Синтез, строение и реакции бордифторидных комплексов производных дегидрацетовой кислоты и пиридо [1,2-a] индола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

А

На правах рукописи

Тамбов Константин Викторович

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИИ БОРДИФТОРИДНЫХ КОМПЛЕКСОВ ПРОИЗВОДНЫХ ДЕГИДРАЦЕТОВОЙ КИСЛОТЫ И ПИРИДО[1,2-а]ИНДОЛА

02.00.03 Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 6 МАЙ 2011

Москва 2011

4847727

органической химии РХТУ им. Д.И. Менделеева доктор химических наук, профессор Валерий Федорович Травень РХТУ им. Д.И. Менделеева доктор химических наук, профессор Владимир Алексеевич Дорохов ИОХ РАН им. Н.Д. Зелинского

доктор химических наук, профессор Виталий Рафаелович Флид МГАТХТ им М. В. Ломоносова

Ведущая организация: Химический факультет Московского государст-

венного университета им. М.В. Ломоносова Защита состоится 10 июня в 12:00 ч. на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 при РХТУ им. Д.И. Менделеева (125047, г. Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале (ауд. 443).

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан «10» мая 2011 г.

Работа выполнена на кафедре Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.04

Т.В. Бухаркина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы р,Р-Три карбонильные соединения отличаются особой склонностью к таутомеризации, и, как следствие, высокой реакционной способностью при взаимодействии как с нуклеофильными, так и электрофильными реагентами.

Ранее было установлено, что синтетический потенциал р,р-трикарбонильных соединений - производных кумарина заметно повышается в составе их бордифторид-ных комплексов. Было показано также, что бордифторидные комплексы З-ацетил-4-гидроксикумарина и его аналогов проявляют высокую биологическую активность и обладают ценными спектральными свойствами. Вследствие этого, актуальным является синтез бордифторидных комплексов других гетероциклических р,р-трикар-бонильных соединений - аналогов производных кумарина и изучение их реакций.

В качестве ключевых исходных структур в работе были выбраны З-ацетил-4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-он (дегидрацетовая кислота) и 7-ацетил-8-гидрокси-10,10-диметилпиридо[1,2-а]индол-6(10Я)-он (7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-ci] индол). Ранее бордифторидные комплексы р,р-трикарбонильных соединений в ряду дегидрацетовой кислоты и пиридо[1,2-а]индола изучены не были.

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 07-03-00936 и №08-03-90016-Бел_а).'

Цель работы синтез, исследование строения и реакций конденсации бордифторидных комплексов дегидрацетовой кислоты и 7-ацетил-8-гидрокси-пиридо[1,2-а]индола; изучение спектральных свойств новых соединений, их способности к изо-меризационным превращениям под действием различных факторов (нековалентное взаимодействие с органическими растворителями и биоорганическими субстратами, облучение); определение направлений их практического применения.

Научная новизна

- впервые синтезированы и охарактеризованы бордифторидные комплексы дегидрацетовой кислоты и 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола;

- установлено, что бордифторидные комплексы дегидрацетовой кислоты и 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола обладают повышенной реакционной способностью метальных групп в реакциях конденсации с различными карбонильными соединениями;

- взаимодействием 8-гидрокси-7-циннамоилпиридо[1,2-а]ипдола с арил(гетарил)гидразинами получены ранее неописанные 8-гидрокси-7-пи-разолинилпиридо[1,2-а]индолы; напротив, циннамоильные производные дегидрацетовой кислоты в аналогичных условиях претерпевают рет-ро-альдольную конденсацию;

1 Выполнение отдельных частей работы консультировал старший научный сотрудник, к.х.н. А.В. Манаеэ

- предложен метод синтеза а-пиронопиридо[ 1,2-а]индола взаимодействием бордифторидного комплекса 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола с уксусным ангидридом;

- установлено, что новые производные дегидрацетовой кислоты под влиянием различных факторов способны к изомеризационным превращениям, сопровождаемым изменениями спектров поглощения;

- найдено, что некоторые бордифторидные комплексы производных дегидрацетовой кислоты обладают высокой ингибиторной активностью по отношению к интегразе ВИЧ-1.

Практическая значимость работы Показано, что бордифторидные комплексы дегидрацетовой кислоты и 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола являются ценными интермедиатами в синтезе новых гетероциклических соединений. Полученные соединения обладают интенсивным поглощением в электронных спектрах и значительной флуоресценцией. Новые бордифторидные комплексы производных дегидрацетовой кислоты перспективны в поиске эффективных ингибиторов интегразы ВИЧ-1

Публикации и апробация По теме диссертации опубликовано 2 статьи и 3 тезиса докладов, в том числе 1 статья в рецензируемых журналах из списка ВАК. Результаты диссертационной работы доложены на Международном симпозиуме по органической химии «ASOC-2006», Судак, Крым 2006; на Международном симпозиуме по органической химии «ASOC-2010», Мисхор, Крым 2010; на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва 2010.

Структура и объем работы Диссертационная работа состоит из 119 страниц машинописного текста и включает введение, четыре главы, выводы, список литературы, 6 таблиц и 13 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 111 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции конденсации бордифторидных комплексов 3-ац11л-4-гидрокси-2-пиранопов

1.1. Синтез и строение бордифторидного комплекса дегидрацетовой кислоты

При обработке дегидрацетовой кислоты 1 эфиратом трехфтористого бора получен бордифторидный комплекс - 3-ацетил-6-метил-2-оксо-2#-пиран-4-ил дифторидо-борат 2 (схема 1).

Схема 1

он о o'Sa

АДМс вг.-°Е'. irV^Me

Me^O^O 1 80% Ме"4-Ч) 2

Рис.1. Данные РСА соединения 2

Строение комплекса установлено на основании данных рентгеноструктурного анализа (РСА) (рис.1) и спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР). По данным спектра 'Н ЯМР комплекса 2, наблюдается смещение сигналов протонов метальных групп в слабое поле: сигнал протонов ацетильной группы смещен на 0.20 м.д., а сигнал протонов метальной группы в положении 6 на 0.14 м.д. Такое смещение свидетельствует о повышении СН-кислотности обеих метальных групп при

комплексообразовании. Формированение бордифто-ридного фрагмента в молекуле 1 приводит к значительному выравниванию длин связей в шестичленном гетероцикле с атомом бора, что обусловлено эффективным я-сопряжением в этом цикле. Длины связей С(4)-0(1), С(2)-С(4), С(1)-С(2) и С(1)-0(2) равны соответственно 1.302(2), 1.411(5), 1.404(4) и 1.291(3) А. Длины связей В-0 в комплексе также близки (1.4829 и 1.5082 А).

1.2. Конденсация бордифторидного комплекса дегидрацетовой кислоты с альдегидами

Комплекс 2 легко вступает в реакции альдольно-кротоновой конденсации с ароматическими и гетероциклическими альдегидами. Результатом конденсации являются бордифторидные комплексы аналогов халконов За-ш (схема 2).

Схема 2

Обработка полученных дифторидоборатов карбонатом натрия в водно-спиртовой среде с последующим подкислением приводит к образованию циннамо-ильных произ-водных дегидрацетовой кислоты 4а-т.

Записаны электронные спектры поглощения (ЭСП) соединений 3 и 4. Бордиф-то-ридные комплексы За-m имеют максимумы длинноволновых полос поглощения в области 336-640 нм и коэффициенты экстинкции 13-192Ч03. Для гидроксисоедине-

ний 4a-m характерен гипсохромный сдвиг максимума длинноволновой полосы поглощения в область 326-542 нм и уменьшение коэффициента экстинкции до 16-55*103. Некоторые соединения 3 и 4 обладают значительной флуоресценцией.

