Гидроксизамещенные N-арилкарбаматы в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Имашева, Нурия Мулдагалиевна
АВТОР
|
||||
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
Астрахань
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
На правах рукописи
♦
ИМАШЕВА НУРИЯ МУЛДАГАЛИЕВНА
ГИДРОКСИЗАМЕЩЕННЫЕ ГМ-АРИЛКАРБАМАТЫ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛ- И ГЕТАРИЛКАРБАМАТОВ
(02 00 03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Астрахань - 2008
003170002
Работа выполнена в Астраханском государственном университете
¡Научный руководитель 'доктор химических наук, доцент
Великородов Анатолий Валериевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Аксенов Александр Викторович
кандидат химических наук, доцент Зубков Федор Иванович
Ведущая организация:
Московская государственная академия тонкой химической технологии им М В Ломоносова
Защита диссертационной работы состоится «6» июня 2008 г в 1400 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307 001 04 пре Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу 414025, г Астрахань, ул Татищева, 16, АГТУ, главный корпус, ауд 309
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ут Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус)
Автореферат разослан «30»#ЛА&ЛЯ2ОО8 г
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат химических наук, доцент
Шинкарь Е В.
Общая характеристика работы
Актуальность работы. Хорошо известно, что во многих реакциях ароматические М-замещенные карбаматы проявляют сходство с одной стороны с фенолами и эфирами фенолов, а с другой - с амидами карбоновых кислот В то же время карбаматная группировка обладает некоторыми особенностями, которые обуславливают специфику в химическом поведении этих соединений К таким особенностям относится способность карбамат-ной группы к таутомерным превращениям в имидольную и имидолятную формы соответственно в среде концентрированной серной кислоты и в сильнощелочной среде в апротонных растворителях, выступать в одних случаях - в роли донорной группы с ослабленным активирующим действием, а в других случаях - в роли, дезактивирующей группы Кроме того, карбаматная группа является амбидентным нуклеофилом, а поэтому в зависимости от рН среды возможны гетероцикпизации как по атому кислорода, так и по атому азота В гидроксизамещенных алкил-К-арилкарбаматах одновременно присутствует как карбаматная группа, так и фенольный гидроксил, в связи с чем, эти соединения являются удобными моделями для сравнительного изучения реакционной способности этих функций, а также делает их ценными полупродуктами в синтезе разнообразных полифункциональных ароматических и гетероароматических систем Однако к началу наших исследований методы синтеза гидроксизамещенных К-фенилкарбаматов не были разработаны в достаточной степени Оставались незатронутыми вопросы применения таких соединений в качестве полупродуктов в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений как по реакциям замыкания цикла, так и по реакциям циклоприсоединения, закономерностей, структуры и биологических свойств получаемых при этом соединений
Цель настоящего исследования заключалась в совершенствовании известных методов синтеза гидроксипроизводных Ы-арилкарбаматов, в исследовании закономерностей основных направлений их химических превращений, в изучении строения и направлений возможного практического применения полученных соединений
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи.
1 Исследование специфики реакционной способности гидроксипроизводных Ы-арилкарбаматов в сравнении с фенолами и незамещенными по бензольному кольцу алкил-К-арилкарбаматами в реакциях алкилирования, ацилирования, окисления, конденсации, хлорметирования, формилирова-ния и аминометилирования
2 Изучение гидроксипроизводных ТМ-арилкарбаматов в качестве полупродуктов в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений как по реакциям замыкания цикла, так и по реакциям циклоприсоединения
Это определяло актуальность и научную новизну диссертационного исследования
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами» Научная новизна.
- Впервые выявлены закономерности реакций электрофильного замещения (хлорметилирования, формилирования, аминометилирования) по бензольному кольцу гидроксизамещенных алкил-Ы-фенилкарбаматов, их отличие от фенолов и других алкил-Ы-арилкарбаматов,
-установлено, что алкилирование метил-Ы-(о-
гидроксифенил)карбаматов хлорметилоксираном сопровождается рецик-лизацией оксиранового цикла с участием соседней карбаматной группы и приводит к получению 3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонил-6(7)-{1-2,3-дигидро~4Н-1,4-бензоксазинов,
-показано, что окисление гидроксизамещенных алкил-И-фенилкарбаматов нитрозодисульфонатом калия и тетраацетатом свинца приводит к получению либо производных бензохинона, либо бензохинон-моноимина,
-впервые продемонстрирована возможность синтеза на основе Ы-метоксикарбонил-и-бензохинонмоноимина бензофурана с карбаматной функцией при атоме С5,
-систематически изучены реакции конденсации гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбамата с СН-кислотами, арилиденмалононитрилами, коричными кислотами и их эфирами в различных условиях, приводящие к получению производных кумарина и дигидрокумарина с карбаматной функцией и выявлены особенности их реакционной способности по сравнению с фенолами
Практическая значимость работы заключается в разработке удобных препаративных способов получения полифункциональных производных И-арил- и гетарилкарбаматов, а также в выявлении противомикробной активности у некоторых из синтезированных соединений. Автор защищает:
- особенности реакционной способности и закономерности реакций гидроксизамещенных №фенилкарбаматов,
- способы гетероциклизаций в карбаматные производные 1,4-бензоксазина, кумарина, дигидрокумарина, 2-фенилбензопирилия, изоксазолина,
- химические превращения полифункциональных арил- и гетарил-карбаматов, открывающие перспективу целенаправленного синтеза большого ряда практически полезных веществ, Апробация работы Основные результаты работы докладывались III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006 г ), 3-й Всерос науч -метод конф «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007 г ), VI Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2007 г ), Общероссийской с международным участием науч. конф, посвященной 75-летию химического факультета Томского гос ун-та (Томск, 2007 г), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г), Международн научно-практ конф «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биологии» (Астрахань, 2007 г ), VI Всерос науч семинаре с молодежной школой "Химия и медицина" (Уфа, 2007 г ), X молодежной конф по органической химии (Уфа, 2007 г ), II международной научной конф «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008 г )
Публикации По теме диссертации опубликовано 15 работ 3 статьи, из них 3 в центральной печати (1 обзор), 2 статьи в научных сборниках и тезисы 10 докладов на конференциях и симпозиумах
Объем и структура работы Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 146 наименований, приложение, 9 таблиц, 112 схем и 34 рисунка
Основное содержание работы
Химия гидроксипроизводных фенилкарбаматов исследована в незначительной степени В то же время алкил- и ацилпроизводные этих соединений представляют значительный интерес в качестве полупродуктов в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклов, обладающих значительным потенциалом биологической активности
1. Синтез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов
Ранее было показано, что ароматические амины с электронодонорны-ми заместителями легко ацилируются метилхлорформиатом в водно-щелочной среде, а дезактивированные электроноакцепторными заместителями амины ацилируются в среде органических оснований, чаще всего при использовании пиридина Однако попытки ацилировать аминофенолы ме-тилхлоформиатом в водно-щелочной среде приводили к получению смеси продуктов ацилирования по амино- и гидрокси-группам, что, вероятно,
объясняется способностью фенольного гидроксила к ионизации в среде сильного основания
В связи с этим гидроксизамещенные карбаматы 1-4 получены нами ацилированием соответствующих аминофенолов метилхлорформиатом в среде пиридина при строгом соблюдении температурного режима процесса
--N9, СН.ОСОС1 ^,МНС02Ме
ЛУ
■Л*.
