Новые линейно связанные и конденсированные гетероциклические системы на основе 2-амино(бензо)тиазолов и их производных

Павленко, Анастасия Анатольевна

Новые линейно связанные и конденсированные гетероциклические системы на основе 2-амино(бензо)тиазолов и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Павленко, Анастасия Анатольевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Воронеж МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые линейно связанные и конденсированные гетероциклические системы на основе 2-амино(бензо)тиазолов и их производных»

Автореферат диссертации на тему "Новые линейно связанные и конденсированные гетероциклические системы на основе 2-амино(бензо)тиазолов и их производных"

На правах рукописи

Павленко Анастасия Анатольевна

НОВЫЕ ЛИНЕЙНО СВЯЗАННЫЕ И КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ 2-АМИНО(БЕНЗО)ТИАЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Воронеж — 2006

Работа выполнена в Воронежском государственном университете

Научный руководитель: доктор химических наук

Шихалиев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Федотова Ольга Васильевна

кандидат химических наук, доцент Щербань Анатолий Иванович

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный университет

Защита состоится «27 октября» 2006 года в 16 часов на заседании диссертационного совета Д.212.038.19 в Воронежском государственном университете по адресу: 394006, г. Воронеж, Университетская пл. 1, ауд.290.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного университета

Автореферат разослан «¿¿у> сентября 2006 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Крысин М.Ю.

Актуальность проблемы. Интерес к соединениям класса тиазола и бензотиазола обусловлен их широким применением в промышленности и сельском хозяйстве, а также в качестве лекарственных средств. Особый интерес при этом представляют гетероциклические ансамбли, содержащие, помимо (бензо)тиазольного, и другие гетероциклы, как линейно связанные, так и конденсированные с ним. При этом одной из проблем конструирования новых гетероциклических систем, содержащих (бензо)тиазольный фрагмент, является выбор доступных субстратов. В этом плане перспективны 2-амино(бензо)тиазолы-1,3 и их функциональные производные из-за наличия в них нескольких реакционных центров. Химия 2-амино(бензо)тиазолов достаточно хорошо изучена, в то же время многие её аспекты, связанные.с разработкой новых реакций гетероциклизации и расширением синтетических возможностей известных методов остаются открытыми. Такими аспектами, в частности, являются проблемы разработки методов направленного синтеза как линейно связанных, так и конденсированных гетероциклических систем на основе 2-амино(бензо)тиазолов-1,3.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского госуниверситета по теме "Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов"( per. № 01.9.90001112).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических, систем на основе 2-амино(бензо)тиазолов, (бензо)тиазолилхлорацетамидов, (бензо)тиазолилтиомочевин, бензотиазолилгуанидина, а также в исследовании., закономерностей протекания реакций, изучении строения и направлений возможного практического применения получаемых соединений.

Научная новизна. Разработаны синтетические подходы к построению новых линейно связанных N,S - содержащих гетероциклических систем на основе (бензо)тиазолилхлорацетамидов и (бензо)тиазолилтиомочевин:

- в результате реакции М-(5-К.2-6-К'-бензотиазол-2-ил)-2-хлорацетамидов с роданидом калия получены Ы-(5-К2-6-К1-бензотиазол-2-ил)-2-тиоксо-4-имидазолидиноны;

- на основе взаимодействия несимметричных 2-амино(бензо)тиазолил-тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты получены 2 - [ 1 - (1,3 - (бензо)тиазол - 2 - ил) - 5 — оксо - 2 - тиоксотетрагидро - 1Н - 4 -имидазолилиден] ацетаты,.

Найдено, что взаимодействие 2-аминобензотиазолов с формальдегидом и первичными алифатическими аминами приводит к образованию нового гетероциклического ансамбля 2-[3 -R-5-(6-R'-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-1 -hji]-6-R'- 1,3-бензотиазолов.

Разработан метод модификации конденсированных метил (бензо)тиозолопиримидинонкарбоксилатов путем функционализации их в карбогидразиды с дальнейшим получением на их основе 4-[4-(4-На1-фенил)-5-

тиоксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил](бензо)тиазоло[3,2-а]пиримидин-2-онов.

Изучено взаимодействие 2-амино(бензо)тиазолов с диэтилмалонатом, этоксиметиленцианоуксусным эфиром, этоксиметиленацетоуксусным и бензилиденцианоуксусным эфирами как путь к конденсированным (бензо)тиазолопиримидиновым системам.

Разработаны новые трехкомпонентные реакции гетероциклизации для 2-аминобензотиазолов, ароматических альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (ацетоуксусного эфира и циклогександиона-

1,3).

На основе взаимодействия бензотиазолилгуанидина с ароматическими альдегидами получена новая конденсированная гетероциклическая система 4-Аг-4Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-2-иламина.

Практическая значимость работы. Предложены новые препаративные подходы к синтезу ряда функциональных производных 2-аминобензотиазолов: 3-(бензотиазол-2-йл)-1,1-диметил-тиомочевин, бензотиазол-2-

иламиногидразинметантионов и 1-бензил-3-(бензотиазол-2-ил)тиомочевин. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем: бензотиазол-2-ил-2-тиоксо-4-имидазолидинонов, (бензо)тиазол-2-ил)-5-оксо-2-тиоксотетрагидро-4-имидазолилиден ацетатов, (бензо)тиазолопиримидинонов. Синтезировано около 140 веществ, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять антивирусную, противосудорожную активности, являяться агонистами дофаминового рецептора 04, кардиопротекторами.

На защиту выносятся результаты:

- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе 2-амино(бензо)тиазолов, (бензо)тиазолилхлорацетамидов и (бензо)тиазолилтиомочевин;

- изучения возможных схем протекания реакций 2-амино(бензо)тиазолил-тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты, 2-аминобензотиазолов с формадьдегидом и первичными алифатическими аминами, с ароматическими альдегидами и метиленактивными карбонилсодержащими соединениями.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV Всероссийской конференции молодых, ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003); международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию А.Н. Коста (Москва, 2005); I Международном форуме по актуальным проблемам современной науки (Самара, 2005), на Международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (Астрахань, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ: б статей, из них 4 — в рецензируемых научных журналах, 5 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 109 наименований, состоит из 3 глав и содержит 32 таблицы, 21 схему.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Производные 2-амино(бензо)тиазолов достаточно широко изучены и находят разнообразное применение. Однако и в последние годы интерес исследователей к этому ряду соединений не утрачен. Большое внимание при этом уделяется синтезу новых гетероциклических систем на основе 2-амино(бензо)тиазолов с потенциальной биологической активностью. В связи с этим целью данной диссертации является синтез новых гетероциклических соединений с конденсированными и линейно связанными циклами на основе 2-амино(бензо)тиазолов.

Исходными соединениями служили 2-амино-4-Н.-тиазолы-1,3 1 а-г и 2-ам1шо-5-Я2-6-К'-бензотиазолы-1,3 2 а-е.

YVnh2 кХХННг

S r.1 Ь

a 1 а-г Ri 2 a-e

1: R=H (a); R=C6H5 (6), R=n-Me-C6H4 (в); R=n-Cl-C6H4 (r)

2: R'=R2=H (a); R1=Me, R2=H (6); R'=R2=Me (в); R'=MeO, R2=H (r); R'=EtO, R2=H 00; R'=C1, RMl (e)

Последние были получены роданированием соответствующих анилинов.

1. Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами.

Из литературных источников известно, что в последние годы широко исследуются соединения, содержащие линейно связанные гетероциклы. Такой интерес обусловлен наличием у них биологической активности и. возможностью создания на их основе лекарственных средств. В медицинской практике, например, применяются такие препараты как тиамина хлорид и тиамина бромид (витамины группы В1), основу структуры которых составляют два линейно связанных гетероцикла — пиримидин и тиазол.

2. Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами путем взаимодействия (бензо)тиазолилхлорацетамидов с меркаптанами и пиперазинами.

Взаимодействием 2-амино-4-Я-тиазола и 2-ами1ю-5-К2-6^'-бегоотиазолов с ангидридом хлоруксусной кислоты при перемешивании в абсолютном

диоксане были получены, соответственно (1,3-тиазол-2-ил)-2-хлорацетамиды 2 а-г и (5-Я2-6-Н.'-1.3-бензотиазол-2-ил)-2-хлорацетамиды 4 а-д.

Хлорацетамиды являются хорошими алкилирующими агентами V достаточно легко реагируют с Б- и М-нуклеофилами, что открывает путь I синтезу новых линейно связанных гетероциклических систем.

VУ-мн, +(С'СН2СО)2^у\_УС'

-С1СН2СООН н

3 а-г

3: Я=Н (а); Я=С6Н5 (б), П=п-Ме-С6Н4 (в); К=п-С1-С6Н4 (г)

Р^-Ч-х^З -С1СН2СООН н

4 а-д

4: Я'=Я2=Н (а); 11!=Ме, К2=Н (б); К'=К2=Ме (в); Я'=МеО, Я2=Н (г); К'=ЕЮ. Я2=Н (д)

УГчб

• Б Ь

"йЧ" I !н \ ОС^н

" о' ' М^"' Нй-^

н ^

Б. '

э 5 в

н 5 е-з

^-со

5 гд: Х=0(г); Х=5(д); 5 е-з: К'=К2=Н(е); Я'=СН3, К2=ОН(ж); К'=СН3> Я2=Н(з); 5 и.к: Х=ЫН, К=Н(и); Х=0, Я=С6Н5(к)

Взаимодействие с различными гетарилмеркаптанами проводили путем кипячения реагентов в абсолютном диоксане в присутствие прокаленного

поташа, либо путем перемешивания в абсолютном тетрагидрофуране в присутствие триэтиламина. В этих условиях выходы целевых адцуктов 5 и б составили 50-60%.

6 а-в

6г

6 а-в: И.=МсО, К.'=Н, Х=Б(а); К=МеО, К'=ЕЮ, Х=8(б); 11=МеО, К'=Н, Х=№1(в)

Хлорацетамиды 2-амино(бензо)тиазолов введены также в реакции алкилирования И-нуклеофилов, в качестве которых были выбраны различные И-замещенные пиперазины. Взаимодействие проводили либо при кипячении в абсолютном ацетонитриле в присутствие поташа (А), либо в абсолютном диоксане с триэтиламином (Б) в качестве акцептора отщепляющегося в результате реакции хлороводорода. В результате были получены серии N-(4-11-1,3-тиазол-2-ил)-2-(4-К'-пиперазино)ацетамидов 7 а-о и N-(4-11-1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(4-К1 -пиперазино)ацетамидов 8 а-п.

