Синтез и превращения новых гетарилкарбаматов с индольным, 1,3-бензотиазол-2(3H)-оновым фрагментами

Куанчалиева, Алтынай Кальмжановна

Синтез и превращения новых гетарилкарбаматов с индольным, 1,3-бензотиазол-2(3H)-оновым фрагментами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Куанчалиева, Алтынай Кальмжановна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Астрахань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и превращения новых гетарилкарбаматов с индольным, 1,3-бензотиазол-2(3H)-оновым фрагментами»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и превращения новых гетарилкарбаматов с индольным, 1,3-бензотиазол-2(3H)-оновым фрагментами"

На правах рукописи

КУАНЧАЛИЕВА АЛТЫНАИ КАЛЬМЖАНОВНА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ НОВЫХ ГЕТАРИЛКАРБАМАТОВ С ИНДОЛЬНЫМ, 1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-2(ЗЯ)-ОНОВЫМ ФРАГМЕНТАМИ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 2 МАЙ 2011

Астрахань - 2011

4846070

Работа выполнена в Астраханском государственном университете

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Великородов Анатолий Валериевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Аксенов Александр Викторович

доктор химических наук, доцент Голиков Алексей Геннадьевич

Ведущая организация: Воронежский государственный

университет

Защита диссертационной работы состоится ««?/ » 2011 г. в _У "а часов

на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, корпус 2, ауд.201.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан « » акрла^С 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент х Шинкарь Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Производные индола и 1,3-бензотиазол-2(3#)-она обладают широким спектром биологической активности. Индольный фрагмент входит в состав ряда природных соединений, среди которых следует упомянуть триптофан, гетероауксин, различные триптамины, многочисленные индольные алкалоиды и индолсодержащие антибиотики. Хорошо известны лекарственные препараты на основе индола (индометацин, пиндолол, арбидол). Функционально замещенные 1,3-бензотиазол-2(3//)-оны в настоящее время интенсивно исследуются фармакологами. Среди них выявлены соединения, проявляющие антимикробную, анальгетическую, антиоксидантную, антиконвульсивную активность. В этой связи синтез новых полифункциональных производных этих азотсодержащих гетероциклических соединений представляет актуальную задачу. Значительные синтетические возможности для получения новых производных индола и 1,3-бензотиазол-2(3//)-она предоставляют полифункциональные производные арил- и гетарилкарбаматов.

Большая доля работ в этой области посвящена синтезу индолов на основе о-алкинильных производных Ы-арилкарбаматов, получаемых по реакции кросс-сочетания соответствующих галогенпроизводных карбаматов с ацетиленами при катализе соединениями палладия.

В меньшей степени разработаны пути и методы формирования индольного цикла на основе аддуктов присоединения р-дикарбонильных соединений, енаминов к Ы,К'-диалкоксикарбонилпроизводным 1,4-бензохинондиимина, а также на основе алкил-Ы-(и-аминофенил)карбаматов и метил-{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов. Незатронутыми оставались вопросы реакционной способности индолов с карбаматной группой при атоме С5, а также возможность синтеза производных 1,3-бензотиазол-2(3//)-она на основе функционально замещенных ГЧ-арилкарбаматов.

Цель настоящего исследования заключалась в синтезе новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов, в изучении закономерностей реакций их циклизации в 1,2,3-замещенные и 1,3-незамещенные производные индола с карбаматной функцией при атоме С5, производные пиррола, пиразола и 1,3-бензотиазол-2(3#)-она, в модификации полученных соединений, а также в изучении противогрибковой и антимикробной активности некоторых новых соединений.

экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна.

Впервые изучено поведение Ы^'-димстоксикарбонил-и-бензохинондиимина в реакции Неницеску с первичными, вторичными и третичными енаминами и выявлены закономерности этих превращений.

- Разработан метод синтеза 1,3-незамещенных производных индола на основе тозилатных солей арилдиазония с карбаматной функцией при использовании последовательности реакций Яппа-Клингемана - Фишера.

- Впервые выявлены закономерности реакций конденсации орто-, пара- и л/етиа-замещенных метил-Ы-(ацетилфенил)карбаматов с изатином, приводящие к получению либо халконов с карбаматной функцией, либо 2-оксоиндол-спиро-[3.2']-[Г-метоксикарбонил-4'-оксо-3,4-дигидро-1(2Я)хинолина].

- Найдено, что халконы с карбаматной функцией реагируют с Р-кетоэфирами в присутствии ацетата аммония и 20 мол.% ионных жидкостей в абсолютном этаноле либо с этил-3-аминокротонатом при кипячении в толуоле с образованием З-пиррол-З'-илоксиндолов.

- Впервые разработан метод получения 1,3-бензотиазол-2(ЗЯ)-она с карбаматной функцией по реакции Ы,Ы'-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондииминов с тиоуксусной кислотой в метиленхлориде с последующей гетероциклизацией соответствующих ароматических аддуктов 1,4-присоединения при кипячении в этаноле в присутствии концентрированной соляной кислоты.

Практическая значимость. Разработанные методы синтеза веществ представляют интерес для широкого круга специалистов в области тонкого органического синтеза и поиска новых лекарственных средств. Синтезированные соединения обладают широким спектром биологической активности и могут стать основой для разработки новых лекарственных средств. Найдено, что карбаматные производные халконов проявляют высокую антимикробную и противогрибковую активность.

Автор защищает:

- особенности реакционной способности и закономерности реакций синтеза индолов с карбаматной функцией при атоме С5 и их модификации;

метод синтез ранее неизвестных 6-

метоксикарбониламинопроизводных 1,3-бензотиазол-2(ЗЯ)-она;

- новые производные З-пиррол-З'-илоксиндолов, пиразолов с карбаматной функцией;

новые азагетероциклы, обладающие противогрибковой и антимикробной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на I междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических

соединений» (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.), VIII Всерос. науч. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008 г.), VII, VIII конф. с междунар. участием «Химия и медицина» (Уфа, 2009, 2010 гг.), II, III международ, конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2008, 2009 гг.), IV междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии» (Астрахань, 2010 г.), на Всерос. науч. молодежи, школе-конф. «Химия под знаком Сигма. Исследования, инновации, технологии» (Омск, 2010 г.), II междунар. конф. Российского хим. общества им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Москва, 2010 г.).

В целом работа доложена на научном семинаре кафедры органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета (Астрахань, 2011 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК, 1 статья в сборнике научных трудов и 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (135 источников). Работа изложена на 148 страницах текста, содержит 33 рисунка, 4 таблицы, 81 схему.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез новых индолов с карбаматной функцией их модификация

Индолы обладают разнообразной биологической активностью. Ранее на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета были изучены реакции циклизации в индолы аддуктов присоединения по Михаэлю некоторых ß-дикарбонильных соединений к Ы,Ы'-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимину. В развитие этих исследований нами были изучены реакции этого хиноидного соединения с 1-пиридин-3-ил-бутан-1,3-дионом, 1,3-индандионом, дибензоилметаном, а также этил-3-аминокротонатом, 3-(диметиламино)-1 -(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-2-пропен-1 -оном, 1 -(1 -циклогексен-1-ил)пирролидином в присутствии эфирата трехфтористого бора.

1.1. Синтез индолов гетероциклизацией аддуктов 1 ^-присоединения по Михаэлю р-дикарбонильных соединений к IV,IV-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимииу

С целью получения карбаматных производных индола, содержащих в своей структуре новые фрагменты, в частности пиридиновый фрагмент, нами изучены реакции 1,4-присоединения по Михаэлю к ЫДЧ'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимину (1) 1-пиридин-З-ил-бутан-1,3-диона (2а), 1,3-индандиона (26) и дибензоилметана (2в). Процесс осуществляли взаимодействием эквимолярных количеств реагентов в диоксане при комнатной температуре 8 ч в присутствии катализатора метоксида натрия. Установлено, что продуктами реакций, как и ожидалось, являются соответствующие аддукты 1,4-присоединения по Михаэлю ароматической структуры (За-в) с выходом 64-84%.

ОМе

оЧ

N00,Ме

И'

Я» МеОМа ^ "Т^

N00,Ме ,N4 Я' С02Ме

1 2а-в За-в 4а-в (89-94%)

Я=Ме, Я'= 3-пиридил-СО (а); К=К'=С6Н4СО (б); Я=РЬ, Я-РЬСО (в).

Структура и состав соединений (За-в) подтверждены методом ИК спектроскопии и элементным анализом.

Кипячением соединений (За,б) в 22 %-ной соляной кислоте в течение

2-2.5 ч были получены продукты индольной циклизации (4а,б), причем индол (4а) был выделен при последующей нейтрализацией кислоты 25 %-ным водным аммиаком.

Аддукт (Зв) подвергается гетероциклизации при обработке охлажденной концентрированной серной кислотой.

Структура индолов (4а-в) подтверждена ИК, ЯМР 'Н спектрами. Так, в спектре ЯМР 'Н метил-2-метил-5-[(метоксикарбонил)амино]-3-(пиридин-

3-илкарбонил)-1Я-индола (4а) присутствуют синглетные сигналы десяти протонов метильной группы при атоме С2, групп ЫНСОгМе, МСОтМс, Н"* соответственно при 2.64, 3.73, 3.96, 8.48 м.д, а также мультплетный сигнал четырех ароматических протонов в области 8.08-8.19 м.д., дублетный сигнал протона Н* при 8.58 м.д. (У 5.2 Гц), синглетный сигнал протона Н2 при 8.85 м.д., уширенный синглетный сигнал протона группы N14 при 8.65 м.д.