Соединения 4 могут находиться в нескольких таутомерных формах. Две наиболее вероятные формы показаны ниже:

гг'^о

эндо-енол (а) экзо-енол (Ь)

Согласно данным спектров COSY/NOESY, для соединений 4 наиболее устойчивой формой является форма эндо-енола: в спектре COSY соединения 4к наблюдается взаимодействия ОН группы с метальной группой в положении 6.

Бордифторидные комплексы 3a,b,d способны вступать в реакцию конденсации с альдегидами по метальной группе в положении 6. Эта реакция гладко проходит, в частности, с п-диметиламинобензальдегидом (схема 3).

Схема 3

-в*

сно ф

3a,b,d

MCjN

MejN

Соединение 5а также удалось синтезировать путем конденсации борного комплекса 2 с двумя молями соответствующего альдегида (схема 4).

Схема 4

О'Т)

2 I

Ас20 75%

1.3. Конденсация с ортомуравьиным эфиром

При взаимодействии бордифторидного комплекса 2 с ортомуравьиным эфиром в уксусном ангидриде в присутствии триэтиламина получен триметинцианин 7 (схема 5), отличающийся в электронном спектре поглощения интенсивной узкой полосой в области 562 нм (е=30*103) с характерной для полиметиновых красителей колебательной структурой.

o""*b о""*о о'""о

гч" лл' Х-ч Л

jY

HC(OEl),

G

IT" I i NHEt>

0 0 ACjO, NEtj Me 0 0 Me

2 50% 7

1.4. Синтез a-niipoiioniipaiioiioB

Установлено, что взаимодействие комплекса 2 с различными ангидридами кислот ведет к аннелированию исключительно а-пиронового цикла в положении 3-4 дегидрацетовой кислоты (схема 6).

Схема 6

О'Ч

jCi "

R= -Н -Me -Et a b с

о ^o j " Me' о ^o 8a-c

Это превращение аналогично соответствующей реакции в ряду производных кумарина и представляет собой еще один пример нового метода формирования а-пиронового цикла в гетероаренах с участием бордифторидных комплексов. 1.5. Реакции борднфторидмого комплекса дегидрацетовой кислоты с N-нуклеофилами

Борный комплекс 2 также вступает в реакции и с N-нуклеофилами. Так, были получены гидразоны 9а-с, имины 9d-f и азазоны 9g-k (схема 7).

Схема 7

Fx ^ о'8»

Мс

Oil N

Мс'-О'-О R_N1I II

2 -^ ifT 'у

Д

Me

Л"

г

он о

Л1

й I

IIN"' . , °Ме N^ CI N^ CI N^ N'

-ббф-бфф^ tfj&jtf

CI F OMc NMej Br

■ be dcfgh i j к

Полученные соединения 9a-k могут существовать в нескольких таутомерных формах. Наиболее вероятные представлены ниже для соединения 9f.

Л1"

Л4

енол-имин (а)

кетоенамин (Ь)

По данным РСА, соединение 9f в твердом виде существует как кетоенамин (Ь) (рис. 2). Длины связей С(3)-0(3) и С(1)-(02) равны соответственно 1.265(4) и 1.209(8) А. Кетоенаминная форма также подтверждается и в растворе: в спектрах NOESY, в частности, отчетливо видно взаимодействие NH-протона и орто-протонов п-метоксифенильного фрагмента.

Интересно, что при обработке имина 9f эфиратом трехфтористого бора, напротив, фиксируется только гидрокси-форма (а) в виде бордифторидного комплекса 10

Строение соединения 10 также подтверждено данными РСА (рис.3). Введение атома бора приводит к выравниванию длин связей. Длины связей С(1)-0(1), С(1)-С(5), С(5)-С(6) и C(6)-N(l) равны соответственно 1.306(0), 1.399(3), 1.442(8) и 1.316(1) А. Длины связей В-0 и B-N равны соответственно 1.473(5) и 1.563(6) А). 1.6. Ретро-альдольная конденсация 4-гидрокси-3-цш111ЯМ011лпнра110110в под действием арилгидразинов

Кумариновые аналоги соединений 3 и 4 легко вступают в реакцию с фенилгид-разинами с образованием соответствующих пиразолинов. Однако, в реакции 4-гидрокси-3-(п-бром)циннамоилпиранона 4f и соответствующего борного комплекса 3f с фенилгидразином вместо ожидаемых производных пиразолинилпиранона, были выделены лишь соответствующие гидразоны 9а и 11 (схема 9).

Рис. 2. Данные РСА соединения 9f

Рис. 3. Данные РСА соединения 10

(схема 8).

Схема 8

Ph ,NH

ОН N

Me О О

9а п

Реакция протекает с расщеплением молекулы аналога халкона и может рассматриваться как ретро-альдольная конденсация.

си . С?" HfR_„

Q Ш^' _^ о" + _^ О

4-Гидрокси-З-циннамоилпираноны с электронодонорными заместителями (N(CH3)2, ОСН3) в фенильном фрагменте и их борные комплексы при взаимодействии с фенилгидразином дают трудноидентифицируемую смесь продуктов, в которой методом LCMS также обнаруживаются соответствующие гидразоны.

2. Изучение реакций конденсации бордифторидных комплексов производных пиридо[1,2-а]индола

2.1. Синтез и строение борного комплекса 7-ацетил-8-гидроксипнридо[1,2-а]индола

Взаимодействием триметилиндола 12 с малоновым эфиром получен гидрокси-пиронопиридо[1,2-а]индол 13, щелочное расщепление которого приводит к 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индолу 14. При обработке соединения 14 эфиратом трехфто-ристого бора выделен бордифторидный комплекс пиридо[1,2-а]индола 15 (схема 10).

Схема 10

Согласно данным РСА, 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индол 14 находится в гидрокси-форме (рис.4). Длины связей С(15)-0(2), С(2)-0(1) и С(4)-0(3) равиы соответственно 1.328(2), 1.251(2) и 1.229(1) А). При образовании борного комплекса 15, по данным РСА, длины связей С-0 и С-С в составе борного цикла заметно выравниваются

(рис.4), а по данным ЯМР 'Н спектра, в комплексе 15 наблюдается смещение сигналов протонов метильных групп в слабое поле: сигнал протонов ацетильной группы смещен ка0,18м.д.

2.2. Синтез а-пиронопиридо[1,2-а]индолов

Как и в случае с бордифторидным комплексом дегидрацетовой кислоты, взаимодействие комплекса 15 с уксусным, пропионовым и масляным ангидридами кислот ведет к аннелированию исключительно а-пиронового цикла в положении 3-4 (схема 11).

Схема 11

Данный метод аннелирования отличается высоким выходом продуктов и высокой региоселективностью.

2.3. Конденсация борного комплекса 7-ацетил-8~Г11дрокс11пиридо[1,2-а]индола с диметилацеталем ДМФА

Бордифторидный комплекс 15 легко вступает в реакцию с диметилацеталем N,N-диметилформамида с образованием енамина 17, который может оказаться ценным ин-термедиатом в последующих синтезах. Например, при его обработке фенилгидразином с хорошим выходом получен пиразол 18 (схема 12).

Схема 12

2.4. Конденсация борного комплекса 7-ацетнл-8-г11дроксипирндо[1,2-а]||||дола с альдегидами

Повышенная за счет хелатирования с BF3 кислотность протонов метильной групппы в комплексе 15 дает возможность легко и с высоким выходом проводить его реакции конденсации с альдегидами (схема 13).