О С, Я

У—/ / \ А) МеС1М, К2СОа 0

Т V-,/ + НМ М-Я1 -- 0 \\ II I |

" 4_/ Б)диоксан,ЕезЫ

Н 7 а-о

7 а-о: ЯНН, я'=С6Н5(а); Я=Н, К1=4-МеО-С6Н4(б); Я=Н, Я'^-МеО-ОЩв); ЯНН, Я'=СООЕ1(г); Я=Н, Я'=пиридин-2-ил(д); К=С6Н5, Я,=Е^е); Я=С6Н5, Я^ОДЬ (ж); Я=РЬ, К1=4-Р-С6Н4(з); К=С6Н5, К'=СН2С6Н5(и); Я=4-Ме-С6Н4, Я'=Ме(к); Я=4-Ме-С„Н4, Я'=2-Р-С6Н4(л); Я=4-Ме-С6Н4, Я'=4-МеО-С6Н4(м); Я=4-С1-С6Н4, Я'=Ме(н); Я-4-С1-С6Н4, К1=С6Н5(о)

О С1

Г II ХУ-М —- ^ -3 о > I

Н 8 а-п

8 а-п: Я=Н, Я1=Ме(а); ЯНН, Я'=СООЕ1(б); Я=Н, К'=С6Н5(в); Я=Н, Я'=4-МеО-С6Н4 (г); Я=Н, Я1 =2-МеО-С6Н4(д); Я=Н, Я'=2-Р-С6Н4(е); Я=Н, Я^пиридин-2-ил(ж); Я=Ме, Я'=ЕКз); Я=Ме, Я'=С6Н5(и); Я=Ме, Я1=2-МеО-С6Н4(к); Я=Ме,

К.1 =4-Р-С6Н4 (л); Я=Ме, К'=СН2С6Н5(м); К=Ме, К'=пиридин-2-ил(н); Я=МеО, К'=С6Н5(о); Я=МеО, К'=4-Р-С6Н4(п)

Следует отметить, что время протекания реакции практически не зависело от исходных соединений и составляло 5-6 часов. Полнота протекания реакции фиксировалась методом ТСХ. Выход аддуктов 7 и 8 варьировался от 30 до 60%. Низкий выход некоторых пиперазиноацетамидов связан с осмолением реакционной массы при наличии некоторых заместителей в пиперазиновом фрагменте: метальной, этильной, сложноэфирной групп. В случае выше указанных заместителей более предпочтительны условия Б.

1.2. Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами на основе взаимодействия бензотиазолилхлорацетпмидов с роданидом калия.

Для синтеза гетероциклических ансамблей на основе 2-аминобензотиазолов использована также хорошо известная реакция нуклеофильного замещения подвижного атома хлора на реакционно способную тиоциано группу. Ы-тиоцианоацетилпроизводные 2-аминобензотиазолов 9 а-д образуются при обработке соответствующих Ы-хлорацетилпроизводных роданидом калия в сухом ацетоне при комнатной температуре.

ПсуЛ

рА^э ун Н

12 а-д э

9-12: Я-Я2=Н(а); ЛЧМс, Я2=Н(б); Я'=К2=Ме(в); И^МеО, Я2=Н(г); Л'-ЕЮ, Я2=Н(д)

В результате внутримолекулярной циклизации тиоцианопроизводных 9 а-д мы ожидали образования К-(5-К2-6-К'-бензотиазол-2-ил)-2-имино-1,3-тиазолан-4-онов К). Однако нами найдено, что в опробованных условиях основным направлением реакции является образование

изотиоцианопроизводных 11 а-д. которые далее циклизуются в бензотиазол-2-ил)-2-тиоксо-4-нмидазолидиноны 12 а-д. Реакцию проводили при кипячении или перемешивании реагентов в различных апротонных растворителях. Наиболее удачными условиями является перемешивание реагентов в сухом ацетоне, выход составил 50-60%.

Имидазолидиноны 12 а-д. имея в своей структуре метиленактивную группу, взаимодействуют с карбонильными соединениями по типу реакции Кневенагеля в условиях кипячения в уксусной кислоте в присуисивие ацетата натрия. Конденсацией последних с соответствующими ароматическими альдегидами и изатином были получены в виде смеси Е,2- изомеров,

<Э Б-г

N Н

9 а-и

-К-

/ уъ

НИМ 10

V1—

г" / н

соответственно, имидазолидин-4-оны

5-(4-Н.-бензилиден)-3-(6-111-бензотиазол-2-ил)-2-тиоксо-13 а-е и 3-[1-(6-К'-бензотиазол-2-ил)-5-оксо-2-тиоксо-

имидазолидин-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-оны 14 а-в.

Как метиленактивную компоненту мы ввели соответствующие имидазолидиноны 12 в трехкомпонентеную реакцию конденсации с ортомуравьиным эфиром и анилином, в результате которой получены 3-(6-Я'-бензотиазол-2-ил)-5-фениламинометилен-2-тиоксо-имидазолидин-4-оны 15 а.б в виде смеси изомеров. Ортомуравьиный эфир бьш использован в качестве реагента и растворителя. Соединения 15 а,б получены с умеренным выходом (40%), по-видимому, из-за протекания побочных двухкомпонентных реакции эфира с анилином и исходным имидазолидиноном.

о. О римн,

У-Аг

CH(OEt),

13: Я!=Ме, Аг=РЬ(а); Я!=МеО, Аг=РЬ(б); Н'=ЕЮ, Аг=РЬ(в); Я'^Ме, Аг=4-С1-С6Н4(г); я'-МеО, Аг=4-С1-С6Н4(д); Я'=ЕЮ, Аг=4-С1-С6Н4(е) 14: Я'=Ме(а); Я1=МеО(б); Я'-ЕЮСв) 15: Я'-Ме(а); К'=МеО(б)

1.3. Получение несимметричных тиомочевнн на основе 2-амино(бензо)тиазолов.

Удобными субстратами для получения гетероциклических систем с линейно связанными циклами являются несимметричные тиомочевины и их производные. Также известно, что они проявляют биологическую активность. Нами использовано несколько путей их получения, отраженных на схеме.

Кипячением в бензоле эквимольных количеств 4—На1-фенилизотиоцианата с соответствующими амино(бензо)тиазолами или перемешиванием реагентов в тетрагидрофуране при комнатной температуре с выходами 50-55%были получены не описанные ранее в литературе 1-тиазол-2-ил-3-(п-хлорфенил)тиокарбамид 16а ' и 1-(6-К-бензотиазол—2-ил)—3-(4-фторфенил)тиокарбамиды 16 б-г.

Нагреванием в диметилформамиде в течение 15-20 часов смеси тетраметилтиурамдисульфида с соответствующим 2-аминобензотиазолом 2 с выходами 60-70% нами получены ранее неописанные в литературе 3-(6-Я-бензотиазол-2-ил)-1,1 -диметил-тиомочевины 17 а-г.

РНСНгЖа

' 3\ Г~РЬ

16 б-г: Я = Н(б); Л = Ме(в); Я = МеО(г); 17 а-г: Я=Н(а); Я=Ме(б); Я=МеО(в); Я=ЕЮ(г); 18 а-г: Я=Н(а); Я=Ме(б); Л=МеО(в); 11=ЕЮ(г),- 19 а-в: К=Н(а); Я=МеО(б); Я=ЕЮ(в)

Молекула диметилтиомочевины 17 в своей структуре содержит легко уходящую диметиламиногруппу и обедненный электронной плотностью атом углерода тионовой группы, вследствие чего соединения 17 должны вступать в реакции нуклеофильного замещения. В качестве нуклеофилов нами были выбраны гидразин и бензиламин.

Изучение возможности взаимодействия исследуемых диметилтиомочевин

17 с гидразином показало, что кипячение в растворе изопропилового спирта не приводит к образованию продукта реакции. Ожидаемые 6-11-1,3-бензотиазол-2-иламиногидразинметантионы (тиосемикарбазиды) 18 а—г были получены при взаимодействии реагентов в кипящем диоксане в течение 30-35 часов.

Взаимодействие диметиламинотиомочевин 17 с бензиламином при кипячении в диоксане протекало за 3-4 часа. В результате с выходом 60 — 70% были получены 1-бензил-3-(б-К-бензотиазол-2-ил')-тиомочевины 19 а—в.

1.4. Взаимодействие несимметричных тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты как путь к линейно связанным гетероциклическим системам.

Известно, что взаимодействие диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (БМАО) с различными бинуклеофилами широко используется в синтезе гетероциклических систем. Нами установлено, что тиомочевины 16 и 19 легко реагируют с БМАБ в условиях кипячения в метаноле. Согласно данным ТСХ, процесс протекает хемоселективно и образуется единственный продукт из всех возможных, представленных на схеме.

В ИК-спектрах полученных соединений присутствует очень интенсивная полоса при 1550-1600 см"1, свидетельствующая о наличии группы —N-(1?. )С=5, что говорит в пользу структур А и Б. Образование структуры Б более вероятно. Очевидно, происходит присоединение одной из аминогрупп тиомочевины к тройной связи диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты по типу реакции Михаэля с образованием продукта с транс-расположением сложноэфирных групп, циклизация которого ведет к образованию метил 2-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-1 -(1 ,Зтиазол-2-ил)-2-тиоксотетрагидро-1Н-4-имидазолилиден]ацетата 20 а и метал 2-[1 -(6-Я-1,3-бснзотиазол-2-ил)-3-К '-5 -

оксо-2-тиоксотетрагидро-1Н-4-имидазолилиден] ацетатов 20 б-д. Выходы составили 50-70%.

пК-Ах V. А .к1

Ме02СС=СС0гМв

20 б-д: Я-Н, Я1=4-фтор-С6Н4(б); Я=Ме, К'=4-фтор-С6Н4(в); Я=МеО, К1=4-фтор-С&Н4(г); Я=Н, СН2РЬ(д)

В ЯМР 'Н-спектрах соединения присутствуют сигналы при 3.85-3.90 м.д., соответствующие трем протонам метоксильной группы, при 6.80-6.90 м. д., отнесенный к группе =СН-, в области 7.50-7.90 м.д. мультиплетные сигналы, соответствующие ароматическим протонам.