1.2. Синтез индолов с карбаматной функцией по реакции Неницеску

Реакция Неницеску является важнейшим методом синтеза 5-гидроксизамещенных индолов и бензофуранов. Возможность введения Ы,Ы'-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимина (1) в реакцию с некоторыми третичными енаминокетонами показана ранее1'*. В развитие этих исследований изучено взаимодействие этил-3-аминокротоната (5а), этил-3-(фениламино)кротоната (56), 1-(1-пирролидино)циклогексена (5в) и З-(диметиламино)-1 -(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-2-пропен-1 -она (5г)2'" в СН2СЬ с хинондиимидом (1), а соединения (5г) дополнительно с дибензолсульфонил-1,4-бензохинондиимином (6) в АсОН в присутствии ВБз • Е120 при комнатной температуре. Использование ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя при проведении реакции с п-хинондиимидом (1) в отличие от М,М'-дибензолсульфонил-1,4-бензохинондиимина (6) не представляется возможным из-за протекающей реакции 1,4-присоединения уксусной кислоты по системе сопряженных связей Ы=С-С=С с образованием соответствующего О-ацильного продукта ароматической структуры.

Установлено, что и-хинондиимид (1) реагирует при комнатной температуре в присутствии эфирата трехфтористого бора с этил-3-аминокротонатом (5а) в отличие от вторичного (56) и третичных (5в,г) енаминов с образованием 2-амино-1-метил-3-этил-5-

[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-1,3-индолиндикарбоксилата (7),

который при кипячении в 22 %-ной НС1 в течение 1 ч превращается в индол (8).

хо2в

МСО,Ме Д Н н СО,В

Н,Ы Ме МеОХНМ. МеС> м

5а ' >Г VA ,Ме

BF3- Et20 NH, -NH,- 0

CH2CI2 CO,Me

I • V

C02Me

7 (67%) 8 (93%)

Реакция Неницеску и-хинондимида (1) с енаминами (5б-г) в аналогичных условиях, а также и-хинондиимида (6) с енамином (5г) в ледяной АсОН непосредственно приводит к получению соответствующих производных индола (7-9) с хорошими выходами (77-86%). Структура соединений (8-11) подтверждена ИК, ЯМР *Н, масс-спектрами.

''' Борисов A.M., Каманина H.A., Великородов A.B. // Журн. орг. хим. 2007. Т.43. Вып.З. С.415-417.

2)' Автор благодарен д.х.н., проф. Шереметеву А.Б. (ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН) за предоставленный для исследования енамин (5г).

1.3. Некоторые модификации индолов с карбаматной функцией

Одним из наиболее продуктивных и интенсивно развиваемых направлений в химии гетероциклических соединений является химическая модификация природных и синтетических биологически активных веществ. Азотсодержащие гетероциклические соединения являются традиционными объектами, проявляющими различные виды биологической активности.

Ранее мы сообщали о синтезе производных индола с карбаматной функцией при атоме С5. Существенным недостатком полученных соединений, снижающим их фармакологическую ценность, является низкая растворимость. Поэтому представлялось важным осуществление их модификации с целью улучшения растворимости и введения новых фармакофорных групп.

Наличие карбонильной группы при атоме С3 в индолах, полученных по реакции Михаэля Ы,№-диметоксикарбонил-1,4-бсн'зохинондиимипа с Р-дикетонами, обуславливает возможность ее трансформации в оксимную и спиртовую группы.

Оксимная группа в индольных оксимах обеспечивает их антиаритмическую, гипотензивную, антидепрессантную, психотропную, противовоспалительную и противовирусную активности. Кроме того, оксимная группа может быть восстановлена до аминогруппы.

Гидроксильная группа является структурным элементом большого числа природных и синтетических биологически активных веществ.

Нитрозамещенные карбаматные производные индола могут найти самостоятельное применение или служить полупродуктами в синтезе других полифункциональных соединений.

Сказанное определяет перспективность выбранных направлений модификации карбаматных производных индола.

Оксимирование карбонильной группы индолов (12,13) проводилось при действии гидроксиламина гидрохлорида в системах ЫаОН - ЕЮН, АсСЖа - диоксан, Ру - ЕЮН и в присутствии пиридина. При этом наилучшие результаты получены в среде пиридина при нагревании при 50 °С в течение 1.5 ч.

НОИ.

ЫН2ОН -НС1

Ру

12,13 14 (64%), 15 (71%)

Я=Я'=Ме (12,14); Я, К'=СН2СМе2СН2 (13,15).

ИК спектры оксимов (14,15) мало пригодны для решения вопроса об их строении, так как в них полосы валентных колебаний связи С=Ы лежат в области 1640-1630 см"1, та же полоса для несопряженных оксимов находится около 1640 см"1.

В спектре ЯМР 'Н оксима (14) наблюдается двойной набор сигналов протонов метильной группы в положении 2 (5СШ 2.58, Ъанти 2.24 м.д.), метальной группы оксимного остатка (8си„ 2.25, Ьатш 2.16 м.д.) и гидроксильной группы (5С„, 10.32, 8атш 9.69 м.д.), что свидетельствует о наличии двух форм, обусловленных либо ъ-цис-транс-, либо син-анти-изомерией. Сигнал \\4 остается в более слабом поле (8 8.31 м.д.), чем у самого индола (8 8.25 м.д.), что позволяет предположить сохранение л-/и/?д»с-конформации, а наличие двух форм отнести за счет син-анти-изомерии.

В спектре ЯМР |3С оксима (15) с закрепленной Б-транс-конформацией также проявляются сигналы двух форм, которые могут существовать только за счет сш-анти-изомерии. Здесь отчетливо проявляется у-эффект гидроксильной группы, причем разница химических сдвигов для пар сигналов метиленового и четвертичного атомов углерода

составляет 14.80 и 3.30 м.д. соответственно. Этот факт также является подтверждением син-анти-изомерии оксима (15).

Преимущественное существование изученных оксимов в син-Б-/иранс-форме можно объяснить стерическими затруднениями, возникающими между группой ОН оксима и протона от Н4 в анти-я-транс-форме.

Нами изучена возможность восстановления карбонильной группы в индолах (12, 13, 16) во вторичную спиртовую группу боргидридом натрия в водно-этанольной среде в присутствии гидроксида натрия. Установлено, что реакция протекает довольно легко при 60-70 °С за 1 ч, сопровождается удалением метоксикарбонильной группы у пиррольного атома азота и образованием соответствующих рацемических спиртов (17-19) с хорошими выходами.

№ВН, ЕЮН - Н,0

12,13,16 17-19(71-82%)

Я=Я'=Ме (12,17); КД'=СН2СМе2СН2 (13,18); Я=Ме, Л^РИ (16,19).

Структура соединений (17-19) подтверждена ИК и ЯМР 'Н спектрами.

В спектрах ЯМР 'Н спиртов (17-19) исчезают характерные для исходных индолов синглетные сигналы метоксикарбонильной группы при пиррольном атоме азота в области 4.07 - 4.02 м.д., но остаются синглетные сигналы метоксикарбониламиногруппы при атоме С3 при 3.72 - 3.65 м.д., а также появляются сигналы гидроксильной группы при 5.90 - 3.55 м.д.

С целью получения нитропроизводных индолов, выявления регионаправленности реакции изучено нитрование индолов (12, 16) по методу Менке при использовании нитрата меди (II) в смеси АсОН - Ас20. Нитрование осуществляли посредством выдержки реакционной массы при 70 °С в течение 1 ч.

На основании ТСХ анализа и спектров ЯМР *Н установлено, что нитрование протекает региоспецифично с образованием 4-нитропроизводных индола (20, 21).

12, 16

Си(Ы03)2

АсОН - Ас20, 70 °С

20 (58%), 21 (60%)

В спектрах ЯМР 'Н в случае образования 6-нитропроизводных следовало бы ожидать наличия двух синглетных сигналов двух ароматических протонов. Но в спектрах при 7.45 - 7.55 и 8.25 - 8.38 м.д. присутствуют дублетные сигналы, что свидетельствует в пользу образования 4-нитропроизводных индола (20,21).

При кипячении индола (8) с 99 %-ным гидразингидратом в абсолютном этаноле в течение 5 ч был получен соответствующий гидразид (22) с выходом 95%, структура и состав которого подтверждены методом ИК спектроскопии и элементным анализом.

МеСХ М

Ме

N I

С02Ме

Н2Ы-ЫН2- Н20 МеО

ЕЮН,

сомнын,

-Ме

1.4. Синтез индолов последовательностью реакций Яппа-Клингемана

и Фишера

Алкил-Ы-(п-аминофенил)карбаматы представляют большой интерес в качестве важных полупродуктов в синтезе различных гетероциклических систем. На примере бензил(циклогексил)-]Ч-(и-аминофенил)карбаматов продемонстрировано получение карбаматного производного индола реакций Яппа-Клингемана - Фишера. Первоначально из аминозамещенных карбаматов были получены тозилатные соли диазония (23,24). Реакцию диазотирования осуществляли, добавляя к раствору я-ТвОН в ледяной уксусной кислоте полимерный диазотирующий агент Р'М02", полученный насыщением анионита АВ-17-8 нитрит-ионами3'*, и алкил-М-(и-аминофенил)карбамат.

