Ароматические N-замещенные карбаматы и их производные как полупродукты в синтезе азагетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВЕЛИКОРОДОВ АНАТОЛИЙ ВАЛЕРИЕВИЧ

АРОМАТИЧЕСКИЕ !Ч-ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБАМАТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ПОЛУПРОДУКТЫ В СИНТЕЗЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва-2004

Работа выполнена в Астраханском государственном университете

Официальные оппоненты:

- доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович

- доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич

- доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита состоится «Ло» ¿¿¿рА 2004 г. в 15" часов на заседании Диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (МИТХТ) по адресу: 119571, Москва, проспект Вернадского, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М.В. Ломоносова (119831, Москва, ул. М. Пироговская, д. 1).

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета,

К.Х.Н., С.Н.С.

Лютик А.И.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Интерес к полифункциональным ароматическим и гетероциклическим ^замещенным карбаматам обусловлен широким спектром практически полезных свойств. Доступность арил- и гете-рилкарбаматов, их разностороннее биологическое действие наряду с широкими синтетическими возможностями как карбаматной функции, так и ароматического и гетероциклического ядра, создает реальную предпосылку для их использования в различных направлениях. Множество примеров использования этих соединений и их производных для нужд сельского хозяйства позволяют выделить карбаматные препараты в качестве ценных промежуточных продуктов для синтеза гербицидов, родентицидов, фунгицидов, природных и синтетических биологически активных веществ. Среди них выявлены высоко эффективные физиологически активные вещества: анестетики, спазмолитики, противоопухолевые, противопаразитные и противомикробные препараты. В связи с ростом сердечно-сосудистых заболеваний, особое место занимает поиск новых препаратов с гипер-, гипотензивной и противоишемической активностью. В медицинской практике уже нашли применение этмозин, этациазин, боннекор, принадлежащие по химической структуре к классу гетерилкарбаматов. В то же время ощущается острый недостаток в препаратах противоишемического действия, ги-по- и гипертензивных средств пролонгированного действия и малой токсичности, сочетающих в себе другие полезные виды активности, особенно для лечения постинфарктных осложнений.

В промышленности ^арилкарбаматы и их производные применяются в качестве присадок к смазочным маслам, полупродуктов в синтезе кар-баматных олигомеров, адгезивов в резинокордных смесях, модельных соединений при изучении структуры, процессов формирования и фотодеструкции полиуретанов.

Внимание к полифункциональным арил- и гетерилкарбаматам с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется аналогией в химическом поведении с простыми эфирами фенолов и амидами, а также широкими возможностями применения этих соединений в синтезе природных гетероциклических биологически активных веществ.

Наличие нескольких реакционных центров, наряду с карбаматной функцией, самой являющейся амбидентным нуклеофилом, делает их ценными полупродуктами в синтезе разнообразных сложно построенных ароматических, али- и гетероциклических систем.

Удобными моделями для решения фундаментальных вопросов химии указанных соединений могли бы служить полифункциональные кар-баматы ароматического и алициклического рядов, содержащие ценные для гетероциклизации функции. Однако к началу наших исследований методы синтеза таких соединений не были разработаны. Оставались незатронуты-

ми вопросы применения таких соединений в синтезе ранее неизвестных ге-терилкарбаматов в особенности по реакциям циклоприсоединения, механизмов и закономерностей, структуры и биологических свойств получаемых соединений.

Представлялось важным: восполнить имеющиеся пробелы как в синтезе нитрозо-, амино-, хлорметилпроизводных арилкарбаматов, диалкоксикарбонилбензохинондииминов, так и всесторонне исследовать их поведение в нуклеофильных, электрофильных, радикальных реакциях, в реакциях циклоприсоединения и замыкания цикла, изучить химические превращения полученных производных, установить корреляционные физико-химические и биологические зависимости в рядах родственных соединений. Это определяло актуальность и перспективность избранного направления.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре неорганической и органической химии Астраханского государственного университета по теме «Разработка методов синтеза и изучение реакционной способности ^замещенных арил- и гетерилкарбама-тов» при финансовой поддержке департамента промышленности, транс -порта, связи, науки и технологий администрации Астраханской области (грант на выполнение НИР № 10 2002 г. «Исследование фармактивности новых гетерилкарбаматов»).

Главная цель настоящей работы заключалась в создании нового научного направления исследований по химии полифункциональных производных ^арилкарбаматов как полупродуктов в синтезе новых биологически активных гетерилкарбаматов, включая вопросы выявления закономерностей, специфики, механизмов их превращений, свойств, стерео-строения, путей возможного практического применения.

Научная новизна. Впервые осуществлена программа исследований в области функциональных производных ^арилкарбаматов, основу которой составляет разработка методов синтеза новых гетерилкарбаматов, выявление взаимосвязи между их строением, физико-химическими характеристиками и биологической активностью.

Разработаны общие вопросы теории синтеза рядов полифункциональных производных ^арилкарбаматов, их гетероциклизации в индолы, 1,2-, 1,3-оксазины, 3,5-дизамещенные 2-изоксазолины, изоксазолы, изокса-золидины, бензимидазолы и индазолы.

Впервые систематически изучена реакция нитрозирования незамещенных и замещенных в ядре ^арилкарбаматов нитрозилсерной кислотой в ледяной уксусной кислоте. Показано, что образование нитрозо- или нит-ропроизводного в этой реакции зависит от природы заместителя и его положения в ядре.

Впервые осуществлена реакция хлорметилирования замещенных в ядре ароматических карбаматов и установлено, что возможность протекания реакции, характер образующихся продуктов, их выходы зависят от природы заместителя, концентрации хлороводорода в реакционной смеси и температуры.

Разработаны синтетические подходы к труднодоступным N алкоксикарбонилпроизводным бензохинондииминам, полифункциональность которых может быть использована для построения новых пятичлен-ных азагетероциклов.

Разработана стратегия синтеза карбаматных производных индола, содержащих при атоме С5 карбаматную функцию, базирующаяся на реакции Михаэля (3-дикарбонильных соединений и (3-сульфонилкетонов с К,№-диалкоксикарбонил-и-бензохинондиимином.

Впервые изучено взаимодействие

диметоксикарбонилбензохинондииминов с диазоалканами, выявлены закономерности превращений, направление которых зависит от структуры хинондиимина и природы диазоалкана.

В результате систематического изучения взаимодействия аллил-, пропаргил-К-фенилкарбаматов, метил-К-(п-аллилоксифенил)карбамата с оксимами карбальдегидов в присутствии хлорамина Б установлено, что процесс 1,3-диполярного циклоприсоединения генерированных в процессе реакции К-оксидов карбонитрилов протекает практически региоспецифич-но с образованием 3,5-дизамещенных карбаматных производных изоксазо-лина и изоксазола.

Найдена принципиальная возможность и закономерности получения 1,3,5-тризамещенных карбаматных производных пиразолина по реакции аллил-К-фенилкарбамата с фенилгидразонами аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б.

Найдены новые реакции:

- 1,4-присоединение В-тозилзамещенных кетонов к диметоксикарбонил-п-бензохинондиимину и гетероциклизация аддуктов в соответствующие индолы;

- контролируемое образование 6-метил-1-метоксикарбонил-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазина при хлорметилировании метил-К-(п-толил)карбамата;

- реакции М,№-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с алки-лиденмалонатами, приводящие к образованию замещенных в ядре соответствующих бензохинондииминов.

- взаимодействие -диметоксикарбонил- -бензохинондиимина с алкенами и сопряженными диенами, протекающее как реакция Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом.

Практическая значимость работы заключается:

- в разработке оригинальных способов получения полифункциональных производных ^арил- и гетерилкарбаматов, некоторые из них вошли в изданное учебное пособие «Органический синтез», в монографию «^-Замещенные арил- и гетерилкарбаматы: методы синтеза, строение, реакционная способность и применение», а также в обзор периодической монографии «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов», предназначенных для широкого круга специалистов; ценность методологических решений конкретных задач исследования заключается в возможности их распространения на системы, имеющие близкие структурные элементы;

- в выявлении гипер- и гипотензивной активности в рядах карба-матных производных изоксазола, бензимидазол-3-оксидов и О-алкиламинопроизводных метил^-(п-гидроксифенил)карбамата;

- в выявлении противоишемической активности в ряду бензимида-зол-3-оксидов;

- в обнаружении антимикобактериальной, в том числе высокой противотуберкулезной активности в рядах карбаматных производных 1,2-оксазина, триазена, индола;

- в выявлении антимикробной активности С-нигро-алкил^-арилкарбаматов, карбаматных производных изоксазолина и изо-ксазола; в установлении их избирательной активности в отношении музейных штаммов стафилококков, а также культур этих микроорганизмов, выделенных из организма человека;

Автор защищает:

- методы синтеза разнообразных полифункциональных ароматических и алициклических карбаматов как полупродуктов гетеро-циклизаций;

способы гетероциклизаций в карбаматные производные индола, бензимидазола, оксазина, изоксазолина, изоксазола, изоксазоли-дина;

- химические превращения полифункциональных арил- и гетерил-карбаматов, открывающие перспективу целенаправленного синтеза большого ряда практически полезных веществ;

- установленные закономерности зависимости физических, химических свойств и биологической активности соединений от их структуры. Новые гетерилкарбаматы, обладающие противоише-мической, гипертензивной, гипотензивной, противомикобактери-альной и противомикробной активностью.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на межвузовской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гете-роциклов» (Саратов, 1996 г.), Черкесовских чтениях «Органические реагенты: синтез, изучение, применение» (Саратов, 1996 г.), VI Международ-

ной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (С.Петербург, 1998 г.), конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998 г.), I Всероссийской научной конференции «Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение» (Астрахань, 2000 г.), IV Международном симпозиуме «Современные проблемы химии алифатических диазосоединений» (С.-Петербург, 2000 г.), 1-й Международной научной конференции «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии» (Луга, 2001 г.), VII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2001» (Ярославль, 2001 г.), 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной 85 летию со дня рождения А.Н.Коста (Суздаль, 2000 г.), Международной научной конференции «Биотехнология на рубеже двух тысячелетий» (Сранск, 2001 г.), I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Третьей молодежной конференции «Органический синтез в новом столетии» (С.-Петербург, 2002 г.), Международной конференции «Реактив-2003» (Уфа), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), 2-й Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (Москва, 2003 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ: 26 статей, из них 26 в центральной печати (1 обзор), 1 монография, 1 обзор в серии монографий ШТЕЯВЮ8СКЕЕ^ 5 статей в научных сборниках и тезисы 16 докладов на конференциях и симпозиумах, 1 учебное пособие.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в выборе и постановке проблемы, ее теоретическом обосновании и разработке, участии во всех этапах исследования и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 342 страницах машинописного текста, включая введение, 5 глав, выводы, список цитируемой литературы из 390 наименований, приложение, 42 таблицы и 62 рисунка.

Основное содержание работы

1. Методы синтеза полифункциональных производных N арилкарбаматов как полупродуктов в синтезе азагетероциклов, их строение и химические превращения

Известно, что алифатические карбаматы и реакции конденсации Дильса-Альдера, Принса, замыкания цикла, как инструменты их многочисленных превращений, позволяют получать широкую гамму продуктов,

среди которых важное место занимают замещенные тетрагидропиридины, дигидропиридины, 1,3-оксазины, оксазолидиноны, азиридины.

В то же время, ^замещенные ароматические карбаматы и их производные в реакциях синтеза азагетероциклов исследованы в меньшей степени. Наиболее хорошо для них разработаны методы гетероциклизации на основе реакций замыкания цикла. Накопленный к моменту начала наших работ экспериментальный материал по синтезу полифункциональных производных ^арилкарбаматов не был обобщен и не носил систематического характера, некоторые из них оставались практически недоступными соединениями.

Изучение реакций ^замещенных ароматических карбаматов по ядру и по карбаматной группе позволило нам выйти к ранее неизвестным производным, представляющих значительный интерес в плане получения новых гетерилкарбаматов посредством реакций замыкания цикла и цикло-присоединения, и положило начало осуществлению программы исследований по систематическому изучению химии полифункциональных арил-карбаматов как полупродуктов в синтезе азагетероциклов.

Учитывая перспективность в научном и прикладном аспектах таких полупродуктов гетероциклизаций как N

алкоксикарбонилбензохинониминов, С-нитрозо-алкил-^арилкарбаматов, хлорметильных производных, нами были разработаны оптимальные пути их получения, установлены строгие физико-химические характеристики и выявлены особенности в свойствах с учетом сочетания нескольких реакционных центров в молекуле.

Предметом исследования явилось реакции образования азагетероциклов с использованием ^алкоксикарбонилпроизводных орто- и пара-бензохинондииминов, С-нитрозо- и С-амино-алкил^-арилкарбаматов, О-алкенильных, О-алкинильных производных ароматических карбаматов на основе реакций конденсации Михаэля, Дильса-Альдера, 1,3-диполярного циклоприсоединения, а также реакции модификации полученных соединений с целью улучшения их фармакологических свойств. Это должно было привести, с одной стороны, к установлению особенностей и закономерностей химического поведения этих соединений в исследуемых реакциях, с другой стороны, определить препаративные возможности и область применения новых гетерилкарбаматов и некоторых полифункциональных ароматических карбаматов.

1.1. Синтез ^алкоксикарбонилбензохинондииминов и замещенных в ядре арилкарбаматов

1.1.1. Синтез и строение ^алкоксикарбонилбензохинондничинов

Учитывая перспективность использования N

алкоксикарбонилпроизводных бензохинондиимина в качестве полупро-

дуктов в реакциях синтеза азагетероциклов, нами был разработан метод синтеза метоксикарбонилпроизводных пара- и орто-бензохинондиимина посредством окисления соответствующих аренкарбаматов тетраацетатом свинца в инертных органических растворителях.

Найдено, что наиболее оптимальными условиями получения N,N'-алкоксикарбонилпроизводных бензохинондиимина является применение эквимольных количеств карбамата и тетраацетата свинца в смеси хлороформ - четыреххлористый углерод (1:1) и температуры 40 °С при продолжительности процесса 1 ч. Окисление о-ди (метоксикарбоксами-до)бензола в соответствующий о-бензохинондиимид происходит при комнатной температуре в бензоле или хлороформе. Однако из-за высокой склонности к автоконденсации по типу межмолекулярной реакции Дильса-Альдера Ы,Ы'-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимин не может быть выделен в индивидуальном состоянии и реакции, осуществленные с ним были выполнены in situ.

Структура п-бензохинондиимидов подтверждена данными ИК и ЯМР 1Н спектров. Образование обензохинондиимида 3 подтверждено данными ИК спектра раствора хинондиимида в хлороформе, а также по строению продуктов его дальнейших превращений.

Известно, что на реакционную способность хинонов и хиноидных соединений сильное влияние оказывает тенденция к возвращению в устойчивую бензоидную систему. Эта тенденция у бензохинондиимидов проявляется в повышенной склонности к реакциям нуклеофильного присоединения и легкости восстановления, которое протекает быстрее, чем в случае хинонов. Реакционная способность

диалкоксикарбонилбензохинондииминов 1,2 в этом отношении исследована в недостаточной степени.

В периодической литературе имеются единичные примеры получения и использования несимметрично замещенных алкоксикарбонилпроиз-водных бензохинондииминов в синтезе митомицина и его аналогов. Поэтому представлялось важным разработать метод синтеза таких соедине-

ний и изучить возможность их применения в синтезе азагетероциклов. Синтез бензохинондиимидов с различными заместителями при атомах азота осуществляется с использованием труднодоступных аминопроизвод-ных. Получение последних соединений нами предложено из С-нитрозо-алкил-М-фенилкарбаматов, которые восстанавливаются гораздо легче соответствующих нитропроизводных. Трансформация аминопроизводного карбамата в несимметрично замещенный бензохинондиимид осуществлялась посредством реакций ацилирования и окисления. По такой схеме на основе бензил-1М-(л-аминофенил)карбамата был получен in situ N1-бензилоксикарбонилД^-бензоил-л-бензохинондиимин (2), который использован для изучения регионаправленности взаимодействия с СН-кислотами.

Наличие сопряженных —N=C-G=C- связей в хинондииминах делает их весьма ценными полупродуктами, позволяющими вводить удобные с точки зрения гетероциклизаций функции и осуществлять реакции цикло-присоединения.

1.1.2. Реакции М,М'-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с С-нуклсофилами

Известно, что моно- и дисульфонильные производные пара-бензохинондиминов достаточно легко взаимодействуют с многими СН-кислотами, образуя соответствующие аддукты присоединения по Михаэлю с хорошими выходами. В этом отношении они отличаются от пара-бензохинонов, которые взаимодействуют с такими реагентами неоднозначно.

Изученовзаимодействие-дим ЭДМ'к сикарбонил-п-бензохинондиимина 1. с р-дикетонами 2а-в, Р-кетоэфирами 2г,д, Р-диэфиром 2е, Р-тозилзамещенными кетонами 2ж,з и нитрометаном. В периодической литературе отсутствовали данные о возможности применения р-сульфонильных производных карбонильных соединений в реакции с хи-ноидными соединениями. Реакции осуществляли в бензоле и диоксане при комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора - метокси-да натрия, а в случае нитрометана и тозилэтилацетата дополнительно - в присутствии триэтиламина.

Наиболее подходящим растворителем для этих реакций является ди-оксан. В бензоле скорость реакции существенно ниже, а в случае Р-кетоэфиров происходит значительное осмоление реакционной массы. Взаимодействие хинондиимина 1 с СН-кислотами протекает как реакция 1,4-присоединения по системе сопряженных связей N=C-C=C с последующей ароматизацией и образованием соответствующих производных пара-ди(метоксикарбоксамидо)бензола 4-11.

Применение в реакции Михаэля тозилэтилацетата и нитрометана с использованием в качестве катализатора Ме(Жа и л:й№ е привело к успеху.

Полученные аддукты присоединения по Михаэлю представляют значительный интерес как полупродукты в синтезе индолов.

В то же время в отличие от димедона (2в) взаимодействие хинондиимида I с алкилиденмалонатами 12а-в в аналогичных условиях приводит вместо ожидаемых аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю к получению соответствующих замещенных в ядре диметоксикарбонил-n-бензохинондииминов 13-15.

Структура соединений 13,-15 подтверждена ИК и ЯМР Н спектрами. Нуклеофильная атака аниона СН-кислоты по хиноидному ядру приводит к образованию интермедиата (А), который, вероятно, стабилизируется отщеплением гидрид-иона.

1.1.3. Реакции N,N'-диметоксикарбонил-n-бензохиноцдиимина с О-нуклсофилами

Установлено, что взаимодействие N,N'-диметоксикарбонил-n-бензохинондиимина 1 с О-нуклеофилами (карбоновыми кислотами, спиртами, фенолами, эфирами фенолов) протекает неоднозначно и результат реакции зависит как от характера реагента, так и от условий проведения реакции.

Так, спирты, являясь слабыми нуклеофилами, в обычных условиях не реагируют с п-хинондиимидом 1, а в присутствии эфирата трехфтори-стого бора реагируют с образованием продуктов 1,4-присоединения 16,17. Роль кислоты Льюиса заключается в активации хиноидного цикла соединения 1 посредством повышения его электрофильности. Напротив, взаимодействие с карбоновыми кислотами происходит в отсутствии катализатора и также приводит к получению продуктов 1,4-присоединения 18-20.

Реакция с уксусной кислотой происходит экзотермично, а присоединение пиколиновой и монохлоруксусной кислот происходит при сплавлении реа-гейтов.

Проведение реакции соединения с фенолом и п-крезолом в бензоле или хлороформе в отсутствии катализатора сопровождается существенным восстановлением хинондиимида до п-ди(метоксикарбоксамидо)бензола и осмолением реакционной массы. В то же время применение бензойной кислоты в качестве катализатора позволяет достичь высокой селективности реакции присоединения и подавить нежелательные процессы. Установлено, что взаимодействие соединения 1 с фенолом и п-крезолом при 20 °С в присутствии РИСОгН протекает по атому азота иминогруппы с получением продуктов 1,6-присоединения 21,22 со связью N-0 и N-0 соответственно. Анизол в этих условиях не реагирует. В спектрах .ЯМР 'Н продуктов реакций 21, 22 присутствуют дублетные сигналы ароматических протонов, а в области 8.75 м.д. имеется уширенный синглетный сигнал группы КИ, интегральная интенсивность которого соответствует только одному протону.