Схема 13

Последующий гидролиз соединений 19 ведет к образованию гидроксисоедине-ний 20a-f. Полученные соединения охарактеризованы данными ЯМР 'Н, масс-спектров и элементного анализа. Соединения 20 являются полезными интермедиата-ми для последующих химических превращений.

В отличие от циннамоильных производных дегидрацетовой кислоты, в спектрах поглощения соединений 20a-f не наблюдается образования изобестической точки при смене растворителя, что указывает на отсутствие их таутомерных превращений. По данным спектров COSY/NOESY соединения 20 находятся в эндо-енольной форме: в спектрах COSY нет взаимодействия ОН группы экзо-енола с атомом водорода при двойной связи. По данным РСА, именно в форме эндо-енола в кристаллическом состоянии находится соединение 20а (рис.5).

2.5. Реакции 8-гидрокс11-7-ци11намоилпиридо11,2-а]ш1долов с N-нуклеофилами. Синтез 8-гидроки-7-п11разолинилпир||до[1,2-а]нндолов

При взаимодействии соединения 20а с арил(гетарил)гидразинами образуются 8-гидрокси-7-циннамоилпиразолинилпиридо[1,2-а]индолы (схема 14).

Рис. 5. Данные РСА соединения 20а

NMc,

Соответствующий бордифторидный комплекс 19а в подобную реакцию не вступает.

Электронные спектры поглощения, записанные в полярном и неполярном растворителях (СНС13 и ДМФА) показали отсутствие изобестических точек, максимумы длинноволновых полос поглощения имеют одинаковое значение. Это указывает на отсутствие таутомерных превращений. По данным спектров COSY/NOESY наиболее устойчивой формой соединений 21 является кето-форма: в NOESY наблюдается взаимодействие водорода NH группы с водородом орто-положения фенильного заместителя гидразина.

NMe,

енольная форма (а) кето-форма (Ь)

При облучении видимым светом пиразолинилпиридо[1,2-а] индолов в растворе ССЦ наблюдается фотоароматизация пиразолинового кольца. В спектрах ЯМР 'Н соединений 22а-с исчезают сигналы протонов СН- и СН2- групп пиразолинового кольца и появляется сигнал СН= группы пиразольного цикла в области 6,80 м.д. Окисление проходит полностью за 5-6 часов (схема 15).*2

Схема 15

21а-с

hu

R=Ph, 4-FPh, 4-MeOPh

NMe,

2 Эта часть работы выполнена совместно с И.В. Ивановым

2.6. Реакции 8-гидроксн-7-ц11Ш1амо11ЛПир11доиндолов с С-нуклеофилами. Синтез 8-гидроки-7-пир11Д11лпирндои11дола

Взаимодействием соединения (20а) с С-нуклеофилом - фенацилпиридиний-бромидом удалось синтезировать 8-гидрокси-7-пиридилпиридоиндол (схема 16).

Схема 16

AcOMIf,

40%

2.7. Бордифторидный комплекс пнро11опиридо[1,2-а]н11дола

Установлено, что производное пиридо[1,2-а]индола 13 способно вступать в реакцию ацилирования уксусным ангидридом в присутствии эфирата трехфтористого бора с образованием борного комплекса 24 (схема 17).

Схема 17

BFj'OElj

АсгО

13 60%

Соединение 24 также способно вступать в реакцию конденсации с альдегидами с образованием соответствующих аналогов халкона 25а-Ь, гидролиз которых приводит к образованию гидроксипроизводных пиронопиридо[1,2-а]индола 26а-Ь (схема 18).

Na^COj

25a-b

26a-b

R =

NMtj

Полученные соединения 26 в дальнейшем могут быть использованы в препаративных целях.

3. Потенциальные области практического применения новых бордифторид-ных комплексов н их производных

3.1. Новые производные дегидрацетовой кислоты и пиридо[1,2-а]индола - потенциальные функциональные красители

В ходе работы было получено и охарактеризовано около 80 новых производных дегидрацетовой кислоты и пиридо[1,2-а]индола. Многие из полученных соединений отличаются интенсивным длинноволновым поглощением в электронных спектрах и обладают флуоресценцией (табл. 1). Некоторые из них подвержены изомеризацион-ным превращениям под действием органических растворителей и облучения. Полученные соединения представляют интерес для дальнейшего изучения в материалах оптоэлектроники и сенсорных устройств.

Табл. I, Спектральные данные некоторых новых соединений

Соединение Хсч, nm, СС14 Ac.n, nm, CCI.J Стоксов сдвиг, nm ^«кс.пт, (Е), CHCIj

За 634 701 67 620 (ccij (too ооо)

4а 534 553 19 530 (CCI.) (35 000)

Зш 554(192 483)

ба 526 543 17 516 (77 600)

4h 505 566 61 492 (24 240)

19а 588 609 21 560 (CCI4) (120 000)

20а 478 516 38 458 (45 296)

21,1 424 482 58 392 (28 103)

3.2. Оценка биологической активности

В сотрудничестве с Исследовательским институтом химического разнообразия (ИИХР, Химки) были построены карты Кохонена с использованием программы ИПК-1 (SmartMining) и определены наиболее вероятные типы биологической активности полученных соединений.

В результате расчетов было установлено, что синтезированные соединения потенциально являются ингибиторами активности целого ряда биологических мишеней: редуктазы, интегразы (ИН) ВИЧ-1, хемокиновых рецепторов, альдозредук-тазы, ацетилхолинэстеразы, вазопрессина и т.д. Показано, что структуры 4-гидрокси-3-гетарил-пиранонов в енольной и кето-формах обладают одинаковой мишень-специфической активностью.

3.3. 3-Ацетил-4-гидроксипираноны и их бордифторидные комплексы - ингибиторы ИН ВИЧ-1

На основании карт Кохонена, был назван ряд соединений, которые могут представлять ценность в качестве ингибиторов ИН ВИЧ-1.

Ряд синтезированных циннамоильных производных дегидрацетовой кислоты и соответствующих бордифторидных комплексов дегидрацетовой кислоты 3a,f,g,h,i,j,k,m, 4f,g,h,i,j,k,m, 5a,b,d, 6a,b,d, 7 (всего 22 соединения) были протестиро-

ваны на ингибиторную активность по отношению к ИН ВИЧ-1 и на цитотоксическую активность. Тестирование противовирусной активности на ВИЧ-инфицированных клетках было проведено Dr. Nouri Neamati (Department of Pharmaceutical Sciences, University of Southern California, США). Совместно с американскими коллегами на основании докинг расчетов была разработана стратегия синтеза наиболее перспективных соединений. Ими оказались бордифторидобораты с акцепторными заместителями в арил-(гетарил) фрагментах.

Табл. 2. Ингибирование цитотоксичности и каталитической активности ИН ВИЧ-1 в реакциях З'-процессинга и переноса цепи некоторыми соединениями

1С50(цМ)

Соединение З'-Процесоинг Перенос цепи Цитотоксичность (цМ)

3g 9±3 16±4 >10

Ч 64 >100 >10

Зк 9±2 3±2 >10

4к 65±40 23±3 >10

3f 12±6 4±2 >10

4f >100 >100 >10

Анализ экспериментальных данных позволяет сделать некоторые выводы о влиянии структуры аналогов халкона на их ингибирующую способность. Соединения с объемными заместителями показали самую низкую ингибирующую активность. Самыми активными оказались бордифторидные комплексы с электроноакцепторны-ми заместителями в фенильном и гетарильном фрагментах. Данные соединения показали наиболее низкие значения 1С50, но при этом проявили наибольшую активность ингибирования реакции переноса цепи.

