Новые реакции гетероциклизации β,β-трикарбонильных соединений в ряду производных кумарина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

□03463507

На правах рукописи

Воеводина Ирина Владимировна

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ Р, Р-ТРИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНА

02.00.03 Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 21-

• ■ггС\

Москва-2009

003463507

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д.И. Менделеева

Защита состоится 6 марта 2009 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д.И. Менделеева (125047, г. Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале.

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ,

доктор химических наук, профессор В.Ф. Травень

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАН,

доктор химических наук, профессор Э.Е. Нифантьев

доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник С.З. Вацадзе

Ведущая организация:

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Автореферат диссертации разослан

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.04

Кухаренко А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Многие З-замещениые 4-гидроксикумарины проявляют высокую биологическую активность. Например, фенпрокумон, варфарин, синкумар обладают высокими антикоагуляитными свойствами и применяются в терапевтической практике. Некоторые 3-гетарилкумарины отличаются выраженной флуоресценцией и известны как лазерные красители. Вследствие этого актуальным является поиск новых методов синтеза производных кумарина, функционализировапных по лактонному кольцу.

В качестве ключевых исходных структур были избраны З-алканоил-4-гидрокси- и 4-гидрокси-З-циннамоилкумарины, а также их бордифторидные комплексы. Эти соединения относятся к ряду р,(3-трикарбонильных соединений, отличающихся высокой склонностью к таутомеризадии, и, как следствие, высокой реакционной способностью при взаимодействии как с нуклеофильными, так и с элсктро-филышми реагентами. Следует отметить, что закономерности реакций р,р-трикарбонильных соединений в ряду кумарина и его ближайших аналогов ранее систематически не изучались.

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 07-03-00936 и №08-03-90016-Бел_а).*

Цель работы Изучение новых реакций гетероциклизации З-алканоил-4-гидрокси- и 4-гидрокси-З-цшшамоилкумаринов, строения и спектральных свойств полученных соединений, их способности к изомеризационным превращениям нод действием различных факторов (нековалентное взаимодействие с органическими растворителями и биоорганическими субстратами, облучение), определение возможных направлений практического применения новых соединений.

Научная новизна Изучены новые реакции гетероциклизации Р,Р-трикарбонильных соединений в ряду производных кумарина:

- предложен новый метод синтеза а-пиронокумаринов путем взаимодействия

* Выполнение отдельных частей работы консультировал старший научный сотрудник, к.х.н. A.B. Манаев

бордифторидных комплексов алканоил(гидрокси)кумаринов с ангидридами карбоно-вых кислот;

- взаимодействием новых 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с фенацилпири-динийбромидами в качестве С-нуклеофилов синтезированы 4-гидрокси-З-пиридилкумарины, предложена схема синтеза с применением микроволнового облучения;

- взаимодействием 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с арил-(гетарил)-гидразинами и диаминами получены ранее неописанные 4-гидрокси-З-пиразолинил-, 4-гидрокси-З-пиразолил- и 4-гидрокси-З-диазепинилкумарины;

- последовательными реакциями бромирования и элиминирования 4-гидрокси-

3-циннамоилкумарины гладко превращены в арипидендигидрофуро[2,3-с]кумариноны.

Установлено, что новые 4-гидрокси-З-гетарилкумарины под влиянием различных факторов способны к изомеризационным превращениям, сопровождаемым изменениями спектров поглощения и флуоресценции.

Практическая значимость работы состоит в изучении новых реакций гете-роциклизации в ряду 3-замещенных 4-гидроксикумаринов. Показано, что 3-алканоил-

4-гидроксикумарины и 4-гидрокси-З-циннамоилкумарины являются ценными интер-медиатами в синтезе новых производных кумарина, функционализированных по лак-тонному кольцу. 4-Гидрокси-З-пиразолинил- и 4-гидрокси-З-диазепинилкумарины значительно меняют флуоресценцию при облучении и могут оказаться полезными в создании средств записи информации. Некоторые 4-гидрокси-З-циннамоилкумарины обнаруживают рост флуоресценции в присутствии белка BSA. Формированием карт Кохонена с использованием программы ИПК-1 (SmartMining) определены области потенциальной фармакологической активности новых производных кумарина.

Публикации и апробация. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 4 тезиса докладов. Результаты диссертационной работы доложены на XIX Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2005», Москва 2005; на Международном симпозиуме по органической химии «ASOC-2006», Судак, Крым 2006; на XXI Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2007», Москва 2007.

Структура и объем работы Диссертационная работа состоит из 133 с. машинописного тскста и включает введение, четыре главы, выводы, список литературы, 11 таблиц и 20 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 146 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции гетероциклизацни 3-алканоил-4-Г11дроксикумаринов 1.1. а-Пиронокумарины. Новая схема синтеза

В ходе изучения реакций борцифторидных комплексов З-алканоил-4-гидроксикумаринов (соединения 1а и 1Ь) с ангидридами карбоновых кислот разработан новый метод синтеза а-пиронокумаринов. Установлено, что взаимодействие комплексов 1а и 1Ь с ангидридами уксусной и пропиоповой кислот ведет к аннелирова-нию исключительно а-пиронового цикла в положении 3-4 кумарина.

1

К=Мг(1а), 1(=ЕГ(1Ь)

(К'СН2С0),0, 1°

2а-(1

Я-Мс, Я-И (2а) К-Н (2Ь) К=Ме, К'-Ме (2с)

Я-Е(, Я-Ме (2(1)

а-Пироновый цикл может быть аннелирован и в бензольном кольце кумарина: при использовании бордифторидных комплексов 8-ацетил-7-гадрокси-4-метилкумарина (комплекс 3) и 6-ацетил-7-гидрокси-4-мстилкумарина (комплекс 4) по аналогичной методике были получены а-пиронокумарины 5 и 6 (схема 1). Тот факт, что новый а-пироновый цикл в найденных нами условиях с одинаковым успехом может быть аннелирован как со стороны пиронового кольца кумарина (соединения 2а-с1), так и со стороны бензольного кольца (соединения 5а,Ь и 6а,Ь) указывает на универсальность обсуждаемой схемы аннелирования а-пиронового цикла.

Более того, пиронокумарин 2а с высоким выходом получен и непосредственно из 4-гидроксикумарина при обработке уксусным ангидридом в присутствии избытка эфирата трехфтористого бора.

Учитывая необычность этого превращения, мы предлагаем следующую схему образования а-пиронового цикла в обнаруженной новой реакции (схема 2):

Схема 2

Ключевой стадией в этой схеме является енолизация сложноэфирной ацетильной группы. Легко видеть, что если бы енолизации подвергалась ацетильная группа в положении 3, следовало ожидать аннелирования у-пиронового цикла, что не наблюдается на практике.

Об универсальности нового метода аннелирования а-пиронового цикла говорит и реакция уксусного ангидрида с бордифторидным комплексом дегпдрацетовой кислоты, в которой с выходом 72% нами получен пирано[3,2-с]пиран-2,5-диоп.

Высокая региоселективность обнаруженной нами реакции аннелирования а-пиронового цикла выгодно отличает её от известных схем построения пкронового цикла в реакциях Костанецкого-Робинсона, Аллана-Робинсона и Барджеллини.

1.2. Гидразоны З-ацетил-4-гндроксикумарнна.

Изомеризационные превращения и реакция гстероциклизации

Полагая, что реакция гетероциклизации, аналогичная синтезу а-пиронокумаринов, окажется возможной при взаимодействии бордифторидных комплексов З-алканоил-4-гидроксикумаринов с Ы-нуклеофилами, мы изучили реакции соединения 1а с замещенными гидразинами. Однако, реакция не идет по цути образования нового цикла, а останавливается на стадии образования гидразона З-ацетил-4-гидроксикумарина (схема 3).

о

Схема 3

Аг I

Аг,

■Ме МН^НАг

Ме

1а

7

Образующийся гидразон не подвергается последующей циклизации до пиразо-локумарина и в присутствии значительного избытка эфирата трехфтористого бора. В то же время такая гетероциклизация гладко протекает в уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств Н2804. По такой реакции нами получен новый пиразолокумарин 8.

он N

.ш

С целью изучения их структурных превращений гидразоны 7а-е были получены путем взаимодействия З-ацетил-4-гидроксикумарина с замещенными фенилгидразинами в среде этилового спирта. При взаимодействии З-ацетил-4-гидроксикумарина с К-аминоморфолином было получено соединение 7Г(схема 4).

