Гидроксизамещенные N-арилкарбаматы в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Имашева, Нурия Мулдагалиевна АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Астрахань МЕСТО ЗАЩИТЫ
2008 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Гидроксизамещенные N-арилкарбаматы в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов»
 
Автореферат диссертации на тему "Гидроксизамещенные N-арилкарбаматы в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов"

На правах рукописи

ИМАШЕВА НУРИЯ МУЛДАГАЛИЕВНА

ГИДРОКСИЗАМЕЩЕННЫЕ ГМ-АРИЛКАРБАМАТЫ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛ- И ГЕТАРИЛКАРБАМАТОВ

(02 00 03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Астрахань - 2008

003170002

Работа выполнена в Астраханском государственном университете

¡Научный руководитель 'доктор химических наук, доцент

Великородов Анатолий Валериевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Аксенов Александр Викторович

кандидат химических наук, доцент Зубков Федор Иванович

Ведущая организация:

Московская государственная академия тонкой химической технологии им М В Ломоносова

Защита диссертационной работы состоится «6» июня 2008 г в 1400 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307 001 04 пре Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу 414025, г Астрахань, ул Татищева, 16, АГТУ, главный корпус, ауд 309

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ут Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус)

Автореферат разослан «30»#ЛА&ЛЯ2ОО8 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент

Шинкарь Е В.

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Хорошо известно, что во многих реакциях ароматические М-замещенные карбаматы проявляют сходство с одной стороны с фенолами и эфирами фенолов, а с другой - с амидами карбоновых кислот В то же время карбаматная группировка обладает некоторыми особенностями, которые обуславливают специфику в химическом поведении этих соединений К таким особенностям относится способность карбамат-ной группы к таутомерным превращениям в имидольную и имидолятную формы соответственно в среде концентрированной серной кислоты и в сильнощелочной среде в апротонных растворителях, выступать в одних случаях - в роли донорной группы с ослабленным активирующим действием, а в других случаях - в роли, дезактивирующей группы Кроме того, карбаматная группа является амбидентным нуклеофилом, а поэтому в зависимости от рН среды возможны гетероцикпизации как по атому кислорода, так и по атому азота В гидроксизамещенных алкил-К-арилкарбаматах одновременно присутствует как карбаматная группа, так и фенольный гидроксил, в связи с чем, эти соединения являются удобными моделями для сравнительного изучения реакционной способности этих функций, а также делает их ценными полупродуктами в синтезе разнообразных полифункциональных ароматических и гетероароматических систем Однако к началу наших исследований методы синтеза гидроксизамещенных К-фенилкарбаматов не были разработаны в достаточной степени Оставались незатронутыми вопросы применения таких соединений в качестве полупродуктов в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений как по реакциям замыкания цикла, так и по реакциям циклоприсоединения, закономерностей, структуры и биологических свойств получаемых при этом соединений

Цель настоящего исследования заключалась в совершенствовании известных методов синтеза гидроксипроизводных Ы-арилкарбаматов, в исследовании закономерностей основных направлений их химических превращений, в изучении строения и направлений возможного практического применения полученных соединений

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи.

1 Исследование специфики реакционной способности гидроксипроизводных Ы-арилкарбаматов в сравнении с фенолами и незамещенными по бензольному кольцу алкил-К-арилкарбаматами в реакциях алкилирования, ацилирования, окисления, конденсации, хлорметирования, формилирова-ния и аминометилирования

2 Изучение гидроксипроизводных ТМ-арилкарбаматов в качестве полупродуктов в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений как по реакциям замыкания цикла, так и по реакциям циклоприсоединения

Это определяло актуальность и научную новизну диссертационного исследования

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами» Научная новизна.

- Впервые выявлены закономерности реакций электрофильного замещения (хлорметилирования, формилирования, аминометилирования) по бензольному кольцу гидроксизамещенных алкил-Ы-фенилкарбаматов, их отличие от фенолов и других алкил-Ы-арилкарбаматов,

-установлено, что алкилирование метил-Ы-(о-

гидроксифенил)карбаматов хлорметилоксираном сопровождается рецик-лизацией оксиранового цикла с участием соседней карбаматной группы и приводит к получению 3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонил-6(7)-{1-2,3-дигидро~4Н-1,4-бензоксазинов,

-показано, что окисление гидроксизамещенных алкил-И-фенилкарбаматов нитрозодисульфонатом калия и тетраацетатом свинца приводит к получению либо производных бензохинона, либо бензохинон-моноимина,

-впервые продемонстрирована возможность синтеза на основе Ы-метоксикарбонил-и-бензохинонмоноимина бензофурана с карбаматной функцией при атоме С5,

-систематически изучены реакции конденсации гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбамата с СН-кислотами, арилиденмалононитрилами, коричными кислотами и их эфирами в различных условиях, приводящие к получению производных кумарина и дигидрокумарина с карбаматной функцией и выявлены особенности их реакционной способности по сравнению с фенолами

Практическая значимость работы заключается в разработке удобных препаративных способов получения полифункциональных производных И-арил- и гетарилкарбаматов, а также в выявлении противомикробной активности у некоторых из синтезированных соединений. Автор защищает:

- особенности реакционной способности и закономерности реакций гидроксизамещенных №фенилкарбаматов,

- способы гетероциклизаций в карбаматные производные 1,4-бензоксазина, кумарина, дигидрокумарина, 2-фенилбензопирилия, изоксазолина,

- химические превращения полифункциональных арил- и гетарил-карбаматов, открывающие перспективу целенаправленного синтеза большого ряда практически полезных веществ, Апробация работы Основные результаты работы докладывались III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006 г ), 3-й Всерос науч -метод конф «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007 г ), VI Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2007 г ), Общероссийской с международным участием науч. конф, посвященной 75-летию химического факультета Томского гос ун-та (Томск, 2007 г), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г), Международн научно-практ конф «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биологии» (Астрахань, 2007 г ), VI Всерос науч семинаре с молодежной школой "Химия и медицина" (Уфа, 2007 г ), X молодежной конф по органической химии (Уфа, 2007 г ), II международной научной конф «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008 г )

Публикации По теме диссертации опубликовано 15 работ 3 статьи, из них 3 в центральной печати (1 обзор), 2 статьи в научных сборниках и тезисы 10 докладов на конференциях и симпозиумах

Объем и структура работы Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 146 наименований, приложение, 9 таблиц, 112 схем и 34 рисунка

Основное содержание работы

Химия гидроксипроизводных фенилкарбаматов исследована в незначительной степени В то же время алкил- и ацилпроизводные этих соединений представляют значительный интерес в качестве полупродуктов в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклов, обладающих значительным потенциалом биологической активности

1. Синтез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов

Ранее было показано, что ароматические амины с электронодонорны-ми заместителями легко ацилируются метилхлорформиатом в водно-щелочной среде, а дезактивированные электроноакцепторными заместителями амины ацилируются в среде органических оснований, чаще всего при использовании пиридина Однако попытки ацилировать аминофенолы ме-тилхлоформиатом в водно-щелочной среде приводили к получению смеси продуктов ацилирования по амино- и гидрокси-группам, что, вероятно,

объясняется способностью фенольного гидроксила к ионизации в среде сильного основания

В связи с этим гидроксизамещенные карбаматы 1-4 получены нами ацилированием соответствующих аминофенолов метилхлорформиатом в среде пиридина при строгом соблюдении температурного режима процесса

--N9, СН.ОСОС1 ^,МНС02Ме

ЛУ

■Л*.