Таким образом, с хорошими выходами синтезированы новые линейно связанные гетероциклические структуры, содержащие два фармакофорных цикла — тиазольный и имидазолидиновый.

1.5.2-Амино(бензо)тиазолы в трехкомпонентной конденсации с формальдегидами и аминами.

Ранее было показано, что реакция бензоксазолил-2-, бензотиазолил-2-, хиназолил-2-гуанидинов и 2-аминобензимидазолов с первичными аминами и формальдегидом приводит к образованию конденсированных триазинов. Нами исследована реакция трехкомпонентной конденсации 6-К'-2-аминобензотиазолов 2, имеющих в своей структуре псевдо амидиновый фрагмент, с формальдегидом 21 (в виде 40%-ного водного раствора) и первичными аминами 22. Найдено, что данная конденсация вместо ожидаемых по аналогии с 2-аминобензимидазолом 8-К.'-3-К.-3,4-дигидро-2Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазинов 24 приводит к образованию 2-[3-Я-5-(6-К1-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-1-ил]-6-К1-1,3-бензотиазолов 23. Оптимальными условиями проведения изучаемой реакции является

кипячение реагентов в стехиометрическом соотношении в изопропиловом спирте, либо в тетрагидрофуране в зависимости от температуры кипения амина. С наименьшими выходами (30-40%) получены продукты взаимодействия с изопропиламином и фенетиламином. Выходы остальных соединений составили 50-70%.

23: Я^РЬСНг, Я-Н (а); К=РИС] 12, К:=Ме (б); Я=РЬСН2, Я'=МеО (в); ЯЧ-Рг, Я1=Н (г); Я=1-Рг, Я'=Ме (д); ИН-Рг, Я'=МеО (е); Я=Н-морфоллл-СН2СН2, Я'=Н (ж); Я=М-морфолил-СН2СН2, Р.'=Ме (з); Я= пиридин-3-ил-СН2, (и); Я=

пиридин-3-ил-СН2, И,=Ме (к); Я= фуран-2-ил-СН2, Я'^Н (л); Я= фуран-2-ил-СН2, Я'=Ме (м); К=РЬСН2СН2, Я-Н (н); Я=Р11СН2СН2, Я'=Ме (о)

Мы предполагаем, что механизм реакции может включать образование промежуточных .продуктов конденсации формальдегида либо с двумя молекулами 2-аминобензотиазола 25, либо с аминобензотиазолом и алкиламином 26. Дальнейшая трехкомпонентная конденсация интермедиатов 25 и 26 с формальдегидом и аминной компонентой в обоих случаях приводит к конечным продуктам 23.

ХХЬ'

МеО 3

19 6

у/

{ н

-РЬ

♦ J

н иг

МеО

-М N №

Косвенным подтверждением механизма является успешно осуществленная нами аналогичная трехкомпонентная гетероциютизация раннее полученной 1-

бензил-3-(6-МеО-бензотиазол-2-ил)-тиомочевины 19 6 с формальдегидом и бензнламином. В результате кипячения в течение 30 часов в изопропиловом спирте 19 б с формальдегидом (в виде 40%-ного водного раствора) и бензиламином был получен 1,5-дибензил-3-(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-2-тион 27.

Изученная реакция легко протекает для 2-аминотиазола, а вот в случае 4-арил-2-аминотиазолов аналогичных продуктов получить не удалось, видимо вследствие протекания реакции конденсации формапьдегигида с 4-Аг-2-аминотиазолами за счёт пятого положения тиазольного цикла.

28: Я=РЬ (а); Я= пиридин-3-ил (б)

2. Модификация ранее полученных и синтез новых конденсированных г етероциклических систем.

Особый интерес представляют конденсированные гетероциклические системы, содержащие несколько различных азот- и серосодержащих циклов, так как обладают физиологической активностью широкого спектра. В частности большое внимание уделяется соединениям с конденсированными (бензо)тиазольным и пиримидиновым циклами, которые могут являться лигандами бензодиазепиновых рецепторов и проявлять противосудорожную, спазмалитическую, седативную активности.

2.1. Некоторые превращения тиазолопиримидинон карбоксилатов.

Нами исследована возможность дальнейшей модификации ранее известных тиазолопиримидинонкарбоксилатов 29, которые были синтезированы из соответствующих 2-амино(бензо)тиазолов, взаимодействием их с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.

УУ-щ, МеОгСС^ССОгМаЧ

» МеОН

МеОгСС=ССОгМе МеОН

ОМе

:ОНгЫ-ЫН ¡-РЮН

XV-

•-^Э 30

29 б-г: Я=Н(б); Я=МеО(в); К=ЕЮ(г)

Таким образом получены метил 7-оксо-7Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-карбоксилат 29а ' и метил 8-К.-2-оксо-2Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-4-карбоксилаты 29 б-г.

Установлено, что метикарбоксилаты 29а-г при взаимодействии с гидразином с количественными выходами образуют соответствующие карбогидразиды ЗОа-г, которые были введены нами в реакцию гетероциклизации' с арилизотиоцианатами при кипячения реагентов в абсолютном диметилформамиде. В результате получены 5-(4-фенил-5-тиоксо-4,5-дигидро-Ш-[1,2,4]триазол-3-ил)-тиазоло[3,2-а]пиримидин-7-он 31 а и 4-[4-(4-фтор-фенил)-5-тиоксо-4,5-дигидро-Ш-[1,2,4]триазол-3-ил]-8-11-2Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-2-оны 31 б.в. Мы предполагаем, что взаимодействие протекает по следующей схеме:

Молекула изотиоцианата присоединяется к концевой аминогруппе, далее происходит замыкание триазольного цикла посредством выброса молекулы воды через образование таутомерной формы промежуточного соединения.

Выход продуктов составил 25-35%. В спектрах ЯМР *Н сигнал протона пиримидинового цикла наблюдается при 6.60-6.75 м.д., сигналы ароматических протонов в области 6,6-8,7 м.д., сигнал протона аминогруппы триазольного цикла при 10,90-11.20 м.д.

2.2. Продукты взаимодействия 2-амино(бензо)тиазолов с малоновым эфиром, этоксиметиленпроизводными малонового, ацетоуксусного и цианоуксусного эфиров и с бензилиденцианоуксусным эфиром.

Наши дальнейшие исследования были посвящены взаимодействию 2-амино(бензо)тиазолов как бинуклеофилов с некоторыми эфирами и их производными с целью получения конденсированных гетероциклических систем, включающих пиримидиновый фрагмент. Нами были выбраны следующие эфиры: диэтилмалонат, этоксиметиленцианоуксусный эфир, этоксиметиленацетоуксусный и бензилиденцианоуксусный эфир.

Для 2-аминотиазола в литературе описана реакция с диэтилмалонатом, причем были получены только линейные (нециклические) продукты взаимодействия 32.

Нам удалось осуществить циклизацию в результате продолжительного нагревания смеси реагентов в диметиловом эфире диэтиленгликоля (диглим). Продукту реакции приписали формулу тиазолопиримидиндиона 33, который

31 б.в: Я=Н(б); Я=ЕЮ(в)

может существовать в виде двух . таутомерных форм: 7-гидрокси-7#-[1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин-5-она 34 и 5-гидрокси-7Н-[1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин-7-она 35. Структура соединения подтверждена методом ЯМР !Н-спектроскопии. Выход составил 35%.

с:

-ЫН2 + СН2(С02Е1)2

—-о

-ЕЮН

у*"

СН

У_усо=а

N ■ ■.■■-

ЕЮ?С-Н

-Ч

[Г'хЗ^

-ЕЮН

ОН

НО.

= С

взаимодействие 2-аминотиазола с образованию

33 34

Согласно литературным данным этоксиметилендиэтилмалонатом ведет к образованию этил 5-оксо-5//-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата. Нами установлено, что реакция 2-аминотиазола с этил(этоксиметиленциано)ацетатом при кипячении в диоксане приводит к этил 5-имино-5//-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилату 36, т.е. циклизация проходит за счет циано группы, а не сложноэфирной:

ЕЮ

£ч>-*на

СООЕ{

-ЕЮН

си

СООЕ1

Л ^

С>=»

СООЕ1

НЫ

гО

СООЕ1

В ЯМР 'Н-спектре соединения 36 присутствуют сигналы девяти протонов: триплет в области 1,30-1,45-м.д. (ОСТЬСНА квартет при 4,20-4,35м.д. (ОСН2СН3), сигналы протонов тиазольного и пиримидинового циклов наблюдаются в области 7,50-8,25 м.д. (ЗН). Химический сдвиг протона группы =КН отмечен в виде синглета при 8,70 м. д. Выход составил 30%.

Более сложная картина взаимодействия с выше рассмотренными эфирами и их производными наблюдается для 2-аминобензотиазолов.

В результате реакции незамещенного 2-амибензотиазола с диэтил малонатом при кипячении в диоксане получен лишь линейный продукт этил 2-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)ацетат 37, тогда как в случае 2-амино-б-этокси-бензотиазола, имеющего донорный заместитель, образуется 8-этокси-4-гидрокси-2Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-2-он 38.

Доказательством структуры служит соответственно наличие или отсутствие сигналов сложноэфирной группы в спектре ЯМР 'Н.

В результате взаимодействия 2-амино-11-бензотиазолов с этоксиметиленацетоуксусным эфиром и этоксиметиленцианоуксусным эфиром при кипячении в этиловом спирте образуются только линейные продукты: этил-2-ацетал-3-(б-11-1,3-бензотиазол-2-иламино)-2-пропеноаты 39 а-в и этил-3-(6-11-1,3-бснзотиазол-2-иламино)-2-циано-2-пропеноаты 40 а-в. Выходы составили 50-60%.

Ме

ЕЮ 7=0 ЕЮ

39: Я=Н(а); К=Ме(б); Я=МеО(в)

- ЕЮН

ЕЮ

СООЕ1

ЕЮН

40: Я=Н(а); Я=Ме(б); Я=МеО(в);Я=ЕЮ(г); К=С1(д)

О.