Установлено, что реакция диазотирования протекает при комнатной температуре за 30 минут, затем анионит отфильтровывали, продукт реакции осаждали диэтиловым эфиром.

3,'Трусова М.Е. Автореф. дис. канд. хим. наук. - Томск, 2009. - 22 с.

шсо^

ГМНС02Н

р-ТвОН, р^02-

АсОН

1М2ОТз

ЫН2

И=Р1пС1-12 (23, 83%), цикло-СбН,, (24, 81%)

Тозилатная соль диазония (23,24) в индивидуальном виде вводилась в реакцию азосочетания с а-метилацетоуксусным эфиром в щелочной среде. При этом первоначально образующийся продукт А под действием концентрированной щелочи подвергается кислотному расщеплению с образованием арилгидразона Б.

При пропускании сухого хлороводорода через раствор арилгидразона Б в абсолютном этаноле происходит его изомеризация в енамин В, который под действием кислотного катализатора путем элиминирования аммиака циклизуется в индол (25, 26).

23,24

ко

М н 2

^РИСН2 (23,25), цикло-С6Н11 (24,26) 25 (63%), 26(61%)

Структура 5-бензил(5-циклогекеил)оксикарбокеамидо-2-

этоксикарбонил-1Я-индолов (25,26) подтверждена данными ИК и ЯМР 'Н спектров.

2. Синтез халконов с карбаматной функцией и изучение их некоторых реакций гетероциклизаций

Непредельные кетоны широко используют в синтезе разнообразных гетероциклических соединений. В этой связи представлялось важным разработать синтетический подход к 3-[(£)-2-арил(гетарил)-2-оксоэтилиден]индолин-2-онам с карбаматной функцией.

2.1. Изучение реакций конденсации ацетилзамещенных производных метил-1Ч-фенилкарбамата с изатином

Нами впервые изучена конденсация Кневенагеля индол-2,3-диона с метил-((3)4-ацетилфенил)карбаматами (27,28) в присутствии диэтиламина в абсолютном этаноле с последующей дегидратацией продукта конденсации при нагревании в ледяной уксусной кислоте в присутствии

3- (27,29,31) и 4-МНС02Ме (28, 30, 32)

Установлено, что конечными продуктами конденсации являются {4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-3#-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматы

(31, 32). Промежуточные соединения (28, 30), образующиеся в ходе конденсации нами были выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы. Структура соединений (29-32) подтверждена ИК, ЯМР 'Н и масс-спектрами и согласуется с дальнейшими химическими превращениями. Так, восстановлением халкона (32) дитионитом натрия получен соответствующий дигидрохалкон (33) с выходом 94 %.

Образование ^-изомеров подтверждается положением протона при двойной связи в области 7.67-7.69 м.д., в то время как для 7-изомеров он проявляется в более сильном поле при 7.17 м.д.

В то же время кипячение эквимолярных количеств изатина с метил-Ы-(2-ацетилфенил)карбаматом (34) в абсолютном этаноле в присутствии диэтиламина в отличие от карбаматов (27,28) приводит к получению продукта, которому на основе данных ИК, ЯМР 'Н, 13С и масс-спектров приписана структура 2-оксоиндол-спиро-[3.2']-[1'-метоксикарбонил-4'-

34 35 (95%)

Реакция, вероятно, протекает с образованием промежуточного продукта альдольной конденсации, который подвергается циклизации с участием атома азота карбаматной группировки.

2.2. Синтез З-пиррол-З'-илоксиндолов и пиразолов с карбаматной

функцией

С целью синтеза новых биологически активных соединений с карбаматной функцией нами изучены реакции метил-{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов (31, 32) с этил-3-аминокротонатом. Процесс осуществляли кипячением 5 ч эквимольных количеств реагентов в смеси толуол - абсолютный этанол (2:1 по объему). На основании изучения структуры продуктов реакции методами ИК, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии установлено, что продуктами реакции являются этил-5-{3(4)-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-2-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Я-индол-3-ил)-1Я-пиррол-3-карбоксилаты (36, 37) с выходом 85-86%.

/Л

\—[/ NHCOoMe

CO,Et

Н .О N-

PhMe - ЕЮН, Д

CO,Et

^ „Me

-NH

H,N Me

31,32

Ч J

NHC02Me 36,37

Образование З-пиррол-З'-илоксиндолов (36, 37), вероятно, происходит в результате первоначальной атаки электроизбыточным Р-углеродным атомом енамина пространственно доступного атома углерода соединений (31, 32), приводящей к образованию промежуточных соединений А, далее подвергающихся гетероциклизации.

СО,Е(

H,N Me

36,37

21,32

Известно, что 3-[(£)-2-оксопропилиден]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он взаимодействует с метил(этил)-3-амино-, метил-З-(метиламино)-кротонатами с образованием пирролоиндолов, которые по данным спектроскопии ЯМР ]Н, существуют в виде кето-енольных таутомеров.

В последние годы в органическом синтезе разнообразных соединений широко применяют ионные жидкости. Недавно Макаевым Ф.З. с сотрудниками4'* сообщалось об успешном взаимодействии этилацетоацетата с халконами в присутствии ацетата аммония и 10 мол.% хлорида 1-метил-З-цианометилимидазолия.

Нами изучено взаимодействие халконов (31,32) с этилацетоацетагом и ацетатом аммония в присутствии 10-30 мол.% хлорида 1-//-бутил-3-метилимидазолия и тетрафторбората 1-н-октил-З-метилимидазолия. Процесс осуществляли кипячением реагентов в абсолютном этаноле.

Macaev F.Z., Gavrilov К., Munteanu V., Stingaci Е., Vlad L., Bet L., Pogrebnoi S., Barba A. Chem. Nat. Сотр., 2007, 2, 114

1ЧНС0,Ме

Ме ^ О АсСЖН4, ЕЮН, Д

[Ьт1т][С1]

31,32

Найдено, что наименьшая продолжительность процесса (3 ч) и наибольшие выходы З-пиррол-З'-илоксоиндолов (36,37) наблюдаются при использовании 20 мол.% хлорида 1-н-бутил-З-метилимидазолия. Применение тетрафторбората 1-н-октил-З-метилимидазолия в этих превращениях также приводит к получению пирролоиндолов (36, 37) с высокими выходами (88, 89% соответственно), однако продолжительность процесса при этом возрастает до 4 ч. Повышение концентрации ионной жидкости до 30 мол.% не приводит к увеличению выхода продуктов и сокращению продолжительности реакций.

Конденсации халконов с разнообразными 1,2-бинуклеофильными соединениями, такими как производные гидразина и гидроксиламина, представляют собой важный путь к синтезу пятичленных гетероциклов. Конденсацию соединения (31) с гидразингидратом проводили при кипячении эквимольной смеси реагентов в абсолютном этаноле в течение 1 ч. На основании изучения структуры продукта реакции методами ПК, ЯМР 'Н, 13С спектроскопии установлено, что продуктом реакции является 5 '-(4-метоксикарбониламинофенил)-2' ,4'-дигидроспиро [индол-3,3 '-пиразол]-2(1#)-он (38), который образуется с выходом 95%.

В спектре ЯМР *Н соединения (38) наряду с другими сигналами присутствуют 2 дублета (Н4, 5 3.65 м.д. и Нй, 6 4.03 м.д.) от двух диастереотопных протонов метиленовой группы, а в спектре ЯМР 13С

наряду с сигналом группы C=N (5 153.80 м.д.) присутствует сигнал спироатома углерода при 5 68.96 м.д., что согласуется с литературными данными. В масс-спектре спиросоединения (38) имеется интенсивный пик молекулярного иона, тк 336.

Первой стадией этих реакций является конденсация с участием карбонильной труппы халкона, а последующая - циклизация путем присоединения второго нуклеофильного центра по связи С=С. Алкилирование пиразола (38) метилиодидом в присутствии безводного ацетата натрия приводит к получению 5'-(4-метоксикарбониламинофенил)-2'-метил-2',4'-дигидроспиро[индол-3,3'-пиразол]-2(1Я)-она (39) с выходом 75%.

3. 8-Содержащие производные 1\-арилкарбаматов в реакциях гетероциклизации

Производные 2-аминотиофенола находят широкое применение в химии гетероциклических соединений. Ацилирование 2-аминотиофенола протекает неоднозначно, и направление реакции зависит от условий проведения процесса и от природы ацилирующего агента. Известно, что 2-аминотиофенол ацилируется хлорангидридами кислот в присутствии оснований с образованием 2-замещенных 1,3-бензотиазолов, в то же время реакция с хлорацетилхлоридом в среде дихлормегана протекает исключительно по атому азота. Ацилирование 2-аминотиофенола уксусным и пропионовым ангидридами в водной среде в присутствии гидрокарбоната натрия сопровождается образованием наряду с продуктами 1Ч-ацилирования соответственно 2-метил- и 2-этил-бензотиазолов. Найдено, что в реакции акриловой кислоты с 2-аминотиофенолом в зависимости от соотношения реагентов образуется 5-карбэтоксиэтил-2,3-дигидро-5Н-бензо-[й][1,4]-тиазепин-4-он или N-[2-(карбоксиэтилтио)фенил]-Р-аланин.

Нами установлено, что ацилирование 2-аминотиофенола метилхлорформиатом в среде безводного пиридина вместо ожидаемого метил Ы-(2-тиофснил)карбамата приводит к получению бис-(2,2'-диметоксикарбоксамидо)фенилдисульфида (40), полученного ранее ацилированием бис-(2,2'-диамино)фенилсульфида метилхлорформиатом.

