. Леонидов Н.Б. Стабилизация неравновесных конформеров органического вещества в растворе за счет их ассоциации и последующей сольватации // Рос. Хим. Журн. 1997. - Т. 41. - № 5. - С. 22.

134. Valente E.J., Trager W.F., Lingafelter Е.С., (-)-3-(l-Phenylpropyl)-4-hydroxycoumarin // Acta Cryst. Sect. B. 1976. - V. 32. - P. 277-279.

135. Bravic G., Gaultier J., Hauw C. Structure cristalline et moleculaire du marcoumar // Acad. C.R., Paris. Ser. C. 1971. - V. 272. - P. 1112-1114.

136. Смирнова T.B., Вишнякова Г.М., Перина А.И., и др. Спиртовые комплексы производных 4-оксикумарина, проявляющие антикоагулянтные свойства // Открытия, изобрет., пром. образцы, товарные знаки. 1983. - № 27. -С. 246.

137. Лакин К.М., Смирнова Т.В., Вишнякова Г.М. Новые водорастворимые антикоагулянты кумаринового ряда // Хим-Фарм. Ж. 1989. - Т. 23 - С 12121213.

138. Nath В.В., Sarkar S. Metal binding capacities of some coumarin and indanedione drugs // Indian J. Biochem. Biophys. 1984. - V. 21. - P. 232-236.

139. Ahluwalia V.K., Mukherjee K., Rani N. The reaction of 3-hydroxycoumarin wiht benzalacetone// Heterocycles. 1981. - V. 16.-№8.-P. 1353-1355.

140. Back N., Steger R., Glassman J.M. Comparative acute oral toxicity of sodium warfarine and microcrystalline warfarine in the sprague-dawley rat // Pharmacol. Res Commun. 1978. - V. 10. -№ 5. P. 445-452.

141. Hiskey C.F., Melnitchenko V. Clathrates of sodium warfarine // J. Pharmac. Sci. 1965.- V. 54.-№9.-P. 1298-1302.

142. Shetty H.G. Woods F., Routledge P.A. The pharmacology of oral anticoagulants; implications for therapy // J. Heart Valve Dis. 1993. - V 2. - № l.-P. 53-62.

143. Watt B.E., Proudfoot A.T., Bradberry S.M., Vale J.A. Anticoagulant rodenticides // Toxicol. Rev. 2005. - V. 24. - № 4. - P. 259-269.

144. Nauta W.Th., Rekker R.F. Pharmacochemistry of 1,3-indandiones. -Amsterdam.: Elsevier, 1981. 346 p.

145. Ed by Meade T.W. Anticoagulants and myocardial infarction: a reappraisal. -Chichester-N.-Y.-Brisbane-Toronto-Singapore.: John Wiley & Sons, 1984. 272 p

146. Фенилин / А.Я. Крауя, В.Э. Эгерт, М.В. Шиманская, и др. Под ред Г.Я. Ванага Рига.: Изд. АН ЛатвССР, 1964. 136 с.

147. Леонидов Н.Б. История развития концепции полиморфизма химических веществ (краткий очерк) // Рос. Хим. Журн. 1997. - Т. 41. - № 5. - С. 10-21.

148. Silverman R.B. Model studies for a molecular mechanism of action oral anticoagulants//J. Am. Chem. Soc. 1981. - V. 103. - P. 3910-3915.

149. Silverman R.B. A Model for a molecular mechanism of anticoagulant activity of 3-substituted 4-hydroxycoumarins // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - P. 5421-5423.

150. Bussey H. Traditional anticoagulant therapy: why abandon half a century of success // J. Am. Health-Syst. Pharm. 2002. - V. 59. - № 20. - Sup. 6. - P 3-7.

151. Трухачева Л.И. О зависимости между химическим строением и антикоа-гулянтным действием новых производных индандиона-1,3: Автореф . дис. канд. мед. наук. Воронеж., 1972. - 21 с.

152. Shapiro S.I., Geiger К., Freedman L. Indandione anticoagulants // J. Org. Chem. 1960. - V. 25. - P. 1860-1865.

153. Парфенова H.M. Изучение антикоагулянтной активности новых производных 1,3-индандиона и 1,4-нафтохинона: Автореф. . дис. канд. мед. наук. -Казань., 1983.-20 с.

154. Шафро Э.А. Экспериментальное изучение антикоагулянтной активности 2-ацилиндандионов-1,3: Автореф. . дис. канд. мед. наук. Вильнюс., 1969. -30 с.

155. O'Connor J.A. The use of blood anti-coagulants for rodent control. // Research. (London). 1948. - № 1. - P. 334-336.

156. Рынок родентицидов в России. Книга 1. Сборник информационных, нормативных и методических материалов / JI.H. Румянцева, В.Ф. Колков. Под ред. В.К. Мелкова. М.: Проект, 2003. - 328 с.

157. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. М.: Медицина, 1994. -Т.2.- 12-е изд.-688 с.

158. Oreaves J.H., Rennison B.D., Redfern R. Resistance of the ship rat. Rattus rattus to warfarine // J. Stor. Prod. Res. 1976. - V. 12. - № 2. - P. 65-70.

159. Jackson W.B., Spear P.J., Wright C.G. Resistance of norway rats to anticoagulant rodenticides confirmed in the United States // Pest. Control. — 1971. -P. 13-14.

160. Drummond D. Rats resistant to warfarine // New Scientist. 1966. - V. 30. -№501. -P. 771-772.

161. Lund M. Resistance to warfarine in the common rat // Nature. 1964. - V. 203.-№4946.-P. 778.

162. Pelz H.J., Rost S., Hunerberg M., et al. The genetic basis of resistance to anticoagulants in rodents // Genetics. 2005. - V. 170. - № 4. - P. 1839-1847.

163. Kerins G.M. Plasma-fibrinogen concentration is increased following depletion on vitamin-K-dependent clotting factors by the indirect anticoagulant Difenacoum in Norway rats (rattus Norvegicus) // Compar. Hematol. Intern. 1999. - V. 9. - № 2.-P. 70-82.

164. Рыльников В.А. Факторы популяционной стабильности в условиях действия на серых крыс родентицидов-антикоагулянтов // Сб. Науч. Тр. ВНИИД. -1991.-Т. 58. С. 156-161.

165. Рыльников В.А., Савинецкая JI.E., Шеремет А.К. Адаптационные возможности серых крыс в условиях их истребления антикоагулянтами // Сб. Науч. Тр. ВНИИД. 1989. - Т. 56. - С. 157-159.

166. Дезинфекционные средства. Часть 3. Родентицидные средства. Справочник. / Под ред. Монисова А.А. М.: ФГУМ ИнтерСЭН, 1999. - 80 с.

167. Derse P. Anti-K factor in anticoagulant rodenticides // Soap. 1963. - V. 39. -№ 3.-P. 82-85.

168. Clodfelter K.H., Waxman D.J., Vajda D. Computational solvent mapping reveals the importance of local conformational changes for broad substrate specificity in Mammalian cytochromes P-450 // Biochemistry. 2006. - V. 45. - № 31.-P. 9393-9407.

169. Константинов И.О., Понкратов C.B. Усилители антикоагулянтных свойств родентицидов // Дез. Дело. 2000. - № 2. - С. 68.

170. Вашков В.И., Вишняков С.В., Полежаев В.Г., и др. Борьба с грызунами в городах и населенных пунктах сельской местности. М.: Медицина, 1974. -256 с.

171. Jakel Т., Khoprasert Y., Endapols S., et al. Biological-control of rodents using Sarcocystis-Singaporersis // Int. J. Parasit. 1999. - V. 29. - № 8. - P. 1321-1330.

172. Рыльников В.А. Методы и средства при проведении истребительных мероприятий против серых крыс // Дез. Дело. 2006. - № 3. - С. 53-63.

173. Пельц Х.-И. Устойчивость к родентицидам и ее преодоление // Дез. Дело. 1997.-№ 2. - С. 33-34.

174. Заева Г.Н., Мальцева М.М., Рыльников В.А., и др. Критерии оценки опасности родентицидов // РЭТ-инфо. 1996. - № 2. - С. 6-9.

175. Заева Г.Н., Жолдакова З.И., Березовский О.И., и др. Характеристика токсичности и обоснование ориентировочного уровня (ОДУ) индандионов в воде водоемов // РЭТ-инфо. 1995. - № 4. - С. 9-12.

176. Заева Г.Н., Мальцева М.М., Родионова Р.П., и др. Обоснование гигиенического норматива хлорфасинона в воздухе рабочей зоны // РЭТ-инфо. -1998.-№4.-С. 8-10.

177. Заева Г.Н., Мальцева М.М., Березовский О.И., и др. Риск вторичных отравлений нецелевых видов при использовании дератизационных средств // Дез. Дело. 2004. - № 3. - С. 58-64.

178. Тажибаев А.А. Токсичность фентолацина для крыс. // Сб. науч. Тр. ВНИИД. 1970. - Т. 37. - С. 179-181.

179. Заева Г.Н., Березовский О.И., Родионова Р.П., и др. Классификация опасности и токсикологическая оценка родентицидов при использовании различными контингентами // Дез. Дело. 1997. - № 4. - С. 24-28.

180. Ягодовский В.В., Тощигин Ю.В. К вопросу об эколого-гигиенических аспектах применения родентицидных средств // РЭТ-инфо. 1993. - № 3. - С. 2-7.

181. Рыльников В.А., Чимишкян A.JL, Ягодовский В.В. Новый родентицид -изоиндан // РЭТ-инфо. 1994. - № 2. - С. 16.