1.1.4. Реакции ]Ч,]Ч'-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с ]]-нуклеофилами

Изучено взаимодействие НЫ'-диметоксикарбонил-п-

бензохинондиимина X с анилином, а-нафтиламином, морфолином, пиперидином, азидоводородной кислотой, а также хлорамином Б и этил-К-бромкарбаматом. На основе изучения структуры продуктов реакции установлено, что взаимодействие соединения с первичными ароматическими аминами, азидоводородной кислотой и гетероциклическими аминами протекает в отсутствии катализатора в хлороформе и приводит в отличие от ранее изученного К, ]ЧГ-диметиланилина к получению соответствующих замещенных в ядре производных п-ди(метоксикарбоксамидо)бензола 23-27.

Кроме того, реакционная способность N,>1' -диметоксикарбонил-л-бензохинондиимина (I), как и других хинонимидов, во многом определяется геометрией молекулы.

Оптимизированная геометрия молекулы, рассчитанная методом МПДП, была использована нами для расчета бнсмо, которая оказалась равной 1.84 эВ. Для сравнения приведем значения Снсмо других хинондиими-дов. Енсмо Ы,Ы'-бис-метилсульфонилдиимина равна 2.41 эВ, £нсмо п-хинондибензолсульфонимида равна 2.18 эВ. В то же время ряда ами-дирующих реагентов лежит в пределах 2.43 эВ (хлоруретан), 2.88 эВ (Ы-хлормочевина), 3.17 эВ (Ы-хлорформамид), 3.03 эВ (Ы-хлорбензамид), поэтому можно предположить, что в отличие от сульфонильных производных л-бензохинондиимина ЫД^'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимин 1 не будет амидироваться.

Показано, что 1^,М'-диметоксикарбонил-л-бензохинондиимин 1 не реагирует с такими амидирующими реагентами как этил-Ы-бромкарбамат и Ы-натрий-Ы-хлорбензолсульфонамид в отличие от соответствующих арилдисульфонильных производных л-бензохинондиимина, что связано, вероятно, с тем, что Енсмо соединени!лежит выше, чем для амидирую-щих реагентов.

1.2. Синтез С-нитрозо-алкил-Ы-арилкарбаматов и их некоторые превращения

Ранее нами показано, что нитрозирование незамещенных по ядру Ы-фенилкарбаматов нитрозилсерной кислотой в ледяной уксусной кислоте при охлаждении приводит к получению алкил-]М-(л-нитрозофенил)карбаматов 28-32.

лора-Положение нитрозогруппы по отношению к карбаматной группе подтверждено окислением соединений 28-32 в соответствующие нитросоединения 37-41.

Синтетические возможности данного метода синтеза С-нитрозо-алкил-Ы-арилкарбаматов и границы его применимости, включая влияние электронной природы и положения заместителя в бензольном ядре, а также природы алкильного заместителя в карбаматной функции, практически оставались не выясненными.

Для устранения этого пробела нами систематически изучены реакции нитрозирования замещенных алкил-Ы-арилкарбаматов. Попытки нитрозировать таким же способом метил-Ы-(о-нитрофенил) карбамат, метил-Ы-(и-нитрофенил)карбамат, метил-Ы-(м-нитрофенил) карбамат и метил-Ы-(и-бромфенил)карбамат оказались безуспешными, что связано, очевидно, с понижением их нуклеофильности по отношению к достаточно слабому катиону нитрозония.

С целью проверки возможности введения нитрозогруппы в орто-положение к карбаматной группировке изучены реакции нитрозирования

метил-М-(и-толил)карбамата, метил—Ы-{и-метоксифенил)карбамата и п-ди(метоксикарбоксамидо)бензола.

Вместо ожидаемых нитрозопроизводных были получены соответствующие нитропроизводные N-арилкарбаматов 45-48. которые образуются, вероятно, в результате окисления промежуточных С— нитрозосоединений.

При нитрозировании метил-1М-(и-метоксифенил)карбамата бьши выделены два изомерных соединения

Факт отсутствия орто-изомеров в продуктах нитрозирования алкил— N-фенилкарбаматов и образование нитросоединений 45-48 в случае пара-замещенных карбаматов позволили предположить возможность протекания реакции нитрозирования через стадию образования алкил^-нитрозофенилкарбамата с последующей перегруппировкой типа Фишера-Хеппа в соответствующие С-нитрозосоединения.

Для подтверждения этого предположения изучено нитрозирование м-ди(метоксикарбоксамидо)бензола, метил-N-(о-толил)карбамата и метил ^[3-[(метоксикарбонил)амино]-4-метилфенил]карбамата. При этом установлено, что эти соединения в условиях реакции нитрозируются с получением соответствующих С-нитрозосоединений

Структура соединения 34 подтверждена окислением его в 4-нитро-1,3-ди(метоксикарбоксамидо)бензол (42).

Образование 5—нитрозопроизводного 35 доказано превращением его

в метил ^[3-[(метоксикарбонил)амино]-4-метилфенил] карбамат по приведенной выше схеме, которое оказалось идентичным продукту ацилирова-ния 2,4-толуилендиамина метилхлорформиатом.

Факт образования соединений 34-36 ставит под сомнение протекание реакции нитрозирования алкил^-арилкарбаматов через стадию N нитрозирования.

При нитрозировании о-ди(метоксикарбоксамидо)бензола было выделено соответствующее нитропроизводное 49.

Нитрозирование трет-бугил-N-фенилкарбамата, аллил^-фенилкарбамата нитрозилсерной кислотой в отличие от пропаргил^-фенилкарбамата сопровождалось вьделением диоксида углерода и образованием фениламмонийсульфата. Эта особенность в реакционном поведении может быть использована для удаления карбаматной группировки из соединений.

Экспериментальные данные по образованию нитрозо- и нитропро-изводных ароматических карбаматов при нитрозировании соединений с электронодонорными заместителями в ядре хорошо согласуются с закономерностями окисления азотсодержащих соединений, легкость окисления которых зависит от величины электронной плотности на атоме азота. Так, образование 4—нитрозо-1,3-ди(метоксикарбоксамидо)бензола 34, а не соответствующего нитропроизводного можно объяснить тем, что нитрозо-группа находится под влиянием двух карбаматных групп; это обусловливает более сильное смещение электронной плотности от атома азота к атому кислорода и меньшую активность неподеленной электронной пары азота к электрофильной атаке окислителя. В то же время при нитрозировании карбаматов, в которых два электронодонорных заместителя расположены в

пара-положении друг к другу, что, вероятно, компенсирует их действие и обусловливает большую чувствительность неподеленной электронной пары атома азота к атакам окислителя. Если же два электронодонорных заместителя находятся в орто-положении друг к другу, то характер образующихся продуктов при нитрозировании карбаматов определяется, вероятно, силой электронодонорного заместителя, находящегося в прямом полярном сопряжении с нитрозогруппой.

В то же время величина электронной плотности на атоме азота нит-розогруппы, вероятно, не является единственным фактором, определяющим образование конечного продукта в реакции нитрозирования о чем свидетельствуют величины этих зарядов, рассчитанные по методу MNDO.

С целью получения аминокарбаматов, являющихся ценными полупродуктами в синтезе новых ар ил- и гетерилкарбаматов, изучено восстановление нитрозопроизводных карбаматов дитионитом натрия в различных условиях. Лучшие результаты получены при восстановлении в среде диоксан — вода с кипячением реакционной смеси в течение 0.5 ч. Аминокарбаматы выделяли в виде гидрохлоридов 50-54.55. либо — в виде оснований 53.54

Я = Ме (28, 50), Е1 (29, 51), СН(Ме)2 (30, 52), цикпо-СьНи (31, 53), РЬСН2 (32,54);

X = НС1 (50-52)

N0

-X 50-54

28-32

оы

35

55

13. Синтез С-хлорметильных производных ]]-арилкарбаматов и их некоторые реакции

Хлорметильная группа является фармакофорной группой и содержит подвижный атом галогена, способный замещаться на другие функции. Поэтому разработка метода получения хлорметильных производных N арилкарбаматов представляет значительный интерес.

Реакция хлорметилирования хорошо изучена в ряду фенола. В то же время поведение в этой реакции алкил^-арилкарбаматов, проявляющих во многих превращениях сходство с фенолами, практически не исследовано. Изучена возможность получения хлорметильных производных алкил-^арилкарбаматов, ^замещенных электронодонорными (ЭД) и электроно-акцепторными (ЭА) заместителями. В качестве хлорметилирующего агента использовали формальдегид с хлористым водородом. Найдено, что в отличие от фенолов метил-ТЧ-фенилкарбаматы с ЭА заместителями в ядре (Вг, N02) в условиях проведения реакции не подвергаются превращениям, что связано с существенной дезактивацией бензольного кольца ЭА замес -тителями и более слабым донорным эффектом метоксикарбониламинной группы по сравнению с фенольным гидроксилом.

При изучении реации хлорметилирования ]М-арилкарбаматов с ЭД заместителями обнаружено, что характер образующихся про-

дуктов, их выходы зависят от силы донорного заместителя, концентрации хлористого водорода в реакционной смеси и температуры. Хлорметилиро-вание метил^-^-толил^арбамата, протекающего экзотермично, приводило наряду с ожидаемым метил ^(4-метил-2-хлорметилфенил)карбаматом (56) к получению 6-метил-1-метоксикарбонил-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазина (57), выход которого повышается с 10% (при концентрации НС1 - 43%) до 25% (при концентрации НС1 -37%).

56 57

Структура соединений 56,57 подтверждена данными ИК и ЯМР 'н спектроскопии. Повышение температуры реакционной смеси, а также быстрое смешение реагентов увеличивало выход смолообразных веществ, которые, вероятно, представляют собой смесь дифенилметандикарбаматов,

соответствующих высокомолекулярных олигомеров и N-бензильных соединений.

Хлорметилирование метил-]Ч-(п-метоксифенил)карбамата при различной концентрации HCl и понижении температуры реакционной смеси до 15 °С приводило к получению только смолообразных продуктов и соответствующее хлорметильное производное не было выделено. Такой результат реакции нами объяснен существенным увеличением нуклеофиль-ности бензольного кольца карбамата под действием сильного ЭД заместителя, что приводит к повышенной способности к поликонденсации.

Характер влияния рассмотренных факторов на протекание хлорме-тилирования ароматических карбаматов согласуется с общим механизмом галогенметилирования аренов, предусматривающего образование промежуточного оксиметильного производного, которое в зависимости от условий проведения реакции (концентрации HCI, силы донорного заместителя, температуры) может участвовать в двух конкурентных процессах. Полученные результаты показали, что заместители в молекуле карбамата влияют не только на реакционную способность в реакции хлорметилирования, но и на характер образующихся продуктов.

Хлорметильное производное содержит подвижный атом галогена в бензильном положении, что подтверждено получением новых функциональных производных

NHCOjMe

Ме

NHCOzMe СН2С1

58

KSCN

Ме

Ме 59

56

Д , 50 % АсОН

Ме

Получение С-формильного производного 60 по реакции Соммле представляет интерес, т.к. попытки получения таких производных по реакции Раймера-Тимана, предпринятые нами ранее, приводили к получению только ^формильных производных.

2. Реакции гетероциклизации полифункциональных ]-арилкарбаматов

2.1. Реакции [2+4]-ци клоп рисоеди нения 2.1.1. С-нитрозо-алкил-]Ч-арилкарбаматы как гетеродиенофилы

Некоторые из полученных нами производных ^арилкарбаматов являются ценными компонентами в реакциях Дильса-Альдера.

Так, ароматические С-нитрозосоединения являются активными гете-родиенофилами в реакциях [2+4]-циклоприсоединения, продуктами которых являются 1,2-оксазины.

Поведение С-нитрозо-алкил^-арилкарбаматов в этих реакциях не изучалось. В то же время карбаматные производные 1,2-оксазина могут иметь самостоятельное значение или служить в качестве ценных полупродуктов для синтеза новых гетероциклических систем, таких как производных пиррола, пиридина, пирана.

Найдено, что в реакциях алкил-^(п-нитрозофенил)карбаматов 28-36 с 2,3-диметилбутадиеном-1,3, этил-2,4-гексадиеноатом и бициклогексени-лом наиболее подходящим растворителем является дихлорметан, в котором диены реагируют гладко при 25 °С, а при 0 °С скорость реакции понижается. Эти реакции, как и ожидалось, приводят к образованию соответствующих карбаматных производных 1,2-оксазина с достаточно высокими выходами (48-65%).

28-36 61-70

Я'=Я"=Я'=Я4=Н, Я2=Я3=Ме, Х=4-ЫНС02Ме (61), Я'=Ме, Я'И^Я^Я^Н, Я4=С02Е1, Х=4-ЫНС02Ме (62); Я'=Я"=Н, Я'=Я2=Я3=Я4=СН2СН2, Х=4-ЫНС02Ме (63); здесь и далее Я'=Я"=Я'=Я4=Н, Я2=Я3=Ме, Х=4-ЫНС02Е1 (64); Х=4-МНС02Рг-1 (65), Х=4-ЫНС02СН2РЬ (66), Х=4-ЫНС02СбНц-^шс.70 (67), Я=4-1ЧНС02СН2С=СН,

R'=R"=R'=R"=H, R2=RJ=Me, X=4-NHC02Me (68); R'= 4-Me, R"=R'=R4=H, R2=R3=Me, X=3-NHC02Mc (69); R*=R3=Me, R'=X=2,4-NHC02Me, R"=5-Me, R'=R4=H (70).

Структура карбаматных производных 1,2-оксазина 61-70 подтверждена данными ИКиЯМР 'н спектроскопии.

В случае этилгексадиеноата в принципе возможно образование структурных изомеров (62а.б):

По данным спектра ЯМР 'Н и ТСХ анализа найдено, что присоединение этилгексадиеноата к нитрозогруппе протекает региоселективно. Ре-гионаправленность присоединения установлена посредством превращения аддукта 62 под действием метанольного раствора гидроксида калия при О °С. Это превращение для структурных изомеров 62а,б будет приводить к различным продуктам, которые образуются в результате расщепления в этих условиях 1,2-оксазинового цикла и последующей рециклизации промежуточного соединения. Поскольку направление первоначальной реакции определяется отщеплением основанием наиболее подвижного протона, находящегося в а-положении к сложноэфирной группе, то последующая циклизация интермедиатов А и Б будет приводить к образованию соответственно карбаматного производного 2-пиридона 71а и 2-пирона 726.

Выбор в пользу соединения 71а был сделан на основании данных ИК и ЯМР'Н спектров. В спектре ЯМР 'н наряду с другими сигналами присутствуют уширенный синглетный сигнал одного протона группы NH при 8.18 м.д. и синглетный сигнал одного протона группы ОН при 9.63 м.д., а в ИК спектре (КВг) имеются полосы поглощения при 3310 и 3125 см*1, обусловленные соответственно валентными колебаниями NH и ОН групп, что подтверждает образование при диеновой конденсации аддукта 71а. Такая структурная направленность диенового синтеза обеспечивает, вероятно, минимальные стерические взаимодействия объемных заместителей - сложноэфирной группы и бензольного кольца.

2.1.2. N, N-Диметоксикарбонил-о-бензохинондиимин в реакции Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом

орто-Бензохинондиимиды могут реагировать в качестве С=С-диенофипов, гомо- и гетеродиенов.- Большой интерес в синтезе азагетеро-циклов представляет способность 1,4-диазабутадиен-1,3-ового фрагмента в о-бензохинондиимидах выступать в роли 4я-электронной компоненты в реакциях [4+2]-, [4+6]-циклоприсоединения. Так, ^№-диароил- и N,N-диарилсульфонилпроизводные о-бензохинондиимина реагируют с нормальными, напряженными и электроноизбыточными соединениями с получением гетеродиеновых аддуктов. Химия N.N'-диалкоксикарбонил-о-бензохинондииминов в этом отношении практически не исследована.

Нами впервые изучено взаимодействие N,N-диметоксикарбонил-о бензохинондиимина (3) в хлороформе in situ с циклопентадиеном-1,3, цик-логексеном и стиролом при 20° С.

На основании данных ИК и ЯМР 'Н спектров (табл.) продуктов реакций о-хинондиимида 3 с ненасыщенными соединениями установлено, что взаимодействие протекает как реакция Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом и приводит к получению соответствующих тет-рагидрохинонксалиновых производных 72-74.

R'=R"=CH =СН-СНг (72); R'=R"=(CH2)4(73); R-Ph, R"=H (74).

Отличное от N,N,-диметоксикарбонип-n-бензохинондиимина 1 поведение в диеновом синтезе соответствующего орто-изомера 3 обусловлено, веро-

ятно, орто-расположением диметоксикарбонилиминных групп, благоприятствующих гетероциклизации.

№ со- Выход,

едине- %

ния

72 82

21 79

74 59

Выходы и параметры спектров ЯМР 'Н

Таблица

6 (200 МГц), м.д. (3, Гц)

2.00-3 20 м (2Н, СН2), 3 71с (6Н, 20Ме), 5.51-6 22 м (4Н, 4СН), 6.99-7.40 м(4Н,Н,роМ)

2.00-2.50 м (8Н, 4СНД 3 68 с (6Н, 20Ме), 5.18-5.45 м (2Н. Н^),

6.98-7.40 м (4Н, Н1ром) 3.70 с (6Н, 20Ме), 3.82 д (2Н, СН2,16.5 Гц), 5.60 т(1Н, Н2,3 6.5 _Гц), 7.18-7.40 м (9Н, Н,^)_

2.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 2.2.1. Взаимодействие диметоксикарбонилбезохннондииминов с диазоялканами и химические превращения некоторых аддуктов

Взаимодействие ЬГ.М'-диалкоксикарбонилбензохинондииминов с диазоалканами. диазоэфирами, азидами и другими подобными соединениями до нас практически не изучалось, хотя известно, что хиноны и хи-ноидные соединения могут реагировать с соединениями, имеющими кратные связи, с образованием гетероциклических продуктов. Такие реакции хорошо изучены в ряду n-бензохинона, а для диацил- и дисульфонилпро-изводных n-бензохинондиимина сведения немногочисленны, а в отдельных случаях противоречивы. Нами изучено взаимодействие п-бензохинондиимина 1 с диазометаном, диазоэтаном, этилдиазоацетатом и дифенилдиазометаном. Установлено, что реакции с диазометаном, диазоэтаном. и этилдиазоацетатом протекают в мягких условиях, как 1,3-диполярное циклоприсоединение с образованием соответствующих карба-матных производных индазола 75-77.

1ЧСО,Ме МС02Ме МНС02Ме

0 С^-фс?"

ЫС02Ме N002Ме ЫНС02Ма

1 15.-11

Д=Н (75), Ме (76). С02Е1 (77)

Образование индазолов 75-77 происходит, вероятно, путем 1,3-диполярного циклоприсоединения через промежуточное образование аза-

содержащих гетероциклов с последующей их изомеризациеи в ароматическую структуру.

В аналогичных условиях взаимодействие Ы,К'-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимина 3 in situ с диазометаном протекает с отщеплением

молекулярного азота бензимидазола (78).

и образованием 1,3-ди(метоксикарбонил)-[2Н]-

Реакция n-бензохинондиимина 1 с дифенилдиазометаном в мягких условиях не протекает, а в более жестких при кипячении смеси реагентов в бензоле в течение 5 ч приводит к образованию 2,5-БИС^-метоксикарбонилимино)-7,7-дифенилбицикло[4.1.0]гепт-3-ена (79).

Взаимодействие протекает либо через промежуточное образование азаге-тероцикла, который в условиях проведения реакции отщепляет азот с образованием бициклического производного (путь а), либо через предварительное образование дифенилкарбена (путь б). В спектре ЯМР 'н бицик-ло[4.1.0]гепт-3-ена 79 присутствует синглетный сигнал двух мостиковыгх циклопропильных протонов в области 2.85 м.д., синглетный сигнал шести протонов двух метоксикарбонильнык групп при 5=4.00 м.д., синглетныш сигнал двух олефиновыгх протонов в области 6.37 м.д., а также сложные мультиплетные сигналы десяти ароматических протонов двух фенильныгх групп при 7.20 - 7.39 и 7.50 - 7.70 м.д. с соотношением интегральныгх ин-

тенсивностей последних 5:5 (1:1), что позволяет нам предположить о дезэ-кранировании одной фенильной группы по отношению к другой.