Ру
хОН "ОН
1-4
R=H, х=4 (1), R=H, х=2 (2), R=H, х=3 (3), R=5-N02, х=2 (4)
2-Гидрокси-1,4-ди(метоксиксикарбоксамидо)бензол (5) получен нами путем гидролиза 2-ацетокси-1,4-ди(метоксикарбоксамидо)бензола, образующегося, в свою очередь, по реакции 1,4-присоединения уксусной кислоты по системе сопряженных -Ы=С-С=С-связей N,N'-диметоксикарбонил-я-бензохинондиимина
NHCOjMe NHCOjMe
HCl, МеОН
Структура соединений 1-5 подтверждена методами ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии
2. Реакции гидроксизамещенных метил-1Ч-фенилкарбаматов
по бензольному кольцу С целью получения новых полифункциональных производных Ы-арилкарбаматов нами изучены некоторые реакции гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбаматов по бензольному кольцу
21 Хлорметширование гидроксизамещенных И-аршкарбаматов Хлорметильная группа является фармакофорной группой Кроме того, она может легко трансформироваться в другие не менее ценные функции В качестве хлорметилирующего агента использовали формальдегид с хлористым водородом, причем последний является одновременно катализатором реакции Ранее установлено, что при хлорметилировании Ы-арилкарбаматов с электронодонорными заместителями (л-ОМе, и-Ме) характер образующихся продуктов, их выходы зависят от силы донорного заместителя, концентрации хлористого водорода в реакционной смеси и температуры В отличие от фенолов метил-ТМ-фенилкарбаматы с электро-
ноакцепторными (ЭА) заместителями в ядре (л-Вг, и-КОг) в условиях проведения реакции не подвергались превращению, что связано, вероятно, с существенной дезактивацией бензольного кольца ЭА заместителями и более слабым донорным эффектом метоксикарбониламидной группы по сравнению с фенольным гидроксилом В развитие этих исследований изучено хлорметилирование метил-Ы-(и-гидроксифенил)карбамата (1) и ме-тил-Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)карбамата (4) в аналогичных условиях
сюн.
СН2С1
МеС^СНЫ
СН20 + НС!
диохсан
Л=Н, 4-ИОг
Установлено, что хлорметилирование соединения 1 приводит к получению дихлорметильного производного 6 с выходом 82%, состав и структура которого подтверждены элементным анализом и ИК спектром В этом отношении поведение метил-Ы-(и-гидроксифенил)карбамата (1) в этой реакции аналогично поведению и-крезола
Кватернизацией пиридина с помощью дихлорметильного производного 6 получена четвертичную соль 8
сюн
СН2С1
В то же время хлорметилирование метил-Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)карбамата (4) в аналогичных условиях в отличие от метил-М-(4-нитрофенил)карбамата сопровождается замыканием цикла и приводит к получению метил-Ы-(6-нитро-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)карбамата (7) с выходом 63% Структура соединения 8 подтверждена ИК и ЯМР 'Н спектрами Таким образом, введение в бензольное кольцо нитропроизводного метил-М-фенипкарбамата сильной ЭД группы позволяет осуществить реакцию хлорметшшрования, приводящую к 1,3-бензодиоксину и в этом отношении карбамат 4 ведет себя в этой реакции аналогично «-нитрофенолу
2 2 Формилирование метш-И-(п-гидроксифенш)карбсшата по реакции Раймера-Тимана Производные о-гидроксибензальдегида широко используются в синтезе гетероциклических соединений В связи с этим нами изучено формилирование метил-]Ч-(п-гидроксифенил)карбамата (1) по реакции Раймера-Тимана при использовании смеси хлороформа и водного раствора гидроксида натрия Установлено, что в отличие от других п-замещенных в ядре алкил-И-фенилкарбаматов, у которых эта реакция протекает как N-формилирование, реакция с и-гидроксизамещенным карбама-том происходит регионаправленно в орто-положение к фенольному гид-роксилу и приводит к получению метил-Ы-(3-формил-4-гидроксифенил)карбамата (9), структура которого подтверждена ИК и ЯМР 'Н спектрами
¡>н
1 СНС13 + 50% NaOH Ц^сн0
2 на
ЙНС02Ме
1 9
Производные салицилового альдегида широко используются в синтезе солей 2-фенилбензопирилия, проявляющих биологическую активность, а также применяемых в лазерной технике
В связи с этим нами изучены реакции конденсации салицилового альдегида, 2,4-дигидроксибензальдегида и метил-М-(3-формил-4-гидроксифенил)карбамата (9) с метил-Ы-(и-ацетилфенил)карбаматом (10) в ледяной АсОН при насыщении реакционной смеси сухим хлороводородом Установлено, что эти реакции приводят к получению солей 2-фенилбензогшрилия 11-13 с карбаматной функцией, состав и стуктура которых согласуются с данными элементного анализа, ИК и электронной спектроскопии
о
МеО^НМ.^ ^ АсОН, НС1
ЦуМа + но1^К *
~МНСО,Ме
10 11-13
Я=Н (11), 7-ОН (12), 7-МНС02Ме (13)
2 3 Аминометилирование гидроксизамещенных метил-Ы-феншкарбамата С целью исследования химических свойств гидроксиза-мещённых метил-М-фенилкарбамата 1-3 изучена возможность их амино-метилирования Одновременное присутствие в этих соединениях феноль-ного гидроксила и карбаматной группировки обуславливает неоднозначность поведения в реакции Манниха Установлено, что аминометилирова-
ние системой параформ - вторичный амин при нагревании в 2-пропаноле приводит к получению соответствующих диаминометильных производных 14-16
Состав и структура диаминометильных производных 14-16 подтверждены элементным анализом, ИК и ЯМР 'Н спектрами
2 4 Изучение реакций окисления гидроксизамещенных метил-И-фенилкарбаматов и некоторых химических превращений продуктов окисления Ранее окислением л-ди(метоксикарбоксамидо)бензола тетраацета-том свинца в системе СНС13 - ССЦ получен М,М'-диметоксикарбонил-/г-бензохинондиимин В развитие этих исследований нами изучено окисление метил-№(м-гидроксифенил)карбамата (1) тетраацетатом свинца в хлороформе, бензоле, диэтиловом эфире, в смеси хлороформ - четыреххлори-стый углерод, 1 1 при варьировании температуры и продолжительности процесса Найдено, что наиболее оптимальными условиями проведения процесса является применение в качестве растворителя хлороформа при температуре не более 40°С и продолжительности реакции 40 мин Установлено, что продуктом реакции является М-метоксикарбонил-л-бензохинонмоноимин 17, структура которого согласуется с данными ИК, ЯМР 'Н и электронного спектров В электронном спектре имеются два максимума поглощения при 250 и 295 нм, связанные с п-л и я-я-переходами соответственно в карбонильной группе и в хинониминной системе В спектре ЯМР 'Н присутствуют 2 дублетных сигнала четырех оле-финовых протонов при 7 42 и 6 95 м д с константами спин-спинового взаимодействия, равными 9.0 Гц, а также синглетный сигнал трех прото-
ЫНСОгМе
нов метоксикарбонильной группы при 3 80 м д В ИК спектре отсутствует полосы поглощения при 3400-3300 см'1, обусловленные валентными колебаниями групп ОН и N11
Присоединение аниона ацетилацетона к бензохинонмоноимину 17 протекает регионаправленно как реакция 1,4-присоединения по системе сопряженных 0=С-С=С-С=Ы связей хинонмоноимина и приводит к получению соответствующего ароматического аддукта присоединения по Михаэлю, кипячением которого в 22 %- соляной кислоте получен бензофуран с карбаматной функцией при С5 Структура соединения 18 подтверждена методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии
о о
XX
ЫНС02Мв ЫС02Ме соме
РЬ(ОАс)4 11 1 Ме0Ма МеО-СНИ
* ^ ^ диоксан 2
ТгХ-«.