1 2 3 4 6 6 7 В 9 10 11 12 13 14 15 16 1 2 3 4 в 6 7 в 9 1С 11 12 13 14 IS IS 17 IB 19 20 21 22 23

Рис. 6. Ингибирование интегразы соответствующими активными соединениями в геле. (А) Линия 1 - ДНК; Линия 2 - ДНК + ИН; Линии 3-16 ДНК + ИН с изменяющейся концентрацией ингибитора (Соединения 7 и 3f — 100, 33.3, 11.1, 3.7 и 1.2 цМ; Соединение 4j - 100, 33.3, 11.1 и 3.7 дМ). (В) Линии 1 и 3 ДНК; Линии 2 и 14 ДНК + ИН; Линии 3-12, 15-23 - ДНК + ИН с соответствующей концентрацией ингибитора (Соединение 3i- 100, 33.3, 11.1, 3.7,1.2 и 0.4 цМ; Соединение Зк- 100, 33.3, 1 1.1, 3.7 и 1.2 цМ; Соединения 4i и 4к - 100, 33.3, 11.1 и 3.7 |цМ).

На рисунке видно, что соединение Зк обладает наибольшей активностью инги-бирования интегразы со значениями 1С50 9 цМ для реакции З'-процессинга и 3 цМ для переноса цепи.

Табл. 3. Докинг расчеты и физико-химические свойства бордифторидных комплексов и их соответствующих гидроксисоединений

Соединение MWa RBb HBAC HBDd ^LogP" S+logPf PSA8 eHits Score GOLDScore

3f 382.95 2 4 0 4.41 4.11 46.83 -2.59 49.89

4f 335.15 3 4 1 2.87 3.88 63.60 -1.96 42.13

3g 322.04 2 4 0 3.86 3.60 46.83 -1.68 46.55

4g 274.24 3 4 1 2.33 3.35 63.60 -1.74 44.45

3k 388.98 2 4 0 4.18 3.84 75.06 -1.38 50.76

4k 341.18 3 4 1 2.64 3.53 91.84 -2.12 48.39

* Молекулярный вес ь Количество вращающихся связей ° Количество акцепторов водородных связей d Количество доноров водородных связей е Расчеты atom-based log Р ' S+log Р (Simulations Plus Log P model)

Из полученных данных видно, что более активные борные комплексы показали значения докинга выше, чем соответствующие соединения без хелатированного комплекса бора. Это важный результат для корреляции расчетных значений и химической структуры соединений. а I

Рис.7. Связывающие конформации активного соединения 3f и неактивного гидроксисоединения 4f внутри каталитического домена ИН. Фигуры (А) и (В) показывают соединения 3f, 4f (розовые) соответственно, поверх кристаллического лиганда 5CITEP (желтый) на связывающей поверхности (зеленый). Ион (Mg2T) пурпурный.

Фигуры (С) и (D) показывают детализацию взаимодействий между интегразой и ли-гандами 3f и 4f, соответственно.

На основании полученных результатов можно заключить, что наличие хелати-рованного комплекса бора в структуре аналогов халкона и электроноакцепторных заместителей приводит к улучшению ингибирующих свойств по отношению к ВИЧ-1 интегразе. Представляется перспективной дальнейшая оптимизация структуры аналога халкона с целью поиска ингибиторов ВИЧ-1 интегразы.

ВЫВОДЫ

1. Впервые синтезированы и охарактеризованы бордифторидные комплексы дегидрацетовой кислоты и ряда производных пиридо[1,2-а]индола. Методами РСА и спектрами ЯМР 'Н установлено выравнивание длин связей и делокали-зация электронной плотности в бордифторидных циклах полученных комплексов.

2. Установлено, что бордифторидные комплексы дегидрацетовой кислоты и 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола обладают повышенной реакционной способностью метильных групп в реакциях конденсации с различными карбонильными соединениями.

3. Впервые взаимодействием 8-гидрокси-7-циннамоилпиридо[1,2-а]индола с замещенными фенилгидразинами получены пиразолинилпиридо[1,2-а]индолы.

4. Установлено, что некоторые 4-гидроки-3-циннамоил-2-пираноны претерпевают ретро-альдольную конденсацию под действием фенилгидразина.

5. Впервые взаимодействием бордифторидного комплекса 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола с различными ангидридами кислот получены соответствующие а-пиронопиридо[1,2-а]индолы.

6. Впервые взаимодействием 8-гидрокси-7-циннамоилпиридо[1,2-а]индола с фе-нацилпиридинийбромидом синтезирован 8-гидрокси-7-пиридилпиридо[1,2-а] индол.

7. Показано, что замещенные пиранона и пиридо[1,2-а]индола отличаются интенсивным поглощением в ЭСП в видимой области. Некоторые из них подвержены изомеризационным превращениям под действием органических растворителей.

8. Формированием карт Кохонена с использованием программы ИПК-1 (Smart-Mining) определены возможные области биологической активности новых производных дегидрацетовой кислоты; показано, что их различные таутомерные формы могут обладать различной биологической активностью.

9. Установлено, что бордифторидные комплексы производных дегидрацетовой кислоты являются эффективными ингибиторами ИН ВИЧ-1.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

1. Манаев А.В., Тамбов К.В., Травень В.Ф. Синтез и реакции конденсации бор-дифторидного комплекса дегидрацетовой кислоты // Журнал органической химии. -2008. - Т. 44, вып. 7. • С. С. 1064-1070.

2. Kavya Ramkumar, Konstantin V. Tambov, Rambabu Gundla, Alexandr V. Ma-naev, Vladimir Yarovenko, Valery F. Traven, and Nouri Neamati Discovery of 3-acetyl-4-hydroxy-2-pyranone derivatives and their difluoridoborate complexes as a novel class of HIV-1 Integrase Ingibitors // Bioorg. Med. Chem. - 2008, 16, 8988-8998.

3. Тамбов K.B., Манаев A.B., Травень В.Ф. Изучение реакций конденсации борных комплексов дегидрацетовой кислоты и ее производных // Advanced science in organic chemistry: Тез. докл. междун. симпозиума ASOC 06. - Судак, Крым, 2006. - С-166.

4. Тамбов К.В., Манаев А.В., Травень В.Ф. Получение борного комплекса пи-ридоиндола и его производных // Advanced science in organic chemistry: Тез. докл. междун. симпозиума ASOC 10. - Мисхор, Крым, 2010. - С-199.

5. Манаев А.В., Тамбов К.В., Травень В.Ф. Синтез, строение и некоторые реакции на основе а,|3-ненасыщенных кетонов производных [1,2-а]пиридоиндола // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. - Москва 2010. -У-36.

Подписано в печать 10/05/2011 г. Заказ №4706 Тираж: 110 экз.

Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.rn

Введение.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Реакции функционализации<[3,р-трикарбонильных соединений. Синтез З-гетарил-4-гидроксипроизводных пиранона, кумарина, карбостирила, пиридона, тиопирана и бензотиопирана.

1.1. Синтез З-гетарил-4-гидроксипиранонов и их аналогов.

1.2. Синтез З-гетарил-4-гидроксикумаринов и их аналогов.

1.3. Синтез З-гетарил-4-гидроксикарбостирила и его аналогов.

1.4. Синтез З-гетарил-4-гидроксипиридона и его аналогов.

1.5. Синтез З-гетарил-4-гидрокситиопирана и бензотиопирана.

2. ОБЩАЯ ЧАСТЬ

2.1. Реакции конденсации бордифторидных комплексов З-ацил-4-гидрокси-2-пиранонов.

2.1.1. Синтез и строение бордифторидного комплекса де-гидрацетовой кислоты.

2.1.2. Конденсация бордифторидного комплекса дегидраце-товой кислоты с альдегидами.

2.1.3. Конденсация с ортомуравышым эфиром.