На основе анализа трех возможных молекулярных моделей, отличающихся расположением метоксикарбонильных групп, сделано предположение, что наиболее предпочтительной является модель, в которой эти группы находятся со стороны трехчленного цикла. AHf такой модели, рассчитанная методом AMI, равна -5,400 ккал/моль (для других моделей -4,910 и -4,580 ккал/моль).

Действительно, синглетный сигнал мостиковых протонов Нь в бицикличе-ском производном 79 смещен в область слабых полей (5=2.85 м.д.) по сравнению с обычным их положением в других бицикло[4.1.0]гепт-3-енах (5=1.22 м.д.), что связано, вероятно, с эффектом дезэкранирования протонов Нь группами C=N. Взаимодействие соединения 79 с циклопентадиеном приводит к получению 2',7'-бис(К-метоксикарбонилимино)-1 'а,2'а,3\6' ¿'а^'а-гексагидро-1,1-дифенил [3,6] метано [ 1Н] циклопропа [b] нафталина(80).

Изучена возможность изомеризации бициклического производного 79 в бензоциклопропан при его нагревании в ледяной уксусной кислоте в присутствии концентрированной соляной кислоты в течение 3 ч. Установлено, что взаимодействие сопровождается раскрытием циклопропанового кольца и образованием 2-(дифенилгидроксиметил)-1,4-

ди(метоксикарбоксамидо)бензола (81). Предложена вероятная схема превращений.

2.2.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов аренкарбонитри-лов к О-алкенильным и О-алкинильным производным N-арилкарбаматов и замешенным алкенам

Производные N-арилкарбаматов, содержащие двойные и тройные связи в своей структуре представляют значительный интерес для осуществления реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. Однако в литературе такие реакции практически не описаны.

Сравнительно недавно предложен метод получения нитрилоксидов из оксимов некоторых алифатических и ароматических альдегидов с использованием N-натрий- ^хлор-4-метилбензолсульфонамида (хлорамина Т) и успешно использован для осуществления циклоприсоединения образующихся in situ нитрилоксидов к олефинам, при этом получены соотвест-вующие 2-изоксазолины с достаточно высокими выходами (< 80%).

Однако синтетические возможности данного метода синтеза 2-изоксазолинов были продемонстрированы только на примере оксимов 3,4,5-триметоксибензальдегида, n-метоксибензальдегида и бутаналя. Кроме того, вопрос о влиянии природы заместителя при двойной связи в оле-фине на регионаправленность циклоприсоединения также изучен в недостаточной степени. Закономерности реакции 1,3-диполярного циклоприсое-динения in situ к ацетиленовым производным нитрилоксидов, полученных при действии хлораминов на оксимы аренкарбальдегидов, практически не изучены.

Известно, что закономерности реакций нитрилоксидов с монозаме-щенными алкенами и алкинами в отличие от дизамещенных аналогичны. Они представляет собой пример практически репюспецифического 1,3-диполярного циклоприсоединения с образованием 3,5-дизамещенных ре-гиоизомеров, в то время как в случае дизамещенных соединений выделяют оба возможных изомера. При наличии при двойной связи сильных элек-троноакцепторных заместителей (COjAIk, SO2R, CF3) выход 3,4-дизамещенных 2-изоксазолинов составляет всего 4-7%.

Известно также, что 1-фенил-1-пропин не реагирует с нитрилокси-дами, генерированными из хлорангидридов арилгидроксамовых кислот при действии триэтиламина.

Нами изучено взаимодействие аллил-^фенилкарбамата, метил^-^-аллилоксифенил)карбамата и пропаргил-N-фенипкарбамата с оксимами аренкарбальдегидов и оксимом ацетальдегида в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорамида (хлорамина Б). Процесс осуществлялся кипячением смеси реагентов в этаноле в течение 6 ч.

На основании изучения структуры продуктов реакции карбаматов с оксимами методами ПК, ЯМР'Н спектроскопии, а в ряде случаев методами ЯМР С спектроскопии и масс-спектрометрии установлено, что циклопри-соединение генерированных в процессе реакции N-оксидов незамещенного и замещенных бензонитрилов и N-оксида ацетонитрила протекает с высо-

кой региоселективностью с образованием соответствующих З-арил(метил)-5-^-фениламинокарбоксиметил)-2-изоксазолинов (82-92), З-арил(метил)-5-(n-метоксикарбониламинофеноксиметил)-2-изоксазолинов (93-103) и 3-арил(метил)-5-(N-фениламинокарбоксиметил)-2-изоксазолов (104-114).

Образование единственного изомера в реакциях циклоприсоедине-ния подтверждается данными спектроскопии ЯМР'Н.

Факт получения 3,5-дизамещенных, а не соответствующих 3,4-дизамещенных 2-изоксазолинов и 2-изоксазолов установлен на основании анализа спектров ЯМР'Н, масс-спектров соединений 82-114. а также спек-

104-114

Х=ЫНС02, У=Н, 11=СН=СН:, Я'=РЬ (82), 4-ОМеС6Н4 (83), 3,4-ОСН2ОС6Нз (84), 4-С1С6н4 (85), 4-вгс61г4 (86). 3-М02с6Н4 (87), 4-МОАН, (88), 2-ОМеС6Н4 (89), 3-В1С6Н4 (90), 3,4ЧОМе)2С6Н3 (21). Ме (92); Х=0. У^ЫНССЬМе, Е1=сн=сн2, Я'=РЬ (93), 4-ОМеС6Н4 (94), 3,4-ОСН2ОС6Н3 (25), 4-С1С6Н4 (96), 4-ВгС6Н4 (97), 3-Ы02С6Н4 (98), 4-КО;С6Н4 (99), 2-ОМеСбН4 (100). З-в1сл4 (101). 3,4ЧОМе)2СбН3 (102). Ме (ЮЗУ. Х=ШС02. У=Н, К=ОСН, Я'=РЬ (104), 4-ОМеС4Н4 (105). 3,4-ОСН2ОС6Н3 (106). 4-С1СбН4 (107). 4-ВгСбЬЦ (108), З-ШаСЛ (109), 4-М02С6Н4 (110). 2-ОМеСьН» (111). 3-ВгС6И4 (И2), 3,4-(ОМе)2С«Н3 (113). Ме (114).

Анализ спектров ЯМР 'н продуктов реакций и близких по строению соединений позволяет сделать вывод, что циклоприсоединение ^оксидов бензонитрила к карбаматам происходит регионаправленно и завершается образованием 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов 82-103 и 2-изоксазолов 104-114. В спектре ЯМР 13С соединения 83, записанном при полном подавлении спин-спинового взаимодействия С-Н, имеются следующие сигналы,

5С, м.д.: 37.64 (С4), 65.79 (ОСН2), 55.79 (ОСН3), 79.44 (С5), 115.01 (С3'-5'), 119.29 (С2"6"), 123.30 (С1'), 123.62 (С4"), 129.31 (С1"5"), 129.68 (С2,6), 140.13 (Сг), 154.31 (014), 156.62 (ОО), 162.09 (С4'). Подобное соотношение сигналов согласуется с известными литературными данными близких по строению соединений.

Анализ масс-спектров 2-изоксазолинов 82-103 и 2-изоксазолов 104113 с учетом литературных данных позволил сделать вывод об образовании при фрагментации соответственно 2-арилазиринов (А) и иона 2-арилазиридиния (Б).

Такое направление фрагментации соединений 82-113 также подтверждает структуру 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов и 2-изоксазолов.

Высокая региоселективность в реакции промежуточных ^оксидов нитрилов с карбаматами согласуется с направлением поляризации 1,3-диполя и диполярофила.

Роль ^натрийбензолсульфонилхлорамида в этих превращениях, вероятно, заключается в хлорировании оксимов с получением соответствующих хлорангидридов аренгидроксамовых кислот (В), которые в последующем подвергаются элиминированию хлороводорода под действием основания с образованием ^оксидов нитрилов (Г).

в г

Выходы изоксзолов 104-106,109-112 в целом ниже, чем в случае 3,5-дизамещенных 2-изоксазолинов, что связано, вероятно, с понижением реакционной способности связи

В то же время выходы 2-изоксазолов, полученных из ^оксидов бензонитрила, замещенных электронодонорными заместителями, существенно выше, чем из ^оксидов, замещенных электроноакцепторными заместителями. Этот факт согласуется с направлением поляризации 1,3-диполя.

В плане установления границ применимости данного метода синтеза изоксазолинов изучено взаимодействие оксима 4-нитробензальдегида с аллиловым спиртом, тозилаллилом, амидом коричной кислоты, винилпиридином. Установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение ^оксида 4-нитробензалькарбонитрила к аллиловому спирту и аллил-4-метилфенилсульфону протекает регионаправленно с образованием соот-

ветствующих 3,5-дизамещенных изоксазолов. у-Винилпиридин в условиях проведения реакции осмоляется.

2.23. 1,3-Диполярное циклоприсоединение к аллил-^фенилкарбамату нитрилиминов, генерированных из фенил гидра [омов аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б

Возможность генерирования нитрилиминов под действием N-натрий-К-хлоро-п-толуолсульфонамида из фенилгидразонов ароматических и алифатических альдегидов и их присоединение к акрилонитрилу, стиролу и этилакрилату с получением 1,3,5-тризамещенных пиразолинов известна. Синтетические возможности и закономерности 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов, генерированных действием

хлорамина Б на фенилгидразоны аренкарбальдегидов к О-алкенильным производным карбаматов практически не изучены.

Для восполнения этого пробела изучено взаимодействие аллил-N-фенилкарбамата с фенилгидразонами аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б и установлено, что реакция протекает регионаправленно и приводит к получению 1,3,5-тризамещенных карбаматных производных пиразолина 115-117 с выходами 32-54%, а также продуктов димеризации нитрилиминов.

Структура 3-арил-1-фенил-5-(]Ч-фениламинокарбоксиметил)пиразолинов 115-117 подтверждена ИК, ЯМР 'Н, 13С спектрами.

Понижение выходов пиразолинов и образование продуктов димеризации нитрилиминов вероятно связано с нестабильностью этих 1,3-диполей в условиях проведения реакции и недостаточно высокой активностью диполярофила.

2.2.4. 1,3-Диполярное циклоприсоединение ациклических и циклических азометин-]Ч-оксидов к аллил-]-фенилкарбамату

В 1985-1990 гг. японскими авторами предложена методика окисления вторичных аминов в нитроны, используя в качестве окислителей над-кислоты переходных металлов VI группы (W, Mo, Se и др.), которые получаются in situ при смешении соответствующих солей металлов с перокси-дом водорода.

Доступность исходных аминов, легкость проведения эксперимента, мягкие условия реакции, высокий выход и большие синтетические возможности образующихся при этом нитронов обеспечили быстрое распространение этого метода в химии гетероциклических соединений.

Нами изучено взаимодействие аллил-К-фенилкарбамата с N-оксидами К-бензилиден-3-(2,4-диметилпентил)амина и N-бензилиден-З-аллил-3-(n-метоксифенил)амина, которые были получены, в свою "очередь, окислением соответствующих гомоаллиламинов пероксидом водорода в водно-ацетоновой среде в присутствии вольфрамата натрия (0,05 мол. %) при комнатной температуре.

Установлено, что реакция циклоприсоединения протекает практически региоспецифично с образованием соответствующих 3,5-дизамещенных карбаматных производных 2-изоксазолидина 118,119 с достаточно высокими выходами. Наблюдаемая регионаправленность в реакции нитронов с аллил-К-фенилкарбаматом согласуется с направлением поляризации 1,3-диполя и диполярофила.

О

nhco2ch2ch=ch2 |

PhMe

+ ^ "у Л,5ч

R"

PhNHCOjCHj—|-1

Ov J—Ph

N

R'^R" 118.119

R=R"=CHMe2 (118). R =CH2=CH-CH2, R"=4-MeOC6H, (119)

[3+2]-Циклоприсоединение аллил-К-фенилкарбамата к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана] протекает региоселективно и стереоспецифично с образованием двух стереоизомеров

2-(К-фениламинокарбоксиметил)-7-метил-4,6,7,1 1 а-тетрагидро-5Н-спиро[изоксазолидино[3,2-а]бенз-2-азепин-5,1'-циклогексна](120а,б).

120а 1206

Соединения 120 а,б образуются из экзо- переходного состояния в результате подхода молекулы аллил-К-фенилкарбамата в транс- или цис-положение к метальной группе при атоме С5 нитрона.

Региоселективность присоединения контролируется низшей вакантной орбиталью (НСМО) нитрона, которая имеет больший коэффициент на атоме углерода.

Стереоспецифичность определяется, по-видимому, значительным объемом фенильного радикала аллил-К-фенилкарбамата, дестабилизирующим эндо-переходное состояние при циклоприсоединении.

При обработке эфирного раствора смеси стереоизомеров диоксаном, насыщенным сухим хлороводородом, образуется смесь солей, причем про-тонируется атом кислорода гетероцикла.

2.3.5. Взаимодействие С-нитрозо-алкил-К-арилкарбаматов с некоторыми 1,3-диполярными соединениями

С-нитрозосоединения являются не только ценными гетеродиенофи-лами в реакциях [2+4]-циклоприсоединения, но и активными диполярофи-лами в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. В связи с этим нами изучено взаимодействие метил-К-(п-нитрозофенил)карбамата 28 с диа-зометаном и К-оксидами аренкарбонитрилов, образующихся из соответст-

вующих хлорангидридов аренгидроксамовых кислот при дегидрохлори-рующем действии триэтиламина при 0 °С.

Взаимодействие метил-К-(п-нитрозофенил)карбамата 28 с диазоме-таном при 0 / -1 °С в смеси хлороформ - диэтиловый эфир происходит с выделением молекулярного азота и завершается образованием кристаллического продукта ярко-желтого цвета. Выделенное соединение методами УФ и ЯМР 1Н спектроскопии идентифицировано как бис-(№п-метоксикарбоксамидофенилнитрон) (121), который, вероятно, является продуктом димеризации первоначально образующегося нитрона А.

Образующийся метиленнитрон А подвергается окислению кислородом воздуха и димеризуется в биснитрон 121. В спектре ЯМР 'н соединения 121 имеется синглетный сигнал двух протонов двух СН групп (А спиновая система) при 5 = 8.62 м.д., что подтверждает образование биснитрона. В электронном спектре (ЦМФА) присутствует полоса поглощения при 370 нм (е 16,200), которую, согласно литературным данным, связывают с поглощением группировки -М(0)=СН-СН=М(0)-.

На основании данных ИК и ЯМР 'Н спектроскопии установлено, что взаимодействие 28-32 с К-оксидами аренкарбонитрилов носит более сложный характер и продуктами реакций являются смеси таутомерных 2-арил-1-гидрокси-бензимидазол-З-оксидов 122-131 с карбаматной функцией при атомах С5 и С6.

В ИК спектрах соединений 122-131 присутствуют широкие полосы поглощения при 3320-3260 см-1, обусловленные валентными колебаниями КН и ОН групп, полоса валентных колебаний карбонильной группы при 1730-1710 см-1, полосы при 1625-1535 см-1, обусловленные колебанием С=С и С-С связей бензольных колец, полоса поглощения при 1635 см-1,

связанная с валентными колебаниями связи C=N, а также полоса поглощения при 1250 см*1, обусловленная колебаниями связи n->0.

В спектре ЯМ? 1Н соединения 122 наряду с синглетным сигналом протона группы N-OH при 9,70 м.д., мультиплетным сигналом пяти протонов фенильного радикала при атоме С2 гетероцикла, одного протона группы NH в области 7,65 - 7,32 м.д., а также синглетным сигналом трех протонов метоксикарбонильной группы при 3,70 м.д. присутствуют сигналы трех ароматических протонов, проявляющиеся в виде двух синглетных сигналов при 7,94 и 7,82 м.д. и четырех дублетных сигналов при 8,21, 8,15, 8,04 и 7,21 м.д. (J 8 Гц), что свидетельствует об образовании таутомеров.

Реакция, вероятно, протекает с образованием интермедиатов А, Б, которые могут образоваться в результате нуклеофильной атаки N-оксида аренкарбонитрила С-нитрозосоединением, либо посредством атаки нитро-зосоединения нитрозокарбенивой.формой нитрилоксида по схеме димери-зации нитрозопроизводных или нитрилоксидов.

Гетероциклизация адцуктов А, Б в производные бензимидазола происходит, вероятно, в результате электрофильной атаки атомом азота нит-розогруппы в opтo-положение бензольного ядра карбамата. Соединения 122-131 растворяются в водной щелочи с образованием соответствующих солей 132-141.

о

132-141

r=Me, ar=Ph (122,132); r=Et, ar=Ph (123, 133); r=PhCH2, Ar=Ph (124, Ш); H.=Me, ar=4-brc6H4 (125,135); r=Me, ArO-NOjQH» Ш£ Ш), r=Me, ar=4-n02c6hlt (127, 137): r=Me, ar=2-OMe,3,5-ci2c6h2 (128, 138), r=i-Pr, ai=3-02nc6h4 (129, 139), r-Me, Ar=4-0Me (130,140); R=Me, Аг=3,4-(МеО)2СбН3 (Щ, 141).

При обработке растворов бензимидазол-3-оксидов 122-131 в хлороформе эфирным раствором хлороводорода получены моногидрохлориды.

2.3. Реакции замыкания цикла

2.3.1. Синтез карбаматных производных индола из аддуктов Михаэля

Из химических превращений продуктов реакций Михаэля СН-кислот с л-бензохинондиимидами значительный синтетический интерес представляет циклизация производных Р-дикетонов, Р-кетоэфиров и р-тозилзамещенных кетонов в соответствующие замещенные индолы, структура которых зависит как от условий циклизации, так и от природы заместителей при атомах азота пара-бензохинондиимина. Условия и закономерности реакций циклизации аддуктов Михаэля, полученных на основе N,N'-диметоксикарбонил-n-бензохинондиимина 1 ранее практически не исследовались.

Циклизацию осуществляли кипячением соединения 4-8,10,11 в 22%-ной соляной кислоте (метод а); при этом получены замещенные индолы 142-148, структура которых подтверждена данными ИК и ЯМР 'Н спектров.

Попытки циклизовать соединение 9, даже при увеличении продолжительности кипячения до двух часов, оказались безуспешными, возможно, вследствие меньшей электрофильности сложноэфирной группы по сравнению с кетогруппой.

Установлено, что циклизация соединений 4-8,10,11 в этих условиях, в отличие от некоторых дисульфонильных производных пара-бензохинондиимина, не сопровождается гидролизом амидной группировки при атоме C5 индола до аминогруппы, что, вероятно, обусловлено большей устойчивостью алкоксикарбоксамидной группы к действию кислот.

Исследовано получение карбаматных производных индола в одну стадию в присутствии хлорида цинка (метод б). При этом в качестве растворителей использовали системы растворителей 2-пропанол-метиленхлорид и хлороформ - четыреххлористый углерод. Обнаружено, что независимо от применяемой системы растворителей в случае реакции с Р-дикетонами, Р-сульфонилзамещенными кетонами образуются соответствующие аддукты 1,4-присоединения по Михаэлю 4-6,10,11 а не карбамат-ные производные индола. В то же время при введении в эту реакцию р-кетоэфиров конечными продуктами реакции являются соответствующие индолы 145,146.

Циклизация в случае Р-кетоэфиров в условиях проведения реакции, вероятно, связана с большим содержанием кетонной формы аддуктов 7,8 по сравнению с их енольной формой (А) вследствие меньшей подвижности метинового атома водорода; это облегчает нуклеофильную атаку атомом азота соседней карбаматной группы активированного карбонильного атома углерода.

В отличие от реакции п-бензохинона с этилбензоилацетатом, когда была показана возможность образования бензодифурановых производных, получение аналогичных карбаматных производных индола не наблюдалось.