Схема 4

ОН О

аХ

Ме

К-Н (7а) Я=Р (7Ь) Я=ОМе (7с) к=ЫСЬ (7(1) К=Ме (7е)

О О

В электронных спектрах поглощения соединений обнаружена зависимость положения длинноволновых полос поглощения от состава растворителя. При постепенном переходе от 100%-ного четыреххлористого углерода к 100%-ному ди-метилформамиду спектральные кривые образуют изобестическую точку, что свиде-

тельствует об изомеризационных превращениях гидразонов З-ацетил-4-гидроксикумарина.

d

5И

7»

Рис.1. ЭСП соединения 7d в смесях растворителей ДМФА-ССЦ

Согласно квантово-химическим расчетам (AMI), наиболее вероятным объяснением обнаруженных спектральных изменений является способность гидразонов 7a-f существовать в показанных ниже таутомерных формах:

По данным ЯМР 'Н спектров, возможно, вследствие концентрационного эффекта гидразоны существуют лишь в одной гидрокси-форме (а): как в полярном, так и в неполярном растворителях в области слабого ноля (15 м.д.) присутствует сигнал ОН-группы. Сигнал протонов ЫН-группы (ЬШ-РЬ) в этих спектрах присутствует в виде синглета с интенсивностью в один протон. При этом в спектрах, записанных в различных растворителях, наблюдается смещение сигналов протонов N11 (КН-РЬ) группы: спектрах ЯМР'Н, записанных в ДМСО-ёб, этот сигнал наблюдается в области 910 м.д., а в СОС13 - в области 6 м.д.

гидрокси-форма (а) АП°, ккал/моль -9.81

кето-форма (б)

-8.49

2. Реакции гетероциклизации 4-гидрокси-З-циниамоилкумаринов 2.1.4-Гидрокси-З-циннамоилкумарины. Синтез, спектральные свойства

и таутомерия

Ряд новых реакций гетероциклизации в кумариновом ряду мы изучили, применив 4-гидрокси-З-циннамоилкумарины в качестве ключевых исходных р,р-трикарбонильных соединений.

Новые 4-гидрокси-З-циннамоилкумарины были получены путем взаимодействия бордифторидного комплекса З-ацетил-4-гидроксикумарина с альдегидами, в том числе с гетероциклическими, с последующим гидролизом в водно-спиртовой среде (схема 5).

Схема 5

F F

ч *

О О

.4°

Me Н

О ^О

AcjO/AcOH

^ R 1)Ка2С03.ЕЮН,1Ш 2) НС1

Л

» он

ОМе "j" МеО ОМе

КЕЦ

С,НиОН J ОМе

¡У' 6 -frO ^ ХЮ ур

ОТ. it W ■ • ' Ч ¿1 г Me Мв

ОМе NMij

Полученные 4-гидрокси-З-циннамоилкумарины и их бордифторидные комплексы охарактеризованы как спектральными данными, так и данными анализа элементного состава. По данным электронных спектров поглощения, соединения 10а-г обнаруживают способность к изомеризационным превращениям. Согласно расчетам AMI, речь идет о взаимопревращении их двух таутомерных форм.

н.

ОМе

АНД ккал/моль

эндо-енол (а) -132.37

экзо-енол (б) -133.07

В спектрах ЯМР 'Н 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов в слабом поле присутствуют сигналы щдроксигрупп: в ДMCO-d6 - в области 14 м.д., а в СОС13 - в области 19 м.д. Возможно, наблюдаемые сигналы протонов ОН-группы отвечают двум различным енольным формам - «экзо-енола» и «зцдо-енола» соответственно.

2.2. Реакции 4-П1дроксн-Знциннамонлкумар1шов с С-нуклеофнлами. 4-Гидрокси-З-пиридилкумарины

4-Гидрокси-З-циннамоилкумарины оказались полезными интермедиатами в синтезах 4-гидрокси-З-гетарилкумаринов. Мы систематически изучили их реакции с различными С- и М-нуклеофилами. Среди С-нуклеофилов были применены ацетил-ацетон, ацетоуксусный эфир, метилцианоацетат, нитроэтан в присутствии различных оснований (поташ, фторид калия). Наиболее успешной среди реакций с С-нуклеофилами оказалась реакция 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с фенацилпири-динийбромидами. Ее продуктами явились 4-гидрокси-З-пиридилкумарины 11. Реакция протекает в присутствии ацетата аммония по схеме 6. Проведение процесса при микроволновом облучении (температура 120 °С и продолжительность реакции 3 часа) позволило получить пиридилкумарины 11 высокой чистоты и с хорошими выходами (42-53%). Схема 6

Вг

он о

ОМе

10

АсОШАсОШ.

"Вг

О О

АсОН/АсОШ4

Я=С1, Я'ЧТ (11а), 11=С1, К'-ОМс (11Ь), ]*=!■", (Ис), Я'=ОМе (Ш), К-ЫО:, Я'=Н (11с), К-ЫСЬ, К'=ОМе (110, К-Н (11ё), Я'=ОМе (11Ь)

Положение полос длинноволнового поглощения в электронных спектрах пири-дилкумаринов 11 практически не зависит от полярности растворителя, что говорит об отсутствии их таутомерных превращений в изученных условиях. Нам не удалось сделать вывод, в какой таутомерной форме находятся новые 4-гидрокси-З-пиридилкумарины, поскольку в спектрах ЯМР 'Н, записанных в ДМСО-с16, в области слабого поля сигналы как ОН-, так и N4-групп отсутствуют. В спектрах ЯМР 'Н пи-ридилкумаринов 11 в СЭС1з сигнал протона с высокой интегральной интенсивностью (-0.8) наблюдается при 19 м.д., вероятнее всего, относится к ОН-групне.

енольная форма (а) кето-форма (б)

АНД ккал/моль -29.88 -31.05

Расчеты AMI предсказывают практически одинаковые значения энтальпий образования двум наиболее вероятным таутомерным формам 4-гидрокси-З-пиридилкумаринов.

2.3. Реакции 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с N-нуклеофилами 2.3.1. 4-Гидрокси-З-пиразолинилкумарины: синтез и сольватохромные

превращения

Мы изучили способность 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов реагировать и с различными N-нуклеофилами: первичные и вторичные алкиламины, о-фенилендиамин, тиосемикарбазид, гидроксиламин, диамины, фенилгидразины. Новые реакции гетероциклизации 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов обнаружены с применением арил-(гетарил)гидразинов и диаминов.

При взаимодействии 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с замещенными фе-нилгидразинами получены 4-гидрокси-З-пиразолинилкумарины (схема 7).

Схема 7

NHNH,

R3

0

R3

ОН N-N

L II У

i-РЮН

12a-l

•^0 0

12m-n

R,=R3=H; R2=OMe (12a); R,=H, R2=OMe, R3=F (12b); R,=H, R2OMe, R3=Mc (12c); R,=H, R2=R3=OMe (12d); R,=H, R2=OMe, R3=N02 (12t); R,=R2=OMe, R3=H (12f) ; R,=R2=OMe, R3=F (12g); R,=Rj=OMe, R3=Me (12h); R|-R2-OMc, Rj=N02 (121); R,=R3=H, R2=NMe2 (12j); R,=H, R2=NMe2, R3»F (12k); R,=H, R2=NMe2, R3=OMe (121); R,=H, R2=OMe (12m); R,=R2=OMe (12n).

С целью установления последовательности взаимодействия циннамоилкумаринов 10 с гидразинами - присоединение замещенного гидразина на первой стадии по карбонильной группе или по двойной СС-связи, т.е. по Михаэлю - мы провели реакцию соединения 10j с несимметричными дизамещенными гидразинами. Однако, при взаимодействии 10j с избытком М,М-диметилгидразина вместо ожидаемых аддуктов было получено производное 3,4-у-пиронокумарина 13а. Аналогично, при взаимодействии кумаринового аналога халкона 10j с N-аминопиперазином было получено соединение 13Ь (схема 8). Схема 8

ОМе

Ме

Ме

N-NH.

^О-S) 13а

^V^N Ме

Ме

i

ОН О

.Ме

Обнаруженное превращение можно условно представить как внутримолекулярное присоединение по Михаэлю в предварительно образовавшемся гидразоне (схема 9).

Схема 9

ОМе

Весьма вероятно, что и синтез пиразолинилкумаринов по схеме 7 в изученных нами условиях начинается с атаки 4-гидрокси-З-циннамоилкумарина по карбонильной группе, т.е. с образования щдразона.

Как и другие 3-замещенные 4-гидроксикумарины, пиразолинилкумарины 12 могут существовать в нескольких таутомерных формах; две наиболее вероятные формы показаны ниже.