2.1.4. Синтез а-пиронопиранонов.

2.1.5. Реакции 4-гидрокси-З-циннамоилпиранона и соответствующих бордифторидных комплексов с К-нуклеофилами.

2.1.6. Ретро-альдольная конденсация 4-гидрокси-З-циннамоилпиранонов под действием арилгидразинов.

2.2. Изучение реакций конденсации бордифторидных комплексов производных пиридо[1,2-а]индола.

2.2.1. Синтез и строение борного комплекса 7-ацетил-8-гидроксипиридо[ 1,2-а]индола.

2.2.2. Синтез а-пиронопиридо[1,2-а]индолов.

2.2.3. Конденсация борного комплекса 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола с диметилацеталем ДМФА.

2.2.4. Конденсация борного комплекса 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола с альдегидами.

2.2.5. Реакции 8-гидрокси-7-циннамоилпиридо[1,2-а]индолов с М-нуклеофилами. Синтез 8-гидроки-7пиразолинилпиридо[ 1,2-а]индолов.

2.2.6. Реакции 8-гидрокси-7-циннамоилпиридоиндолов с С-нуклеофилами. Синтез 8-гидроки-7-пиридилпиридоиндола.

2.2.7. Бордифторидный комплекс пиранопиридо[1,2-а]индола 52 3. Потенциальные области практического применения новых бордифторпдных комплексов и их производных.

3.1. Новые производные дегидрацетовой кислоты и пиридо[1,2-а]индола - потенциальные функциональные красители.

3.2. Оценка биологической активности.

3.3. З-Ацил-4-гидроксипираноны и их бордифторидные комплексы

- ингибиторы ИН ВИЧ-1.

4. Экспериментальная часть.

4.1. Химия.

4.2. Биологическая активность.

4.3. Спектральные измерения.

Выводы.

Р,Р-Трикарбонильные соединения отличаются особой склонностью к тау-томеризации, и, как следствие, высокой реакционной способностью при взаимодействии как с нуклеофильными, так и электрофильными реагентами: Ранее было установлено, что синтетический потенциал Р,р-трикарбонильных соединений — производных кумарина заметно повышается в составе их бордиф-торидных комплексов. Было показано также, что бордифторидные комплексы З-ацетил-4-гидроксикумарина и его аналогов проявляют высокую биологическую активность и обладают ценными спектральными свойствами. Вследствие этого, актуальным является синтез бордифторидных комплексов других гетероциклических Р,Р~трикарбонильных соединений — аналогов производных кумарина и изучение их реакций.

В качестве ключевых исходных структур в работе был выбран ближайший аналог 4-гидроксикумарина - 3-ацетил-4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-он (дегидрацетовая кислота). Помимо сходной химической структуры с кумарином, и как следствие склонность к аналогичным химическим превращениям, выбор дегидрацетовой кислоты продиктован также упоминанием о биологиче-скиактивных веществах на ее основе: арисугацинах и пирипиропенах - ингибиторов ацетилхолинэстеразы и холестерол ацилтрансферазы. Другой ключевой структурой в работе является 7-ацетил-8-гидрокси-10,10-диметилпиридо[1,2-<я]индол-6(10#)-он (пиридо[1,2-я]индол). Выбор пиридо[ 1,2-а]индола обоснован тем, что его ближайшие аналоги - производные карбостирила и пиридона известны как биологическиактивные соединения, проявляющие мишень-специфическую активность по отношению к антиогеназе, топоизомеразе, используются в качестве имунномодуляторов, препаратов для лечения заболевания почек противораковых веществ, др. Подобные вещества имеют патенты и применяются в составе медицинских препаратов.

Ранее бордифторидные комплексы р,р-трикарбонильных соединений в ряду дегидрацетовой кислоты и пиридо[1,2-<я]индола изучены не были. В соответствии с вышесказанным, в настоящей работе поставлены следующие научные задачи:

- синтез, исследование строения и реакций конденсации бордифторидных комплексов дегидрацетовой кислоты и 7-ацетил-8-гидроксипиридо [ 1,2-<я] индола;

- изучение спектральных свойств вновь полученных соединений, их способности к изомеризационным превращениям под действием различных факторов (нековалентное взаимодействие с органическими растворителями и биоорганическими субстратами, облучение);

- определить возможные направления практического применения новых соединений — производных дегидрацетовой кислоты и пиридо[1,2-я]индола, прежде всего, в качестве красителей и биологическиактивных соединений.

За неоценимую помощь в выполнении диссертационной работы благодарю своего руководителя - заведующего кафедрой органической химии профессора Валерия Федоровича Травеня. Особую благодарность выражаю старшему научному сотруднику Александру Владимировичу Манаеву (РХТУ им. Д.И. Менделеева), а также коллективу кафедры органической химии РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Отдельные части работы выполнены в сотрудничестве с коллегами из других научных центров, в связи с чем выражаю свою благодарность к.х.н. Яну Андреевичу Иваненкову из Исследовательского Института Химического Разнообразия, г. Химки; доктору Nouri Neamati (Department of Pharmaceutical Sciences, University of Southern California, США).

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 07-03-00936 и №08-03-90016-Бела).

Работа состоит из 119 страниц машинописного текста и включает введение, три главы, выводы, список литературы, б таблиц и 13 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 111 ссылок.

1. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

Реакции функционализации р,р - трикарбоиильных соединений. Синтез З-гетарил-4-гидроксипроизводных пиранона, кумарина, карбости-рила, пиридона, тиопирана и бензотиопирана

ВЫВОДЫ

1. Впервые синтезированы и охарактеризованы бордифторидные комплексы дегидрацетовой кислоты и ряда производных пиридо[1,2-а]индола. Методами рентгеноструктурного анализа и спектрами ЯМР 'Н установлена де-локализация электронной плотности в бордифторидных циклах полученных комплексов.

2. Установлено, что бордифторидные комплексы дегидрацетовой кислоты и 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола обладают повышенной реакционной способностью метальных групп в реакциях конденсации с различными карбонильными соединениями.

3. Впервые взаимодействием 8-гидрокси-7-циннамоилпиридо[1,2-а]индола с замещенными фенилгидразинами получены пиразолинилпиридо[1,2-а] индолы.

4. Установлено, что некоторые 4-гидроки-3-циннамоил-2-пираноны претерпевают ретро-альдольную конденсацию под действием фенилгидразина.

5. Впервые взаимодействием бордифторидного комплекса 7-ацетил-8-гидроксипиридо[1,2-а]индола с различными ангидридами кислот получены соответствующие а-пиронопиридо[1,2-а]индолы.

6. Впервые взаимодействием 8-гидрокси-7-циннамоилпиридо[1,2-а]индола с фенацилпиридиний-бромидами синтезированы 8-гидрокси-7-пиридилпиридо[ 1,2-а]индолы.

7. Показано, что замещенные пиранона и пиридо[1,2-а]индола отличаются интенсивным поглощением в ЭСП в видимой области. Некоторые из них подвержены изомеризационным превращениям под действием органических растворителей.

8. Формированием карт Кохонена с использованием программы ИПК-1 (БтаЛМитщ) определены возможные области биологической активности новых производных дегидрацетовой кислоты; показано, что их различные таутомерные формы могут обладать различной биологической активностью.

9. Установлено, что бордифторидные комплексы производных дегидрацето-вой кислоты являются эффективными ингибиторами ИН ВИЧ-1.

1. Arndt, Org. Synth. Coll. Vol.3, 1955, 231 Ф. Арндт В сб.: Синтезы органических препаратов. М., Издатинлит, 1952. Сб. 3, с. 150.