Ру

хОН "ОН

1-4

R=H, х=4 (1), R=H, х=2 (2), R=H, х=3 (3), R=5-N02, х=2 (4)

2-Гидрокси-1,4-ди(метоксиксикарбоксамидо)бензол (5) получен нами путем гидролиза 2-ацетокси-1,4-ди(метоксикарбоксамидо)бензола, образующегося, в свою очередь, по реакции 1,4-присоединения уксусной кислоты по системе сопряженных -Ы=С-С=С-связей N,N'-диметоксикарбонил-я-бензохинондиимина

NHCOjMe NHCOjMe

HCl, МеОН

Структура соединений 1-5 подтверждена методами ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии

2. Реакции гидроксизамещенных метил-1Ч-фенилкарбаматов

по бензольному кольцу С целью получения новых полифункциональных производных Ы-арилкарбаматов нами изучены некоторые реакции гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбаматов по бензольному кольцу

21 Хлорметширование гидроксизамещенных И-аршкарбаматов Хлорметильная группа является фармакофорной группой Кроме того, она может легко трансформироваться в другие не менее ценные функции В качестве хлорметилирующего агента использовали формальдегид с хлористым водородом, причем последний является одновременно катализатором реакции Ранее установлено, что при хлорметилировании Ы-арилкарбаматов с электронодонорными заместителями (л-ОМе, и-Ме) характер образующихся продуктов, их выходы зависят от силы донорного заместителя, концентрации хлористого водорода в реакционной смеси и температуры В отличие от фенолов метил-ТМ-фенилкарбаматы с электро-

ноакцепторными (ЭА) заместителями в ядре (л-Вг, и-КОг) в условиях проведения реакции не подвергались превращению, что связано, вероятно, с существенной дезактивацией бензольного кольца ЭА заместителями и более слабым донорным эффектом метоксикарбониламидной группы по сравнению с фенольным гидроксилом В развитие этих исследований изучено хлорметилирование метил-Ы-(и-гидроксифенил)карбамата (1) и ме-тил-Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)карбамата (4) в аналогичных условиях

сюн.

СН2С1

МеС^СНЫ

СН20 + НС!

диохсан

Л=Н, 4-ИОг

Установлено, что хлорметилирование соединения 1 приводит к получению дихлорметильного производного 6 с выходом 82%, состав и структура которого подтверждены элементным анализом и ИК спектром В этом отношении поведение метил-Ы-(и-гидроксифенил)карбамата (1) в этой реакции аналогично поведению и-крезола

Кватернизацией пиридина с помощью дихлорметильного производного 6 получена четвертичную соль 8

сюн

СН2С1

В то же время хлорметилирование метил-Ы-(2-гидрокси-4-нитрофенил)карбамата (4) в аналогичных условиях в отличие от метил-М-(4-нитрофенил)карбамата сопровождается замыканием цикла и приводит к получению метил-Ы-(6-нитро-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)карбамата (7) с выходом 63% Структура соединения 8 подтверждена ИК и ЯМР 'Н спектрами Таким образом, введение в бензольное кольцо нитропроизводного метил-М-фенипкарбамата сильной ЭД группы позволяет осуществить реакцию хлорметшшрования, приводящую к 1,3-бензодиоксину и в этом отношении карбамат 4 ведет себя в этой реакции аналогично «-нитрофенолу

2 2 Формилирование метш-И-(п-гидроксифенш)карбсшата по реакции Раймера-Тимана Производные о-гидроксибензальдегида широко используются в синтезе гетероциклических соединений В связи с этим нами изучено формилирование метил-]Ч-(п-гидроксифенил)карбамата (1) по реакции Раймера-Тимана при использовании смеси хлороформа и водного раствора гидроксида натрия Установлено, что в отличие от других п-замещенных в ядре алкил-И-фенилкарбаматов, у которых эта реакция протекает как N-формилирование, реакция с и-гидроксизамещенным карбама-том происходит регионаправленно в орто-положение к фенольному гид-роксилу и приводит к получению метил-Ы-(3-формил-4-гидроксифенил)карбамата (9), структура которого подтверждена ИК и ЯМР 'Н спектрами

¡>н

1 СНС13 + 50% NaOH Ц^сн0

2 на

ЙНС02Ме

1 9

Производные салицилового альдегида широко используются в синтезе солей 2-фенилбензопирилия, проявляющих биологическую активность, а также применяемых в лазерной технике

В связи с этим нами изучены реакции конденсации салицилового альдегида, 2,4-дигидроксибензальдегида и метил-М-(3-формил-4-гидроксифенил)карбамата (9) с метил-Ы-(и-ацетилфенил)карбаматом (10) в ледяной АсОН при насыщении реакционной смеси сухим хлороводородом Установлено, что эти реакции приводят к получению солей 2-фенилбензогшрилия 11-13 с карбаматной функцией, состав и стуктура которых согласуются с данными элементного анализа, ИК и электронной спектроскопии

о

МеО^НМ.^ ^ АсОН, НС1

ЦуМа + но1^К *

~МНСО,Ме

10 11-13

Я=Н (11), 7-ОН (12), 7-МНС02Ме (13)

2 3 Аминометилирование гидроксизамещенных метил-Ы-феншкарбамата С целью исследования химических свойств гидроксиза-мещённых метил-М-фенилкарбамата 1-3 изучена возможность их амино-метилирования Одновременное присутствие в этих соединениях феноль-ного гидроксила и карбаматной группировки обуславливает неоднозначность поведения в реакции Манниха Установлено, что аминометилирова-

ние системой параформ - вторичный амин при нагревании в 2-пропаноле приводит к получению соответствующих диаминометильных производных 14-16

Состав и структура диаминометильных производных 14-16 подтверждены элементным анализом, ИК и ЯМР 'Н спектрами

2 4 Изучение реакций окисления гидроксизамещенных метил-И-фенилкарбаматов и некоторых химических превращений продуктов окисления Ранее окислением л-ди(метоксикарбоксамидо)бензола тетраацета-том свинца в системе СНС13 - ССЦ получен М,М'-диметоксикарбонил-/г-бензохинондиимин В развитие этих исследований нами изучено окисление метил-№(м-гидроксифенил)карбамата (1) тетраацетатом свинца в хлороформе, бензоле, диэтиловом эфире, в смеси хлороформ - четыреххлори-стый углерод, 1 1 при варьировании температуры и продолжительности процесса Найдено, что наиболее оптимальными условиями проведения процесса является применение в качестве растворителя хлороформа при температуре не более 40°С и продолжительности реакции 40 мин Установлено, что продуктом реакции является М-метоксикарбонил-л-бензохинонмоноимин 17, структура которого согласуется с данными ИК, ЯМР 'Н и электронного спектров В электронном спектре имеются два максимума поглощения при 250 и 295 нм, связанные с п-л и я-я-переходами соответственно в карбонильной группе и в хинониминной системе В спектре ЯМР 'Н присутствуют 2 дублетных сигнала четырех оле-финовых протонов при 7 42 и 6 95 м д с константами спин-спинового взаимодействия, равными 9.0 Гц, а также синглетный сигнал трех прото-

ЫНСОгМе

нов метоксикарбонильной группы при 3 80 м д В ИК спектре отсутствует полосы поглощения при 3400-3300 см'1, обусловленные валентными колебаниями групп ОН и N11

Присоединение аниона ацетилацетона к бензохинонмоноимину 17 протекает регионаправленно как реакция 1,4-присоединения по системе сопряженных 0=С-С=С-С=Ы связей хинонмоноимина и приводит к получению соответствующего ароматического аддукта присоединения по Михаэлю, кипячением которого в 22 %- соляной кислоте получен бензофуран с карбаматной функцией при С5 Структура соединения 18 подтверждена методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии

о о

XX

ЫНС02Мв ЫС02Ме соме

РЬ(ОАс)4 11 1 Ме0Ма МеО-СНИ

* ^ ^ диоксан 2

ТгХ-«.