С целью установления границ применимости данного метода синтеза карбаматных производных индола, а также выявления направленности ге-

тероциклизации нами изучено in situ взаимодействие этилацетоацетата с N -бегоилоксикарбонил,,М4-бенюил-п-бегоохинондиимином 2, который в свою очередь, получен из бензил-^(п-аминофенил) карбамата (54) по схеме:

54 2

п-Бензохинондиимид 2 после обычной обработки реакционной смеси и концентрирования раствора вводился в реакцию с этилацетоацетатом в присутствии безводного хлорида цинка.

На основании анализа спектра ЯМР 'Н продукта реакции установлено, что присоединение СН-кислоты и последующая индолизация протекают регионаправленно с образованием единственного изомера.

Гетероциклизация промежуточно образующегося аддукта присоединения по Михаэлю вероятнее всего происходит с участием амидной группы, в результате чего продуктом реакции оказывается 5-бензилоксикарбоксамидо-1-бензоил-2-метил-З-этоксикарбонил-1Н-индол (149).

Расчет стерической энергии переходных состояний А, Б методом ММ2 показал, что стерический фактор не является решающим при ориентации присоединения СН-кислоты (16,31 и 16,35 ккал/моль).

Важнейшим фактором, определяющим направление реакций несимметрично замещенных n-бензохинондиимидов, является электронная природа заместителей при атомах азота. В таких реакциях при отсутствии стерических затруднений, как правило, протонируется в первую очередь атом азота с наиболее выраженными основными свойствами.

Анализ электронных эффектов в бензоильной и бензилоксикарбо-нильной группах показывает, что атом азота, связанный с бензоильной группой должен обладать меньшими основными свойствами. Действительно, рКа незамещенных по бензольному кольцу алкил-N-фенилкарбаматов и родственных бензанилидов, определенная методом пе-реметаллирования, равна соответственно 20,3 и 14-15. Дополнительно для подтверждения такого направления гетероциклизации нами методом циклической вольтамперометрии были определены Red-Ox потенциалы п-ди(бензилоксикарбоксамидо)бензола и бензил N-[4-

(бензоиламино)фенил]карбамата в ДМФА, которые оказались равными 1,22 и 1,26 В соответственно. При замене одной бензилоксикарбонила-мидной группы на бензоиламидную группу происходит повышение Red-Ox потенциала, что подтверждает более выраженные электроноакцептор-ные свойства бензоильной группы и меньшую основность атома азота, связанного с ней. Это, в свою очередь, обуславливает предпочтительность образования переходного состояния А.

23.1. Синтез карбаматных производных индола по методу Яппа-Клингемана

Алкил^-^-аминофенил^арбаматы 50-55 представляют большой интерес в качестве важных полупродуктов в синтезе различных гетероциклических систем.

На примере бензил-^^-аминофенил^арбамата 54 продемонстрировано получение карбаматного производного индола по методу Яппа-Клингемана.

Полученная диазотированием амина 54 соль диазония вводилась в реакцию азосочетания с а-метилацетоуксусным эфиром в щелочной среде. При этом первоначально образующийся продукт А под действием концентрированной щелочи подвергается кислотному расщеплению с образованием арилгидразона Б.

А

При пропускании сухого хлороводорода через раствор арилгидразо-на Б в абсолютном этаноле происходит его изомеризация в енамин В, который под действием кислотного катализатора путем элиминирования аммиака циклизуется в индол 150.

/=\ /С02В н* f'Et

-► PhCHjOjCHN—^ Л—NH-N=C^ - PhCH202CHNC6H4NH-NH-C

Me "

СН,

В

CO,Et

N NH, H 2

-NH,

PhCHjOjCHN

н 150

N CO,Et

Структура 5-бензилоксикарбоксамидо-2-этоксикарбонил-1Н-индола 150 подтверждена данными ИК иЯМР |3С спектров.

3. Реакции модификации К-арил- и гетерилкарбаматов

3.1. Синтез О-алкил-, О-алкиламинопроизводных КТ-арилкарбаматов

Гидрокси-, алкилокси- и О-алкиламинопроизводные аренов представляют значительный интерес в качестве полупродуктов в синтезе новых полифункциональных соединений. Некоторые из них обладают ценными терапевтическими свойствами и нашли применение в терапевтической практике, например, атенолол, пиндолол, анаприлин, буфетолол, поэтому представлялось важным осуществление модификации гидроксипроизвод-ных карбаматов.

Алкилированием метил-К-(п-гидроксифенил)карбамата 151 1,2-дибромэтаном, 1,4-дибромбутаном, (хлорметил)оксираном и аллилброми-дом в ацетоне в присутствии К2СО3 получены О-алкилзамещенные N арилкарбаматы 152-155. Аминолиз соединений 152-154 аминами приводит к получению соответствующих О-алкиламинопроизводных 156-162, причем раскрытие оксиранового цикла при взаимодействии соединения 154 с бензиламином, морфолином, пирролидином и пиперидином происходит

исключительно по правилу Красускрго, что доказано данными спектров ЯМР 'Н.

Алкилирование метил-К-(о-гидроксифенил)карбамата (163) 1,2-дибромэтаном в аналогичных условиях сопровождается замыканием цикла и приводит к получению К-метоксикарбонилпроизводного 2,3-дигидро-4Н-1,4-беизоксазина (164).

Ацилирование карбамата 151 эквимольным количеством хлорангид-ридом хлоруксусной кислоты при кипячении в бензоле в течение 17 ч приводит к получению 4-[(метоксикарбонил)амино]фенил-2-хлорацетата (165) с выходом 64%.

Полученные производные могут служить полупродуктами в целенаправленном синтезе новых практически важных полифункциональных карба-матов.

3.2. Реакции модификации карбаматных производных индола

Производные индола, содержащие при атоме С5 карбаматную функцию могут обладать широким спектром биологической активности. В то же время они характеризуются низкой растворимостью и практически не растворимы в воде. В связи с этим представлялось важным осуществить их модификацию. Наличие карбонильной группы при С3 индолов 142. 144 обуславливает возможность ее трансформации в оксимную группу, которая в индольных оксимах обеспечивает многие виды активности.

Оксимированием индолов. 142, 144 ЫНгОН'НС! в пиридине получены соответствующие оксимы 166, 167.

Структура оксимов 166, 167 подтверждается спектрами ямр 'н, |3с. Оксимы значительно лучше растворимы в органических растворителях, чем исходные индолы.

Другим направлением модификации карбаматных производных индола 142 -144 с целью улучшения их фармакологических свойств является превращение карбонильной группы в спиртовую функцию, которая является структурным элементом многих природных и синтетических биологически активных веществ.

Восстановлением индолов 142 - 144 боргидридом натрия в среде этанол - вода в присутствии гидроксида натрия получены соответствующие рацемические спирты 168- 170 с хорошими выходами, причем восстановление карбонильной группы при атоме С3 сопровождается гидролизом метоксикарбонильной группы при пиррольном атоме азота.

NaBH<

142 -144 _

ЕЮН - Н20 - NaOH

168-170

Структура соединений 168 - 170 подтверждена данными ИК и ЯМР Н спектроскопии.

Нитрование индолов 142. 143 по методу Менке протекает по положению "4" бензольного ядра и приводит к получению соответствующих мо-нонитропроизводных 171, 172.

О

Н

МеО N

т

О

С02Ме 171.172

4. Возможные направления использования полифункциональных арил- и гетерилкарбаматов

Наряду с изучением химии полифункциональных ароматических и гетероароматических карбаматов предпринята попытка по изысканию возможных путей практического применения полученных соединений.

С целью выявления возможных направлений исследования синтезированных производных арил- и гетерилкарбаматов был осуществлен компьютерный прогноз спектра их биологической активности по системе PASS, что позволило более целенаравленно провести скрининг соединений с потенциальной сердечно-сосудистой, антимикобактериальной и антимикробной активностью.

4.1. Изучение гипер- и гипотензивною действия в ряду карбаматных производных

Современная клиника располагает достаточным ассортиментом сердечно-сосудистых препаратов, представляющие различные классы соединений, в том числе гетерилкарбаматы (боннекор, этациазин, этамозин). Однако при использовании многих средств не всегда проявляется выраженный терапевтический эффект, а в некоторых случаях наблюдаются побочные явления и нежелательные осложнения. В связи с этим изыскание и изучение высокоактивных, малотоксичных сердечно-сосудистых средств пролонгированного действия, сочетающих в себе другие полезные виды активности является актуальной проблемой современной фармакологии.

Для получения корреляционных зависимостей при исследовании биологической активности были изучены следующие ряды соединений, которые согласно прогнозу биоактивности имеют достаточно высокую вероятность проявления сердечно-сосудистой активности:

1. 3,5-дизамещенные карбаматные производные 2-изоксазола 104 — 114, отличающиеся природой заместителя при атоме С3 азола;

2. натриевые соли таутомерных 5,6-алкоксикарбоксамидопроизводных 2 -арил -1 -гидроксибензимидазол-3-оксида 132 - 140, в которых наряду с изменением электронной природы и положения заместителя в бензольном ядре при атоме С2 гетероцикла варьируется алкильный радикал в карбаматной функции;

3. О-алкиламинопроизводные метил-К-(и-гидроксифенил)карбамата 156-158, 159-162, отличающиеся как природой аминной функции, так и расстоянием между карбаматной и аминной группами.

Установлено, что соединения первых двух рядов оказывают гипер-тензивное действие, причем активность соединений 109. 110, 136, 139. 140 превышает таковую мидодрина, а соединение 136 дополнительно превосходит препарат сравнения по длительности действия. На величину и длительность гипертензивного эффекта соединений 104-114, 132-140 оказывает электронная природа и положение заместителей в бензольном кольце соответственно при атомах С3 и С гетерилкарбаматов. Активность повышается под влиянием электроноакцепторных заместителей и достигает максимального значения у соединений 109 и 136. Изученные гетерилкар-баматы практически не влияют на частоту сердечных сокращений.

Натриевые соли 132-140 дополнительно проявляют противоишеми-ческую активность. Соединение 132 и в большей мере соединение 136 уменьшали степень повышения сегмента 8Т при 5-ти и 30-ти минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии. Особенно отчетливое в сравнении с контролем улучшение функционального состояния

отмечалось в зоне параишемии. Производные карбаматов 137.139 проявляют противоишемические свойства на уровне соединения 136.

Полученные результаты исследования противоишемической активности натриевой соли бензимидазол-3-оксида 136 с учетом его небольшой токсичности (ЛД50 равна 898 мг/кг) позволило рекомендовать его для углубленного изучения.

Установлено, что О-алкиламино производные N-арилкарбаматов 156158 проявляют гипотензивную активность. Наибольшей токсичностью обладает производное 158, содержащее диэтиламиногруппу.

Напротив, N-Арилкарбаматы 159-162 оказывают гипертензивное действие. Среди них наибольшей активностью и продолжительностью действия обладает соединение 159. Природа аминной функции оказывает незначительное влияние на активность соединений, но заметно влияет на их токсичность (ЛД50 изменяется от 713 до 1105 мг/кг).

4.2. Изучение антимикобактериальной активности гетерилкарбаматов

Рост заболеваемости туберкулезом приобретает общемировую тенденцию, в связи с этим вопросы синтеза новых противотуберкулезных препаратов не теряет своей актуальности. Эта проблема может быть решена разработкой и внедрением в клинику новых и модификацией известных противотуберкулезных препаратов. Целенаправленная модификация известных антибактериальных препаратов — один из способов увеличения их активности и специфичности в отношении микобактерий, а также снижения токсичности.

На основе анализа результатов прогноза спектра биологической активности новых арил- и гетерилкарбаматов по системе PASS нами выявлены соединения, которые имеют достаточно высокую вероятность наличия (Ра) антимикобактериальной (противотуберкулезной) активности.

Изучена антимикобактериальная активность карбаматных производных 1,2-оксазина 61-70, индола 142-149. 166-170. и триазеновых производных N-арилкарбаматов 173 - 180 in vitro на культуре М. lufu и М. tuberculosis (лабораторный штамм H37RV). Препаратами сравнения служили дапсон и основной противотуберкулезный препарат изониазид.

Триазеновые производные N-арилкарбаматов 173-180 получены конденсацией С-нитрозо-алкил-^арилкарбаматов с производными гидразина.

Н н

-vO^

о

173-180

R=Me, R'=R"=H, Х=изоникотиноил (173). R=Et, R'=R"=H, X= изоникотиноил (174). R=i-Pr, R'=R"=H, X= изоникотиноил (175). R=PhCH2, R'=R"=H, X= изоникотиноил (176). R=Me, R'=2-Me, R"=5-NHC02Me, X= изоникотиноил (177). R=Me, R'=R"=H, X=Ts (178). R=Me, R'=R"=H, X=CONH2 (179), R=Me, R'=R"=H, X=CSNH2 (180)

В ряду карбаматных производных 1,2-оксазина 61,-70 противотуберкулезная активность соединений мало зависит от природы заместителя в карбаматной функции и существенно зависит от природы и положения заместителей в ядре 1,2-оксазина. Наиболее высокая противотуберкулезная активность выражена у аддукта 2,3-диметилбутадиена-1,3 61. (его минимальные ингибирующие концентрации (МИК) и минимальные бактерицидные концентрации (МБК) равны соответственно 3,8±1,05 и 10,0±2,21 мкг/мл), который в отношении М tuberculosis незначительно уступает изо-ниазиду.

Триазеновые производные N-арилкарбаматов 173-180 характеризуются достаточно высокой антимикобактериальной активностью, в том числе противотуберкулезной активностью (МИК и МБК равны 3,2±0,55 и 8,0±2,45 мкг/мл). Природа алкоксильного радикала карбаматной группировки оказывает незначительное влияние на активность соединений.

Антимикобактериальная активность соединения 173 в отношении М tuberculosis близка к таковой изониазида (МИК и МБК, которого равны соответственно 2,4±0,45 и 7,2±0,89 мкг/мл). Ингибирующее влияние на рост М tuberculosis было выявлено также у остальных веществ этого ряда, однако их МИК и МБК значительно превышают соответствующие показатели, полученные при введении в среду препарата сравнения изониазида.

Карбаматные производные индола показали невысокую антимико-бактериальную активность.

Достаточно высокая антимикобактериальная активность и небольшая токсичность соединений 61, 173 (ЛД50 1350 и 1005 мг/кг соответственно) позволило рекомендовать ич для углубленного изучения в качестве противотуберкулезного и противолепрозного средств.

43. Изучение противомикробной активности производных арил- и гетсрнлкарбаматов

Противомикробную активность С-нитро-алкил^-арилкарбаматов 37 — 49, карбаматных производных изоксазолина 82-103, изоксазола 104-114 и триазеновых производных N-арилкарбаматов 173-180 изучена в отношении музейных штаммов грамположительных бактерий (стафилококков (Staphilococcus aureus 209, стрептококков Streptococcus pneumonic), гра-мотрицательных бактерий (Е coli 018, Psseudomonas aeruginosa 165), а также культур Micrococcus, выделенных из организма человека.

Найдено, что С-нитро-алкил-К-арилкарбаматы, содержащих нитрогруппу в бензольном ядре обладают избирательной активностью в отношении изученных микроорганизмов.

В случае п-нитрозамещенных алкил-К-фенилкарбаматов 38-41 антимикробная активность соединений, изученная на музейных штаммах, зависит от природы заместителя в карбаматной функции и возрастает с увеличением числа атомов углерода в ряду заместителей

СНгРЬ. С-нитро-метил-К-арилкарбаматы, содержащие в бензольном ядре еще один заместитель, в целом более активны. Выраженной антимикробной активностью среди них обладают соединения, имеющие нитрогруппу в орто-попоженин к карбаматной группе. Активность этих соединений коррелирует -константами заместителей нахо-

дящихся в пара-положении к карбаматной функции.

Установлено, что в рядах карбаматных производных изоксазола и изоксазолина антимикробная активность зависит от природы заместителя в бензольном ядре при атоме С3 азола и возрастает с увеличением силы электроноакцепторного заместителя, причем активность изоксазолов в целом выражена больше, чем изоксазолинов. Наибольшей активностью среди изученных производных К-арилкарбаматов обладают триазеноваые производные 173,174, антимикробная активность которых близка к таковой гентамицина

ВЫВОДЫ

1. Создано новое научное направление в области химии полифункциональных К-замещенных ароматических карбаматов и их производных, основой которого явились впервые разработанные препаративные методы: их синтеза, гетероциклизации в карбаматные производные индола, индазола, 1,2- и 1,3-оксазина, изоксазолина, изоксазола, изоксазолидина,пиразолина, хиноксалина и модификации полученных гетерилкарбаматов.

2. Разработаны методы синтеза ряда ранее практически не исследованных или новых групп полифункциональных производных К-арилкарбаматов: К-алкоксикарбонилпроизводных пара- и орто-бензохинондиимина, С-нитрозо- и С-нитро-алкил-К-арилкарбаматов, алкил-К-(п-аминофенил)карбаматов и выявлены специфические закономерности их образования и химического поведения как полупродуктов в реакциях синтеза азагетероциклов.

3. Впервые изучены реакции дикарбонильных соединений с К-алкоксикарбонилпроизводными п-бензохинондиимина и установлены, наряду с общим характером превращений аддуктов Михаэля, особенности, обусловленные спецификой карбаматной группировки, способностью дикарбонильного фрагмента к енолизации

и гетероциклизации; получены производные индола, содержащие при атоме С5 карбаматную функцию.

4. Изучены реакции 1,3-диполярного циклоприсоедииения диазоал-канов к Ы,Ы'-диметоксикарбонилпроизводным орто- и пара-бензохинондиимина. Показано, что они являются препаративным методом синтеза широкого круга соединений - труднодоступных иными путями карбаматных производных индазола, бензимидазо-ла, бицициклического производного [4.1.0]гепт-3-ена и других.

5. Впервые систематически изучены реакции О-алкенильных и О-алкинильных производных N-арилкарбаматов с оксимами кар-бальдегидов и О-алкенильных производных с фенилгидразонами аренкарбальдегидов в присутствии Ы-натрий-Ы-хлорбензолсульфонамида. Показано, что 1,3-диполярное цикло-присоедицение генерированных -оксидов карбонитрилов к монозамещенным производным алкенов, алкинов и нитрилиминов к монозамещенным алкенам носит региоселективный характер и приводит к получению 3,5-дизамещенных производных 2-изоксазолина, 2-изоксазола и 1,3,5-тризамещенных производных пиразолина соответственно; установлены границы применимости метода и предложена схема образования 1,3-диполей из оксимов и фенилгидразонов карбальдегидов в присутствии хлорамина Б.

6. Изучено отношение О-алкенильных производных N-арилкарбаматов к нитронам, полученных окислением вторичных аллиламинов пероксидом водорода в водно-ацетоновой среде в присутствии вольфрамата натрия. Найдена принципиальная возможность получения карбаматных производных изоксазолидина. Рассмотрены стереохимические аспекты реакции N-оксида бенз-2-азепина с аллил-N-фенилкарбаматом и факторы, объясняющие ре-гиоселективность и стереоспецифичность процесса 1,3-диполярного циклоприсоединения.

7. Впервые в результате систематического изучения реакции нитро-зирования незамещенных и замещенных N-фенилкарбаматов нит-розилсерной кислотой установлены закономерности образования С-нитрозо и С-нитро-алкил^-арнлкарбаматов, определяющиеся характером, положением заместителя в бензольном ядре и природой карбаматной функции. Показано, что С-нитрозо-алкил-N-арилкарбаматы являются ценными полупродуктами в синтезе ранее неизвестных гетерилкарбаматов, в частности, индолов, 1,2-оксазинов, бензимидазолов, производных пиридина.

8. Обнаружены и обоснованы

- закономерности реакций N,N' -диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с различными О, С, N-нуклеофилами, кото-

рые в зависимости от природы реагента могут протекать посредством 1,4 или 1,6-нуклеофильного присоединения;

- получение карбаматных производных хиноксалина в результате реакции [2+4]-циклоприсоединения с обращенным электронным механизмом к Ы,Ы'-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимину алкенов и 1,3-диенов;

- образование в результате конкурирующих реакций карбаматных производных 3,1-бензоксазина, дифенилметандикарбаматов и карбаматных олигомеров, наряду с хлорметильными производными, при хлорметилировании ароматических N-замещенных карбаматов.