182. Bentley Е., Larthe Y. The comparative rodenticidal efficiency of 5 anticoagulants // J. Hygiene. 1959. - V. 57. - № 2. - P. 135-149.

183. Berg P. Maki is an acute anticoagulant // Pest Contr. 1979. - V. 47. - № 6. -P. 60.

184. Заева Г.Н., Мальцева М.М., Тимофиевская Л. А. Токсиколого-гигиенические критерии оценки опасности родентицидов // РЭТ-инфо. -1995.-№2.-С. 6-10.

185. Chen D.U., Kuo P.Y., Yang D.Y. Design and synthesis of novel diphena-coum-derived, conformation-restricted vitamin К 2,3-epoxide reductase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - V. 15. - № 10. - P. 2665-2668.

186. Letourneux Y., Sparfel L., Roussakis C., et al. Pyrophthalones. VI. Derivatives of 2-(l-alkyk-l,4-dihydropyridin-4-yliden)-l,3-indandiones. Research of antitumor activity // Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1984. - V. 19. - № 6. - P. 535540.

187. Spicer B.A., Ross J.W., Smith H. Inhibition of immediate hypersensitivity reactions in the rat by disodium cromoglycate and a nitroindandione // Clin. Exp. Immunol. 1975. - V. 21. - № 3. - P. 419-429.

188. Sharpe T.J., Ross J.W., Spicer B.A. The effect of sodium 5,6-dimethyl-2-nitroindandione on anaphylactic reactions in vitro // Agents Actions. 1978. - V. 8. - № 3. - P. 199-202.

189. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. -М.: Медицина, 1994. — Т. 1. — 12-е изд.-736 с.

190. Кочетов А.Н., Аликберова Л.Ю., Шестаков К.А. Синтез и исследование солей 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 со щелочными металлами // Вестник МИТХТ. 2006. - Т. 1. - № 3. - С. 47-49.

191. Liu Z., Mo G. Experiment on the rodenticidal effect of sodium diphacinone on the yellow chested house rat, Rattus flavipectus, and its application // Chem. Abstr. 1982.-V. 97: 34684 u.

192. Liao C. Comparative test on rice field rodenticidal effects of rice baits containing sodium diphacin and zinc phosphide // Chem. Abstr. 1982. - V. 97: 194573 k.

193. Zhou J., He X., Shi H. Study on characteristics of molecular recognition of metal-complexing template polimer // Chem. Abstr. 1999. - V. 130: 346446 m.

194. Brand J.G., Toribara T.N. Induced conformational changes in novobiocin // Mol. Pharmacol. 1972. - V. 8. - № 6. - P. 751-758.

195. Sheldrick G.M. SHELXL-97 Program for the Refinement of Crystal Structures. University of Gottingen. Germany. 1997.

196. Органикум. Практикум по органической химии. Беккер Г., Бергер В., Домшке Г., и др. М.: Мир, 1979. - Т. 1. - 453 с.

197. Comprehensive coordination chemistry. The synthesis, reactions, properties & application of coordination compounds / R.D.Gillard, J.A. McClevery, et al. By ed. G.Wilkinson. Oxford-N.-Y.: Pergamon Press, 1987. - V.2. (Ligands) - 1179 p.

198. Hon P.-K., Pfluger C.E., Belford R.L. The molecular and crystal structure of bis(l-phenyl-l,3-butanedionato)copper // Inorg. Chem. 1966. - V. 5. - № 4. - P. 516-521.

199. Coggan P., McPhail A.T. X-ray crystal structure of a dimeric silver(I) complex containing short metal-metal separation // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1972.-P. 91-92.

200. Fackler Jr. J.P., Metal |3-ketoenolate complexes // Progr. Inorg. Chem. 1966. -V. 7.-P. 361-425.

201. Кочетов А.Н., Расницын С.П., Горбунова Ю.Г., и др. Родентицидная активность двух модификаций дифенацина // Дез. Дело. 2006. - № 3. - С. 6365.

202. Кочетов А.Н., Шестаков К.А., Зайцева М.Г., и др. Способ очистки 2-ацилпроизводных индандиона-1,3 // Заявка на изобрет. РФ № 2006136233, приоритет от 16. 10. 2006.

203. Кочетов А.Н., Шестаков К.А., Расницин С.П., и др. Полиморфная форма 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 и способ ее получения // Заявка на изобрет. РФ № 2006139183, приоритет от 08. 11. 2006.

204. Кочетов А.Н., Аликберова Л.Ю., Савинкина Е.В., Кравченко В.В. Спектроскопическое изучение полиморфных модификаций 2-(дифенилацетил)-индандиона-1,3 // Вестник МИТХТ. 2006. - Т. 1. - № 1. - С. 60-62.

205. Кочетов А.Н., Савинкина Е.В., Аликберова Л.Ю., Серебрякова Н.В. Комплексные соединения Cr(III) и In(III) с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 // Ученые записки МИТХТ. 2005. - Т. 2. - С. 17-18.