Ме

N /=< У^Ы СООЕ1 5 Н

39 а-в

40 а-д

СМ

СООЕ1

Мы провели циклизацию соединений 39 а-в путем нагревания их в диметилацетамиде в течение 12-15 часов. Очевидно, из пространственных соображений циклизация протекает через таутомерную форму с наиболее близким расположением сложноэфирной и амино групп.

41: Л=Н (а); Я=Ме (б); Я=МеО (в)

В результате реакции с выходами 25-30% получены 3-ацетил-8-11-4Н-бензо[4,5] [1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-4-оны 41 а-в.

Был осуществлен встречный синтез соединений 41 нагреванием К'-(бензотиазол-2-ил),Ы,Н-диметиламидинов 42 а-г в ацетоуксусном эфире при

140-150°С. Последние получены взаимодействием соответствующих 2-амино-б-К-бснзотиазолов с N,N - диметилформамид диметилацеталем в дихлорметане.

fYV-NH +M^NCH(OMe)^ ifYVr^2

2 -2МеОН pj-^v^-s 42 а-г

42: R= Н(а); R= Ме(б); R= МеО(в); R= С1(г)

Установлено, что реакция протекает через образование промежуточного соединения 39. Из двух способов получения предпочтительным, на наш взгляд, является первый способ (из соответствующего линейного соединения), т.к. продукт, полу ченный таким образом, не требует дополнительной очистки.

Следующим этапом работы было изучение возможности циклизации соединений 40а-в. Были опробованы следующие условия: кипячение 1) в диметилацетамиде, 2) в 2М растворе соляной кислоты в этиловом спирте, 3) в абсолютном этиловом спирте с этилатом натрия.

СЫ сооа

43: Я= МсО(а); К=ЕЮ(б)

Удалось провести циклизацию только 6-МеО- и 6-ЕЮ-2-аминобензотиазола в условиях 2), что объясняется положительным мезомерным эффектом метокси и этокси групп и согласуется с имеющимися в литературе сведениями о том, что на реакционную способность 2-аминобензотиазолов значительное влияние оказывает природа заместителя в шестом положени. Циклизация протекала за счет нитрильной группы, не затрагивая сложноэфирную, что и предполагалось в данных условиях. В результате реакции с выходом 45-50% были получены этил-4-имино-8-Я-4Н-бензоГ4,51Г1,31тиазолоГ3.2-а1пиримидин-3-карбокснлаты 43 а.б.

Также была опробована реакция циклизации 2-амино-6-11-бензотиазолов с бензилиденцианоуксусным эфиром. В условиях кипячения реагентов в изопропиловом спирте, диоксане и бутаноле реакция протекала очень медленно. Только при кипячении в диметилацетамиде удалось провести циклизацию, причем только для б-метокси- и б-этокси-2-аминобензотиазола, в результате которой были получены 8-К-2-оксо-4-фенил-2Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-ил цианиды 44 а, б.

44: МеО(а); ЕЮ(б)

Исходя из литературных данных мы предполагаем, что реакция протекает через стадию присоединения молекулы аминобензотиазола по эндо - атому азота к двойной: связи бензилиденцианоуксусного эфира по типу реакции Михаэля. Образовавшиеся продукты присоединения циклизуются за счет сложноэфирной группы (об этом свидетельствует отсутствие соответствующих сигналов в спектрах ЯМР "Н полученных продуктов) с образованием 8-11-2-оксо-4-фенил-3,4-дигидро-2Н-бензо[4,5] [ 1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-ил-цианидов, окисление которых из-за проведения реакции в жестких условиях приводит к образованию продуктов 44.

Структура 8-К-2-оксо-4-фенил-2Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-ил цианидов 44 была подтверждена методом ЯМР 'Н- спектроскопии. В спектрах присутствуют следующие сигналы: синглет при 3,85 м.д. (ОСН3) для 44а, триплет 1.40(ЗН, ОСН2СН3) и квартет 4.05(2Н, ОСН,СН,) для 446 и набор сигналов восьми ароматических протонов в области 7,25-8,85 м.д. (сигнал протона -СН= пиримидинового цикла наблюдается в виде синглета при 7.80 м.д.). Выход составил 45%.

2.3. Трехкомпонентная конденсация 2-аминобензотиазолов с ароматическими альдегидами и метиленактивными соединениями.

Ранее реакция трехкомпонентной конденсации с участием арилальдегидов и дикарбонильных соединений была изучена для ряда аминоазолов. Нами исследовалась возможность протекания этой реакции в ряду аминобензотиазолов. Изучалось взаимодействие 2-аминобензотиазолов 2 и ароматических альдегидов с ацетоуксусным эфиром и циклогександионом-1,3.

Возможно несколько химических маршрутов протекания данного взаимодействия.

Исходя из литературных данных, мы полагаем, что маршрут В наиболее вероятен в выбранных условиях. Путь А исключаем, т.к. основания Шиффа образуются только при взаимодействии 2-аминобензотиазолов с п-нитробензальдегидом. Путь Б возможен при использовании кислотного катализа. В качестве растворителей нами были исследованы этанол, диоксан, диметилформамид. При кипячении реагентов в первых двух реакция протекала медленно, а в последнем реакционная масса сильно осмолялась. Далее в качестве растворителя был опробован н-бутанол.

со

Мв СООЕ1 НО н

¿Ь се:

или

Ме ОЕ1 О'

ОГР"*

.СООЕ1 Ме

СО-'

В результате взаимодействия 6-К'-2-аминобензотиазола 2 с 2-Л-бензальдегидом и ацетоуксусным эфиром при длительном кипячении в бутаноле были получены соединения, которым первоначально ошибочно была приписана структура этил 4-(2-Я-фенил)-2-метил-4Н-

беизо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов 45. Далее было выяснено, что прошла реакция переэтерификации сложноэфирной группы. Можно предположить следующую двухстадийную схему трехкомпонентной конденсации. На первой стадии ацетоуксусный эфир взаимодействует с бензальдегидом с образованием соответствующего бензилиденацетоуксусного эфира. На второй стадии молекула 2-аминобензогиазола присоединяется к двойной связи бензилиденацетоуксусного эфира либо по экзо-, либо по эндо-атому азота. Более вероятно присоединение по эндо-атому. Последующая циклизация образовавшегося промежуточного соединения приводит к

продуктам 45, в результате переэтерификации которых образуются бутил 4 - (2 - Я - фенил) -2 -метил - 4Н -бензо[4,5] [1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин - 3 -карбоксилаты 46 а-в. Выходы соединений 46 а-в составили 50-55%.

Структура полученных соединений доказана методами ЯМР 'Н и масс-спектроскопии. В ЯМР 'Н спектрах присутсвуют сигналы сложноэфирной группы, синглет протона пиримидинового цикла в области 6.65-6.80 м.д., набор сигналов соответствующиго числа ароматических протонов в области 6.50-7.80 мд.

ОЕ1

СООВи

2-к-сен

46: я'=Н, С1 (а); Я-Н, МеО (б); Л'-Ме, К-Ме (в)

Масс-спектрометрическое исследование бутил 4-(2-Я-фенил)-2-метил-4Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов 46 а-в показало, что их распад под действием электронного удара идет первоначально с элиминированием либо сложноэфирной группы, либо фенильного заместителя с образованием устойчивых фрагментов. Т.е. бензотиазолопиримидиновая система является устойчивой.

В аналогичных условиях удалось осуществить взаимодействие 2-аминобензотиазола с 4-Я-бензальдегидом и циклогександионом-1,3, приводящее к 12-(4-К-фенил)-2,3,4,12-тетрашдро-11I-

бензо[4,5] [ 1,3]тиазоло[2,3 -Ь]хиназолин-1 -онам 47 а.б.

4- И-С.Н / \ 47 а.6

47: И=Н (а); Я=МеО (б)

Вьщеление продуктов осложняется образованием бис аддуктов взаимодействия циклогександиона-1,3 с бензальдегидами из-за чего выходы целевых продуктов снижаются до 35-40%.

сно

2.4. Получение новой конденсировнной системы на основе взаимодействия бензтназолил-2-гуанидина с бензальдегидом.

Новую гетероциклическую систему с конденсированным триазиновым и бензотиазольным циклом удалось синтезировать путем . взаимодействия бензтиазолил-2-1уанидина 48 с бензальдегидом. Бензтиазолил-2-гуанидин был получен взаимодействием 2-аминобензотиазола с цианамидом.

Реакцию бензтиазолил-2-гуанидина с бензальдегидом проводили в диоксане, для полного протекания реакции понадобилось нагревание в течение 100 часов, и в результате с выходами 40-45% были получены 4-Аг-4Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-2-иламины49анв.

H,N

С£Ь

NH Н

H~UN

СО*

Ar.

■со-'

V-N

/ y-NH2

49 a-B

49: Ar=Ph (а); Аг=4-С1-С6Н4 (б); Ar=3-EtO-4-OH-C6H3 (в)

Мы предполагаем следующий механизм реакции: первоначально протекает конденсация карбонильного соединения с гуанидином по аминофуппе с образованием енаминона, а затем происходит замыкание цикла за счёт присоединения атома азота тиазольного фрагмента по месту двойной связи по типу реакции Михаэля.

Следует отметить, что для бензимидазолил-2-гуанидина данная реакция протекает легче (требуется 25-35 часов) Такое отличие в реакционной способности обусловлено, очевидно, присутствием в имидазольном фрагменте вторичной аминогруппы в явном виде, а в тиазольном лишь за счёт таутомерии.

3. Результаты виртуального скрининга

В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен, их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г. Москва http://wvvw.ibmc.msk.ru/PASSA. Побочные и токсические эффекты, предсказываемые наиболее часто для веществ данного ряда включают гематотоксичность и нефротоксичность, для нескольких веществ предсказана тератогенность и эмбриотоксичность. Наиболее вероятные виды активности приведены в таблице.

Наиболее вероятные виды активности среди испытуемых соединений.