2. F. Arndt, in «Organic Syntheses», ed. C.F.H Allen, Wiley, New York, 1940, p. 26.

3. L.C. King, F.J. Ozog, and J. Moffat // J. Amer. Chem. Soc. 1951. 73. p. 300.

4. Лекарственные средства / М.Д. Машковский, Б. Н. Падейская. 9 изд., т. 2, М., 1984, с. 387-424.

5. Сарафанова Л.А. Пищевые добавки. Энциклопедия. СПб.: ГИОРД, 2004, 808 с.

6. Kazuro Shiomi, Hiroshi Tomoda, Kazuhiko Otoguro and Satoshi Omura Meroter-penoids with various biological activities produced by fungi // Pure Appl. Chem. 1999. Vol. 71. №. 6. P. 1059-1064.

7. De, March, P.; Moreno-Manas, M.; Roca, J. L. The reactions of 4-hydroxy-2-pyrones with 2-hydroxybenzaldehydes. A note of warning // J. Heterocycl. Chem. 1984. 21. №5. P. 1371-1372.

8. De, March, P.; Moreno-Manas, M.; Casado, J.; Pleixats, R.; Roca, J. L.; Trius, A. The reactivity of 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone towards aliphatic saturated and 'alpha', 'beta'-unsaturated aldehydes // J. Heterocycl. Chem. 1984. 21. № 1. P. 85-89.

9. Moreno-Manas, Marcial; Ribas, Jordi; Virgili, Albert Palladium-catalyzed C-alkylations of the highly acidic and enolic triaceticacid lactone. Mechanism and stereochemistry // J. Org. Chem. 1988. 53. № 2. P. 5328-5335.

10. Jung Michael E., Min Sun-Joon Approaches to the synthesis of arisugacin A // Tetrahedron. 2007. 63 № 18. P. 3682-3701.

11. Maischein, Jürgen; Vilsmaier, Elmar Herstellung und thermolyse von hydroxyal-ken-lactonen oder-lactamen mit einem morpholinobicycloalkyl-rest // Liebigs Ann. Chem. 1988. № 4. P. 355-369.

12. Prakash Om, Kumar Ajay, Sadana Anil, Singh Shiv P. A facile synthesis of 3,4-dihydro-2-pyronyl-l,5-benzodiazepine derivatives // Synth. Commun. 2002. 32. № 17. P. 2663-2667.13

13. Sucheta K., Prashant A., Rama Rao N. Synthesis of some new 1,5-benzothiazepine derivatives // Indian J. Chem. B. 1995. 34. № 10. P. 893-894.

14. Hassan, M. A.; El-Kady, M.; El-Borai, M.; Zbd, El-Moaty, A. A. Base catalyzed additions of dehydroacetic acid and its 3-cinnamoyl derivatives // Rev. Roum. Chim.1984. 29. № 9-10. P. 769-772.

15. Mahesh V. K.; Gupta R. S. Kondensationsprodukte von dehydracetsaeure mit aromatischen aldehyden und pyrazoline aus ihnen // Indian J. Chem. 1974. 12. № 9. P. 956-957.

16. Mahesh V. K.; Sharma C. L.; Vashistha S.; Sharma R. Untersusnung von 5-brom-dehydroessigsaeure: suntnese von l,5-dimenul-3-(5-brom-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on-3-yl)-delta('2)-pyrazolinen // J. Indian Chem. Soc. 1979. 56. № 7. P. 718719.

17. Hassan, M. A.; El-Kady, M.; El-Borai, M.; El-Moaty, A. A. Abd Base catalyzed additions of dehydroacetic acid and its 3-cinnamoyl derivatives // Rev. Roum. Chim.1985. 30. №3. P. 245-248.

18. Drenovacki, V.; Filipovic-Marinic, N. Reaction of ethyl-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone-3-yl)-2-butenoate with hydroxylamine and hydroxyl-amine hydrochloride // J. Serb. Chem. Soc. 1985. 50. № 5. P. 217-220.

19. Loewe W. Darstellung eines pyrano<2,3-b>pyridins mit vinylogen hydroxamin-saeure-strukturen//J. Heterocycl. Chem. 1977. 14. № 5. P. 931-932.

20. Dayam, R.; Sanchez, T.; Neamati, N. // J. Med. Chem. 2005. 48. P. 8009.

21. Deng, J.; Sanchez, T.; Al-Mawsawi, L. Q.; Dayam, R.; Yunes, R. A.; Garofalo, A.; Bolger, M. B.; Neamati, N. // Bioorg. Med. Chem. 2007. 15. P. 4985.

22. Mitra Alok Kumar, De Aparna, Karchaudhuri Nilay, Misra Swapan Kumar, Muk-hopadhyay Apurba Kumar Synthesis of coumarins in search of better nonpeptidic HIV protease inhibitors // J. Indian Chem. Soc. 1998. 75. № 11-12. P. 666-671.

23. Trkovnic M., Djudjic R., Tabakovic I., Kules M. Syntheses of furo-, pyrrolo- and thieno3,2-c.coumarins // Org. Prep. Proced. Int. 1982. № 14 (1-2). P. 21.

24. Вележева B.C., Севодин В.П., Ерофеев Ю.В., Генкина Н,К., Козик Т.А., Вам-пилова В.В., Суворов H.H. Производные индола. Введение 3-индолильного радикала в СН-кислоты // Химия гетероцикл. соединений. 1977. № 3. С. 360.

25. Jurd 1., Wong R.Y. Chinone und chinonmethide. VI. Reactionen von 2-arylmethyl-und 2-(l-arylethyl)-l,4-benzochinonen mit 4-hydroxy-2H-chromen-2-on // Austral. J. Chem. 1980. v. 33. № LP. 137.

26. Jurd 1. Chinone und chinonmethide. VII. Reactionen von 1,4-naphthochinon und 1,4-benzochinonen mit 4-hydroxy-chromen-2-on und 5,5-dimethyl-cyclohexan-l,3-dion in sauren medium // Austral. J. Chem. 1980. v. 33, № 7. P. 1603.

27. Maischein J., Vilsmaier E. Herstellung und thermolyse von hydroxyalken-lactonen oder-lactamen mit einem morpholinobicycloalkyl-rest // Liebigs Ann. Chem. 1988. № 4. P. 355.

28. Yamato M., Hashigaki K., Ishikawa S., Kokubu N., Inoue Y., Tsuruo Т., Tashiro T. Synthesis and antitumor activity of tropolone derivatives // J. Med. Chem. 1985. v. 28. № 8. P. 1026.

29. Weidner J., Vilsmaier E. Aminocyclopropyl-substituierte CH-sauren als substrate der nucleophilen substitution am dreiring // Monatsh. Chem. 1987. v. 118. № 8-9. P. 1057.

30. Mulwad V.V., Shirodkar J.M. Synthesis antifungal and antibacterial screening of 3-phenyl-l,4,5-trihydro-pyrazol and 2,4-dihydrol,2,4.triazol-3-one derivatives of 4-hydroxy-2-oxo-2H-1 -benzopyran // J. Heterocycl. Chem. 2003. v. 40, № 2. P. 377.

31. Risitano F., Grassy G., Foti F. Reactions of 3-substituted chromones with ortho-phenylenediamine // J. Heterocycl. Chem. 2001. v. 38, № 5. P. 1083.

32. Djudjic R., Trkovnic M., Zivkovic N., Kitan D. Synthesis of thiadiazine and aryl-methineazothiazolone derivatives of coumarin // Org. Prep, and Proced. Int. 1985. v. 17. № 3. P. 206.