Структура дисульфида (40) подтверждается ИК, ЯМР 'Н, масс-спектрами.

В ИК спектре соединения (40) отсутствует полоса поглощения при 2550 см"1, обусловленная валентными колебаниями тиольной группы, но в то же время наряду с полосами поглощения связей бензольного кольца имеются полосы поглощения при 3380, 1740 см"1, обусловленные соответственно валентными колебаниями ЫН и С=0 групп. В спектре ЯМР

Н также отсутствует протон группы SH в области 3.27 м.д. В масс-спектре продукта реакции ацилирования 2-аминотиофенола наряду с пиком молекулярного иона с m/z 364, присутствует пик с m/z 182, что подтверждает образование в этой реакции дисудьфида.

Бис-(2,2'-диметоксикарбоксамидо)фенилдисульфид (40), вероятно, образуется в результате окисления кислородом воздуха 2-аминотиофенола в дисульфид и последующего его ацилирования метилхлорформиатом по атомам азота. Отметим, что образование дисульфида в среде пиридина из 2-аминотиофенола было подтверждено нами в холостом эксперименте.

Кроме того, по меньшей мере часть соединения (40), может образоваться в результате окисления метил >Ц2-тиофенил)карбамата. Способность тиофенолов к окислению кислородом воздуха в щелочной среде хорошо известна.

NH,

СН30(С0)С1

Ру

h2n.

NH,

NHCO,Me

NHC02Me 40, 79%

С целью получения из дисульфида (40) мстил-Ы-(2-тиофенил)карбамата изучено его восстановление цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте. Однако вместо ожидаемого тиола был получен 1,3-бензотиазол-2(3//)-он (41), существующий благодаря прототропии в виде двух таутомеров.

со-

ОН-

41,94%

>=°

Образование 1,3-бензотиазол-2(ЗЯ)-она в этой реакции, вероятно, происходит в результате циклизации первоначально образующегося метил-1М-(2-тиофснил)карбамата и последующего отщепления алкоксигруппы при содействии кислоты Льюиса.

гп+АсОН 1 ^ргднс0гМе__ ^уу* _„ 41

д ОН -МеОН

Структура соединения (41) подтверждается методами ИК и ЯМР 'н спектроскопии, масс-спектрометрии, а также согласуется с дальнейшими его химическими превращениями. Алкилированис 1,3-бензотиазол-2(ЗЛ)-она (41) 1,2-дибромэтаном и аллилбромидом в ацетоне в присутствии карбоната калия и ацилирование хлорангидридом монохлоруксусной кислоты при кипячении в бензоле в течение 10 ч протекает по атому азота и приводит к получению известных 3-2-[2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2#)-ил]этил-1,3-бензотиазол-2(ЗЯ)-она, 3-аллил-1,3-бензотиазол-2(3#)-она и 3-(2-хлорацетил)-1,3 -бензотиазол-2(ЗЯ)-она.

Разнообразные 2- и 3-замещенные производные 1,3-бензотиазол-2(ЗЯ)-она обладают широким спектром биологической активности. Среди них найдены соединения с высокой гербицидной, антимикробной, анальгетической, антиоксидантной, антиконвульсивной, антифунгицидной и другими видами активности. Они также служат в качестве ценных прекурсоров в синтезе новых функционально замещенных соединений. В этой связи получение новых производных 1,3-бензотиазол-2(3//)-она и их последующий скрининг представляют несомненный интерес.

С целью модификации 3-аллил-1,3-бензотиазол-2(ЗЛ)-она изучено циклоприсоединение к этому диполярофилу 2-пиридилнитрил-Ы-оксида, генерированного из гидрохлорида хлорангидрида 2-пиридилгидроксамовой кислоты в Е120 при дегидрохлорирующем действии триэтиламина. Установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение в этих условиях протекает региоспецифично с образованием 3-[3-(2-пиридил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]метил-1,3-бензотиазол-2(ЗЯ)-она (42).

аь

О '

СН,С1, - ЕШ

42, 85%

Структура соединения (42) подтверждена ЯМР 'Н, ИК спектрами. В спектре ЯМР 'Н наряду с другими сигналами присутствуют характерные

для 3,5-дизамещенных производных изоксазолина сигналы двух протонов Н4, проявляющиеся в виде двух дублета дублетов.

Нами установлено, что взаимодействие Ы,Ы'-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимина (1) и 2-хлор- Ы,М'-диметоксикарбоиил-1,4-бензохинондиимина (43) с тиоуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре протекает как реакция 1,4-присоединения по системе сопряженных связей ЬТ=С-С=С с образованием продукта ароматической структуры 411-8-{2,5-

бис[(метоксикарбонил)амино]фенил}этантиоатов (44, 45).

N00, Ме

1ЧС02Ме

1, 43 44 (94%), 45 (85%) 46 (90%), 47 (87%)

Я=Н (1,44,46), С1 (43,45,47)

Кипячение замещенных в ядре дикарбаматов (44,45) в этаноле в присутствии концентрированной соляной кислоты в течение 5 ч сопровождается гетероциклизацией с отщеплением метилацетата и образованием метил-Ы-(5-К-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-6-

ил)карбаматов (46,47). Структура соединений (44-47) подтверждены ИК, ЯМР 'Н и масс-спектрами.

Осуществлена функционализация соединения 46. Алкилирование карбамата (46) 1,2-дибромэтаном в ацетоне в присутствии карбоната калия приводит к получению метил Ы-[3-2{[6-[(метокеикарбонил)амино]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Я)-шфтил}-2-оксо-1,3-бензотиазол-6(2Я)-ил]карбама та (48) с выходом 72%.

н о

МеО^М^^* К2С03, Ме2СО, Д

гтп-о

Н N

пмр I! /

кхх.а

46 48 Н

Br C02Et Me0 f^^MeO H^o

JCK-C0-Me-C0'A о J XJL

CH2C02Et CH2CONHNH2

49, 80% 50, 94%

Ацилирование соединения 46 этилбромацетатом при кипячении в ацетоне в присутствии безводного карбоната калия получен 3-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,3-бе1потиазол-2(ЗЯ)-он (49), который далее был превращен в соответствующий гидразид (50) при действии гидразин-гидрата. Процесс осуществляли выдержкой эквимолярных количеств реагентов в абсолютном этаноле при 50 °С в течение 6 ч. Структура новых соединений 48-50 подтверждена ИК, ЯМР 'Н спектрами.

4.Изучение биологической активности синтезированных соединений

В целях поиска возможных направлений практического использования полученных соединений осуществлен виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (http//www.ibmc.msk.ru/PASS). Компьютерное прогнозирование было осуществлено для всех новых соединений с вероятностью превышающей 70%. Выявлены соединения, которые имеют достаточно высокую вероятность наличия (Ра) антигельминтной (81-87%), противоишемической (71-86%) активностью, некоторые из них являются потенциальными нейропептидными агонистами (70-83%). Оценена4' антимикробная активность карбаматных производных индола 10, 14, 15, пиразола 38,39, изоксазола 42 в отношении музейных штаммов Staphilococcus aureus 209 и Е. coli 0-18, а также противогрибковая активность5' производных 10,11,31,32,35,39,46 в отношении Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans. Среди синтезированных соединений найдены вещества, проявляющие фунгицидное действие в концентрации 160-320 мкг/мл и фунгистатическое действие - 80-160 мкг/мл.

' Изучение антимикробной активности соединений проводили на кафедре биотехнологии и микробиологии АГУ (г. Астрахань)

'''Изучение противогрибковой активности соединений проводилось в Астраханской государственной медицинской академии под руководством д.м.н., проф. Дегтярева О.В..

Выводы

1. Проведено комплексное изучение реакций диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимина с р-дикарбонильными соединениями, первичными, вторичными и третичными енаминами, приводящих к получению 1,2,3-замещенных индолов с карбаматной функцией при атоме С5 и разработаны способы их модификации.

2. Последовательностью реакций Яппа-Клингемана и Фишера на основе тозилатных солей арилдиазония с карбаматной функцией получены 1,3-незамещенные индолы с карбаматной функцией при атоме С5.

3. Впервые найдено, что конденсация метил-(2-ацетилфенил)карбамата с изатином в абсолютном этаноле в присутствии диэтиламина сопровождается гетероциклизацией с участием карбаматной группы с образованием 2-оксоиндол-спиро-[3.2']-[Г-метоксикарбонил-4'-оксо-3,4-дигидро-1 (2#)хинолина].

4. Найдены оптимальные условия взаимодействия метил-{4(3 )-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)ацетил]фенил}карбаматов с Р-кетоэфирами в присутствии ацетата аммония в присутствии ионных жидкостей в абсолютном этаноле или с этил-3-аминокротонатом в смеси толуол - этанол, 2:1 с получением З-пиррол-З'-илоксиндолов.

5. Разработан метод получения новых 1,3-бензотиазол-2(ЭЯ)-онов с карбаматной функцией при С6 по реакции Ы,М'-диметоксикарбонил-1,4-

бензохинондииминов с тиоуксусной кислотой в метиленхлориде и последующей гетероциклизацией 5-{2,5-бис[(метоксикарбонил)амино]арил}этантиоатов при кипячении в этаноле в присутствии концентрированной соляной кислоты.