9. Найдены возможные направления практического использования впервые синтезированных арил- и гетерилкарбаматов как высокоэффективных веществ, проявляющих сердечно-сосудистую активность, антимикробную, антимикобактериальную, включая противотуберкулезную активность.

10. На основе направленного синтеза, компьютерного прогноза биоак-

тивности по программе PASS и биологических испытаний выявлено 3 соединения изоксазольного и бензимидазольного рядов, которые в результате испытаний показали высокую способность оказывать гипо-, гипертензивное и противоишемическое действие, а в ряду карбаматных производных 1,2-оксазина и триазена найдены 2 соединения, проявляющие высокую противотуберкулезную и противолепрозную активность.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Изучение реакций нитрования алкил-^фенилкарбаматов / А.В. Великородов, Т.Н Максимова, В.Б. Мочалин // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1992. Т.35. Вып.9. С.16-22.

2. Изучение реакции дихлоркарбена с ароматическими карбаматами / А.В. Великородов, Т.Н. Максимова, В.Б. Мочалин // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1992. Т.35. Вып. 11-12. С. 133-135.

3. Синтез и реакционная способность N,N'-диметоксикарбоннл-n-бензохинондиимина / Максимова Т.Н., Великородов А.В // Журн. орган, химии. 1986. Т.22. Вып.5. С. 10921095.

4. Реакции ^^-диметоксикарбонил-^бензохинондиимина с некоторыми 1,3-диполями / А В. Великородов, Белоконев А.Н., Т.Н. Максимова, В Б. Мочалин // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1994. Т.37. Вып. 10-12. С.23-28

5. Максимова Т.Н., Великородов А В. N,N,-диметоксикарбонил-n-бензохинондиимин в диеновом синтезе//Журн. орган, химии. 1987. Т.23. Вып. 12. С.2628-2629.

6. Изучение кислотных свойств n-замещенных метил-М-фенилкарбаматов методом потен-циометрического титрования / А.В. Великородов // В сб. «Органические реагенты. Синтез, изучение, применение» Изд-во Саратовск. пед. ин-та, Саратов, 1996, с.41.

7. Синтез карбаматных производных индола / А.В. Великородов // В сб. науч. тр. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Изд-во Саратовск. гос. ун-та, Саратов, 1996, с 55

8 Получение 3-метоксикарбонил-6-метилбензо [2Н,8Н]-1,3-оксазина при хлорметилиро-вании метил-М-(п-толил)карбамата / А В Великородов, И А Сармин // Там же, с 175

9 Взаимодействие n-замещенных ароматических аминов с метиловым эфиром хлоруголь-ной кислоты / Т Н Максимова, Н П Штонда, А В Великородов, О В Хабарова // Изв вузов Химия и хим технология 1987 Т 30 Вып 2 С 132-133

10 Изучение реакций конденсации ароматических альдегидов с метил-М-фенилкарбаматом /А.В Великородов, Т Н Максимова//Изв вузов Химия и хим технология 1998 Т 41 Вып 2 С 93-98

11 Синтез и превращение продуктов хлорметилирования и-замешенных метил-N-фенилкарбаматов / А В Великородов // Там же, с 98-103

12 Реакция метил-М-(п-нитрозофенил) карбамата с диазометаном / А.В Великородов, Н.В Рыжиков//Изв вузов Химияихим технология 1999 Т 41 Вып 3 С 123-124

13 Реакция Раймера-Тимана в ряду ароматических карбаматов / А.В Великородов // Тез докл. VI Международн конф «Химия карбенов и родственных интермедиатов», С -Петербург, 28-30 мая 1998, с 79

14 О реакциях М^'-диметоксикарбонкл-я-бензохинондиимина с фенолами и тиофенолом / А В Великородов // Материалы Всерос конф «Астраханский край история и современность», Астрахань, 26-27 ноября 1997, с 246-248

15 Алкил-М-(п-нитрозофенил) карбаматы в синтезе некоторых гетерилкарбаматов / А.В Великородов, В Б Мочалин // В сб науч тр «Химия для медицины и ветеринарии» Изд-во Саратовск гос ун-та, Саратов, 14-15 окт 1998, с 37-38

16 Синтез карбаматных производных индола / А.В Великородов, В Б Мочалин // Журн орган химии 1998 Т 34 Вып 10 С 1555-1558

17 Реакции гетероциклизации хинонимидов / А В Великородов, И А Сармин, Е Б Семе-нова//Изв вузов Химияихим технология 1999 Т42 Вып2 С 13-19

18 Реакции М,№-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с некоторыми нуклеофилами / А В Великородов//Изв вузов Химияихим технология 1999 Т42 Вып 6 С 17-22

19 Синтез С-нитрозоалкил-М-арилкарбачатов и их некоторые реакции / А В Великородов //Журн орган, химии 2000 Т36 Вып 2 С 256-262

20 Синтез некоторых карбаматных производных 1,2-оксазина / А В Великородов // Журн орган химии 2000 Т36 Вып 8 С 1242-1244

21 Синтез карбаматных производных 4,5-дигидро-2-изоксазола / А В Великородов, В Б Мочалин // В сб науч. тр «Азотсодержащие гетероциклы синтез, свойства, применение» Астрахань Изд-во Астраханск. гос пед >н-та, 2000, с 16-18

22 Синтез некоторых новых карбаматных производных индола / А. В Великородов, Е Б Семенова, ТА Мигунова,АХ Колесникова//Там же, с 48-50

23 Reactions of diazoalkanes with N.N'-dimethoxycarbonylbenzoquinonednmines / A V Ve-Iikorodov, V В Mochalm //in Abstracts Fourth International symposium "Modem problems of aliphatic diazo compounds chemistry" Saint-Petersburg, Russia, june 26-28,2000, P 37

24 Великородов А В, Колесникова А Г Синтез некоторых новых гетерилкарбаматов // Тез докл 1 Всерос конф по химии гетероциклов посвященной 85 летию со дня рождения А Н Коста, Суздаль, 2000, с 130

25 Взаимодействие аллил-М-фенклкарбамата с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии N-натриибензолсульфонилхлорамида / А В Великородов, В Б Мочалин // Журн орган химии 2001 Т 37 Вып 1 С 93-96

26 Синтез и противомикробная активность некоторых С-нитро-алкил-N-арилкарбаматов / А В Великородов, Л Т Сухенко // Хим -фарм журн 2001 Т35 Вып 4 С 24-25

27 Взаимодействие метил-N-(n-аллклоксифенил)карбамага с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрий- N-хлорбензолсульфонамида / А В Великородов, В Б Мо-чалин // Материалы I Международн науч конф «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии», Луга, июнь 2001 Т 1 Органическая химия, с 13-14

28 Синтез и противомикробная активность некоторых С-нитро-алкил-N-арилкарбаматов / А В Великородов, Л Т Сухенко // Материалы Международн конф «Биотехнология на рубеже двух тысячелетий», 12-15 сент 2001, Саранск, с 172-173

29 Синтез 3,5-дизамещенных карбаматных гроизводных 2-изохсазолидина / Е Б. Семенова, А В Великородов, Ф И Зубков // Тез докл VU Международн научно-техн конф «Наукоемкие химические технологии - 2001» - 2-я школа мотодых ученых Ярославль 19-23 ноября 2001. с 112

30 Взаимодействие оксима 2-мстоксибснзальдсгнда с аллкл- и пропаргиллроизводными N-арилкарбаматов в присутствии хлорамина Е / А.В Великородов, АЛ Мухин, ЕА Черняева//Изв вузов Химия и хим техночогия 2001 Т44 Выпб С 22-23

31 Взаимодействие N, N'-диметоксикарбонил-л-бензохинондиимина с р-тозилзамещенными карбонильными соединениями / А В Великородов, В Б Мочалин // Жури орган химии 2001 Т37 Вып7 С 1100-1101

32 Региоселективный синтез 3,5-дизамещенных 2-изоксазолов по реакции охсимов арен-карбальдегидов с пропаргил- N-фенилкарбаматов в присутствии хлорамина Б / А В Великородов, В Б Мочалин, А А Мухин // Материалы 1 Международн конф «Химия и биологическая активность азотистых гстсроциюгав и алкалоидов», Москва, 9-12 окт 2001 Т2 С 62

33 Взаимодействие пропаргил-М-фенилкарбамата с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорачида / А В Великородов, В Б Мочалин // Жури орган химии 2002 Т38 Вып1 С 72-74

34 Синтез О-алкилпроизводных метил- Ы-(л-гкдроксифенил)карбамата и некоторые их реакции / А В Великородов, О В Бакова, В Б Мочалин // Журн орган химии 2002 Т 38 Вып I С 75-78

35 Карбачаты и их производные в реакциях синтеза азагетероциклов / А В Великородов II Серил монографий INTERBIOSCREEN «Избранные методы синтеза и модификации ге-тероциклов» под ред. В Г Карцева.М IBS PRESS, 2003, т 2, с 36-62

36 Органический синтез / А.В Великородов// Учебное пособие для студентов специальности «химия» педагогических вузов Изд-во Астраханского гос пед. ун-та, 2002 220 с

37 N-Замещенные арил- и гетерилкарбаматы методы синтеза, строение, реакционная способность и применение / А В Великородов // Монография Изд-во Астраханского гос ун^га, 2003 189 с

38 Взаимодействие Ы'-бензилоксикарбонил.Ь^-бензоил л-бензохинондиимина с зтилаце-тоацетатом / А В Великородов, А А Мухин, Е В Шинкарь II Изв вузов Химия и хим технология 2003 Т46 Вып 2 С 50-52

39 Синтез и антимикробные свойства 3,5-дизамещенных изоксаэолкнов и изоксазолов, содержащих карбаматные группы / А В Великородов, Л Т Сухенко II Хим -фарм журн 2003 Т 37 Jte 1 С 24-26

40 Синтез метал-№-п-(3-К-амино-2-гидроксипропоксифенил)карбаматов /А В Великородов // Материалы XVI Международн науч -тсхн конф «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», Москва, 2003, с 49-50

41 The interaction of alljl-N-phenylcarbamate with 4,5-dihydro-5-methyl-3H-{spiro-2-azepine-3,l'-cyclohexane]N-oxide/ A V Vehkorodov, FI Zubkov, M V Nikitina II Abstr of paper Third Youth School-conference on organic synthesis YouthSCOS-03 "Organic Synthesis m the New Century" S -Petersburg, 2002, p 58

42 Modification reactions of indole carbamate derivatives / AV Vehkorodov, A G Kolesnikova// Abstr of paper Third Youth School-conference on organic synthesis YouthSCOS-03 "Organic Synthesis in the New Century" S -Petersburg, 2002, p 116

43 Взаимодействие Ы.Ы'-дичетоксикарбонил-л-бензохинондиимина с кислотой Мельдрума и ее аналогами /А В Великородов // Сб тр 2-ой Междунар конф «Кислород- и серу-содержащие гетероциклы» под ред Карцева В Г, М IBS PRESS, 2003, т 2, с 44

44 Биологическая активность некоторых пятичленных кислородсодержащих азолов I А В Великородов, А ГТьгрков, И МТюренков,ИГУрляпова//Там же, с45

45 1,3-Диполярное циклоприсоединение N-оксидов аренкарбонитрнлов к С-нитрозопроизводным N-арилкарбаматов / А В Великородов, В Б Ковалев, Ю В Нагорная // Тез докл XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Казань, 2003, т1, с 185

46. Взаимодействие алкил-К-(я-нитрозофенил)карбаматов с N-оксидами аренкарбонитри-лов / А.В.Великородов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. Т.46. Вып.$. С.123-125.

47. Некоторые реакции гетероциклизации Ы,Ы'-диметоксикарбонилч>-бензохинондиимина/ А.В.Великородов, Д.ДБабайцев, В.Е.Мочалин //Журн. орган, химии. 2003. Т.39. Вып.8 С.1271-1272.

48. Великородов A.B. Взаимодействие О-аллил и О-пропаргилпроизводных N-аризкарбаматов с ацетальдоксимом в присутствии хлорамина Б// Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т.47. Вып.1. С.102-104.

49. Великородов A.B. Карбаматы и их производные в реакциях синтеза кислородсодержащих азагетероциклов // Сб тр. международной конф. «Кислород- и серусодержащие ге-тероциклы» под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т. 1, с.206-208.

50. Великородов. A.B. Синтез мегил-М-[4-{3-Я-амино-2-гидроксипропокси)фенил]карбаматов// Журн. орган, химии. 2004. Т.40. Вып.2. C.2I5-217.

Подписано в печать 19.05.2004 г. Заказ №536. Тираж 100 экз. _Уч.-изд. л. 3,5. Усл. печ. л. 3,2_

Издательский дом «Астраханский университет» 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 тел. (8512) 54-01-89,54-01-89

»13053

Введение

Глава 1. Методы синтеза, строение, спектральные характеристики и основные направления химических превращений N-арилкарбаматов

1.1. Методы синтеза

1.2. Строение и спектральные характеристики

1.3. Основные направления химических превращений

1.3.1. Реакции карбаматов по ароматическому ядру

1.3.1.1. Сульфирование алкил-Ы-фенилкарбаматов

1.3.1.2. Нитрозирование и некоторые превращения С-нитрозо-алкил-И-арилкарбаматов

1.3.1.3. Конденсации с формальдегидом

1.3.1.4. Конденсации с аренкарбальдегидами

1.3.1.5. Синтез хлорметильных производных и их превращения

1.3.1.6. Нитрование

1.3.1.7. Галогенирование

1.3.1.8. Литиирование

1.3.1.9. Окисление и реакции N-алкоксикарбонилпроизводных бензохинондиимина

1.3.2. Реакции по карбаматной группе

Глава 2. Ароматические N-замещенные карбаматы и их производные как полупродукты в синтезе азагетероциклов

2.1. Реакции замыкания цикла

2.1.1. Гетероциклизации за счет карбаматной функции

2.1.2. Замыкание цикла при взаимодействии карбаматной группы и реакционноспособного орто-заместителя

2.1.2.1. Аддукты присоединения СН-кислот к

N- алкоксикарбонилпроизводным «-бензохинондиимина как полупродукты в синтезе производных индола с карбаматной функцией при атоме С

2.1.2.2. Алкил-Ы-(«-аминофенил)карбаматы - полупродукты в синтезе индолов по методу Яппа-Клингемана

2.1.3. Гетероциклизации N-арилкарбаматов за счет других активных функций

2.2. Реакции циклоприсоединения

2.2.1.Реакции [2+4]-циклоприсоединения

2.2.1.1. Т^Ы'-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимин в реакции Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом

2.2.1.2. Алкил-Ы-(«-нитрозофенил)карбаматы в реакциях [2+4]-циклоприсоединения

2.2.2. Реакции [3+2]-циклоприсоединения 140 2.2.2.1. Реакции оксимов карбальдегидов и фенилгидразонов аренкарбальдегидов с О-алкенильными и О-алкинильными производными N-арилкарбаматов в присутствии хлорамина Б

2.2.2.2. Реакции аллил-К-фенилкарбамата с ациклическими и циклическими нитронами

2.2.2.3. >1,М'-диметоксикарбонилбензохинондиимины в реакциях с диазоалканами

2.2.2.4. Взаимодействие С-нитрозо-алкил-Ы-арилкарбаматов с

N-оксидами аренкарбонитрилов

Глава 3. Реакции модификации ароматических и гетероциклических карбаматов

3.1. Реакции модификации карбаматных производных индола

3.2. Синтез О-алкил- и О-алкиламинопроизводных гидроксизамещенных метил-М-фенилкарбамата и их превращения

Глава 4. Возможные направления практического использования полифункциональных арил- и гетерилкарбаматов

4.1. Достижения и перспективы в использовании арил- и гетерилкарбаматов в сельском хозяйстве, медицине и в фармакологических исследованиях

4.2. Изучение сердечно-сосудистого действия арил- и гетерилкарбаматов

4.3. Изучение противотуберкулезной активности некоторых гетерилкарбаматов

4.4. Изучение антимикробных свойств в рядах С-нитро-алкил-Nарилкарбаматов, карбаматных производных 3,5-дизамещенных 2-изоксазолина, 2-изоксазола и триазеновых производных N-арилкарбаматов

Глава 5. Экспериментальная часть

Выводы

Интерес к полифункциональным ароматическим и гетероциклическим N-замещенным карбаматам обусловлен широким спектром практически полезных свойств. Доступность арил- и гетерилкарбаматов, их разностороннее биологическое действие наряду с широкими синтетическими возможностями как карбаматной функции, так и ароматического и гетероциклического ядра, создает реальную предпосылку для их использования в различных направлениях. Множество примеров использования этих соединений и их производных для нужд сельского хозяйства позволяют выделить карбаматные препараты в качестве ценных промежуточных продуктов для синтеза гербицидов, родентицидов, фунгицидов, природных и синтетических биологически активных веществ. Среди них выявлены высоко эффективные физиологически активные вещества: анестетики, спазмолитики, противоопухолевые, противопаразитные и противомикробные препараты. В связи с ростом сердечно-сосудистых заболеваний особое место занимает противоишемическая, гипер- и гипотензивная активность. В медицинской практике уже нашли применение этмозин, этациазин, бонне-кор, принадлежащие по химической структуре к классу гетерилкарбаматов. В то же время ощущается острый недостаток в препаратах противо-ишемического действия, в препаратах, регулирующих артериальное давление пролонгированного действия и малой токсичности, сочетающих в себе другие полезные виды активности, особенно для лечения постинфарктных осложнений.

Рост заболеваемости туберкулезом имеет общемировую тенденцию, поэтому задачи разработки и внедрения в клинику новых противотуберкулезных препаратов, а также целенаправленная модификация известных ан-тимикобактериальных препаратов являются весьма актуальными. Для решения этих важных и сложных задач могут быть также привлечены синтетические возможности полифунциональных производных N-арилкарбаматов.

В промышленности N-арилкарбаматы и их производные применяются в качестве присадок к смазочным маслам, полупродуктов в синтезе кар-баматных олигомеров, адгезивов в резино-кордных смесях, модельных соединений при изучении структуры, процессов формирования и фотодеструкции полиуретанов.

Внимание к полифункциональным арил- и гетерилкарбаматам с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется аналогией в химическом поведении с простыми эфирами фенолов и амидами, а также широкими возможностями применения этих соединений в синтезе природных гетероциклических биологически активных веществ.

Наличие нескольких реакционных центров, наряду с карбаматной функцией, самой являющейся амбидентным нуклеофилом, делает их ценными полупродуктами в синтезе разнообразных сложно построенных ароматических, али- и гетероциклических систем.

Удобными моделями для решения фундаментальных вопросов химии указанных соединений могли бы служить полифункциональные кар-баматы ароматического и алициклического рядов, содержащие ценные для гетероциклизации функции. Однако к началу наших исследований методы синтеза таких соединений не были разработаны достаточно полно. Оставались незатронутыми вопросы применения таких соединений в синтезе ранее неизвестных гетерилкарбаматов по реакциям циклоприсоединения, механизмов и закономерностей, структуры и биологических свойств получаемых соединений.

Представлялось важным: восполнить имеющиеся пробелы как в синтезе нитрозо-, амино-, хлорметилпроизводных арилкарбаматов, N,N'-диалкоксикарбонилбензохинондииминов, так и всесторонне исследовать их поведение в нуклеофильных, электрофильных, радикальных реакциях, в реакциях циклоприсоединения и замыкания цикла, изучить химические превращения полученных производных, установить корреляционные физико-химические и биологические зависимости в рядах родственных соединений. Это определяло актуальность и перспективность избранного направления.

Главная цель настоящей работы заключалась в создании нового научного направления исследований по химии полифункциональных производных N-арилкарбаматов как полупродуктов в синтезе новых биологически активных гетерилкарбаматов, включая вопросы выявления закономерностей, специфики, механизмов их превращений, свойств, стереостроения, путей возможного практического применения.

Научная новизна диссертационной работы состоит в следующем.

Впервые осуществлена программа исследований в области функциональных производных N-арилкарбаматов основу, которой составляет разработка методов синтеза новых азагетероциклов, выявление взаимосвязи между их строением, физико-химическими характеристиками и биологической активностью.