енольная форма (а) кето-форма (б)

АНД ккал/моль -6.27 -7.79

В спектре ЯМР *Н пиразолинилкумарина 12Ь, записанном в неполярном растворителе (СОС13), в слабом поле присутствует только один сигнал (14 м.д.), принад-

лежащий гидроксильной группе и свидетельствующий о нахождении соединения в енольной форме а. В спектре ЯМР 'Н, записанном в полярном растворителе (ДМСО-d6), кроме сигнала ОН-группы (13.7 м.д.), появляется дополнительный сигнал при 10.3 м.д., соответствующий сигналу NH группы. Путем сравнения интегральных интен-сивностей указанных сигналов, можно сделать вывод о том, что в диметилсульфокси-де соединение 12Ь на 45 % находится в кето-форме б и на 55% - в енольной форме а.

В согласии со спектрами ЯМР мы обнаружили, что при постепенном переходе от 100%-ного четыреххлористого углерода к 100%-ному диметилформамиду кривые в электронных спектрах поглощения образуют изобестическую точку. Исключением стали только пиразолинилкумарины 12е и 12i, содержащие в фенильном кольце нит-рогруппу. В электронных спектрах этих соединений наблюдалось лишь монотонное смещение максимумов длинноволнового поглощения, что исключает их таутомерные превращения и объясняется, вероятнее всего, влиянием изменений полярных свойств растворителя на таутомерную форму а.

i,.»

Рис.2. ЭСП соединения 12т Рис.3. ЭСП соединения 12е

в смесях ДМФА-СС14 в смесях ДМФА-СС14

Изменения в электронных спектрах поглощения пиразолинилкумаринов, показанные на рис. 2, соответствуют отнесению сигналов в ЯМР 'Н спектрах. Длинноволновая полоса, наблюдаемая в СС14 при 410-430 нм, отвечает поглощению енольной формы, а более коротковолновое поглощение, наблюдаемое в ДМФА при 340-370 нм отвечает поглощению кето-формы, что согласуется и с результатами квантово-химических расчетов методом ZINDO/S: батохромный сдвиг полосы поглощения енольной формы по данным расчетов составляет 60-70 нм.

2.3.2.4-Гидрокси-З-пиразолилкумарины

Окислением пиразолинилкумаринов 12 бихроматом калия в уксусной кислоте получены 4-гидрокси-З-пиразолилкумарины 14:

л А— ОМе KjCr207

ОМс

о ^о

R=H (14а), R-F (14Ь), R=Me (14с) В отличие от спектров ЯМР *Н пиразолинилкумаринов 12, спектры соединений 14а-с в полярном и неполярном растворителях являются одинаковыми: наблюдается только один сигнал, находящийся в интервале химсдигов 13.80-14.07 м.д. и отвечающий, по-видимому, протону ОН-группы. Рассчитшшые методом AMI значения энтальпий образования ДНГ° двух таутомерных форм указывают, что наиболее устойчивой формой соединений 14 является енольная форма а.

ОМе

АНД ккал/моль

енольная форма (а) 23.48

кето-форма (б) 27.39

2.3.3.4-Гидрокси-З-диазепинилкумарины: синтез, спектральные свойства и

таутомерия

Взаимодействие 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с диаминами ведет к получению 4-гидрокси-З-диазепинилкумаринов (схема 10).

Схема 10

ОМе

О О

ОМе

15а

,N11,

Соединения 15 также обнаруживают способность к таутомерным превращениям.

ОМе

енольная форма (а) -28.73

кето-форма (б) -34.50

АН", ккал/моль

Таутомерные переходы подтверждаются спектрами ЯМР 'Н, записанными в ДМСО и СБС13: в спектре, записанном в СБС13, кроме сигнала ОН-группы (14.05 м.д.) присутствует сигнал при 12 м.д., соответствующий сигналу ЫН-группы кето-формы. Сравнивая интегральные интенсивности сигналов в спектре в СБС13 можно сделать вывод, что в данном растворителе около 85% 4-гидрокси-З-диазепинилкумарина 15а находится в енольной форме а, а 15% в кето-форме б. О наличии таутомерных превращений свидетельствуют и электронные спектры поглощения, в которых при смене растворителя от 100% ДМ ФА к 100% ССЦ, наблюдается изобестическая точка.

2.3.4. Синтез производных дигидрофуро[2г3-с]кумарш1-3-она

Еще один пример реакции гетероциклизации 4-гидрокси-З-

циннамоилкумаринов мы установили при обработке дибромпроизводного 4-

гидрокси-3-циннамоилкумарина 16 органическими основаниями (аммиаком, о-фенилендиамином, пиридином) (схема 11), продуктом которой с выходом 67 % выделен 2-арилиден-дигидрофуро[2,3-с]кумарин-3-он 17.

Схема 11

Ионизация гидроксигруппы в положении 4 делает возможным нуклеофильное замещение атома брома в а-положении к карбонильной группе с образованием ди-гидрофуранонового цикла. Последующее элиминирование молекулы бромистого водорода дает конечный продукт гетероциклизации по положению 3-4 кумаринового фрагмента.

3. Потенциальные области практического применения новых З-гетарил-4-гндроксикумаринов

3.1. Сенсорные флуоресцентные системы

1. Тушение флуоресценции при фотоароматизации пиразолинилкумаринов На кафедре органической химии РХТУ (аспирантская работа И.Иванова) было установлено, что пиразолинилкумарины 12а-п, синтезированные в ходе нашего исследования, способны в растворе ССЦ, под действием видимого свет количественно переходить в пиразолилкумарины:

интенсивная флуоресценция низкая флуоресценция

Этот факт интересен как для препаративных целей, так и тем, что в процессе фотоароматизации наблюдается резкое снижение интенсивности флуоресценции; как известно, производные пиразолов по сравнению с производными пиразолинов обладают весьма незначительной флуоресценцией.

2. Рост Флуоресценции при облучении диазепинилкумаринов видимым светом

Мы установили, что облучение видимым светом диазепинилкумаринов, растворенных в ацетонитриле, сопровождается отчетливым изменением электронного спектра поглощения, причем эти изменения обратимы лишь частично.

Важно отметить, что продукты фотодеградации соединения 15Ь обладают значительной флуоресценцией. Рост интенсивности флуоресценции раствора по мере облучения показан на рис. 4. Этот результат, безусловно, заслуживает внимания и может представить интерес в создании систем, пригодных для архивной записи информации.

При облучении как видимым, так и УФ светом представителей других групп синтезированных соединений (кумариновые аналоги халконов, пиразолилкумарины, пиридилкумарины), изменения в спектрах оказались несущественными.

3. Флуоресцентные сенсоры для определения белков и нуклеиновых кислот

В сотрудничестве с Институтом молекулярной биологии и генетики НАН Украины (С.Н. Ярмолюк и В.Б. Ковальска) синтезированные соединения были изучены в качестве флуоресцентных красителей для определения природных и искусственных

1,нм

Рис.4. Изменения спектра флу оресценции раствора соединения 15Ь при его облучении ви-светом

1S

белков и нуклеиновых кислот. Для этой цели были записаны спектры флуоресценции красителей как в свободном виде, так и в виде их комплексов с ДНК, РНК и с белком BSA (бычий сывороточный альбумин) и BSA/SDS (додецилсульфат натрия). Установлено, что взаимодействие изученных красителей с белком BSA и BSA/SDS сопровождается изменениями в спектрах флуоресценции. Для ряда соединений флуоресценция увеличивается в десятки раз (рис.5). Кроме того, в спектрах некоторых красителей в присутствии BSA появляются новые полосы. Ввиду этого перспективным является дальнейшее их изучение в качестве флуоресцентных сенсоров природных и синтетических белков.

X. им

Рис. 5. Увеличение флуоресценции красителя Юг в присутствии BSA и BSA/SDS 3.2. Оценка биологической активности

В сотрудничестве с Исследовательским институтом химического разнообразия (ИИХР, Химки) были построены карты Кохонена с использованием программы ИПК-1 (SmaitMinmg) и определены наиболее вероятные типы биологической активности полученных соединений.

В результате расчетов было определено, что синтезированные соединения потенциально являются ингибиторами активности целого ряда биологических мишеней: редуктазы, HIV-интегразы, хемокиновых рецепторов, альдозредуктазы, ацетил-холипэстеразы, вазопрессина и т.д. Показано, что структуры 4-гидрокси-З-гетарилкумаринов в енольной и кето-формах могут обладать принципиально различной мишень-специфической активностью, что еще раз подчеркивает важность изучения таутомерных превращений в ряду производных 4-гидроксикумарина.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что |3,|3-трикарбонильные производные кумарина и их бордифто-ридные комплексы являются ценными интермедиатами синтеза 3,4-гетарено- и 3-гетарилкумаринов.