СНС13 2 НС| д Ч^^о

18

Радикал Фреми является одним из наиболее широко используемых одноэлектронных окислителей в органическом синтезе Наиболее значительные успехи в применении этого окислителя получены для фенолов, аминов, производных индолов Условия проведения реакции (природа субстрата, температура, рН реакционной среды и соотношение реагентов) оказывают существенное влияние на направление процесса Окисление гид-роксипроизводных Ы-замещенных ароматических карбаматов в этой реакции ранее не изучалось Установлено, что при окислении метил-Н-(и-гидроксифенил)карбамата (1) эквимольным количеством нитрозодисуль-фоната калия в ацетоне в присутствии ацетатного буфера (рН 6) образуется 4-метоксикарбоксамидо-1,2-бензохинон (19) с выходом 61%

Окисление в этих же условиях метил-Ы-(о-гидроксифенил)карбамата (2) радикалом Фреми приводит к получению замещенного карбаматной

группой и-хинона 20 (выход 72%) Структура соединений 19, 20 подтверждена методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии

3. Реакции алкилирования и химические превращения продуктов

Гидрокси-, алкилокси- и О-алкиламинопроизводные аренов представляют значительный интерес в качестве полупродуктов в синтезе новых полифункциональных соединений

Ранее было показано, что алкилирование метил-Ы-(и-гидроксифенил)карбамата (1) 1,2-дибромэтаном, аллилбромидом, хлорме-тилоксираном в ацетоне в присутствии карбоната калия получены соответ-свующие О-алкилзамещенные Ы-арилкарбаматы В развитие этих исследований по синтезу О-алкилпроизводных ароматических карбаматов мы изучили реакции алкилирования метил-Ы-(о-гидроксифенил)карбама 2, метил-К-(2-гидрокси-5-нитрофенил)карбамата (4) и 2-гидрокси-1,4-ди(метоксикарбоксамидо)бензола (5) 1,2-дибромэтаном и хлорметипокси-раном, а соединения 3 кроме того аллилбромидом и 1,4-дибромэтаном Установлено, что алкилирование карбамата 3 аллилбромидом и 1,4-дибромэтаном приводит к получению соответствующих О-алкилпроизводных 21,22

В то же время алкилирование о-гидроксизамещенных карбаматов 2,4, 5 указанными соединениями в ацетоне в присутствии карбоната калия приводит к получению соответствующих карбаматных производных 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина (23-28), структура которых согласуется с данными элементного анализа, ЯМР 'Н, ПС, ИК спектров

алкилирования

осн.сн=сн.

22

СО.СН,

26-28

2,11=11; 4, Н=5-1У02; 5, К=4-1ЧНС02Ме, К=Н (23,26); 1*=6->Ю2 (24,27), 11=7-КНС02Ме (25,28)

Так, в спектре ЯМР 'Н 1,4-бензоксазина 28 присутствуют мультиплет-ный сигнал трех ароматических протонов в области 7 39-7 22 м д, дублетный сигнал протона Н5 при 6 68 м д с константой спин-спинового взаимодействия, равной 7 9 Гц, мультиплетный сигнал двух протонов группы ОСН2 в области 421-415мд,а также мультиплетный сигнал пяти протонов при 3 92-3 76 м д групп ЫСН2, N00,Ме)

Хорошо известно, что глицидил-М-фенилкарбамат способен к рецик-лизации посредством взаимодействия внутренних эпоксидной и карбамат-ной групп с образованием производных 2-изоксазолидона с первичной спиртовой группой

В результате проведенных исследований выявлена возможность образования 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинового ядра в результате рецикли-зации оксирана при участии карбаматной группы, находящейся в орто-положении по отношению к оксиметилоксирановой группировке Нами установлено, что алкилирование метил-№(о-гидроксифеню1)карбаматов 2, 4, 5 хлорметилоксираном также сопровождается рециклизацией оксирано-вого цикла и образованием 3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонил-6(7)-Я-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинов (26, 28) Образование 1,4-бензоксазинового ядра в этом случае, вероятно, происходит через промежуточное образование О-алкшшроизводного карбамата, которое в условиях проведения реакции подвергается гетероциклизации При этом происходит нуклеофильная атака атомом азота карбаматной группы по положительно заряженному атому углерода оксирана с образованием шестичлен-ного цикла с первичной спиртовой группой

В ИК спектре соединения 26 отсутствуют полосы поглощения N11 группы в области 3400-3300 см"1, но присутствует широкая полоса поглощения в области 3200-3600 см"1, обусловленная валентными колебаниями ОН группы, отсутствуют полосы поглощения глицидной группы при 865, 910 и 1220 см"1, но в то же время присутствуют полосы поглощения карбонильной группы и бензольного ядра

В спектре ЯМР 'Н соединения 26 наряду с другими сигналами присутствуют мультиплетный сигнал протона Н3 в области 4 38 мд, а также мультиплетные сигналы протонов СН2ОН и ОН групп соответственно при 3 76 и 3 70 м д В спектре ЯМР 13С соединений 26-28 также имеются сигналы группы СН2ОН в области 61 84 - 62 04 м д

В то же время алкилирование метил-Ы-(л»-гидроксифенил)карбамата 3 хлорметилоксираном в аналогичных условиях приводит к получению ме-тил-М-м-(2,3-пропиленоксифенил)карбамата (29).

сГ -V__ОСИ:

Ме2СО, К2С03

3 29

Соединение 29 представляет значительный интерес для синтеза новых соединений с потенциальной (5-адреноблокирующей активностью, так как некоторые соединения содержащие аминогидроксиалкильный фрагмент, уже нашли применение в терапевтической практике, например, атенолол, пиндолол, анаприлин, буфетолол В связи с этим нами изучен амминолиз соединения 29 при действии вторичных аминов в диоксане Процесс осуществляли посредством выдержки эквимольной смеси реагентов в диоксане при 50 °С в течение 6 часов Установлено, что раскрытие цикла происходит в соответствии с правилом Красуского и завершается образованием только метил-Ы-[3-(3-Я-амино-2-гидроксипропокси)фенил]карбаматов, что доказано данными спектров ЯМР 'н Так наличие однопротонных сигналов (одного в области 4,00 - 4,10 и другого в области 3,70 м д), свидетельствует о раскрытии оксиранового цикла в соответствии с правилом Красуского Региоселективное протекание реакции обусловлено, вероятно, особенностями структуры эпоксида, вызывающими стерическую доступность терминального атома углерода для атаки нуклеофилом, а также наличием при оксирановом цикле заместителя, проявляющего отрицательный индуктивный эффект, что, вероятно, дестабилизирует альтернативное переходное состояние, приводящее к продукту присоединения против правила Красуского

1 шг'мн , диоксак, Д

ОН

I

НС1

Г*1

2 НС1 "^^ЫНСОгМв

ЫНС02Ме 2

29 ЗОа-в

Р,К,=<СНа)20(СН2)2 (а), Я,К'=(СН2)4 (б); РЛ'=(СН,)2СН (в)

При обработке растворов аминов в смеси метиленхлорид - диоксан (1 1 по объему) эфирным раствором члороводорода получены соответствующие гидрохлориды аминов ЗОа-в, представляющие собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде

С целью модификации оксиранового цикла в тиарановый цикл изучено взаимодействие метил-]М-л(2,3-пропиленоксифенил)карбамата (31) с тиомочевиной в абсолютном этаноле при 30 °С Установлено, что это взаимодействие, как и ожидалось, приводит к получению с хорошим выходом метил-Ы-н-(2,3-пропилентиафенил)карбамата (32).