Основное содержание диссертации изложено в работах

1. Великородов A.B., Куанчалиева А.К., Титова O.J1. Синтез новых карбаматных производных индола и их модификация // // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 7. -С. 10611066.

2. Великородов A.B., Имашева Н.М., Куанчалиева А.К., Поддубный О.Ю. Изучение некоторых реакций конденсации метил М-(4-ацетилфенил)карбамата // ЖОрХ. 2010. Т. 46.Вып. 7. -С. 975-979.

3. Великородов A.B., Поддубный О.Ю., Куанчалиева А.К., Кривошеев О.О. Синтез новых спиросоединений с карбаматной функцией // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 12. -С.1816-1819.

4. Великородов A.B., Куанчалиева А.К., Кривошеев О.О., Шереметев А.Б. Синтез новых производных индола по реакции Неницеску // Матер, междунар. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений. - Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.- С. 286.

5. Кривошеев О.О., Великородов A.B., Куанчалиева А.К. Синтез 2-метил-1-метоксикарбонил-5метоксикарбоксамидо-3-(3-пиридинилкарбонил)-1 Я-индола // Сб. науч. тр. «Карбонильные соединения в синтезе азагетероциклов / Под ред. проф. А.П. Кривенько. - Саратов: Научная книга, 2008. - С.153-155.

6. Великородов A.B., Имашева Н.М., Куанчалиева А.К., Поддубный О.Ю. Изучение некоторых реакций конденсации метил Ы-(4-ацетилфенил)карбамата // Матер. IV международ, конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии»,- Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2010. -С.20-26.

7. Куанчалиева А.К., Великородов A.B., Шереметев А.Б. Синтез новых карбаматных производных индола по реакции Неницеску // Матер. III международ, конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов». -Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2009. -С.46-48.

8. Ионова В.А., Великородов A.B., Куанчалиева А.К., Шитоева Е.В. Синтез новых полифункциональных соединений на основе М-4-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)ацетил]фенилкарбамата // Матер. VIII конф. с междунар. участием «Химия и медицина». -Уфа: Гилем., 2010. -С.183-184.

9. Куанчалиева А.К., Ковалев В.Б., Великородов A.B., Титова О.Л., Дегтярев О.В. Синтез и изучение противогрибковой активности некоторых гетарилкарбаматов // Тез. докл. Всерос. науч. молодежи, школа-конф. Химия под знаком Сигма. Исследования, инновации, технологии. - Омск. 2010. -С.314-315.

10. Поддубный О.Ю., Великородов A.B., Куанчалиева А.К. Конденсация изатина с метил М-(4-ацетилфенил)карбаматом // Тез. докл. VII Всерос. конф. с молодежи, науч. школой «Химия и медицина, орхимед-2009», Уфа: Гилем, 1-5 июля 2009 г.- С. 246-247.

11. Кривошеев О.О., Куанчалиева А.К., Великородов A.B., Бордюкова А.Ю. Синтез 2-метил-1 -метоксикарбонил-5метоксикарбоксамидо-3-(3-пиридинилкарбонил)-1Н-индола // Матер. II междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии». - Астрахань: ИД «Астраханский университет», 15-17 апреля 2008. - С.55-56.

12. Куанчалиева А.К., Кривошеев О.О., Великородов A.B. Изучение модификации карбаматных производных индола // Матер. II междунар. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии». - Астрахань: ИД «Астраханский университет», 15-17 апреля 2008. - С.59-61.

13. Великородов A.B., Куанчалиева А.К., Мелентьева Е., Титова O.JI. Синтез 2(3Я)-бензотиазолона и некоторых его производных // Матер. IV международ, конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов:

исследования, инновации и технологии»,- Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2010. -С.32-37.

14. Куанчалиева А.К., Великородов A.B., Кривошеее О.О., Титова O.J1. Функционально замещенные N-арилкарбаматы в синтезе индолов с карбаматной функцией // Матер. IV международ, конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования, инновации и технологии»,- Астрахань: ИД «Астраханский университет», 2010. -С.52-53.

15. Куанчалиева А.К., Великородов A.B., Юртаева В.И., Шитоева Е.В. Синтез халконов с карбаматной функцией и некоторые их превращения //Тез. докл. II междунар. конф. Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов», Москва: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 28 сентября 2010 г, с.275-276.

Заказ № 2373. Тираж 100 экз. Уч.-изд. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Оттиражировано в Издательском доме «Астраханский университет» 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 Тел. (8512) 48-53-47 (отдел маркетинга), 48-53-45 (магазин); тел. 48-53-44, тел./факс (8512) 48-53-46 E-mail: asupress@yandex.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Куанчалиева, Алтынай Кальмжановна

Введение

Глава 1. Реакции гетероциклизации полифункциональных производных 1Ч-арилкарбаматов литературный обзор)

1.1 .Реакции замыкания цикла

1.1.1 .Гетероциклизации с участием карбаматной фукции

1.1.2. Замыкание цикла при взаимодействии карбаматной группы и реакционноспособного орто-заместителя

1.1.3. Гетероциклизации 1\[-арилкарбаматов за сче г других активных функций

Глава 2. Синтез и превращения новых гетарилкарбаматов с индольным, 1,3-бешотиазол-2(3//)-оновьш фрагментами обсуждение результатов)

2.1. Синтез индолов с карбаматной функцией и их модификация

2.1.1. Синтез индолов гетероциклизацией аддуктов 1,4-присоединения по Михаэлю р-дикарбонильных соединений к

КД^'-диметоксикарбонил-1,4-бензохпнондиимину

2.1.2. Синтез индолов с карбаматной функцией по реакции Неницеску

2.1.3. Некоторые модификации индолов с карбаматной функцией

2.1.4. Синтез индолов последовательностью реакций Яппа-Клингемана и Фишера

2.2. Синтез халконов с карбаматной функцией и изучение их некоторых реакций гетероциклизации

2.2.1. Изучение реакций конденсации ацетилзамещенных производных метил-И-фенилкарбамата с изатином

2.2.2. Синтез 3-пиррол-З'-илоксиндолов и пиразолов с карбаматной функцией

2.3. 8-Содержащие производные И-арилкарбаматов в реакциях гетероциклизации '

2.3.1. Синтез 1,3-бензотиазол-2(ЗЯ)-она и некоторых его производных

2.3.2. Синтез 1,3-бензотиазол-2(ЗЯ)-онов с карбаматной функцией при С6 и их функционализация

2.4. Изучение биологической активности синтезированных соединений

Глава 3. Экспериментальная часть

Выводы 9В

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и превращения новых гетарилкарбаматов с индольным, 1,3-бензотиазол-2(3H)-оновым фрагментами"

Актуальность работы. Производные индола и 1,3-бензотиазол-2(ЪН)-<ж& обладают широким спектром биологической активности. Индольный фрагмент входит в состав ряда природных соединений, среди которых следует упомянуть триптофан, гетероауксин, различные триптамины, многочисленные индольные алкалоиды и индолсодержащие антибиотики. Хорошо известны лекарственные препараты на основе индола (индометацин, пиндолол, арбидол).

Функционально замещенные 1,3-бензотиазол-2(3£/)-оны в настоящее время интенсивно исследуются фармакологами. Среди них выявлены соединения, проявляющие антимикробную, анальгетическую, антиоксидантную, антиконвульсивную активность. В этой связи синтез новых полифункциональных производных этих азотсодержащих гетероциклических соединений представляет актуальную задачу. Значительные синтетические возможности для получения новых производных индола и 1,3-бензотиазол-2(3#)-она предоставляют полифункциональные производные арил- и гетарилкарбаматов.

Большая доля работ в этой области посвящена синтезу индолов на основе оалкинильных производных И-арилкарбаматов, получаемых по реакции к/?ососочетания соответствующих галогенпроизводных карбаматов с ацетиленами при катализе соединениями палладия.

В меньшей степени разработаны пути и методы формирования индольного цикла на основе аддуктов присоединения (З-дикарбонильных соединений, енаминов к 1<Г,Т<Г-диалкоксикарбоншшроизводным 1,4-бензохинондиимина, а также на основе алкил-М-(«-аминофенил)карбаматов и метил-{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-3-илиден)ацетил]фенил} карбаматов. Незатронутыми оставались вопросы реакционной способности индолов с карбаматной группой при атоме С5, а также возможность синтеза производных 1,3-бензотиазол-2(ЗН)-опа на основе функционально замещенных К-арилкарбаматов.

Цель настоящего исследования заключалась в синтезе новых функционально замещенных арил- и гетарилкарбаматов, в изучении закономерностей реакций их циклизации в 1,2,3-замещенные и 1,3-незамещенные производные индола с карбаматной функцией при атоме С5, производные пиррола, пиразола и 1,3 -бензотиазол-2(3 Я)-она, в модификации полученных соединений, а также в изучении противогрибковой и антимикробной активности некоторых новых соединений.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и фармацевтической химии Астраханского государственного университета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем на основе азотсодержащих соединений с заданными свойствами».

Научная новизна.

Впервые изучено поведение 1Ч,М'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимина в реакции Неницеску с первичными, вторичными и третичными енаминами и выявлены закономерности этих превращений.

- Впервые выявлены закономерности реакций конденсации орто-, пара- и .ме/ия-замещенных метил-М-(ацетилфенил)карбаматов с изатином, приводящие к получению либо халконов с карбаматной функцией, либо 2-оксоиндол-спиро-[3.2']-[1 '-метоксикарбонил-4'-оксо-3,4-дигидро-1 (2Я)хинолина].