2. Разработан новый метод синтеза а-пиронокумаринов: взаимодействием бор-дифторидных комплексов ацилгидроксикумаринов с ангидридами кислот ан-нелирование а-пироновош цикла возможно как в лактоном, так и в бензольных кольцах.

3. Взаимодействием 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с фенацилгшридиний-бромидами впервые синтезированы 4-гидрокси-З-пиридилкумарины; предложена усовершенствованная методика синтеза с применением микроволнового облучения.

4. Изучены реакции 4-гадрокси-З-циннамоилкумаринов с N-нуклеофилами: взаимодействием с замещенными фенилгидразинами получены новые пиразоли-нилкумарины. Окислением 4-гидрокси-З-пиразолинилкумаринов впервые получены 4-гидрокси-З-пиразолилкумарины. Путем взаимодействия 4-гидрокси-3-циннамоилкумаринов с диаминами впервые получены 4-гидрокси-З-диазелшшлкумарины.

5. Показано, что 4-гидрокси-З-циннамоилкумарины могут быть гладко превращены в арилидендигидрофуро[2,3-с]кумариноны.

6. Показано, что новые замещенные 4-гидроксикумарины отличаются интенсивным поглощением в электронных спектрах, флуоресценцией, подвержены изо-меризационным превращениям под действием органических растворителей.

7. Установлено, что некоторые З-гетарил-4-гидроксикумарины значительно изменяют флуоресценцию при облучении и в присутствии белка BSA, что представляет интерес для создания новых оптических сенсоров и систем записи и хранения информации.

8. Формированием карт Кохонена с использованием программы ИПК-1 (Smart-Mining) определены возможные области биологической активности новых производных кумарина; показано, что их различные таутомерные формы могут обладать различной биологической активностью.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

1. Травень В.Ф., Воеводина И.В., Манаев A.B., Подхалюзина Н.Я. Новый способ ан-нелирования а-пиронового цикла // Химия гетероцикл. соедин. - 2007. - №4. - С. 513517.

2. Traven V.F., Ivanov I.V., Pavlov A.S., Manaev A.V., Voevodina I.V., Barachevskii V.A. Quantitative photooxidation of 4-hydroxy-3-pyrazolinylcoumarins to pyrazolyl derivatives //Mendeleev Commun. - 2007. - v.I7. - P.345-346.

3. Травень В.Ф., Манаев A.B., Воеводина И.В., Охрименко И.Н. Синтез и строение новых 3-(пиразолинил)кумаринов и 3-(пиразолинил)-2-хи1голонов // Изв. АН, Сер. хим. - 2008. -№7. - С. 1479-1486.

4. Воеводина И.В., Манаев A.B., Подхалюзина Н.Я., Травень В.Ф. Реакции конденсации борных комплексов ацилгидроксикумаринов с ангидридами кислот // Успехи в химии и химической технологии: Тез. докл. XIX Междун. конф. молодых ученых по химии и химической технологии. - Москва, 2005. - т. 19, №3. - С.116-118.

5. Воеводина И.В., Манаев A.B., Подхалюзина Н.Я., Травень В.Ф. Реакции конденсации борных комплексов ацилгидроксикумаринов с ангидридами кислот // Advanced science in organic chemistry: Тез. докл. междун. симпозиума ASOC 06. - Судак, Крым, 2006.-С. 30.

6. Воеводина И.В., Манаев A.B., Травень В.Ф. Таутомерные превращения в ряду производных З-ацшг-4-гидроксикумаринов // Успехи в химии и химической технологии: Тез. докл. XXI Междун. конф. молодых ученых по химии и химической технологии. -Москва, 2007. - т.21, №4. - С.30-33.

7. Травень В.Ф., Иванов И.В., Воеводина И.В., Манаев A.B. Новый метод фотоароматизации арил(гетарил)-пиразолинов // Успехи в химии и химической технологии: Тез. докл. XXI Междун. конф. молодых ученых по химии и химической технологии. -Москва, 2007. - т.21, №6. - С.87-90.

Подписано в печать:

28.01.2009

Заказ № 1504 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Введение

1. Литературный обзор. Синтез и таутомерия З-гетарил-4- 8 гидроксикумаринов и их аналогов

1.1. Синтез З-гетарил-4-гидроксикумаринов и их аналогов

1.2. Таутомерия производных 4-гидроксикумарина

2. Общая часть. Новые реакции гетероциклизации (3,|3-три- 33 карбонильных соединений в ряду производных кумарина

2.1. Реакции гетероциклизации З-алканоил-4-гидроксикумаринов

2.1.1. а-Пиронокумарины. Новая схема синтеза

2.1.2. Гидразоны З-ацетил-4-гидроксикумарина. Изомериза- 40 ционные превращения и реакция гетероциклизации

2.2. Реакции гетероциклизации 4-гидрокси-З-циннамоил- 45 кумаринов

2.2.1. 4-Гидрокси-З-циннамоилкумарины. Синтез, 45 спектральные свойства и таутомерия

2.2.2. Реакции 4-гидрокси-З-циннамоил кумаринов с С- 53 нуклеофилами. 4-Гидрокси-З-пиридилкумарины

2.2.3. Реакции 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с N- 58 нуклеофилами

2.2.3.1. 4-Гидрокси-З-пиразолинилкумарины: синтез и 59 сольватохромные превращения

2.2.3.2. 4-Гидрокси-З-пиразолилкумарины

2.2.3.3. 4-Гидрокси-З-диазепинилкумарины: синтез, 70 спектральные свойства и таутомерия

2.2.3.4. Синтез производных дигидрофуро-[2,3-с]кумарин-3-она

3. Потенциальные области практического применения новых 76 З-гетарил-4-гидроксикумаринов

3.1. Сенсорные флуоресцентные системы

3.2. Оценка биологической активности

4. Экспериментальная часть

4.1. Методики спектральных измерений

4.2. Квантово-химические расчеты

4.3. Синтез З-гетарил-4-гидроксикумаринов

Выводы

Среди производных кумарина 4-гидроксикумарины, замещенные по положению 3, занимают особое место. Это определяется, в первую очередь, выраженной биологической активностью многих 3-11-4-гидроксикумаринов, проявляющих противовоспалительный, противотуберкулезный и антикоагулирующий эффекты [1-6]. К настоящему времени синтезировано значительное количество 3-замещенных 4-гидроксикумаринов, изучено их фармакологическое действие. В качестве примера можно назвать известные фармацевтические препараты - антикоагулянты крови - фенпрокумон, варфарин и синкумар.

ОН С2Н5 фенпрокумон варфарин синкумар

Многие 3-замещенные кумарины отличаются и выдающимися спектральными свойствами. Ниже показаны структуры некоторых лазерных красителей. кумарин 6 кумарин 7 I

Et кумарин 30

Высокие квантовые выходы флуоресценции лазерных красителей -производных кумарина позволяют широко применять их в качестве флуоресцентных меток биологических субстратов в биохимических исследованиях.

Учитывая сказанное, в этой работе была поставлена задача развития новых методов синтеза производных 4-гидроксикумарина, модифицированных по лактонному кольцу. В качестве ключевых исходных соединений в работе применены З-ацил-4-гидроксикумарины, прежде всего, 3-алканоил- и З-циннамоил-4-гидроксикумарины и их бордифторидные комплексы. Названные структуры относятся к ряду р,р-трикарбонильных соединений и способны реагировать как с нуклеофильными, так и с электрофильными реагентами по типу прямого и сопряженного присоединения. Кроме того, ранее было показано, что комплексообразование с соединениями бора существенно расширяет круг потенциальных синтетических превращений З-ацил-4-гидроксикумаринов [7].

Для целей практического применения новых производных 4-гидроксикумарина принципиальный интерес представляет изучение их строения и структурных превращений под влиянием внешних факторов. В частности, ранее была высказана идея о том, что механизм антикоагулянтного действия 3-Я-4-гидроксикумаринов прямо связан с их способностью к таутомерным превращениям [8-10]. Silverman предложил механизм антикоагулянтного действия производных 4-гидроксикумаринов [10]. Он заключается в том, что производное 4-гидроксикумарина, переходя в таутомерную форму 2,4-хромандиона, реагирует с энзимом эпоксид редуктазы витамина К, ингибирует таким образом цикл "витамин К эпоксид витамина К" и предотвращает тем самым синтез протромбина, ответственного за свертываемость крови. таутомерные превращения в ряду 4-гидроксикумаринов систематически не изучались, а данные, доказывающие наличие кето-енольной таутомерии 3-замещенных 4-гидроксикумарина, немногочисленны.