H.N NH.

S

A,

+ (H2N)2co

EtOH

NHC02Me 31

NHCO.Me

32

С целью химической модификации продукта апкилирования 21, а также в плане изучения границ применимости метода синтеза 3,5-дизамещенных изоксазолинов по реакции 1,3-диполярного циклоприсое-динения к монозамещенным олефинам Ы-оксидов аренкарбонитрилов, генерируемых из соответствующих оксимов под действием >1-галоген-К-металлореагентов, нами изучено взаимодействие метил-К-(лг-аллилоксифенил)карбамата (21) с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б. Процесс осуществляли кипячением эквимольных количеств реагентов в этаноле в течение 6 ч

Установлено, что циклоприсоединение Ы-оксидов карбонитрилов к соединению протекает региоспецифично с образованием 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов 33 а-в с выходами 78-89%

Структура соединений ЗЗа-в подтверждена ИК, ЯМР 'Н, 13С и масс-спектрами Образование единственного изомера в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения подтверждается спектрами ЯМР 1Н продуктов реакций Анализ спектров ЯМР 'Н, ПС продуктов реакций и близких по строению соединений позволяет сделать вывод, что циклоприсоединение N-оксидов бензонитрила к изученным соединениям происходит регионаправленно и завершается образованием 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов

В масс-спектрах изоксазолинов ЗЗа-в наряду с другими сигналами присутствуют стабильные пики с m/z 162 (а), 151, 153 (б), 161 (в), что свидетельствует об образовании при фрагментации 2-арилазирина Такое направление фрагментации соединений также подтверждает структуру 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов Региоселективность в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения контролируется низшей вакантной ор-

CH=NOH

NHCOjMe

33, R'=4-NO: (а), 4-CI (б), 3,4-0СН20 (в)

биталью (НСМО) Ы-оксида аренкарбонитрила, которая имеет больший коэффициент на атоме углерода Выходы 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов, полученных из Ы-оксидов бензонитрила, замещённых электронодонорными заместителями, выше, чем из N-оксидов, замещенных электроноакцепторными заместителями Этот факт согласуется с направлением поляризации 1,3-диполя Анализ масс-спектров 2-изоксазолинов позволяет с учетом литературных данных сделать вывод об образовании при фрагментации 2-арилазиринов, что подтверждает наряду со спектрами ЯМР 3С образование 3,5-дизамещенных изоксазолинов

4. Реакции ацилировання и химические превращения продуктов ацилирования

Изучено ацилирование гидроксизамещенных карбаматов ацетилхло-ридом и хлорангидридом хлоруксусной кислоты и ангидридом уксусной кислоты в различных условиях При этом выявлена неэффективность катализа основаниями (пиридин, водный раствор №ОН) в реакции 0-ацшшрования гидроксизамещенных карбаматов В то же время ацилирование соединения 1 ацетилхлоридом в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты приводит к получению соответствующего О-ацильного производного 34

Ацилирование гидроксизамещенных карбаматов 1, 2 эквимольным количеством хлорангидрида хлоруксусной кислоты при кипячении в бензоле в течение 17 ч приводит к получению 4- и 2-[(метокси-карбонил)амино]фенил-2-хлорацетатов (35,36) с выходами 52-64 %

О

№С02Ме

ЫНСО,Ме

1

34

О

1, 2

35, 36

При кипячении соединения 36 в ацетоне в присутствии карбоната калия происходит реакция замыкания цикла с образованием 2-оксо-4-метоксикарбонил-2,3-Дигидро-4Н-1,4-бензоксазина (37)

СО*

кгсо3

Ме,СО , Д

С02Ме

37

Структура соединения 37 подтверждена ИК, ЯМР 'Н и масс-спектрами

5. Реакции конденсации гидроксизамещенных метил-1Ч-фенилкарбамата

Хорошо известна способность фенолов конденсироваться с разнообразными карбонильными соединениями Наибольший интерес из этих превращений представляют реакции, приводящие к получению кислородсодержащих гетероциклических соединений, обладающих значительным потенциалом биологической активности В связи с эти представлялось важным исследовать поведение в таких реакциях гидроксизамещенных Ы-фенилкарбаматов Нами изучены реакции конденсации соединений 1-3 с этилацетоацетатом, этилбензоилацетатом, Ь-яблочной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты При этом установлено, что ме-тил-Ы-(о-гидроксифенил)карбамат (2) не реагирует с изученными соединениями, а соответствующий пара-изомер 1 дает карбаматные производные кумарина с очень низким выходом (10-15%) В то же время конденсация метил-М-(,и-гидроксифенил)карбамата (3) с указанными реагентами приводила к получению карбаматных производных кумарина 38-40 с выходами 23-87%

11

Н^О. 11

он .А. ,соон ноос

МеОХНЫ

Структура карбаматных производных кумарина подтверждена методами ИК, ЯМР *Н спектроскопии. Так в спектре ЯМР 'Н соединений 38, 39 присутствуют наряду с другими сигналами синглетный сигнал протона Н3 в области 6 22-6 24 м д, а в спектре кумарина 40 этот протон проявляется в виде дублетного сигнала при 6 20 м д (19 5 Гц), в то время как сигнал протона Н4 перекрывается с протонами бензольного кольца В ИК спектрах кумаринов 38-40 в отличие от карбамата 3 исчезает широкая полоса поглощения фенольного гидроксила в области 3385 см"1, но в то же время присутствуют полосы поглощения группы >)Н при 3280-3287 см"!, наряду с полосой поглощения карбаматного карбонила при 1730 см'1 появляются полосы поглощения карбонильной группы при атоме С2 в области 16901695 см"1

Кипячением в течение 8 ч метил-ТЯ-(л<-гидроксифенил)карбамата (3) с бензилиденмалононитрилом в 2-пропаноле в присутствии пиперидина получен мет1ш-К'-[2-амино-3-циано-4-фенил-4Н-хромен-7-ил]карбамат (41) с выходом 78%

РЬ

Структура хромена 41 подтверждена спектрами ИК, ЯМР 'Н и согласуется с данными элементного анализа