Соеди нение Наиболее вероятная активность Вероятность

7а Dopamine D4 agonist; Mucomembranous protector 0.865; 0.863

8к Mucomembranous protector; Cardioprotectant 0.887; 0.772

12г HDL-cholesterol increasing; Antinephritic 0.722; 0.673

136 Anticonvulsant; Hypothermic 0.796; 0.704

15а HDL-cholesterol increasing; Anticonvulsant 0.673; 0.670

1ба HDL-cholesterol increasing; Laccase inhibitor 0.717; 0.695

20а Selectin antagonist; Mediator release inhibitor 0.906; 0.765

23и Antiviral (Influenza); Antinephritic 0.721; 0.721

416 Membrane integrity agonist; Antinephritic 0.832; 0.721

43а Antinephritic; Adenosine A3 receptor antagonist 0.678; 0.631

446 Antinephritic; Vasodilator, cerebral 0.667; 0.640

ВЫВОДЫ

1. В результате взаимодейсивия хлорацетильных производных 2-амино(бензо)тиазолов с гетарилмеркаптанами и пиперазинами получены новые линейно связанные гетероциклические системы сульфанилацетамидов и пиперазинацетамидов.

2. Показано, что в результате реакции К-(5-К2-6-Н'-бензотиазол-2-ш1)-2-хлорацетамидов с роданидом калия образуются 1\т-(5-К2-6-К'-бензотиазол-2-ил)-2-тиоксо-4-имидазолидиноны, а не ожидаемые Ы-(5-К2-б-К'-бензотиазол-2-ил)-2-имино-1,3-тиазолан-4-оны.

3. Установлено, что Н-(5-К2-6-К1-бешотиазол-2-ил)-2-тиоксо-4-имидазолидиноны являются метиленактивными соединениями и вступают в реакцию конденсации с карбонильными соединениями, а также в трехкомпонентную реакцию с ортомуравьиным эфиром и анилином.

4. Разработаны подходы к синтезу ряда функциональных производных на основе 2-аминобензотиазолов: 3 -(6-К-бензтиазол-2-ил)-1,1 -диметил-тиомочевин, 6-К-1,3-бензтиазол-2-иламиногидразинметантионов, 1-бензил-З-(6-Я-бензтиазол-2-ил)тиомочевин.

5. Предложен метод получения 2-[1-(1,3-(бензо)тиазол-2-ил)-3-К'-5-оксо-2-тиоксотетрагидро-1Н-4-имидазолилиден] ацетатов, новых линейно связанных гетероциклических систем на основе региоселективно протекающего взаимодействия несимметричных 2-амино(бензо)тиазолил-тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.

6. Показано, что трехкомпонентная конденсация 2-аминобензотиазолов с формальдегидом и первичными алифатическими аминами приводит к образованию 2-[3-К-5-(б-К'-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-1-ил]-б-К1-

1,3-бензотиазолов вместо ожидаемых 8-К.'-3-Н.-3,4-дигидро-2Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазинов.

7. Предложена функционализация ранее полученных тиазолопиримидинонкарбоксилатов в карбогидразиды и способ получения на их . основе 4-[4-(4-На1-фенил)-5-тиоксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил](бензо)тиазоло[3,2-а]пиримидин-2-онов.

8. Разработан подход : к синтезу Новых конденсированных бензотиазолопиримидинонов на основе взаимодействия 2-амино(бензо)тиазолов с диэтилмалонатом, этоксиметиленцианоуксусным, этоксиметиленацетоуксусным и бензилиденцианоуксусным эфиром.

9. Найдены новые трехкомпонентные конденсации для 2-аминобснзотиазолов с метиленактивными карбонильными соединениями и ароматическими альдегидами. При этом установлено, что в результате взаимодействия с ароматическими альдегидами и ацетоуксусным эфиром образуются 4-(2-К-фенил)-2-метил-4Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-З-карбоксилаты. Использование циклогександиона-1,3 в качестве метиленактивной компоненты приводит к 12-(4-Я-фенил)-2,3,4,12-тетрагидро-1Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[2,3-Ь]хиназолин-1-онам.

10. Выполнено расчетное изучение спектров биологичеслой активности большого числа синтезированных гетероциклических соединений. Выявлены перспективные вещества, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять антивирусную, противосудорожную активности, являяться агонистами дофаминового рецептора D4, кардиопротекторами.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Москалева A.A. (Павленко A.A.) Новые гетероциклические системы на основе 2-аминобензотиазолов / A.A. Москалева // Труды молодых учёных ВГУ. - 2002. - вып.2. - С. 56-57.

2. Павленко A.A. Синтез гетероциклических систем с линейно связанными циклами на основе 2-амино(бензо)тиазолов / A.A. Павленко, U.C. Вострецова, C.B. Акатова // Труды молодых ученых ВГУ. — 2004. - вып.1. - С. 59-63.

3. Павленко A.A. Новые гетероциклические системы на основе бензотиазолилхлорацетамидов. / A.A. Павленко, Х.С. Шихалиев, Г.И. Ермолова // Вестн. Воронеж, гос.ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. — 2004.-№ 1.-С. 74-77.

4. Павленко A.A. Новые конденсированные гетероциклические системы пиримидиновые системы на основе 2-амино(бензо)тиазолов / A.A. Павленко [и др.] // Вестн. Воронеж, гос.ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. — 2004. - № 2. - С. 41-45.

5. Павленко A.A. 2-Аминобензотиазолы в трехкомпонентной конденсации с формальдегидом и аминами / A.A. Павленко [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т.48, Вып. 6. - С. 61-62.

6. Трехкомпонентная реакция 2-аминобензотиазола с метилеиактивными карбонильными соединениями и альдегидами / A.A. Павленко [и др.] // Химия гетероциклических соединений. — 2005. - № 5. - С. 796-797.

7. Москалева A.A. (Павленко A.A.) Синтез тиазолидинонов на основе 2-аминотиазолов / A.A. Москалева, Х.С. Шихалиев, A.C. Соловьев // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии : тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых. — Саратов, 2003. - С. 91.

8. Москалева A.A. (Павленко A.A.) Два направления циклизации N1-(бензотиазол-2-ил)-2-хлорацетамидов при их взаимодействии с роданидом калия / A.A. Москалёва [и др.] // Кислород- и серусодержащие гетероциклы ; под ред. В.Г. Карцева. - М.: IBS PRESS, 2003. - Т. 2. -С.155.

9. • Павленко A.A. Бензимидазолил- и бензотиазолил-2-гуанидины в реакциях с карбонильными соединениями / А.Ю. Потапов, A.A. Павленко, Д.В. Крыльский // Актуальные проблемы современной науки. Ч. 9 Органическая химия: труды 1-ого международного форума, Самара, 12-15 сент. 2005 г. — Самара, 2005. - С. 70-73.

10. Павленко A.A. 2-Аминобензотиазолы в трехкомпонентной реакции с метилеиактивными карбонильными соединениями и альдегидами / A.A. Павленко, Х.С. Шихалиев, Г.И. Ермолова // Тезисы международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию А.Н. Коста, 17-21 окт. 2005 г. - М„ 2005. - С. 264.

11. Павленко A.A. Новые аннелированные производные на основе 2-аминобензотиазолов / A.A. Павленко, Х.С. Шихалиев, Е.М. Ганова // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых: материалы Международной научной конференции 10-12 сентября 2006 г. — Изд. дом "Астраханский университет", 2006.-С. 70.

Подписано в печать 20.09.2006. Формат 60x84/16. Усл. п. л. 1,5. Тираж 100. Заказ 709. Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета. 394000, г. Воронеж, Университетская площадь, 1, ком.43, тел.208-853. Отпечатано в лаборатории оперативной печати ИПЦ ВГУ.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Павленко, Анастасия Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Некоторые способы получения 2-аминотиазолов-1,3 и 2аминобензотиазолов-1,3.

Глава 1.2. Реакционная способность 2-аминотиазолов и 2-аминобензотиазолов. Реакции, протекающие без образования конденсированных производных.

1.2.1. Алкилирование 2-амино(бензо)тиазолов.

1.2.2. Ацилирование 2-амино(бензо)тиазолов.

1.2.3. Взаимодействие с карбонильными соединениями.

1.2.4. Реакции присоединения по кратным связям.

1.2.5. Получение азокрасителей на основе 2-амино(бензо)тиазолов.

1.3. Реакции, протекающие с образованием конденсированных гетероциклических систем.

1.3.1. Взаимодействие с реагентами, содержащими нитрильную, изоцианатную, изотиоцианатную группу.

1.3.2. Реакции циклизации 2-амино(бензо)тиазолов с реагентами, содержащими связь С-На1 и карбонильную или сложноэфирную группу в электрофильных центрах.

1.3.3. Взаимодействие 2-амино(бензо)тиазолов со сложными эфирами, содержащими другие функциональные группы и непредельные связи.

1.3.4. Другие случаи получения конденсировнных производных на основе 2-амино(бензо)тиазолов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами.

2.1.1 Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами путем взаимодействия (бензо)тиазолилхлорацетамидов с меркаптанами и пиперазинами.

2.1.2. Синтез гетероциклических производных с линейно связанными циклами на основе взаимодействия бензотиазолилхлорацетамидов с роданидом калия.

2.1.3. Получение несимметричных тиомочевин на основе 2-амино(бензо)тиазолов.

2.1.4. Взаимодействие несимметричных тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты как путь к линейно связанным гетероциклическим системам.

2.1.5. 2-Амино(бензо)тиазолы в трехкомпонентной конденсации с формальдегидом и аминами.

2.2. Модификация ранее полученных и синтез новых конденсированных гетероциклических систем.

2.2.1. Некоторые превращения тиазолопиримидинон карбоксилатов.

2.2.2. Продукты взаимодействия 2-амино(бензо)тиазолов с малоновым эфиром, этоксиметиленпроизводными малонового, ацетоуксусного и цианоуксусного эфиров и с бензилиденцианоуксусным эфиром.

2.2.3. Трехкомпонентная конденсация 2-аминобензотиазолов с ароматическими альдегидами и метиленактивными соединениями.

2.2.4. Получение новой конденсированной системы на основе взаимодействия бензтиазолил-2-гуанидина с бензальдегидом.