СНС13 2 НС| д Ч^^о
18
Радикал Фреми является одним из наиболее широко используемых одноэлектронных окислителей в органическом синтезе Наиболее значительные успехи в применении этого окислителя получены для фенолов, аминов, производных индолов Условия проведения реакции (природа субстрата, температура, рН реакционной среды и соотношение реагентов) оказывают существенное влияние на направление процесса Окисление гид-роксипроизводных Ы-замещенных ароматических карбаматов в этой реакции ранее не изучалось Установлено, что при окислении метил-Н-(и-гидроксифенил)карбамата (1) эквимольным количеством нитрозодисуль-фоната калия в ацетоне в присутствии ацетатного буфера (рН 6) образуется 4-метоксикарбоксамидо-1,2-бензохинон (19) с выходом 61%
Окисление в этих же условиях метил-Ы-(о-гидроксифенил)карбамата (2) радикалом Фреми приводит к получению замещенного карбаматной
группой и-хинона 20 (выход 72%) Структура соединений 19, 20 подтверждена методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии
3. Реакции алкилирования и химические превращения продуктов
Гидрокси-, алкилокси- и О-алкиламинопроизводные аренов представляют значительный интерес в качестве полупродуктов в синтезе новых полифункциональных соединений
Ранее было показано, что алкилирование метил-Ы-(и-гидроксифенил)карбамата (1) 1,2-дибромэтаном, аллилбромидом, хлорме-тилоксираном в ацетоне в присутствии карбоната калия получены соответ-свующие О-алкилзамещенные Ы-арилкарбаматы В развитие этих исследований по синтезу О-алкилпроизводных ароматических карбаматов мы изучили реакции алкилирования метил-Ы-(о-гидроксифенил)карбама 2, метил-К-(2-гидрокси-5-нитрофенил)карбамата (4) и 2-гидрокси-1,4-ди(метоксикарбоксамидо)бензола (5) 1,2-дибромэтаном и хлорметипокси-раном, а соединения 3 кроме того аллилбромидом и 1,4-дибромэтаном Установлено, что алкилирование карбамата 3 аллилбромидом и 1,4-дибромэтаном приводит к получению соответствующих О-алкилпроизводных 21,22
В то же время алкилирование о-гидроксизамещенных карбаматов 2,4, 5 указанными соединениями в ацетоне в присутствии карбоната калия приводит к получению соответствующих карбаматных производных 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина (23-28), структура которых согласуется с данными элементного анализа, ЯМР 'Н, ПС, ИК спектров
алкилирования
осн.сн=сн.
22
СО.СН,
26-28
2,11=11; 4, Н=5-1У02; 5, К=4-1ЧНС02Ме, К=Н (23,26); 1*=6->Ю2 (24,27), 11=7-КНС02Ме (25,28)
Так, в спектре ЯМР 'Н 1,4-бензоксазина 28 присутствуют мультиплет-ный сигнал трех ароматических протонов в области 7 39-7 22 м д, дублетный сигнал протона Н5 при 6 68 м д с константой спин-спинового взаимодействия, равной 7 9 Гц, мультиплетный сигнал двух протонов группы ОСН2 в области 421-415мд,а также мультиплетный сигнал пяти протонов при 3 92-3 76 м д групп ЫСН2, N00,Ме)
Хорошо известно, что глицидил-М-фенилкарбамат способен к рецик-лизации посредством взаимодействия внутренних эпоксидной и карбамат-ной групп с образованием производных 2-изоксазолидона с первичной спиртовой группой
В результате проведенных исследований выявлена возможность образования 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинового ядра в результате рецикли-зации оксирана при участии карбаматной группы, находящейся в орто-положении по отношению к оксиметилоксирановой группировке Нами установлено, что алкилирование метил-№(о-гидроксифеню1)карбаматов 2, 4, 5 хлорметилоксираном также сопровождается рециклизацией оксирано-вого цикла и образованием 3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонил-6(7)-Я-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинов (26, 28) Образование 1,4-бензоксазинового ядра в этом случае, вероятно, происходит через промежуточное образование О-алкшшроизводного карбамата, которое в условиях проведения реакции подвергается гетероциклизации При этом происходит нуклеофильная атака атомом азота карбаматной группы по положительно заряженному атому углерода оксирана с образованием шестичлен-ного цикла с первичной спиртовой группой
В ИК спектре соединения 26 отсутствуют полосы поглощения N11 группы в области 3400-3300 см"1, но присутствует широкая полоса поглощения в области 3200-3600 см"1, обусловленная валентными колебаниями ОН группы, отсутствуют полосы поглощения глицидной группы при 865, 910 и 1220 см"1, но в то же время присутствуют полосы поглощения карбонильной группы и бензольного ядра
В спектре ЯМР 'Н соединения 26 наряду с другими сигналами присутствуют мультиплетный сигнал протона Н3 в области 4 38 мд, а также мультиплетные сигналы протонов СН2ОН и ОН групп соответственно при 3 76 и 3 70 м д В спектре ЯМР 13С соединений 26-28 также имеются сигналы группы СН2ОН в области 61 84 - 62 04 м д
В то же время алкилирование метил-Ы-(л»-гидроксифенил)карбамата 3 хлорметилоксираном в аналогичных условиях приводит к получению ме-тил-М-м-(2,3-пропиленоксифенил)карбамата (29).
сГ -V__ОСИ:
Ме2СО, К2С03
3 29
Соединение 29 представляет значительный интерес для синтеза новых соединений с потенциальной (5-адреноблокирующей активностью, так как некоторые соединения содержащие аминогидроксиалкильный фрагмент, уже нашли применение в терапевтической практике, например, атенолол, пиндолол, анаприлин, буфетолол В связи с этим нами изучен амминолиз соединения 29 при действии вторичных аминов в диоксане Процесс осуществляли посредством выдержки эквимольной смеси реагентов в диоксане при 50 °С в течение 6 часов Установлено, что раскрытие цикла происходит в соответствии с правилом Красуского и завершается образованием только метил-Ы-[3-(3-Я-амино-2-гидроксипропокси)фенил]карбаматов, что доказано данными спектров ЯМР 'н Так наличие однопротонных сигналов (одного в области 4,00 - 4,10 и другого в области 3,70 м д), свидетельствует о раскрытии оксиранового цикла в соответствии с правилом Красуского Региоселективное протекание реакции обусловлено, вероятно, особенностями структуры эпоксида, вызывающими стерическую доступность терминального атома углерода для атаки нуклеофилом, а также наличием при оксирановом цикле заместителя, проявляющего отрицательный индуктивный эффект, что, вероятно, дестабилизирует альтернативное переходное состояние, приводящее к продукту присоединения против правила Красуского
1 шг'мн , диоксак, Д
ОН
I
НС1
Г*1
2 НС1 "^^ЫНСОгМв
ЫНС02Ме 2
29 ЗОа-в
Р,К,=<СНа)20(СН2)2 (а), Я,К'=(СН2)4 (б); РЛ'=(СН,)2СН (в)
При обработке растворов аминов в смеси метиленхлорид - диоксан (1 1 по объему) эфирным раствором члороводорода получены соответствующие гидрохлориды аминов ЗОа-в, представляющие собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде
С целью модификации оксиранового цикла в тиарановый цикл изучено взаимодействие метил-]М-л(2,3-пропиленоксифенил)карбамата (31) с тиомочевиной в абсолютном этаноле при 30 °С Установлено, что это взаимодействие, как и ожидалось, приводит к получению с хорошим выходом метил-Ы-н-(2,3-пропилентиафенил)карбамата (32).