Способность 3-Я-4-гидроксикумаринов к таутомерным превращениям лежит не только в основе их фармакологического действия. Повышенная склонность к таутомерным превращениям обусловливает значительную чувствительность кумаринов, функционализированных по лактонному кольцу, к различным воздействиям - облучению, эффектам растворителей, ионам металлов, рН среды, изменениям температуры. Вызывая структурные изменения, указанные воздействия становятся причиной изменений

•ч различных свойств соответствующих производных кумарина и, в первую очередь, электронных спектров поглощения и спектров флуоресценции, что представляет несомненный интерес в поиске органических соединений, перспективных для новых технологий - создание новых средств регистрации и хранения информации, материалов оптоэлектроники, сенсорных элементов и устройств. но

О R

Эта схема механизма остается гипотетической, поскольку

В соответствии с вышесказанным, в настоящей работе поставлены следующие научные задачи:

- изучить новые реакции гетероциклизации З-ацил-4-гидроксикумаринов на основе 3-алканоил- и З-циннамоил-4-гидроксикумаринов, а также их бордифторидных комплексов;

- исследовать спектральные свойства новых соединений, особенности их электронного и пространственного строения, способность к изомеризационным (в первую очередь, таутомерным) превращениям под действием различных факторов: облучение, эффекты растворителей, взаимодействие с биоорганическими субстратами;

- определить возможные направления практического применения новых соединений - производных 4-гидроксикумарина, прежде всего, в качестве сенсоров и биологически активных соединений.

Отдельные части работы выполнены в сотрудничестве с коллегами из других научных центров, в связи с чем выражую свою благодарность м.н.с. Иваненкову Я.А. (Исследовательский институт химического разнообразия, Химки), д.х.н., проф. Польшакову В.И. (ВНИХФИ, Москва), д.х.н., проф. Ярмолюку С.Н. (Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины).

За неоценимую помощь в выполнении диссертационной работы благодарю своего руководителя - профессора Травеня В.Ф. Особую благодарность выражаю старшему научному сотруднику Манаеву А.В. и доценту Подхалюзиной Н.Я. (РХТУ им. Д.И. Менделеева), а также коллективу кафедры органической химии РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда

Фундаментальных Исследований (грант № 07-03-00936).

Работа состоит из 133 с. машинописного текста и включает введение, четыре главы, выводы, список литературы, 11 таблиц и 20 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 146 ссылок.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что (3,(3-трикарбонильные производные кумарина и их бордифторидные комплексы являются ценными интермедиатами синтеза 3,4-гетарено- и 3-гетарилкумаринов.

2. Разработан новый метод синтеза а-пироноку мари нов: взаимодействием бордифторидных комплексов ацилгидроксикумаринов с ангидридами кислот аннелирование а-пиронового цикла возможно как в лактоном, так и в бензольных кольцах.

3. Взаимодействием 4-гидрокси-З-циннамошткумаринов с фенацилпиридиний-бромидами впервые синтезированы 4-гидрокси-З-пиридилкумарины; предложена усовершенствованная методика синтеза с применением микроволнового облучения.

4. Изучены реакции 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с N-нуклеофилами: взаимодействием с замещенными фенилгидразинами получены новые пиразолинилкумарины. Окислением 4-гидрокси-З-пиразолинилкумаринов впервые получены 4-гидрокси-З-пиразолилкумарины. Путем взаимодействия 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с диаминами впервые получены 4-гидрокси-З-диазепинилкумарины.

5. Показано, что 4-гидрокси-З-циннамоилкумарины могут быть гладко превращены в арилидендигидрофуро[2,3-с]кумариноны.

6. Показано, что новые замещенные 4-гидроксикумарины отличаются интенсивным поглощением в электронных спектрах, флуоресценцией, подвержены изомеризационным превращениям под действием органических растворителей.

7. Установлено, что некоторые З-гетарил-4-гидроксикумарины значительно изменяют флуоресценцию при облучении и в присутствии белка BSA, что представляет интерес для создания новых оптических сенсоров и систем записи и хранения информации.

8. Формированием карт Кохонена с использованием программы ИПК-1 (SmartMining) определены возможные области биологической активности новых производных кумарина; показано, что их различные таутомерные формы могут обладать различной биологической активностью.

1. Overman R.S. Biological activity of 4-hydroxycoumarins // J. Biol. Chem. -1944. №5. -p. 153.

2. Dean F.M. Naturally occurring oxygen ring compounds. London: Butterworth, 1963.-487 p.

3. Kuroda M., Yoshida D., Mizusaki S. Biological activity of some coumarin and chromon derivatives // Argic. Biol. Chem. 1986. - №50 (1). - p. 243.

4. P. 8706.133 US, МКИ6 С 1 A 61 К 31/655. Clinical tests of benzopyron-derivatives.

5. Cravotto G., Tagliapietra S., Cappello R., Palmisano G., Curini M., Boccalini M. Long-chain 3-асу 1-4-hydroxycoumarins: structure and antibacterial activity// Arch. Pharm. (Weinheim). -2006. v.339, №3. - p. 129.

6. Stanchev S., Momekov G., Jensen F., Manolov I. Synthesis, computational study and cytotoxic activity of new 4-hydroxycoumarin derivatives // Eurcp. J. Med. Chem. 2008. - v.43, № 4. - p. 694.

7. Traven V.F., Manaev A.V., Chibisova T.A. Polymethine dyes derived from boron complexes of acetylhydroxycoumarins // Dyes and Pigments. 2003. - 58. -p. 41.

8. Overman R.S., Stahmann M.A., Huebner C.F., Sullivan W.R., Spero L., Doherty D.G., Ikawa M., Graf L., Roseman S., Link K.P. The influence of certain drugs on blood coagulation // J. Biol. Chem. 1944. - v. 153. - p.5.

9. Link K.P., Eisenhauer H. R. Derivate des 2.4-pyronons und 4-hydroxy-cumarins //J. Amer. Chem. Soc. 1953. - 75. -p.2046.

10. Silverman R.B. Model studies for a molecular mechanism of action of oral anticoagulants //J. Am. Chem. Soc. 1981.- v. 103, № 13.- p. 3910.

11. Kumar M.A., Aparna D., Nilay K., Kumar M.S. Synthesis of coumarins in search of better nonpeptidic HIV protease inhibitors // J. Indian Chem. Soc. -1998.-v.75, №11-12.-p. 666.

12. Trkovnic M., Djiidjic R., Tabakovic I., Kules M. Syntheses of furo-, pyrrolo-and thieno3,2-c.coumarins // Org. Prep. Proced. Int. 1982. - 14 (1-2). - p.21.

13. Вележева B.C., Севодин В.П., Ерофеев Ю.В., Генкина H.K., Козик Т.А., Вампилова В.В., Суворов Н.Н. Производные индола. Введение 3-индолильного радикала в СН-кислоты // Химия гетероцикл. соединений. -1977. -№3.~ с. 360.

14. Jurd 1.; Wong R.Y. Chinone und chinonmethide. VI. Reactionen von 2-arylmethyl- und 2-(l-arylethyl)-l,4-benzochinonen mit 4-hydroxy-2H-chromen-2-on//Austral. J. Chem. 1980. - v.33, №1. -p. 137.

15. Jurd 1. Chinone und chinonmethide. VII. Reactionen von 1,4-naphthochinonund 1,4-benzochinonen mit 4-hydroxy-chromen-2-on und 5,5-dimethyl-cyclohexan-l,3-dion in sauren medium // Austral. J. Chem. 1980. - v.33, №7. -p. 1603.

16. Maischein J., Vilsmaier E. Herstellung und thermolyse von hydroxyalken-lactonen oder—lactamen mit einem morpholinobicycloalkyl-rest // Liebigs Ann. Chem.- 1988. №4.-p. 355:

17. Yamato M., Hashigaki K., Ishikawa S., Kokubu N., Inoue Y., Tsuruo. Т., Tashiro T. Synthesis and antitumor activity of tropolone derivatives // J. Med. Chem.- 1985.- v.28, №8.-p. 1026.

18. Weidner J., Vilsmaier E. Aminocyclopropyl-substituierte CH-sauren als substrate der nucleophilen substitution am dreiring // Monatsh. Chem. 1987. -v.118, №8-9. - p. 1057.

19. Barton D., Donelly D., Finet J.-P., Guiry P.J. A facile synthesis of 3-aryl-4-hydroxycoumarins // Tetrahedron Lett. 1989. — v.30, №2. - p. 1539.

20. Barton D., Donelly D., Finet J.-P., Guiry P.J. Application of aryllead (IV) derivatives to the preporation of 3-aryl-4-hydroxy-l-benzopyran-2-ones // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1992. v.l,№ll.-p. 1365.