2.3. Результаты виртуального скрининга.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Новые линейно связанные и конденсированные гетероциклические системы на основе 2-амино(бензо)тиазолов и их производных"

Интерес к соединениям класса тиазола и бензотиазола обусловлен их широким применением в промышленности и сельском хозяйстве, а также в качестве лекарственных средств. Особый интерес при этом представляют гетероциклические ансамбли, содержащие, помимо (бензо)тиазольного, и другие гетероциклы, как линейно связанные, так и конденсированные с ним. При этом одной из проблем конструирования новых гетероциклических систем, содержащих (бензо)тиазольный фрагмент, является выбор доступных субстратов. В этом плане перспективны 2-амино(бензо)тиазолы-1,3 и их функциональные производные из-за наличия в них нескольких реакционных центров. Химия 2-амино(бензо)тиазолов достаточно хорошо изучена, в то же время многие её аспекты, связанные с разработкой новых реакций гетероциклизации и расширением синтетических возможностей известных методов остаются открытыми. Такими аспектами, в частности, являются проблемы разработки методов направленного синтеза как линейно связанных, так и конденсированных гетероциклических систем на основе 2-амино(бензо)тиазолов-1,3.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе 2-амино(бензо)тиазолов, (бензо)тиазолилхлорацетамидов, (бензо)тиазолилтиомочевин, бензотиазолилгуанидина, а также в исследовании закономерностей протекания реакций, изучении строения и направлений возможного практического применения получаемых соединений.

Научная новизна. Разработаны синтетические подходы к построению новых линейно связанных N,8 - содержащих гетероциклических систем на основе (бензо)тиазолилхлорацетамидов и (бензо)тиазолилтиомочевин:

2 1

- в результате реакции N-(5-11 -6-11 -бензотиазол-2-ил)-2-хлорацетамидов с роданидом калия получены М-(5-К2-6-11'-бензотиазол-2-ил)-2-тиоксо-4-имидазо лидиноны;

- на основе взаимодействия несимметричных 2-амино(бензо)тиазолил-тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты получены 2 - [1 - (1,3 - (бензо)тиазол - 2 - ил) - 5 - оксо - 2 -тиоксотетрагидро - 1Н-4 - имидазолилиден] ацетаты.

Найдено, что взаимодействие 2-аминобензотиазолов с формальдегидом и первичными алифатическими аминами приводит к образованию нового гетероциклического ансамбля 2- [3 -11-5 ■-(б-Я1 -1,3 -бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-1 -ил]-6-К' -1,3 -бензотиазо л ов.

На основе взаимодействия бензотиазолилгуанидина с ароматическими альдегидами получена новая конденсированная гетероциклическая система 4-Аг-4Н-бензо[4,5] [ 1,3]тиазоло[3,2-а] [ 1,3,5]триазин-2-иламина.

Практическая значимость работы. Предложены новые препаративные подходы к синтезу ряда функциональных производных 2-аминобензотиазолов: 3 -(бензотиазол-2-ил)-1,1 -диметил-тиомочевин, бензотиазол-2-иламиногидразинметантионов и 1-бензил-3-(бензотиазол-2-ил)тиомочевин. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем: бензотиазол-2-ил-2-тиоксо-4-имидазолидинонов, (бензо)тиазол-2-ил)-5-оксо-2-тиоксотетрагидро-4-имидазолилиден ацетатов, бензо)тиазолопиримидинонов. Синтезировано около 140 веществ, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять антивирусную, противосудорожную активности, являяться агонистами дофаминового рецептора Т)А, кардиопротекторами.

На защиту выносятся результаты:

- изучения возможных схем протекания реакций 2-амино(бензо)тиазолил-тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты, 2-аминобензотиазолов с формальдегидом и первичными алифатическими аминами, с ароматическими альдегидами и метиленактивными карбонилсодержащими соединениями.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003); международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию А.Н. Коста (Москва, 2005); I Международном форуме по актуальным проблемам современной науки (Самара, 2005), на Международной научной конференции

Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (Астрахань, 2006). % Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ: 6 статей, из них 4 - в рецензируемых научных журналах, 5 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой ; литературы из 109 наименований, состоит из 3 глав и содержит 32 таблицы,

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

2 1

2. Показано, что в результате реакции N-(5-R -6-R -бензотиазол-2-ил)~2

2 1 хлорацетамидов с роданидом калия образуются N-(5-R -6-R -бензотиазол-2

2 1 ил)-2-тиоксо-4-имидазолидиноны, а не ожидаемые N-(5-R -6-R -бензотиазол-2-ил)-2-имино-1,3-тиазолан-4-оны.

3. Установлено, что К-(5-К2-6-К1-бензотиазол-2-ил)-2-тиоксо-4-имидазолидиноны являются метиленактивными соединениями и вступают в реакцию конденсации с карбонильными соединениями, а также в трехкомпонентную реакцию с ортомуравьиным эфиром и анилином.

4. Разработаны подходы к синтезу ряда функциональных производных на основе 2-аминобензотиазолов: 3 -(6-Ы-бензтиазол-2-ил)-1,1 -диметил-тиомочевин, б-Ы-1,3-бензтиазол-2-иламиногидразинметантионов, 1 -бензил-3-(6-11-бензтиазол-2-ил)тиомочевин.

5. Предложен метод получения 2-[1-(1,3-(бензо)тиазол-2-ил)-3-111~5-оксо-2-тиоксотетрагидро-1Н-4-имидазолилиден] ацетатов, новых линейно связанных гетероциклических систем на основе региоселективно протекающего взаимодействия несимметричных 2-амино(бензо)тиазолил-тиомочевин с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.

6. Показано, что трехкомпонентная конденсация 2-аминобензотиазолов с формадьдегидом и первичными алифатическими аминами приводит к образованию 2-[3-К-5-(6-К1-1,3-бензотиазол-2-ил)-1,3,5-триазинан-1-ил]-6-К1-1,3-бензотиазолов вместо ожидаемых -дигидро-2Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазинов.

7. Предложена функционализация ранее полученных тиазолопиримидинонкарбоксилатов в карбогидразиды и способ получения на их основе 4- [4-(4-На1-фенил)-5 -тиоксо-4,5 -дигидро- 1Н- [ 1,2,4]триазол-3-ил](бензо)тиазоло[3,2-а]пиримидин-2-онов.

8. Разработан подход к синтезу новых конденсированных бензотиазолопиримидинонов на основе взаимодействия 2-амино(бензо)тиазолов с диэтилмалонатом, этоксиметиленцианоуксусным, этоксиметиленацетоуксусным и бензилиденцианоуксусным эфиром.

9. Найдены новые трехкомпонентные конденсации для 2-аминобензотиазолов с метиленактивными карбонильными соединениями и ароматическими альдегидами. При этом установлено, что в результате взаимодействия с ароматическими альдегидами и ацетоуксусным эфиром образуются 4-(2-К-фенил)-2-метил-4Н-бензо[4,5][1,3]тиазоло[3,2а]пиримидин-3-карбоксилаты. Использование цикл огександиона-1,3 в качестве метиленактивной компоненты приводит к 12-(4-]1-фенил)-2,3,4,12-тетрагидро- 1Н-бензо[4,5] [ 1,3]тиазоло[2,3 -Ь]хиназолин-1 -онам. 10. Выполнено расчетное изучение спектров биологичеслой активности большого числа синтезированных гетероциклических соединений. Выявлены перспективные вещества, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять антивирусную, противосудорожную активности, являяться агонистами дофаминового рецептора Т>А, кардиопротекторами.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Павленко, Анастасия Анатольевна, Воронеж

1. Barone R. Aminothiazoles and their derivatives / R. Barone, M. Chanon, R. Gallo // Thiazole and its derivatives / J.V. Mettzger. - New York, 1978. - Part 2, V1. - p. 9-369.

2. Goyal R.N. Synthesis and characterization of some 2-amino-4-arylazo substituted thiazoles / R.N. Goyal, Minocha Ashwani // Pol. J. Chem. 1985. -59, №1. - C. 79-84.

3. Lloyd Douglas, Millar Ross W. The reaction of some bromo-derivatives of compounds having reactive methylene groups with thioureas, and of some resultant thiouronium salts with base. Tetrahedron. 1980, 36, 2675.

4. Пшеничный B.H. Синтез 4-замещенных 2-аминотиазолов и солей тиазолия на основе 2-хлорацетил-1,3-циклогександионов / В.Н. Пшеничный, О.В. Гулякевич, В.А. Хрипан // ХГС. 1990. - №10. - С. 1409-1412.

5. Reaction of mercaptoacetate and halides containing activated methylenes with thiocarbomoylimidates: A novel approach to the synthesis aminothiazole derivatives / K. Dridi etc. // Synth. Commun. 1999. - 29, № 11. - P. 20192026.

6. Substituierte 2-amino-thiazole aus a-thiocyanatoacetophenonen und dialkylaminen / J. Teller etc. // J. prakt. Chem. 1990. - 332, № 4. - P. 453460.

7. Кочинова О. Ф. Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных 2-аминобензотиазола / О. Ф. Кочинова, И. В.Зубкова, В. П. Черных, С. Н. Коваленко Харьков. Харьков : изд-во НФАУ, 2000.- 158 с.

8. Gupta R.R. Studies of phenothiazines. Pt.7: Synthesis of 3-substituted 2-aminobenzenethiols and their conversion into phenothiazines / R.R.Gupta, K.G. Ojha, M. Kumar // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol.17, №6. - P. 1325-1327.

9. Заявка 62-106087 Япония, МКИ с 07 D 277/82, с 07 с 157/09. Способ получения 2-аминобензотиазолов / Морикава Сюнъити // № 60-245721; РЖХим 1988, Ю0415П.

10. Пат.204918 (ГДР). Способ получения 2-амино-6-метоксибензотиазолов / Schumann Siegfried, Koller Klaus, Zoclch Lothar, Lagua Horst, Merkel Pieter, Sehleus Erust/заявл. 12.02.82; опубл.16.05.87. РЖХим., 1984, 21Н229П.

11. Schulze G. Zur partiellen reducrion von 1-substituierten 2,4-dinitrobenzenen / G. Schulze, H. Tanneberg, H. Matschiner // Z. Chem. 1980. - Bd.20, №12. -S. 436-437.

12. Кост A.H. Циклизация 1-арилтиосемикарбозидов в бензотиазолы / А.Н. Кост и др. // ХГС. 1978. - № 4. - С. 467-475.

13. Fischer Е. Zur Synthese von N-monosubstituirten N1-benzoxazolyl-2-, N1-benzothiazolyl-2-harnstoffen und -thioharnstoffen / E. Fischer, W. Henke, H. Sedl // Wiss Z. Univ. Rostok Math. Naturwiss R. 1973. - Bd.22, №3. - P. 373-379.