H.N NH.
S
A,
+ (H2N)2co
EtOH
NHC02Me 31
NHCO.Me
32
С целью химической модификации продукта апкилирования 21, а также в плане изучения границ применимости метода синтеза 3,5-дизамещенных изоксазолинов по реакции 1,3-диполярного циклоприсое-динения к монозамещенным олефинам Ы-оксидов аренкарбонитрилов, генерируемых из соответствующих оксимов под действием >1-галоген-К-металлореагентов, нами изучено взаимодействие метил-К-(лг-аллилоксифенил)карбамата (21) с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б. Процесс осуществляли кипячением эквимольных количеств реагентов в этаноле в течение 6 ч
Установлено, что циклоприсоединение Ы-оксидов карбонитрилов к соединению протекает региоспецифично с образованием 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов 33 а-в с выходами 78-89%
Структура соединений ЗЗа-в подтверждена ИК, ЯМР 'Н, 13С и масс-спектрами Образование единственного изомера в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения подтверждается спектрами ЯМР 1Н продуктов реакций Анализ спектров ЯМР 'Н, ПС продуктов реакций и близких по строению соединений позволяет сделать вывод, что циклоприсоединение N-оксидов бензонитрила к изученным соединениям происходит регионаправленно и завершается образованием 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов
В масс-спектрах изоксазолинов ЗЗа-в наряду с другими сигналами присутствуют стабильные пики с m/z 162 (а), 151, 153 (б), 161 (в), что свидетельствует об образовании при фрагментации 2-арилазирина Такое направление фрагментации соединений также подтверждает структуру 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов Региоселективность в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения контролируется низшей вакантной ор-
CH=NOH
NHCOjMe
33, R'=4-NO: (а), 4-CI (б), 3,4-0СН20 (в)
биталью (НСМО) Ы-оксида аренкарбонитрила, которая имеет больший коэффициент на атоме углерода Выходы 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов, полученных из Ы-оксидов бензонитрила, замещённых электронодонорными заместителями, выше, чем из N-оксидов, замещенных электроноакцепторными заместителями Этот факт согласуется с направлением поляризации 1,3-диполя Анализ масс-спектров 2-изоксазолинов позволяет с учетом литературных данных сделать вывод об образовании при фрагментации 2-арилазиринов, что подтверждает наряду со спектрами ЯМР 3С образование 3,5-дизамещенных изоксазолинов
4. Реакции ацилировання и химические превращения продуктов ацилирования
Изучено ацилирование гидроксизамещенных карбаматов ацетилхло-ридом и хлорангидридом хлоруксусной кислоты и ангидридом уксусной кислоты в различных условиях При этом выявлена неэффективность катализа основаниями (пиридин, водный раствор №ОН) в реакции 0-ацшшрования гидроксизамещенных карбаматов В то же время ацилирование соединения 1 ацетилхлоридом в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты приводит к получению соответствующего О-ацильного производного 34
Ацилирование гидроксизамещенных карбаматов 1, 2 эквимольным количеством хлорангидрида хлоруксусной кислоты при кипячении в бензоле в течение 17 ч приводит к получению 4- и 2-[(метокси-карбонил)амино]фенил-2-хлорацетатов (35,36) с выходами 52-64 %
О
№С02Ме
ЫНСО,Ме
1
34
О
1, 2
35, 36
При кипячении соединения 36 в ацетоне в присутствии карбоната калия происходит реакция замыкания цикла с образованием 2-оксо-4-метоксикарбонил-2,3-Дигидро-4Н-1,4-бензоксазина (37)
СО*
кгсо3
Ме,СО , Д
С02Ме
37
Структура соединения 37 подтверждена ИК, ЯМР 'Н и масс-спектрами
5. Реакции конденсации гидроксизамещенных метил-1Ч-фенилкарбамата
Хорошо известна способность фенолов конденсироваться с разнообразными карбонильными соединениями Наибольший интерес из этих превращений представляют реакции, приводящие к получению кислородсодержащих гетероциклических соединений, обладающих значительным потенциалом биологической активности В связи с эти представлялось важным исследовать поведение в таких реакциях гидроксизамещенных Ы-фенилкарбаматов Нами изучены реакции конденсации соединений 1-3 с этилацетоацетатом, этилбензоилацетатом, Ь-яблочной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты При этом установлено, что ме-тил-Ы-(о-гидроксифенил)карбамат (2) не реагирует с изученными соединениями, а соответствующий пара-изомер 1 дает карбаматные производные кумарина с очень низким выходом (10-15%) В то же время конденсация метил-М-(,и-гидроксифенил)карбамата (3) с указанными реагентами приводила к получению карбаматных производных кумарина 38-40 с выходами 23-87%
11
Н^О. 11
он .А. ,соон ноос
МеОХНЫ
Структура карбаматных производных кумарина подтверждена методами ИК, ЯМР *Н спектроскопии. Так в спектре ЯМР 'Н соединений 38, 39 присутствуют наряду с другими сигналами синглетный сигнал протона Н3 в области 6 22-6 24 м д, а в спектре кумарина 40 этот протон проявляется в виде дублетного сигнала при 6 20 м д (19 5 Гц), в то время как сигнал протона Н4 перекрывается с протонами бензольного кольца В ИК спектрах кумаринов 38-40 в отличие от карбамата 3 исчезает широкая полоса поглощения фенольного гидроксила в области 3385 см"1, но в то же время присутствуют полосы поглощения группы >)Н при 3280-3287 см"!, наряду с полосой поглощения карбаматного карбонила при 1730 см'1 появляются полосы поглощения карбонильной группы при атоме С2 в области 16901695 см"1
Кипячением в течение 8 ч метил-ТЯ-(л<-гидроксифенил)карбамата (3) с бензилиденмалононитрилом в 2-пропаноле в присутствии пиперидина получен мет1ш-К'-[2-амино-3-циано-4-фенил-4Н-хромен-7-ил]карбамат (41) с выходом 78%
РЬ
Структура хромена 41 подтверждена спектрами ИК, ЯМР 'Н и согласуется с данными элементного анализа
В исследуемой реакции конденсации в принципе можно ожидать образование 2Н-хромена или 4Н-хромена 2Н-Хромен может образоваться в результате атаки фенольным кислородом по электронодефицигной двойной связи бензилиденмалононитрила, приводящей к получению изомерного аддукта присоединения по Михаэлю и его последующей циклизации за счет атаки атома углерода бензольного кольца группой СЫ Выбор в пользу образования 4Н-хромена 41 нами был сделан на основе анализа спектра ЯМР 'Н Наличие синглегного сигнала при 4 67 м д протона Н4, связанного с Бр^-гибридным атомом углерода свидетельствует об образовании соединения 41, т к хорошо известно, что сигналы в области 4 5 - 5 0 м д характерны для 4Н-пиранов, 4Н-тиопиранов и родственных структур Кроме того, если бы продуктом реакции был 2Н-хромен, то сигнал протона Н2 проявлялся бы при меньшем значении 5
Исследована также возможность получения карбаматных производных хромена по реакции трехкомпонентной конденсации метил-Ы-(,м-гидроксифенил)карбамата (3) с арилиденмалононитрилами, образующимися при взаимодействии малононитрила с соответствующим ароматическим альдегидом в 2-пропаноле в присутствии пиперидина Установлено, что эти однореакторные синтезы протекают в отличие от резорцина, а-, (3-нафтолов и некоторых других замещенных фенолов в более жестких условиях при кипячении реакционной смеси в течение 8 ч с образованием ме-тил-М-[2-амино-3-циано-4-Аг-4Н-хромен-7-ил]карбаматов (41-43) с хорошими выходами
+ АгСНО + СНг(СИ)г
о<н
1-РгОН, д
Аг
NN00,Ме
МеО,СНГГ
СМ
ЫН,
3 41-43
Аг=РИ (41), 4-МеОСвН, (42), (X), 3,4-(МеО)гС6Н3 (43)
Образование хроменов 41-43 происходит, вероятно, в результате нук-леофильного присоединения гидроксизамещенного карбамата 3 по я-дефицитному центру арилиденпроизводного малононитрила с образованием ациклического аддукта присоединения по Михаэлю А, который далее в результате внутримолекулярного взаимодействия превращается в амино-хромен 41-43 через промежуточный имин В
^НС02Ме н.