В исследуемой реакции конденсации в принципе можно ожидать образование 2Н-хромена или 4Н-хромена 2Н-Хромен может образоваться в результате атаки фенольным кислородом по электронодефицигной двойной связи бензилиденмалононитрила, приводящей к получению изомерного аддукта присоединения по Михаэлю и его последующей циклизации за счет атаки атома углерода бензольного кольца группой СЫ Выбор в пользу образования 4Н-хромена 41 нами был сделан на основе анализа спектра ЯМР 'Н Наличие синглегного сигнала при 4 67 м д протона Н4, связанного с Бр^-гибридным атомом углерода свидетельствует об образовании соединения 41, т к хорошо известно, что сигналы в области 4 5 - 5 0 м д характерны для 4Н-пиранов, 4Н-тиопиранов и родственных структур Кроме того, если бы продуктом реакции был 2Н-хромен, то сигнал протона Н2 проявлялся бы при меньшем значении 5

Исследована также возможность получения карбаматных производных хромена по реакции трехкомпонентной конденсации метил-Ы-(,м-гидроксифенил)карбамата (3) с арилиденмалононитрилами, образующимися при взаимодействии малононитрила с соответствующим ароматическим альдегидом в 2-пропаноле в присутствии пиперидина Установлено, что эти однореакторные синтезы протекают в отличие от резорцина, а-, (3-нафтолов и некоторых других замещенных фенолов в более жестких условиях при кипячении реакционной смеси в течение 8 ч с образованием ме-тил-М-[2-амино-3-циано-4-Аг-4Н-хромен-7-ил]карбаматов (41-43) с хорошими выходами

+ АгСНО + СНг(СИ)г

о<н

1-РгОН, д

Аг

NN00,Ме

МеО,СНГГ

СМ

ЫН,

3 41-43

Аг=РИ (41), 4-МеОСвН, (42), (X), 3,4-(МеО)гС6Н3 (43)

Образование хроменов 41-43 происходит, вероятно, в результате нук-леофильного присоединения гидроксизамещенного карбамата 3 по я-дефицитному центру арилиденпроизводного малононитрила с образованием ациклического аддукта присоединения по Михаэлю А, который далее в результате внутримолекулярного взаимодействия превращается в амино-хромен 41-43 через промежуточный имин В

^НС02Ме н.

41-43

Структура метил->Ц2-амино-3-циано-4-Аг-4Н-хромен-7-ил]карбаматов (41-43), полученных трехкомпонентной конденсацией, подтверждена ИК и ЯМР 'н спектрами, а соединения 41 - дополнительно спектром ЯМР 13С и масс-спектром В ИК спектрах хроменов присутствуют полосы поглощения при 2200 и 3220-3210 см"1, обусловленные валентными колебаниями групп СЫ и ЫН2 соответственно, но в то же время имеются полосы поглощения при 1715 и 3410 см"1, связанные с валентными колебаниями карба-матного карбонила и группы N11 В спектрах ЯМР 'Н соединений 41-43 протон Н4 проявляется в области 4 67-4 52 м.д

Протекание реакций конденсации в более жестких условиях по сравнению с резорцином, 1,5-нафталиндиолом, а- и Р-нафтолами, где продол-

жительность реакции составляла 0 5 - 1 ч, вероятно, обусловлена меньшей электронодонорной активностью метоксикарбониламиногруппы по сравнению с фенольным гидроксилом Попытки вовлечь в эту реакцию арен-карбальдегиды, замещенные электроноакцепторными заместителями не привели к успеху Из реакционной смеси даже после 10-ти часового кипячения были выделены соответствующие арилиденпроизводные малоно-нитрила наряду с исходным карбаматом 3

В плане расширения ряда синтезированных соединений осуществлена модификация продукта конденсации ,м-аминофенола с бензилиденмалоно-нитрилом в присутствии пиперидина при кипячении в этаноле

/

+ РЬСН=С

см

N Н

ЕЮН, Д

44

Взаимодействием 2,7-диамино-3-циано-4-фенил-4Н-хромена (44) с этилортоформиатом получен этил->Ц2-амино-3-циано-4-фенил-4Н-хромен-7-ил)иминоформиат (45) Ацилирование соединения 45 этилхлор-формиатом в среде безводного пиридина приводит к образованию 2-метоксикарбониламино-3-циано-7-(этоксиметилиден)амино-4-фенил-4Н-хромена (46) Ацилированием соединения 44 метилхлорформиатом в среде пиридина получен 2,7-ди(метоксикарбоксамидо)-3-циано-4-фенил-4Н-хромен (47)

рь

НСДОЕЦ,

РЬ

н,н

о

44

СН

ЕЮ

СН50(С0)С|

N'

ри

СЬ! СН,0(С0)С| I СК1

■ххх

N

>

тсо,ме

45

РИ

Ру

МеО,СНЛ'

ЕЮ

СМ

46

О 47

ИНСО.Ме

Структура производных 44-47 согласуется с их ИК спектрами и данными элементного анализа

Сравнительно недавно предложен метод синтеза производных дигид-рокумарина взаимодействием р-нафтола, фенолов, содержащих в ядре электронодонорные заместители (ОМе, Ме) или слабый электроноакцеп-

торный заместитель (Вг) с коричными кислотами, их эфирами в трифто-руксусной кислоте при комнатной температуре

С целью получения потенциально биологически активных дигидроку-маринов с карбаматной функцией представлялось важным изучить возможность вовлечения в эту реакцию гидроксипроизводных метил-И-фенилкарбамата Нами изучены реакции конденсации метил-ТМ-(л*-гидроксифенил)карбамата (3), метил-М-(и-гидроксифенил)карбамата (1) и метил-Ы-(о-гидроксифенил)карбамата (2) с З-фенил-2-пропеновой, 3-(4-метоксифенил)-2-пропеновой, 3-(3,4-диметоксифенил)-2-пропеновой, 3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропеновой, 3-(2-метоксифенил)-2-

пропеновой, 3-(4-бромфенил)-2-пропеновой кислотами, а также этил-3-(4-метокскифенил)-2-пропеонатом и этил-3-(4-бромфенил)-2-пропеонатом На основании изучения структуры продуктов реакции с помощью методов ИК, ЯМР !Н спектроскопии установлено, что продуктами реакций являются соответствующие дигидрокумарины 48-52 Структура дигидрокумарина 48 дополнительно подтверждена методом ЯМР 13С спектроскопии

Аг. _ СР5С02Н - СН2С1,

24 ч Ме02СНЫ

1-3 48-52

4-ОН (1), 2-0Н (2), 3-ОН (3); Аг=4-МсОС6Н4,7-М1С02Ме (48), 11= Н, Е1 Лг=3,4-(МсО)2С6Н3, 7-РШС02Ме (49);

Аг=3,4-(0СН20)С6Н3, 7-ГШС02Ме (50) Аг=4-МеОС6Н4,6-М1С02Ме (51), Аг=3,4-(МеО)2С6Нэ, 6-М1С02Мс (52)

Параметры спектров ЯМР'Н полученных веществ соответствуют приписываемым структурам и близки структурно подобным соединениям Так в спектрах ЯМР 'Н соединений 48-52 протоны Н3 проявляются в области 2 94 - 3 07 м д, а протон Н4 проявляется в виде триплетного сигнала при422-438 мд (166-69Гц).