14. White R.L. Rearrangement of a pyranone to a benzothiazole / R.L. White, T.J. Schwan, R.J. Alaimo // J.Heterocycl.Chem. 1980. - Vol.17, №4. - P. 8170818.

15. N-(5-fluorobenzothiazol-2-yl)-2-guanidinothiazole-4-carboxamide. A novel, systemically active antitumor agent effective against 3LL lewis lung carcinoma / Schnur Rodney C. etc. // J. Med. Chem. 1991. 34, № 3, P. 914918.

16. Forlani Luciano. Tautomerism of aminothiazoles. II. 'H-NMR spectra of some 2-aminothiazole derivatives / Luciano Forlani // Gazz. Chim. Ital. 1981. -111,5/6.-P. 159-162.

17. Красовский В. A. IX. Алкилирование аминотиазолов. Диалкилирование 2-амино-4-метилтиазола / В. А. Красовский, С. И. Бурмистров // ХГС. -1971. -№3.~ С. 168-170.

18. Cukurovali Alaaddin. Synthesis and metal complexation of anew oxime derivative of 2-aminothiazole / Cukurovali Alaaddin, Tas Esref, Ahmedzade Misir // Synth, and React. Inorg. and Metal-Org. Chem. 1997. - 27, № 5. - P. 639-646.

19. Сапрыкина В. А. Двойственное реагирование 2-аминобензотиазолов с галоидными алкилами / В. А. Сапрыкина, Р. Ф. Амбурцумова, Н. К. Рожкова // Узб. Хим. ж. 1986. - № 4. - С. 26-29.

20. Космачева JI. П. Взаимодействие 2-аминобензотиазолов с этиленоксидом / JI. П. Космачева, Р. Ф. Амбурцумова // Узб. Хим. ж. 1991. - № 2, С. 4144.

21. Космачева JI. П. 2-Аминобензотиазолы в реакциях с фенилглицидиловым эфиром / JI. П. Космачева, Р.Ф. Амбурцумова // ХГС. 1986. - № 6. - С. 858

22. Космачева Л. П. Взаимодействие 2-(Л-амино)бензотиазолов с 3-фурфурилокси-1,2-эпоксипропанолом-2 / Л. П. Космачева, Р.Ф. Амбурцумова // ХГС. 2000. - №1. - С. 85.

23. Амбурцумова Р. Ф. К вопросу о взаимодействии 2-аминобензотиазолов с галегенгидринами / Р.Ф. Амбурцумова // ХГС. 1999.- № 7, С. 981-987.

24. Пат. СРР, кл. 12 р 4/01 (Cd 9/92) / Hilsenrath Melame, Paanfil Maria // № 54343, заявл. 16.03.68, опубл. 10.07.72. РЖ Хим., 1973,14Н254П.

25. Patel К. D. Synthesis and antimicrobial activity of 2-(6'-methoxybenzothiazol-2'-yl-amino)-4,6'-bis(arylureido)-s-triazines / K. D. Patel, B. D. Mistry, K. R. Desai // Oriental J. Chem. 1998. - 14, № 1. - C. 153-154.

26. Desai P. S., Desai K. R. Synthesis of benzothiazolyl-s-triazine derivatives and their antimicrobial activity / P. S. Desai, K. R. Desai // J. Indian Chem. Soc. -1994.-71,№3,C. 155-157.

27. Теллы В. Ю. Синтез, свойства и модификации синтетических и природных органических соединений / В. Ю. Теллы, Ф. Рустамов, Рахматуллина // Сборник научных трудов. Ташкент. - 1998. - С. 11-14.

28. Теллы В. Ю. Нитробензоилирование 2-аминофенилтиазолов / Теллы В. Ю., Стрижакова Н. М. // 3 Региональное совещание респ. Средней Азии и Казахстана по хим. Реактивам: тез. докл. т. 1. ч.2, Ташкент, 16-19 окт., 1990 г.-С. 269.

29. Upadhyaya J. S. Potential local anesthetic agents. N,N-dimethyl-anilino-p-aminoacetyl- and pirimidine-2-aminoacetyl-2-aminobenzothiazoles / J.S. Upadhyaya // Indian J. Parm. Sci. 1980. - 42, №5. - P. 133-135.

30. Заявка 2300178 Япония МКИ с 07 D 277/82. Новые производные бензотиазола / Тагути Хироаки, Кацидзима Такэо, Баи Масакадзу, Такараси Мицуру // Кокай токе кохо сер 3(2). 90 - 106 - С. 791-801. РЖ Хим., 1992, 140110П.

31. R.C.Schnur, A.F.J. Fliri. Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents. Pat.4970318 USA (13.11.1990)

32. Forlani L. Condensation reactions between aromatic aldehydes and some heterocyclic aromatic amines / Forlani L., Sintoni M., Todesco P. E. // Gazz. chim. Ital. 1986. - 116, 5. - C. 229-232.

33. Bases de Schiff a noyau benz- et naphtothiazolique / Avramovici Schely // An. Sti. Univ. Iasi- 1972. Sec lc, fasc.18, №1. -C. 61-68.

34. Bahar M. H. Formylation of some heterocycles: an application of Vilsmeier-Haack reaction / M. H. Bahar, В. K. Sabata // Indian I Chem -1981. 20, № 4, C. 328-329.

35. Paris J. N-Aminomethylation en serie thiazoligue:application a guelgues amino-2-benzothiazoles / J. Paris, J. Couguelet, P. Tranche // Bull. Soc. Chim. France 1973. - Fasc.2,2pt. - C. 672-673.

36. Амбурцумова Р. Ф. Реакции 2-ариламинобензотиазолов с метилакрилатом / Р.Ф. Амбурцумова // ХГС. 1999. - №10. - С. 14281431.

37. Naithani Pankaj К. [[Arylamino.methyl]/[arylmethylene]]dihydro-l-aryl-3-(4-phenyl-2-thiazolyl)-2-thioxo-4,6-( 1 H,5H)pyrimidinediones and their antiparkinsonian activity / K. Naithani Pankaj // J. Indian Chem Soc. 1991. -68, №7. - C. 422-424.

38. Hays S.J. Substituted 2-benzothiazoloamines as sodium flux inhibitors: Quantitative structure-activity relationships and anticonvulsant activity / S.J. Hays // J.Parm.Sci. 1994. - 83, №10. - C. 1425-1432.

39. Sutoris V. Benzothiazole compounds. III. Synthesis and biological activity of substituted N-(2-benzothyazolyl)-ureas and benzothiazolyldihydrouracils / V. Sutoris, J. Halgas // Chem.Zvesti 1973. - 27, № 6. - C. 829-833.

40. Merchan F. Synthesis of dimethyl-N-(2-benzothiazolyl)dithiocarbamates / F. Merchan, J. Garin, E. Melender // Synthesis (BRD). 1982. - № 7. - C. 590592.

41. Anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of some 6-substituted benzothiazolyl-2-thiosemicarbazones / P.Yogeeswart etc. // II Farmaco. -2005.-Vol. 60, issue l.-p. 1-5

42. Пат. 140125 ЧСРР. Кл. 22a 4 С 09 b 62/08 Способ получения новых активных водорастворимых азокрасителей / Barben Ian Kn., Stead С. V. -№ 140125; заявл. 8.07.66, опубл. 15.02.71. РЖ Хим., 1973, 12Н203П.

43. Федорова JI. Н. Азопроизводные гетероциклов. I. Новые азопроизводные тиазола и бензотиазола / JI. Н. Федорова, В. Я. Починок, Ю. С. Розум // ХГС. 1971. - сб. 3.-С. 181-189.

44. Синтез 2-бензотиазолилазо-3,5-дизамещенных пиразолов / Liubo etc. // J. Hangzhou Univ. Natur. Sci. Ed. 1994. - 21, № 1. - C. 63-67.

45. Antiallergics: 3-(l//-Tetrazol-5-yl)-4#-pyrimido2,l-6.benzothiazol-4-ones / J.P. Yevich [etc.] // J.Med.Chem. 1982. - 25. - P. 864-868.

46. Jahnisch K. /3-Fur-2-yl-ce-halogenacrylonitrile. VII. Reaktionen von ¡S-(5-Brom-fur-2-yl)-a!-bromacrylonitril mit Mercaptan, Thioharnstoff und

47. Thioharnstoffderivaten / К. Jahnisch, H. Seeboth, R.J. Kuban // J. Prakt. Chem. 1987. - 329, № l.-C. 113-118.

48. Wang Huey-Min. Synthesis of 2-aryll,2,4.triazolo[5,l-b]benzothiazoles / Huey-Min Wang, Ling-Ching Chen // Org. Prep, and Proced Int. 1996. - 28, №3. - C. 362-365.

49. Synthesis of two novel heterocyclic systems: benzopyrano-4',3':4,5.-pyrimido-[2,l-b]~benzothiazole and [2,l-a]-benzimidazole / Stefanovic-Kaljal L. [etc.] //J. Serb. Chem. Soc. 1989. - 54, № 4. - C. 169-172.

50. Конденсация 2-аминобензотиазолов с диметилцианамидом / В. А. Дорохов и др. // Изв. академии наук. Сер. хим. 1998. - № 8. - С. 1670.

51. Habata A. A. Synthesis of new benzothiazoles and condensed benzothiazoles derivatives / A.A. Habata, R.M. Fikry, H.Y. Moustafa // J.Indian.Chem.Soc. -1997.-74, №10.-P. 818-819.

52. Bobate A. S. Synthesis and study of 2,7-disubstitutedbenzothiazolo3,2-d.-S-triazine-l,3-diones as possible antituberculosis agents / A. S. Bobate, C. N. Desai, A. G. Khadse // Indian J. Pharm. Sci. 1985. - 47, № 3, P. 132-134.

53. Gotthardt H. Reactionen von 1,3,5-triazine betainen mit inaminen und einem keten derivate / H. Gotthardt, J. Blum. // Chem. Ber. - 1988. - 121, No9. - P. 1579-1583.

54. Compton V. I. Reaction of 2-aminothiazoles with reagents containing a C=halogen and C=0 electrophilic centre. / V. I. Compton, D. G. Meakins, A. J. Raybould // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1992. - 1, № 15. - C. 2029-2032.