41-43
Структура метил->Ц2-амино-3-циано-4-Аг-4Н-хромен-7-ил]карбаматов (41-43), полученных трехкомпонентной конденсацией, подтверждена ИК и ЯМР 'н спектрами, а соединения 41 - дополнительно спектром ЯМР 13С и масс-спектром В ИК спектрах хроменов присутствуют полосы поглощения при 2200 и 3220-3210 см"1, обусловленные валентными колебаниями групп СЫ и ЫН2 соответственно, но в то же время имеются полосы поглощения при 1715 и 3410 см"1, связанные с валентными колебаниями карба-матного карбонила и группы N11 В спектрах ЯМР 'Н соединений 41-43 протон Н4 проявляется в области 4 67-4 52 м.д
Протекание реакций конденсации в более жестких условиях по сравнению с резорцином, 1,5-нафталиндиолом, а- и Р-нафтолами, где продол-
жительность реакции составляла 0 5 - 1 ч, вероятно, обусловлена меньшей электронодонорной активностью метоксикарбониламиногруппы по сравнению с фенольным гидроксилом Попытки вовлечь в эту реакцию арен-карбальдегиды, замещенные электроноакцепторными заместителями не привели к успеху Из реакционной смеси даже после 10-ти часового кипячения были выделены соответствующие арилиденпроизводные малоно-нитрила наряду с исходным карбаматом 3
В плане расширения ряда синтезированных соединений осуществлена модификация продукта конденсации ,м-аминофенола с бензилиденмалоно-нитрилом в присутствии пиперидина при кипячении в этаноле
/
+ РЬСН=С
см
N Н
ЕЮН, Д
44
Взаимодействием 2,7-диамино-3-циано-4-фенил-4Н-хромена (44) с этилортоформиатом получен этил->Ц2-амино-3-циано-4-фенил-4Н-хромен-7-ил)иминоформиат (45) Ацилирование соединения 45 этилхлор-формиатом в среде безводного пиридина приводит к образованию 2-метоксикарбониламино-3-циано-7-(этоксиметилиден)амино-4-фенил-4Н-хромена (46) Ацилированием соединения 44 метилхлорформиатом в среде пиридина получен 2,7-ди(метоксикарбоксамидо)-3-циано-4-фенил-4Н-хромен (47)
рь
НСДОЕЦ,
РЬ
н,н
о
44
СН
ЕЮ
СН50(С0)С|
N'
ри
СЬ! СН,0(С0)С| I СК1
■ххх
N
>
тсо,ме
45
РИ
Ру
МеО,СНЛ'
ЕЮ
СМ
46
О 47
ИНСО.Ме
Структура производных 44-47 согласуется с их ИК спектрами и данными элементного анализа
Сравнительно недавно предложен метод синтеза производных дигид-рокумарина взаимодействием р-нафтола, фенолов, содержащих в ядре электронодонорные заместители (ОМе, Ме) или слабый электроноакцеп-
торный заместитель (Вг) с коричными кислотами, их эфирами в трифто-руксусной кислоте при комнатной температуре
С целью получения потенциально биологически активных дигидроку-маринов с карбаматной функцией представлялось важным изучить возможность вовлечения в эту реакцию гидроксипроизводных метил-И-фенилкарбамата Нами изучены реакции конденсации метил-ТМ-(л*-гидроксифенил)карбамата (3), метил-М-(и-гидроксифенил)карбамата (1) и метил-Ы-(о-гидроксифенил)карбамата (2) с З-фенил-2-пропеновой, 3-(4-метоксифенил)-2-пропеновой, 3-(3,4-диметоксифенил)-2-пропеновой, 3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропеновой, 3-(2-метоксифенил)-2-
пропеновой, 3-(4-бромфенил)-2-пропеновой кислотами, а также этил-3-(4-метокскифенил)-2-пропеонатом и этил-3-(4-бромфенил)-2-пропеонатом На основании изучения структуры продуктов реакции с помощью методов ИК, ЯМР !Н спектроскопии установлено, что продуктами реакций являются соответствующие дигидрокумарины 48-52 Структура дигидрокумарина 48 дополнительно подтверждена методом ЯМР 13С спектроскопии
Аг. _ СР5С02Н - СН2С1,
24 ч Ме02СНЫ
1-3 48-52
4-ОН (1), 2-0Н (2), 3-ОН (3); Аг=4-МсОС6Н4,7-М1С02Ме (48), 11= Н, Е1 Лг=3,4-(МсО)2С6Н3, 7-РШС02Ме (49);
Аг=3,4-(0СН20)С6Н3, 7-ГШС02Ме (50) Аг=4-МеОС6Н4,6-М1С02Ме (51), Аг=3,4-(МеО)2С6Нэ, 6-М1С02Мс (52)
Параметры спектров ЯМР'Н полученных веществ соответствуют приписываемым структурам и близки структурно подобным соединениям Так в спектрах ЯМР 'Н соединений 48-52 протоны Н3 проявляются в области 2 94 - 3 07 м д, а протон Н4 проявляется в виде триплетного сигнала при422-438 мд (166-69Гц).