Разработаны общие вопросы теории синтеза рядов полифункциональных производных N-арилкарбаматов, их гетероциклизации в индолы, 1,2-, 1,3-оксазины, 3,5-дизамещенные 2-изоксазолины, изоксазолы, изокса-золидины, бензимидазолы и индазолы.

Впервые систематически изучена реакция нитрозирования незамещенных и замещенных в ядре N-арилкарбаматов нитрозилсерной кислотой в ледяной уксусной кислоте. Показано, что образование нитрозо- или нит-ропроизводного в этой реакции зависит от природы заместителя и его положения в ядре, определены границы применимости данного метода синтеза С-нитрозо-алкил^-арилкарбаматов.

Впервые осуществлена реакция хлорметилирования замещенных в ядре ароматических карбаматов и установлено, что возможность протекания реакции, характер образующихся продуктов, их выходы зависят от природы заместителя, концентрации хлороводорода в реакционной смеси и температуры.

Разработаны синтетические подходы к труднодоступным иными путями симметричным и асимметричным N-алкоксикарбонилпроизводным бензохинондииминам, полифункциональность которых может быть использована для построения новых пятичленных азагетероциклов.

Разработана стратегия синтеза производных индола, содержащих при атоме С5 карбаматную функцию, базирующаяся на реакции Михаэля (3-дикарбонильных соединений и (3-сульфонилкетонов с N,N'-диалкоксикарбонил-и-бензохинондиимином.

Впервые изучено взаимодействие N,N'диметоксикарбонилбензохинондииминов с диазоалканами, выявлены закономерности превращений, направление которых зависит от структуры хинондиимина и природы диазоалкана.

В результате систематического изучения взаимодействия аллил-, пропаргил-К-фенилкарбаматов, метил-]\Г-(и-аллилоксифенил)карбамата с оксимами карбальдегидов в присутствии хлорамина Б установлено, что процесс 1,3-диполярного циклоприсоединения генерированных в процессе реакции N-оксидов карбонитрилов протекает практически региоспецифич-но с образованием 3,5-дизамещенных карбаматных производных изоксазо-лина и изоксазола.

Найдена принципиальная возможность получения карбаматных производных пиразолина по реакции аллил-Ы-фенилкарбамата с фенилгидра-зонами аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б.

Найдены новые реакции:

- 1,4-присоединение (3-тозилзамещенных кетонов к N,N'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимину и гетероциклизация аддуктов в соответствующие индолы;

- контролируемое образование 6-метил-1-метоксикарбонил-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазина при хлорметилировании метил-N-(и-толил)карбамата;

- легкое восстановление алкил-Ы-(и-нитрозоарил)карбаматов в соответствующие аминопроизводные дитионитом натрия в диокса-не.

Практическая значимость работы заключается:

- в разработке оригинальных способов получения полифункциональных производных N-арил- и гетерилкарбаматов, некоторые из них вошли в изданое учебное пособие «Органический синтез», в монографию «N-Замещенные арил- и гетерилкарбаматы: методы синтеза, строение, реакционная способность и применение», а также в обзор серии монографий INTERBIOSCREEN «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов», предназначенных для широкого круга специалистов; ценность методологических решений конкретных задач исследования заключается в возможности их распространения на системы, имеющие близкие структурные элементы;

- в выявлении гипертензивной, гипотензивной активности в рядах карбаматных производных изоксазола, О-алкиламинопроизводных N-арилкарбаматов; в выявлении противоишемической активности в ряду карбаматных производных бензимидазол-3-оксида;

- в обнаружении высокой противотуберкулезной активности в ряду карбаматных производных 1,2-оксазина и триазеновых производных N-арилкарбаматов и способности ингибировать рост ми-кобактерий в ряду карбаматных производных индола;

- в выявлении антимикробной активности С-нитро-алкил-N-арилкарбаматов, карбаматных производных изоксазолина и изоксазола; установлена их избирательная активность в отношении музейных штаммов стафилококков, а также культур этих микроорганизмов, выделенных из организма человека.

Автор защищает: методы синтеза разнообразных полифункциональных ароматических и алициклических карбаматов как полупродуктов гете-роциклизаций, способы гетероциклизаций в карбаматные производные индола, бензимидазола, оксазина, изоксазолина, изоксазола, изоксазолидина. Химические превращения полифункциональных арил- и гетерилкарбама-тов, открывающие перспективу целенаправленного синтеза практически полезных веществ. Установленные закономерности зависимости физических, химических свойств и биологической активности соединений от их структуры. Новые азагетероциклы, обладающие гипертензивной, гипотензивной, противомикробной и антитуберкулезной активностью.

В главе 1 диссертации рассматриваются методы синтеза, строение, спектральные характеристики и основные направления химических превращений N-арилкарбаматов.

В главе 2 описано применение полифункциональных N-арилкарбаматов в синтезе азагетероциклов.

Глава 3 посвящена рассмотрению реакций модификации арил- и ге-терилкарбаматов.

В главе 4 описаны результаты исследований основных направлений возможного практического использования арил- и гетерилкарбаматов. Глава 5 - экспериментальная часть.

В приложении 1 приведены спектры некоторых соединений.

Приложение 2 - протоколы испытаний веществ.

ВЫВОДЫ

1. Создано новое научное направление в области химии полифункциональных N-замещенных ароматических карбаматов и их производных, основой которого явились впервые разработанные препаративные методы: их синтеза, гетероциклизации в карбаматные производные индола, индазола, 1,2- и 1,3-оксазина, изоксазолина, изоксазола, изоксазолидина,пиразолина, хиноксалина и модификации полученных гетери л карбаматов.

2. Разработаны методы синтеза ряда ранее практически не исследованных или новых групп полифункциональных производных N-арилкарбаматов: N-алкоксикарбонилпроизводных пара- и орто-бензохинондиимина, С-нитрозо- и С-нитро-алкил-N-арилкарбаматов, алкил-Н-(«-аминофенил)карбаматов и выявлены специфические закономерности их образования и химического поведения как полупродуктов в реакциях синтеза азагетероциклов.

3. Впервые изучены реакции [3-дикарбонильных соединений с N-алкоксикарбонилпроизводными «-бензохинондиимина и установлены, наряду с общим характером превращений аддуктов Михаэля, особенности, обусловленные спецификой карбаматной группировки, способностью дикарбонильного фрагмента к енолизации и гетероциклизации; получены производные индола, содержащие при атоме С5 карбаматную функцию.

4. Изучены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоал-канов к М,М'-диметоксикарбонилпроизводным орто- и пара-бензохинондиимина. Показано, что они являются препаративным методом синтеза широкого круга соединений — труднодоступных иными путями карбаматных производных индазола, бензимидазо-ла, бицициклического производного [4.1.0]гепт-3-ена и других.

5. Впервые систематически изучены реакции О-алкенильных и О-алкинильных производных N-арилкарбаматов с оксимами кар-бальдегидов и О-алкенильных производных с фенилгидразонами аренкарбальдегидов в присутствии N-HaTpnM-N-хлорбензолсульфонамида. Показано, что 1,3-диполярное цикло-присоединение генерированных in situ N-оксидов карбонитрилов к монозамещенным производным алкенов, алкинов и нитрилиминов к монозамещенным алкенам носит региоселективный характер и приводит к получению 3,5-дизамещенных производных 2-изоксазолина, 2-изоксазола и 1,3,5-тризамещенных производных пиразолина соответственно; установлены границы применимости метода и предложена схема образования 1,3-диполей из оксимов и фенилгидразонов карбальдегидов в присутствии хлорамина Б.

6. Изучено отношение О-алкенильных производных N-арилкарбаматов к нитронам, полученных окислением вторичных аллиламинов пероксидом водорода в водно-ацетоновой среде в присутствии вольфрамата натрия. Найдена принципиальная возможность получения карбаматных производных изоксазолидина. Рассмотрены стереохимические аспекты реакции N-оксида бенз-2-азепина с аллил-Ы-фенилкарбаматом и факторы, объясняющие ре-гиоселективность и стереоспецифичность процесса 1,3-диполярного циклоприсоединения.

7. Впервые в результате систематического изучения реакции нитрозирования незамещенных и замещенных N-фенилкарбаматов нит-розилсерной кислотой установлены закономерности образования С-нитрозо и С-нитро-алкил^-арилкарбаматов, определяющиеся характером, положением заместителя в бензольном ядре и природой карбаматной функции. Показано, что С-нитрозо-алкил-N-арилкарбаматы являются ценными полупродуктами в синтезе ранее неизвестных гетерилкарбаматов, в частности, индолов, 1,2-оксазинов, бензимидазолов, производных пиридина.

8. Обнаружены и обоснованы

- закономерности реакций Ы,Ы'-диметоксикарбонил-/?-бензохинондиимина с различными О, С, N-нуклеофилами, которые в зависимости от природы реагента могут протекать посредством 1,4 или 1,6-нуклеофильного присоединения;

- получение карбаматных производных хиноксалина в результате реакции [2+4]-циклоприсоединения с обращенным электронным механизмом к ЫДчР-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимину алкенов и 1,3-диенов;

- образование в результате конкурирующих реакций карбаматных производных 3,1-бензоксазина, дифенилметандикарбаматов и карбаматных олигомеров, наряду с хлорметильными производными, при хлорметилировании ароматических N-замещенных карбаматов.

9. Найдены возможные направления практического использования впервые синтезированных арил- и гетерилкарбаматов как высокоэффективных веществ, проявляющих сердечно-сосудистую активность, антимикробную, антимикобактериальную, включая противотуберкулезную активность.

10. На основе направленного синтеза, компьютерного прогноза биоактивности по программе PASS и биологических испытаний выявлено 3 соединения изоксазольного и бензимидазольного рядов, которые в результате испытаний показали высокую способность оказывать гипо-, гипертензивное и противоишемическое действие, а в ряду карбаматных производных 1,2-оксазина и триазена найдены 2 соединения, проявляющие высокую противотуберкулезную и про-тиволепрозную активность.

1. Smith P.A.S., in "Open Chain Nitrogen Compounds", Benjamin, New York, 1965, vol.1, chapter 6, p.233-290.

2. Горбатенко В.И., Журавлев Е.З., Самарай Л.И. Изоцианаты. Методы синтеза и физико-химические свойства алкил-, арил- и гетерилизоцианатов. Справочник. Киев: Наукова думка, 1987. 446 с.

3. Бондаренко С.П., Тигер P.П. и др. Квантовохимическое рассмотрение механизма образования уретанов в рамках расширенного метода Хюккеля // Изв. АН СССР. Сер. Химия. 1977. N 2. С.293-299.

4. Жантемирова У.Ф. Синтез никотиновых, изоникотиновых и Nфенилкарбаминовых эфиров на основе некоторых спиртов ацетиленового ряда: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Алма-Ата, 1973. 31 с.

5. Гасанов B.C., Алекперов P.К. Синтез и исследование 1-бутилтиометил-2-арилоксиэтил-Ы-арилкарбаматов и тиокарбаматов в качестве присадки к смазочным маслам //ЖОрХ. 1983. Т. 19. Вып.1. С.92-95.

6. Pridgen L., Miller G. Synthesis of 2-(a-Hydroxyalkyl)-l,3-heterocycle alcohols and arylcarbamates // J. Heterocycl. Chem. 1983. Vol.20. N 5. P.1223-1230.

7. Марч Дж. Органическая химия Т.4. Пер. с англ. М.: Мир, 1988. 468 с.1.ardini R., Zanardi G. A new and facile synthesis of alkyl-N-arylcarbamates // Synthesis (BRD). 1982. N 3. P.225-227.

8. Вейганд К., Хилъгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1969. 944 с.

9. Gasco A., Mortarini V, Rui. G., Nano G.M., Menzeani E. Synthesis and structure of some asymmetrically substituted furoxans. I // J. Heterocycl. Chem. 1972. Vol. 9. P.577-580.

10. Ovchinnikov J. V., Blinnikov A.N., Makhova N.N., Khemel'nitskii L.I. The Curtius rearrangement of azidocarbonylfuroxans: some peculiarities and the synthesis of aminofu-roxans // Mendeleev. Commun. 1995. N 2. P.58-60.

11. Yamaguchi J., Hoshi K., Takeda T. Transformation of primary carboxamides to N-(t-butoxycarbonyl)amines using CuBr2-LiOBul // Chem/ Lett. 1993. P. 1273-1274.

12. Chfndrasekhar S., Chandraiah L., Reddy Ch. Raji, Reddy M. Venkat. Direct conversion of azides and benzylcarbamates to /-butyl carbamates using polymethylhydrosiloxane and Pd С11 Chem. Lett. 2000. N 7. P.780-781.

13. Нефедов Б.К. Синтезы органических соединений на основе окиси углерода. М.: Наука, 1978. 222 с.

14. Pat.0086018 EPB (ЕР), С 07C 125/06. Preparation carbamic acid /Giroldini, Villiam. -Publ. 18.12.85.

15. Ниязов A.H., Нефедов Б.К., Хосидурдыев Х.О., Манов-Ювенский В.И. Синтез этил-Ы-фенилкарбамата каталитическим карбонилированием нитробензола в этаноле //Докл. АН СССР. 1981. Т.258. N 4. С/898-901.

16. Редошкин Б.А., Бордзиловский В.Я., Герега В.Ф. Карбонилирование нитробензола в присутствии серусодержащих соединений в качестве катализаторов // ЖПХ.1984. Т.57. N 3. С. 600-602.

17. Ъ\.Манов-Ювенский В.И., Петровский КБ., JIanudyc A.JI. Синтез метил-N-арилкарбаматов карбонилированием азокси-, азо- и нитросоединений // Изв. АН СССР. Сер. Химия. 1984. N 3. С.593-595.

18. Ъ2.Леончик Н.Б. Синтез фенилуретана каталитическим карбонилированием нитробензола. М„ 1985. 5 с. Деп. в ВИНИТИ 82, № 575-82.

19. Pat. 4876379 USA, С 07С 125/073. Oxidative alkoxycarbonylation of amines and amine derivatives // C.A. Udovich. Publ. 1989.

20. Li K.-T., Wang S.-Z. Synthesis of ethyl-N-phenylcarbamate catalyzed by manganese compounds // J. Chinese Institute of Chemical Engineers. 1997. Vol.27. N 4. P.281-288.

21. Reisch J., Labitzke H. Synthesen und Massenspectren einiger. Thienyl-, Pyrrolyl- und Furylcarbamidsaure- ^-butylesters// // Arch. Pharm. 1975. Bd.308. N 3. S.203-209.

22. Julia S., Ginebreda A., Bernabe M.L., Grau M. Phase-transfer catalysis. VI. Reactions of N-arylcarbamates under basic conditions. Synthesis of N-alkyl-N-arylamines and l,3-dialkyl-2-benzimidazolones // Afinidad. 1982. Vol.39. P. 275-278.

23. Литвиненко Л.М., Савченко А.С., Глушко Л.Я. К кинетике взаимодействия арил-галогенформиатов с ариламинами //ЖОрХ.1975. Т.П. Вып.9. С. 1899-1902.

24. ЪЪ.Мекау A.F., Braun R.O. Cyclization of P-chloroethyl substituted ammonocarbonic acids // J. Org. Chem. 1951. Vol.16. N 12. P. 1829-1834.

25. Senter P.-D., Pearce W.E., Greenfield R.S. Development of drug-release strategy based on the reductive fragmentation of benzyl carbamate disulfides// J. Org. Chem. 1990. Vol.55. N 9. P.2975-2978.

26. Witek S., Bielawski J., Bielawska A. Synthesis of N-(Formylphenyl)- and N-(Acetophenyl)- derivatives of urea and carbamic acid // J. pract. Chem. 1979. Vol.321. P.804-812.

27. Adkins H., Thompson Q.E. Diacylation of water and hydrogen sulfide with acylchlo-ride pyridine compounds // J. Am. Chem. Soc. 1949. Vol.71. P.2242-2244.

28. Титов E.B., Чотий К.Ю., Галат В.Ф., Рыбыченко В.И. О взаимодействии пиридина с ацетилгалогенидами // В сб. науч. тр. "Структура органических солей, реакционная способность и механизмы реакций. Киев: Наукова думка, 1988. С.3-7.

29. Достмухамедов Т.Т., Туляганов С.Р. О синтезе метил1М-р(у)-оксиалкил-М-арил.карбаматов // ЖОрХ. 1971. Т.7. Вып.9. С.1878-1880.

30. Oda R., Miyanoki М. Studies of 2-oxazolidinones. I. A convenient synthesis of 3-substituted 2-oxazolidinones // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962. Vol.35. N 8. P.l309-1312.

31. Литвиненко Л.М., Галушко Л.Я., Савченко А.С. Влияние структурных факторов на реакции арилхлорформиатов с ариламинами // ЖОрХ. 1975. Т.П. Вып.7. С.1476-1481.

32. Chandrasekhar S., Narsihmulu СИ. Direct conversion of azides to carbamates and sulfonamides using Fe/NH4C1. Effect of sonication // Tetrahedron. 2000. Vol.41. N 41. P.7969-7972.

33. Pat. 4395565 USA, С 07C 125/065. Preparing aromatic urethans//Romano U. Publ. 26.07.83.

34. Ватулев В.Н., Лаптий С.В., Керна Ю.Ю. Инфракрасные спектры и структура полиуретанов. Киев: Наукова думка, 1987. С.6-20.

35. Чиргаидзе Ю.Н. Инфракрасные спектры и структура полипептидов и белков. М.: Наука, 1965. 135 с.

36. Зв.Фурер А.Л., Фурер В.Л., Маклаков Л.И. Колебательные спектры и анализ нормальных колебаний метил-1Ч-фенилкарбамата. Казань, 1981. Деп. в ВИНИТИ 81, №944-81. Юс.

37. Беллами Л. Новые данные по ИК спектроскопии сложных молекул. М.: Мир, 1971. С.301-303.5$.Волъкенштейн М.В., Елъяшевич М.А., Степанов Б.И. Колебания молекул. Т.1: Геометрия и механика колебаний молекул. М.: Гостехиздат, 1949. 600 с.

38. Иогансен А.В. Резонанс Ферми и структура полос v (NH) в комплексах с водородной связью. Оптика и спектроскопия. JL: Наука, 1967. Т.З.: Молекулярная спектроскопия, с.228-231.

39. Куценко О.М., Храновский В.А., Гриценко Т.М. О водородных связях в соединениях с уретановыми и амидными группировкам// Высокомол. соед. Сер. Б. 1978. Т.20. N 8.С.579-583.

40. Храновский В.А. Водородная связь и ИК спектры полимеров. Полиуретаны. Спектроскопия молекул и кристаллов. Киев: Наукова думка. 1980. 4.2. С.164-171.

41. Fraser D.B., Price W.C. Infrared dichroism and protein structure // Nature. 1952. Vol.170. N 4325. P.490-491.

42. Pinchas S., Ben-Ishai D. The carbonyl absorption of carbamates and 2-oxazolidones in the infrared region //J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol.79. N 15. P.4099-4104.

43. Yokoyama T. Hydrogen bonding in urethanes // Adv. in urethane Sci. and Technol. 1978. N 6. P.1-29

44. Katritzky A.R., Jones R.A. Infrared absorption of substituents in heteroaromatic systems // J. Chem. Soc. 1960. N 3. P.676-679.

45. Алексеев В.В., Владимиров С.В., Маклаков Л.И., Фурер В.Л. Колебательные спектры некоторых уретанов и отнесение полос, связанных с колебаниями уретано-вой группировки // Журн. прикл. спектроскопии. 1978. Т.28. Вып.6. С. 1046-1052.

46. Bandhava H.S., Rao K.G., Rao C.N.R. Vibrational spectra and normal vibrations of methyl-N-methylcarbamate and N-methylcarbamoyl halides // Spectrochim. Acta. Pt. A. 1974. Vol.30. N 10. P.1915-1922.

47. Ю.Эллиот А. Инфракрасные спектры и структура полимеров. М.: Мир, 1972. 159 с.71 .Cater J.С., Devia I.R. Vibrational analysis of methylcarbamate and N, N-dichlormethylcarbamate // Spectrochim. Acta. Pt. A. 1973. Vol.29. N 4.P.623-632.