В то же время попытки ввести в конденсацию метил-Ы-(о-гидроксифенил)карбамат 2 при варьировании электронной природы заместителя в бензольном кольце коричной кислоты или ее эфира, а также при увеличении продолжительности процесса до 72 ч не привели к успеху Такой результат, вероятно, обусловлен стерическими затруднениями карбаматной группировки, находящейся в ор/ио-положении к фенольному гид-роксилу

Нами также установлено, что З-фенил-2-пропеновая, 3-(2-метоксифенил)-2-пропеновая кислоты, 3-(4-бромфенил)-2-пропеновая кислота или ее этиловый эфир также не вступают в аналогичных условиях в конденсацию с гидроксизамещенными карбаматами 1, 3 Полученные экс-

перименталъные результаты согласуются с вероятным механизмом превращений, который представлен ниже

Аг,

Ч=ч +

Y=OH

Аг

Аг

+ CFjC02H

СОгН

НО

НО

А

Аг

Аг

MeO.CHN

ОН

Н*

Me02CHN

СОгН

Н,0

48-52

ОН

В

Протонирование карбонильного атома кислорода коричной кислоты или ее эфира под действием трифторуксусной кислоты приводит к образованию интермедиата А, при этом электронодонорные заместители оказывают на него стабилизирующее действие и облегчают дальнейшее превращение В то же время незамещенная фенильная и 4-бромфенильная группы не способны стабилизировать интермедиат А, поэтому З-фенил-2-пропеновая и 3-(4-бромфенил)-2-пропеновая кислоты не конденсируются с соединениями 1, 3 Вероятно, из-за стерических затруднений 2-метоксифенильная группа 3-(2-метоксифени)-2-пропеновой кислоты также не может участвовать в стабилизации катионного интермедиата Электро-фильное замещение в гидроксизамещенном метил-Ы-фенилкарбамате 1, 3 карбкатионным интермедиатом А приводит к образованию промежуточной 3-арил-3-(2-гидрокси-4(5)-метоксикарбоксамидофенил)пропановой кислоты В, которая далее подвергается внутримолекулярной гетероцикли-зации с отщеплением воды и образованием дигидрокумаринов 48-52

6. Изучение биологической активности синтезированных соединений

В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г Москва hhtp//www lbmc msk ru/PASSI Компьютерное прогнозирование было осуществлено для всех полученных соединений с вероятностью превышающей 70% Выявлены перспективные вещества, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять сердечно-сосудистую, антигельминтную активности, являться кардиопротекгорами и др

Изучена противомикробная активность карбаматных производных 1,4-бензоксазина, кумарина и хромена Среди них найдены вещества 24,27,

проявляющие противомикробиую активность в отношении музейного штамма стафилококка и Е. coli (Staphilococcus aureus 209, Е coli)

ВЫВОДЫ

1 Проведено комплексное исследование по изучению синтеза гидро-ксизамещенных N-арилкарбаматов и их производных, а также получению на их основе новых полифункциональных арил- и гетарилкарбаматов, в частности производных кумарина, бензоксазина, дигидрокумарина, солей 2-фенилбензопирилия

2 Установлено, что результат реакции алкилирования гидроксизаме-щенных метил-Ы-фенилкарбамета хлорметилоксираном зависит от взаимного расположения карбаматной и гидроксильной групп Впервые выявлена возможность образования 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинового ядра в результате рециклизации оксирана при участии карбаматной группы, находящейся в ер/ио-положении по отношению к оксиметилоксирановой группировке

3 Впервые изучены реакции хлорметилирования, формилирования, аминометилирования и окисления гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата и выявлены особенности их протекания в отличие от фенолов и алкил-И-арилкарбаматов

4 Показано, что ацилирование гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата хлорангидридом хлоруксусной кислоты протекает по атому кислорода фенольного гидроксила, а образующийся в случае орто-изомера 2-[(метоксикарбонил)амино]фенил-2-хлорацетат при кипячении в ацетоне в присутствии карбоната калия способен циклизоваться в 4-метоксикарбонил-2-оксо-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин

5 Установлено, что трёхкомпонентная конденсация метил-Ы-^и-гидроксифенил)карбамата с аренкарбальдегидом с электронодонорными заместителями в ядре и малононитрилом в присутствии пиперидина при нагревании приводит к получению метил-№[2-амино-4-арил-3-циано-4Н-хромен-7-ил] карбаматов

6 Выявлены закономерности реакции конденсации гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбамата с коричными кислотами и их эфирами в трифторуксусной кислоте, приводящие к дигидрокумаринам при наличии электронодонорных заместителей в бензольном кольце коричной кислоты или ее эфира и отсутствии заместителя в ор/ио-положении как в феноле, так и в кислоте или эфире

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1 Имашева Н М, Ковалев В Б , Великородов А В Аналогия в химическом поведении N-арилкарбаматов и простых эфиров фенолов // Изв вузов Сер Химия и химическая технология 2006 - Т 49 - Вып 2 - С 23-27

2 Великородов А В, Имашева Н М Синтез карбаматных производных 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина//Журн орг химии 2008-Т 44-Вып 3 -С 375-378

3 Имашева Н М , Вечикородов Л В , Ковалев В Б, Кривошеее О О Взаимодействие некоторых аллилильных, винильиых и этинильных соединений с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б // Изв вузов Сер Химия и хим технология, 2008 - Т 51 -Вып2-С6-9

4 Великородов А В, Имашева Н М Синтез карбаматных производных 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина// В сб статей «Полифункциональные химические материалы и технологии» Т 1 / Под ред Ю Г Слижова - Томск, 2007 - С 60-63

5 Имашева Н М, Великородов А В Гидрокси- и алкилоксизамещённые N-фенилкарбаматы в синтезе новых арил- и гетарилкарбаматов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии Межвуз сборник науч трудов VI Всерос конф молодых ученых с международным участием Саратов Изд-во «Научная книга», 2007 - С 102-103

6 Великородов А В, Ковалев В Б, Имашева Н М , Куанчапиева А К Применение виртуального скрининга в направленном синтезе новых арил- и гетарилкарбаматов, обладающих сердечно-сосудистой активностью//Матер Между народи на-учно-практ конф «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биочогии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет» 12-13 апреля 2007 г - С 73-78

7 Великородов А В, Имашева Н М Синтез новых карбаматных производных 1,4-бензоксазина // Труды III Международн конф «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Том 2) / Под ред В Г Карцева - М МБФНП (ICSPF), 2006 - С 70

8 Великородов А В , Имашева Н М, Ковалев В Б Синтез новых биологически активных соединений на основе метил-Ы-(2-тиофенил)карбамата II Матер 3-й Всерос науч -метод конф «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования Создание новых физиологически активных веществ» Ч 1 «Интеграция науки и образовательного процесса. Создание новых физиологически активных веществ Воронеж Воронежский гос ун-т, 2007 - С 94-95

9 Великородов А В, Имашева Н М, Ковалев В Б Гидроксизамещбнные N-арилкарбаматы в синтезе новых гетарилкарбаматов //Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии В 5 т, Т 5 - М Граница,

2007 -С 173

10 Имашева НМ, Великородов А В Синтез биологически активных производных хромена // Тез докладов VI Всерос научного семинара с молодежной школой «Химия и медицина», Уфа Гилем, 2007 -С 161-162

11 Имашева Н М , Великородов А В Изучение реакции ацилирования гидроксиза-мещённых метил-N-фенилкарбамата и некоторых химических превращений полученных продуктов // Тез докл «X молодежной конференции по органической химии»,Уфа Реактив,2007 -С 170