21. Majumdar К. C., Biswas P., Choudhury P. K. Cyclization of 3-cyclopent-2-enyl-4-hydroxyl.benzopyran-2-one // Synth. Commun. 2000. - v.30, № 22. -p. 4047.

22. Majumdar К. С., Choudhury Р. К., Biswas P. Cyclization of 3-cyclopent-2-enyl-4-hydroxyl.benzopyran-2-one // Indian J. Chem. B. 1998. - v.37, № 11.-p.1197.

23. Majumdar K.C., Choudhury P.K. Nethai M. An unusual chromone formation, and its rearrangement to a coumarin // Tetrahedron Lett. 1994. - v.32, №32. - p. 5927.

24. Mchnert J., Schnekenburger J. Reactionen von N-methoxychinolinium-verbindungen mit C-und ambidenten C-N-nucleophillen // Arch. Pharm. 1988. -v.321, №12. - p.897.

25. Talaparta В., Mandal S.K., Biswas K., Chakrabarti R., Talapatra S.K. Reactions of 4-hydroxycoumarin with some altha, beta-unsaturated carbonyls and 1,3-dicarbonyls // J. Indian Chem. Soc. 2001. - v.78, № 10-12. - p.765.

26. Mitra A.K., De Aparna K.N.,.Misra S.K., Mukhopadhyay A.K. Synthesis of coumarins in search of better nonpeptidic HIV protease inhibitors // J. Indian Chem. Soc. 1998. - v.75, № 11-12. - p.666.

27. Manolov I., Danchev N.D. Synthesis and pharmacological investigation of some 4-hydroxycoumarin derivatives // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 2003. -v. 336,№2.-p. 83.

28. Jain S. C., Bhagat S., Rajwanshi V. K., Babu B. R., Sinha J. Solvent induced synthesis of spiro indole-pyran. system using condensation reactions // Indian J. Chem., Sect В: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1997. - v. 36, № 8. - p.633.

29. Schurreit T. 4-Hydroxy-2H-l-benzopyran-2-on als baustein zur synthese von bisben-zopyranopyridinen // Arch. Pharm. 1987. - v.320, № 6. - p. 500.

30. Bhargava K.K., Krishnaswamy N.R., Seshadry T.R. Suntnese von einegen neuen 3,3-benzyliden-bis-5,6-benzo-4-hydroxycumarinen // Indian J. Chem. (IJOC-AP). 1975. - v. 13, № 4. - p.321.

31. Appendino G., Cravotto G.C., Tagliapietra S., Nano G.M. Palmisano G. The chemistry of coumarin derivatives and reaction of 4-hydroxycoumarin with alptha, beta-unsaturated aldehydes // Helv. Chem. Acta. 1990. - v.73. - p. 1865.

32. Benerji A., Nandi G. Metal reagents in organic reactions, part V. Reactions of coumarins with thallium (III) salts // Heterocycles. 1987. - v.26, №5. - p. 1221.

33. Eckstein M., Pazdro H. 4-Hydroxycoumarin derivatives. XII. Reaction products of 4-hydroxycoumarin with acrolein, 3-ethoxy-2-methylacrolein, 3-amino-2-methylacrolein and cinnamaldehyde // Acta Pol. Pharm. 1988. - v.45, №1. - p.8.

34. Mulwad V.V., Shirodkar J.M. Synthesis antifungal and antibacterial screening of 3-phenyl-l,4,5-trihydro-pyrazol and 2,4-dihydrol,2,4.triazol-3-one derivatives of 4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran // J. Heterocycl. Chem. 2003. - v.40, №2. -p. 377.

35. Risitano F., Grassy G., Foti F. Reactions of 3-substituted chromones with ortho-phenylenediamine // J. Heterocycl. Chem. 2001. - v.38, №5. - p. 1083.

36. Вульфсон H.C., Журин Р.Б. Исследование в области реакции С-ацилирования гетероциклических кетоенолов. VI. Циклизация фенилгидразонов З-ацил-4-оксикумаринов // Журн. общ. химии. 1961.-31. -с. 3381.

37. Chantegrel В., Nadi A., Gelin S. Synthesis of some l-aryl-4-(2-hydroxybenzoyl)-pyrasol-5-one and l-aryll.benzopyrano[2,3]pyrazol-4(lH)-one derivatives from 3-acyl-4-hydroxycoumarins // Synthesis. 1983. - №3. - c.214.

38. Mustafa A., Hishmat O.H., Nawar A.A., Khalil M.A. Pyrazolo-cumarine und pyrazolyl-cumarone //Justus Liebigs Ann.Chem. 1965. - № 684. - p. 194.

39. Manvar A., Bochiya P., Virsodia V., Khunt R., Shah A. Microvave-assisted and ZnL-proline.2 catalyzed tandem cyclization under solvent free conditions: rapid syhthesis of chromeno[4,3-c]pyrazol-4-ones] // J. Mol. Catal. 2007. - 245. - p.148.

40. Chantegrel В., Nadi A., Gelin S. 4-Oxo-l-H-and-2H-l.benzopyrano[4,3-cjpyrazoles. Preparation from 4-hydroxycoumarin or 3-chromonecarboxylic acid derivatives // Tetrahedron Letters .- 1983. v.24, №4. - p.381.

41. Djudjic R, Trkovnic M, Zivkovic N, Kitan D. Synthesis of thiadiazine and arylmethineazothiazolone derivatives of coumarin // Org. Prep, and Proced. Int. — 1985. v.17, №3. - p.206.

42. Sukdolak S, Solujic S, Manojlovic N, Vukovic N, Krstic Lj. Hantzsch reaction of 3-(2-bromoacetyl)-4-hydroxy-chromen-2-one. Synthesis of 3-(thiazol-4-yl)-4-hydroxy coumarins // J. Heterocycl. Chem. 2004. - v.41, №4. - p.593.

43. Ukita C, Mizuno D. In vitroscreening of tricarbonylmethane and related compounds for their antitumor effect by cylinder agar plate method // Chem. Pharm. Bull. 1961.-№8.-p. 1016.

44. Badcock G, Dean F, Robertson A, Whalley W. The chemistry of Fungi. Part X. The synthesis of 4-hydroxy-3-acetylcoumarins // J. Chem. Soc. 1950. - №3. — p. 903.

45. Mustafa A, Hsihmat O.H, Zayed S.M.A.D, Nawar A. Experiments with substituted (3,2-c)-pyranyl-2,10-diones // Tetrahedron. 1963. - v. 19. - p. 1831.

46. Triverdi J.C, Bariwal J.B, Upadhyay K.D, Naliapara Y.T, Joshi S.K, Pannecouque C.C, Clercq, E, Shah A. Improved and rapid synthesis of new coumarinyl chalcone derivatives and their antiviral activity // Tetrahedron Lett.-2007.-№48.-p. 8472.

47. Potal K.H, Nimavat K.S, Kachhadia V.V, Joshi H.S. // J. Ind. Chem. Soc. -2003. №80. - p.707.

48. Malhorta S, Sharma V.K, Parmar V.S. // J. Nat. Prod. 1988. - №51. - p. 578.

49. Манаев А.В., Чибисова Т.А., Травень В.Ф. Борные хелаты в синтезе а,(3-ненасыщенных кетонов кумаринового ряда // Изв. АН., Сер. хим.- 2006. -№12. -с. 2144.

50. Chen J., Weinstein P.R., Graham S.H. Attenuation of postischemic brain hypoperfusion and reperfusion injury by the cyclooxygenase-lipoxygenase inhibitor BW755C // J. Neurosurg. 1995 - №83. - p. 99.

51. Rangari V., Gupta V.N., Atal C.K. Synthesis, anti-inflammatory and anti-arthritic activity of newer beta-boswellic acid derivatives // Indian J. Pharm. Sci. -1990. №52. - p.158.

52. Nugent R.A., Murphy M., Schlachter S.T., Dunn C.J. Pyrazoline bisphosphonate esters as novel anti-inflammatory and antiarthritic agents // J. Med. Chem. 1993. - №36. - p. 134.

53. Hashash M.A., Soliman F.M., Souka L.M., Salman A.S. Synthesis and reactions of some new pyrazolines from chalcones and the screening of their antibacterial activities // Rev. Roum. Chim. 1995. - v.40, №1. - p.59.

54. Ankhiwala M.D., Hathi M.V. Synthesis and antibacterial activity of some 1-phenyl-3,5-diaryi-2-pyrazolines and 3,5-diaryl-2-isoxazoIines // J. Indian Chem. Soc.- 1994.-v.71, №9. p.587.