В то же время попытки ввести в конденсацию метил-Ы-(о-гидроксифенил)карбамат 2 при варьировании электронной природы заместителя в бензольном кольце коричной кислоты или ее эфира, а также при увеличении продолжительности процесса до 72 ч не привели к успеху Такой результат, вероятно, обусловлен стерическими затруднениями карбаматной группировки, находящейся в ор/ио-положении к фенольному гид-роксилу
Нами также установлено, что З-фенил-2-пропеновая, 3-(2-метоксифенил)-2-пропеновая кислоты, 3-(4-бромфенил)-2-пропеновая кислота или ее этиловый эфир также не вступают в аналогичных условиях в конденсацию с гидроксизамещенными карбаматами 1, 3 Полученные экс-
перименталъные результаты согласуются с вероятным механизмом превращений, который представлен ниже
Аг,
Ч=ч +
Y=OH
Аг
Аг
+ CFjC02H
СОгН
НО
НО
А
Аг
Аг
MeO.CHN
ОН
Н*
Me02CHN
СОгН
Н,0
48-52
ОН
В
Протонирование карбонильного атома кислорода коричной кислоты или ее эфира под действием трифторуксусной кислоты приводит к образованию интермедиата А, при этом электронодонорные заместители оказывают на него стабилизирующее действие и облегчают дальнейшее превращение В то же время незамещенная фенильная и 4-бромфенильная группы не способны стабилизировать интермедиат А, поэтому З-фенил-2-пропеновая и 3-(4-бромфенил)-2-пропеновая кислоты не конденсируются с соединениями 1, 3 Вероятно, из-за стерических затруднений 2-метоксифенильная группа 3-(2-метоксифени)-2-пропеновой кислоты также не может участвовать в стабилизации катионного интермедиата Электро-фильное замещение в гидроксизамещенном метил-Ы-фенилкарбамате 1, 3 карбкатионным интермедиатом А приводит к образованию промежуточной 3-арил-3-(2-гидрокси-4(5)-метоксикарбоксамидофенил)пропановой кислоты В, которая далее подвергается внутримолекулярной гетероцикли-зации с отщеплением воды и образованием дигидрокумаринов 48-52
6. Изучение биологической активности синтезированных соединений
В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г Москва hhtp//www lbmc msk ru/PASSI Компьютерное прогнозирование было осуществлено для всех полученных соединений с вероятностью превышающей 70% Выявлены перспективные вещества, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять сердечно-сосудистую, антигельминтную активности, являться кардиопротекгорами и др
Изучена противомикробная активность карбаматных производных 1,4-бензоксазина, кумарина и хромена Среди них найдены вещества 24,27,
проявляющие противомикробиую активность в отношении музейного штамма стафилококка и Е. coli (Staphilococcus aureus 209, Е coli)
ВЫВОДЫ
1 Проведено комплексное исследование по изучению синтеза гидро-ксизамещенных N-арилкарбаматов и их производных, а также получению на их основе новых полифункциональных арил- и гетарилкарбаматов, в частности производных кумарина, бензоксазина, дигидрокумарина, солей 2-фенилбензопирилия
2 Установлено, что результат реакции алкилирования гидроксизаме-щенных метил-Ы-фенилкарбамета хлорметилоксираном зависит от взаимного расположения карбаматной и гидроксильной групп Впервые выявлена возможность образования 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинового ядра в результате рециклизации оксирана при участии карбаматной группы, находящейся в ер/ио-положении по отношению к оксиметилоксирановой группировке
3 Впервые изучены реакции хлорметилирования, формилирования, аминометилирования и окисления гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата и выявлены особенности их протекания в отличие от фенолов и алкил-И-арилкарбаматов
4 Показано, что ацилирование гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата хлорангидридом хлоруксусной кислоты протекает по атому кислорода фенольного гидроксила, а образующийся в случае орто-изомера 2-[(метоксикарбонил)амино]фенил-2-хлорацетат при кипячении в ацетоне в присутствии карбоната калия способен циклизоваться в 4-метоксикарбонил-2-оксо-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин
5 Установлено, что трёхкомпонентная конденсация метил-Ы-^и-гидроксифенил)карбамата с аренкарбальдегидом с электронодонорными заместителями в ядре и малононитрилом в присутствии пиперидина при нагревании приводит к получению метил-№[2-амино-4-арил-3-циано-4Н-хромен-7-ил] карбаматов
6 Выявлены закономерности реакции конденсации гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбамата с коричными кислотами и их эфирами в трифторуксусной кислоте, приводящие к дигидрокумаринам при наличии электронодонорных заместителей в бензольном кольце коричной кислоты или ее эфира и отсутствии заместителя в ор/ио-положении как в феноле, так и в кислоте или эфире
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1 Имашева Н М, Ковалев В Б , Великородов А В Аналогия в химическом поведении N-арилкарбаматов и простых эфиров фенолов // Изв вузов Сер Химия и химическая технология 2006 - Т 49 - Вып 2 - С 23-27
2 Великородов А В, Имашева Н М Синтез карбаматных производных 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина//Журн орг химии 2008-Т 44-Вып 3 -С 375-378
3 Имашева Н М , Вечикородов Л В , Ковалев В Б, Кривошеее О О Взаимодействие некоторых аллилильных, винильиых и этинильных соединений с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б // Изв вузов Сер Химия и хим технология, 2008 - Т 51 -Вып2-С6-9
4 Великородов А В, Имашева Н М Синтез карбаматных производных 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина// В сб статей «Полифункциональные химические материалы и технологии» Т 1 / Под ред Ю Г Слижова - Томск, 2007 - С 60-63
5 Имашева Н М, Великородов А В Гидрокси- и алкилоксизамещённые N-фенилкарбаматы в синтезе новых арил- и гетарилкарбаматов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии Межвуз сборник науч трудов VI Всерос конф молодых ученых с международным участием Саратов Изд-во «Научная книга», 2007 - С 102-103
6 Великородов А В, Ковалев В Б, Имашева Н М , Куанчапиева А К Применение виртуального скрининга в направленном синтезе новых арил- и гетарилкарбаматов, обладающих сердечно-сосудистой активностью//Матер Между народи на-учно-практ конф «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биочогии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет» 12-13 апреля 2007 г - С 73-78
7 Великородов А В, Имашева Н М Синтез новых карбаматных производных 1,4-бензоксазина // Труды III Международн конф «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Том 2) / Под ред В Г Карцева - М МБФНП (ICSPF), 2006 - С 70
8 Великородов А В , Имашева Н М, Ковалев В Б Синтез новых биологически активных соединений на основе метил-Ы-(2-тиофенил)карбамата II Матер 3-й Всерос науч -метод конф «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования Создание новых физиологически активных веществ» Ч 1 «Интеграция науки и образовательного процесса. Создание новых физиологически активных веществ Воронеж Воронежский гос ун-т, 2007 - С 94-95
9 Великородов А В, Имашева Н М, Ковалев В Б Гидроксизамещбнные N-арилкарбаматы в синтезе новых гетарилкарбаматов //Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии В 5 т, Т 5 - М Граница,
2007 -С 173
10 Имашева НМ, Великородов А В Синтез биологически активных производных хромена // Тез докладов VI Всерос научного семинара с молодежной школой «Химия и медицина», Уфа Гилем, 2007 -С 161-162
11 Имашева Н М , Великородов А В Изучение реакции ацилирования гидроксиза-мещённых метил-N-фенилкарбамата и некоторых химических превращений полученных продуктов // Тез докл «X молодежной конференции по органической химии»,Уфа Реактив,2007 -С 170
12 Имашева Н М , Бордюкова А Ю , Великородов А В Синтез карбаматных производных дигидрокумарина // Матер II международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет», 2008 - С 41-43
13 Имашева Н М, Великородов А В, Унашаева И X Изучение реакций гидрокси-замещённых метил-М-фенилкарбамата по бензольному кольцу// Матер II международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет»,
2008 -С47-49
14 Имашева Н М, Суттангужина А А, Великородов А В Синтез карбаматных производных кумарина и хромена// Матер II международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет», 2008 - С 44-47
15 Кривошеее О О , Имашева Н М, Унашаева И X, Великородов А В , Султангу-жина А А Синтез карбаматных производных флавилия // Матер II международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет», 200S - С 5758
Имашева Нурия Мулдагалневна
Автореферат
диссертащш на соискание ученой степени кандидата химических наук
Заказ № 1459 Тираж 100 экз
_Уч-изд л 1,7 Уел печ л 1,6_
Издательский дом «Астраханский университет» 414056, г Астрахань, ул Татищева, 20 тел (8512) 61-09-07 (отдел маркетинга), 54-01-87, тел/факс (8512) 54-01-89 E-mail asupress@yandex ru
Введение.