- Найдено, что халконы с карбаматной функцией реагируют с р-кетоэфирами в присутствии ацетата аммония и 20 мол.% ионных жидкостей в абсолютном этаноле либо с этил-3-аминокротонатом при кипячении в толуоле с образованием З-пиррол-З'-илоксиндолов.

- Впервые разработан метод получения 1,3-бензотиазол-2(ЗД)-она с карбаматной функцией по реакции МЛ\Г'-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондииминов с тиоуксусной кислотой в метиленхлориде с последующей гетероциклизацией соответствующих ароматических аддуктов 1,4-присоединения при кипячении в этаноле в присутствии концентрированной соляной кислоты.

Автор защищает:

- особенности реакционной способности и закономерности реакций синтеза индолов с карбаматной функцией при атоме С5 и их модификации; метод синтез ранее неизвестных 6-метоксикарбониламинопроизводных 1,3-бензотиазол-2(3//)-она;

- новые производные З-пиррол-З'-илоксиндолов, пиразолов с карбаматной функцией;

- новые азагетероциклы, обладающие противогрибковой и антимикробной активностью.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Проведено комплексное изучение реакций N,14'-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондиимина с (3-дикарбонильными соединениями, первичными, вторичными и третичными енаминами, приводящих к получению 1,2,3-замещенных индолов с карбаматной функцией при атоме С5 и разработаны способы их модификации.

4. Найдены оптимальные условия взаимодействия метил-{4(3)-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-З /7-индол-З-илиден)ацетил]фенил} карбаматов с Р~ кетоэфирами в присутствии ацетата аммония в присутствии ионных жидкостей в абсолютном этаноле или с этил-3-аминокротонатом в смеси толуол - этанол, 2:1 с получением З-пиррол-З'-илоксиндолов.

5. Разработан метод получения новых 1,3 -бензотиазол-2(3//)-онов с карбаматной функцией при С6 по реакции К,]\Р-диметоксикарбонил-1,4-бензохинондииминов с тиоуксусной кислотой в метиленхлориде и последующей гетероциклизацией 8-{2,5-бис[(метоксикарбонил)амино]арил}этантиоатов при кипячении в этаноле в присутствии концентрированной соляной кислоты.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Куанчалиева, Алтынай Кальмжановна, Астрахань

1. Hegarty A.F., Frost L.N. Elimination-addition mechanism for the hydrolysis of carbamates. Trapping of an isocyanate intermediate by an aminogroup // J. Chem. Soc. Perkin II. 1973. P.1719-1728.

2. Hegarty A.F., Frost L.N., Cremin D. Cyclizations involving oxyanions as nucleophiles towards the carbamate linkage in the rate-determining step // J. Chem. Soc. Perkin II. 1974. P. 1249-1257.

3. Scott F.L., Fenton D.F. Ambident neighbouring groups. III. The stereochemistry of anchimerism by urethane functions 11 Tetrahedron Lett. 1970. N 9. P.681-683.

4. Adams Ph., Baron F.A. Esters of carbamic acid // Chem. Rev. 1965. Vol.65. P.567-602.

5. Pierce J.S., Adams R. Tetrahydro-l,3,2-oxazones and substituted gamma-aminopropanols // J. Am. Chem. Soc. 1923. Vol.45. P.790-794.9 .Rodemvald C.W., Adams R. Arsono-arylamino alcohols 11 J. Am. Chem. Soc. 1923. Vol.45. P.3102-3104.

6. Ю.-Stoffel P.J., Speziale A.J. The preparation of 2-imidazolones. A novel ring closure of propynylurears with phosphorus pentachloride // J. Org. Chem. 1962. Vol.27. P.3079-3083.

7. Shapiro S.L., Bandurco V., Freedman L. Reaction of ethinyl alcohols with aryl isocyanates// J. Org. Chem. 1961. Vol.26. P. 3710-3712.

8. Francis Т., Thome M.P. Carbamates and 2-oxazolidinones from tertiary alcohols and isocyanates // Canad. J. Chem. 1979. Vol. 54. P. 24-30.

9. Кругликова P.И., Сотниченко T.B., Шингареева А.Г., Унковский Б.В. Синтез N-фенилкарбаматов а-ацетиленовых спиртов и их внутримолекулярная циклизация в 4-алкилиден-2-оксазолидиноны // ЖОрХ. 1981. Т.17. Вып.З. С.649-653.

10. Rosenberg D., Drenth W. Interactions in*acetylenes. An NMR approach // Tetrahedron. 1971. Vol.27. P. 3893-3907.

11. Сотниченко T.B., Кругликова Р.И., Варга Мартон, Унковский Б.В.,1

12. Василенко И. А. О взаимосвязи параметров спектров ЯМР С а-ацетиленовых спиртов с полярными эффектами заместителей и реакционной способностью в реакциях гетероциклизации с карбонильными соединениями // ЖОрХ. 1979. Т. 15. Вып.2. С.254-258.

13. Farrissey M.J., Nasky A.M. The rearrangament of glicidyl N-phenylcarbamate // Heterocycl. Chem. 1970. Vol.7. N 2. P. 331-333.

14. Сорокин М.Ф., Шоде Л.Г., Оносова Л.А., Дудкин Е.В. Исследование процесса циклизации глицидилфенилуретана. М. 1976. 10 с. Деп. в ВИНИТИ 76, № 4246-76.

15. Iwakura J., Taneda J. Isomerisation of N-substituted glicidylcarbamates // J. Org. Chem. 1959. Vol.21. N 12. P. 1992-1994.

16. Сорокин М.Ф., Шоде Л.Г., Павлюков С. А., Оносова Л. А. Внутримолекулярная изомеризация глицидил-Ы-фенилкарбамата // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технол. 1978. Вып.8. С.1220-1222.

17. Сорокин М.Ф., Шоде Л.Г., Клочкова Л.В. Продукты реакции глицидилфенилкарбамата с анилином М. 1980. 13 с. Деп. в ВИНИТИ 29.07.80, № 4044-80.

18. Сорокин М.Ф., Шоде Л.Г. О продуктах изомеризации глицидилфенилуретанов // Изв. вузов. Сер. Химия и хим. технол. 1981. Вып.5. С.561-562.

19. Червинский А.Ю., Зубрицкий М.Ю., Болдескул И.Е., Капкан Л.М. Изучение ряда глицидилфенилкарбаматов и продуктов их рециклизации методом ПМР // Укр. хим. журн. 1990. Т.56. № 1. С. 17-21.

20. Зубрицкий М.Ю., Червинский А.Ю., Чуприна B.C. Изучение внутримолекулярной циклизации глицидилфенилуретанов физико-химическими методами // Термический анализ и фазовые равновесия: Сб. науч. тр. Пермь: Перм. гос. ун-т. 1987. С.60-63.

21. Tanida Н. Quinoline and related compounds. I. The synthesis of 2-aminoquinoline 1-oxide, l-aminoisoquinoline 2-oxide and their reactivity // YakugakuZasshi. 1959. Vol.79. N 8. P.1063-1068.

22. Slouka J., Nalepd K. Uber die synthese und cyclisierung von einigen substituierten azobenzen-2-yl-carbaminsaureethylestern // Z. Chem. 1986. Bd.26. N4. S.134-136.

23. Slouka J., Bekarek V. Synthesis of some 2-aryl-6-amino-2,3-diliydro-l,2,4-benzotriazin-3-ones // Collect. Czechoslov. Chem. Commun.1980. Vol. 45. P. 1379-1387.

24. Smalley R.K., Stocker A. W. The base induced decomposition of ethyl-N-(o-azidoaryl)carbamates. On unexpected formation of azocompound // Tetrahedron Lett. 1984! Vol.25. N 13. P. 1389-1392.

25. Ruano Jose Luis Garcia, Pedregal Concepción, Rodrigues Jesús H. Basic media behavior of N-2-(l-hydroxy-2-Y-ethyl)phenyl.ethyl carbamates (Y=SMe, SOMe, S02Me, H, Br, CN) // Tetrahedron. 1989. Vol. 45. N 1. P. 203-214.

26. Бакибаев А.А., Яговкин А.Ю., Вострецов С.И. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклов с использованием мочевин и родственных соединений // Усп. химии. 1998. Т.67. Вып.4. С.333-352.

27. Kempter G., Spindler J. N-Heterocyclen aus diaminen // Z. Chem. 1989. Bd.29. H.8. S.276-280.

28. Muchowski J.M., Venuti M.C. Ortho Functionalization of N-{tert-butoxycarbonyl)aniline // J.Org. Chem. 1980. Vol.45. N 23. P.4798-4801.

29. Stanetty P., Koller H., Mihovilovic M. Directed ortho-lithiation of phenylcarbamic acid 1,1-dimethylethyl ester (N-Boc-aniline). Revision and improvements //J. Org. Chem. 1992. Vol.57. N25. P.6833-6837.

30. Cho /. -S., Grong L., Muchowski J.M. Synthesis of quinolines via ortho-lithiated N-acylanilines. A modified Friedlander synthesis// J. Org. Chem.1991. Vol.56. N 26. P.7288-7291.

31. Reuter D.C., Flippin L.A., Mcintosh J., Caroon J.M., Hammaker J. SNAr Reactions of benzaldimines: a concise synthesis of substituted phenanthridines// Tetrahedron Lett. 1994. Vol:35. N 28. P.4899-4902.