55. Goodman L.S., Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, N.Y.:McMillan, 1980.- 295 p.

56. Hislunat O.H., El-Ebashi N.M., Khodeir M.N., Diwani H.I. Synthesis of some pyrazoline derivatives and their biological activity // Egypt. J. Pharm. Sci. 1987. - v.28, №1-4. — p. 295.

57. Hassan F.M., Hassan M.M. Pyrazole derivatives with possible hypoglycemic activity // Indian J. Chem. 1988. - v.27, №3. - p. 245.

58. Mulwad V.V., Pawar R.B. Synthesis of some dihydropyrazole, thiazolidinone and azetidinone derivatives // Ind. J. Het. Chem. 2001. - №10. - p. 41.

59. Pawar R.B., Mulwad V.V. Synthesis of some biologically active pyrazole, thiazolidinone and azetidinone derivatives // Химия гетероцикл. соединений. -2004. №2. - с. 257.

60. Tabakovic I., V. Rapic. Chemistry of coumarins. Syntheses of some coumarin heterocycles // J.Serb. Chem. Soc. 1987. - v.52, №1. - p.3.

61. Орлов В.Д., Колос Н.Н., Яременко Ф.Г., Лаврушин В.Ф. Новые аспекты химии 2,3-дигидро-1Р-1,5-бензодиазепина // Химия гетероцикл. соединений. 1980. -№5.-с.697.

62. Орлов В.Д., Папиашвили И.З., Григоров П.А. Реакции 5,6-диамино-1,3-диметилурацила с халконами // Химия гетероцикл. соединений. 1983. - №5. -с.671.

63. Орлов В.Д., Кирога Х.Б Колос Н.Н. Ароматические производные 1Н-2,3-дигидропиразоло4,5-Ь.-1,5-диазепина // Химия гетероцикл. соединений. -1987.-№3.-с. 363.

64. Lloyd D., Scheibelein W., Hideg К. Further studies of the mixture obtained from reactions between conjugated enones and ethylenediamine, and from conjugated enones and 1-aminopropane // J. Chem. Research (S). 1981. — p. 62.

65. Djudjic R., Trkovnic M. Synthesis of new coumarinic benzothiazepines, benzodiazepines and benzopyranodiazepines // Croat. Chem. Acta. 1990. - v. 63, №1. - p.13.

66. Djudjic R., Trkovnic M., Kule M. Sinteza tiazepina, diazepina substituirani na 4-hidroksikumarinu u poloaju // Glass, chem. i tehnol. BiH. 1992. - № 36-37. -s. 77.

67. Arndt F., Loewe L., Un. R., Ayca E. Cumarindiol und cumarin-chromon-tautomerie. // Chem. Ber. 1951. - v. 84. - p. 319.

68. Eisenhauer H.R., Link K.P. Studies on 4-hydroxycoumarins. XIII. The mechanism for the reaction of 4-hydroxycoumarin with aliphatic acid chlorides // J. Am. Chem. Soc. 1953. - v.75, №9. -p.2044.

69. Appendino G., Cravotto G., Tagliapietra S., Nano G.M. 170. The chemistry ofrcoumarin derivatives. Reaction of 4-hydroxycoumarin with ^-unsaturated aldehydes//Helv. Chim. Acta. 1990. - v.73. - p.l865.

70. Fucik К, Koristek S, Jancik F, Kakac B. Studien uber antikoagulantien XV. Substitution des beweglichen wasserstoffes des 4-hydroxykumarins und einiger seiner derivate // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1953. v. 18. - p. 694.

71. Appendino G, Cravotto G, Toma L, Annunziata R, Palmisano G. The chemistry of coumarin derivatives. Part VI. Diels-Alder trapping of 3-methylene-2,4-chromandione. A new entry to substituted pyrano3,2-c.coumarins // J. Org. Chem. 1994. - v.59. - p.5556.

72. Anker D, Massicot J. C-alcoylation sur le noyau heterocyclique dans la serie des alcoyl-3 hydroxy-4 coumarines // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1969. v. 6. - p. 2181.

73. Shawali A.S, Harb N.M.S, Badahdah K.O. A study of tautomerism in diazonium coupling products of 4- hyroxycoumrin // J. Heterocycl. Chem. 1985. -v.22.- p.1397.

74. Matzat N, Wamhoff H, Korte F. // Chem. Ber. 1969. - v. 102. - p.3122.

75. Rahman M, Zhan Kh. Z, Siddigi Z.S, Zaman A. A convenient route for 3-formyl-4-hydroxycoumarin and reactions of 3-bromo-4-hydroxycoumarin // Indian J. Chem. 1990. -v. 29B. - p.941.! 79. WolfbeisO.S.,Uray G.//Monatsh. Chem.- 1978. v.109. - p.123.

76. Song P.-S. // Can. J. Spectosc. 1981. -№26. - p.59.

77. Obaseki A.O, Porter W.R, Trager W.F. 4-Hydroxycoumarin/2-hydroxychromone tautomerism: infrared spectra of 2-l3C and 3-D1 labeled 4-hydroxycoumarin and its anion // J. Heterocyclic Chem. 1982. - v. 19. - p. 385.

78. Porter W.R, Trager W.F. 4-Hydroxycoumarin/2-hydroxychromone tautomerism: infrared spectra of 3-substituted-2-I3C-4-hydroxycoumarins // J. Heterocyclic Chem. 1982. - V. 19, № 3. - p. 475.

79. Cussans S.A, Huckerbyb T.N. Carbon-13 NMR spectroscopy of heterocyclic compounds-IV: A 20 MHz study of chemical shifts and carbon-proton couplingconstants in a series of hydroxy, methoxy and glucosyl coumarins 11 Tetrahedron.-1975.-21.-p.2719.

80. Patra A., Mukhopadhyay A.K., Mitra A.K. Further investigationon 3,3.-sigmatropic rearrangement of allyl ethers of 4-hydroxycoumarin // Indian J. Chem. 1986. -v.25B.-p.l 167.

81. Soika S.A. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of 2-H-l-benzopyran-2-ones (coumarins) in chloroform and sulfuric acid // J. Org. Chem. -1975. v. 40, №8. -p. 1175.

82. Ilic P., Mohar В., Knop J.V., Juric A., Trinajstic N. The topology and the aromaticity of coumarins // J. Heterocycl. Chem. 1982. - v.19. - p.625.

83. Jachymczyk W., Cieslak J., Chmielewska I. // Rocz. Chem. 1952. - v. 34. - p. 925.

84. Gaultier J., Hauw. C. Structuer de l'hydroxy-4-coumarine. Eau d'hydratation et cohesion crystalline // Acta Cryst. 1966. - v. 20. - p.646.

85. Knobloch E., Какас В., Macha F. Studie о antikoagulacnich latkach XVIII. Studie tautomernich rovnovaznych stavu antikoagulacne ucinnych derivatu 4-hydroxykumarinu// Chem. Listy. 1952. - v. 46. - p.841.

86. Кноблох Э., Проказка Ж. О противосвертывающих веществах. XXV Инфракрасные спектры некотрых производных 4-оксикумарина и хромона // Collect. Czeck. Chem. Commun. 1954. - v. 19. - p. 744.

87. Traven V. F., Negrebetsky V.V., Vorobjeva L.I., Carberiy E.A. Keto-enol tautomerism, NMR spectra, and H-D exchange of 4-hydroxycoumarins. // Can. J. Chem. 1997.-v. 75.-p. 377.

88. Traven V.F., Manaev A.V., Safronova O.B., Chibisova T.A. Hel photoelectron spectra and structure of 4-hydroxycoumarin // J. Electron Spectrosc. Relat. Phenomena. 2002. - №122. - p.47.

89. Перельсон M.E., Шейнкер Ю.Н. Строение щелочных солей оксикумаринов и оксифурокумаринов и расчет их методом МО JIKAO // Теор. экспер. хим.- 1968. т. 4, вып. 2. - с. 184.

90. Hutchinson D.W., Tomlinson J.A. The structure of dicoumarol and related compounds // Tetrahedron. 1969. - v. 25, № 12. - p. 2531.

91. MatzatN., Wamhoff H., Korte F. Zum Mechanismus der Acyl-Umlagerung am 4-Acetoxy-cumarin // Chem. Ber. 1969. - Bd. 102, № 9. - p. 3122.

92. Травень В.Ф., Сафронова О.Б., Воробьева Л.И., Чибисова Т.А., Сенченя И.Н. Электронная система тг-систем. XVII. Электронные спектры поглощения и таутомерные превращения З-ацетил-4-гидроксикумарина // Журн. орган, химии. 2000. - т.20, вып.5. - с.847.

93. Chen Y.S., Kuo P.Y., Shie T.L., Yang D.Y. Structure, reactivity, and application of some triketone derivatives // Tetrahedron. 2006. - 62. - p.9410.