12 Имашева Н М , Бордюкова А Ю , Великородов А В Синтез карбаматных производных дигидрокумарина // Матер II международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет», 2008 - С 41-43

13 Имашева Н М, Великородов А В, Унашаева И X Изучение реакций гидрокси-замещённых метил-М-фенилкарбамата по бензольному кольцу// Матер II международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет»,

2008 -С47-49

14 Имашева Н М, Суттангужина А А, Великородов А В Синтез карбаматных производных кумарина и хромена// Матер II международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет», 2008 - С 44-47

15 Кривошеее О О , Имашева Н М, Унашаева И X, Великородов А В , Султангу-жина А А Синтез карбаматных производных флавилия // Матер II международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии», Астрахань Издательский дом «Астраханский университет», 200S - С 5758

Имашева Нурия Мулдагалневна

Автореферат

диссертащш на соискание ученой степени кандидата химических наук

Заказ № 1459 Тираж 100 экз

_Уч-изд л 1,7 Уел печ л 1,6_

Издательский дом «Астраханский университет» 414056, г Астрахань, ул Татищева, 20 тел (8512) 61-09-07 (отдел маркетинга), 54-01-87, тел/факс (8512) 54-01-89 E-mail asupress@yandex ru

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Имашева, Нурия Мулдагалиевна

Введение.

Глава 1. Применение гидроксиироизводных ареиов в реакциях синтеза гетеро-циклов литературный обзор).

1.1. Гидроксизамещенные арены в синтезе О-содержащих гетеро циклов.

1.2. Синтез 0,М-содержащих гетероциклов на основе гидроксизамещенных аренов.

Глава 2. Гидроксизамещенные N-арилкарбаматы в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов

Обсуждение результатов)

2.1. Синтез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов и изучение их некоторых реакций по бензольному кольцу.

2.1.1. Синтез гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов.

2.1.2. Изучение реакции хлорметилирования гидроксизамещенных метил-И-фенилкарбамата.

2.1.3. Изучение реакции формилирования метил-ЪЦп-гидрокси-фенил)карбамата.

2.1.4. Изучение реакции аминометилирования гидроксизамещенных метил-ГЧ-фенилкарбамата.

2.1.5. Изучение реакций окисления гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата и некоторых химических превращений продуктов окисления.

2.2. Реакции гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов по фенольному гидроксилу.

2.1.1. Реакции алкилирования и химические превращения продуктов алкилирования.

2.2.2. Реакции ацилирования и химические превращения продуктов ацилирования.;.

2.3. Синтез карбаматных производных кумарина и хромена.

2.4. Синтез карбаматных производных дигидрокумарина.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Гидроксизамещенные N-арилкарбаматы в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов"

Хорошо известно, что во многих реакциях ароматические N-замещенные карбаматы проявляют сходство с одной стороны с фенолами и эфирами фенолов, а с другой - с амидами карбоновых кислот. В то же время карбаматная группировка обладает некоторыми особенностями, которые обуславливают специфику в химическом поведении этих соединений. К таким особенностям относится способность карбаматной группы к таутомерным превращениям в имидольную и имидолятную формы соответственно в среде концентрированной серной кислоты и в сильнощелочной среде в апротонных растворителях, выступать в одних случаях в роли донорной группы со слабым активирующим действием, а в других случаях - в роли, дезактивирующей группы. Кроме того, карбаматная группа является амбидентным нуклеофилом, а поэтому в зависимости от среды возможны гетероциклизации как по атому кислорода, так и по атому азота.

Доступность арил- и гетарилкарбаматов, их разностороннее биологическое действие наряду с широкими синтетическими возможностями как карбаматной функции, так и ароматического и гетероциклического ядра, создает реальную предпосылку для их использования в различных направлениях. Карбаматные препараты используются в качестве ценных промежуточных продуктов для синтеза гербицидов, родентицидов, фунгицидов, природных и синтетических биологически активных веществ. Среди них выявлены высоко эффективные физиологически активные вещества: анестетики, спазмолитики, противоопухолевые, противопаразитные и проти-вомикробные препараты. В медицинской практике уже нашли применение этмозин, этациазин, боннекор, принадлежащие по химической структуре к классу гетарилкарбаматов. В промышленности N-арилкарбаматы и их производные применяются в качестве присадок к смазочным маслам, полупродуктов в синтезе карбаматных олигомеров, адгезивов в резинокордных смесях, модельных соединений при изучении структуры, процессов формирования и фотодеструкции полиуретанов.

В гидроксизамещенных алкил-М-арилкарбаматах одновременно присутствует как карбаматная группа, так и фенольный гидроксил, в связи с чем, эти соединения являются удобными моделями для сравнительного изучения реакционной способности этих функций, а также делает их ценными полупродуктами в синтезе разнообразных полифункциональных ароматических и гетероциклических систем.

Однако к началу наших исследований методы синтеза гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов не были разработаны. Оставались незатронутыми вопросы применения таких соединений в качестве полупродуктов в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений как по реакциям замыкания цикла, так и по реакциям циклоприсоединения, закономерностей, структуры и биологических свойств получаемых при этом соединений.

Представлялось важным восполнить имеющиеся пробелы в изучении реакционной способности гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов, в частности, исследовать их поведение в реакциях алкилирования, ацилирова-ния, окисления, конденсации с разнообразными СН-кислотами, хлормети-рования, формилирования, аминометилирования, а также выявить регио-направленность реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения к оксиал-лильным производным N-фенилкарбаматов и изучить некоторые химические превращения полученных продуктов.

Это определяло актуальность и научную новизну диссертационного исследования.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами». Научная новизна.

-Впервые выявлены закономерности реакций электрофильного замещения (хлорметилирования, формилирования, аминометилирования) по бензольному кольцу гидроксизамещенных алкил-]М-фенилкарбаматов, их отличие от фенолов и других алкил-Ы-арилкарбаматов;

-установлено, что алкилирование метил-Ы-(о гидроксифенил)карбаматов хлорметилоксираном сопровождается рецик-лизацией оксиранового цикла с участием соседней карбаматной группы и приводит к получению 3-(гидроксиметил)-4-метоксикарбонил-6(7)-К-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинов;

-показано, что окисление гидроксизамещенных алкил-N-фенилкарбаматов нитрозодисульфонатом калия и тетраацетатом свинца приводит к получению либо производных бензохинона, либо бензохинон-моноимина.

-впервые продемонстрирована возможность синтеза на основе N-метоксикарбонил-гс-бензохинонмоноимина бензофурана с карбаматной функцией при атоме С5;

-систематически изучены реакции конденсации гидроксизамещенных метил-М-фенилкарбамата с СН-кислотами, арилиденмалононитрилами, коричными кислотами и их эфирами в различных условиях, приводящие к получению производных кумарина и дигидрокумарина с карбаматной функцией и выявлены особенности их реакционной способности по сравнению с фенолами.

Практическая значимость работы заключается в разработке удобных препаративных способов получения полифункциональных производных N-арил- и гетарилкарбаматов, а также в выявлении противомикробной активности у некоторых из синтезированных соединений.