Глава 1. Применение гидроксиироизводных ареиов в реакциях синтеза гетеро-циклов литературный обзор).
1.1. Гидроксизамещенные арены в синтезе О-содержащих гетеро циклов.
1.2. Синтез 0,М-содержащих гетероциклов на основе гидроксизамещенных аренов.
Глава 2. Гидроксизамещенные N-арилкарбаматы в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов
Обсуждение результатов)
2.1. Синтез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов и изучение их некоторых реакций по бензольному кольцу.
2.1.1. Синтез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов.
2.1.2. Изучение реакции хлорметилирования гидроксизамещенных метил-И-фенилкарбамата.
2.1.3. Изучение реакции формилирования метил-ЪЦп-гидрокси-фенил)карбамата.
2.1.4. Изучение реакции аминометилирования гидроксизамещенных метил-ГЧ-фенилкарбамата.
2.1.5. Изучение реакций окисления гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата и некоторых химических превращений продуктов окисления.
2.2. Реакции гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов по фенольному гидроксилу.
2.1.1. Реакции алкилирования и химические превращения продуктов алкилирования.
2.2.2. Реакции ацилирования и химические превращения продуктов ацилирования.;.
2.3. Синтез карбаматных производных кумарина и хромена.
2.4. Синтез карбаматных производных дигидрокумарина.
Глава 3. Экспериментальная часть.
Выводы.
Хорошо известно, что во многих реакциях ароматические N-замещенные карбаматы проявляют сходство с одной стороны с фенолами и эфирами фенолов, а с другой - с амидами карбоновых кислот. В то же время карбаматная группировка обладает некоторыми особенностями, которые обуславливают специфику в химическом поведении этих соединений. К таким особенностям относится способность карбаматной группы к таутомерным превращениям в имидольную и имидолятную формы соответственно в среде концентрированной серной кислоты и в сильнощелочной среде в апротонных растворителях, выступать в одних случаях в роли донорной группы со слабым активирующим действием, а в других случаях - в роли, дезактивирующей группы. Кроме того, карбаматная группа является амбидентным нуклеофилом, а поэтому в зависимости от среды возможны гетероциклизации как по атому кислорода, так и по атому азота.
Доступность арил- и гетарилкарбаматов, их разностороннее биологическое действие наряду с широкими синтетическими возможностями как карбаматной функции, так и ароматического и гетероциклического ядра, создает реальную предпосылку для их использования в различных направлениях. Карбаматные препараты используются в качестве ценных промежуточных продуктов для синтеза гербицидов, родентицидов, фунгицидов, природных и синтетических биологически активных веществ. Среди них выявлены высоко эффективные физиологически активные вещества: анестетики, спазмолитики, противоопухолевые, противопаразитные и проти-вомикробные препараты. В медицинской практике уже нашли применение этмозин, этациазин, боннекор, принадлежащие по химической структуре к классу гетарилкарбаматов. В промышленности N-арилкарбаматы и их производные применяются в качестве присадок к смазочным маслам, полупродуктов в синтезе карбаматных олигомеров, адгезивов в резинокордных смесях, модельных соединений при изучении структуры, процессов формирования и фотодеструкции полиуретанов.
В гидроксизамещенных алкил-М-арилкарбаматах одновременно присутствует как карбаматная группа, так и фенольный гидроксил, в связи с чем, эти соединения являются удобными моделями для сравнительного изучения реакционной способности этих функций, а также делает их ценными полупродуктами в синтезе разнообразных полифункциональных ароматических и гетероциклических систем.
Однако к началу наших исследований методы синтеза гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов не были разработаны. Оставались незатронутыми вопросы применения таких соединений в качестве полупродуктов в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений как по реакциям замыкания цикла, так и по реакциям циклоприсоединения, закономерностей, структуры и биологических свойств получаемых при этом соединений.
Представлялось важным восполнить имеющиеся пробелы в изучении реакционной способности гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов, в частности, исследовать их поведение в реакциях алкилирования, ацилирова-ния, окисления, конденсации с разнообразными СН-кислотами, хлормети-рования, формилирования, аминометилирования, а также выявить регио-направленность реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения к оксиал-лильным производным N-фенилкарбаматов и изучить некоторые химические превращения полученных продуктов.
Это определяло актуальность и научную новизну диссертационного исследования.
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами». Научная новизна.
-Впервые выявлены закономерности реакций электрофильного замещения (хлорметилирования, формилирования, аминометилирования) по бензольному кольцу гидроксизамещенных алкил-]М-фенилкарбаматов, их отличие от фенолов и других алкил-Ы-арилкарбаматов;
-установлено, что алкилирование метил-Ы-(о гидроксифенил)карбаматов хлорметилоксираном сопровождается рецик-лизацией оксиранового цикла с участием соседней карбаматной группы и приводит к получению 3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонил-6(7)-К-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинов;
-показано, что окисление гидроксизамещенных алкил-N-фенилкарбаматов нитрозодисульфонатом калия и тетраацетатом свинца приводит к получению либо производных бензохинона, либо бензохинон-моноимина.
-впервые продемонстрирована возможность синтеза на основе N-метоксикарбонил-гс-бензохинонмоноимина бензофурана с карбаматной функцией при атоме С5;
-систематически изучены реакции конденсации гидроксизамещенных метил-М-фенилкарбамата с СН-кислотами, арилиденмалононитрилами, коричными кислотами и их эфирами в различных условиях, приводящие к получению производных кумарина и дигидрокумарина с карбаматной функцией и выявлены особенности их реакционной способности по сравнению с фенолами.
Практическая значимость работы заключается в разработке удобных препаративных способов получения полифункциональных производных N-арил- и гетарилкарбаматов, а также в выявлении противомикробной активности у некоторых из синтезированных соединений.