94. Traven V.F., Manaev A.V., Chibisova T.A. Hel photoelectron spectra and X-ray crystal structure of 2,2-difluoro-4-methyl-5,6-2#-benzopyrano(3,4-e)-2-one.-1,3,2-dioxaborine // J. Electron Spectrosc. Relat. Phenomena. 2005. - 149. - p.6.

95. Kostanecki S., Rozyclci А.7/ Ber. 1901. - №34. - p. 102.

96. Szell Т., Dozsai L., Zarandy M., Menyharth K. Cyclization of the enol esters of o-acyloxyphenyl alkyl ketones. III. A contribution to the mechanism of the Kostanecki-Robinson acylation // Tetrahedron. 1969. - №25. - p. 715.

97. Allan J., Robinson R. Accessible derivative of chromonol // J.Chem.Soc. -1924.-№125,-p.2192.

98. Bargellini G. Phenylcoumarins // Gazz.Chim.Ital.- 1925. №55. - p.945.

99. CookD., Mclnture J.S. // J. Org.Chem. 1968. - №33.-p. 1746.

100. Манаев A.B., Чибисова T.A., Лысенко К.А., Антипин М.Ю., Травень В.Ф.Синтез и строение борных комплексов ацил(гидрокси)кумаринов // Изв. АН, Сер. хим.- 2006. -№11.- с.2012.

101. Krohnke F. The specific synthesis of pyridines and oligopyridines // Synthesis. 1976. - № 1. - p. 1.

102. Bardwell D.A., Jeffery J.C., Ward M.D. The coordination chemistry of mixed pyridine-phenol ligands; syntheses and crystal structures of Mn (III) and Ni (II) complexes of 2-(2-hydroxyphenyl)pyridine // Inorg. Chim. Acta. 1995. - 236. -p.125.

103. Bardwell D.A., Jeffery J.C., Ward M.D. Co-ordination chemistry of mixed pyridine-phenol ligands: polynuclear complexes of 6-(2-hydroxyphenyl)22,2'-bipyrydine with Ni(II), Cd(II), Mn(II) and Mn(II)Mn(III) //J. Chem. Dalton Trans. 1995.-p.3071.

104. Tanaka H., Tokito S., Taga Y., Okada A. Novel metal-chelate emitting materials based on polycyclic aromatic ligands for electroluminescent devices // J. Mater. Chem.- 1998. v.8, №9. - p. 1999.

105. Brahmbhatt D.J, Raolji G.B., Pandya S.U. A facile synthesis of some 3-(2-pyridyl)-coumarins // Ind. J. Chem. -1999. 38B. - p. 212.

106. Chen J., Weinstein P.R., Graham S.H. Attenuation of postischemic brain hypoperfusion and reperfusion injury by the cyclooxygenase-lipoxygenase inhibitor BW755C // J. Neurosurg. 1995. - №83. - p. 99.

107. Rangari V., Gupta V.N., Atal C.K. Synthesis, anti-inflammatory and anti-arthritic activity of newer beta-boswellic acid derivatives // Indian J. Pharm. Sci. -1990.-v. 52.-p.158.

108. Nugent R.A, Murphy M, Schlachter S.T, Dunn C.J. Pyrazoline bisphosphonate esters as novel anti-inflammatory and antiarthritic agents // J. Med. Chem. 1993.-№36.-p.134.

109. Hashash M.A, Soliman F.M, Souka L.M, Salman A.S. Synthesis andreactions of some new pyrazolines from chalcones and thescreening of theirantibacterial activities // Rev. Roum. Chim. 1995. - v.40, №1. - p.59.

110. Ankhiwala M.D. Hathi M.V. Synthesis and antibacterial activity of some 1-phenyl-3,5-diaryI-2-pyrazolines and 3,5-diaryl-2-isoxazolines // J. Indian Chem. Soc. 1994. - v.71, №9. - p.587.

111. Hassan F.M, Hassan M.M. Pyrazole derivatives with possible hypoglycemic activity // Indian J. Chem. B. 1988. - v.27, №3. - p. 245.

112. Kumar A, Sinha J.N,3hargava K.P, Shanker K. // Indian J. Chem. 1984. v. 23, №6.-p.589.

113. Babu V H, Sridevi C.H, Joseph A, Srinivasan K.K // Indian J. Pharm. Sci. -2007. v.69, №3. - p.470.

114. Vijayabaskar M, Perumal S, Selvaraj S, Lucka A, Murugan R, Balasubramanian C. Synthesis and multinuclear NMR study of (E)-s-trans-1 -acetyl-5-aryl-3-styryl-2-pyrazolines // Magn. Reson. Chem. 1999. - №37. -p.133.

115. Ali M.M, Doshi A.G, Raghuwanshi P.B. Synthesis of isomeric D-2-pyrazolines from 2'-hydroxy-5'-chlorochalcones and its derivatives // Synth. Commun. 2000. - 30, №18. - p.3241.

116. Колос Н.И, Папонов Б.В, Орлов В.Д. Образование D-2-пиразолина в реакции 1,5-диаминотетразола // Химия гетероцикл. соединений. 2003. -№2. - с.310.

117. Emam Н.А, Hassan S.M, El-Maghraby A.A. Heterocyclization of sulphamido chalcones to pyrazoline, cyanopyridone, nicotinonitrile and hydrobenzol,2-c.pyrazole derivatives // J. Serb. Chem. Soc. -1997. 62, №7. - p. 541.

118. Kabli R.A., Khalaf A.A., Zimaity M.T., Khalil A.M., Kaddah A.M., AI-Rifaie H.A. Synthesis of a new series of furyl and thienil substituted pyrazolines starting with furyl ahd thienyl chalcones //J. Indian Chem. Soc. 1991. - v.68, №1. - p. 47.

119. Kruskal J.B. Multidimensional scaling by optimizing goodness of fit to a nonmetric hypothesis // Psychometrika. 1964. - v.29. - p. 115.

120. Kohonen T. Self-organizing maps, 3rd edition // New-York: Springer-Verlag, 2001- 528 P.

121. Brustle M., Beck В., Schindler Т., King W., Mitchell Т., Clark T. Descriptors, physical properties, and drug-likeness // J. Med. Chem. 2002. - v. 45, № 16. - p. 3345.

122. Rabow A.A., Shoemaker R.H., Sausville E.A., Covell D.G. Mining the National Cancer Institute's tumor-screening database: identification of compounds with similar cellular activities // J. Med. Chem. 2002. - v. 45, № 4. - p. 818.

123. Savchuk N.Ph Rational design of GPSR- specific combinatorial libraries based on the concept of privileged substructure. In Opera T. Cheminformatics in Drug Discovery. Weinheim: Wiley VCH, 2004. - P. 287-313.

124. Nikolsky Y., Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.Ph. // J. Pharma Chem. 2003. - v. 4. - p. 68.

125. Balakin K.V. // Modern Drug Discovery. 2003. - v. 8. - p. 45.

126. Ivanenkov Y.A., Balakin K.V., Skorenko A.V., Tkochenko S.E., Savchuk N.Ph., Ivashchenko A.A., Nikolsky Y. // Chemistry Today. 2003. - v. 21. - p. 72.

127. Savchuk N.Ph., Balakin K.V. In: Virtual Screening in Drug Discovery. Alvarez H., Shoichet B. New York: CRC Press., 2005.- P. 121-149.

128. Trepalin S.V., Gerasimenko V.A., Kozyukov A.V., Savchuk N.P., Ivashchenko A.A. New diversity calculations algorithms used for compound selection // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - v. 42, № 2.- p. 249.

129. Guttmann L. Some necessary conditions for common factor analysis // Psychometrika. 1954. - v. 19. - p. 149.

130. Catell R.B, Vogelmann S. A comprehensive trial of the Scree and KG-Criteria for determining the number of factors // Multi. Behav. Res. 1977. - v. 12. - p. 289.

131. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - v. 107, № 13.-p. 3902.

132. Bapat.C.P., Paradkar M.V., Sohoni S.V.// Indian J. Chem.- 1982. 21. -p.1123.•143. Mohindra C.H., Jonny C.J., Mittal R.S. // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1989. №11. -p. 82.•144. Cyr T. D., Poulton G. A. // Can. J. Chem. 1978. - v.56, № 13. - p. 1796.

133. Mueller A. K., Raninger F., Ziegler E.J. // Liebigs Ann. Chem., 1976. -№3. -p.400.

134. Hariprasad V, Talele T.T, Kulkarni V.M. //Pharm. Pharmacol. Comm.-1998. №4(8). - 365.4