Автор защищает:

- особенности реакционной способности и закономерности реакций гидроксизамещенных N-фенилкарбаматов; способы гетероциклизаций в карбаматные производные 1,4-бензоксазина, кумарина, дигидрокумарина, 2-фенилбензопирилия и изоксазолина;

- химические превращения полифункциональных арил- и гетарил-карбаматов, открывающие перспективу целенаправленного синтеза большого ряда практически полезных веществ.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006 г.), 3-й Всерос. науч.-метод. конф. «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007 г.), VI Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2007 г.), Общероссийской с международным участием науч. конф., посвященной 75-летию химического факультета Томского гос. ун-та (Томск, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.), Международн. научно-практ. конф. «Инновационные технологии и средства обучения физике, химии, биологии» (Астрахань, 2007 г.), VI Всерос. науч. семинаре с молодежной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007 г.), X молодежной конф. по органической химии (Уфа, 2007 г.), II международной научной конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 3 статьи, из них 3 в центральной печати (1 обзор), 2 статьи в сборниках научных трудов и тезисы 10 докладов на конференциях и симпозиумах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 146 наименований, приложение, 9 таблиц, 112 схем и 34 рисунка.

В главе 1 диссертации рассматриваются методы синтеза, строение, спектральные характеристики и основные направления химических превращений N-арилкарбаматов.

В главе 2 описано применение гидроксизамещенных N-арилкарбаматов в синтезе новых производных арил- и гетарилкарбаматов.

Глава 3 - экспериментальная часть.

В приложении приведены спектры некоторых соединений, а также протоколы испытаний на противомикробную активность.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное исследование по изучению синтеза гидроксизамещенных N-арилкарбаматов и их производных, а также получению на их основе новых полифункциональных арил- и гетарилкарбаматов, в частности производных кумарина, бензоксазина, дигидрокумарина, солей 2-фенилбензопирилия.

2. Установлено, что результат реакции алкилирования гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбамата хлорметилоксираном зависит от взаимного расположения карбаматной и гидроксильной групп. Впервые выявлена возможность образования 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинового ядра в результате рециклизации оксирана при участии карбаматной группы, находящейся в орто-положении по отношению к оксиметилоксирановой группировке.

3. Впервые изучены реакции хлорметилирования, формилирования, аминометилирования и окисления гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата и выявлены особенности их протекания в отличие от фенолов и алкил-Ы-арилкарбаматов.

4. Показано, что ацилирование гидроксизамещенных метил-N-фенилкарбамата хлорангидридом хлоруксусной кислоты протекает по атому кислорода фенольного гидроксила, а образующийся в случае орто-изомера 2-[(метоксикарбонил)амино]фенил-2-хлорацетат при кипячении в ацетоне в присутствии карбоната калия способен циклизоваться в 4-метоксикарбонил-2-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин.

5. Установлено, что трехкомпонентная конденсация метил-Ы-(л^-гидроксифенил)карбамата с аренкарбальдегидом с электронодонорными заместителями в ядре и малононитрилом в присутствии пиперидина при нагревании приводит к получению метил-№-[2-амино-4-арил-3-циано-4Н-хромен-7-ил]карбаматов.

6. Выявлены закономерности реакции конденсации гидроксизамещенных метил-И-фенилкарбамата с коричными кислотами и их эфирами в трифторуксусной кислоте, приводящие к дигидрокумаринам при наличии электронодонорных заместителей в бензольном кольце коричной кислоты или ее эфира и отсутствии заместителя в о/соположении как в феноле, так и в кислоте или эфире.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Имашева, Нурия Мулдагалиевна, Астрахань

1. Hegarty A.F., Frost L.N. Elimination-addition mechanism for the hydrolysis of carbamates. Trapping of an isocyanate intermediate by an aminogroup // J. Chem. Soc. Perkin II. 1973. - P.l719-1728.

2. Hegarty A.F., Frost L.N., Cremin D. Cyclizations involving oxyanions as nucleophiles towards the carbamate linkage in the rate-determining step // J. Chem. Soc. Perkin II. 1974. - P.1249-1257.

3. Scott F.L., Fenton D.F. Ambident neighbouring groups. III. The stereochemistry of anchimerism by urethane functions // Tetrahedron Lett. 1970. - № 9. - P.681-683.

4. Общая органическая хймия./ Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы./Под ред. П.Г.Сэммса.-Пер. с англ./ Под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия.-1985.-800 с.

5. Dean F.M. "Naturally occurring oxygen ring compounds" Butterworths, London.- 1963. P. 251-265.

6. Mali R.S., Sandhu Paramjeet Kaur. Useful synthesis of 8-allyl-5,7-dimethoxycoumarins// Synth. Commun. 1994.-Vol.-24.-№ 20.-P.2883-2891.

7. Smitha G., Reddy Ch. Sanjeeva. ZrCU-Catalyzed Pechmann reaction: synthesis of coumarins under solvent-free conditions // Synth. Commun. 2004. -Vol. 34. - № 21. - P.3997-4003.

8. Fall Yagamare, Teran Carmen, Teijeira Marta, Santana Lourdes, Uriarte Eugenio. Synthesis of new 4-cyclohexylcoumarin derivatives.// Synthesis: J. Synthetic Organic Chemistry. 2000. - № 5. - P.643-645.

9. Хиля В.П., Шаблыкина O.B., Ищенко B.B. Гетарилкумарины: мето-: ды синтеза.// Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, ' том 2/Под ред. В.Г. Карцева. М.: IBS PRESS. 2003. - С. 518-533.

10. Wolfbeis O.S., Marhold Н. Synthesis, absorption and fluorescence spectra of 7-hydroxy-3-pyridylcoumarins, their esters, ethers, and quaternized deI rivatives // Chem. Ber. 1985. - Bd.l 18. - № 9. - S. 3664-3672. I

11. Kidwai Mazaahir, Kohli Seema, Sahena R.K., Gupta Rani, Bardooi

12. Sapna. A novel enzymatic synthesis of 2-substituted naphtha2,l-b.pyran-3-onesiusing microwaves // Indian J. Chem. Sect. B. 1998. - Vol. 37. - P. 963-964.j

13. Хиля В.П., Ковалев C.B., Мирошниченко H.C., Туров А.В. Синтез испектральные свойства З-фурил-4-гидроксикумаринов// Химия прир. соед.- 1998. -№ 1,-С. 45-51.

14. Сабо В., Гришко Л.Г., Борбей С., Хиля В.П. Химия гетероаналоговIизофлавонов. I. Синтез фурановых и бензофурановых аналогов изофлаво-| нов// ХГС. 1975. - № 2. - С. 174-179.

15. Beletskaya Irina P., Ganina Olga G., Tsvetkov Aleksey V., Fedorov | Alexey Yu., Finet Jean-Pierre. Synthesis of 4-heteroarylsubstituted coumarinsiby Suzuki cross-coupling reactions // Synlett. 2004. - № 15. - P.2797-2799.

16. Андреев H.A., Брунина-Криворукова Л.И., Левашова В.И. Каталитическая перегруппировка хлораллиловых эфиров «-крезола // ЖОрХ. 1986. Т.22. - Вып. 2. - С. 392-398.

17. Ismail М. Mohsen, Kandeel М.М. Reactions of 3,5idichlorosalicylaldehyde with acylglycine derivatives and certain enamines // J. Serb. Chem. Soc. 1993. - Vol. 58. - № 7-8. - P. 507-513.i i