32. Jones G. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Quiniline. Part 1. Jones G., Ed.; John Wiley & Sons: London, 1977, p.181-191.

33. Mosatomo I: A new method for the construction of indole nucleus// Heterocycles. 1994. Vol.38. N 1. P. 49-50.

34. Kudo N., Taniguchi M., Sato K. A novel synthesis of 3-aryl-5-tert-butyl-4-oxazolin-2-ones // Chem. Pharm. Bull. 1996. Vol.44. N 4. P.699-702.

35. Kudo N., Furuta S., Sato K. A novel synthesis of 4H-l,4-benzoxazines // Chem. Pharm. Bull. 1996. Vol.44. N. 9. P. 1663-1668.

36. Reed J. N., Rotchford J., Strickland D. Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and l,2,3,4-tetrahydro-l,6-napthyridines by a Directed Lithiation Reaction// Tetrahedron Lett. 1988. Vol. 29: N 45. P. 5725-5728:

37. Гатауллин P.P., Афонъкин И. С., Фатыхов А.А., Спирихин Л.В., Абдурахманов И.Б. Синтез 3,1-бензоксазинов из орто-алкениланилинов // ХГС. 2002. № 3. С. 367-371.

38. Гатауллин P.P., Насырое М.Ф., Дьяченко Д.И., Фатыхов А.А., Шитикова О.В., Спирихин Л.В., И.Б. Абдурахманов И.Б. Окисление N-ацил-2-(циклоалк-1-енил)анилинов озоном и пероксидом водорода // Изв. АН. Сер. хим. 2002. С.181-121.

39. Sakamoto Т., Kondo Y, Yamanaka Н. Facile synthesis of 2-substituted indoles from obromaniline// Heterocycles. 1986. Vol.24. P.31-32.

40. Kondo Y., Kojima S., Sakamoto T. A concise synthesis of 7-substituted indoles/ZHeterocycles. 1996. Vol.43. № 12. P. 2741-2746.

41. Sakamoto Т., Kondo Y., Iwashita S., Yamanaka. H. Condensed heteroaromatic ring systems. XII. Synthesis of indole derivatives from ethyl 2-bromocarbanilates// Chem. Pharm. Bull. 1987. Vol.35. N 5. P.l823-1828.

42. Kondo Y., Kojima S., Sakamoto T. General and facile synthesis of indoles with; oxygen-bearing substituents at the benzene moiety // J. Org. Chem; 1997.: Vol.62. P.6507-6511.

43. Adams R., ReifSchneider IV. The synthesis and reactions of quinone mono-and'diimides//Bull; Soc. Chim. France. 1958. N 1. P. 23-65.

44. Adams R, Acker D.S. Quinone imides. XXIII. Addition reactions of p-quinonedibenzimide and related compounds//J. Am. Chem; Soc. 1952. Vol. 74. N 24. P. 5872-5876.

45. Adams R., Blomstrom D. Quinone imides. XXVIII. Addition of active methylene compounds to p-quinonedibenzenesulfonimide and its derivatives// J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol.75. N16. P.3403-3405.

46. Ohnuma T., Sekine Y:\ Ban, Y. Synthetic studies on mitomycins. 2., A synthesis of 9a-hydroxy-5,8-dideoxomitosane skeletons through. A novel retroaldol type of ringTOpening reaction // Tetrahedron Lett. 1979. N 27. P.2537-2540.

47. Adams R, Samuels W.P. Quinone. imides. XXXVIII. Adducts of quinonedimethanesulfonimide and their hydrolysis products// J; Am. Chem. , Soc. 1955. Vol.77. P.5383-5385.

48. Adams R., Whitaker L. Quinone imides. XXXIX. Adducts of quinone monoimides and conversion of active methylene adduts to benzofurans// J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol.78. N 3. P.658-663.

49. Ohnuma T., Sekine Y., Ban Y. Synthetic studies on mitomycins. 1. A:. regiospecific Michael addition of 2-methylcyclopentane-l,3-dione to p-toluquinonesulfonimides // Tetrahedron Lett! 1979. N 27. P.2533-2536.

50. Великородое А.В., Мочалин В.Б. Синтез карбаматных производных индола//ЖОрХ. 1998. Т.34. Вып. 10. С.1555-1558.

51. Beiber T.I. The action of sulfuric acid and oleum on carbamic esters //J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol. 75. N. 6. P. 1409-1412.

52. Гринев A.H., Панищев E.K., Столярчук A.A., Иванова Н.И., Пискун Р.П. Новый лекарственный препарат феникаберан// Хим.-фарм. журн. 1979. № И. С.118-121.

53. Fujita Sh. The chemistry of quinonedi- and monosulfonimides// J. Synth Org. Chem. Jap. 1985. Vol.43. N 2. P.153-156.

54. Великородое A.B., Сармин И. А., Семенова Е.Б. Реакции гетероциклизации хинонимидов// Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1999. Т.42. Вып.2. С.13-19.

55. Методы эксперимента органической химии. Серия монографий. Т. IX. Книга I. //Под ред. А.Вайсбергера. М.:Химия, 1967. 532 с.

56. Великородое А.В., Мочалин В.Б. Взаимодействие N,N'-диметоксикарбонил-я-бензохинондиимина с |3-тозилзамещенными карбонильными соединениями// ЖОрХ. 2001. Т.37. Вып. 7. С.1100-1101.

57. Adams R., Colgrove R.S. Quinone ilmides. XXXVI. Orientation of groups in adducts of quinone diimides with different N-substituents// J. Am. Chem. Soc.1954. Vol.76. P.3584-3587.

58. Лебедева Т.И., Колесова В.А., Герасимович JT.JI., Кефчиян Г.А. Равновесная кислотность N-фенилкарбаматов // ЖОрХ. 1977. Т. 13. Вып.6. С.1137-1141

59. Петров Э.С., Телешов Э.Н., Таводесян С.Т., Шелганова Н.Н., Праведников А.Н., Шатенштейн А.И. Равновесная NH-кислотность бензанилида и его замещенных // ЖОрХ.1977. Т.13. Вып.З. С.568-571.

60. Органическая электрохимия: В 2-х кн.: Кн.1 / Под ред. М.Бейзера и Х.Лунда.- Пер. с англ./ Под ред. В.А.Петросяна и JI.Г.Феоктистова. М.: Химия, 1988. 469 с.

61. Clive D.L.I., Wong С.К., Kiel W.A., Mencken S.M. Cyclofunctionalization of define uretanes with benzeneselenyl reagents: a new general synthesis of nitrogen heterocycles // J. Chem. Commim. 1978. N 9. P.379-380.

62. Clive D.L.I., Chittattu G., Curtius N.J., Kiel W.A., Wong C.K. Cyclofunctionalisation of ori/zo-alkenyl phenols: a new method for introducing the benzeneseleno-group// J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977.Vol. 8. P. 725-727.

63. Панорама современной химии России. Современный органический синтез: Сб. обзорных статей. М.: Химия, 2003. 516 с.

64. Haginoya N., Komoriya S., Osanai К, Yoshino Т., Nagata Т., Nagamochi M., , Muto R., Yamaguchi M., Nagahara Т., Kanno H. Novel methods to functionalize thiazolo4,5-c.pyridines //Heterocycles. 2004. Vol. 63. P. 1555-1561.

65. Hobin T.P. Some aminodinitro derivatives of benzofurazan and benzofurazanoxide // Tetrahedron.1968. Vol.24. P. 6145-6148.

66. Boulton A.G., Ghosh P.В., Katritzky A.R. Synthesis of benzofuroxane derivatives // J. Am. Chem. Soc. (B). 1966. N 11. P. 1004-1011.76Хмельницкий Л.И., Новиков C.C., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов. Строение и синтез. М.: Наука, 1996.

67. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Синтез карбаматных производных индола//ЖОрХ. 1998. Т. 34. С. 1555-1558.

68. Великородов А.В., Мочалин В.Б. Взаимодействие N,N'-диметоксикарбонил-и-бензохинондиимина с р-тозилзамещенными карбонильными соединениями // ЖОрХ. 2001. Т. 37. С. 1100-1103.

69. Великородов А.В., Мухин А.А., Шинкарь Е.В. Взаимодействие N1-бензилоксикарбонил^-бензоил-и-бензохинондиимина с этилацетоацетатом // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. 2003. Т. 46. С. 50-52.

70. Великородов А.В., Куанчалиева А.К., Титова О.Л. Синтез новых карбаматных производных индола и их модификация // // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 7.-С. 1061-1066.

71. Граник В.Г., Любчанская В.М., Муханова Т.В. Реакция Неницеску // Хим.-фарм. журн. 1993. № 6. С. 37-55.

72. Ketcha D.M., Wilson L.J., Portlock D.E. The solid-phase Nenitzescu indole synthesis // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 33. P. 6253-6257.

73. Великородов A.B. Хиноны и хиноидные соединения в синтезе и модификации индолов //«Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов» Серия монографий InterBioScreen под ред. В.Г.Карцева. М.: IBS Press, 2004. Т. 3. С. 60-103.

74. Lyubchanskaya V.M., Alekseeva L.M., Granik V.G. The first example of aza-Nenitzescu reaction. A new approach to the heterocyclic quinones synthesis // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N. 44. 1505-1510.

75. Любчанская B.M., Алексеева Л.М., Савина C.A., Граник В.Г. Индазолхиноны в реакции Неницеску. Синтез пирроло2,3-е.- и фуро[2,3-е]индазолов // ХГС. 2000. № 11. С.1482-1490.