48. Пиментел Дж., Мак-Клелан О. Водородная связь. М.: Мир, 1964. 462 с.

49. Cizmarik J., Borovansky A. Synthesis, UV and IR spectra of 2-piperidinoethyl esters of alkyloxyphenyl carbamic acids// Chem. Zwesti.1975. Vol.29. N 1. P.119-123.

50. Cheu E.L., Osawa Z„ Ogiwara Y. Study of the degradation of polyurethanes. II. ESR study on the photodecomposition of polyurethanes and ethylphenylcarbamate // J. Po-lym. Sci. Pt. B. 1975. Vol.13. N 9. P.535-542.

51. Benson W.R., Damico J.N. Mass spectra of some carbamates and related ureas // J. Ass. Offic. Anal. Chem. 1968. Vol.51. P.347-365.81 .Lewis C.P. Mass spectra of N-substituted ethyl carbamates // Anal. Chem. 1964. Vol.36. N8. P.1582-1588.

52. Lewis С.P. Mass spectra of ethyl-N-phenylcarbamate and ethyl-N-ethylcarbamate//

53. Труб Е.П., Бойцов Е.Н., Цигин Б.М. Спектры ПМР замещенных N-фенил-О-метилуретанов //ЖОрХ. 1983. Т. 19. Вып.1. С.87-92.

54. Машковский М.Д Лекарственные средства. В 2-х т. Харьков: Торсинг, 1998. Т.1. 560 с. Т.2. 592 с.8e.Beiber T.I. The action of sulfuric acid and oleum on carbamic esters // J. Am. Chem.

55. Великородов А.В., Максимова Т.Н., Мочалин В.Б. Изучение реакций нитрования алкил-Ы-фенилкарбаматов// Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1992. Т.35. Вып.9. С. 16-22.

56. Baldwin J.E., Qureshi A.K., Sklarz B. Aliphatic nitroso-compounds. Reaction with dia-zomethane. A new group of nitrones// J. Chem. Soc. (C). 1969. N 15. P.1073-1074.

57. Baldwin J.E., Rogers N. The photolysis of 2-chloro-2-nitrosobutane // J. Chem. Soc. (D). Chem. Communic. 1965. N 1. P.524-525.

58. Staudinger H., Miescher K. Uber nitrone und nitrene// Helv. Chim. Acta. 1919. Bd.2. S.554-582.101 .Великородов А.В., Рыжиков H.B. Реакция метил-М-(«-нитрозофенил)карбамата с диазометаном// Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1998. Т.41. Вып.З. С.123-124.

59. Pat.2946768 USA, С 07С 125/04. Condensation products of carbamic acid esters / E.Klauke, O.Bayer. Publ.26.07.60.

60. Pat.4162362 USA, С 07C 125/04. Process for the preparation of diphenylmethanedi-carbamates andpolymethylenepolyphenylcarbamates / E.T. Shawl. — Publ. 24.07.79.

61. Pat.3202687 Deutschland, С 07C 125/073. Varfahren zur herstellung von methylen-bis-phenylcarbaminsaureestern and polymethylenpolyphenylcarbaminsaureestern // Merger, Franz, Nestler, Gerhard. Publ. 4.04.83.

62. Великородов А.В., Максимова Т.Н. Изучение реакций конденсации ароматических альдегидов с метил-Ы-фенилкарбаматом// Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1998. Т.41. Вып.2. С.93-98.

63. Коршак В.В., Виноградова С.В. Неравновесная поликонденсация. М.: Наука, 1972. 696 с.

64. Fletcher М.А., Lakin М. W., Plant S.G.P. The pyrolysis of some complex urethanes // J. Chem. Soc. 1953. N 12. P.3898-3902.

65. Беленький Л.И., Волъкенштейн Ю.Б., Карманова И.Б. Новые данные о реакции хлорметилирования ароматических и гетероароматических соединений// Усп. химии. 1977. Т.56. Вып.9. С.1698-1716.

66. Pat. 0016441 ЕРВ (ЕР); С 07С 125/073. A method for the preparation of a mixture of diphenylmethanedicarbamates and polymethelenpolyphenylcarbamates/ E.T.Shawl. -Publ. 12.05.82.

67. Ваццуро КВ., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.:Химия, 1976. 528 с.

68. Великородов А.В., Максимова Т.Н., Мочалин В.Б. Изучение реакции дихлоркар-бена с ароматическими карбаматами// Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1992. Т.35. Вып.11-12. С.133-135.

69. МарчДж. Органическая химия. Т.2. Пер. с англ. М.: Мир, 1987. 504 с.

70. Berner J., Fickel U., Heutzenr Oder К. Zur Bromierung basischer N-Arylcarbamidsaureester // Z. Chem. 1978. Bd.18. N 3. S.91.

71. Kondo Y., Kojima S., Sakamoto T.A. A concise synthesis of 7-substituted indoles // Heterocycles. 1996. Vol.43. N 12. P.2741-2746.

72. Великородов А.В. Изучение методов синтеза и реакционной способности алкил-N-арилкарбаматов и некоторых их производных. Автореф. дис. канд. хим. наук. Москва, 1992. 24 с.

73. Muchowski J.M., Venuti М.С. Ortho Functionalization of N-(tert-butoxycarbonyl)aniline // J.Org. Chem. 1980. Vol.45. N 23. P.4798-4801.

74. Adams R., Reifschneider W. The synthesis and reactions of quinone mono- and diim-ides// Bull. Soc. Chim. France. 1958. N 1. P.23-65.2S.Fujita Sh. The chemistry of quinonedi- and monosulfonimides// J. Synth Org. Chem. Jap. 1985. Vol.43. N 2. P.153-156.

75. Friedrichsen W., Bottcher A. Recent developments in the chemistry of o-benzoquinone-diimines//Heterocycles. 1981. Vol.16. N 6. P.1009-1034.

76. Великородов А.В. Реакции М,М'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимина с некоторыми нуклеофилами// Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1999. Т.42. Вып.6. С. 17-22.

77. Miyagi Yo., Tokano М. Addition reaction of a /?-benzoquinone diimine derivative to /7-substituted phenols// Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994. Vol.67. N 3. P.883-884.

78. Miyagi Yo., Higasi T. Addition reaction of p-benzoquinone diimine derivatives to anilines and N-ethylaniline// Chem. Express. 1992. Vol7. N 1. P.29-32.

79. Adams R., Blomstrom D.C. Quinone Imides. XXIX. Addition of hydrazoic acid and phenols to ^-quinonedibenzenesulfonimide and its derivatives// J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol.73. P.l 149-1152.

80. Максимова Т.Н., Великородов А.В. Ы,Ы'-диметоксикарбонил-«бензохинондиимин в диеновом синтезе// ЖОрХ.1987. Т.23.Вып.12.С.2628-2629.137 .Великородов А. В., Тырков А. Г., Максимова Т.Н., Мочалин В. Б. N,N'

81. Tompkins G.R., Degering Ed.F. Derivatives of urethan. Azamalonic esters // J. Am. Chem. Soc. 1947. Vol.69. N 11. P.2616-2618.

82. Колесова B.A., Стрепихеев Ю.А., Андронов В.Ф. Натрийпроизводные карбаматов //ЖОХ. 1977. Т.47. Вып.1. С. 175-177.

83. ЭмслиДж., Финей Дж., Сатклиф Л, Спектроскопия ядерного магнитного резонанса высокого разрешения. T.l. М.: Мир, 1968. 486 с.

84. Петров Э.С., Терехова М.И., Шатенштейн А.И. Шкала равновесной кислотности СН-индикаторов в 1,2-диметоксиэтане // ЖОХ. 1974. Т.44. Вып.5. С.1118-1124.

85. Лебедева Т.Н., Колесова В.А., Герасимович Л.Л., Кефчиян Г.А. Равновесная кислотность N-фенилкарбаматов //ЖОрХ. 1977. Т. 13. Вып.6. С. 1137-1141.

86. Месяц С.П., Цветков Е.Н., Петров Э.С., Терехова М.И. Равновесная СН-кислотность фосфорорганических соединений // Изв. АН СССР. Сер. Химия. 1974. N 11. С.2489-2493.

87. Самигуллин Ф.К., Корзюк Э.Л., Симоновский Ф.И. Влияние имидолятной структуры уретанов и мочевины на их взаимодействие с изоцианатами // Пластмассы. 1986. N5. С.7-9.

88. Dyer Е., Wright G.C. Thermal degradation of alkyl-N-phenylcarbamates // J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol.81. N 8. P.2138-2143.

89. Metayer M. Action du nickel de Raney et de la chaleur sur quelques esters carbami-ques // Bull. Soc. Chim. France. 1951. Vol.28. N 11-12. P.802-806.

90. Mekay A.F., Vavasour G.R. Steroids. II. Reaction of amines with cholesteryl chloro-formate and pyrolysis of N-benzylcholesterylcarbamate // Can. J. Chem. 1953. Vol.31. N 7. P.688-693.

91. Hurd C.D., Blunck F.H. The pyrolysis of esters // J. Am. Chem. Soc. 1938. Vol.60. N 10. P.2419-2425.

92. Mukaiyama Т., Iwanami M. On the thermal dissociation of organic compounds. XI. The effects on the substituents on the thermal dissociation of urethans in amine solvent//J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol.79. N 1. P.73-76.

93. Baumgarten H.E., Staklis A. Reactions of amines .XIV. An oxidative rearrangement of amides// J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol.87. N 5. P. 1141-1142.

94. Евстигнеева P.П. Тонкий органический синтез. M.: Химия, 1991. 184 с.

95. Hegarty A.F., Frost L.N. Elimination-addition mechanism for the hydrolysis of carbamates. Trapping of an isocyanate intermediate by an aminogroup // J. Chem. Soc. Perkin II. 1973. P.1719-1728.

96. Hegarty A.F., Frost L.N., Cremin D. Cyclizations involving oxyanions as nucleo-philes towards the carbamate linkage in the rate-determining step // J. Chem. Soc. Perkin II. 1974. P.1249-1257.

97. Ruano Jose Luis Garcia, Pedregal Concepcion, Rodrigues Jesus H. Basic media behavior of N-2-(l-hydroxy-2-Y-ethyl)phenyl.ethyl carbamates (Y=SMe, SOMe, S02Me, H, Br, CN) // Tetrahedron. 1989. Vol.45. N 1. P.203-214.

98. Stoffel P.J. The preparation of oxazolidinetriones. A novel cyclic anhydride derived from carbamates and oxalylchloride // J. Org. Chem. 1964. Vol.28. P.2796-2800.

99. Кирсанов А.В., Маренц M.C. Эфиры уретанфосфорных кислот // ЖОХ. 1961. Т.31. Вып.5. С.1607-1611.

100. Рахимов Д.Н., Абдуллаев Н.П., Шахидоятов Х.М. Уретаны в синтезе арилизо-цианатов // ЖОрХ. 1989. Т.25. Вып.4. С.883-886.

101. Nourad А.Е., Nour-El-Din A.M. Reaction of 2.2. paracyclophane-4,5,12,13-tetracarboxylic acid and N-arylcarbamates // J. pract. Chem. 1983. Vol.325. N 11. P.2616-2618.

102. Julia S., Ginebreda A. Phase-transfer catalysis. IV. N-Alkylation of naphthylcar-bamates // Anal. Quim. 1979. Vol.75. P.346-348.

103. Koziara A., Sawadzki S., Swierzak A. Phase-Transfer-catalysed N-alkylation of N-substituted carboxamides // Synthesis. 1979. N 7. P.527-529.

104. Norlander J.E., Catalane D.B., Eberlein Th.H. Preparation of secondary amines through efficient alkylation of N-substituted trifluoroacetamides // Tetrahedron Lett. 1978. N50. P.4987-4990.

105. Goering H.L., Kantner S.S. Alkylation of allylic derivatives. IV. On The mechanism of alkylation of allylic N-phenylcarbamates with lithium dialkylcuprates // J. Org. Chem. 1983. Vol.48. N 5. P.715-721.

106. Gallina C., Ciattine P.G. Conversion of allylic carbamates into olefins with lithium dimethylcuprate. A new formal Sn2 reaction // J. Am. Chem. Soc. 1979. Vol.101. N 4. P.1035-1036.

107. S4.Mycun Б.М. Синтез ^(аминосульфенилированных)карбаматов// ЖОХ. 2000. Т.70. Вып.2. с.291-293.185 .Махсумов А.Г., Атаходжаева М.А. Синтез и антимикробная активность у-бромпропаргиловых эфиров карбаматов // Хим.-фарм. журн. 1991. Т.25. № 6. с.47-48.

108. Великородов А. В. Карбаматы и их производные в реакциях синтеза азагетероциклов// Серия монографий INTERBIOSCREEN «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов» под ред. Карцева В.Г. М.: IBS PRESS, 2003, т.2, с.36-62.

109. Dox A. W., Yoder L. Gamma-Chloropropyl urethans and a synthesis of the 1,3-oxazine ring // J. Am. Chem. Soc. 1923. Vol.45. P.723-727.

110. Pierce J.S., Adams R. Tetrahydro-l,3,2-oxazones and substituted gamma-aminopropanols // J. Am. Chem. Soc. 1923. Vol.45. P.790-794.191 .Rodenwald C.W., Adams R. Arsono-arylamino alcohols // J. Am. Chem. Soc. 1923. Vol.45. P.3102-3104.

111. St off el P. J., Speziale A.J. The preparation of 2-imidazolones. A novel ring closure of propynylurears with phosphorus pentachloride // J. Org. Chem. 1962. Vol.27. P.3079-3083.

112. Shapiro S.L., Bandurco V., Freedman L. Reaction of ethinyl alcohols with aryl isocy-anates// J. Org. Chem. 1961. Vol.26. P.3710-3712.

113. Francis Т., Thome M.P. Carbamates and 2-oxazolidinones from tertiary alcohols and isocyanates // Canad. J. Chem. 1979. Vol.54. P.24-30.

114. Кругликова P.И., Сотниченко Т.В., Шингареева А.Г., Унковский Б.В. Синтез N-фенилкарбаматов а-ацетиленовых спиртов и их внутримолекулярная циклизация в 4-алкилиден-2-оксазолидиноны // ЖОрХ. 1981. Т. 17. Вып.З. С.649-653.

115. Rosenberg D., Drenth W. Interactions in acetylenes. An NMR approach // Tetrahedron. 1971. Vol.27. P.3893-3907.

116. Кругликова Р.И., Сотниченко Т.В., Унковский Б.В. Реакция гетероциклизации бромацетиленовых спиртов в 4-бром-метилен-1,3-Диоксоланы и их спектры ЯМР 13С. В сб. «Химия и химическая технология органических производств» // Тр. МХТИ. 1978. Вып.2. С.15-20.

117. Farrissey M.J., Nasky A.M. The rearrangament of glicidyl N-phenylcarbamate // Het-erocycl. Chem. 1970. Vol.7. N 2. P.331-333.

118. Сорокин М.Ф., Шоде Л.Г., Павлюков С.А., Оносова Л.А. Внутримолекулярная изомеризация глицидил-И-фенилкарбамата // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технол. 1978. Вып.8. С.1220-1222.

119. Сорокин М.Ф., Шоде Л.Г., Клочкова Л.В. Продукты реакции глицидилфенил-карбамата с анилином М. 1980. 13 с. Деп. в ВИНИТИ 29.07.80, № 4044-80.

120. Сорокин М. Ф., Шоде Л.Г. О продуктах изомеризации глицидилфенилуретанов // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технол. 1981. Вып.5. С.561-562.

121. Червинский А.Ю., Зубрицкий М.Ю., Болдескул И.Е., Капкан Л.М. Изучение ряда глицидилфенилкарбаматов и продуктов их рециклизации методом ПМР // Укр. хим. журн. 1990. Т.56. № 1. С.17-21.

122. Зубрицкий М.Ю., Червинский А.Ю., Чуприна B.C. Изучение внутримолекулярной циклизации глицидилфенилуретанов физико-химическими методами // Термический анализ и фазовые равновесия: Сб. науч. тр. Пермь: Перм. гос. ун-т. 1987. С.60-63.

123. Drapsky A., Gaudian В. Uber isatosaurediazid // J. pract. Chem. 1936. Bd.147. S. 4352.

124. Tanida H. Quinoline and related compounds. I. The synthesis of 2-aminoquinoline 1-oxide, 1-aminoisoquinoline 2-oxide and their reactivity // Yakugaku Zasshi. 1959. Vol.79. N 8. P.1063-1068.

125. Katritzky A.R. The preparation and properties of pyridino(l ,2 -2,3)-l-oxa-2,4-diazol-5-one// J. Chem. Soc. 1956. P.2063-2066.

126. Smalley R.K., Stocker A.W. The base induced decomposition of ethyl-N-(o-azidoaryl)carbamates. On unexpected formation of azocompound // Tetrahedron Lett. 1984. Vol.25. N 13. P. 1389-1392.

127. Бакибаев А.А., Яговкин А.Ю., Вострецов С.И. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклов с использованием мочевин и родственных соединений // Усп. химии. 1998. Т.67. Вып.4. С.333-352.

128. Stanetty P., Koller H., Mihovilovic M. Directed ortho-lithiation of phenylcarbamic acid 1,1-dimethylethyl ester (N-Boc-aniline). Revision and improvements // J. Org. Chem. 1992. Vol.57. N 25. P.6833-6837.

129. Cho I. -S., Grong L., Muchowski J.M. Synthesis of quinolines via ortho-lithiated N-acylanilines. A modified Friedlander synthesis// J. Org. Chem. 1991. Vol.56. N 26. P.7288-7291.

130. Mosatomo I. A new method for the construction of indole nucleus// Heterocycles. 1994. Vol.38. N 1. P.49-50.

131. Kudo N., Taniguchi M, Sato K. A novel synthesis of 3-aryl-5-tert-butyl-4-oxazolin-2-ones // Chem. Pharm. Bull. 1996. Vol.44. N 4. P.699-702.

132. Reed J. N., Rotchford J., Strickland D. Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and l,2,3,4-tetrahydro-l,6-naphthyridines by a directed lithiation reaction // Tetrahedron Lett. 1988. Vol. 29. N 45. P. 5725-5728.

133. Sakamoto Т., Kondo Y., Yamanaka H. Facile synthesis of 2-substituted indoles from o-bromaniline //Heterocycles. 1986. Vol.24. P.31-32.

134. Гатауллин P.P., И.Б. Абдурахманов И.Б., Толстиков Г.А. Циклофункциолиза-ция 2-алкениланилинов // Панорама современной химии России. Современный органический синтез: Сб. обзорных статей. М.: Химия, 2003. С.268-292.

135. Adams R., Acker D.S. Quinone imides. XXIII. Addition reactions of p-quinonedibenzimide and related compounds// J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol.74. N 24. P.5872-5876.

136. Adams R., Blomstrom D. Quinone imides. XXVIII. Addition of active methylene compounds to /p-quinonedibenzenesulfonimide and its derivatives// J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol.75. N 16. P.3403-3405.

137. Ohnuma Т., Sekine Y., Ban Y. Synthetic studies on mitomycins. 1. A regiospecific Michael addition of 2-methylcyclopentane-l,3-dione to p-toluquinonesulfonimides //Tetrahedron Lett. 1979. N 27. P.2533-2536.

138. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Синтез карбаматных производных индола// ЖОрХ. 1998. Т.34. Вып. 10. С. 1555-1558.

139. Гринев А.Н., Панищев Е.К., Столярчук А.А., Иванова Н.И., Пискун Р.П. Новый лекарственный препарат феникаберан// Хим.-фарм. журн. 1979. № 11. С.118-121.

140. Методы эксперимента органической химии. Серия монографий. Т. IX. Книга I. //Под ред. А.Вайсбергера. М.:Химия, 1967. 532 с.

141. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Взаимодействие Ы,Ы'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимина с (3-тозилзамещенными карбонильными соединениями// ЖОрХ. 2001. Т.37. Вып. 7. С.1100-1101.

142. Великородов A.B., Колесникова А.Г. Синтез некоторых новых гетерилкарбаматов// Тез. докл. 1 Всерос. конф. по химии гетероциклов посвященной 85 летию со дня рождения А.Н.Коста, Суздаль, 2000, с. 130.