Автор защищает:
- особенности реакционной способности и закономерности реакций гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов; способы гетероциклизаций в карбаматные производные 1,4-бензоксазина, кумарина, дигидрокумарина, 2-фенилбензопирилия и изоксазолина;
- химические превращения полифункциональных арил- и гетарил-карбаматов, открывающие перспективу целенаправленного синтеза большого ряда практически полезных веществ.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006 г.), 3-й Всерос. науч.-метод. конф. «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007 г.), VI Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2007 г.), Общероссийской с международным участием науч. конф., посвященной 75-летию химического факультета Томского гос. ун-та (Томск, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.), Международн. научно-практ. конф. «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биологии» (Астрахань, 2007 г.), VI Всерос. науч. семинаре с молодежной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007 г.), X молодежной конф. по органической химии (Уфа, 2007 г.), II международной научной конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008 г.)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 3 статьи, из них 3 в центральной печати (1 обзор), 2 статьи в сборниках научных трудов и тезисы 10 докладов на конференциях и симпозиумах.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 146 наименований, приложение, 9 таблиц, 112 схем и 34 рисунка.
В главе 1 диссертации рассматриваются методы синтеза, строение, спектральные характеристики и основные направления химических превращений N-арилкарбаматов.
В главе 2 описано применение гидроксизамещенных N-арилкарбаматов в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов.
Глава 3 - экспериментальная часть.
В приложении приведены спектры некоторых соединений, а также протоколы испытаний на противомикробную активность.
ВЫВОДЫ
1. Проведено комплексное исследование по изучению синтеза гидроксизамещенных N-арилкарбаматов и их производных, а также получению на их основе новых полифункциональных арил- и гетарилкарбаматов, в частности производных кумарина, бензоксазина, дигидрокумарина, солей 2-фенилбензопирилия.
2. Установлено, что результат реакции алкилирования гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбамата хлорметилоксираном зависит от взаимного расположения карбаматной и гидроксильной групп. Впервые выявлена возможность образования 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинового ядра в результате рециклизации оксирана при участии карбаматной группы, находящейся в орто-положении по отношению к оксиметилоксирановой группировке.
3. Впервые изучены реакции хлорметилирования, формилирования, аминометилирования и окисления гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата и выявлены особенности их протекания в отличие от фенолов и алкил-Ы-арилкарбаматов.
4. Показано, что ацилирование гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата хлорангидридом хлоруксусной кислоты протекает по атому кислорода фенольного гидроксила, а образующийся в случае орто-изомера 2-[(метоксикарбонил)амино]фенил-2-хлорацетат при кипячении в ацетоне в присутствии карбоната калия способен циклизоваться в 4-метоксикарбонил-2-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин.
5. Установлено, что трехкомпонентная конденсация метил-Ы-(л^-гидроксифенил)карбамата с аренкарбальдегидом с электронодонорными заместителями в ядре и малононитрилом в присутствии пиперидина при нагревании приводит к получению метил-№-[2-амино-4-арил-3-циано-4Н-хромен-7-ил]карбаматов.
6. Выявлены закономерности реакции конденсации гидроксизамещенных метил-И-фенилкарбамата с коричными кислотами и их эфирами в трифторуксусной кислоте, приводящие к дигидрокумаринам при наличии электронодонорных заместителей в бензольном кольце коричной кислоты или ее эфира и отсутствии заместителя в о/соположении как в феноле, так и в кислоте или эфире.
1. Hegarty A.F., Frost L.N. Elimination-addition mechanism for the hydrolysis of carbamates. Trapping of an isocyanate intermediate by an aminogroup // J. Chem. Soc. Perkin II. 1973. - P.l719-1728.
2. Hegarty A.F., Frost L.N., Cremin D. Cyclizations involving oxyanions as nucleophiles towards the carbamate linkage in the rate-determining step // J. Chem. Soc. Perkin II. 1974. - P.1249-1257.
3. Scott F.L., Fenton D.F. Ambident neighbouring groups. III. The stereochemistry of anchimerism by urethane functions // Tetrahedron Lett. 1970. - № 9. - P.681-683.
4. Общая органическая хймия./ Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы./Под ред. П.Г.Сэммса.-Пер. с англ./ Под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия.-1985.-800 с.
5. Dean F.M. "Naturally occurring oxygen ring compounds" Butterworths, London.- 1963. P. 251-265.
6. Mali R.S., Sandhu Paramjeet Kaur. Useful synthesis of 8-allyl-5,7-dimethoxycoumarins// Synth. Commun. 1994.-Vol.-24.-№ 20.-P.2883-2891.
7. Smitha G., Reddy Ch. Sanjeeva. ZrCU-Catalyzed Pechmann reaction: synthesis of coumarins under solvent-free conditions // Synth. Commun. 2004. -Vol. 34. - № 21. - P.3997-4003.
8. Fall Yagamare, Teran Carmen, Teijeira Marta, Santana Lourdes, Uriarte Eugenio. Synthesis of new 4-cyclohexylcoumarin derivatives.// Synthesis: J. Synthetic Organic Chemistry. 2000. - № 5. - P.643-645.
9. Хиля В.П., Шаблыкина O.B., Ищенко B.B. Гетарилкумарины: мето-: ды синтеза.// Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, ' том 2/Под ред. В.Г. Карцева. М.: IBS PRESS. 2003. - С. 518-533.
10. Wolfbeis O.S., Marhold Н. Synthesis, absorption and fluorescence spectra of 7-hydroxy-3-pyridylcoumarins, their esters, ethers, and quaternized deI rivatives // Chem. Ber. 1985. - Bd.l 18. - № 9. - S. 3664-3672. I
11. Kidwai Mazaahir, Kohli Seema, Sahena R.K., Gupta Rani, Bardooi
12. Sapna. A novel enzymatic synthesis of 2-substituted naphtha2,l-b.pyran-3-onesiusing microwaves // Indian J. Chem. Sect. B. 1998. - Vol. 37. - P. 963-964.j
13. Хиля В.П., Ковалев C.B., Мирошниченко H.C., Туров А.В. Синтез испектральные свойства З-фурил-4-гидроксикумаринов// Химия прир. соед.- 1998. -№ 1,-С. 45-51.
14. Сабо В., Гришко Л.Г., Борбей С., Хиля В.П. Химия гетероаналоговIизофлавонов. I. Синтез фурановых и бензофурановых аналогов изофлаво-| нов// ХГС. 1975. - № 2. - С. 174-179.
15. Beletskaya Irina P., Ganina Olga G., Tsvetkov Aleksey V., Fedorov | Alexey Yu., Finet Jean-Pierre. Synthesis of 4-heteroarylsubstituted coumarinsiby Suzuki cross-coupling reactions // Synlett. 2004. - № 15. - P.2797-2799.
16. Андреев H.A., Брунина-Криворукова Л.И., Левашова В.И. Каталитическая перегруппировка хлораллиловых эфиров «-крезола // ЖОрХ. 1986. Т.22. - Вып. 2. - С. 392-398.
17. Ismail М. Mohsen, Kandeel М.М. Reactions of 3,5idichlorosalicylaldehyde with acylglycine derivatives and certain enamines // J. Serb. Chem. Soc. 1993. - Vol. 58. - № 7-8. - P. 507-513.i i