33. Sukdolak S, Solujic S., Manojlovic N., Vukovic N., Krstic Lj. Hantzsch reaction of 3-(2-bromoacetyl)-4-hydroxy-chromen-2-one. Synthesis of 3-(thiazol-4-yl)-4-hydroxy coumarins // J. Heterocycl. Chem. 2004. v. 41. № 4. P. 593.

34. Mustafa A., Hsihmat O.H., Zayed S.M.A.D., Nawar A. Experiments with substituted (3,2-c)-pyranyl-2,10-diones // Tetrahedron. 1963. v. 19. P. 1831.

35. Badcock G., Dean F., Robertson A., Whalley W. The chemistiy of Fungi. Part X. The synthesis of 4-hydroxy-3-acetylcoumarins // J. Chem. Soc. 1950. № 3. P. 903.37

36. Манаев A.B., Чибисова T.A., Травень В.Ф. Борные хелаты в синтезе а,Р~ ненасыщенных кетонов кумаринового ряда // Изв. АН., Сер. хим. 2006. № 12. С. 2144.

37. Травень В.Ф., Манаев А.В., Воеводина И.В., Охрименко И.Н. Синтез и строение новых 3-(пиразолинил)кумаринов и 3-(пиразолинил)-2-хинолонов // Изв. АН, Сер. хим. 2008. № 7. С. 1479-1486.

38. Traven V.F., Ivanov I.V., Pavlov A.S., Manaev A.V., Voevodina I.V., Barachevs-kii V.A. Quantitative photooxidation of 4-hydroxy-3-pyrazolinylcoumarins to pyra-zolyl derivatives // Mendeleev Commun. 2007. v. 17. P. 345-346.

39. Tabakovic I., V. Rapic. Chemistry of coumarins. Syntheses of some coumarin hete-rocycles //J.Serb. Chem. Soc. 1987. v. 52. № 1. P. 3.

40. Djudjic R.,iTrkovnic M. Synthesis of new coumarinic benzothiazepines, benzodiazepines and benzopyranodiazepines // Croat. Chem. Acta. 1990. v. 63. № 1. P. 13. 1

41. A.B. Манаев, И.В. Воеводина, В.Ф. Травень Синтез и строение 4-гидрокси-З-пиридилкумаринов // Химия гетероциклических соединений. 2009. № 12. С. 1800.

42. Khan, Khalid, A.; Shoeb, Aboo Chemistry of carbostyril. Part I. Oxidation reactions of 4-hydroxy- and 4-hydroxy-l-methyl-2(lh)-quinolinones // Indian J. 'Chem. 1985. 24. № l.P. 62-66.

43. Mehnert J., Schnekenburger J. Reaktionen von N- Methoxychinolinium-Verbindungen mit С- und ambidenten C-N-Nucleophilen // Arch. Pharm. 1988. 321. № 12. С. 897-901.

44. Maischein J., Vilsmaier E. Herstellung und thermolyse von hydroxyalken-lactonen oder—lactamen mit einem morpholinobicycloalkyl-rest // Liebigs Ann. 1988. № 4. P. 355-369.

45. Mohamed H. A., Abdel-Rahman R. M., Sayed A. A., Ismail M. M. Synthesis of 3-heteroaryl-4-hydroxybenzocarbostyrils // J. Indian Chem. Soc. 1992. 69. № 2. P. 8284.

46. A.B. Манаев, И.Н. Охрименко, K.A. Лысенко, В.Ф. Травень Синтез и реакции конденсации бордифторидного комплекса 3-ацетил-4-гидрокси-1-метил-2-хинолона // Извесия Академии Наук. 2008. № 8. Р. 1701-1706.

47. Sayed A. A.; Sami S. M.; Elfayoumi A.; Mohamed E. A. Einige 3-substituierte 4-hydroxy-carbostyrole // Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1977. 94. № 2. P. 131-139.

48. Takahashi K., Hata S., Morinaka Y., Yamada S. Antiallergic agents I. Pyranoqui-noline derivatives // Eur. J. Med. Chem Chim Ther. 1981. 16. № 3. P. 251.53

49. Sayed A. A.; Sami S. M.; Elfayoumi A.; Mohamed E. A. Verhalten einiger 3-substituierter 4-hydroxy-l-alkyl(oder phenyl)carbostyrile gegenueber aminen und hydrazinen // Egypt. J. Chem. 1978. 19. № 5. P. 811-826.

50. Abdel Ghani A. Elagamey, Fathy M. A. El-Taweel, Salah Z. A. Sowellim, Mam-douh A. Sofan and Mohamed H. Elnagdi. Nitriles in heterocyclic synthesis // Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1990. 55. C. 524-534.

51. Gupta M. C. L. N., Darbarwar Malleshwar Synthesis of 5,7-dihydro-6H-naphtho 1',2':5,6.pyrano[3,2-c]quinolin-6-ones Indian//J. Chem. B. 1994. 33. № 11. C. 1080-1082.

52. Tsuji K.; et al.: Synthesis and antinephritic activities of quinoline-3-carboxamides and related compounds // Bioorg Med Chem Lett. 2002. 12. № 1. P. 85.

53. Inaba Т., Kaya Т., Iwamura H. (Japan Tobacco Inc.); 2-Oxoquiniline cpds. and medicinal uses thereof. EP 1142877.

54. Robinson C., Castaner J., Roquinimex // Drugs Fut. 1995. 20. № 1. p. 19.

55. Украинец И. В., Безуглый П. А., Горохова О. В., Трескач В. И., Туров А. В. 4-Оксихинолоны-2. 7. Синтез и биологические свойства 1-К-3-(бензимидазолил-2)-4-оксихинолонов-2 .//Химия Гетероцикл. Соед. 1993. № 1. С. 105-108.

56. Hungate R.W., Fraley М.Е., Hambaugh S.R. (Merck & Co., Inc); Tyrosine kinase inhibitors. US 6479512.63

57. Украинец И. В., Безуглый П. А., Трескач В. И., Туров А. В.2-Карбэтоксиэтил-4>Т-ЗД-бензоксазин-4-он 3. Конденсация с о-фенилендиамином // Химия Гете-роцикл. Соед. 1992. № 2. С. 239-241.

58. Украинец И. В., Таран Е. А., Горохова О. В., Джарадат Нидал Амин, Воронина Л. Н., Порохняк И. В. 4-Оксихинолоны-2 // Химия Гетероцикл. Соед. 2000. № 3. Р. 409-414.

59. Украинец И. В., Таран С. Г., Кодолова О. Л., Горохова О. В., Кравченко В. Н. 4-Оксихинолоны-2. 35. Синтез и изучение антитиреоидных свойств 1Н-2-оксо-3-(кумарин-3-ил)-4-гидроксихинолонов // Химия Гетероцикл. Соед. 1997. № 8. Р. 1100-1104.

60. Mohamed El Hossain АН Some new quinolones of expected pharmatceutical importance derived from 3-formyl-4-hydroxy-l-methyl-2(lN)quinolone // J. Serb. Chem. Soc. 1994. 59. № 10. C. 705-714.

61. Mohamed E. A., Gabr Y., Ismail M. M., Abass M. Synthesis of some new fused and isolated 1,2,4-triazine and quinoxaline derived from 4-hydroxy-6-methyl-2(lH)-quinolone // An. Quim. 1995. 91. № 7 8. P. 579-584.

62. Mohamed H. A., Abdel-Rahman R. M., Sayed A. A., Ismail M. M. Synthesis of 3-heteroaryl-4-hydroxybenzocarbostyrils // J. Indian Chem. Soc. 1992. 69. № 2. P. 8284.

63. Mohamed E. A., Ismail M. M., Gabr Y., Abass M., Farrag H. A. Synthesis and biological activity of some 3-heterocyclyl-4-hydroxy-6-methyl-2 (lH)-quinolones Indian //J. Chem. B. 1995. 34. № 1. C. 21-26.