55. Гринь Н.П. Исследования в ряду имидазолаХХХУШ. О реакции 2-аминобензотиазолов с а-галогенкетонами / Н.П. Гринь, А.Н. Красовский, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1972. - №9. - С. 12711274.

56. Singh J.V. Reaction of various amino-substituted nitrogen heterocycles with a-bromoketones / Singh J.V. // J. Indian Chem. Soc. 1974. - Vol.51, №5. - P. 1681-1682.

57. Imidazo2,1 -b.benzothiazoles. 2. Immunosuppressive agents / Mase Toshiyasu [etc.] // J.Med.Chem. 1986. - 29, №3. - P. 386-394.

58. Шульга С. И. Конденсация 2-аминотиазолов и 2-аминобензотиазолов и их солей с ß-хлорвинилкетонами / С. И. Шульга, В. А. Чуйчук // ХГС. 1975, 5, с. 632-636. РЖ Хим., 1972,19Ж359.

59. Hopkinson С.P. The preparation of imidazo2,1 -b.thiazole and its 5-substituted and 2,5-disubstituted analogues / C.P. Hopkinson, G.D. Meakins, R.J. Purcell // J. Chem. Res. Synop. 1993. - № 6. - p. 201

60. Acidi imidazo2,l-b.tiazol-6-acetici e imidazo[2,l-b]benzotiazol-6-acetici / E. Abignente // Farmaco. Ed. Sei. 1976. - 31, № 12. - С. 880-887.

61. Synthesis and pharmacological activity of imidazo2,l-b.benzothiazole acids / G. Grandolini [etc.] // Farmaco. 1993. - V. 42, № 1. - P. 31-43.

62. Böhme A.R. /З-Substituerte Enamine. 11. Mitt: Kondensation producte aus y-chloroacetessigester und primären aromatischen oder heteroaromatischen Aminen / A.R. Böhme, K. Weisel // Arch. Pharm. 1977. - Bd.310, № 1. - C. 26-29.

63. Research on heterocyclic compounds. XIV. Imidazothiazole and imidazobenzothiazole derivatives: synthesis and antiflammatory activity / E. Abignente etc. // Farmaco. Ed. Sei. 1983. - 38, №8. - P. 534-545.

64. Derivati di pirimidine 1,2-condensate. Nota II. Sintesi e studio farmacologico di 5-ammino-7H-tiazolo-3,2-a.pirimidin-7-oni N,N-disostituiti / M. Di Braccio // Farmaco.Ed.Sci. 1986. - 41, № 3. - P. 183-195.

65. Dash В. Thiazolopyrimidine derivatives / B. Dash, M. Patra, P.K. Mohapatra // J.Inst.Chem.(India). 1980. - Vol. 52, №2, P. 92-96.

66. Condensed heterocycles containing the pyrimidine nucleus / A. Santagati etc. // J. Heterocycl. Chem. 1988. - 25, №3. - P. 949-953.

67. Tsuji T. Synthesis and reactions of l,3,4.thiadiazolo[3,2-a]pyrimidinone derivatives / T. Tsuji // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28, P. 489-492.

68. Alaimo R. J. The synthesis of some 4H-pyrimido2,l-b.benzothiazol-4-ones / R. J. Alaimo // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol.10, №5. - P. 769-772

69. Dunwell D.W. The reaction of 2-aminothiazoles and 2-aminobenzothiazoles with propiolic acid and its esters / D.W. Dunwell, D. J. Evans // Chem.Soc. -1971.-№11.-P. 2094-2097.

70. Reimlinger H. Synthesen mit heterocyclischen Aminen. IV. Reaktionen des 2-Aminothiazols mit a,/3-ungesättigten Estern. Darstellung von 7-Oxo-7H-thiazolo3,2-d.pyrimidinen / H. Reimlinger // Chem.Ber. 1971. - 104, № 7. -P. 2232-2236.

71. Structure-affinity relationships of some alkoxycarbonyl-2H-or-4H-pyrimido2,l-b.benzothiazol-2- or 4-one benzodiazepine receptor ligands / G. Trapani [etc.] // Eur.J.Med.Chem. 1993. - 28, №1, P. 13-21.

72. Masanori Sakamoto. Addition reaction of heterocumulenes. III. Reaction of dicetene with formamidine derivatives / Sakamoto Masanori, Miyszawa Kyoko, Tomimatsu Yoshio // Chem. And Pharm.Bull. 1977. - 25, № 12. - P. 3360-3365.

73. Efficient regioselective synthesis of triheterocyclyc compounds: imidazo2,l-Z>.benzothiazoles, pyrimido[2,l-£]benzothiazolones and pyrimido[2,l-6]benzothiazoles / Cyrille Liandreau [etc.] // J.Chem.Soc., Perkin Trans. -2002.- 1,6,-C. 741-745.

74. Glehnon R. A. Benzfused mesoionic xanthine analogues as inhibitors of cyclic-AMP phosphodiesterase / R. A. Glehnon, 1.1. Gaines, M. E. Rogers // J. Med. Chem. 1981. - 24, № 6, P. 766-769.

75. Jae Sung Kang. Synthesis of bi- and tricyclic mezoionic 1,2,4,6.thiatriazine-1,1,3-trioxides / Jae Sung Kang and Dong Young Oh // Heterocycles. 1986, №24.-P. 8.

76. Xian Huang. Solid-phase synthesis of 4(lH)-quinolone and pyrimidine derivatives based on a new scaffold-polymer-bound cyclic malonic acid ester / Huang Xian, Liu Zhanxiang // Org. Chem. 2002. - 67. - P. 673.

77. Кано С. Изучение роданирования гетероциклических соединений. III. Синтез производных имидазо2,1-Ь.бензотиазолов и тиазоло[3,2-^бензимидазолов, роданирование и бромирование этих соединений / С. Кано // J. Pharm. Soc. Jap. 1972. - 92, № 8, С. 927-934

78. Перспективы создания новых лекарственных препаратов в ряду конденсированных производных имидазола и тиазола с общим атомом азота / А.Н. Крассовский и др. // Тез. Докл.3-го съезда фармацевтов УССР. Харьков, 1979.-С. 143-144

79. Синтез и биологические свойства метилзамещенных имидазо2,1b.бензотиазолов / А.Н. Крассовский и др.] // Хим.-фармац. журн. 1977. -Т. 11, №7, С. 25-27.

80. On the reaction of 2-chloronicotinic acid with 2-aminobenzothiazoles / J.Garin etc. // Heterocycles. 1986. - 24, №1. - P. 87-91.

81. Ried W. Neue kondensierte N-haltige heterocyclen aus 3,6-dichlor-4-pyridazinecarbonsarechlorid / W. Ried, T. A. Eichhorn. // Chem. Ber. 1988. - 121, № 11.-P. 2049- 2051

82. Control of the reaction between 2-aminobenzothiazoles and mannich bases. Synthesis of pyrido2,l-Z>.[l,3]benzothiazoles versus [l,3]benzothiazolo[2,3-b]quinazolines / Jairo Quiroga [etc.] // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2002. - 1, 4.-P. 555-559.

83. Soni R.P. Synthesis and absorbtion spectra of some 6-hydroxythiazolo3,2a.benzimidazoles and their quaternary derivatives / R.P.Soni, J.P. Saxena // Bull.Chem.Soc.Jap. 1979. - 52, № 10. - P. 3096-3098.

84. Soni R.P. Heterocyclic studies. Synthesis of 9-hydroxybenzimidazo2,lb.benzothiazoles and their quaternary derivatives / R.P.Soni, J.P. Saxena // J.P. Bull.Chem.Soc.Jap. 1982. - 55, № 5. - P. 1681-1682.

85. Органические реакции. Сборник 3. / под ред. Р.Адамс. М. : ИЛ, 1951. -244 с.

86. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия : в 2-х частях / В.Г. Беликов. -Пятигорск : Изд-во Пятигорской государственной фармацевтической академии, 2003. 713 с.

87. Gostakis Е. Tautomerie des composis chloroacyles d'aminobenzothiazoles a l'etat solide / E. Gostakis, P. Cannone, G. Tsatsas // Canad. J. Chem. 1969, Vol. 47, №23.-P. 4483-4488.

88. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг ; перевод с нем. JI.B. Коваленко, А.А. Заликина ; под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968. - 803 с.

89. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул / М. : ИЛ, 1963. -590 с.

90. Органикум : в 2-х т. / М.: Мир, 1992, Т. 2. с. 182.

91. Павленко А.А. Синтез гетероциклических систем с линейно связанными циклами на основе 2-амино(бензо)тиазолов / А.А. Павленко, Л.С. Вострецова, С.В. Акатова // Труды молодых ученых ВГУ. 2004. - вып.1. -С. 59-63.

92. Матье Ж. Курс теоретических основ органической химии/Ж. Матье, Р. Панико; перевод с фр. Б.А. Руденко; под ред. Л. А. Яновской. М.: Мир, 1975.-С. 307

93. Крыльский Д.В. Новые гетероциклические системы на основе производных гуанидина и его структурных аналогов : дис. . док. хим. наук : 020003 : защищена 03.03.06 / Д.В. Крыльский. Воронеж, 2006. -253 с.

94. Трехкомпонентная конденсация гетарилгуанидинов с аминами и формальдегидом / А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, М.Д. Пешков // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - Т. 47, Вып. 3. -С. 151-153.

95. Синтез 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро-1,2,4-триазоло5,1-Ь.хиназолин-8(4Н)-онов / B.B. Липсон [и др.] // ХГС. 2003. - № 9. - С. 1383-1388.

96. Циклоконденсация 2-аминобензимидазола с димедоном и его арилиден-производными / В.В. Липсон и др. // Химия гетероциклических соединений. -2003. № 8. - С. 1194-1201.

97. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6-этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло1,5-а.пиримидинов / О.В.Федорова [и др.] // Известия Академии наук. Серия химическая 2003 - Т. 8 - С. 1677-1685.

98. Аминобензимидазол в реакциях трехкомпонентной конденсации / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, А.Ю. Потапов, М.Ю. Крысин, И.Н.

99. Трефилова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - Т. 47, вып. 3. -С. 149-150.