143. Великородов А.В., Мухин А.А., Шинкарь Е.В. Взаимодействие N1-бензилоксикарбонил, ^-бензоил-и-бензохинондиимина с этилацетоацетатом // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. Т.46. Вып.2. С.50-52.

144. Adams R., Colgrove R.S. Quinone ilmides. XXXVI. Orientation of groups in adducts of quinone diimides with different N-substituents// J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol.76. P.3584-3587.

145. Петров Э.С., Телешов Э.Н., Таводесян С.Т., Шелганова Н.Н., Праведников А.Н., Шатенштейн А. И. Равновесная NH-кислотность бензанилида и его замещенных // ЖОрХ.1977. Т.13. Вып.З. С.568-571.

146. Органическая электрохимия: В 2-х кн.: Кн.1/ Под ред. М.Бейзера и Х.Лунда.-Пер. с англ./ Под ред. В.А.Петросяна и Л.Г.Феоктистова. М.: Химия, 1988. 469 с.

147. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Алкил-М-(и-нитрозофенил)карбаматы в синтезе некоторых гетерилкарбаматов// В сб. науч. тр. «Химия для медицины и ветеринарии». Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998. С.37-38.

148. Boulton A.G., Ghosh Р.В., Katritzky A.R. Synthesis od benzofuroxane derivatives // J. Am. Chem. Soc. (B). 1966. N11. P. 1004-1011.250Хмельницкий JI.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов. Строение и синтез. М.: Наука, 1996.

149. Lora-Tamayo М., Madronero R., in "1,4-Cycloaddition Reactions". Ed J.Hammer, Academic, New York, 1967, pp. 127-142.

150. Великородов А.В., Бабайцев Д.Д., Мочалин В.Б. Некоторые реакции гетероциклизации ^№-диметоксикарбонил-о-бензохинондиимина // ЖОрХ. 2003. Т.39. Вып.8. С.1271-1272.

151. Арбузов Ю.А. Диеновый синтез с диенофилами, содержащими гетероатомы// Усп. химии. 1964. Т.ЗЗ. Вып.8. С.913-950.

152. Kresze G., Firl J. Diensynthesen mit nitrosoverbindungen// Fortschr. Chem. Forsch. 1969. Bd.l 1. N 2. S.245-284.

153. Kresze G., Shulz G., Firl F. Polyhydroxyamines via diene syntheses with nitroso compouds// Angew. Chem.Internat. Edit.1963. Vol.2. N 5. P.263-264.

154. Campbell М.М., Johnson G. Chloramine T and related N-halogeno-N-metallo-reagents// Chem. Rev. 1978. Vol.78. N 1. P.65-79.

155. MeazzaG., CapuzziL., Piccardi P. Synthesis of l-aryl-3,3,3-trifluoro-l-propynes and 3,5-diaryl-4-trifluoromethylisoxazoles // Synthesis. 1989. N 4. P.331-334.

156. Smolikova J., Exner O., Barbaro G., Macciantelli D., Dondone A. Configuration and conformation of acyl derivatives of hydroxylamine. Part 22. Hydroxamoyl chlorides. A revision//J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. 1980. P. 1051-1056.

157. Quilico A. Advances in nitrile oxides chemistry // Experientia. 1970. Vol.26. P.1169-1288.

158. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Взаимодействие аллил-Ы-фенилкарбамата с ок-симами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорамида// ЖОрХ. 2001. Т.37. Вып.1. С.93-96.

159. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Взаимодействие пропаргил-Ы-фенилкарбамата с оксимами аренкарбальдегидов в присутствии N-натрийбензолсульфонилхлорамида//ЖОрХ. 2002. Т.38. Вып.1. С.72-74.

160. Великородов А.В., Мухин А.А., Черняева Е.А. Взаимодействие оксима 2-метоксибензальдегида с аллил- и пропаргилпроизводными N-арилкарбаматов в присутствии хлорамина Б// Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2001. Т.44. Вып.6. С.22-23.

161. Kondo Y, Uchiyama D., Sakamoto Т., Yamanaka H. Synthesis and reactions of 5-(tributylstannyl)isoxazoles // Tetrahedron Lett. 1989. Vol.30. N 32. P.4249-4250.21Ъ.Браун Д., Флойд А., Сейнзбери M. Спектроскопия органических веществ. М.: Мир, 1992. 300 с.

162. Rai Lokanatha KM., Hassner A. Chloramine-T in Heterocyclic synthesis; A simple procedure for the generation of nitrilimines and its application to the synthesis of pyrazolines // Synth. Commun.1989. Vol.19. N 16. P.2799-2807.

163. Tufariello J.J. Alkaloids from nitrones //Accounts of Chemical Research. 1979. Vol.12. P.396-403.

164. Великородов А. В. Карбаматы и их производные в реакциях синтеза кислородсодержащих азагетероциклов // Сб. тр. конф. «Кислород- и серусодержащие ге-тероциклы» под ред. Карцева В.Г., т.1, М.: IBS PRESS, 2003, с.206-208.

165. Varlamov A., Kouznetsov V., Zubkov F., Chernyshev A., Alexandrov G., Palma A., Vargas L., Salas S. Efficient synthesis and spectroscopic analysis of 8-nitro spiro C-3 annulated 2-benzazepines and their N-oxides // Synthesis. 2001. N 6. P.849-854.

166. Sims J., Houk K.N. Reversal of nitrone cycloaddition regioselectivity with electron-deficient dipolarophiles // J.Am. Chem. Soc. 1973. Vol.95. N 17. P.5798-5800.

167. Великородов А.В., Белоконев A.H., Максимова Т.Н., Мочалин В.Б. Реакции N,N'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимина с некоторыми 1,3-диполями// Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1994. Т.37. Вып. 10-12. С.23-28.

168. Blackwood J., Gladys C.L., Loening K.L., Pentrarca A.E., Rush J.E. Unambiguous specification of stereoisomerism about a double bond // J. Am. Chem. Soc. 1968. Vol.90. N2. P.509-510.

169. Minisci F., Galli R., Quilico A. Addition reaction of nitrile oxides on aromatic nitro-soderivatives. A novel synthesis of the benzimidazole ring // Tetrahedron Lett. 1963. N 12. P.785-790.

170. Великородов А.В., Ковалев В.Б., Нагорная Ю.В. 1,3-Диполярное циклоприсое-динение N-оксидов аренкарбонитрилов к С-нитрозопроизводным N-арилкарбаматов // Материалы XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань, 2003, т.1, с. 185.

171. Великородов А.В. Взаимодействие алкил-М-(и-нитрозофенил)карбаматов с N-оксидами аренкарбонитрилов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. 1.46. Вып.5. С.123-125.

172. Абеле Э., Абеле Р., Дзенитис О., Лукевиц Э. Индольные и изатиновые оксимы: синтез, реакции и биологическая активность // ХГС. 2003. № 1. С.5-37.

173. Banna N.R., Pilcher C.W.T. Locomotor depressant action of indole aldoxime and its antogonism by d-amphetamine // Neuropharmacology. 1980. Vol.19. P. 103-106.

174. Eur. Pat. 0171037, С 07D 203/08. 3-Carbonyl-l-aminoalkyl-lH-indoles useful as analgesics and preparation thereof / Bell M.R. Publ. 17.06.92.

175. Giannella M., Pigini M. Antiinflammatory activity of certain indole oximes // Far-macoEd. Sci. 1973. Vol.28. P.157-160.

176. Fawcett C.H. Auxin activity of certain oximes //Nature. 1964. Vol.204. P. 1200-1201.

177. Жаврид С. В., Шашихина М.Н., Грибкова Н.В., Казак Н.Ф., Михалева А. И., В лад

178. Л.А., Буханюк С.М., Зорин A.M. Синтез производных индола и их противовирусная активность // Хим.-фарм. журн. 1983. Т. 17. С. 153-158.

179. Юровская М.А., Дружинина В.В., Будылин В.А., Бундель Ю.Г., Юфит Д.С., Стручков Ю.Т. О строении оксимов 3-ацилиндолов // ХГС. 1983. № 2. С.226-229.

180. Юровская М.А., Дружинина В.В., Тюреходжаева М.А., Шестакова А.К, Чертков В.А., Бундель Ю. Г. Пространственное строение оксимов 2-метил-З-ацилиндолов // ХГС. 1984. № 1. С.65-68.

181. Репинская И.Б., Шварцберг М.С. Избранные методы синтеза органических соединений: Учебн. пособие. Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 2000.

182. Мислюк О.А., Шибаев В.И., Вьюнов К.А., Гинак А.И. Кинетика реакции пипера-зина с 1-метокси-2,3-эпоксипропаном // ЖОрХ. 1986. Т.22. Вып.10. С.2227-2230.

183. Владимирова М.Г., Петров А.А. О порядке присоединения спиртов к эфирам глицида // ЖОХ. 1949. Т. 17. Вып.1. С.51-54.

184. Pat.3 869504 USA, С 07С 125/075. Herbicidal methylphenylcarbamates /

185. G.Boroschewski, F.Arndt. Publ.4.03.75.

186. Pat.637634 Schweizerischi, С 07C 127/19. Carbanilsaure-(3-ureidophenyl)ester sowil diese enthaltende herbizide / Sh. Actienegesellschaft.- Publ.15.08.83.

187. Авт. св. СССР № 472521, кл. А01 N 9/22. Фунгицид НКукаленко С.С., Мельников

188. H.Н., Нуриджанян К.А., Нестерова Л.В., Володкович С.Д., Бурмакин Н.М., Го-лошин Н.М., Двойченкова Э.А., Соловьева Г.В., Сказкина Т.П., Санин М.А., Украинец Н.С., Ротастикова Н.А., Кузнецова Г.В. Опубл. 9.02.78.

189. Японск. пат. 53-24487, кл. 30 F371.22 (А01 N 9/22). Бензимидазолкарбаматы НТиёмару Исао, Ковада Харусато, Такита Киёси; Кумиаи Кагаку когё К. К. -Опубл. 21.07.78.

190. Азербаев И.Н., Маканов У., Касымханова Р.Ф., Антонов В.Н., Омарова Т.А. Сложноэфирные производные ацетиленовых аминокарбинолов.// Изв. АН Каз. ССР Сер. хим. 1969. № 5. С.82-85.

191. Азербаев И.Н., Касымханова Р.Ф., Ержанов КБ., Лелюх М.И. Синтез сложных эфиров на основе никотиновой кислоты и ацетиленовых спиртов// Изв. АН Каз. ССР. Сер. хим. 1971. № 3. С.77-79.

192. Nagao Y., Abe Y., Misono Т., Ichizen N., Shima Y., Iesaka H., Furushima M. Synthesis and biological activities of phenylcarbamates and phenylthiocarbamates // J. Chem. Soc. Jap., Chem. and Ind. Chem. 1993. N 6. P.719-727.

193. Японск. заявка 54-5942, C07 С 125/04. Способ получения производных карба-миновой кислоты / Мацуи Такаси, Тобицука Дзюндо Опубл. 17.01.79.

194. Pat.BHP 170115, С07 С 125/00 (А01 N9/00)/ Eljaras N-(karbamoil-oxyfenil)karbaminsaveszterek eloallitasara IToth Gera, Szabo Gabor, Kallay Tamas, Hoffmann Gydrgy; Chinoin Gyegyszer es vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Publ. 17.01.78.

195. Pat. 9094875 USA, C07 F 3/06. 3-Pyridylmethyl-N-(4-cyanomethylphenyl)carbamate and derivatives/ Weller Ernest I. Publ. 13.06.78.

196. Сколдинов А.П., Гриценко A.H., Вундерлих X., Штарк А., Карстенс Е., Ломан Д. Синтез нового антиаритмического средства боннекора// Хим.-фарм. журн. 1990. № 12. С.51-53.

197. Pat.275225 ЧСФР, С 07C 125/00, 125/065. Substituovane l-etyl-2-alkylaminoetylestery kiseliny fenylkarbamovej a sposob ich pripravy// Benes Ludek, Scasna Maria\ Ustav Experimentalnej Farmakologie SAV, Bratislava. N 4829-89. -Publ. 25.10.91.

198. Buciova L., Csoiiei J., Racanska E., Svec R. Synthese und pharmakologische eigen-schafiten alkoxyphenylcarbaminsaure // Arch. Pharm. 1992. Bd.325. N 1. S.393-396.

199. Gregani F., Durindai J., Chalikov S.Ch. Priprava a vlastnosti niektorych derivatov kyseliny fenylkarbamovej // Farm. obz. 1990. Vol.59. N 7. P.297-300.

200. Shriner R.L., Cross J.M. Urethans as local anesthetics. IV. Alkyl-N-(/?-aminobenzyl) carbamates// J. Am. Chem. Soc. 1938. Vol.60. N 9. P.2338-2340.

201. Тумолъская Н.И., Озерецковская H.H. и др. Мебендазол в лечении острой и хронической стадии гельминтозов// Мед. паразитол. 1979. № 5. С.17-24.

202. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент: Фан, 1989. 164 с.

203. Pat. 5142094 USA, С 07C 125/00. Aryl substituted carbamate derivatives which are acat inhibitors/ O'Brein Patrick M., Sliskovic drago R. \ Warner Lambert Co. N 584326. -Publ. 25.08.92.

204. Pat. 5952534 USA, C07 D 211/36, A61 К 31/445. Tris carbamic acid esters inhibitors of cholesterol absorption/ Th. J.Common, D. P. Strike, Ch. M. LaClair; American Home Products corp. Publ. 14.07.99.

205. Pat. 5939428 USA, A61 К 31/47. AlkyI-N-(3-acridin-9-ylamino)-5-Hydroxymethylphenylcarbamates/ Su Tsann-Long, Chou Ting-Chao, Wu Felicia Y. -H., Wu Cheng-Weirr, National Health Research Institutes. Publ. 17.08.1999.

206. Pat. 5965745 USA, C07 D 209/10, A61 R 31/40. Indole carbamates as leukotriene antagonists/ Braun Matthew F, Marfat Anthony/ Publ. 12.10.1999.

207. Стрепихеев Ю.А., Мурзин Д.Ю., Колесова В.А. Синтез и биологическая активность производных карбаминовой кислоты со связью азот-сера // Рук. деп. в ВИНИТИ 01.09.86, № 6360-В. Моск. хим.-технол. ин-т. М., 1986. 30 с.

208. Лубинец В.И., Яриил М.Е., Вид Л.В., Чуйко Л.С., Солонин В.Н., Кучеренко Л.А. Синтез эфиров ацилтиосульфаниловых кислот// ЖОрХ. 1987. Т.23. Вып.1. С.157-161.

209. Великородов А.В., Козак М.Ф., Тырков А.Г., Нигметова А., Кузьменкова М. Исследование мутагенной активности некоторых азотсодержащих соединений// Тез. докл. итоговой науч. конф. АГПУ. Астрахань. 2000. С.25.

210. ЪЪ1.Кулиев A.M. В кн. Химия и технология присадок к смазочным маслам и топли-вам. М.: Химия, 1972. С.45

211. Грищенко Т.М., Матюшов В.Ф. Карбаматные и амидные олигомеры. В сб. : Успехи химии полиуретанов/ Под. ред. Ю.С.Липатова. Киев: Наукова думка, 1972. С.57-66.

212. Pat.0016441 ЕРВ (ЕР), С 07С 125/073. A method for the preparation of a mixture of diphenylmethanedicarbamates and polymethylenepolyphenylcarbamates/ E. T. Shawl. Publ.12.05.82.

213. Pat.55-5170 Япония, В 05D 5/12. Носитель магнитной записи/ К.К.Хитати Ма-кусэру.- Опубл. 04.02.80.

214. Pat.347073 USA, С 07С 118/00/ Magnetic coating compositions with four components epoxy binder/ L.M.Higashi. Publ. 21.10.69.

215. Pat.3919279 USA, С 07C 118/00. Catalytic production of isocyanates from esters of carbamic acid/ R.Rosenthal, J.G.Zajacek. Publ.26.07.74.

216. Pat.3962302 USA, С 07C 118/00. Production of isocyanates from esters of carbamic acids (urethanes)/ R.Rosenthal, J.G.Zajacek. Publ.18.07.75.

217. Kurita Keisuki, Imajo Hidemoto, Iwakura Yoshio. Phtalimido phenylcarbamate: a new isocyanate generator // J. Org. Chem. 1978. Vol.43. N 14. P.2918-2919.

218. Connell D.W., Strauss C.R. Chromatographic examination of the p-nitrobenzoates and a-naphtylurethans of lower aliphatic alcohols// J. Chrom.1972. Vol.72. P.391-394.

219. ЪЫ.Карякина М.И., Попцов B.E. Технология полимерных покрытий. М.: Химия,1983. 336 с.

220. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, ИИА «Ремедиум», Москва (2000), сс. 360-385.

221. Великородов А.В., Тырков А.Г., Тюренков И.Н., Урляпова Н.Г. Биологическая активность некоторых пятичленных кислородсодержащих азолов // Сб. тр. конф. «Кислород- и серусодержащие гетероциклы» под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, т.2, с.45.

222. ЪЬЪ.Коротяев А.И., Бабичев С.АЛ Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. Санкт-Петербург: Спецлитература, 1998.

223. Герхард Ф. Методы общей бактериологии. Т.2. М.:Мир,1983, с.29. ЗЮ.Великородов А.В., Сухенко JI.T. Синтез и противомикробная активность некоторых С-нитро-алкил-И-арилкарбаматов// Хим.-фарм. журн. 2001. Т.35. Вып.4. С.24-25.

224. Великородов А.В., Сухенко JI.T. Синтез и противомикробные свойства 3,5-дизамещенных изоксазолинов и изоксазолов, содержащих карбаматные группы // Хим.-фарм. журн. 2003. Т.37. № 1. С.24-26.

225. Лабинская А.С. Микробиология с техникой микробиологических исследований.- М.: Медицина, 1972,- 480 с.

226. Adams R., Asker D.S. Imides. XIV. Addition of hydrogen chloride to p-quinonedibenzimides and related compounds// J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol.74. N 12. P.3029-3032.

227. Hinsberg O., Udranszky Z,. liber einige benzoylverbindnngen // Ann. 1889. Bd.254. S.252-258.

228. Vittenet H. Sur les carbamides aromaiques// Bull.Soc. Chim. France. 1898. Vol.21. P.952-958.

229. Chem. Soc. 1945. Vol.67. P.494-495. 31S.Siefken W. Mono- und polyisocyanate // Liebigs Ann. Chem. 1949. Bd.562. S.75-136. 379.Maier-Bode H. Darstellung von 3-aminopyridin und 3,5-diamino-pyridin // Ber. der

230. Заявка Франции 1176912, С 07C, A61 К. Phenyl urethanes et leur preparation/ -Опубл. 17.04. 1959.

231. Pat. 3852332 USA, C07 С 125/06. Diurethane sowie diese enthaltende herbizide IB. Cross, R.L. Arotin. — Publ. 3.12. 1974.

232. Pat. 1793754 Германия, C07 С 125/06. Esters of (alkynyloxy) and (alkeny-loxy)carbanilic acid IG. Boroschowski., R. Rusch .; Schering AG. Publ. 30.08.1979.

233. Whitehead C.W., Traversa J.J. Reactions of ortho-esters with ureas // J. Am. Chem.

234. Soc. 1955. Vol.77. P.5872-5877.

235. Naegli C., Tyabj'i A. Uber den umsatz aromatischer isocyansaure-ester mit or-ganischen sauren II. Isolierung einiger carbaminsaurecarbonsaure-anhydride // Helv. Chim. Acta. 1935. Bd.18. S.142-160.

236. Schift H., Ostrogovich A. Uramide, urethane und oxamathane der p- und m-phenylendiamine // Ann. 1896. Bd.293. S.371-378.

237. Acott В., Beckwith A.L.J., Hassanali A. Reactions of lead tetraacetate. II. Formation of carbamic acid esters from primary carboxamides // Aust. J. Chem. 1968. Vol.21. P. 197-205.

238. Станкявичус А.П., Терентьев П.Б., Янушене Л.Н., Вайнаускас П.В. Расщепление О-ацилатов 3-оксимов изатина в присутствии спиртов// ХГС. 2003. № 11. С.1729-1730.