64. Ismail M. M. Synthesis of 3-heteroaryl-2(lH)-quinolones: Part IV. Some 4-hydroxy-l-methyl-l-methyl-3-(5-methyl-3-thioxo-s-triazolidin-5-yl)-2(lH)-quinolones and related compounds Indian // J. Chem. B. 1995. 34. № 5. C. 404-407.

65. Findlay J. A.; Krepinsky J.; Shum F. Y.; Tam W. H. J. Reaktionen von 4-hydroxy-6-methyl-2-pyridon mit aldehyden // Can. J. Chem. 1976. 54. № 2. P. 270-274.

66. Mai schein, Jürgen; Vilsmaier, Elmar Herstellung und thermolyse von hydroxyal-ken-lactonen oder -lactamen mit einem morpholinobicycloalkyl-rest // Liebigs Ann. Chem. 1988. № 4. P. 355-369.75

67. Naylor-Olsen A.M., Newton C.L., Isaacs R.C.A., Dorsey B.D. (Merk & Co., Inc). Thrombin inhibitors. US 5932606.

68. Biasotti В., Ferrari A., Dallavalle S., et al. Novel 7-oxyiminomethyl derivatives ofcamptothecin with potent in vitro and in vivo antitumor activity // J. Med. Chem.2001. №44. P. 20. 81 •

69. Kim D.K., et al. Synthesis and* biological evaluation of novel A-ring modified hex-acyclic camptothecin analogues // J. Med. Chem. 2004. 44. № 10. P. 1594.82 a

70. Derives De L'hydroxy-4-2h-l-Benzothiopyran-2-One, Leurs Preparations Et Applications Dans Le Domaine Rodenticide Bethelon, J. -J. Patent No: FR / 2562893.83 •

71. Benzothlopyranone Derivatives Used As Rodenticides Entwistle, Ian David;Scott, Richard Mark Patent No: GB / 2198127.84

72. Drescher Stefan, Huch Volker Heterocyclische Triphenylphoshonium-chloride, Triphenylphosphonio-olate, acyclische Triphenylphosphonio-thiolate und ihre Wit-tig-Derivate Capuano Lilly //Liebigs Ann.' Chem. 1993. № 2. C. 125-129.

73. Вульфсон H.C., Савенкова E.B., Сенявна Л.Б // ЖОХ. 1964. 34. С. 2743. ,

74. Wiley R.H., Jarboe С.Н., Ellert H.G. //J. Am. Chem. Soc. 1955. 77. P. 5102.

75. Joel M., Donn W.G., Fang Yue. // J. Org. Chem. 1992. 57. № 24. P. 6502.oo

76. Traven V.F., Chibisova T.A., Manaev A.V. Polymethine dyes derived' from boron complexes of acetylhydroxycoumarins // Dyes and Pigments. 2003. № 58. P: 41-46.

77. Манаев A.B., Чибисова T.A., Лысенко-K.A., Антипин М.Ю., Травень В.Ф. Синтез и строение борных комплексов ацил(гидрокси)кумаринов // Изв. РАН. ' Сер. Хим. 2006. № 11. р. 2012-2015.

78. Naoki Takeuchi, Hideo Nakagawa, Seisho Tobinaga // Chem. Pharm. Bull. 1980. 28. P. 3002.

79. Травень В.Ф., Воеводина И.В., Манаев A.B., Подхалюзина Н.Я. Новый способ аннелирования а-пиронового цикла // Химия гетероцикл. соедин. 2007. № 4. С. 513-517.92

80. Mueller А.К., Raninger F., Ziegler E. Synthesen von heterocyclen. CLXXXV. Synthesen von pyronen. II // J. Liebigs Ann. Chem. 1976. № 3. P. 400-406.93

81. Manesh V.K., Gupta R.S., Sharma R., Prakash O. Identification of an alpha-dypyrone derivative in the synthesis of dehydroacetic acid // Indian J. Chem. 1979. 17. №5. P. 513-515.

82. Thomas Kappe, Peter Roschger, Birgit Schuiki and Wolfgang Stadlbauer Synthesis • and reaction of 1 l#-benzo6.pyrano[3,2-/]indolizines and pyrrolo[3,2,l-¿/]pyrano[3,2-c]quinolines // J. Heterocyclic Chem. 2003. 40. P. 297.

83. Lin Jiang, Jian-Min Wang, Chang-Cheng Li, Chin.J.Struct.Chem. 2004. 23. P. 1371

84. B.A. Дорохов, И.В. Кравцов, П.А. Беляков, С.В. Баранин //Изв. АН. Сер. хим. 2006. С. 867.97

85. В.А. Дорохов, И.В. Кравцов, П.А. Беляков, С.В. Баранин Синтез производных пиразоло1,5-с.пиримидина из дифторборных хелатов ароилацетонов // Изв. АН. Сер. хим. 2007. № 5. С. 992.

86. Dayam, R.; Sanchez, Т.; Neamati, N. // J. Med. Chem. 2005. 48. P. 8009.

87. Deng, J.; Sanchez, Т.; Al-Mawsawi, L. Q.; Dayam, R.; Yunes, R. A.; Garofalo, A.; Bolger, M. В.; Neamati, N. // Bioorg. Med. Chem. 2007. 15. P. 4985.

88. Kohonen T. Self-organizing maps, 3rd edition // New-York: Springer-Verlag. 2001. P. 528.

89. Ю.Ю. Агапкина, T.A. Приказчикова, M.A. Смолов, М.Б. Готтих Структура и функции интегразы ВИЧ-1 // Успехи химии. 2005. 45. С. 87.

90. Pommier, Y.; Johnson, A. A.; Marchand С. // Nat. Rev. Drug Discovery. 2004. 4. P. 236.

91. Hazuda, D. J.; Young S. D.; Guare J. P.; Anthony N. J.; Gomez R. P.; Wai J. S.; Vacca J. P.; Handt L.; Motzel S. L.; Klein H. J.; Dornadula G.; Danovich R. M.; Witmer M. V.; Wilson, K. A. A.; Tussey L.; Schleif W. A.; Gabryelski L. S.; Jin L.;

92. Miller M. D.; Casimiro D. R.; Emini E. A.; Shiver, J. W. 11 Science. 2004. 305. P. 528.

93. Cooper, D.; Gatell, J.; Rockstroh, J.; Katlama, C.; Yeni, P.; Lazzarin, A.; Chen, J.; Isaacs, R.; Teppler, H.; Nguyen, B. Y. Abstract of papers, 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, CA, Feb 25-28. 2007. 105aLB.

94. Dayam, R.; Al-Mawsawi, L. Q.; Neamati, N. // Drugs in R & D. 2007. 8. P. 155.1.ryy

95. Sato, M.; Motomura, T.; Aramaki, H.; Matsuda, T.; Yamashita, M.; Ito, Y.; Ka-wakami, H.; Matsuzaki, Y.; Watanabe, W.; Yamataka, K.; Ikeda, S.; Kodama, E.; Matsuoka, M.; Shinkai, H. // J. Med. Chem. 2006. 49. P. 1506.

96. Bransova J., Brtko J., Uher M., Novotny L. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1995. 27. P. 701.

97. Gupta S. P., Babu M. S, Kaw N. // J. Enzyme Inhib. 1999. 14. P. 109.

98. Mohanty S.K., Sridhar R., Padmanavan S.Y., Rao S. // Indian J. Chem. 1977. P. 1146.

99. G. M. Sheldrick, SHELXTL Version 5. Software Reference Manual, Siemens Industrial Automation. Inc. Madison, 1994.