76. Грищенко А.С. Автореф. дис. канд. хим. наук, Днепропетровск, 1973.

77. Борисов A.M., Каманина Н.А., Великородов A.B. N,N'-Диметоксикарбонил-п-бензохинондиимин в синтезе карбаматных производных индола по методу Неницеску // ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 3. С. 415-417.

78. Великородов А.В. Реакции Ъ1,.Ч'-диметоксикарбонил-п-бензохинондиимина с некоторыми нуклеофилами // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. 1999. Т. 42. Вып. 6. С. 17-22.

79. Pinkus A.G., Tsuji J. Benzocyclopropenes via reaction of p-quinonbenzenesulfonimides with diphenyldiazomethane. Reinvestigation. Quinone imide isomerism//J. Org. Chem. 1974. Vol. 39. N 4. P. 497-500.

80. Абеле Э., Абеле P., Дзенитис О., Лукевиц Э. Индольные и изатиновые оксимы: синтез, реакции и биологическая активность // ХГС. 2003. № 1. 5-37.

81. Ishizuka Т., Ishibuchi S., Knnieda Т. Chiral synthons for 2-amino alcohols. Facile preparation of optically active amino hydroxy acids of biological interest // Tetrahedron. 1993. Vol. 49. N 9. P. 1841-1852.

82. Вейганд К, Хилъгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1969, 944.

83. Юровская М.А., Дружинина В.В., Тюреходжаева М.А., Шестакова А.К., Чертков В.А., Бунделъ Ю.Г. Пространственное строение оксимов 2-метил-3-ацилиндолов //ХГС. 1984. № 1. 65-68.

84. Репинская И.Б., Шварцберг М.С. Избранные методы синтеза органических соединений. Новосибирск: изд-во Новосиб. гос. ун-та, 2000, 284.

85. Вацуро КВ., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976, 528.

86. Великородов А.В. Синтез С-нитрозоалкил-Ы-арилкарбаматов и их некоторые реакции // Журн. орг. химии. 2000. Т.36. Вып.2. С.256-262.

87. Filler R., Beaucaire V.D., Kang H.H. Polyfluoroaryl carbonyl chemistry. Benzalacetophenones// J.Org.Chem. 1975. Vol. 40. N 7. P. 935-939.

88. Noyce D.S., Pryor W.A. Carbonyl reactions. I. Kinetics and mechanism of the acid-catalyzed aldol condensation of benzaldehyde and acetophenone // J.Am.Chem.Soc. 1955. Vol. 77. P. 1397-1401.

89. Wagman A.S., Wang L., Nuss J.M. Simple and efficient synthesis of 3,4-dihydro-2-pyridones via novel solid-supported aza-annulation// J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. P. 9103-9113.

90. Cravotto G., Demetri A., Nano G.M., Palmisano G., Penoni A., Tagliapietra S. The Aldol reaction under high-intensity ultrasound: A novel approach to an old reaction // Eur. J. Org. Chem. 2003. P. 4438-4444.

91. Edwards M. L., Stemerick D.M., Sunkara P.S. Chalcones: a new class of antimitotic agents//J. Med. Chem. 1990. Vol. 33. P. 1948-1954.

92. Lin Y.M., Zhou Y., Flavin M.T., ZhouL.M., Nie W., ChenF.C. Chalcones and flavonoids as anti-tuberculosis agents // Bioorg. Med. Chem. 2002. Vol. 10. N 8. P. 2795-2802.

93. Десенко C.M., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельныхкетонов. //Харьков: Фолио, 1998. 148 с.

94. Aston J.G., Szasz О., Wolley H.W., Brickwedde F.G. J. Chem. Phys. 1946. Vol.14. P. 67-79.

95. Геворкян К.А., Папаян Г.Л., Чьимаритян С.Г., Акопян Н.Е. Противосудорожная активность производных оксиндола и 1,3-дизамещенных индолов // Хим.-фарм. журн. 1988. № 10. С. 1203-1207.

96. Muthusamy S., Gunanathan C. Synlett // Rh2(OAc)4-Catalyzed Regioselective intennolecular С—H insertion reactions: novel synthesis of 2-pyrrol-3-yloxindoles. 2002. Nll.E. 1783-1786.

97. Muthusamy S., Gunanathan C., Nethaji M. Multicomponent reactions of diazoamides: diastereoselective synthesis of mono- and bis-spirofurooxindoles // J'. Org. Chem., 2004. Vol. 69. N 17. P. 5631-5637.

98. Macaev F.Z., Radul O.M., Shterbet I.N., Pogrebnoi S.T., Sucman N.S., Malinovskii S.T., Barba A.N., Gadaniec M. Synthesis and structure of new oxoindoles //Chem. Heterocycl. сотр. 2007. N 3. P. 374-383.

99. Macaev F.Z., Gavrilov K., Munteanu V., Stingaci E., Vlad L., Bet L., Pogrebnoi S., Barba A. Synthesis of 4-substituted 2-carenes utilising newly imidazolinic ionic liquids // Chem. Nat. Сотр. 2007. Vol.43. N 2, 114-116.

100. Suchehar S.P., Singh A.K, J. Indian Chem. Soc. 1985, 62, 142.

101. Weissberger A. Chemistry of Heterocyclic compounds. N.Y.: Wiley & Sons, 1967. P. 180.

102. Лозинский M.O., Демченко A.M., Шиванюк А.Ф., в кн. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, под ред. Карцева В.Г., М.: IBS PRESS, 2003, 2, 305.

103. Brown С., Davidson R.M. 1,4-Benzothiazines, dihydro-1,4-benzothiazines and related compounds //Adv. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 38. P. 135-176.

104. Общая органическая химия./ Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы. М.: Химия, 1985.

105. NaikS., Bhattacharjya G., Kavala V.R., Patel B.K. Mild and eco-friendly chemoselective acylation of primary amines in an aqueous medium IIARKIVOK. 2004, 55-60.

106. Руткаускас К., Береснееичюс З.-И. Взаимодействие 2-аминотиофеиола с акриловой кислотой и превращение полученных продуктов // ХГС. 2006. № 2. С. 256-261.

107. Пат. США 2683166 (1948). 0,o'-di-(carbalkoxyamino)-diphenyldisulfides. С.А. 1955, 49, 6999с.

108. Преч Э., Бюлъманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2006.

109. Альфонсов В.А., Беленький Л.И., Власова Н.Н. и др. Получение и свойства органических соединений серы. М.: Химия, 1998.

110. Пат. США 2787621 (1953). Metal salts of acylated aminothiophenols as catalytic plasticizers for rubber. C.A. 1957, 51, 1253 lh.

111. Diindar Y., Qakir В., Kiipeli E., §ahin MF. Synthesis of 2(3/7)-benzothiazolinone derivatives as analgesic and anti-inflammatory agents // Turkish J. Pharm. Sci. 2006. Vol. 3. N 2. P. 51-60.

112. Yous S., Wallez V., Belloir M., Caignard D.H., McCurdy C.R., Poupaert J.H. Novel 2(3//)-benzothiazolones as highly potent and selective Sigma-1 receptor ligands // Med. Chem. Res. 2005. N 14. P. 158-168.

113. Aichaoui II, Guenadil F., McCurdy C.R., Coco, N., Lambert D.M., Poupaert J.H. Synthesis and pharmacological evaluation of antioxidant chalcone derivatives of 2(3//)-benzoxazolones // Med. Chem. Res. 2009. N. 18. P. 467-476.

114. Ivanova Y, Petrov O., Gerova M., Momekov G. Synthetic Chalcones of 2(3H) Benzothiazolone with potential cytotoxic activity // Compt. rend. Acad. Bulg. Sci. 2007. Vol. 60. P. 641644.

115. Wiley R.H., Wakefield B.J. Infrared spectra of the nitrile N-oxides: some new furoxans // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. P. 546-551.

116. Witek S., Bielawski J., Bielawska A. N-(Formylphenyl)- and N-(acetophenyl)-derivatives of urea and carbamic acid // J. prakt. Chemie. 1979. Bd. 321. S. 804-812.

117. Дата и место проведения работы: 2010 2011 гг., Астраханский государственный университет, кафедра биотехнологии w биоэкологии естественного института.2. Объекты испытаний:

118. Метил 5-(метоксикарбонил)амино.-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)карбонил]-1Я-индол-1-карбоксилат (№ 1)

119. Индольные оксимы с карбаматной функцией (№№ 2,3)

120. Спиросоединения с карбаматной функцией (№№ 4-8)24. 3-3-(2-Пиридил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил.метил-1,3-бензотиазол2(ЗЯ)-он (№ 9)

121. Производное изоксазолина с карбаматной функцией (№ 10)

122. Производные изоксазолидина с карбаматной функцией (№№ 11-13)3. Цель испытаний:

123. Поиск в ряду гетарилкарбаматов соединений с противомикробной активностью.

124. Объем и содержание работы:

125. Изучение гетарилкарбаматов на антимикробную активность проводилось в следующем объеме:

126. Противомикробную активность соединений изучена в отношении музейных штаммов грамположительных бактерий (стафилококков (iStaphilococcus aureus 209, и грамотрицательных бактерий (.Е. coli 018). Антимикобактериальную активность определяли по методике.

127. Результаты испытаний веществ подвергались статистической обработке (табл. 1).